JP2002511082A

JP2002511082A - ３−ベンジルピペリジン化合物

Info

Publication number: JP2002511082A
Application number: JP50367999A
Authority: JP
Inventors: ベットヒェル，ヘニング; プルッヒャー，ヘルムート; グライナー，ハルトムート; ゼイフリート，クリストフ; バーバー，アンドリュー; マルチネス，ヨゼフ−マリア
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2002-04-09
Also published as: TW487706B; EP0993458B1; KR20010013750A; EP0993458A1; CA2294379A1; AU8214598A; HUP0003997A3; BR9810622A; WO1998057953A1; PL337229A1; US6333339B1; HUP0003997A2; SK172799A3; RU2194047C2; NO996290L; ZA985254B; AR011483A1; NO996290D0; ATE236897T1; CN1260791A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉで表わされるピペリジン誘導体およびそれらの塩、新規中間生成物および本発明による化合物の製造方法に関する：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびｋは、請求項１に記載の意味を有する）。式１で表わされる化合物は、強力なσ−レセプターリガンドであり、また５−ＨＴ再取込み抑制作用を有する。これらの化合物は、医薬、例えば神経系障害、脳血管障害、心臓血管系または脊椎損傷あるいは虚血状態の処置における医薬の製造に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】３−ベンジルピペリジン化合物本発明は、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する：式中、Ｒ¹は、２−または３−インドリル基であり、この基は未置換であるか、又は１個または２個のＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＡＯ、ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより置換されており、又はＲ¹は、５Ｈ−１，３−ジオキソロ−［４，５−ｆ］−７−インドリルであり、Ｒ²は、ベンジル基であり、この基は未置換であるか、又は１個、２個または３個のＡ、ＡＯ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＦ₃、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＯＳＯ₂Ａおよび／またはＯＳＯ₂ＣＦ₃により置換されており、又はＲ²は、フェニルヒドロキシメチルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、この基は１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていてもよく、又はＡは、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基であり、ｋは、０または１であり、ｍは、１、２、３または４である。類似構造を有する化合物は、例えば刊行物ＷＯ９５／０２５９２またはＷＯ９５／３３７４３に開示されている。本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を見出すという目的に基づいている。ここに、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩が良好な寛容性を伴う有用な薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は、中枢神経系に対する作用を示し、強力な抗てんかん作用性および特に抗虚血作用性を有する（これは、ラットの中大脳動脈の一時的閉鎖モデルにおいて、また神経学的測定値の減少により証明されている）。これらの物質は、神経保護作用性を有する強力な σ−レセプターリカンドである（Ｍ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ等によるＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８３（１９９５），２１７〜２２５）。σ−レセプターリカンドとして作用する化合物はまた、ＮＭＤＡイオンチャンネル複合体に影響を及ぼす（Ｈ．Ｙａｍａｍｏｔｏ等によるＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（］９９５），１５（１），７３１〜７３６をまた、参照できる）。σ−アゴニストはまた、年令関連記憶障害に対して好ましい効果を有する（Ｍａｕｒｉｃｅ等によるＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，７３３（１９９６），２１９〜２３０参照）。或る種の式Ｉで表わされる化合物はさらにまた、強力な５−ＨＴ再取込み抑制作用を示す。このような化合物の場合、特に良好な抗うつ作用、不安解消作用、ならびに強迫障害（ＯＣＤ）、食事障害（例えば、過食症）、遅発性ジスキネジー、学習障害、年令依存性記憶障害および精神病に対する正の作用が予測される。式１で表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、良好な寛容性を伴い、特に有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物は、精神分裂病、認識欠損、不安症、うつ病、悪心、遅発性ジスキネジー、胃腸器官障害またはパーキンソン病の処置に適している。これらの化合物は、中枢神経系に対する作用を示し、特に５−ＨＴ再取込み抑制作用を示す。セロトニン再取込み抑制のエクスービボ試験では、シナプトソーム取込み抑制（Ｗｏｎｇ等によるＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８（１９９３），２３〜３３）およびｐ−クロロアンフェタミン拮抗作用（Ｆｕｌｌｅｒ等によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２１２（１９８０），１１５〜１１９）が使用される。 σ−リガンドとして、これらの化合物は神経保護作用を有することから、これらの化合物はまた、特に卒中の処置、脳および骨髄損傷の処置、およびまた心臓停止後の虚血状態の処置に、治療剤として適している。従って、式Ｉで表わされる化合物は、脳神経系の機能障害および炎症を処置するための動物医療およびヒト医療の両方に適している。これらの化合物は、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中および脳虚血の後遺症の予防および制御に、およびまた神経弛緩薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置、急性および症候群性アルツハイマー病の処置およびまた筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および骨髄損傷の処置に、治療薬として適している。しかしながら、これらの化合物はまた、不安解消薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬の医薬活性化合物として、および／または強迫障害、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年令依存性記憶障害、過食症などの食事障害および／または性機能障害に正の影響を及ぼす医薬活性化合物としても適している。従って、本発明は、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。本発明は特に、下記群から選択される式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩および溶媒和物に関する：ａ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｂ）３−［４−（３−フェニルヒドロキシフェニルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｃ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−フルオロインドール；ｄ）３−ベンジル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；ｅ）３−ベンジル−１−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；ｆ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−カルボキシインドール；ｇ）メチル３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール−５−カルボキシレート；ｈ）メチル（−）−３−｛４−［３−（３Ｒ’）−ベンジルピペリジン−１ −イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；ｉ）メチル（＋）−３−｛４−［３−（３Ｓ’）−ベンジルピペリジン−１ −イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；ｊ）３−｛４−［３−（３Ｒ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝ −６−メトキシインドール；ｋ）３−｛４−［３−（３Ｓ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝ −６−メトキシインドール；ｌ）（＋）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｍ）（−）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｎ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロインドール；ｏ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−メトキシインドール；ｐ）３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドール；ｑ）７−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール；ｒ）７−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール；ｓ）３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５−フルオロインドール；ｔ）３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５−フルオロインドール；ｕ）３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；ｖ）３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；およびｗ）３−｛４−［３−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン −１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル。化合物（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）は、中間体として使用される。例えばＡのように、数回に渡って現れるようなすべての基については、それらの意味は相互に独立している。溶媒和物の用語は、例えば半水化物、１水化物または２水化物、あるいはまたアルコールとの付加化合物を意味する。基Ａは、アルキルであり、炭素原子１〜１０個、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個、特に１個または２個を有する。従って、アルキルは特に、例えばメチルであり、さらにまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ −ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであることができ、さらにまたフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであることができる。シクロアルキルは特に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは１−アダマンチルである。ＯＡは、好ましくはメトキシであり、さらにまたエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであることができる。ＮＨＡは、好ましくはメチルアミノであり、さらにまたエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノであることができる。ＮＡ₂は、好ましくはジメチルアミノであり、さらにまたＮ−エチル−Ｎ− メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノまたはジ−ｎ−ブチルアミノであることができる。結果として、ＣＯ−ＮＨＡは、好ましくはＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチルカルバモイルであり；ＣＯＮＡ₂は、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特にフッ素または塩素である。ｋは、０または１であり、好ましくは０である。ｋが１である場合、実際に活性な化合物の合成用の中間体に関係する。ｍは、１、２、３または４であり、特に３または４である。基Ｒ¹は、２−または３−インドリル基であり、この基は、好ましくは未置換であるか、あるいは１個または２個、特に１個の、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＡＯ、ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより置換されている。基Ｒ¹はさらにまた、５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５− ｆ］−７−インドリルであることができ、この基はまた、未置換であるか、あるいは、１個または２個の、好ましくはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＡＯまたはＯＨにより置換されている。しかしながら、この基は特に、未置換の形態で存在する。従って、Ｒ¹は、好ましくは２−または３−インドリル、５−または６−メチルインドール−２−イル、５−または６−メチルインドール−３−イル、５−または６−メトキシインドール−２−イル、５−または６−メトキシインドール− ３−イル、５−または６−ヒドロキシインドール−２−イル、５−または６−ヒドロキシインドール−３−イル、５−または６−フルオロインドール−２−イル、５−または６−フルオロインドール−３−イル、５−または６−シアノインドール−２−イル、５−または６−シアノインドール−３−イル、５−または６− クロロインドール−２−イル、５−または６−クロロインドール−３−イル、５ −または６−カルボキシインドール−２−イル、５−または６−カルボキシインドール−３−イル、５−または６−メトキシカルボニルインドール−２−イル、５−または６−メトキシカルボニルインドール−３−イル、５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルであり、さらにまた５−または６− ブロモインドール−２−イル、５−または６−ブロモインドール−３−イル、５ − または６−エチルインドール−２−イル、５−または６−エチルインドール−３ −イル、５−または６−トリフルオロメチルインドール−２−イル、５−または６−トリフルオロメチルインドール−３−イル、５−または６−イソプロピルインドール−２−イル、５−または６−イソプロピルインドール−３−イル、５− または６−ジメチルアミノインドール−３−イルまたは５−または６−ジメチルアミノインドール−２−イル、５−または６−エトキシインドール−３−イルあるいは５−または６−エトキシインドール−２−イルであることができる。基Ｒ²は、好ましくはベンジルまたはフェニルヒドロキシメチルであり、この基は、未置換であるか、あるいは１個、２個または３個の、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＡ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃および／またはＮＯ₂により置換されている。従って、Ｒ²は、特に好ましくはベンジルまたはフェニルヒドロキシメチルであるか、あるいは１個のＨａｌにより置換されているベンジルまたはフェニルヒドロキシメチル、すなわち、例えばｐ−フルオロベンジルまたは、ｐ−フルオロフェニルヒドロキシメチル、ｐ−メチルベンジルまたはｐ−メチルフェニルヒドロキシメチル、ｐ−クロロベンジルまたはｐ−クロロフェニルヒドロキシメチルであることができる。さらにまた好ましくは、Ｒ²は、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、ｐ−エチルアミノベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｍ−メチルベンジルまたはｍ−メチルフェニルヒドロキシメチル、ｐ−ニトロベンジルまたはｐ−ニトロフェニルヒドロキシメチルであることができる。本明細書の全体をとおして、１つの分子中に数個が存在するすべての基は、同一または相違することができる、すなわち相互に独立している。従って、本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に存在する前記基の少なくとも一つが、上記好適意味の一つを有する化合物に関する。いくつかの好適化合物群が、以下で式Ｉａ〜Ｉｋで表わされる。これらの式Ｉａ〜Ｉｋは式Ｉに対応し、そして詳細に記載されていない基は式Ｉに示されている意味を有する：式Ｉａにおいて、Ｒ¹は、未置換３−インドリルである；式Ｉｂにおいて、Ｒ¹は、５−位で置換されている３−インドリルである；式Ｉｃにおいて、ｋは０であり、かつｍは４である；式Ｉｄにおいて、ｋは１であり、かつｍは３である；式Ｉｅにおいて、Ｒ¹は、Ｉｂに記載の意味を有し、かつ置換基はＨａｌ、メトキシカルボニル、ＣＮまたはカルボキシルである；式Ｉｆにおいて、Ｒ¹は、５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イルである；式Ｉｇにおいて、Ｒ²は、未置換ベンジルである；式Ｉｈにおいて、Ｒ²は、Ｉｇに記載の意味を有するが、このベンジル環は一個の置換基を有する形態で存在する；式Ｉｉにおいて、Ｒ²は、Ｉｈに記載の意味を有し、かつ置換基はＨａｌである；式Ｉｊにおいて、Ｒ²は、未置換または１個の置換基を有するフェニルヒドロキシメチルである；式Ｉｋにおいて、Ｒ²は、Ｉｊに記載の意味を有し、かつ置換基はＨａｌである。本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩および溶媒和物の製造方法に関し、この方法は、式ＩＩ：（式中、Ｒ²は、上記意味を有する）で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：Ｒ¹−（ＣＨ₂）_m−（ＣＯ）_k−Ｌ（ＩＩＩ）（式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＡ、ＯＣＯＰｈ、ＯＳＯ₂ＡまたはＯＳＯ₂Ａｒであり、ここでＡｒはフェニルまたはトリルであり、Ａはアルキルであり、又はＬは、別の反応性エステル化ＯＨ基または容易に親核的に置換できる離脱性基であり、Ｒ¹、ｍおよびｋは、請求項に記載の意味を有する）で表わされる化合物と反応させる；あるいは還元的アミノ化により、式ＩＶ：Ｒ¹−（ＣＨ₂）_m-1−ＣＨＯ（ＩＶ）（式中、Ｒ¹およびｍは、請求項に記載の意味を有する）で表わされる化合物を、式ＩＩで表わされる化合物と反応させること；又は１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の還元可能な基、例えばＣ＝Ｏを含有する、および／または１個または２個以上の追加のＣ− Ｃ−および／またはＣ−Ｎ結合を含むこと以外は式Ｉに相当する化合物を、還元剤により処理する；又は１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の加溶媒分解可能な基を含むこと以外は式Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理すること；および／または例えばＯＨ基の生成によりＯＡ基を開裂させることにより、および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導体化することにより、基Ｒ¹および／またはＲ²を任意に、別の基Ｒ¹および／またはＲ²に変換すること、および／または例えば一級または二級Ｎ原子をアルキル化し、および／または式Ｉで表わされる塩基または酸を、酸または塩基により処理することによって、その塩の一種に変換することを特徴とする方法である。別法として、式Ｉで表わされる化合物は刊行物（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１によるＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版社、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ；ＤＥ−Ａ４１０１６８６）に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、すなわち当該反応に適する、公知の反応条件などの反応条件の下に製造される。この場合、それ自体公知であるが、ここでは詳細に説明されていない変法を使用することもできる。所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から単離することなく、直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＩで表わされる化合物を式ＩＩＩで表わされる化合物と反応させることにより得られる。一般に、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる出発物質は公知である；式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる未知化合物は、公知化合物と同様にして、容易に製造することができる。式ＩＩで表わされるピペリジン誘導体は、大部分が公知である。これらが市販されていないか、または未知である場合、これらの化合物は、それ自体公知の方法により製造することができる。式ＩＩＩで表わされるインドール誘導体は、大部分が公知であり、或る場合にまた、市販されている。さらにまた、これらの化合物は、求電子的置換により、または或る場合、親核性芳香族置換により、公知化合物から製造することもできる。使用される出発物質は好ましくは、対応するインドール−３−アルカン酸［この化合物は、ジャップ−クリンゲマン（Ｊａｐｐ−Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ）方式のフィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）インドール合成と同様にして製造することができ、この方法については、Ｂｏｔｔｃｈｅｒ等によるＪ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，４０２０〜４０２６またはＩｙｅｒ等によるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ，ＩＩ，１９７３，８７２〜８７８を参照することができる］である。例えばテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムによりＯＨ基を還元するように公知方法により、可能な限り、先行の還元を行った後、反応性離脱性基Ｌの導入によって、ピペラジン誘導体と反応させるための酸化合物を次いで、製造する。式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応は、アミン化合物のアルキル化またはアシル化にかかわり刊行物から公知である方法などの方法に従い進行させる。これらの成分は、溶媒を存在させることなく、必要に応じて封鎖管内またはオートクレーブ内で、相互に縮合させることができる。しかしながら、これらの化合物を、通常の溶媒の存在下に反応させることもできる。適宜な溶媒は、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；アセトン、ブタノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ −ブタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；であり、およびまたこれらの溶媒の相互混合物または水との混合物であることもできる。酸結合剤を添加すると好ましいことがあり、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の別種の塩、あるいはまたトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基を添加することができ、あるいは過剰量の式ＩＩで表わされるピペラジン誘導体を好ましく添加することができる。反応時間は、使用される条件に依存して、数分ないし１４日間であり；反応温度は、約０〜１５０°、通常２０〜１３０°である。この反応を行う前に、含まれている別のアミノ基を適当な保護基の導入により、アルキル化またはアシル化から保護する必要があることがある。アミノ保護基の用語は一般に周知であり、アミノ基を化学反応から保護するのに適するが、所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に容易に分離される基に関する用語である。このような保護基およびこれらの基の導入および分離は、多数の参考文献および参考書から当業者にとって周知であるから、これらについて、ここではさらに詳細に説明する必要はない。式Ｉで表わされる化合物はさらにまた、式ＩＩで表わされる化合物を使用する、式ＩＶで表わされる化合物の還元的アミノ化により得ることもできる。式ＩＶおよび式ＩＩで表わされる出発物質は、数種について公知である。これらが未知である場合、これらの化合物は、それ自体公知の方法により製造することができる。この還元的アミノ化は、例えばＮａＢＨ₃ＣＮおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃などの還元剤の存在下に行うことができる。式Ｉで表わされる化合物はさらにまた、水素原子の代わりに、１個または２個以上の還元可能な基および／または１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および／またはＣ−Ｎ結合を有する前駆化合物を、好ましくは−８０〜＋２５０°の温度において少なくとも１種の不活性溶媒の存在下に、還元剤で処理することによって得ることもできる。還元性基（水素により置換可能な基）は、特にカルボニル基中の酸素、ヒドロキシル、アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）、ｎ−ベンゼンスルホニル、ｎ−ベンジルまたはｏ−ベンジルである。基本的に、１個の基のみを有する化合物、あるいは相互に隣接している２個または３個以上の前記基または追加の結合を有する化合物をそれぞれ、式Ｉで表わされる化合物に還元的に変換することができる。この場合、出発化合物中に含有されている式Ｉ中における置換基は同時に還元される。この目的には、好ましくは発生期水素または複合金属水素化物が使用され、さらにまたウォルフ−キッシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元、および遷移金属触媒とともに水素ガスを用いる還元が使用される。還元剤として発生期水素を使用する場合、これは、例えば金属を弱酸または塩基により処理することによって生成させることができる。すなわち、例えばアエンとアルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄と酢酸との混合物を使用することができる。エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アミルまたはイソアミルアルコールなどのアルコール類あるいはフェノール中に溶解したナトリウムまたは別種のアルカリ金属の使用もまた、適当である。必要に応じて、エタノールを添加して、アルカリ−水性溶液中のアルミニウム−ニッケル合金をまた使用することができる。水性−アルコール性または水性溶液中のナトリウムまたはアルミニウムアマルガムもまた、発生期水素の発生に適している。この反応はまた、不均質相で行うこともでき、水性およびベンゼンまたはトルエン相を有利に使用することができる。使用できる追加の還元剤として、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、ジイソブチルアルミニウム水素化物またはＮａＡｌ（ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂Ｈ₂などの複合金属水素化物、およびまたジボランは特に有利であり、所望により、ＢＦ₃、ＡｌＣｌ₃またはＬｉＢｒなどの触媒を添加することができる。この目的に適する溶媒は、特にジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、シクリムまたは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類およびベンゼンなどの炭化水素類である。ＮａＢＨ₄を用いて還元する場合、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類は第一番の、最も重要な溶媒として適しており、さらにまた水および水性アルコールも適している。これらの方法に従い、還元は、好ましくは−８０〜＋１５０°、特に約０°〜約１００°の温度で行う。酸アミド中の−ＣＯ基は、約０〜６６°の温度においてＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄ を用いて、ＣＨ₂基に還元することができる。さらにまた、１個または２個以上のカルボニル基は、ウォルフ−キッシュナー法に従い、例えば無水エタノール中で加圧下に約１５０〜２５０°の温度において、無水ヒドラジンで処理することによりＣＨ₂基に還元することができる。触媒として、ナトリウムアルコレートを有利に使用することができる。この還元はまた、ハング−ミンロン（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）法に従い、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールなどの高沸点水混和性溶媒中で水酸化ナトリウムなどのアルカリの存在下にヒドラジンハイドレートと反応させることにより行うこともできる。一般に、反応混合物を、約３〜４時間、沸騰させる。次いで、水を留去し、生成されたヒドラゾンを約２００°までの温度で分解させる。ウォルフ−キッシュナー還元はまた、ジメチルスルホキシド中で室温においてヒドラジンを用いて行うこともできる。さらにまた、例えばラネーＮｉまたはＰｄなどの遷移金属の触媒作用下に、Ｈ₂ ガスを用いることにより或る種の還元を行うことができる。この方法で、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨなどを置き換えることができ、また或る場合にはＯＨ基を水素により置き換えることができる。同様に、ニトロ基は、メタノール中でＰｄ／Ｈ₂を用いる接触水素添加により、ＮＨ₂基に変換することができる。１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の加溶媒分解可能な基を含むこと以外は式Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解、特に加水分解させ、式Ｉで表わされる化合物を生成させることができる。さらにまた、それ自体公知の方法により、式Ｉで表わされる化合物を別の式Ｉで表わされる化合物に変換することができる。式Ｉにおいて、Ｒ¹がＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ₂により置換されている基である化合物は、式Ｉで表わされる対応置換化合物の、部分的加水分解による誘導体化によって得ることができる。さらにまた、先ず式Ｉで表わされるシアノ置換化合物を酸化合物に加水分解し、次いでこの酸化合物を、一級または二級アミンによりアミデートに変換することができる。遊離のカルボン酸とアミンとを、ペプチド合成の条件下に反応させると好適である。この反応はまた、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド、さらにまた無水プロパン−無水ホスホン酸（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，９２，１２９（１９８０））、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミドあるいはアセトニトリルなどのニトリル中で、約−１０〜４０°、好ましくは０〜３０°の温度において、好ましく行うこともできる。しかしながら、ニトリル化合物は、特に好ましくは、アミド化合物から出発して、例えばトリクロロアセチルクロライド／Ｅｔ₃Ｎを用いて［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２），１８４（１９８５）］あるいはＰＯＣｌ₃を用いて（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１００３（１９６１））、水を分離することによって、逆の様相で製造することもできる。得られた式Ｉで表わされる塩基は、酸を用いて対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ヒドロハロ酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えばオルトリン酸）、硝酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸あるいは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２− ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。所望により、式Ｉで表わされる遊離塩基は、分子中に別の酸基が存在していない場合、強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処理することにより、それらの塩から遊離させることができる。式１で表わされる化合物が遊離酸基を有する場合、塩基で処理することによって、同様に塩を形成させることができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、あるいは一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基である。本発明による式Ｉで表わされる化合物は、それらの分子構造の結果としてカイラルであることができ、従って２種のエナンチオマー形態または多くのジアステレオマー形態で存在することができる。１個または２個以上のカイラル中心が存在する結果として、これらの化合物は、ラセミ体または光学活性の形態で存在することができる。本発明による化合物のラセミ体あるいは立体異性体の薬理学的活性は、相違することがあることから、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを使用することが望ましいことがある。これらの場合、最終生成物、あるいはまた中間体でさえも、当業者に公知の化学的または物理的手段によりエナンチオマーに分割することができ、あるいはこのような分割を合成に採用することさえできる。ラセミ体アミン化合物の場合、光学活性分割剤との反応によって、混合物からジアステレオマーを生成させる。適当な分割剤は、例えば光学活性酸、例えばＲおよびＳ形の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当にＮ−保護されたアミノ酸あるいは種々の光学活性カンファースルホン酸である。光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに結合させたジニトロベンゾイシルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の別種の誘導体またはカイラルに誘導体化されたメタアクリレートポリマー）を用いるクロマトグラフイによるエナンチオマー分離も有利である。この目的に適する溶出剤は、水性またはアルコール性溶剤混合物である。ラセミ体酸化合物の場合、光学活性塩基、例えばＲおよびＳ形の１−フェニルエチルアミン、１−ナフチルエチルアミン、ジヒドロアビエチルアミン、シンコニンまたはシンコニジンを同様に使用することもできる。しかしながら、特定の条件下において、合成中においてさえも、対応するエナンチオマー的に純粋な中間体を使用することができ、この中間体は、上記諸方法の一つによって製造することができる。この場合、引続く合成の経過中に、そのカイラリティは保有される。本発明はまた、式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、特に非化学的方法による医薬製剤の製造に使用することに関する。この場合、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または助剤とともに、所望により１種または２種以上の別種の活性成分と組み合わせで、適当な剤型にすることができる。本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一種を含有する組成物、特に医薬製剤に関する。これらの製剤は、ヒトおよび動物医療における医薬として使用することができる。使用できる賦形剤には、経腸投与（例えば経口投与）または非経口投与または局所投与に適しており、かつまた新規化合物と反応しない、有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物類（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーがある。錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュース、滴剤または座薬は、特に経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、そして軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。上記製剤は、殺菌することができ、そして／または助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および／または芳香物質を含有することができる。所望により、これらの製剤はまた、１種または２種以上の追加の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、ヒトまたは動物身体における治療的処置および病気の制御に使用することができる。これらの化合物は、中枢神経系の障害の処置に適しており、例えば緊張状態、うつ状態、不安状態、精神分裂症、胃腸器官障害、嘔吐、遅発性ジスキネジー、パーキンソン病および／または精神病などの障害の処置および高血圧症の処置における副作用［例えば、α−メチルドーパ（α−ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）による副作用］の処置に適している。これらの化合物はまた、内分泌学および婦人科学の分野で、例えば先端巨大症、性機能不全症、二次無月経症、月経前期症候群、望ましくない産床婦乳汁分泌の治療に、およびまた脳障害（例えば偏頭痛）の予防および治療に、特に老人医学において、或る種の麦芽アルカロイドと同様に使用することができる。特に好ましいものとして、これらの化合物はまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中および脳虚血の後遺症の制御に、およびまた脳および骨髄損傷の処置に、治療剤として使用することができる。この場合、本発明による物質は一般に、類似の作用を有する公知製剤と同様に投与され、好ましくは投与単位あたりで、約０．１〜５００ｍｇ、特に０．２〜３００ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは、約０．００１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、あらゆる種類の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療に関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。本明細書全体をとおして、全部の温度は、℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて、水を添加し、この混合物を、最終生成物の構造に依存して、必要に応じて、ｐＨ２〜１０に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させ、この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフイ（これによりまた、以下に記載の異性体の分離が生じる）および／または結晶化により精製する。Ｒ_f値は、シリカゲル上の薄層クロマトグラフイにより得た。（Ｍ＋１）^*値は、ＦＡＢ− ＭＳ［高速原子衝突質量分析（ＦａｓｔＡｔｏｍＢｏｍｂａｒｄｍｅｎｔＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）］により測定した。示されている光学活性化合物の比旋光度はそれぞれ、遊離塩基の溶液で測定した。例１ａ）ＴＨＦ中の４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタン酸［この化合物は、例えば対応置換アニリンのジアゾ化、このジアゾニウム塩をエチル１− オキソシクロヘキサン−２−カルボキシレートとジャップ−クリンゲマン法により縮合させることによる対応する４−（５−フルオロ−２−エトキシカルボニルインドール−３−イル）ブタン酸の生成、引続くそのエトキシカルボニル基の脱カルボキシル化によって得られる］を、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元に付す。慣用の仕上げ処理の後、４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタノールが得られる。この生成物を、メタンスルホニルクロライドとの反応によって、反応性４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートに変換する。ｂ）アセトニトリル１００ｍｌ中の４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネート２．８０ｇ（０．００９８ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸／３−ベンジルピペリジン３．２０ｇ（０．００９７ｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン３．８０ｇ（０．０２９４ｍｏｌ）の混合物を、水蒸気浴上で約９６時間、加熱する。この反応混合物を次いで、濾過および濃縮し、この残留物を酢酸エチル中に溶解し、次いで水により抽出する。この有機相を仕上げ処理し、この残留物をシリカゲルカラムで酢酸エチルを用いてクロマトグラフイに付す。フラクションを濃縮し、この残留物を酢酸エチル中に溶解し、次いでエタノール性塩酸を用いて、３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドールの塩酸塩を沈殿させ、次いで仕上げ処理する；融点：１５２．０〜１５３．０℃；α_D、²⁰（＋）９．７ °（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）。同様に、４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートと（Ｒ）−（−）−（３−ベンジルピペリジン）マンデレートとの反応によって、対応する３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドールの塩酸塩が得られる；融点：１５３．０〜１５４．０℃；α_D ²⁰（−）１０．８°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）。同様にして、下記の化合物が得られる：（＋）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；融点：７４〜７５°；α_D ²⁰（＋）２２．１°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）；（−）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；融点：７３〜７４°；α_D ²⁰（−）２２．８°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）；メチル（＋）−３−｛４−［３−（３Ｓ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；α_D ²⁰（＋）６．０°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）；メチル（−）−３−｛４−［３−（３Ｒ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；α_D ²⁰（−）８．１°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）；３−｛４−［（３Ｒ’）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−６ −メトキシインドール、塩酸塩；融点：２１８〜２２１°；α_D ²⁰（−）７．３ °（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）；３−｛４−［（３Ｓ’）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−６ −メトキシインドール、塩酸塩；融点：２１７〜２２０°；α_D ²⁰（＋）７．５ °（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）。例２工程ｂ）でマンデル酸を添加しない点を除いては、例１ａ）およびｂ）と同様であるが、４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタン酸から出発し、３ −ベンジルピペリジンとの反応による４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートを経て、３−［４−（３−ベンジルピペリジン− １−イル）ブチル］−５−フルオロインドール、塩酸塩を得る；融点：１６３〜１６５°。同様に、４−（インドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートを、３−ベンジルピペリジンと反応させることにより、３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１− イル）ブチル］インドール、塩酸塩が得られる；融点：１３４〜１３６°；４−（５−クロロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートを、３− ベンジルピペリジンと反応させることにより、３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロインドール、マロン酸塩が得られる；融点：１２７〜１２９°；４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネートを、３ −（４−フルオロベンジル）ピペリジンと反応させることにより、３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドールが得られる。例３アセトニトリル中の等量の３−ベンジルピペリジンおよび３−（４−クロロブチル）−５−シアノインドール（この化合物は、例えば対応するアルコール化合物のハロゲン化によって得られ、このアルコール化合物は、４−（５−シアノインドール−３−イル）ブタン酸の還元により、例１ａ）と同様に製造することができる）の溶液を、室温で約６時間、撹拌する。慣用の仕上げ処理およびカイラル化合物の分割の後、３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−３−イル］ブチル｝−５−シアノインドール、α_D ²⁰（＋）８．９°（ｃ１．０）ジメチルスルホキシド）が塩酸塩として得られる；融点：６５〜６７°（無定形）；あるいは対応する３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−３−イル］ブチル｝−５−シアノインドール、α_D ²⁰（−）１０．４°（ｃ１．０、ジメチルスルホキシド）が塩酸塩として得られる；融点：６５〜７５°（無定形）。同様にして、下記の化合物を製造することができる：７−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５Ｈ −１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール、Ｒｆ：０．４（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ９５：５中）；７−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５Ｈ −１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール、Ｒｆ：０．４（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ９５：５中）。例４等モルの３−ベンジルピペリジンおよび４−（５−メトキシインドール−３− イル）ブタン酸（この化合物は、例１ａと同様にして製造される）を、室温で２ −クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドの添加下に反応させる。慣用の仕上げ処理の後、３−ベンジル−１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジンが得られる。同様にして、下記の化合物が製造される：３−ベンジル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−フルオロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−メトキシインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−エトキシインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−エトキシインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−シアノインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−フルオロインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−クロロインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−クロロインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−フルオロインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−メトキシインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−エトキシインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−エトキシインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（５−シアノインドール−２−イル）ブタノイル］ピペリジン；３−ベンジル−１−［４−（６−シアノインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン。例５３−ベンジル−１−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジンを、ＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムと反応させる。慣用の仕上げ処理の後、３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］− ５−メトキシインドール、塩酸塩が得られる；融点：２２２〜２２４°。同様にして、下記の化合物を製造することができる：３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−フルオロインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−クロロインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−フルオロインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−メトキシインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−エトキシインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−エトキシインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−シアノインドール；３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−シアノインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−フルオロインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−クロロインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−フルオロインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−メトキシインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−エトキシインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−エトキシインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−シアノインドール；２−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−６−シアノインドール。例６３−［４−（３−ベンゾイルピペリジン−１−イル）ブチル］インドールを、ＴＨＦ中でホウ水素化ナトリウムとの反応による還元に付す。慣用の仕上げ処理の後、３−［４−（３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール、塩酸塩が得られる；融点：１８１〜１８３°。同様に、下記の化合物が製造される：３−［４−（３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ブチル］ −５−フルオロインドール；３−｛４−［３−（３Ｒ’）−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝−６−メトキシインドール：３−｛４−［３−（３Ｓ’）−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝−６−メトキシインドール；３−［４−（３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ブチル］ −５−クロロインドール；３−［４−（３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ブチル］ −５−メトキシインドール；３−｛４−［３−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン−１ −イル］ブチル｝−５−フルオロインドール；３−｛４−［３−（３Ｒ）−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドール；３−｛４−［（３Ｓ）−３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドール；３−｛４−［（３Ｒ）−３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；３−｛４−［（３Ｓ）−３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；３−｛４−［３−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン−１ −イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル、融点：１５７〜１５９°。例７アセトニトリル中で例１ｂと同様に、４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−イル）ブチルメタンスルホネート０．００９８ｍｏｌ（この化合物は、例１ａと同様にして製造される）および３−ベンジルピペリジン０．００９７ｍｏｌの混合物を、水蒸気浴上で約９６時間、加熱する。この反応混合物を慣用の仕上げ処理に付し、次いで上記のとおりに精製する。メチル３−［４−（３− ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール−５−カルボキシレート、塩酸塩が得られる；融点：１８１〜１８３°。同様にして、下記の化合物を製造することができる：メチル３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−シアノベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−エチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−６−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；メチル３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール−６−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−シアノベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−６−カルボキシレート；メチル３−｛４−［３−（４−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−６−カルボキシレート。例８３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール−５− カルボキシレートおよびＫＯＨの混合物を、エタノール中で加熱還流させる。慣用の仕上げ処理後、３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］５−カルボキシインドール、水化物が得られる；融点：１４４〜１４７°。以下の例は、医薬製剤に関するものである。例Ａ：注射バイアル二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、凍結乾燥させ、次いで無菌条件の下にシールする。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する。例Ｂ：座薬式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を溶融し、型中に注入し、次いで冷却させる。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。例Ｃ：溶液二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄× ２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄×１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。この溶液をｐＨ６．８に調整し、全量を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。例Ｄ：軟膏式１で表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。例Ｅ：錠剤式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、常習的方法で圧縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有する錠剤を得る。例Ｆ：被覆錠剤例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いで常習的方法で、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により被覆する。例Ｇ：カプセル剤硬質ゼラチンカプセルに、式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを常習的方法で充填し、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。例Ｈ：アンプル二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、アンプルに充填し、無菌条件の下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件の下にシールする。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者プルッヒャー，ヘルムートドイツ連邦共和国デー―64646 ヘッペンハイム、ケーニッヒスベルガーシュトラーセ９ (72)発明者グライナー，ハルトムートドイツ連邦共和国デー―64331 ヴァイテルシュタット、クルーツシュトラーセ 57 (72)発明者ゼイフリート，クリストフドイツ連邦共和国デー―64342 ゼーハイム―ユーゲンハイム、マチルデンシュトラーセ６ (72)発明者バーバー，アンドリュードイツ連邦共和国デー―64331 ヴァイテルシュタット、アムピルゲルグラーベン７ (72)発明者マルチネス，ヨゼフ−マリアスペイン国イー―08080 バルセロナ、ボリイフォンテスタ 49エー

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩および溶媒和物：式中、Ｒ¹は、２−または３−インドリル基であり、この基は未置換であるか、又は１個または２個のＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＡＯ、ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯＡにより置換されており、又はＲ¹は、５Ｈ−１，３−ジオキソロ−［４，５−ｆ］−７−インドリルであり、Ｒ²は、ベンジル基であり、この基は未置換であるか、又は１個、２個または３個のＡ、ＡＯ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＣＦ₃、ＣＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ₂、ＯＳＯ₂Ａおよび／またはＯＳＯ₂ＣＦ₃により置換されており、又はＲ²は、フェニルヒドロキシメチルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ａは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、この基は１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていてもよく、又はＡは、炭素原子３〜１０個を有するシクロアルキル基であり、ｋは、０または１であり、ｍは、１、２、３または４である。２．請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の立体異性体。３．ａ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｂ）３−［４−（３−フェニルヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｃ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−フルオロインドール；ｄ）３−ベンジル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；ｅ）３−ベンジル−１−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ブタノイル］ピペリジン；ｆ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−カルボキシインドール；ｇ）メチル３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール−５−カルボキシレート；ｈ）メチル（−）−３−｛４−［３−（３Ｒ’）−ベンジルピペリジン−１ −イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；ｉ）メチル（＋）−３−｛４−［３−（３Ｓ’）−ベンジルピペリジン−１ −イル］ブチル｝インドール−５−カルボキシレート；ｊ）３−｛４−［３−（３Ｒ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝ −６−メトキシインドール；ｋ）３−｛４−［３−（３Ｓ’）−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝ −６−メトキシインドール；ｌ）（＋）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｍ）（−）−３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］インドール；ｎ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−クロロインドール；ｏ）３−［４−（３−ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル］−５−メトキシインドール；ｐ）３−｛４−［３−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−５−フルオロインドール；ｑ）７−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール；ｒ）７−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール；ｓ）３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５−フルオロインドール；ｔ）３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝− ５−フルオロインドール；ｕ）３−｛４−［（３Ｒ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；ｖ）３−｛４−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペリジン−１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリル；又はｗ）３−｛４−［３−（４−フルオロフェニルヒドロキシメチル）ピペリジン −１−イル］ブチル｝インドール−５−カルボニトリルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。４．請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法であって、式ＩＩ：（式中、Ｒ²は、請求項１に記載の意味を有する）で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：Ｒ¹−（ＣＨ₂）_m−（ＣＯ）_k−Ｌ（ＩＩＩ）（式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＡ、ＯＣＯＰｈ、ＯＳＯ₂ＡまたはＯＳＯ₂Ａｒであり、ここでＡｒはフェニルまたはトリルであり、Ａはアルキルであり、又はＬは、別の反応性エステル化ＯＨ基または容易に親核置換できる離脱性基であり、Ｒ¹、ｍおよびｋは、請求項１に記載の意味を有する）で表わされる化合物と反応させること；又は還元的アミノ化により、式ＩＶ：Ｒ¹−（ＣＨ₂）_m-1−ＣＨＯ（ＩＶ）（式中、Ｒ¹およびｍは、請求項１に記載の意味を有する）で表わされる化合物を、式ＩＩで表わされる化合物と反応させること；又は１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の還元可能な基および／または１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ−および／またはＣ−Ｎ結合を含むこと以外は式Ｉに相当する化合物を、還元剤により処理すること；又は１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の加溶媒分解可能な基を含むこと以外は式Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理すること；および／または例えばＯＨ基の生成によりＯＡ基を開裂させることにより；および／またはＣＮ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡ基を誘導体化することにより、基Ｒ¹および／またはＲ²を任意に、別の基Ｒ¹および／またはＲ²に変換すること、および／または例えば一級または二級Ｎ原子をアルキル化し、および／または得られた式Ｉで表わされる塩基または酸を、酸または塩基により処理することによって、その塩の一種に変換する、ことを特徴とする上記製造方法。５．医薬製剤の製造方法であって、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容される塩の一種、そのエナンチオマーまたは式Ｉで表される化合物のジアステレオマーの一種を、少なくとも１種の固体、液体または半液体の賦形剤または助剤とともに、所望により１種または２種以上の別の活性成分と組み合わせて、適宜な剤型にすることを特徴とする上記製造方法。６．一般式Ｉで表される化合物の少なくとも１種および／またはその生理学的に許容される塩の一種を含有することを特徴とする医薬製剤。７．式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の医薬の製造における使用。８．式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の病気の制御における使用。９．式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の卒中、脳および骨髄損傷または脳虚血の予防および／または処置における使用。