SK172799A3 - 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK172799A3
SK172799A3 SK1727-99A SK172799A SK172799A3 SK 172799 A3 SK172799 A3 SK 172799A3 SK 172799 A SK172799 A SK 172799A SK 172799 A3 SK172799 A3 SK 172799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
butyl
benzylpiperidin
formula
indole
compound
Prior art date
Application number
SK1727-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Bottcher
Helmut Prucher
Hartmut Greiner
Christoph Seyfried
Andrew Barber
Joseph-Maria Martinez
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK172799A3 publication Critical patent/SK172799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Derivát 3-benzylpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde R* znamená nesubstituovaný alebo 1 až 2 substituentmi zo súboru Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovaný 2- alebo 3-indolyl alebo 5H-l,3-dioxolo[4,5-ť]-7-indolyl, R2 znamená nesubstituovaný alebo 1, 2 alebo 3 substituentmi zo súboru A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CF3i COA, CO, NH2, COOH, CONHA, CONA2, OS2OA a OSO2CF3 substituovaný benzyl alebo fenylhydroxymetyl, Hal znamená F, CL, Br alebo J, A znamená Ci.|Oalkyl s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, pripadne substituovaný 1 až 5 F a/alebo Cl alebo C3.|0cykloalkyl, k znamená 0 alebo 1 a m znamená 1, 2, 3 alebo 4, a ich soli a solváty. Jeho fyziologicky vhodné soli sú mocné s-receptorové ligandy, majúce brzdiace pôsobenie na absorpciu 5-HT, vhodné na výrobu liečiv, napríklad na profylaxiu a/alebo ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, mŕtvice, traumy mozgu a miechy a mozgovej ischémie.
R^CHJ^CO^-N^-R2 (I)
Derivát 3-benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
R’-ICHjVICOK-N
R2 (I) kde znamená
R1 nesubstituovanú alebo jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu CN, A, A0, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovanú 2-indolylovú, 3-indolylovú skupinu alebo 5H-l,3-dioxolo-[4,5-f]7-indolylovú skupinu,
R2 nesubstituovanú alebo jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, AO, OH, Hal, CN, N02, NH2, NHA, NA2, CF3, COA, CO, NH2, COOH, CONHA, CONA2, OSO2A a OSO2CF3 substituovanú benzylovú alebo fenylhydroxymetylovú skupinu,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
A alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, k nulu alebo 1 a m 1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny s podobnou štruktúrou sú známe zo svetových patentových spisov číslo WO 95/02592 alebo WO 95/33743.
Úlohou vynálezu je vyhľadať nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I a jej fyziologicky vhodné soli. Zistilo sa, že zlúčenina všeobecného vzorca I a jej soli majú pri veľmi dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém a majú mocné antiepileptické a predovšetkým antiischemické vlastnosti (doložené na modele transientnej oklúzie strednej mozgovej artérie potkanov a znížení neurologických porúch). Tieto zlúčeniny predstavujú mocné σ-receptorové ligandy s neroprotektívnymi vlastnosťami (M.O'Neill a kol., European J. Pharmacol 283, str. 217 až 225, 1995). Zlúčeniny, ktoré pôsobia ako σ-receptorové ligandy, ovplyvňujú tiež NMDA-iónový kanálikový komplex (napríklad H. Yamamoto a kol., J. Neuroscience 15(1), str. 731 až 736, 1995). σ-Agonisty majú prídavné priaznivý vplyv na vekom podmienené poruchy spomínania (Maurice a kol., Brain'Research 733, str. 219 až 230, 1996). Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú dfalej silné pôsobenie brzdiace 5-HT-absorpciu. Pri takých zlúčeninách je možné očakávať najmä dobré pôsobenie antidepresívne a anxiolytické pôsobenie, ako tiež pozitívny vplyv na nutkavé správanie (OCD), na poruchy prijímania jedla ako bulímie, na pozvoľna sa vyvíjajúcu dyskinézu, na poruchy učenia, na poruchy spomínania súvisiace so starnutím ako tiež na psychózy.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny sa hodia na ošetrovanie schizofrénie, kognitívneho deficitu, strachu, depresie, nevoľnosti, pozvoľna sa vyvíjajúcej dyskinézy, porúch žalúdočné črevového traktu a Parkinsonizmu. Vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém, predovšetkým brzdia 5-HT-absorpciu. Pre dôkaz ex vivo sa využíva brzdenie reabsorpcie serotonínu a brzdenie synaptozomálnej absorpcie (Wong a kol., Neuropsychopharmacol., str. 23 až 33, 1993) a p-chlóramfetamínantagonizmu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980).
Zlúčeniny podľa vynálezu ako μ-ligandy majú neuroprotektívne pôsobenie a sú tiež osobitne vhodné ako terapeutiká pri ošetrovaní mŕtvice, pri ošetrovaní tráum mozgu a miechy, ako tiež pri ošetrovaní ischemických stavov po zástave srdca.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa preto hodia ako pre veterinárnu, tak pre humánnu medicínu na ošetrovanie funkčných porúch centrálneho nervového systému ako tiež zápalov. Môžu sa preto používať na profylaxiu a na ošetrovanie následkov mozgových príhod (apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a mozgová ischémia ako tiež na ošetrovanie extrapyramidáIných motorických vedľajších účinov neuroleptik, ako tiež Parkinsonovej choroby, na akútnu a symptomatickú terapiu Alzheimerovej choroby a na ošetrovanie amyotrofnej laterálnej sklerózy. Hodia sa rovnako ako terapeutiká na ošetrovanie traumy mozgu a miechy. Hodia sa však takisto ako liečivo účinné látky pre anxiolytika, antidepresíva, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/ alebo na pozitívne ovplyvňovanie nutkavého správania, porúch spánku, pozvoľna sa vyvíjajúcej dyskinézy, porúch učenia, porúch spomínania ovplyvnených starnutím, porúch v prijímaní jedla, ako je bulímia a/alebo porúch sexuálnej funkcie.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli.
Podstatou vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo súboru zahŕňajúceho
a) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
b) 3-[4-(3-fenylhydroxyfenylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
c) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-fluórindol,
d) 3-benzyl-l-[4-(5-fluórindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
e) 3-benzyl-l-[4-(5-chlórindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
f) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-karboxyindol,
g) metylester 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol-5karboxylovej kyseliny,
h) metylester (—)—3—{4—[3—(3R')benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny,
i) metylester (+)-3-{4-[3-(3S')benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny,
j) 3-{4-[3-(3R')benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindol,
k) 3-{4-[3-(3S')benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindol,
l) (+)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
m) (-)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
n) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-chlórindol,
o) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-metoxyindol,
p) 3-{4-[3-(4—fluórbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
q) 7—{4—C(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol,
r) 7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol,
s) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
t) 3— <4—[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
u) 3—{4—[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril,
v) 3-(4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril,
w) 3—{4—[—3—(4-fluórfenylhydroxymetyl)piperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril a ich soli a solváty.
Zlúčeniny (d), (e) a (f) sa používajú ako medziprodukty.
Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú niekolkokrát, napríklad skupina symbolu A, majú navzájom nezávislý význam.
Solváty sú napríklad hemihydráty, monohydráty alebo dihydráty alebo napríklad adičné zlúčeniny s alkoholmi.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a predovšetkým s 1 alebo 2 atómami uhlíka. Alkyl znamená najmä napríklad skupinu metylovú, ďalej etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek.-butylovú alebo terc.-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú,
1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú, ďalej tiež fluórmetylovú, difluórmetylovú, trifluórmetylovú, 1,1,1-trichlóretylovú alebo pentafluóretylovú skupinu.
Cykloalkyl znamená najmä napríklad skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú alebo 1-adamantylovú.
Symbol OA znamená s výhodou metoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izo-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu alebo terc.butoxyskupinu. NHA znamená s výhodou metylaminoskupinu, ďalej tiež etylaminoskupinu, izopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, izobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu alebo terc.butylaminoskupinu. NH2 znamená s výhodou dimetylaminoskupinu, ďalej tiež N-etyl-N-metylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, din-propylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu alebo di-n-bu6 tylaminoskupinu. V súvislosti s tým CO-NHA znamená s výhodou skupinu N-metylkarbamoylovú alebo N-etylkarbamoylovú; CONA2 znamená s výhodou skupinu Ν,Ν-dimetylkarbamoylovú alebo N,Ndietylkarbamoylovú.
Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä fluóru alebo chlóru. Index k znamená 0 alebo 1, s výhodou nulu. Pokiaľ znamená k 1, ide o medziprodukt na prípravu vlastnej účinnej látky. Index m znamená 1, 2, 3 alebo 4, najmä 3 alebo 4
Symbol R1 znamená s výhodou nesubstituovaná alebo jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovanú 2-indolylovú, 3-indolylovú skupinu, ďalej 5H-1,3dioxolo-[4,5-f]-7-indolylovú skupinu, ktorá je rovnako nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho s výhodou atóm halogénu, skupinu CN, A, AO alebo OH, osobitne je však táto skupina nesubstituovaná.
Symbol R1 znamená teda s výhodou skupinu 2- alebo 3-indolylovú, 5- alebo 6-metylindol-2-ylovú, 5- alebo 6-metylindol3-ylovú, 5- alebo 6-metoxyindol-2-ylovú, 5- alebo 6-metoxyindol-3-ylovú, 5- alebo 6-hydroxyindol-2-ylovú, 5- alebo 6hydroxyindol-3-ylovú, 5- alebo 6-fluórindol-2-ylovú, 5- alebo
6-fluórindol-3-ylovú, 5- alebo 6-kyánindol-2-ylovú, 5- alebo
6-kyánindol-3-ylovú, 5- alebo 6-chlórindol-2-ylovú, 5- alebo
6-chlórindol-3-ylovú, 5- alebo 6-karboxyindol-2-ylovú, 5alebo 6-karboxyindol-3-ylovú, 5- alebo 6-metoxykarbonylindol2-ylovú, 5- alebo 6-metoxykarbonylindol-3-ylovú, 5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-ylovú, 5- alebo 6-brómindol-2-ylovú, 5alebo 6-brómindol-3-ylovú, 5- alebo 6-etylindol-2-ylovú, 5alebo 6-etylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-trifluórmetylindol-2ylovú, 5- alebo 6-trifluórmetylindol-3-ylovú, 5- alebo 6-izopropylindol-2-ylovú, 5- alebo 6-izopropylindol-3-ylovú, 5alebo 6-dimetylaminoindol-3-ylovú, 5- alebo 6-dimetylamino7 indol-2-ylovú, 5- alebo 6-etoxyindol-3-ylovou a 5- alebo 6etoxyindol-2-ylovú skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou nesubstituovanú alebo jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu Hal, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA, CONA2 COOH, COA, CF3, CN, OSO2A a OSO2CF3 a/alebo NO2 substituovanú benzylovú alebo fenylhydroxymetylovú skupinu. Symbol R2 znamená najmä s výhodou skupinu benzylovú alebo fenylhydroxymetylovú a raz atómom halogénu substituovanú skupinu benzylovú alebo fenylhydroxymetylovú, čiže napríklad skupinu p-fluórbenzylovú, alebo p-fluórfenylhydroxymetylovú, p-metylbenzylovú, alebo p-metylfenylhydroxymetylovú, p-chlórbenzylovú, alebo p-chlórfenylhydroxymetylovú skupinu. Ďalej R2 znamená s výhodou skupinu p-aminobenzylovú, p-metylaminobenzylovú, p-dimetylaminobenzylovú, p-etylaminobenzylovú, p-kyanobenzylovú, m-fluórbenzylovú, m-metylbenzylovú alebo m-metylfenylhydroxymetylovú, p-nitrobenzylovú alebo p-nitrofenylhydroxymetylovú skupinu.
Vždy platí, že pokiaí sa niektorý symbol vyskytuje v mole kule niekolkokrát, je jeho význam vzájomne nezávisle rovnaký alebo rôzny.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného ’ t vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ik, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la) R1 nesubtituovanú 3-indolylovú skupinu, lb) R1 v polohe 5 substituovanú 3-indolylovú skupinu, lc) k 0 a m 4, ld) k la m 3, le) R1 v polohe 5 atómom halogénu, metoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo karboxyskupinou substituovanú 3-indolylovú skupinu, lf) R1 5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-ylovú skupinu, lg) R2 nesubstituovanú benzylovú skupinu, lh) R2 jedným substituentom substituovanú benzylovú skupinu, li) R2 jedným atómom halogénu substituovanú benzylovú skupinu, lj) R2 nesubstituovanú alebo jedným substituentom substituovanú fenylhydroxymetylovú skupinu, lk) R2 jedným atómom halogénu substituovanú fenylhydroxymetylovú skupinu.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí a solvátov podía vynálezu spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
HN>—R2 (II) kde R2 má hore uvedený význam, necháva reagovat so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R1-(CH2)m-(c°)k-1' (III) kde L znamená Cl, Br, J, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSO2Ar, pričom Ar znamená skupinu fenylovú alebo tolylovú a A skupinu alkylovú alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovateľnú uvoľňovanú skupinu, a R1, m a k má hore uvedený význam, alebo sa redukčné aminuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
R1-(CH2)m_1-CHO (IV) kde R-1- a m má hore uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca II, alebo sa zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín, ako skupinu C=0, a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným činidlom, a/alebo * Ί · O sa skupina symbolu R a/alebo R premieňa na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 napríklad tak, že sa skupina OA štiepi za vytvorení skupiny OH a/alebo skupina CN-, COOH-, COOA- sa derivatizuje a/alebo sa primárny alebo sekundárny atóm dusíka alkyluje a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I premieňa spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
Zlúčeniny vzorca I sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; nemecká zverejnená prihláška vynálezu číslo DE-OS 41 01 686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II nechávajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial zlúčeniny všeobecného vzorca II a III známe nie sú, môžu sa pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.
Deriváty piperidínu všeobecného vzorca II sú väčšinou známe. Pokial nie sú obchodne dostupné, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Deriváty indolu všeobecného vzorca III sú väčšinou známe a obchodne dostupné. Zlúčeniny sa ďalej môžu pripravovať elektrofilnou alebo v niektorých prípadoch takisto nukleofiInou aromatickou substitúciou zo známych zlúčenín. Ako východiskové látky sa používajú s výhodou zodpovedajúce indol-3-alkánové kyseliny (pripravované podobným spôsobom, ako je Japp-Klingemannov typ Fischerovej indolovej syntéze [Bôttcher a kol.,
J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992; alebo Iyer a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, str. 872 až 878, 1973]). Kyselinová skupina sa potom môže zavedením reaktívnej uvolňovanej skupiny L, alebo po predchádzajúcej redukcii kyselinovej sku11 piny známymi spôsobmi napríklad lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne na hydroxylová skupinu, pripravovať pre reakciu s derivátom piperidínu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe pre alkyláciu alebo acyláciu amínov. Zlúčeniny sa môžu bez prítomnosti rozpúšťadla spolu topiť prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možná reakcia zlúčenín v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón alebo butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón (NMP); nitrily ako acetonitril; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Priaznivá môže byť prísada činidiel viažucich kyselinu, napríklad hydroxidov, hydrogenuhličitanov alebo uhličitanov alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iných solí slabých kyselín s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, s výhodou so sodíkom, s draslíkom alebo s vápnikom, alebo prísada organických zásad, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín alebo prísada nadbytku derivátu piperazínu všeobecného vzorca II. Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je približne 0 až 150’C, spravidla 20 až 130’C.
Prípadne je nutné pred vykonaním tejto reakcie chrániť ďalšie obsiahnuté aminoskupiny zavedením vhodných chrániacich skupín pred alkyláciou alebo pred acyláciou. Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie aminoskupiny pred chemickou reakciou, sú však ľahko odstrániteľné, keď sa žiadaná chemická reakcia na inom mieste molekuly uskutoční. Pracovníkom v odbore sú také chrániace skupiny, ako tiež ich zavá12 dzanie a následné odštepovanie z početnej literatúry a z početných učebníc známe, a preto sa tu podrobne nerozberajú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu ďalej pripravovať redukčnou amináciou zlúčenín všeobecného vzorca IV reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca II. Východiskové látky všeobecného vzorca IV a II sú sčasti známe. Pokiai nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Redukčná aminácia sa môže vykonávať v prítomnosti redukčných činidiel, ako sú napríklad nátriumkyanobórhydrid (NaBH3CN) a NaBH(OAc)3Okrem toho je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa predprodukt, ktorý má miesto atómov vodíka jednu alebo niekoi^o redukovateiných skupín a/alebo jednu alebo niekoiko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, spracováva redukčným činidlom s výhodou pri teplote -80 až +250’C, v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.
Redukovateinými (atómom vodíka nahraditeinými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine, hydroxylová skupina, arylsulfonyloxyskupina (napríklad p-toluolsulfonyloxyskupina), skupina N-benzolsulfonylová, N-benzylová alebo 0benzylová skupina.
Je v zásade možné zlúčeniny, ktoré obsahujú jednu alebo také popri seba dve alebo niekolko hore uvedených skupín alebo prídavné väzby, premieňať redukciou na zlúčeninu všeobecného vzorca I; pritom sa tiež môžu redukovať súčasne substituenty, obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine, s výhodou sa na tento účel používa vodík v stave zrodu alebo komplexné hydridy kovov, alebo sa vykonáva redukcia podlá Wolff-Kishnera alebo redukcia plynným vodíkom za katalýzy prechodovými kovmi.
Ako redukčné činidlo sa používa vodík v stave zrodu, ktorý sa vytvára napríklad spracovaním kovov slabými kyselinami alebo zásadami. Tak sa napríklad používa zmes zinku s alkalickým lúhom alebo železo s kyselinou octovou. Vhodné je tiež použitie sodíka alebo iného alkalického kovu rozpustených v alkohole, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol, amylalkohol alebo izoamylalkohol alebo fenol. Môže sa tiež použiť zliatina hliníka a niklu v alkalickom vodnom roztoku prípadne za prísady etanolu. Tiež sú pre výrobu vodíka v stave zrodu vhodné sodný alebo hlinitý amalgám vo vodne alkoholickom alebo vo vodnom roztoku. Reakcia sa takisto môže vykonávať v heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.
Ako redukčné prostriedky sa môže dalej osobitne výhodne používať komplexné hydridy kovov, ako sú lítiumalumíniumhydrid, nátriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 ako tiež diborán prípadne za prísady katalyzátorov, ako sú fluorid boritý, chlorid hlinitý alebo bromid litný. Ako rozpúšťadlá sa na takú redukciu hodia osobitne étery, ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, diglyme alebo 1,2-dimetoxyetán, ako tiež uhľovodíky, napríklad benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sa ako rozpúšťadla hodia predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, dalej voda ako tiež vodné alkoholy. Týmito spôsobmi sa redukcia uskutočňuje s výhodou pri teplote -80 až +150eC, najmä pri teplote 0 až približne 100*C.
Osobitne výhodne je možné redukovať -CO-skupiny na skupiny CH2 v amidoch kyselín lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrof uráne pri teplote 0 až približne 66C.
Okrem toho je možné jednu alebo niekoľko karbonylových skupín redukovať na skupiny CH2 spôsobom podľa Wolf-Kishnera, napríklad spracovaním bezvodým hydrazínom v absolútnom etano14 le pod tlakom pri teplote približne 150 až 250’C. Ako katalyzátor sa s výhodou používa nátriumalkoholát. Redukcia sa tiež môže obmeniť spôsobom podľa Huang-Minlona, pričom sa necháva reagovať hydrazínhydrát vo vysokovriacom, s vodou miešateľnom rozpúšťadle, ako je dietylénglykol alebo trietylénglykol, v prítomnosti alkálie, ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes sa spravidla varí počas troch až štyroch hodín.
Nakoniec sa voda oddestiluje a vytvorený hydrazón sa rozkladá pri teplote až približne 200’C. Wolff-Kishnerova redukcia sa tiež môže vykonávať pri teplote miestnosti v dimetylsulfoxide s hydrazínom.
Okrem toho je možné uskutočňovať určité redukcie pri použití plynného vodíka za katalytického pôsobenia prechodových kovov, napríklad Raney-niklu alebo paládia. Týmto spôsobom sa napríklad môže nahradiť chlór, bróm, jód, skupina SH a v určitých prípadoch tiež hydroxylové skupiny vodíkom. Rovnako sa môžu nitroskupiny katalytickou hydrogenáciou systémom paládium/ vodík v metanole premieňať na aminoskupiny.
Zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, sa môže solvolyzovat, najmä hydrolyzovat na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinou CONH2, CONHA alebo CONA2 substituovanú skupinu sa môžu získať derivatizáciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I parciálnou hydrolýzou. Okrem toho je možné kyánovou skupinou substituované zlúčeniny všeobecného vzorca I hydrolyzovat najskôr na kyselinu a kyselinu amidovať na primárny alebo sekundárny amín. Výhodná je reakcia voľnej karboxylovej kyseliny s amínom za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa s výhodou darí v prítomnosti dehydratizačného činidla, napríklad karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo N-( 3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid a dalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2dihydrochinolínu v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík ako dichlórmetán, éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid, nitril, ako acetonitril, pri teplote približne -10 až 40‘C, s výhodou 0 až 30°C.
Osobitne výhodná je však tiež príprava nitrilov obráteným spôsobom odštipovaním vody z amidov napríklad prostredníctvom systému trichlóracetylchlorid/Et3N (Synthesis (2), str. 184, 1985) alebo oxychloridu fosforečného (J. Org. Chem. 26, str. 1003, 1961).
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová,
2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľné zásady sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako je napríklad hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný, pokiaľ nie sú v molekule žiadané ďalšie voIné kyslé skupiny.
V prípade, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú kyslé skupiny, môžu sa spracovaním zásadami rovnako premieňať na soli. Ako zásady sú vhodné hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych amínov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt na základe svojej molekulovej štruktúry chirálne a môžu byt preto v dvoch enantiomérnych alebo v niekoľkých diastereomérnych formách. Na základe jedného alebo niekoľkých chirálnych center môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.
Pretože farmaceutická účinnosť racemátov prípadne stereomérov zlúčenín podľa vynálezu môže byť odlišná, môže byť žiadúce používať diastereoméry prípadne enantioméry. V takom prípade sa môže konečný produkt avšak už takisto medziprodukt štiepiť na enantiomérne zlúčeniny pracovníkom v odbore známymi fyzikálnymi alebo chemickými spôsobmi, alebo sa príslušné medziprodukty môžu už na prípravu používať.
V prípade racemických amínov sa zo zmesi vytvárajú diastereoméry reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, vhodne na atómu dusíka chránenej aminokyseliny alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Výhodné je tiež delenie enantiomérov chromatografiou pri použití opticky aktívnych deliacich činidiel (ako je napríklad dinitrobenzoylfenylglycín, triacetát celulózy alebo iné deriváty uhlohydrátov alebo na silikagél fixované chirálne derivatizované metakrylátové polyméry). Ako elučné činidlá sa v tomto prípade hodia vodné alebo alkoholové zmesi rozpúšťadiel.
V prípade racemických kyselín sa môžu používať obdobným spôsobom opticky aktívne zásady, napríklad R- a S-forma 1fenyletylamínu, 1-naftyletylamínu, dihydroabietylamínu, cinchonínu alebo cinchonidínu.
Za osobitných podmienok je však tiež možné už počas syntézy používať zodpovedajúce enantiomérne čisté medziprodukty, ktoré sa môžu pripravovať niektorým z hore uvedených spôsobov. Pritom zostáva chiralita počas ďalšej syntézy zachovaná.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
I
Vynález sa preto, tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú sa zlúčeninami vše18 obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre enterálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické prísady. Môžu takisto obsahovať ešte jednu dalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať pre terapeutické ošetrovanie ľudského alebo živočíšneho tela a pre liečbu chorôb.
Hodia sa pre ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresie, úzkosti, pre ošetrovanie schizofrénie, porúch žalúdočného a črevového traktu, nevoľnosti, pozvoľna sa vyvíjajúcej dyskinézy, Parkinsonizmu a/alebo psychóz a vedľajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (napríklad použitím α-metyldopa). Môžu sa' tiež používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad pre terapiu akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhoe, predmenštruačného syndrómu, nežiadúcej puerperálnej laktácie a dalej pre profylaxiu a terapiu mozgových porúch (ako je napríklad migréna) a najmä v geriatrii podobne ako určité ergotalkaloidy.
Osobitne sa môžu používať ako terapeutiká na liečbu následkov infarktu mozgu (apoplexia cerebri), ako je mŕtvica a mozgová ischémia a na ošetrovanie tráum mozgu a miechy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe zlúčeniny, s výhodou v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 0,2 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,001 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli1 Uskutočňuje sa tiež delenie ďalej opísaných izomérov a/alebo kryštalizácia. Hodnoty Rf sú získané chromatografiou v tenkej vrstve na silikagéli. Hodnoty M++ 1 sa získajú FAB-MS (FastAtom-Bombardment-Massen-Spektroskopie hmotová spektroskopia bombardovaním rýchlymi atómami). Hodnoty optickej otáčavosti aktívnych zlúčenín sa vždy merí na roztokoch volných zásad.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
a)
Roztok 4-(5-fluórindol-3-yl)butánovej kyseliny [získatelný napríklad diazotáciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaného anilínu, kondenzáciou diazóniovej soli s etylesterom 1-oxocyklo hexán-2-karboxylovej kyseliny spôsobom podlá Japp-Klingemanna na zodpovedajúcu 4-(5-fluór-2-etoxykarbonylindol-3-yl)butánovú kyselinu a následným zmydelnením a dekarboxyláciou etoxykarbonylovej skupiny] v tetrahydrofuráne sa redukuje lítiumalumíniumhydridom. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 4-(5fluórindol-3-yl)butanol.
4-(5-Fluórindol-3-yl)butanol sa reakciou s chloridom metán sulfónovej kyseliny premieňa na 4-(5-fluórindol-3-yl)butylester metánsulfónovej kyseliny.
b)
Zmes 2,80 g (0,0098 mol) 4-(5-fluórindol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny, 3,20 g (0,0097 mol) (S)-(+)(mandlová kyselina/3-benzylpiperidínu, 3,8 g (0,00294 mol) etyldiizopropylamxnu v 100 ml acetonitrilu sa zahrieva na parnom kúpeli počas približne 96 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje a zahustí, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a extrahuje sa vodou. Organická fáza sa spracuje a zvyšok sa v etylacetáte chromatografuje na stĺpci silikagélu. Frakcie sa zahustia, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vyzráža sa etanolickou kyselinou chlorovodíkovou hydrochlorid 3—(4—[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl)
5-fluórindolu s teplotou topenia 152,0 až 153,O’C a s hodnotou aD 20 (+) 9,7* (c 1,0, dimetylsulfoxid).
Podobne sa získa reakciou
4-(5-fluórindol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny s (R)-(-)-(3-benzylpiperidín)mandelátom zodpovedajúci hydrochlorid 3—{4—[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl] butyl}-5-fluórindolu s teplotou topenia 153,0 až 154,0’C a s hodnotou aD 20 (-) 10,8’ (c 1,0, dimetylsulfoxid).
Podobným spôsobom sa získa:
(+)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol, teplota topenia 74 až 75’C, aD 20 (+) 22,1’ (c 1,0, dimetylsulfoxid), (-)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol, teplota topenia 73 až 74’C, aD 20 (-) 22,8’ (c 1,0, dimetylsulfoxid), metylester (+)-3-{4-[3-(3S')benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny, aD20 ( + ) 6,0’ (c 1,0, dimetylsulfoxid), metylester (-)-3-{4-[3-(3R')benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny, aD 20 (-) 8,1’ (c 1,0, dimetylsulfoxid),
3—{4—[(3R*)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindolhydrochlorid, teplota topenia 218 až 221’C, aD 20 (-) 7,3’ (c 1,0, dimetylsulfoxid),
3—{4—[(3S')-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindolhydrochlorid, teplota topenia 217 až 220’C, aD 20 ( + ) 7»5’ 1/0* dimetylsulfoxid).
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1, odsek a) a b), pričom sa však v stupni b) nepridá kyselina mandľová, sa získa z 4-(5fluórindol-3-yl)butánovej kyseliny cez 4-(5-fluórindol-3-yl)butylester metánsulfónovej kyseliny reakciou s 3-benzylpiperi dínom 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-fluórindolhydrochlorid s teplotou topenia 163 až 165’C.
Podobne sa získa reakciou
4-(indol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny s 3-benzylpiperidínom 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indolhydrochlorid, teplota topenia 134 až 136“C,
4-(5-chlórindol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny s 3benzylpiperidínom 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-chlórindolmalonát, teplota topenia 127 až 129’C,
4-(5-fluórindol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny s 3(4-fluórbenzyl)piperidínom 3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)piperidín-1yl]butyl}-5-fluórindol.
Príklad 3
Roztok ekvivalentného množstva 3-benzylpiperidínu a 3-(4chlórbutyl)-5-kyánindolu (získateľného napríklad halogenáciou zodpovedajúcej alkoholovej zlúčeniny, ktorá sa môže pripraviť podobne ako podlá príkladu la) redukciou 4-(5-kyánindol-3-yl)butánovej kyseliny) v acetonitrile sa mieša pri teplote miestnosti počas približne šiestich hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom a delením chirálnych zlúčenín sa získa 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-3-yl]butyl}-5-kyánindolhydrochlorid s teplotou topenia 65 až 67*C (amorfný), aD 20 (+) 8,9' (c 1,0, dimetylsulfoxid) prípadne zodpovedajúci 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidín3-yl]butyl}-5-kyánindol s teplotou topenia 65 až 75*C (amorfný), aD2° í) 10r4’ (c I·»0/ dimetylsulfoxid).
Podobným spôsobom sa získa:
7-{4-[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol, Rf 0,4 (v systému chloroform:metanol 95:5) a
7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol, Rf 0,4 (v systému chloroform:metanol 95:5).
Príklad 4
Ekvimolárne množstvo 3-benzylpiperidínu a 4-(5-metoxyindol-3-yl)butánovej kyseliny (získateľnej spôsobom podľa príkladu la) sa za prísady 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu nechá reagovať v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 3-benzyl-l-[4-(5-metoxyindol-3-yl)butanoy1]piperidín.
Podobným spôsobom sa získa:
3-benzyl-l-[4-(5-f luórindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (5-chlórindol-3-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (6-chlórindol-3-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (6-fluórindol-3-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4—(6-metoxyindol-3-yl)butanoyl]piperidín, 3-benzyl-l- [ 4- (6-etoxyindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (5-etoxyindol-3-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4 — (5-kyánindol-3-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (6-kyánindol-3-yl) butanoyl ]piperidín,
3-benzyl-l-[ 4-(5-f luórindol-2-yl)butanoyl]piperidín,
3-benzyl-l-[ 4-(5-chlórindol-2-yl) butanoyl] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (6-chlórindol-2-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (6-f luórindol-2-yl )butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l-[ 4- (6-metoxyindol-2-yl) butanoyl ] piperidín, 3-benzyl-l- [ 4- (6-etoxyindol-2-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l- [ 4- (5-etoxyindol-2-yl) butanoyl ] piperidín,
3-benzyl-l-[4-(5-kyánindol-2-yl)butanoyl]piperidín a
3-benzyl-l-[ 4-(6-kyánindol-2-yl) butanoyl] piperidín.
Príklad 5
3-Benzyl-l-[4-(5-metoxyindol-3-yl)butanoyl]piperidín sa necháva reagovať v tetrahydrofuráne s lítiumalumíniumhydridom. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 3-[4-(3-benzylpiperidín24
1-yl)butyl ]-5-metoxyindolhydrochlorid s teplotou topenia 222 až 224°C.
Podobným spôsobom sa získa:
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl )butyl ] -5-f luórindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl)butyl ] -5-chlórindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl )butyl ] -6-chlórindol, — [ 4 — (3-benzylpiperidín-l-yl)butyl ] -6-f luórindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl)butyl ] -6-metoxyindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -6-etoxyindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -5-etoxyindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -5-kyánindol,
3- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl )butyl ] -6-kyánindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl )butyl ] -5-f luórindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -5-chlórindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl )butyl ] -6-chlórindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -6-f luórindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -6-metoxyindol,
2- [ 4- (3-benzy lpiper idín-l-yl )butyl ] -6-etoxyindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -5-etoxyindol,
2- [ 4- (3-benzylpiperidín-l-yl)butyl ]-5-kyánindol a — [ 4 — C 3-benzylpiperidín-l-yl) butyl ] -6-kyánindol,
Príklad 6
3-[4-(3-Benzoylpiperidín-l-yl)butyl]indol sa redukuje reakciou s nátriumbórhydridom v tetrahydrof uráne. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 3-[4-(3-fenylhydroxymetylpiperidín1-yl)butyl]indolhydrochlorid s teplotou topenia 181 až 183°C.
Podobným spôsobom sa získa:
3- [ 4- (3-f enylhydroxymetylpiperidín-l-yl) butyl ] -5-f luórindol,
3— {4— [ 3-(3R')fénylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}-6metoxyindol,
3— {4—[ 3-(3S1)fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}-6metoxyindol,
3-[ 4-( 3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl)butyl]-5-chlórindol,
3-[4-(3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl)butyl]-5-metoxyindol, 3- {4- [ 3-(4-fluórfenylhydroxymetylpiperidín-l-ylJbutyl}-5fluórindol,
3-{4-[(3R)-3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}-5fluórindol,
3- {4-[ (3S)-3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}-5fluórindol,
3- {4-[ (3R)-3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5karbonitril,
3- {4-[ (3S)-3-fenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5karbonitril,
3-{4-[3-(4-fluórfenylhydroxymetylpiperidín-l-yl]butyl}indol5-karbonitril, teplota topenia 157 až 159C.
Príklad 7
Zmes 0,0098 mol (indol-3-yl)butylesteru metánsulfónovej kyseliny a metylesteru 4-(5-karboxylovej kyseliny) (pripravené podobným spôsobom ako podľa príkladu la)) a 0,0097 mol 3-benzylpiperidínu sa podobne ako podľa príkladu lb) v acetonitrile zahrieva na parnom kúpeli počas približne 96 hodín. Reakčná zmes sa spracuje, ako je opísané, a čistí sa. Získa sa hydrochlorid metylesteru 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indolt
5-karboxylovej kyseliny s teplotou topenia 181 až 183C.
Podobným spôsobom sa získa:
metylester 3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-kyanbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-etylbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-metylbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-metoxybenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]butyl} indol-6-karboxylovej kyseliny, metylester 3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny, metylester 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol-6karboxylovej kyseliny, metylester 3- {4-[3-(4-kyanbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}indol6-karboxylovej kyseliny a metylester 3-{4-[3-(4-metylbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}]indol-6-karboxylovej kyseliny.
Príklad 8
Zmes metylesteru 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol-5-karboxylovej kyseliny a hydroxidu draselného v etanole sa varí pod spätným chladičom. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa hydrát 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-karboxyindolu s teplotou topenia 144 až 147‘C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
- 27 Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa plní do ampúl, lyofilizuje sa za aseptických podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Technická využiteľnosť
Derivát 3-benzylpiperidínu a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov napríklad pre profylaxiu a/alebo ošetrovanie mŕtvice, traumy mozgu a miechy a mozgovej ischémie.

Claims (9)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1-(CH2)m-(CO)k-1 (I) kde znamená
Hal
A k
m
Hal
A k
m nesubstituovaná alebo jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH a COOA substituovanú 2-indolylovú, 3-indolylovú skupinu alebo 5H-1,3-dioxolo-[4,5-f]7-indolylovú skupinu, nesubstituovaná alebo jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CF3, COA, CO, NH2, COOH, CONHA, CONA2, OSO2A a OSO2CF3 substituovanú benzylovú alebo fenylhydroxymetylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, nulu alebo 1 a
1, 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
2. Stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, ktorými sú
a) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
b) 3-[4-(3-fenylhydroxyfenylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
c) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-fluórindol,
d) 3-benzyl-l-[4-(5-fluórindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
e) 3-benzyl-l-[4-(5-chlórindol-3-yl)butanoyl]piperidín,
f) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-karboxyindol,
g) metylester 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol-5karboxylovej kyseliny,
h) metylester (—)—3—{4—[3—(3R*)benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karboxylovej kyseliny,
i) metylester (+)-3-(4—[3-(3S')benzylpiperidín-l-yl]butyl)indol-5-karboxylovej kyseliny,
j) 3-(4-[3-(3R')benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindol,
k) 3—{4—[3—(3S')benzylpiperidín-l-yl]butyl}-6-metoxyindol,
l) (+)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
m) (-)-3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]indol,
n) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-chlórindol,
o) 3-[4-(3-benzylpiperidín-l-yl)butyl]-5-metoxyindol,
p) 3-{4-[3-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
q) 7— <4—[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-l,3-dioxolo[4,5-f]indol,
r) 7-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol,
s) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
t) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}-5-fluórindol,
u) 3-{4-[(3R)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril,
v) 3-{4-[(3S)-3-benzylpiperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril,
w) 3-{4-[-3-(4-fluórfenylhydroxymetyl)piperidín-l-yl]butyl}indol-5-karbonitril a ich soli.
4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R1-(CH^-ÍCO^-L (III) kde L znamená Cl, Br, J, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSO2Ar pričom Ar znamená skupinu fenylovú alebo tolylovú a A skupinu alkylovú alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilne substituovateľnú uvoľňovanú skupinu, a R1, m a k má hore uvedený význam, alebo sa redukčné aminuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
R1-(CH2)m_1-CHO (IV) kde R1 a m má hore uvedený význam, reakciou so zlúčeninou vše obecného vzorca II, alebo sa zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín, ako skupinu C=0, a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, spracováva redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka obsahuje jednu alebo niekolko solvolyzovatelných skupín, spracováva solvolyzačným činidlom, a/alebo *1 o sa skupina symbolu R a/alebo R premieňa na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R2 napríklad tak, že sa skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa skupina CN-, COOH-, COOAderivatizuje a/alebo sa primárny alebo sekundárny atóm dusíku alkyluje a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca 1 premieňa spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju sol.
5. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelná sol, jeden z jej enantio mérov alebo diastereoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I premieňa na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelnéj soli na výrobu liečiva.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na boj proti chorobám.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli pre profylaxiu a/alebo ošetrovanie mŕtvice, traumy mozgu a miechy a mozgovej ischémie.
SK1727-99A 1997-06-18 1998-06-08 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same SK172799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19725664A DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1997-06-18 3-Benzylpiperidine
PCT/EP1998/003429 WO1998057953A1 (de) 1997-06-18 1998-06-08 3-benzylpiperidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK172799A3 true SK172799A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=7832780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1727-99A SK172799A3 (en) 1997-06-18 1998-06-08 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6333339B1 (sk)
EP (1) EP0993458B1 (sk)
JP (1) JP2002511082A (sk)
KR (1) KR20010013750A (sk)
CN (1) CN1260791A (sk)
AR (1) AR011483A1 (sk)
AT (1) ATE236897T1 (sk)
AU (1) AU8214598A (sk)
BR (1) BR9810622A (sk)
CA (1) CA2294379A1 (sk)
DE (2) DE19725664A1 (sk)
HU (1) HUP0003997A3 (sk)
NO (1) NO996290L (sk)
PL (1) PL337229A1 (sk)
RU (1) RU2194047C2 (sk)
SK (1) SK172799A3 (sk)
TW (1) TW487706B (sk)
WO (1) WO1998057953A1 (sk)
ZA (1) ZA985254B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2269523C2 (ru) 2000-04-28 2006-02-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Мускариновые агонисты
DE10050236A1 (de) * 2000-10-11 2002-04-25 Merck Patent Gmbh Verwendung bestimmter Substanzen, die an den Sigma-Rezeptor binden, zur Behandlung von Sarkomen und Karzinomen
US6713479B2 (en) 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
DE10305739A1 (de) 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
TWI410420B (zh) * 2008-02-05 2013-10-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co 苄基哌啶化合物
EP2809156B1 (en) * 2011-12-08 2017-05-24 The Board of Regents of The University of Texas System Allosteric modulators of 5-hydroxytryptamine 2c receptor (5-ht2cr)
KR102508562B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-10 석 영 정 직무능력 예측을 포함하는 직무 자동매칭 서비스 및 그를 이용하는 컴퓨팅 장치

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0007399B1 (de) * 1978-06-24 1982-01-20 MERCK PATENT GmbH Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5256673A (en) * 1983-11-25 1993-10-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5814644A (en) 1993-04-15 1998-09-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
WO1998028292A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Smithkline Beecham Corporation Novel piperidine containing compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2194047C2 (ru) 2002-12-10
KR20010013750A (ko) 2001-02-26
DE59807879D1 (de) 2003-05-15
ZA985254B (en) 1999-04-13
AR011483A1 (es) 2000-08-16
EP0993458A1 (de) 2000-04-19
WO1998057953A1 (de) 1998-12-23
EP0993458B1 (de) 2003-04-09
NO996290D0 (no) 1999-12-17
ATE236897T1 (de) 2003-04-15
BR9810622A (pt) 2000-10-03
PL337229A1 (en) 2000-08-14
JP2002511082A (ja) 2002-04-09
HUP0003997A2 (en) 2001-03-28
NO996290L (no) 1999-12-17
US6333339B1 (en) 2001-12-25
CN1260791A (zh) 2000-07-19
AU8214598A (en) 1999-01-04
TW487706B (en) 2002-05-21
CA2294379A1 (en) 1998-12-23
HUP0003997A3 (en) 2001-04-28
DE19725664A1 (de) 1998-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4700017B2 (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
JP4859324B2 (ja) 新規環状アミド誘導体
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
RU2194048C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5670511A (en) Indolepiperidine derivatives
KR100361950B1 (ko) 3-인돌릴피페리딘
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP2009256363A (ja) ５−ｈｔ２ａ拮抗剤としてのオキサゾリジン類
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
AU2007307105A1 (en) N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
SK9232001A3 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
SK172799A3 (en) 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
SK2192002A3 (en) Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
RU2139287C1 (ru) Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2010527370A (ja) Ｃｎｓ疾患治療のための５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての５−（アミノアザシクリル）−３−スルホニル−１ｈ−インダゾール
MXPA99011755A (en) 3-benzylpiperidine
KR20010112231A (ko) ５―ｈｔ 재흡수 저해제 및 ５―ｈｔ１ｂ／１ｄ리간드로서의 아미드 및 우레아 유도체
KR20110118812A (ko) Ｎ-〔（２-아자비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje