TW487706B - 3-benzylpiperidines - Google Patents

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487706 A7 ______B7____ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於下式I之化合物 RMCH2)mHC〇)k-N^R2 ⑴ 其中， R1 爲2-或3-吲哚基，其未經取代，或經Hal，CN，A， AO、，OH，CONH2，CONHA，CONA2，COOH， 及/或COOA —或二取代，或爲5H-1，3-二噁茂幷 (diox〇l〇)-[4,5-f]-7-啕嗓基， R2 爲苯甲基，其未經取代，或經A，AO，OH，Hal， CN，N02，NH2，NHA，NA2，CF3，COA， CONH2，COOH，CONHA，CONA2 , 0S02A&/ 或oso2cf3 —，二，或三取代，或爲苯基羥基甲 基’

Hal 爲F，Cl，Br 或I， A 爲具有1-10個C原子之直鍵或分支鍵燒基，可經1至5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 個F及/或C1原子取代，或爲具有3-1(H@c原子之環烷 基， k 爲0或1， m 爲 1，2，3 或4 及其生理可接受鹽及溶劑化物。 相似結構之化合物揭示於例如W〇 95/〇25 92或％〇 95/33743 〇 ______ - 4 - 本紙張尺度適用中國 CNS ) A^m ( 210 χΤ97^Τ"-----^ 1 487706 第87107480號專利申請案 中文說明書修正頁(89年12月）

本發明係基於發現具有用性質，特別是可用於製造藥物 之新穎化合物之目的。 現在已發現式I化合物及其鹽特別可用於中風，治療大腦 及骨髓創傷，及治療心動停止後之絕血症狀。 因此，式I化合物適合獸醫及人類醫學，用於治療中樞神 經系統之功能疾病及發炎。其可用於預防及控制大腦梗塞 (大腦中風）之遺患，如中風及大腦絕血，用於治療神經鬆 他劑及巴金森氏症之外錐體副作用，用於阿滋海默症之急 性及徵候治療，及用於治療肌萎龙性側索硬化。其亦適合 作為治療大腦及骨髓創傷之治療劑。然而，其亦適合作為 抗焦慮劑’抗抑鬱劑’抗精神病劑，神經鬆弛劑，抗高血 壓劑，及/或用於正面影響強迫觀念及強迫行為達常，睡眠 達常，遲發性運動困難，學習達常，年齡依賴性記憶達 常，飲食達常，如貪食，及/或性功能達常之醫藥活性化合 物0 因此，本發明係關於式I化合物及其生理可接受酸加成 鹽。 本發明特別關於選自下列式I化合物 a) 3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]啕哚； b) 3-[4-(3-苯基羥基甲基六氫吡啶-1-基）丁基]吲哚； c) 3-[4-(3 -苯甲基六氳p比咬-1-基）丁 i]-5 -氟·ρ?Ι嗓； d) 3 -苯甲基·1-[4-(5 -氟啕哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； e) 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 -氯啕哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； f) 3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-5-羧基啕哚； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

487706 A7 —— --- B7____----- 五、發明説明（3 ) g)3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-丨-基）丁基]吲哚_5_羧酸甲酿； 11)(一）— 3_{4_[3-(311’）-苯甲基六氫吡淀-1-基]丁基广?卜朵-5 -羧酸甲酯； i) ( + )-3-{4-[3-(3S，）-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基} 5 -羧酸甲酯； j) 3-{4-[3-(3R，）-苯甲基六氫吡啶_丨-基]丁基}-6 -甲氧基 p引噪； k) 3-{4-[3-(3S’）-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-6 -甲氧基 p引嗓； l) ( + )-3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]钊哚； m) ( — )_3-[4-(3·苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]吲哚； η)3·[4-(3_苯甲基六氫吡啶_1_基）丁基]-5-氯4丨哚； 〇)3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-5 -甲氧基哚； ρ)3-{4-[3-(4-氟苯甲基）六氫吡啶-1-基]丁基}-5-氟啕哚； q) 7{4-[(3R)-3-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-5Η-1，3-二 噁茂幷[4,5-f]Hl哚； r) 7{4-[(3S)-3-苯甲基六氫吡啶-1·基]丁基}-5Η-1，3-二 噁茂幷[4,5-f]吲哚； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s) 3-{4-[(3R)-3-苯甲基六氫吡啶·1_基]丁基}-5-氟吲哚； t) 3-{4-[(3S)-3-苯甲基六氫吡啶_1·基]丁基}_5_氟吲哚； u) 3-{4-[(3R)-3-苯甲基六氳吡啶-1-基]丁基}吲哚-5-腈； v) 3-{4-[(3S)-3 -苯甲基六氫p比淀-1-基]丁基丨嗓_5·腈； w) 3 - { 4 - [ 3 · (4 -氟苯基羥基甲基）六氫吡啶-1 ·基]丁基}啕哚 -5-腈； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487706

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 及其鹽及溶劑化物。 化合物（d)，（ e)及（f)用作中間物。 對於所有出現幾次之基，例如A，彼等之意義相互獨立。 術語「溶劑化物」意爲例如_，單-，或二水合物，或例如 與醇之加成化合物。 A基爲烷基，具有1至1〇,較佳1，2,3,4,5或6，特 別是1或2個C原子。因此，虎基特別爲例如甲基，及乙 基，正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，或第三丁基， 以及戊基，1-，2 -或3 -甲基丁基，1，1-，l，2 -或2,2 -二甲 基丙基’ 1-乙基丙基，己基，1-，2· ,3 -或4 -甲基戊基， 1’1-，1，2_，1，3_，2,2_，2,3_或3,3-二甲基丁基，1_或 2 -乙基丁基，1-乙基·1·甲基-丙基，1-乙基_2 -甲基丙基， 1，1，2 -或1，2,2 -三甲基丙基，以及氟甲基，二氟甲基，三 氟甲基，1，1,1-三氯乙基，或五氟乙基。 環烷基特別爲例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 壤庚基，或1 -金剛燒基。 0Α較佳爲甲氧基，及乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正 丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，或第三丁氧基。ΝΗ Α較 佳爲甲胺基，及乙胺基，異丙胺基，正丁胺基，異丁胺 基，第二丁胺基，或第三丁胺基。NA2較佳爲二甲基胺 基，及N-乙基-N -甲基胺基，二乙基胺基，二正丙基胺 基，二異丙基胺基，或二正丁基胺基。因此，CO-NHA較 佳爲N-甲基胺基甲醯基或N-乙基胺基甲醯基；CO_NA2較 佳爲N，N-二甲基胺基甲醯基或N，N-二乙基胺基甲醯基。 '本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487706 A7 —---- B7 — -— —____________—_ 五、發明説明（5 )

Hal爲氟，氣，溴或碘，特別是氟或氯。k爲〇或1，較佳 爲〇。若k爲1，則爲合成活性化合物之中間物。 m爲1，2，3或4，特別是3或4。 R1爲2-或3-吲哚基，其較佳未經取代，或經Hal，CN， A，AO，OH，CONH2，CONHA，CONA2，COOH，及 /或C Ο O A —或二取代，但特別是一取代，或爲5 H _ i，3 -二 噁茂幷-[4,5-f]-7-吲哚基，其同樣可未經取代，或較佳經 Hal ’ CN，A，A0，或〇H—或二取代，然而該基特別以 未經取代之形式存在。 因此’ R 1較佳爲2 -或3 -吲哚基，5 -或6 -甲基吲哚-2 -基， 5- 或6·甲基吲哚-3-基，弘或6_甲氧基，5丨哚_ 2-基，％或6-甲氧基W。木-3 -基，5 -或6 -輕基巧卜朵-2 -基，5 -或6 -幾基㈣ 嗓-3 -基’ 5 -或6 -氟吲哚_ 2 -基，5 -或6 -氟吲哚-3 -基，5 -或 6- 氰基吲哚-2-基，5-或6-氰基吲哚-3-基，5-或6-氯啕嗓-2 -基，5 -或6 -氯吲哚· 3 ·基，5 -或6 -羧基吲哚-2 -基，5 -或 6 -羧基吲哚-3 -基，5 -或6 -甲氧基羰基⑷哚-2 -基，5 _或6 -甲氧基羰基啕哚-3 -基，5 Η - 1，3 -二噁并茂-[4，5 - f]吲哚-7 _ 基，及5-或6-溴吲哚-2-基，5-或6-溴⑷嗓_3-基，5·或6-乙基啕哚-2 -基，5 ·或6 -乙基吲哚-3 -基，5 ·或6 -三氟甲基 啕哚-2 _基，5 -或6 -三氟甲基吲哚-3 -基，5 -或6 -異丙基吲 哚-2 _基，5 -或6 -異丙基吲哚_ 3 -基，5 -或6 -二甲基胺基吲 哚-3 -基，5 -或6 -二甲基胺基吲哚_ 2 -基，5 -或6 -乙氧基吲 嗓-3 -基’ 5 -或6 -乙氧基吲嗓-2 -基。 R較佳爲苯甲基或苯基經基甲基，其未經取代’或經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

487706 A7 B7 五、發明説明（6 )

Hal，OH，〇A，A , NH2，NHA，NA2，CONH2， CONHA , CONA2 ， COOH，COA，CF 3，CN， 0S02A，0S02CF3及/或N02—，二，或三取代。R2特佳 爲苯甲基’苯基羥基甲基，或苯甲基或苯基羥基甲基經Hal 一取代，例如，對-氟苯甲基或對-氟苯基羥基甲基，對-甲 基苯甲基或對-甲基苯基羥基甲基，對-氯苯甲基或對-氯苯 基羥基甲基。此外，R2較佳爲對-胺基苯甲基，對-甲基胺 基苯甲基，對-二甲基胺基苯甲基，對-乙基胺基苯甲基， 對-氰基苯甲基，間-氟苯甲基，間-甲基苯甲基，或間-甲基 苯基羥基甲基，對-硝基苯甲基或對-硝基苯基羥基甲基。 對於整個發明，在一分子中出現幾次之所有基可相同或 不同，即相互獨立。 因此，本發明特別關於式I中至少一個基具有上述較佳意 義之一化合物。一些較佳化合物可以下式Z a至〗k表示，其 對應於式I，其中未詳細説明之基具有式I所示之意義，但 其中 在I a中，R1爲未經取代之3 -啕哚基； 在lb中，R1爲在5位置經取代之3-吲哚基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在Ic中，k爲0，及 m爲4 ; 在Id中，k爲1，及 m爲3 ; 在Ie中，R1具有lb所示之意義，取代基爲Hal，甲氧基羰 基，CN，或羧基； -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487706 A7 B7 五、發明説明（7 ) 在I f中 在Ig中 在I h中 R 爲 5H-1，3 - — 口惡戊开-[4,5-f]p?l 嗓-7-基； R2爲未經取代之苯甲基； ' R2具有Ig所示之意義，但苯甲基環以單取代之形 式存在； 在Ii中 在Ij中 在I k中 R2具有Ih所示之意義，取代基爲Hai ; R2爲未經取代或單取代之苯基羥基甲基； R2具有Ij所示之意義，取代基爲Hal。 本發明另關於一種製備式I化合物及其鹽及溶劑化合物之 方法，其特徵在於下式11之化合物

(II) 其中R2具有所示之意義，與下式ΙΠ之化合物反應 R -(CH2)m, (CO)k-L (III) 其中 L 爲 Cl，Br，I，〇H，〇COA，〇c〇ph，〇s〇2A， OSC^Ar，其中Ar爲苯基或甲苯基，A爲烷基，或爲另一 反應性酯化Ο Η基或可輕易親核性取代之離去基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印f

Ri，m及k具有申請專利範圍所示之意義，或 在還原胺化作用中，下式1¥之化合物 R1-(CH2)m.1.CHO (IV) 其中R1及m具有申請專利範圍第”貝所示之意義，與式⑴匕 合物反應，或 對應於式I之化合物，柯並中扶冲 4、# , 仁具甲朁代一或多個氫原子，含有一 -10- 本紙張尺度適用中國國象標準（CNS ) A4規格（21〇χ 29*7公羞） 487706 A7 __ B7 五、發明説明（9 ) 或多個可還原基如c = 0及/或一或多個其他C-C-及/或C_N 鏈，以一種還原劑處理，或 對應於式I之化合物，但其中替代一或多個氫原子，含有一 或多個溶劑可分解之基，以一種溶劑分解劑處理， 及/或R1及/或R2基選擇性以裂解轉化爲另一R1及/或化2 基’例如OA基形成〇H基及/或衍化CN，COOH或COOA 基，及/或例如一級或二級N原子烷基化，及/或所獲得之式 I之鹼或酸以酸或鹼處理而轉化爲其鹽之一。 式I化合以已知方法製備，如文獻中所述（例如於標準著 作’如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [Methods of 〇rganic chemistry]，Georg

Thieme Verlag ^ Stuttgart ； Organic Reactions ^

John Wiley & Sins，Inc.，New York ; DE_A 41 01 6 8 6)，即在例如已知或適合所述反應之反應條件下。在此 情況，亦可使用已知之變異法，但在本文中未細述及。 苦需要，本發明方法之起始物質亦可當場形成，彼等不 由反應混合物分離，而立即再反應以獲得式I化合物。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物較佳係由式Π化合物與式合物反應而獲 得。式II及III之起始物質一般爲已知；式n&nii未知化 合物可相似於已知化合物輕易製備。 式Η之7T氫p比淀衍生物大部份已知。若彼等在商業上不 可獲得或未知，彼等可以已知方法製備。 式III之吲哚衍生物大部份已知，在一些情況於商業上亦 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 487706 A7 _______ B7 五、發明説明（9 ) ~ 可獲得。此外，該等化合物可由已知化合物經親電子性或 在某些情況經親核性芳族取代製備。所用之起始物質較佳 爲適合之4哚-3-烷酸（其可相似於Japp_KHngemann類 Fischer^哚合成法製備，參考Bimcher et &1 j Med

Chem. i992,11’ 4〇20-4〇2qIyer et al j Chem

Soc· Perkin Trans· Π 1 973，872_87 8)。然後由加入 反應性離去基L製備酸基以與六氫吡啶衍生物反應，可能在 酸基依據已知方法遝原（例如以氫化鋁鋰於四氫呋喃中）成 OH基後。 化合物II及III之反應係依據文獻已知之胺之烷基化或醯 化之方法進行。該等成份可在無溶劑存在下互相稠合，若 適合，於密閉官或熱壓器中。然而，化合物亦可在不同溶 劑存在下反應。適合溶劑爲例如烴，如苯，甲苯，二甲 苯；酮，如丙酮，丁酮；醇，如甲醇，乙醇，異丙醇，正 丁醇；醚，如四氫呋喃（THF)或二氧陸圜；醯胺，如二甲 基醯胺（DMF)或N -甲基吡咯啶酮（NMp);腈，如乙腈，選 擇性爲這些溶劑之混合物或與水之混合物。加入酸結合 劑，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，碳酸鹽，或碳酸氫 鹽，或鹼金屬或鹼土金屬之弱酸之鹽，較佳爲鉀，鈉，或 約鹽；或加入有機鹼，如三乙胺，二甲基笨胺，p比淀，或 喹啉；或過量之式I之六氫吡畊衍生物可能有利。依據所用 之條件，反應時間係在幾分鐘至14天之間；反應溫度係在 約0至1 5 0 °C之間，一般在2 〇至1 3 〇 °c之間。 在進行此反應之前，可能需要加入適合保護基以保護所 _______ _12_ ^張尺度適^中關家標準(\挪]7^格（210\ 297公釐) ---*~一 !-I ------Ψ -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 487706 A7 B7 五、發明説明（10 έ之其他胺基免於烷基化或醯化。胺基保基一般已知，係 關於適合保護胺基免於化學反應，而在所欲化學反應已在 分子之另一位置進行後可輕易移除之基。因爲該保護基及 其加入及移除可爲熟習技藝人士由許多文獻資料及敎科書 獲知，在本文中不需詳細説明。 此外’式I化合物可由式I V化合物使用式π化合物還原胺 化而獲得。在一些情況，式J V及〗J之起始物質爲已知。若 未知，則可以已知方法製備。 返原胺化可在還原劑例如NaBH3CN及NaBH(0Ac)3存 在下進行。 此外，式I化合物可由含有一或多個還原基及/或一或多個 其他C-C及/或C-N鏈替代氫原子之前驅物以還原劑，較佳 在-8 0至+ 2 5 0 °C間之溫度，於至少一種惰性溶劑存在下處 理而獲得。 可還原基（可以氫替代）特別爲羰基中之氧，經基，芳基續 酉盛氧基（例如對-甲苯磺醯氧基），正苯磺醯基，正苯甲基， 或鄰-苯甲基。 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 基本上僅含有一個或含有二或多個上述基或其他基相鄰 之化合物可還原地轉化爲式I化合物；在此情況，起始化合 物中所含之取代基I同時還原。爲此目的，較佳使用初生態 氫或複合金屬氫化物，另外Wolff-Kishner還原，及使用 氫氣以過渡金屬催化還原。 若使用初生態氫作爲還原劑，其可由例如以弱酸或驗處 理金屬而製造。因此，例如，可使用鋅與鹼金屬氫氧化物 ____ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 48//0() Α7 Β7 五、發明説明（11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洛敗 < 混合物，或鐵與錯酸之混合物。 人序 使用鈉或另一種鹼 金屬落於醇，如乙醇，異丙醇，丁醇， v a、；、 ^戍蟑或異戊醇，或 齡中亦適合。鋁-鎳合金於鹼-水溶液中 ^ Y ’若適合加入乙 醇，亦可使用。鈉或鋁汞齊於水·醇或水 、 、 ’奋爽中亦通合用於 產生初生態氫。反應亦可於非均質相中隹〜 、Υ進仃，方便使用水 及苯或曱苯相。 另外可使用之還原劑特別有利爲複合金屬氯化物，如 LiAlH4 ， NaBH4 ，氫化二豈 ” 丁基鋁，或 NaAl(〇CH2CH2QCH3)2H2，及：硼燒，若需要，加入催 化劑’如BF3，A1C丨3，或LiBr。此目的之適合溶劑特別 爲醚，如乙醚，二正丁基醚，THF，〔氧陸圜，二乙二醇 二甲醚（diglyme)，或丨，2_二甲氧基乙烷；及烴，如苯。 對於以NaBH4還原，最先及主要爲醇，如甲醇或乙醇， 外水及醇水溶液，適合作爲溶劑。依據這些方法，還原 佳在-80至+ 250 X：間之溫度，特別在約〇至約 行。 特別有利可使用LiAlHU於THF中在約〇至66。(；間之溫度 還原酸醯胺中之-CO基或ch2基。 此外，可依據Wolff-Kishner方法還原一或多個羰基成 Cl基，例如以無水肼於絕對乙醇中在壓力下及在約15〇 2 5 0 C間之溫度。所用催化劑有利爲醇化鈉。還原亦可依 Huang-Minlon方法變化，與肼水合物於高沸點之水可 混溶劑（如二乙二醇或三乙二醇）中，在鹼（如氫氧化鈉）存在 下反應。反應混合物一般沸騰約3小時。 另 較 進 至 據 溶 丨：-I：-----Ψ-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487706 A7 ______ B7 五、發明説明（12 ) 然後蒸餾移除水，所形成之腙在達約200°C之溫度分解。 Wolff-Kishner還原亦可在室溫於二甲亞砜中使用肼進 行0 此外，可使用I氣，以過渡金屬，例如Raney犯或 Pd，之催化作用進行某些還原。以此方式亦可例如以氫替 代Cl，Br，I，SH，或在某些情況，〇H基。同樣地，硝基 可以Pd/H2於甲醇中之催化氫化轉化爲nh2基。 對應於式I ’但含有一或多個溶劑可分解之基以替代一或 多個Η原子之化合物，可以溶劑分解，特別是水解，獲得式 I化合物。 此外，一種式I化合物可以已知方法轉化爲另一種式I化合 物0 式I中R1爲經C0NH2，C0NHA或C0NA2取代之基之化 合物可由式I之對應經取代之化合物部份水解而獲得。此 外’可先水解式I之氣基取代之化合物成酸，及該酸以一級 或二級胺醯胺化。自由羧酸與胺在肽合成條件下之反應較 佳。此反應較佳在脱水劑例如化二亞胺，如二環己基碳化 二亞胺或N-(3-二曱基胺基丙基）乙基碳化二亞胺，及 另丙烷膦酸酐（參考 Angew. Chem. 92^ 1 29(1980))，二 苯基磷醯基疊氮化物，或2 -乙氧基乙氧基·羰基-1，2_二 氫P奎琳存在下，在惰性溶劑，例如_化烴如二氯甲燒，醚 如THF或二氧陸圜，醯胺如DMF或二甲基乙醯胺，腈如乙 腈中，在約-1 0至4 0 °C間之溫度，較佳在〇至3 0 °C之間進 行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15- __ 487706 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經滴部中央標準局員.工消費合作社印f. 然而，以逆向方式製備腈亦特別方便，移除水，以醯胺 起始’例如以三氯乙醯基氯/ Et3N[Synthesis (2)，184 U 9 8 5 )]，或以 P〇cl3(J 〇邙 chem·处，1〇〇3 (1961)” 所獲得之式I之鹼可使用酸轉化爲酸加成鹽。適合此反應 之酸爲可產生生理可接受鹽者。因此，可使用無機酸，例 如硫酸，氫_酸，如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，硝 酸，胺磺酸，及有機酸，特別是脂族，脂環族，芳脂族， 芳族或雜環單元或多元羧酸，磺酸，或硫酸，如甲酸，醋 酸，丙酸，三甲基乙酸，二乙基醋酸，丙二酸，琥珀酸， 庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，乳酸，酒石酸，蘋 酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯基丙酸，擰檬酸，葡糖酸， 壞血酸，菸鹼酸，異菸鹼酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二 酸，2 -羥基乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘一及一 酉艾’月桂基硫酸。 产若需要，式I之自由鹼可由其鹽以強鹼，如氫氧化鈉或乳 氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，處理而釋出，若無其他 在於分子中。 .........土存 在式I化合物具有自由酸基之情況，鹽之形成同樣地可 以鹼處理而達成。適合鹼爲鹼金屬氫氧化物，鹼土金屬 氧化物，或有機鹼，以一級，二級，或三級胺之形式。 依據本發明之式丨化合物，由於其分子結構，可爲對 f生，因此可爲二種對映體或許多非對映體形式。由Ί 多個對掌中心，其可以消旋或光學活性形式存在。、 果抗 氳 由氫 掌或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} __ -16- 487706 A7 五 、發明説明（Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、口爲依據本發明之化合物之消旋物或立體異構物之醫藥 活性不同，可使用非對映體或對映體。在這些情況，最終 產物，甚至中間物，可以熟習技藝人士已知之化學或物理 方去解析成對映體化合物，或甚至以原樣用於合成中。 流在消旋胺之情況，非對映體係由混合物與光學活性解析 劑反應而形成。適合解析劑爲例如光學活性酸，如汉及3形 式酉石酸，二乙醯基酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，苯乙 ^酸’韻果酸，乳酸，適合保護之胺基酸，或各種光 料性樟射酸。以光學活性解析劑（例如：硝基苯甲酸基 本基甘胺酸，三醋酸纖維素，或其他碳水化合物之衍生 物，或對掌衍生之甲基㈣酸聚合物接於謂）協助之對映 體層析分離亦有利。適合於此目的之溶離劑爲水或醇溶劑 混合物。 在消旋酸之情況，相似地可使用光學活性驗，例如汉及^ =式之卜苯基乙基胺，卜茶基乙基胺，二氫松香胺，辛可 等’或辛可尼汀。 、然而，在特定條件下，甚至在合成期間，亦可使用對應 《純對映體中間物’其係由上述方法之一製備。在此情 況，在進一步合成期間維持對掌性。 本發明另關於式工化合物及其生理可接受鹽用於製 製劑之用途，特別是以非化學途徑。在此方面，彼2 至少-種固體，液體’及/或半液體賦形劑或輔助 ” 及若通合，與一或多種其他活性化合物組合，形成適合， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格) .I—1 - i 1 - i-II’-----續|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 48//U0 A7 —---__Β7 五、發明説明（15 ) -- 本發明另關於*人 、-6物’特別是醫藥製劑，包含至一 式I化合物及/或一插甘 m K 種其生理可接受鹽。這些製劑可用作人 類及獸醫醫學之IF ^ 、 、 <夤枭。可能之賦形劑爲有機或無機物質， 適用万、、，、二腸（例如口服）或非經腸施用或局部施用，不與新 穎化合物反應，例如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇Ϊ明 膠，醣類如乳糖或澱粉，硬脂酸鎂，滑石，石油滚。錠， 衣鍵，、膠囊，糖衆，果汁，滴劑，或栓劑特別用於經腸 犯用’洛股，較佳爲油或水溶液，及懸浮液，乳液，或植 入物供非經腸施用；軟膏，乳霜，或粉末供局部施用。新 穎化合物亦可冰凍乾燥，所獲得之冰凍乾燥物用於例如製 造注射製劑。 所π製劑可以滅菌，及/或可含輔助劑，如潤滑劑，防腐 劑，安定劑及/或濕潤劑，乳化劑，影響滲透壓之鹽，緩衝 物質’著色劑，調味劑，及/或芳香物質。若需要，彼等亦 可含有一或多種其他活性化合物，例如一或多種維生素。 式I化&物及其生理可接雙鹽可用於治療人類或動物體及 控制疾病。 彼等適用於治療中樞神系統疾病，如緊張狀態，抑鬱， 焦慮狀怨’精神分裂症，胃腸道疾病，Ρ惡心，遲發性運動 困難’巴金森氏症，及/或精神病，及治療高血壓（例如以 α -甲基多巴）之副作用。化合物亦可用於内分泌學及婦科 學，例如用於治療肢端肥大症，生殖腺官能不足，續發性 停經，經前徵候群，不欲之產後泌乳，及用於預防及治療 大腦疾病（例如偏頭痛），特別是老人病學，相似於某些麥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） -------1 0^|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 五、發明説明（1δ 角生物鹼。 特佳爲彼等亦可用作控制大腦梗塞（大腦中風）之遺患，如 中風及大腦絕血’及用於治療大腦及骨髓創傷。 在此^況，依據本發明之物質一般以相似作用之已知製 劑之相似万式施用，較佳爲每劑量單位約01至500毫克之 特力j疋在〇 . 2至3 〇 0毫克之間。每日劑量佳在約〇 . 〇 〇 J 至2 5 0毫克/公斤體重之間。 然而，各病人之特定劑量依各因素而定，例如所用特定 化口物之活性’年齡，體重，健康之一般狀況，性別，食 物’施用之時間及途徑，排泄速率，藥物組合，及所治療 特定疾病之嚴重性。口服施用較佳。 上^及下述所有溫度爲。C。在下列實例中，「慣例處 里」W爲·水加入，若需要，依最終產物之組成，混合物 之pH調節至2至1〇之間，以醋酸乙酿或二氯甲燒萃取，有 機相分離，以硫酸納乾燥，過濾，及蒸發，殘餘物在矽膠 上層析純化，亦進行下述異構物之分離，及/或結晶。^値 係以在謂上薄層層析獲得。（m+1) + m係以fab_ms(快 速原子撞擊質譜)測量。所示光學活性化合物之比旋光度在 各例中係以自由驗之溶液測量。 實例1 a) 4 - (5 -氟吲哚_ 3 -基）丁酸[例如可由適合取代之苯胺重氮 化，重氮鹽與！-氧基環己環_2_羧酸乙醋以Japp_ Klingemann方法縮合以獲得對應之4_(5_氟_2_乙氧基 羰基哚-3-基）丁酸，然後水解及乙氧基羰基去羧基化 本紙張尺度適财®國^票準（CNS ) A4規格（210x7^^ -I:-----Ψ-· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487706 經濟部中央標準局員工消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（17 ) 而獲得]在T H F中之溶液使用氫化鋁鋰進行還原。在慣例 處理後，獲得4_(5-氟吲哚_3-基）丁醇。 其與甲績醯基氯反應，轉化爲反應性之甲磺酸4 5 _氟吲 哚-3 -基）丁酯。 b)2.80克（0.0098莫耳）甲續酸4-(5 -氟吲哚-3 -基）丁酯， 3.20克（0.0097莫耳）（S)-( + )_苯乙醇酸/3-苯甲基六氫 叶匕淀’及3.80克（0.0294莫耳）乙基二異丙基胺之混合物 在条氣浴上於1 0 0毫升乙腈中加熱約9 6小時。然後反應 混合物過濾，濃縮，殘餘物溶於醋酸乙酯中，以水萃 取。有機相處理，殘餘物在矽膠管柱上以醋酸乙酯層 析。溶離份濃縮，殘餘物溶於醋酸乙酯中，使用乙醇化 HC1，3-{4-[(3S)-3_苯甲基六氫p比淀基]丁基卜％氟 啕哚之鹽酸鹽沉澱，再處理，熔點丨5 2 . 〇 _丨5 3 . 〇乇， 9 Π a〇 +9,7°(cl.O，二甲亞颯）。 相似地，由甲磺酸4-(5-氟啕哚-3-基）丁酯與（&)_(_)_ (3 -苯甲基-六氫吡啶）苯乙醇酸鹽反應，獲得對應之3 4 · [(3 R)-3 -苯甲基六氫吡啶“ ·基]丁基卜5_氟啕哚之鹽酸 鹽，熔點 1 5 3.0- 1 54.0。(：，〇^20(-)10.8。（〇1.0，二甲亞 颯）。 相似地獲得下列： (+ ) - 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶—1 -基）丁基]啕哚，溶點7 4 _ 75 °C，aD20 ( + )22.1。（cl.O，二甲亞砜）； (-)-3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 _基）丁基]吲哚，溶點7 4 · 74°C，aD20 (-)22.8。（cl_0，二甲亞颯）； -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I:-------------%-I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 487706 A7 B7___ 五、發明説明（18 ) ( + )-3-{4-[3-(3S’）_苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}吲哚_5_ 羧酸甲酉旨，αρ20 ( + )6.0。（cl.O，二甲亞颯）； (-)-3-{4-[3-(3R，）-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}吲哚 羧酸甲酯，a d 2 〇 (-) 8 . 1。（ c 1.0，二甲亞砜）； 3-{4-[(3R’）_3 -苯甲基六氫ρ比淀-1-基]丁基卜6 -甲氧基叫| 哚鹽酸鹽，熔點 218-221°C，ocD20 (_)7_3。（cl.〇，二甲 亞諷）； 3-{4-[(3S’）-3 -苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基卜6_甲氧基叫丨 哚鹽酸鹽，熔點 2 1 7-220°C，aD20 ( + )7.5。（ci.o，二甲 亞颯）； 實例2 相似於實例1 a)及b)，但步驟b)中不加入苯乙醇酸，由4 (5_氟4卜朵-3-基）丁酸起始，經甲續酸4-(5 -氟嗓_3_義） 丁酯與3 -苯甲基六氫吡啶反應，獲得3-[4-(3 -苯甲基六氣 吡啶-1 -基）丁基]-5 -氟吲哚鹽酸鹽，熔點1 6 3 - 1 6 5 。 相似地， 由甲磺酸4 -(吲哚-3 -基）丁酯與3 -苯甲基六氫吡啶反應，獲 传3 - [ 4 - ( 3 -丰甲基a氳p比淀-1 -基）丁基]w p朵鹽酸鹽，溶點 1 3 4- 1 3 6°C ; 由甲磽酸4-(5 -氯啕哚-3 _基）丁酯與3-苯甲基六氫吡啶反 應’獲得3 - [ 4 - (3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基卜5 _氯啕哚 丙二酸鹽，熔點1 2 7 - 1 2 9 °C ; 由甲磺酸4-(5_氟吲哚-3 -基）丁酯與3-(4 -氟苯甲基）六氫吡 症反應，獲得3-{4-[3_(4_氟苯甲基）六氫吡啶_丨-基]丁 ___-21 - 冢紙張尺度適用中國國家ϋ( CNS ) A.4規格（2]0X 297公釐） ' C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

五、 發明説明（I9 A7 B7 基卜5 -氟吲噪 丨：---^-----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相等量之3_笨甲基六氫㈣及3·(4_氯丁基）十氰基+ 歹'如由對應〈醇化合物自化而獲得，其可相似於實例^ = (5-氰基啕哚_3-基）丁酸還原而製備）於乙腈中之溶》 :室溫攪拌約6小時。在慣例處理及對掌化合物解析後，牙 :3-{4_2:(3S)_3_苯甲基六氫吡啶小基]丁基卜5_氰基口 衣’ α: ( + )8·9。（cl.〇，二甲亞颯），呈鹽酸鹽，熔. 65-67°C(不定形）；或獲得對應之3-{4_[3R)_3•苯甲基^ 氫吡啶-基]丁基}-5 -氰基吲哚，aD2G ( — )1〇·4 ( (C 1 . 〇，二甲亞砜），呈鹽酸鹽，熔點6 5 - 7 5。(：（不定形）。 相似地可製備下列： 7-{4-[(3R)-3 -苯甲基六氫吡啶基]丁基卜5H-1,3 -二$ 茂并[4,5-f]吲哚，Rf 〇 4 (於 chc13 : MeOH 95 : 中）； 7_{4-[(3S)-3_苯甲基六氫吡啶·h基]丁基}-5h-1，3 -二噁 茂并[4,5-f]吲哚，Rf 〇 4 (於CHC13 : MeOH 95 : 5 中）； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 等莫耳量之3 -苯甲基六氫吡啶及4-(5 -甲氧基吲哚-3-基） 丁酸（相似於實例1 a製備）在室溫與加入之碘化2 -氯-1 -甲基 吡啶反應。在慣例處理後，獲得3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 -甲氧基 啕哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶。 相似地製備下列： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487706 A7 —_____ 五、發明説明（2〇 ) 3 -苯甲基-1 - [ 4 · ( 5 -氟吲哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 -氯吲哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -丰曱墓-1-[4-(6·鼠木_3 -基）丁醒基]7T氯p比口定； 3 -苯曱基-1-[4-(6-敷4卜朵-3_基）丁酸基]六氫p比淀； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 6 -甲氧基吲哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 6 -乙氧基吲哚_ 3 -基）丁醯基]六氳吡啶； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 ·乙氧基吲哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -苯甲基·丨_[ 4 - ( 5 -氰基㈣哚-3 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -冬甲基-1-[4-(6-戴基p5l%-3 -基）丁 g蠢基]六氯p比淀； 3 -本甲基- l- [4-(5-^p?Ip木-2-基）丁酿基]六氮p比口定； 3 -本甲基-1-[4-(5-鼠4卜木-2-基）丁酿基]六氮口比淀； 3-苯甲基-i-[4-( 6-氯吲哚-2-基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -冬甲基木-2 -基）丁驢基]六氯p比淀； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - (6 -甲氧基吲哚· 2 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -苯甲基_ 1 - [ 4 - ( 6 -乙氧基吲哚-2 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 -乙氧基吲哚-2 -基）丁醯基]六氫吡啶； 3 -冬甲基- l- [4-(5 -篆基丨嗓-2-基）丁酿基]六氯p比淀； 3 -冬甲基-1-[4-(6-戴基41^-2 -基）丁酿基]六氫p比淀； 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 實例5 3 -苯甲基-1 - [ 4 - ( 5 -甲氧基吲哚-3 -基）丁醯基]六氫吡淀 與氫化鋁鋰在T H F中反應。在慣例處理後，獲得3 _[ 4 _ ( 3 -冬甲基7Τ氫ρ比淀_ 1 -基）丁基]-5 -甲氧基？5丨ρ朵鹽酸鹽，熔點 222-224°C。 相似地製備下列： -23 - 紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~ 487706 A7 B7 五、發明説明（21 ) 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-5 -氟啕哚； 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-5 -氯啕哚； 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 -氯啕哚； 3 _[ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 -氟蚓哚； 3-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-6 -甲氧基蚓哚； 3-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-6 -乙氧基吲哚； 3-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1_基）丁基]-5 -乙氧基啕哚； 3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1·基）丁基]-5-氰基蜊哚； 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 -氰基吲哚； 2 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 _基）丁基]-5 -氟吲哚； 2 - [ 4 - ( 3 -苯曱基六氫吡啶-1 -基）丁基]-5 -氯㈣哚； 2 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 _氯啕哚； 2 - [ 4 - ( 3 ·苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 -氟吲哚； 2-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6-甲氧基吲哚； 2-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-6 -乙氧基吲哚； 2-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1·基）丁基]_5_乙氧基啕哚； 2-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-5-氰基吲哚； 2 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-6 -氰基吲哚； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲醯基六氫吡啶-1 -基）丁基]㈣哚由與硼氫化 鈉在THF中反應而還原。在慣例處理後，獲得3-[4-(3 -苯 基羥基甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]吲哚鹽酸鹽，熔點1 8 1 -183。。。 相似地製備下列： -24- 本紙張尺適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487706 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 3 - [ 4 - ( 3 -苯基羥基甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-5 -氟吲哚； 3-{4-[3-(3R’）-苯基羥基甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-6 -甲 氧基嗓； 3-(4-1:3-(38^) -苯基羥基甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-6_甲 氧基吲哚； 3 - [ 4 - ( 3 -苯基羥基甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]-5 -氯吲哚； 3 - [ 4 _( 3 -苯基羥基甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]· 5 -甲氧基啕 嗓； 3-{4-[3-(4 -氟苯基羥基甲基）六氫吡啶-1-基]丁基卜5 -氟 吲嗓； 3 - {4-[(3R)-3-苯基羥基甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-5 -氟 吲嗓； 3-{4-[(3S)-3-苯基羥基甲基六氫吡啶-1-基]丁基}_5 -氟 Μ卜呆； 3 - { 4 - [ (3 R) - 3 -苯基羥基甲基六氫吡啶-1 -基]丁基} - W哚 -5 ·腊； 3 - { 4 - [( 3 S ) - 3 -苯基輕基甲基六氫ρ比淀_ 1 -基]丁基卜4丨嗓 -5 -腊； 3 - { 4 - [ 3 - (4 -氟苯基羥基甲基）六氫吡啶-丨_基]丁基卜η丨哚 -5 -腈，熔點 1 5 7 - 1 5 9 °C。 實例7 0.0098莫耳曱磺酸4-(5-曱氧基羰基吲哚_3_基）丁酯（相 似於實例la製備）及0.0097莫耳3-苯甲基六氫吡啶之混合 物在蒸氣浴上相似於實例1 b於乙腈中加熱約9 6小時。反應 ________________ -25- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（C:NS ) A4規格（210X 297公釐） " !-IT----續一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487706 經滴部中央標準局員工消費合作社印f Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 混合物處理，如上述純化。獲得3 4 4 _(3 _苯甲基六氫吡啶_ 1 -基）丁基]吲哚-5 -羧酸甲酯鹽酸鹽，熔點1 8 1 -1 8 3 Ό。 相似地製備下列： 3 - { 4 _[ 3 - (4 -氟苯甲基）六氫吡啶—1 _基]丁基}-吲哚-5 _羧酸 甲酯； 3 - { 4 - [ 3 - (4 -氰基苯甲基）六氫吡啶-丨-基]丁基卜吲哚_ 5 _叛 酸甲酯； 3-{4-[3-(4 -乙基苯甲基）六氳p比淀-i_基]丁基卜啕嗓-5-幾 酸甲酯； 3 - { 4 - [ 3 - (4 -甲基苯甲基）六氫p比p定-1 ·基]丁基卜吲嗓_ 5 _羧 酸甲酯； 3-{4-[3-(4 -甲氧基苯甲基）六氫吡啶-1-基]丁基卜吲哚_5_ 羧酸甲酯； 3-{4·[3-(4 -氟苯甲基）六氫p比淀-1-基]丁基}_4丨嗓-幾酸 甲酯； 3-{4-[3_(4 -氟苯甲基）六氫ρ比淀-1-基]丁基}_吲嗓_5_幾酸 甲酯； 3-[4-(3 -苯甲基六氫ρ比淀-1-基）丁基]丨嗓_6-瘦酸甲酉旨； 3-{4-[3-(4 -氰基苯甲基）六氫ρ比症-1-基]丁基丨嗓-6·幾 酸甲酯； 3_ {4-[3-(4 -甲基苯甲基）六氫吡啶-1-基]丁基卜吲哚-6_幾 酸甲酯； 實例8 3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-吲哚-5-羧酸甲酉旨 -26- 本紙張尺度ίϊ用中ΐΐ云標準（CNS ) Α4規格（210又297公釐1 —-I:-----電一丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^//06 ^//06 經濟部中央標準局員工消費合作社印f Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 及Κ Ο Η之混合物在回流下於乙醇中加熱。在慣例處理後， 獲得3 - [4 - ( 3 ·苯甲基六氫吡啶-丨-基）丁基5 _羧基⑼嗓水 合物，熔點1 4 4 - 1 4 7 Ό。 下列實例係關於醫藥製備： 貝例A :注射小瓶 1 〇 0克式I之活性化合物及5克嶙酸氫二鈉於3升雙重蒸餾 水中之落液使用2 N鹽酸調節至p Η 6 · 5，滅菌過濾，分配入 >王射小瓶，冰凍乾燥，無菌密封。各注射小瓶含有5毫克活 性化合物。 實例Β:栓劑 20克式I之活性化合物與1〇〇克大豆卵磷脂及14〇〇克可可 脂熔合，倒入模中，冷卻。各栓劑含有2〇毫克活性化合 物。 實例C :溶液 製備1克式I之活性化合物，9.38克NaH2p〇4 χ 2Η2〇， 28·48克NaH2P〇4xl2H2〇，及o.i克氯化苯甲烴銨於94〇 毛升雙重瘵餾水中之溶液。調節至p H 6 · 8，作成1升，以 輻射滅菌。此溶液可以眼滴劑之形式使用。 實例D:軟膏 5〇〇毫克式I之活性化合物與99·5克石油凍在無菌條件下 混合。 實例Ε :錠 公斤式I义活性化合物，4公斤乳糖，丨· 2公斤馬鈐薯澱 粕，0 · 2公斤滑石，及〇 ·丨公斤硬脂酸鎂之混合物以習慣方 "7 -----------—--------- - 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規I ( -----— ^ ^ -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487706 A7 B7 五、發明説明（25 ) 式壓成錠，各錠含有1 0毫克活性化合物。 實例F:包衣錠 相似於實例E，壓成之錠以習慣方式包覆蔗糖，馬鈐薯澱 粉，滑石，黃耆，及著色劑之包衣。 實例G:膠囊 2公斤式I之活性化合物以習慣方式分配入硬明膠膠囊 中，各膠囊含有2 0毫克活性化合物。 實例Η:安瓿 1公斤式I之活性化合物於6 0升雙重蒸餾水中之溶液分配 入安瓿中，在無菌條件下冰凍乾燥，無菌密封。各安瓿含 有1 0毫克活性化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 487706 第87107480號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年8月) ABCD 六、申請專利範圍 下式I之化合物以Γ η\

   (l) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 R 1為3 -吲哚基，其未經取代，或經Hal，CN，AO， COOH ’及/或COOA之一或二取代， R2為苯甲基或苯基羥基甲基， Hal 為 F，Cl，Br 或 I， A.為C 1 - 4燒基， k 為0，及 m 為4 及其鹽及溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物之立體異構物。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其為 a) 3 - [4 ·( 3 ·苯甲基六氫吡啶-卜基）丁基]啕哚； b ) 3 - [ 4 - ( 3 -苯基羥基甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]吲哚； c) 3-[4-(3-苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-5 -氟-吲哚； d) 3-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]_5·羧基啕 哚； e) ( + )- 3- {4-[3-(3S’）-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基} 4丨哚-5-羧酸甲酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 線 487706 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 f) 3-{4-[3-(3R’）-苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-6 -甲 氧基eh朵； g) 3-{4-[3-(3Sf) -苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-6 -甲 氧基朵； h) ( + ) _ 3 _ [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]峭哚； i ) (一）- 3 - [ 4 - ( 3 -苯甲基六氫吡啶-1 -基）丁基]峭哚； j) 3-[4-(3·表甲基六風p比攻-1-基）丁基]-5 -氯-4丨口朵， k) 3-[4-(3 -苯甲基六氫吡啶-1-基）丁基]-5 -甲氧基-吲 哚； l) 3-{4-[(3R)-3_冬甲基穴風p比淀-1-基]丁基卜朵， m) 3-{4-[(3S)-3 -苯甲基六氫吡啶-1-基]丁基}-5 -氟 叫丨口朵； 及其鹽。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方 法，其特徵在於下式II之化合物 (Π) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2具有申請專利範圍第1項所示之意義，與下式 111之化合物反應 R1-(CH2)m-(CO)k-L (III) 其中 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 487706 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 L 為 Cl，Br，I，〇H，〇COA，〇C〇Ph，〇S02A， OS〇2Ar，其中Ar為苯基或甲苯基，A為烷基，或為另 一反應性酯化Ο Η基或可輕易親核性取代之離去基， R1，m及k具有申請專利範圍第一項所示之意義，或 在還原胺化作用中，下式IV之化合物 R1-(CH2)m-i-CHO (IV) 其中R1及m具有申請專利範圍第1項所示之意義，與式 II化合物反應，或 對應於式I之化合物，但其中替代一或多個氫原子，含 有一或多個可還原基及/或一或多個其他c_c-及/或c_ N鏈，以一種還原劑處理，或 對應於式I之化合物，但其中替代一或多個氫原子，含 有一或多個溶劑可分解之基，以一種溶劑分解劑處 理， 及/或R1及/或R2基選擇性以裂解轉化為另一…及/或 R2基，例如OA基形成0H基，及/或衍化CN，c〇〇h 或C Ο Ο A基，及/或例如一級或二級N原子烷基化，及/ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vd 或所獲得之式I之鹼或酸以酸或鹼處理而轉化為其鹽之 ^ 〇 5. 一種用於預防及/或治療中風i，女脫你 π T风大細及骨髓創傷，或大 腦絕血之醫藥組合物，其包括至少—種根據申請專利 範圍第1項之式I化合物作為活性成份及/或其生理可接 受鹽’及醫藥上可接受載劑。 -3-

   487706 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6.根據申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其生理可接 受鹽，其係用於預防及/或治療中風，大.腦及骨髓創 傷，或大腦絕血。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）