ES2238437T3 - Agonistas muscarinicos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que: Z1 es CR1, Z2 es CR2, Z3 es CR3, y Z4 es CR4; W1 es NR5, W2 es N, y W3 es CG; o W1 es NG, W2 es N, y W3 es CR6; G tiene la fórmula (II): **(Fórmula)** Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N-, o ausente; p es 1, 2, 3, 4 ó 5; Z es CR8R9 o ausente; cada t es 1, 2 ó 3; cada R1, R2, R3, y R4, independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C1-6, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13, o -(CH2)qNR12R13, en el que q es un número entero entre 2 y 6; cada R5, R6, y R7, independientemente, es H, alquilo C1-6; formilo; cicloalquilo C3-6; cada R8 y R9, independientemente, es H o alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada; R10 es alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilideno C1-8, alcóxido C1-8, alquilo C1-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxialcóxido C1-8, hidroxialquilo C1-8, -SH, alquiltio C1-8, arilo -O-CH2-C5-6, cicloalquilo C5-6, -C (O)-NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)SNR12R13, o -(CH2)SNR12R13, en el que S es un número entero entre 2 y 8; R10¿ es H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilideno C1-8, alcóxido C1-8, alquilo C1-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxialcóxido C1-8, hidroxialquilo C1-8, o alquiltio C1-8; cada R11, independientemente, es H, alquilo C1-8 de cadena lineal o ramificada, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alquilo C2-8 con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo C2-8, haloalquilo C2-8, alcoxicarbonilo C1, 8, hidroxialquilo C2-8, arilo -C(O)-C5-6 sustituido con alquilo C1-3 o halo, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, cicloalquilo C5-6, heterocicloalquilo C5-6, -C(O)-NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13, en el que t es un número entero entre 2 y 8; y cada R12 y R13, independientemente, es H, alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; o heteroarilo C5-6, sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo C1-6; o R12 y R13 forman conjuntamente una estructura cíclica; o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Description
Agonistas muscarínicos.
La presente invención se refiere a compuestos que
afectan a los receptores colinérgicos, especialmente a los
receptores muscarínicos. La presente invención proporciona
compuestos que son agonistas de receptores colinérgicos, incluyendo
los receptores muscarínicos, especialmente los subtipos de
receptores muscarínicos m1 y m4. La presente invención también
proporciona métodos de utilización de los compuestos proporcionados
para modular condiciones asociadas con los receptores colinérgicos,
especialmente para tratar o aliviar condiciones de enfermedad
asociadas con los receptores muscarínicos, por ejemplo, los subtipos
de receptores m1 o m4.
Los receptores colinérgicos muscarínicos median
las acciones del neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso
central y periférico, el sistema gastrointestinal, el corazón, las
glándulas endocrinas, los pulmones, y otros tejidos. Los receptores
muscarínicos tienen una función central en el sistema nervioso
central para las funciones cognitivas superiores, así como también
en el sistema nervioso parasimpático periférico. Se han identificado
cinco subtipos distintos de receptores muscarínicos,
m1-m5. El subtipo m1 es el subtipo predominante
encontrado en el córtex cerebral y se cree que está involucrado en
el control de las funciones cognitivas; m2 es el subtipo
predominante encontrado en el corazón y se cree que está involucrado
en el control del ritmo cardíaco; m3 se cree que está involucrado en
la estimulación del tracto gastrointestinal y urinario y también en
la sudoración y salivación; m4 está presente en el cerebro y puede
estar involucrado en la locomoción; y m5, presente en el cerebro,
puede estar involucrado en ciertas funciones del sistema nervioso
central asociadas con el sistema dopaminérgico.
Las condiciones asociadas con trastornos
cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, están acompañadas
por una pérdida de acetilcolina en el cerebro. Se cree que es el
resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas en el
prosencéfalo basal, que inerva áreas del córtex de asociación, e
hipocampo, que está involucrado en procesos superiores.
Los esfuerzos para aumentar los niveles de
acetilcolina se han centrado en el incremento de los niveles de
colina, el precursor para la síntesis de acetilcolina, y en el
bloqueo de la acetilcolinesterasa (AChE), la enzima que metaboliza
la acetilcolina. La administración de colina o fosfatidilcolina no
ha tenido mucho éxito. Los inhibidores de la AChE han mostrado un
poco de eficacia terapéutica, pero pueden causar efectos secundarios
colinérgicos debido a la estimulación periférica de acetilcolina,
incluyendo rampas abdominales, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia,
pérdida de peso, miopatía y depresión. Los efectos secundarios
gastrointestinales se han observado en, aproximadamente, un tercio
de los pacientes tratados. Además, se ha encontrado que algunos
inhibidores de la AChE, tales como tacrina, también causan una
hepatotoxicidad significativa, con un aumento de las transaminasas
del hígado observado en el 30% de los pacientes, aproximadamente.
Los efectos adversos de los inhibidores de la AChE han limitado su
utilidad clínica.
Se ha encontrado que los agonistas muscarínicos
m1 conocidos, tales como arecolina, también son agonistas débiles de
los subtipos m2 y m3 y no son muy efectivos para el tratamiento de
trastornos cognitivos, probablemente debido a los efectos
secundarios limitantes de la dosis.
Existe la necesidad de compuestos que aumenten la
señalización o el efecto de la acetilcolina en el cerebro.
Específicamente, existe la necesidad de agonistas muscarínicos que
sean activos en varios subtipos de receptores muscarínicos en el
sistema nervioso central y periférico. Además, existe la necesidad
de agonistas muscarínicos más selectivos, tales como agentes
selectivos de m1 o m4, como herramientas farmacológicas y agentes
terapéuticos.
La presente invención proporciona compuestos que
afectan a los receptores colinérgicos, especialmente a los
receptores muscarínicos, que tienen actividad agonista en los
subtipos de receptores muscarínicos m1 o m4, o en ambos. Los
compuestos de la presente invención tienen la fórmula general
(I):
en la
que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es
CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-,
-NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4},
independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6},
-CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11},
-NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13},
-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número
entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7},
independientemente, es H, alquilo C_{1-6};
formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H
o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o
ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
-SH, alquiltio C_{1-8}, arilo
-O-CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número
entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{2-8}, arilo
-C(O)-C_{5-6} sustituido
con alquilo C_{1-3} o halo, arilo
C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo
C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-CR_{5}R_{12}R_{13},
-(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número
entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es
H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo
C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6},
sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo
C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman
conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona, además,
composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula (I) o sales o ésteres de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
La presente invención facilita métodos para
aumentar una actividad de un receptor colinérgico poniendo en
contacto el receptor colinérgico o un sistema que contiene el
receptor colinérgico con una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula (I), así como kits para realizar lo mismo. Preferiblemente,
el receptor es un receptor muscarínico del subtipo m1 o m4. El
receptor puede estar situado en el sistema nervioso central, sistema
nervioso periférico, sistema gastrointestinal, corazón, glándulas
endocrinas, o pulmones; y el receptor puede ser un receptor
colinérgico truncado, mutado, o modificado.
Además, la presente invención facilita un método
de activación de un receptor colinérgico que comprende el contacto
del receptor colinérgico o un sistema que contiene el receptor
colinérgico con una cantidad efectiva de, como mínimo, un compuesto
de fórmula (I), así como kits para llevar a cabo el método. En una
realización preferida, el compuesto es selectivo para el subtipo de
receptor muscarínico m1 o m4, o ambos. En otra realización
preferida, el compuesto tiene poco o ningún efecto sobre la
actividad de m2 y m3.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la utilización de un compuesto, según la reivindicación 1, en la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una condición de enfermedad seleccionada del grupo formado por
trastornos cognitivos, olvido, confusión, pérdida de memoria,
déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión,
dolor, trastornos del sueño, psicosis, alucinaciones, agresividad,
paranoia, aumento de la presión intraocular, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilles de la
Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, demencia, depresión
clínica, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno por
déficit de atención, síndrome de muerte súbita infantil, glaucoma, y
esquizofrenia.
La presente invención también facilita un método
para identificar un polimorfismo genético que predispone a un sujeto
a responder a un compuesto de la presente invención. El método
comprende la administración a un sujeto de una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto; medición de la respuesta de
dicho sujeto al compuesto, identificando así un sujeto que responde
con una mejora en la condición de la enfermedad asociada a un
receptor colinérgico; e identificación de un polimorfismo genético
en el sujeto que responde, en el que el polimorfismo genético
predispone a un sujeto a responder al compuesto.
La presente invención también facilita un método
para identificar un sujeto adecuado para el tratamiento con un
compuesto de la presente invención. El método comprende la detección
de la presencia de un polimorfismo en un sujeto en el que el
polimorfismo predispone al sujeto a responder al compuesto, y en el
que la presencia del polimorfismo indica que el sujeto es adecuado
para el tratamiento con el compuesto.
Para el propósito de la presente descripción, se
deben utilizar las siguientes definiciones en su totalidad para
definir términos técnicos y para definir el alcance de la
composición de interés para la que se solicita protección en las
reivindicaciones.
Un "receptor" se entiende que incluye
cualquier molécula presente en el interior o en la superficie de una
célula que puede afectar la fisiología celular cuando se inhibe o se
estimula por un ligando. Habitualmente, un receptor comprende un
dominio extracelular con propiedades de unión de ligando, un dominio
transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular, y un
dominio citoplasmático que genera una señal celular como respuesta a
la unión de un ligando ("transducción de señal"). Un receptor
también incluye cualquier molécula que tenga la estructura
característica de un receptor, pero sin ningún ligando
identificable. Además, un receptor incluye un receptor truncado,
modificado, mutado, o cualquier molécula que comprenda secuencias
parciales o totales de un receptor.
"Ligando" se entiende que incluye cualquier
sustancia que interacciona con un receptor.
"Agonista" se define como un compuesto que
aumenta la actividad de un receptor cuando interacciona con el
receptor.
El "receptor m1" se define como un receptor
que tiene una actividad correspondiente a la actividad del subtipo
m1 de receptor muscarínico, caracterizado mediante clonación
molecular y farmacología.
"Selectivo" o "selectividad" se define
como la capacidad de un compuesto para generar una respuesta deseada
desde un tipo, subtipo, clase o subclase de receptor particular,
generando menos o poca respuesta de otros tipos de receptores.
"Selectivo" o "selectividad" de un compuesto agonista
muscarínico m1 o m4 significa la capacidad de un compuesto para
aumentar la actividad del receptor muscarínico m1 o m4,
respectivamente, sin causar aumento o poco en la actividad de otros
subtipos, incluyendo los subtipos m3 y m5, y, preferiblemente, el
subtipo m2. Los compuestos de la presente invención también pueden
mostrar selectividad hacia ambos receptores m1 y m4, es decir,
aumentar la actividad de ambos receptores muscarínicos m1 y m4, sin
causar aumento o poco en la actividad de otros subtipos, incluyendo
los subtipos m3 y m5, y, preferiblemente, el subtipo m2.
El término "sujeto" se refiere a un animal,
preferiblemente un mamífero o un humano, que es el objeto del
tratamiento, observación o experimento.
Tal como se utiliza en la presente invención,
"coadministración" de compuestos farmacológicamente activos se
refiere al suministro de dos o más entidades químicas separadas,
tanto in vitro como in vivo. La coadministración
significa el suministro simultáneo de agentes separados; el
suministro simultáneo de una mezcla de agentes; así como el
suministro de un agente seguido del suministro de un segundo agente
o agentes adicionales. En general, se pretende que los agentes que
se coadministran trabajen conjuntamente.
El término "una cantidad efectiva" tal como
se utiliza en la presente invención significa una cantidad de un
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano que un
investigador, veterinario, médico u otro personal clínico, está
buscando, la cual incluye alivio u paliación de los síntomas de la
enfermedad que se está tratando.
"Alquilo" significa un grupo alcano de
cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono
en la cadena, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, tert-butilo,
etc. El término "heteroalquilo" se entiende que indica un grupo
alcano que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o
N.
"Alquenilo" significa un grupo alqueno de
cadena lineal o ramificada con 2-6 átomos de carbono
en la cadena; el término "alquinilo" se entiende que indica un
grupo alquino de cadena lineal o ramificada con 2-6
átomos de carbono en la cadena.
Los términos "arilo" y "cicloalquilo"
se refieren, preferiblemente, a estructuras de anillo mono- y
bicíclicas que comprenden entre 5 y 12 átomos de carbono, más
preferiblemente, anillos monocíclicos que comprenden entre 5 y 6
átomos de carbono. En los casos en que dichos anillos comprenden uno
o más heteroátomos, seleccionados entre N, S y O, (es decir, anillos
heterocíclicos, o heteroarilos), dichos anillos comprenden un total
de 5 a 12 átomos, más preferiblemente, entre 5 y 6 átomos. Los
anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo,
pirrolilo, pirazolilo, tienilo, imidazolilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, pirimidinilo,
piracinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo y similares. El anillo puede estar sustituido por
uno o más de los grupos incluidos en la definición de R_{2}
anterior. Se entiende que los sustituyentes alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcóxido
C_{1-6}, heteroalquilo C_{1-6},
aminoalquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o alcoxicarbonilo
C_{1-6}, si están presentes, pueden estar
sustituidos por uno o más grupos hidroxilo, alcóxido
C_{1-4}, halógeno, ciano, amino o nitro.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "halógeno" o "halo" incluye cloro, flúor, que son
los preferidos, y yodo y bromo.
La presente invención proporciona compuestos que
son agonistas de receptores colinérgicos, incluyendo los receptores
muscarínicos. Especialmente, la presente invención proporciona
compuestos que son selectivos para el subtipo m1 o m4 del receptor
muscarínico, o ambos. Los compuestos proporcionados por la presente
invención tienen efecto terapéutico y se pueden utilizar para tratar
condiciones de enfermedad asociadas con los receptores colinérgicos,
por ejemplo, trastorno cognitivo en la enfermedad de Alzheimer,
glaucoma, dolor, o esquizofrenia.
Según una realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I)
en la
que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es
CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-,
-NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4},
independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6},
-CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11},
-NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13},
-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número
entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7},
independientemente, es H, alquilo C_{1-6};
formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H
o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o
ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
-SH, alquiltio C_{1-8}, arilo
-O-CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número
entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{2-8}, arilo
-C(O)-C_{5-6} sustituido
con alquilo C_{1-3} o halo, arilo
C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo
C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-CR_{5}R_{12}R_{13},
-(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número
entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es
H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo
C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6},
sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo
C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman
conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
Según una serie de realizaciones preferidas, t es
2 y R_{10}' es H.
Según una serie de realizaciones preferidas, Y es
-C(O)-, -NHC(O)-, S, O, -OC(O)- o ausente. En
otra, R_{10} es alquilo. En una realización, p es 2. En otra,
R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
En una realización cada R_{1}, R_{2},
R_{3}, y R_{4}, independientemente, es H, halo, -NO_{2}, o
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, o
R_{1} y R_{2} forman conjuntamente -NH-N=N- o
R_{3} y R_{4} forman conjuntamente -NH-N=N-.
Realizaciones particulares de la presente
invención incluyen:
3-[3-(4-metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-etilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-etilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-n-propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol,
HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol
(53MF51);
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol
(53MF52); y
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
La presente invención proporciona, además,
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de,
como mínimo, un compuesto de la presente invención, incluyendo todos
los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I).
En general, los compuestos de la presente
invención son activos en los receptores colinérgicos,
específicamente, muscarínicos. Los compuestos preferidos comparten
la propiedad común de actuar como agonistas de los subtipos m1 y m4
de los receptores muscarínicos, o en ambos. En una realización
preferida, los compuestos de la presente invención son selectivos
para los subtipos m1, m4, o ambos subtipos m1 y m4 de los receptores
muscarínicos, es decir, los compuestos tienen poco o sustancialmente
ningún efecto en otros subtipos de receptores muscarínicos.
Habitualmente, los compuestos de la presente invención selectivos
para m1 y/o m4 no tienen ningún efecto en otros receptores
relacionados, incluyendo los receptores acoplados a proteína G, por
ejemplo, los receptores de serotonina, histamina, dopamina o
adrenérgicos. La presente invención proporciona compuestos que son
selectivos como agonistas en el subtipo m1 o en el m4, así como
compuestos que son agonistas en ambos subtipos de receptores m1 y
m4. En una realización, los compuestos de la presente invención
tienen menos o sustancialmente ningún efecto en los subtipos m2 y m3
de los receptores muscarínicos. En otra realización, los compuestos
de la presente invención tienen menos o sustancialmente ningún
efecto en los subtipos m2, m3, m4, y m5 de los receptores
muscarínicos.
Los compuestos de la presente invención, en
general, tienen efectos terapéuticos y se pueden utilizar para
tratar o aliviar síntomas de condiciones de enfermedad asociadas con
los receptores colinérgicos, tales como trastornos cognitivos,
olvido, confusión, pérdida de memoria, déficit de atención, déficit
en la percepción visual, depresión, dolor, trastornos del sueño,
psicosis, alucinaciones, agresividad, paranoia, y aumento de la
presión intraocular. La condición de la enfermedad puede ser el
resultado de una disfunción, disminución de actividad, modificación,
mutación, truncamiento, o pérdida de receptores colinérgicos,
especialmente receptores muscarínicos, así como de una disminución
de los niveles de acetilcolina.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar para tratar enfermedades, por ejemplo, deterioro
cognitivo relacionado con la edad, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, ataxia de Friederich,
síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Down, enfermedad de
Pick, demencia, depresión clínica, deterioro cognitivo relacionado
con la edad, trastorno por déficit de atención, síndrome de muerte
súbita infantil, y glaucoma.
Los compuestos de la presente invención tienen la
capacidad de aumentar la actividad del receptor colinérgico o
activar los receptores colinérgicos. La actividad del receptor
colinérgico incluye la actividad de señalización o cualquier otra
actividad que esté relacionada directa o indirectamente con la
señalización o la activación colinérgica. Los receptores
colinérgicos incluyen los receptores muscarínicos, especialmente los
subtipos m1 y m4 de los receptores muscarínicos. El receptor
muscarínico puede estar, por ejemplo, en el sistema nervioso
central, sistema nervioso periférico, sistema gastrointestinal,
corazón, glándulas endocrinas, o pulmones. El receptor muscarínico
puede ser un receptor colinérgico natural, truncado, mutado o
modificado. Los kits que comprenden los compuestos de la presente
invención para aumentar la actividad del receptor colinérgico o
activar los receptores colinérgicos también se contemplan en la
presente invención.
El sistema que contiene el receptor colinérgico
puede ser, por ejemplo, un sujeto, tal como un mamífero, un primate
no humano o un humano. El sistema también puede ser un modelo
experimental in vivo o in vitro, tal como un sistema
modelo de cultivo celular que exprese un receptor colinérgico, un
extracto sin células del mismo que contenga un receptor colinérgico,
o un receptor purificado. Ejemplos no limitantes de dichos sistemas
son células de cultivo de tejidos que expresan el receptor, o
extractos o lisados de los mismos. Las células que se pueden
utilizar en el presente método incluyen cualquier célula capaz de
mediar la transducción de señal a través de receptores colinérgicos,
especialmente, el receptor muscarínico m1, a través de la expresión
endógena de este receptor (algunos tipos de líneas celulares
neuronales, por ejemplo, expresan de forma nativa el receptor m1), o
bien después de la introducción de un gen exógeno en la célula, por
ejemplo, mediante la transfección de células con plásmidos que
contienen el gen del receptor. Dichas células son, generalmente,
células de mamífero (u otras células eucarióticas, tales como
células de insecto u oocitos de Xenopus), porque las células de
formas de vida inferiores normalmente no tienen las vías de
transducción de señal adecuadas para el presente objetivo. Ejemplos
de células adecuadas incluyen: la línea celular de fibroblastos de
ratón NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), que responde a receptores m1
transfectados con un aumento del crecimiento; células RAT 1 (Pace
y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88:7031-35 (1991)); y células pituitarias (Vallar
y otros, Nature 330:556-58 (1987)). Otras
células de mamífero adecuadas para el presente método incluyen, pero
no se limitan a, las células HEK 293, células CHO y células COS.
Los compuestos de la presente invención también
tienen la capacidad de reducir la presión intraocular y, por lo
tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades, tales
como el glaucoma. El glaucoma es una enfermedad en la que se observa
una anormalidad en el mecanismo de control de la circulación del
humor acuoso que llena la cámara anterior, es decir, el espacio
formado entre la córnea y el cristalino. Esto conduce a un aumento
de volumen del humor acuoso y un aumento de la presión intraocular,
dando lugar, en consecuencia, a defectos del campo visual e incluso
a pérdida de visión, debido a la compulsión y contracción de las
papilas del nervio óptico.
La presente invención también se puede utilizar
en el campo de la medicina predictiva en el que se utiliza la
farmacogenómica con propósitos de pronóstico (predictivos). La
farmacogenómica trata con variaciones hereditarias clínicamente
significativas en la respuesta a fármacos debido a una
predisposición al fármaco alterada y a una acción anormal en las
personas afectadas (ver, por ejemplo, Eichelbaum, Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol., 23:983-985 (1996) y Linder,
Clin. Chem. 43:254-66 (1997)). En general, se
pueden diferenciar dos tipos de condiciones farmacogenéticas:
condiciones genéticas transmitidas como un factor único que altera
la forma en la que los fármacos actúan en el cuerpo (acción del
fármaco alterada) o condiciones genéticas transmitidas como factores
individuales que alteran la forma en la que el cuerpo actúa sobre
los fármacos (metabolismo de fármacos alterado). Estas condiciones
farmacogenéticas pueden tener lugar como polimorfismos producidos de
forma natural.
Una aproximación farmacogenómica para identificar
genes que predicen la respuesta a fármacos, conocida como "estudio
asociado con el mapa de genomas", se basa, principalmente, en un
mapa de alta resolución del genoma humano que consiste en marcadores
conocidos relacionados con genes (por ejemplo, un mapa de marcador
genético "bi-alélico" que consiste en
60.000-100.000 sitios polimórficos o variables del
genoma humano, cada uno de los cuales tiene dos variantes). Dicho
mapa genético de alta resolución se puede comparar a un mapa del
genoma de cada número de pacientes estadísticamente significativo
que forma parte en una prueba de fármaco de Fase II/III para
identificar marcadores asociados con una respuesta a un fármaco
particular observada o efecto secundario. Alternativamente, dicho
mapa de alta resolución se puede generar a partir de una combinación
de algunos diez millones de polimorfismos de nucleótidos simples
(SNPs) conocidos en el genoma humano. Tal como se utiliza en la
presente invención, un "SNP" es una alteración común que se
produce en una base nucleotídica individual en un segmento de ADN.
Por ejemplo, un SNP se puede producir una vez cada 1.000 bases de
ADN. Un SNP puede estar involucrado en el proceso de una enfermedad,
aunque la gran mayoría puede ser que no estén asociados a una
enfermedad. En un mapa genético determinado basado en presencia de
dichos SNPs, se pueden agrupar los individuos en categorías
genéticas dependiendo del tipo de patrón de SNPs particular en su
genoma individual. De esta manera, los regímenes de tratamiento se
pueden adaptar a grupos de individuos genéticamente similares,
teniendo en cuenta características que pueden ser comunes entre
dichos individuos genéticamente similares.
Alternativamente, se puede utilizar un método
denominado la "aproximación del gen candidato" para identificar
genes que predicen la respuesta a un fármaco. Según este método, si
se conoce un gen que codifica una diana de fármaco (por ejemplo, una
proteína o un receptor de la presente invención), todas las
variantes comunes de ese gen se pueden identificar en la población.
Se puede determinar fácilmente mediante técnicas estándares si una
versión particular del gen está asociada con una respuesta a un
fármaco particular.
Alternativamente, se puede utilizar un método
denominado "perfil de expresión génetica" para identificar
genes que predicen una respuesta a un fármaco. Por ejemplo, la
expresión genética de un animal al que se le ha administrado un
fármaco (por ejemplo, un compuesto o composición de la presente
invención) puede dar una indicación de si las vías génicas
relacionadas con la toxicidad se han activado.
La información generada a partir de más de una de
las aproximaciones farmacogenómicas anteriores se puede utilizar
para determinar la dosis y los regímenes de tratamiento adecuados
para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo. Este
conocimiento, cuando se aplica a la selección de la dosis o del
fármaco, puede evitar reacciones adversas o fracasos terapéuticos y,
por lo tanto, mejora la eficiencia terapéutica o profiláctica cuando
se trata un sujeto con un compuesto o composición de la presente
invención, tal como un modulador identificado por uno de los ensayos
de cribado ejemplares descritos en la presente invención. Estas
aproximaciones también se pueden utilizar para identificar nuevos
receptores candidatos u otros genes adecuados para una
caracterización farmacológica adicional in vitro e in
vivo.
Por consiguiente, la presente invención también
facilita métodos y kits para la identificación de un polimorfismo
genético que predispone a un sujeto a responder a un compuesto
descrito en la presente invención. El método comprende la
administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto;
la identificación de un sujeto que responde con una mejora en la
condición de la enfermedad asociada con un receptor colinérgico; y
la identificación de un polimorfismo genético en el sujeto que
responde, en el que el polimorfismo genético predispone a un sujeto
a responder al compuesto. La identificación de un polimorfismo
genético en el sujeto que responde se puede realizar mediante
cualquier método conocido en la técnica, incluyendo los métodos
comentados anteriormente. Además, un kit que se puede utilizar para
identificar un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a
responder al compuesto proporcionado en la presente invención
comprende el compuesto de la presente invención, y, preferiblemente,
reactivos e instrucciones para realizar una prueba de polimorfismo
genético.
En una realización, se puede analizar en un
sujeto si posee un polimorfismo conocido que predispone al sujeto a
responder al compuesto de la presente invención. La presencia del
polimorfismo indica que el sujeto es adecuado para el
tratamiento.
En realizaciones preferidas, los compuestos de la
presente invención se pueden representar tal como se indica en las
fórmulas (IIIa y c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W_{1} es NR_{5},
W_{2} es N, y W_{3} es
CR_{6},
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante métodos análogos a los métodos que se dan a
conocer en la Patente del Reino Unido No. 1.142.143 y la Patente de
Estados Unidos No. 3.816.433, cada una de las cuales se incorporan
en la presente invención por referencia. Las formas de modificación
de estos métodos para incluir otros reactivos, etc. serán evidentes
para los técnicos en la materia. Así pues, por ejemplo, los
compuestos similares a los de la fórmula IIIa anterior, pero en los
que el anillo de 5 miembros soporta CH en lugar de NH y, por lo
tanto, no están abarcados por la presente invención, tal como se
reivindica, se pueden preparar tal como se muestra en el esquema de
reacción ilustrativo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de partida de fórmula (X) se puede
preparar mediante métodos generales de síntesis orgánica. Para
métodos generales de preparación de compuestos de fórmula (X), se
hace referencia a Fuller, y otros, J. Med. Chem.
14:322-325 (1971); Foye, y otros, J. Pharm.
Sci. 68:591-595 (1979); Bossier, y otros,
Chem. Abstr. 66:46195h y 67:21527a (1967); Aldous, J. Med.
Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller, y
otros, J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829
(1973); Fuller, y otros, Neuropharmacology
14:739-746 (1975); Conde, y otros, J. Med.
Chem. 21:978-981 (1978); Lukovits, y otros,
Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981); y Law,
Chromatog. 407:1-18 (1987), las descripciones
de los cuales se incorporan por referencia en la presente invención
en su totalidad. Los compuestos de fórmula XI se preparan, por
ejemplo, tal como se describe en Darbre, y otros, Helv.
Chim. Acta 67:1040-1052 (1984) o Ihara, y
otros, Heterocycles, 20:421-424 (1983),
también incorporados en la presente invención por referencia. Los
derivados radioactivos de fórmula (XX) se pueden preparar, por
ejemplo, utilizando un agente reductor tritiado para formar la
aminación reductiva o utilizando un material de partida marcado con
^{14}C.
Se pueden utilizar los compuestos de fórmula
(XXII) para preparar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos
de fórmula (XXII) se preparan, por ejemplo, tal como se describe en
Ishii, y otros, J. Org. Chem. 61:3088-3092
(1996) o Britton, y otros, Bioorg. Med. Chem.
Lett.9:475-480 (1999), también incorporados en
la presente invención por referencia. Cuando el compuesto de partida
incluye un grupo carbonilo, el compuesto de fórmula (XXII) se puede
reducir con, por ejemplo, AlH_{3}, diborano:sulfuro de metilo u
otros reactivos reductores de carbonilo estándares para producir el
ligando de fórmula (XXX).
Los ligandos de receptor de fórmula (XXXII) se
pueden preparar mediante desplazamiento nucleofílico de un
nucleófugo (E) adecuado por el derivado amino (XXXI). Ejemplos de
nucleófugos, que se pueden utilizar para este propósito, incluyen
haluros, tales como I, Cl, Br, o tosilato o mesilato.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -C(O)-,
este compuesto se puede preparar a partir de la oxidación de un
alcohol secundario con, por ejemplo, clorocromato de piridinio,
N-clorosuccinimida,
CrO_{3}-H_{2}SO_{4}, o mediante los procesos
de Swern o Dess-Martin-níquel.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -O-, este
compuesto se puede preparar a partir de la arilación de un alcohol
con arilhaluros, por ejemplo, bajo catálisis con Cu.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -S-, este
compuesto se puede preparar a partir de la arilación de un tiol con
arilhaluros, por ejemplo, bajo catálisis con Cu.
Cuando Y en la fórmula (XXX) es -CHOH-, este
compuesto se puede preparar a partir de la reducción de la cetona
correspondiente por hidrogenación catalítica o utilizando NaBH_{4}
o utilizando LiAlH_{4}.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición
ácida que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del
compuesto, según la presente invención, con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, si los
compuestos de la presente invención poseen un grupo acídico, las
sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden
incluir sales metálicas alcalinas, por ejemplo, sales sódicas o
potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales
cálcicas o magnésicas; y sales formadas con ligandos orgánicos
adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de acetato,
bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, calcio, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
dihidrocloruro, fumarato, gluconato, glutamato, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, nitrato, sal de amonio de
N-metilglucamina, oleato, oxalato,
fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato,
tanato, tartrato, tosilato, trietioduro y valerato.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En
general, dichos profármacos son derivados de los compuestos de la
presente invención, que son fácilmente convertibles in vivo
en el compuesto requerido. Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de derivados profármacos adecuados se
describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, (Bundgaard,
ed. Elsevier, 1985). Entre los metabolitos de estos compuestos se
incluyen especies activas producidas con la introducción de
compuestos de la presente invención en el medio biológico.
En el caso en que los compuestos según la
presente invención tienen, como mínimo, un centro quiral, pueden
existir como racemato o como enantiómeros. Se debería destacar que
todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el
alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas
cristalinas para compuestos de la presente invención pueden existir
como polimorfas y, como tales, se entiende que se incluyen en la
presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente
invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o
disolventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también se incluyen
en el alcance de la presente invención.
En el caso en que los procesos para la
preparación de los compuestos según la presente invención dan lugar
a mezclas de estereoisómeros, dichos isómeros se pueden separar
mediante técnicas convencionales, tales como la cromatografía quiral
preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o
se pueden preparar enantiómeros individuales mediante la síntesis
estereoselectiva o mediante resolución. Los compuestos se pueden
resolver, por ejemplo, en sus componentes enantioméricos mediante
técnicas estándares, tales como la formación de pares
diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente
activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluil-l-tartárico,
seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base
libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la
formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguido de una
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de los procesos de preparación
de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o
deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de
las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir mediante grupos
protectores convencionales, tales como los descritos en
Protective Groups in Organic Chemistry (McOmie ed., Plenum
Press, 1973); y Greene & Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores
se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando
métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y según
los regímenes de dosis establecidos en el sector, siempre que se
requiera una modificación farmacológica específica de la actividad
de los receptores muscarínicos.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
la presente invención junto con un diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dichas composiciones
son en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, pastillas,
cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación sostenida o de
liberación prolongada), polvos, gránulos, elixires, tinturas,
jarabes y emulsiones, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, vaporizadores en aerosol o líquidos, gotas, ampollas,
dispositivos autoinyectores o supositorios; para la administración
oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea), intranasal, sublingual o rectal, o para la
administración por inhalación o insuflación, y se pueden formular de
forma adecuada y según las prácticas aceptadas, tales como las que
se dan a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences
(Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990).
Alternativamente, las composiciones pueden ser en una forma de
liberación sostenida adecuada para la administración una vez a la
semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del
compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar
para proporcionar una preparación de almacenaje para la inyección
intramuscular. La presente invención también contempla proporcionar
formulaciones tópicas adecuadas para la administración, por ejemplo,
al ojo, piel o mucosa.
Por ejemplo, para la administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco se
puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente estable,
oral y no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden
incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes de
disgregación, agentes aromatizantes y colorantes adecuados. Los
aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina,
azúcares naturales, tales como glucosa o
beta-lactosa, gomas naturales y sintéticas, tales
como goma arábica, tragacanto o alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los
lubricantes utilizados en estas formas de administración incluyen,
sin limitación, oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los agentes de disgregación incluyen, sin limitación,
almidón, metilcelulosa, agarosa, bentonita, goma de xantato y
similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como
comprimidos, el principio activo se mezcla con un excipiente
farmacéuticamente adecuado, por ejemplo, tal como los que se han
descrito anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida
que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El
término "homogéneo" significa que el principio activo se
dispersa de forma uniforme en toda la composición, de manera que la
composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis
unitarias igualmente efectivas, tales como comprimidos, pastillas y
cápsulas. Entonces, la composición de preformulación sólida se puede
subdividir en formas de dosis unitarias del tipo descrito
anteriormente que contienen entre, aproximadamente, 0,01 y,
aproximadamente, 50 mg del principio activo de la presente
invención. Los comprimidos o pastillas de la presente composición
pueden estar recubiertos o compuestos de otra forma para
proporcionar una forma de dosis que consiga la ventaja de una acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pastilla puede comprender
un núcleo interior que contenga el compuesto activo y una capa
exterior como recubrimiento que rodee el núcleo. El recubrimiento
exterior puede ser una capa entérica que sirve para resistir la
disgregación en el estómago y permite que el núcleo interior pase
intacto al duodeno o se prolongue en la liberación. Se pueden
utilizar diversos materiales para dichas capas o recubrimientos
entéricos, los cuales incluyen un número de ácidos poliméricos y
mezclas de ácidos poliméricos con materiales convencionales, tales
como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en que las presentes
composiciones se pueden incorporar para la administración oral o por
inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados
adecuadamente, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los
agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones
acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como
tragacanto, goma arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa
sódica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona. Otros
agentes dispersantes, que se pueden utilizar, incluyen glicerina y
similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones
y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas, que,
generalmente, contienen conservantes adecuados, se utilizan cuando
se desea la administración intravenosa. Las composiciones también se
pueden formular como una formación de solución o suspensión
oftálmica, es decir, colirios, para la administración ocular.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se
puede administrar en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al
día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden
administrar de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos
intranasales adecuados o a través de rutas transdermales,
utilizando, por ejemplo, formas de parches transdermales en la piel
que son conocidos por los técnicos en la materia. Para que se
administre en forma de un sistema de distribución transdermal, la
administración de la dosis será continua más que intermitente
durante el régimen de administración.
El régimen de administración utilizando los
compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con un
conjunto de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y
condición médica del paciente; la severidad de la condición a
tratar; la ruta de administración; la función hepática y renal del
paciente; y el compuesto particular utilizado. Un médico o
veterinario con una habilidad normal puede determinar y prescribir
fácilmente la cantidad efectiva requerida del fármaco para prevenir,
contrarrestar o detener el progreso de la enfermedad o trastorno,
que se está tratando.
La dosis diaria de los productos se puede variar
en un amplio intervalo entre 0,01 y 100 mg por humano adulto por
día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan,
preferiblemente, en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05,
0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 ó 50,0 mg del principio
activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar.
Una dosis unitaria contiene, habitualmente, entre 0,001 mg,
aproximadamente, y 50 mg, aproximadamente, del principio activo,
preferiblemente, entre 1 mg, aproximadamente, y 10 mg,
aproximadamente, de principio activo. De forma ordinaria, se
suministra una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosis
entre 0,0001 mg/kg, aproximadamente, y 25 mg/kg, aproximadamente, de
peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo está entre
0,001, aproximadamente, y 10 mg/kg, aproximadamente, de peso
corporal por día, y, especialmente, entre 0,001 mg/kg,
aproximadamente, y 1 mg/kg, aproximadamente, de peso corporal por
día. Los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, en un
régimen de 1 a 4 veces por día.
Los compuestos según la presente invención se
pueden utilizar solos en dosis adecuadas definidas por las pruebas
de rutina con el fin de obtener un efecto farmacológico óptimo sobre
un receptor muscarínico, en particular, el subtipo m1 o m4 del
receptor muscarínico, minimizando cualquier tóxico potencial u otros
efectos indeseados. Además, la coadministración o la administración
secuencial de otros agentes que mejoran el efecto del compuesto
pueden ser, en algunos casos, deseables.
Las propiedades farmacológicas y la selectividad
de los compuestos de la presente invención para subtipos de
receptores muscarínicos específicos se pueden demostrar mediante un
número de métodos de ensayo diferentes, utilizando, por ejemplo,
subtipos de receptores recombinantes, preferiblemente, de los
receptores humanos que estén disponibles, por ejemplo, ensayos de
segundo mensajero convencional o de unión. Un sistema de ensayo
funcional particularmente útil es la selección de receptor y el
ensayo de amplificación que se da a conocer en la Patente de Estados
Unidos No. 5.707.798, que describe un método de cribado de
compuestos bioactivos utilizando la capacidad de las células
transfectadas con ADN del receptor, por ejemplo, que codifican para
los diferentes subtipos muscarínicos, para amplificar en presencia
de un ligando del receptor. La amplificación de la célula se detecta
por el aumento de los niveles de un marcador también expresado por
las células.
La presente invención se da a conocer con más
detalle en los ejemplos siguientes, que no pretenden limitar, de
ninguna forma, el alcance de la presente invención, tal como se
reivindica.
En los ejemplos siguientes, los ejemplos 18, 19,
34-36, 39-44, 65, 66,
86-90, y 94-99 ilustran la presente
invención reivindicada, mientras que los ejemplos restantes son
ejemplos de referencia que no se abarcan en la presente invención,
tal como se reivindica.
Los compuestos, según la presente invención, se
pueden sintetizar por métodos descritos a continuación, o por
modificación de estos métodos. Las maneras de modificar la
metodología incluyen, por ejemplo, temperatura, disolvente,
reactivos, etc., que serán evidentes para los técnicos en la
materia.
Procedimiento general LC-MS:
Todos los espectros se obtuvieron utilizando un instrumento LC/MSD
HP1100. Se utilizó un montaje con una bomba binaria, inyector
automático, horno de columna, detector de barrido de diodos, e
interfase de ionización electrospray. Se utilizó una columna de fase
reversa (C18 Luna 3 mm de tamaño de partícula, dimensiones 7,5 cm x
4,6 mm) con un sistema de cartucho de protección. La columna se
mantuvo a una temperatura de 30ºC. La fase móvil era
acetonitrilo/acetato amónico acuoso 8 mM. Se utilizó un programa
gradiente de 15 minutos, comenzando con un 70% de acetonitrilo
durante 12 minutos hasta un 95% de acetonitrilo y durante 1 minuto
hasta un 70% de acetonitrilo, donde se mantuvo durante 2 minutos. El
caudal era 0,6 mL/min. Los valores de t_{r} descritos en los
ejemplos específicos a continuación se obtuvieron utilizando este
procedimiento.
2-(3-(4-n-Butilpiperidina-1-il)-propil)-benzotiazol
(5).
1-Bencil-4-n-butilidenpiperidina
(2). Un matraz de 3 bocas de 500 mL equipado con un agitador se
cargó con hidruro sódico (1,61 g, 67 mmoles) y DMSO (40 mL). La
suspensión resultante se calentó a 90ºC durante 30 minutos, hasta
que cesó el desprendimiento de hidrógeno. La suspensión se enfrió en
un baño de hielo durante 20 minutos, seguido de adición de una
emulsión de bromuro de butiltrifenilfosfonio (26,6 g, 67 mmoles) en
DMSO (70 mL). La mezcla roja se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente. La
1-bencil-4-piperidona
1 (14,0 g, 74 mmoles) se añadió lentamente durante 30 minutos, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió
H_{2}O (200 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con
heptano (4 x 100 mL) y acetato de etilo (2 x 100 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a sequedad,
produciendo 38,1 g de un aceite amarillo. El aceite se destiló para
dar 14,9 g (88%) de 2, punto de ebullición 101-105ºC
(0,1 mm Hg). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,90-0,95 (t, 3H), 1,25-1,41 (m,
2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,18-2,30
(m, 4H), 2,40-2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 5,17 (t,
1H), 7,20-7,42 (m, 5H).
4-n-Butilpiperidina
(3). En un matraz de 500 mL equipado con un agitador se añadió una
emulsión de 2 (13,2 g, 58 mmoles) y 10% de paladio sobre carbón (1,2
g) en etanol (70 mL), seguido de la adición de ácido clorhídrico
concentrado (1,5 mL). Se evacuó el matraz de reacción y se añadió
hidrógeno a través de un matraz de reacción. Se consumieron un total
de 2,5 dm^{3} de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se
evaporó y el residuo se disolvió en H_{2}O (40 mL) y NaOH (20 mL,
2 M) seguido de extracción con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) y se
evaporaron a sequedad para producir 7,1 g de crudo 3. El producto
crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente: heptano:EtOAc
(4:1)) para dar lugar a 3 puro (2,7 g, 33%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H),
1,0-1,38 (m, 9H), 1,65 (dd, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,55
(dt, 2H), 3,04 (dt, 2H).
Ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)butírico
metil éster (4). Un matraz de 50 mL se cargó con una mezcla de 3
(2,7 g, 15 mmoles), ácido 4-bromobutírico metil
éster (9,9 g, 55 mmoles) y carbonato potásico (8,6 g, 62 mmoles) en
acetonitrilo (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas, seguido de evaporación a sequedad. El producto
crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (96:4)) para producir 4 puro (3,4 g,
94%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (t,
3H), 1,20-1,39 (m, 9H), 1,69 (d, 2H), 1,89 (qv, 2H),
1,98 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,67 (s,
3H).
Procedimiento general para la preparación de
heteroaromáticos de
2-(3-(4-n-butilpiperidina-1-il)-propil)
(5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13).
Un vial pequeño sellado equipado con un agitador
magnético, cargado con 4 (121 mg, 0,50 mmoles), las benzodiaminas
adecuadas (listadas debajo de cada compuesto) (0,55 mmol) y ácido
polifosfórico (2,1 g) se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió sobre agua con hielo y se neutralizó con
bicarbonato sódico y se filtró. El tratamiento adicional del
filtrado con NaOH 2 M produjo cristales adicionales, que se
filtraron y se combinaron con la recogida previa, seguido de lavado,
secado, y recristalización con éter.
Se utilizó
2-amino-bencenotiol como material de
partida y se siguió el procedimiento general para producir 5 puro
(70 mg, 43%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88
(t, 3H), 1,08-1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H),
1,55-1,70 (m, 7H), 1,72 (qv, 2H),
1,73-1,75 (m, 2H), 2,35-2,39 (m,
2H), 2,41 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 7,39 (dt, 2H), 7,89 (dd, 2H).
Se utilizó 2-aminofenol como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 6 puro (137 mg, 83%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,18-1,32 (m,
10H), 1,65 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,12 (qv, 2H), 2,49 (t, 2H),
2,92-3,00 (m, 3H), 7,28-7,32 (m,
2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,64-7,68
(m, 1H).
Se utilizó
3,4-difluoro-1,2-diaminobenceno
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 7 puro (55 mg, 30%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,44 (m,
9H), 1,82 (d, 2H), 1,98 (qv, 2H), 2,09 (t, 2H), 2,63 (dt, 2H), 3,07
(d, 2H), 3,14 (dt, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H),
7,16-7,21 (m, 1H).
Se utilizó
4-fluoro-5-nitro-1,2-diaminobenceno
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 8 puro (12 mg, 6%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,54 (m,
7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82
(t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Se utilizó
4-tert-butil-1,2-diaminobenceno
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 9 puro (74 mg, 38%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H), 1,30-1,42 (m,
18H), 1,81 (d, 2H), 1,96 (qv, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,02
(d, 2H), 3,07 (t, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d,
1H).
Se utilizó
4-cloro-5-metil-1,2-diaminobenceno
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 10 puro (7 mg, 3%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, 3H), 1,30-1,41 (m,
9H), 1,83 (d, 2H), 1,95 (qv, 2H), 2,08 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,57
(t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,09 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Se utilizó
3,5-difluoro-1,2-diaminobenceno
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 11 puro (50 mg, 27%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,22-1,43 (m,
7H), 1,56 (q, 2H), 1,87 (d, 2H), 2,13 (qv, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,87
(t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 6,69 (dt, 1H), 7,02 (dd,
1H).
Se utilizó
piridina-3,4-diamina como material
de partida y se siguió el procedimiento general para producir 12
puro (18 mg, 11%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,94 (t, 3H), 1,30-1,42 (m, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,01
(qv, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,17 (t, 2H),
7,41 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
Se utilizó
pirimidina-4,5-diamina como material
de partida y se siguió el procedimiento general para producir 13
puro (94 mg, 57%). ^{1}H-RMN (MeOD) \delta 0,92
(t, 3H), 1,29-1,39 (m, 6H),
1,43-1,60 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,43 (qv, 2H), 3,00
(t, 2H), 3,21-3,35 (m, 4H), 3,64 (d, 2H), 9,25 (s,
1H), 9,38 (s, 1H).
Se utilizó
1H-benzotriazol-4,5-diamina
como material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 14 puro (24 mg, 13%). ^{1}H-RMN (DMSO)
\delta 0,83 (t, 3H), 1,00-1,28 (m, 9H), 1,57 (d,
2H), 1,80 (t, 2H), 1,94 (qv, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,88
(t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).
Se utilizó
ciclohexano-1,2-diamina como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 15 puro (79 mg, 47%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,80-1,05 (m, 11H),
1,27-1,75 (m, 17H), 2,57 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,57
(q, 1H), 4,48 (q, 1H).
Procedimiento general para la preparación de
derivados de indol sustuidos (16, 17, 18, 19, 20 y 21). Se añadió
1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en 5 mL
de DMF en un matraz de 50 mL. El indol adecuado (2,0 mmoles) y KOH
(280 mg, 5,0 mmoles) se disolvieron parcialmente en 5 mL de DMF y se
añadieron durante la agitación. La suspensión resultante se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió
4-butilpiperidina (3) (178 mg, 1,0 mmoles) en 5 mL
de DMF y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se
añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL). Se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para
producir un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (0-5% metanol:
diclorometano) para producir productos puros.
Se utilizó 1H-indol como material de
partida y se siguió el procedimiento general para producir 16 puro
(69 mg, 23%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9
(t, 3H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d, 2H),
2,1-2,3 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,25 (t,
2H), 6,5 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (d,
1H).
Se utilizó 1H-benzoimidazol como material
de partida y se siguió el procedimiento general para producir 17
puro (69 mg, 23%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d,
2H), 2,25 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,3 (t, 2H),
7,2-7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (s,
1H).
Se utilizó
3-metil-1H-indol como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 18 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t,
2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,1 (t,
2H), 6,85 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Se utilizó
5-bromo-1H-indol como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 19 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,85 (t,
2H), 2,0 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,8 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,4 (d,
1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).
Se utilizó
3-formil-1H-indol como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 20 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 1,95 (t,
2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,3 (t, 2H),
7,3-7,5 (m, 3H), 8,3 (m, 1H), 10,0 (s, 1H).
Se utilizó
7-bromo-1H-indol como
material de partida y se siguió el procedimiento general para
producir 21 puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t,
2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,45 (d,
1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Se disolvió 1,3-dibromopropano
(508 \mul, 5,0 mmoles) en 10 mL de DMF y se depositó en un matraz
de 100 mL. Se añadieron indazol (592 mg, 5,0 mmoles) y KOH (282 mg,
5,0 mmoles) y la suspensión se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). Se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a
sequedad para producir 751 mg de un aceite amarillo. El producto
crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna
(0-10% metanol: diclorometano) para producir el
producto 22 puro (169 mg, 14%).
En un matraz de 50 mL se añadieron 22 (160 mg,
0,7 mmoles) y 10 mL de DMF. Se disolvieron parcialmente
4-butilpiperidina (3) (142 mg, 1,0 mmoles) y KOH
(113 mg, 2,0 mmoles) en DMF (5 mL) y se añadieron. La suspensión se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de
etilo (20 mL) y agua (20 mL). Se separaron las fases y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 mL). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 192 mg de
un aceite marrón claro. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (0-10% metanol:
diclorometano) para producir el producto 23 puro (61 mg, 29%). Se
preparó la sal de oxalato a partir de ácido oxálico (1,1
equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H),
1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,85 (d, 2H),
4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),
8,0 (s, 1H).
Se disolvieron cloruro de hidroxilamonio (6,96 g,
100 mmoles) y acetato sódico.3H_{2}O (13,6 g, 100 mmoles) en 150
mL de etanol:agua (7:3) y se añadieron a una solución de
2-hidroxiacetofenona (6,81 g, 50 mmoles) en 50 mL de
etanol:agua (7:3). Se ajustó el pH a 4-5 con HCl 4 N
(\sim10 mL) y, a continuación, se calentó la mezcla de reacción a
reflujo (100ºC) durante 1 hora. Se eliminó el baño de aceite y la
mezcla se dejó toda la noche en agitación. El etanol se eliminó
parcialmente por evaporación y la fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 7,55 g de
24 puro.
Se añadió anhídrido acético (7,1 mL, 75 mmoles) a
24 (7,55 g, 50 mmoles) en un matraz de 100 mL. La mezcla se calentó
a 60ºC durante 3 horas, seguido de evaporación a sequedad. Se
disolvió parcialmente carbonato potásico (8,7 g, 63 mmoles) en 40 mL
de DMF y se añadió a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente toda la noche y, finalmente, se calentó a 100ºC durante 30
minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 5,6 g de
un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (100% diclorometano), produciendo el
producto 25 puro (4,6 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 2,6 (s, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 1H).
Se añadieron 3 mL de THF seco en un matraz de 25
mL secado en la estufa y enfriado a -78ºC en un baño de nieve
carbónica/isopropano. Se añadió diisopropilamina (840 \muL, 6,0
mmoles), seguido de n-BuLi (3,8 mL, 1,6 M, 6,0 mmoles). La
solución de LDA obtenida se dejó a temperatura ambiente. El
compuesto 25 (666 mg, 5,0 mmmoles) se disolvió en 10 mL de THF y se
añadió a un matraz de 50 mL secado en la estufa, seguido de
alilbromuro (476 \mul, 5,5 mmoles). La solución de LDA acabada de
preparar se añadió lentamente a -78ºC y la mezcla se dejó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron acetato de
etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad para producir 893 mg de
un aceite marrón claro. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (heptano:acetato de etilo; 9:1;
isocrático), para producir el producto 26 puro (355 mg, 41%).
El compuesto 26 (549 mg, 3,2 mmoles), agua (5
mL), 1,4-dioxano (15 mL) y tetróxido de osmio (15
mg, 0,06 mmoles) se agitaron durante 5 minutos en un matraz pequeño.
Se añadió metaperiodato sódico (1,56 g, 7,3 mmoles) durante 30
minutos y, a continuación, se agitó la suspensión durante 1 hora. Se
añadieron acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se
evaporaron a sequedad para producir 784 mg de crudo 27, que se
utilizó directamente sin purificación adicional en la síntesis del
compuesto 28.
Se disolvió el compuesto 27 (\sim500 mg,
2-3 mmoles) en 5 mL de metanol. Se disolvió
4-butilpiperidina.HCl 3 (260 mg, 1,5 mmoles) en 10
mL de metanol y se añadió. Se añadió cianoborohidruro sódico (188
mg, 3,0 mmoles) en 10 mL de metanol, dando una solución marrón
oscuro que se agitó toda la noche. Se añadió agua y se eliminó
parcialmente el metanol por evaporación. Se extrajo la fase acuosa
con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a sequedad. El
producto crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativo
(fase móvil 0-80% acetonitrilo en agua (0,1% TFA)),
dando lugar a 28 (244 mg, 54%). La sal HCl se preparó a partir de
HCl 2 M en dietiléter. Los cristales se filtraron y se lavaron con
dietiléter. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9
(t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H),
2,05 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,3 (m, 1H),
7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H).
Una suspensión de hidruro de aluminio y litio
(4,68 g, 126 mmoles) en 230 mL de dietiléter anhidro se agitó
fuertemente. El ácido 3-indolpropiónico (10,0 g, 53
mmoles) disuelto en 460 mL de dietiléter anhidro se transfirió a un
embudo de adición y se añadió a una velocidad que permitiera
mantener el reflujo suavemente. La mezcla de reacción se dejó agitar
a temperatura de reflujo durante 2 horas, a continuación, a
temperatura ambiente toda la noche. Seguidamente, se continuó el
reflujo durante 2 horas antes del enfriamiento a temperatura
ambiente. Se añadieron 25 mL de H_{2}O lentamente, seguido de 70
mL H_{2}O/H_{2}SO_{4} (1:3 H_{2}O/H_{2}SO_{4}). La
mezcla clara resultante se extrajo con 110 mL dietiléter tres veces.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta obtener
un aceite brillante, que se utilizó sin purificación adicional.
El compuesto 29 (1,8 g, 5,44 mmoles) se
transfirió a un matraz secado a la llama lleno de argón y se
disolvió en THF anhidro, a continuación, se enfrió a -40ºC. Se
añadió trietilamina (0,72 g, 7,07 mmoles) mediante una jeringa,
seguida de MeSO_{2}Cl (0,75 g, 6,53 mmoles). La temperatura de la
mezcla de reacción se dejó aumentar hasta temperatura ambiente
(10-15 minutos) antes de ser filtrada y concentrada
rápidamente. El aceite crudo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se
lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío hasta obtener un aceite oscuro,
marrón. El producto crudo se utilizó inmediatamente en la etapa
siguiente.
Se añadió Na_{2}CO_{3} (1,28 g, 11,97 mmoles)
a una solución de 4-butilpiperidina hidrocloruro 3
(967 mg, 5,44 mmoles) en DME anhidro. La suspensión resultante se
agitó durante 30 minutos. El compuesto 30 se disolvió en DME anhidro
y se añadió a la suspensión. La mezcla resultante se agitó bajo
argón a 82ºC toda la noche. Se enfrió la mezcla, y se añadieron
EtOAc y H_{2}O, se separaron las dos fases, y se extrajo el agua
con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío. El aceite crudo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} anhidro y se añadió HCl en dioxano (4 M, 2 mL). El
producto (31) se aisló como cristales blancos mediante
recristalización con MeOH/dietiléter. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 3H),
1,32-1,58(m, 7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H),
2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d,
2H), 6,91-7,10 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d,
1H).
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y
un agitador magnético, se cargó con
1,2-diamino-3-nitrobenceno
(0,251 g, 1,64 mmoles) y ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico
metil éster (4) (0,395 g, 1,64 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La
reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas, seguido de la
adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas, se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y se extrajo con acetato de
etilo (5 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15
mL de salmuera y, a continuación, se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron a sequedad para producir 0,45 g de producto crudo. El
material crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) para producir el compuesto título puro
(32) (0,03 g, 5%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
0,92 (t, 3H), 1,25-1,42 (m, 9H),
1,55-1,64 (m, 2H), 1,75-1,82 (m,
2H), 2,10-2,23 (m, 2H), 2,24-2,31
(m, 2H), 2,67-2,77 (m, 2H),
3,17-3,22 (m, 4H), 7,25-7,35 (m,
1H), 7,97-8,04 (m, 1H), 8,08-8,13
(m, 1H).
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y
un agitador magnético, se cargó con
1,2-diamino-4-nitrobenceno
(0,259 g, 1,69 mmoles) y ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico
metil éster (4) (0,408 g, 1,69 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La
reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas, seguido de la
adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas, a
continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se
extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con 15 mL de salmuera y, a continuación, se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para producir
0,27 g de un material crudo. El material crudo se sometió a
cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1))
para producir el compuesto final (122 mg). Este material se aisló y
se disolvió en HCl 2,0 M en una solución de éter, seguido de
evaporación a sequedad para producir el compuesto título puro (33)
(80 mg, 10%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92
(t, 3H), 1,34 (m, 6H), 1,55 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,45 (m, 2H),
3,01 (t, 2H), 3,29-3,37 (dt, 4H), 3,64 (d, 2H), 7,94
(d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y
un agitador magnético, se cargó con
1,2-diamino-4-hidroxibenceno
(0,177 g, 1,43 mmoles) y ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico
metil éster (4) (0,345 g, 1,43 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La
reacción se mantuvo a reflujo durante 20 horas, seguido de la
adición de NaOH 2,0 M para producir condiciones básicas. La mezcla
se evaporó a sequedad sobre 10 mL de sílice y se sometió a
cromatografía de columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1))
para producir producto crudo (0,145 g). El crudo se sometió a HPLC
preparativo (eluyente: tampón A: 0,1% TFA; tampón B: 80% CH_{3}CN
+ 0,1% TFA) y el producto aislado se evaporó con TFA 1,0 M en éter
para producir el compuesto título puro 34 (74 mg, 16%) como sal de
ácido trifluoracético. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD)
\delta 0,98 (t, 3H), 1,32-1,45 (m, 6H),
1,51-1,69 (m, 3H), 1,97-2,08 (d,
2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,95-3,12
(m, 2H), 3,26-3,41 (m, 4H),
3,58-3,72 (m, 2H), 6,91-6,97 (d,
1H), 7,19-7,25 (d, 1H), 7,35-7,43
(t, 1H).
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y
un agitador magnético, se cargó con
1,2-diaminobenceno (0,201 g, 18,6 mmoles) y ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico
metil éster (4) (0,50 g, 2,1 mmoles) en 6 mL de HCl 4 M. La reacción
se mantuvo a reflujo durante 20 horas, seguido de la adición de NaOH
2,0 M para producir condiciones básicas. El precipitado se filtró y
se secó al vacío, seguido de cromatografía de columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (10:1)) para producir el compuesto título puro
35 (0,40 g, 73%), punto de fusión 78-79ºC,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,33
(m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H),
2,0-2,15 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H),
2,62-2,75 (m, 2H), 3,17-3,21 (m,
4H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,52-7,59
(m, 2H).
Un matraz de 25 mL equipado con un refrigerante y
un agitador magnético, se cargó con
1,2-diamino-3-metilbenceno
(0,168 g, 1,37 mmoles) y ácido
4-(4-n-butilpiperidin-1-il)-butírico
metil éster (4) (0,331 g, 1,37 mmoles) en 5 mL de HCl 4 M. La
reacción se mantuvo a reflujo durante 48 horas, seguido de la
adición de NaOH 4,0 M. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar lugar a 0,40 g del
producto crudo. El material crudo se sometió a cromatografía de
columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1)) y el producto
aislado se evaporó a sequedad con HCl 1,0 M en éter para dar lugar
al compuesto título puro 36 (0,210 g, 44%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,92 (t, 3H), 1,33
(m, 6H), 1,54 (m, 3H), 1,99 (d, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H),
3,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (t,
1H), 7,59 (d, 1H).
Un matraz de 25 mL equipado con un agitador
magnético, se cargó con hidrocloruro de 4-n-butilpiperidina 3
(0,256 g, 1,4 mmoles) y carbonato potásico (0,5 g, 3,6 mmoles) en
dioxano (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, seguido de adición de
3-(2-bromoetil)indol (0,30 g, 1,3 mmoles)
disuelto en dioxano (5 mL). A continuación, se agitó la mezcla a
50ºC durante 24 horas. La adición de agua (15 mL) fue seguida de la
extracción con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar
lugar a 1,02 g de producto crudo. El producto crudo se sometió a
cromatografía de columna (Eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH (20:1))
para dar lugar al compuesto título puro 37 (0,08 g, 21%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (t, 3H),
1,25-1,49 (m, 9H), 1,72-1,79 (m,
2H), 2,77 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,16 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,11
(t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,61 (d, 1H),
8,09-8,16 (s, 1H).
En un matraz de 100 mL de una boca, seco,
equipado con un refrigerante, un agitador magnético y una entrada de
argón, se añadieron cloruro de 4-clorobutanoilo (624
mg, 44 mmoles) y bis(acetonitrilo)dicloropaladio (34
mg) en 10 mL de tolueno seco. Se añadió a la mezcla ácido
(2-trimetilestanil-fenil)-carbámico
tert-butil éster (1,5 g, 42 mmoles) (Bioorg. Med.
Chem., 6:811 (1998)) disuelto en 15 mL de tolueno seco. A
continuación, se sometió la mezcla a reflujo durante 1 hora y,
seguidamente, se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La
reacción se evaporó a sequedad, lo que dio lugar a un producto crudo
(1,6 g) y éste se sometió a cromatografía de columna (eluyente:
heptano:EtOAc 10:1) para dar lugar al compuesto título puro 38 (1,15
g, 92%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,52 (t,
9H), 2,22 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,51
(t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
En un matraz seco de 5 mL equipado con un
agitador magnético y una entrada de argón, se añadieron 38 (0,5 g,
1,7 mmoles) y 4-n-butilpiperidina 3
(1,5 g, 10,6 mmoles) y se dejó agitar a 60ºC durante 70 horas. La
mezcla de reacción cruda se sometió a cromatografía de columna
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH 20:1) para producir el compuesto
puro 39 (0,49 g, 72%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 0,87 (t, 3H), 1,18-1,27 (m, 9H), 1,52 (s,
9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,03
(t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,46 (d, 1H),
10,97 (s, 1H).
El compuesto 39 (0,06 g, 0,15 mmoles) disuelto en
2 mL de HCl 4,0 M en dioxano se añadió a un matraz de 5 mL y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a
sequedad y, a continuación, se redisolvió en 1 mL de HCl concentrado
y se ajustó la temperatura a 0ºC con un baño de hielo/agua. A la
mezcla enfriada se añadió nitrito sódico (0,010 g, 0,15 mmoles)
disuelto en 2 mL de agua, y se mantuvo la mezcla de reacción a 0ºC
durante 1,5 horas, seguido de adición de dicloruro de estaño (0,08
g, 0,36 mmoles) disuelto en 2 mL de HCl concentrado. Después de 1,5
horas a 0ºC, se formaron cristales. Los cristales se filtraron y se
lavaron con agua para producir el producto crudo (0,07 g). El
producto crudo se sometió a cromatografía de columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 20:1) para producir el compuesto puro 40 (9,0
mg, 20%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,88 (t,
3H), 1,19-1,33 (m, 9H), 1,67 (d, 2H), 1,95 (t, 2H),
2,08 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,93-3,20 (m, 4H), 7,12
(t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (d, 1H),
9,87-10,05 (s, 1H).
Se añadió
1-bromo-2-cloroetano
(168 \mul, 2,0 mmoles) a 5 mL de DMF en un matraz de 50 mL. Se
añadieron
7-metil-benzo[d]isoxazol-3-ol
(298 mg, 2,0 mmoles), carbonato potásico (276 mg, 2,0 mmoles) y DMF
adicional (5 mL) y se agitó la mezcla durante 12 horas. Se añadieron
acetato de etilo (50 mL) y H_{2}O (50 mL). Se separaron las dos
fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad para dar lugar a 420 mg del
producto crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía de
columna (0-5% metanol en diclorometano) para
producir el compuesto título puro 41 (290 mg, 70%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,5 (s, 3H), 3,9
(t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H).
El compuesto 41 (294 mg, 1,4 mmoles) se disolvió
en DMF (5 mL) en un matraz de 50 mL, seguido de la adición de una
mezcla de
4-n-butil-piperidina
(284 mg; 1,6 mmoles) y carbonato potásico (442 mg; 3,2 mmoles)
disueltos en DMF (15 mL). La mezcla se agitó durante 2 días a 80ºC.
Se añadieron acetato de etilo (50 mL) y H_{2}O (50 mL), se
separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad
para producir el producto crudo (454 mg). El producto crudo se
sometió a cromatografía de columna (0-5% metanol en
diclorometano) para producir el compuesto título puro 42 (131 mg,
30%). La sal de oxalato se preparó a partir del ácido oxálico (1,1
equivalentes) en metanol/dietiléter. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H),
1,7 (d, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 4,6
(t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (70 mg, 0,5
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(96 mg, 0,4 mmoles) y 4-metilpiperidina (30 mg, 0,3
mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a 50ºC
durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura
ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y
se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con
acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 43 (25 mg, 24%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2
(m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0
(m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5
(d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(48 mg, 0,4 mmoles) y 4-pentilpiperidina (23 mg,
0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a
50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura
ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y
se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con
acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 44 (25 mg, 40%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2
(m, 12H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0
(m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5
(d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(48 mg, 0,2 mmoles) y 4-propilpiperidina (19 mg,
0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a
50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura
ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y
se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con
acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 45 (16 mg, 28%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,2
(m, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0
(m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5
(d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(48 mg, 0,2 mmoles) y
4-(3-metil-butil)-piperidina
(23 mg, 0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se
agitó a 50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a
temperatura ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua
(10 mL) y se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción
con acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 46 (18 mg, 30%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 6H),
1,2-1,5 (m, 8H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m,
2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t,
1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(48 mg, 0,2 mmoles) y
4-pentilideno-piperidina (23 mg,
0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a
50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura
ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y
se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con
acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 47 (3 mg, 5%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 1,3
(m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,35 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,1
(m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35
(t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (35 mg, 0,25
mmoles) a una mezcla de
7-bromo-1-(3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil)-1H-indol
(48 mg, 0,2 mmoles) y
4-propilideno-piperidina (18 mg,
0,15 mmoles) en CH_{3}CN (2 mL). La emulsión resultante se agitó a
50ºC durante 48 horas y, a continuación, se enfrió hasta temperatura
ambiente. Seguidamente, se vertió la emulsión sobre agua (10 mL) y
se realizó el aislamiento, tal como se indica: extracción con
acetato de etilo (3 x 10 mL), lavado de las fases orgánicas
recogidas secuencialmente con agua (3 x 5 mL) y salmuera, seguido de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente por
rotaevaporación. El residuo se purificó sobre ISOLUTE SCX para dar
lugar al compuesto 48 (10 mg, 25%). La sal de oxalato se preparó a
partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en metanol/dietiléter.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (t, 3H), 2,0
(t, 2H), 2,4 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,35
(t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0
(s, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,77 mL, 1,0
mmoles, 1,3 M) gota a gota a benzo[b]tiofeno (134 mg, 1,0
mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 15 minutos y, a continuación, se añadió
4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC
durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y
la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó mediante cromatografía de columna (0-25%
acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 94 mg
(55%). La sal de oxalato se formó a partir de ácido oxálico en
dietiléter:metanol (10:1) para dar lugar a un precipitado blanco que
se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (DMSO): \delta
0,91 (t, 3H), 1,24-1,56 (m, 9H), 1,87 (br. d, 2H),
2,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,47 (m,
2H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (s,
1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,85 mL, 1,1
mmoles, 1,3 M) gota a gota a 3-metilbenzofurano (132
mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 20 minutos y, a continuación, se
añadió
4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC
durante 45 minutos y, a continuación se añadió NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y
la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó mediante cromatografía de columna (0-20%
acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 38 mg
(22%). La sal de oxalato se formó mediante la adición de ácido
oxálico en dietiléter:metanol (10:1) para dar lugar a un precipitado
blanco que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 6H),
1,42-1,64 (m, 3H), 1,89 (br. d, 2H), 2,15 (tt, 2H),
2,58 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 7,33 (m,
1H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (m, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,50 mL, 0,8
mmoles, 1,6 M) gota a gota a
5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno
(166 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -40ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se agitó a -40ºC durante 40 minutos y, a continuación, se
añadió
4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -40ºC
durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y
la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice,
eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de
etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15
minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 39 mg
(21%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en
dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter
para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó.
^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,87
(t, 3H), 1,10-1,35 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,96
(m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 7,34 (dt, 1H),
7,49 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,50 mL, 0,8
mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzofurano (118 mg, 1,0 mmol) en THF
(4 mL) a -40ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -40ºC
durante 40 minutos y, a continuación, se añadió
4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -40ºC
durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y
la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice,
eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de
etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15
minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 61 mg
(50%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en
dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter
para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó.
^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,87
(t, 3H), 1,10-1,30 (m, 9H), 1,59 (br. d, 2H), 1,93
(m, 2H), 1,99 (tt, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,96 (t, 2H),
7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,69 (m,
1H).
Se añadió t-BuLi en pentanos (0,48 mL, 0,8
mmoles, 1,7 M) gota a gota a
3-bromo-benzo[b]tiofen (213
mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) a -78ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 40 minutos y, a continuación, se
añadió
4-(4-butil-piperidin-1-il)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(135 mg, 0,5 mmoles) en THF (1 mL). La reacción se agitó a -78ºC
durante 30 minutos y, a continuación, se añadió NH_{4}Cl (solución
acuosa saturada, 1 mL) y se calentó la reacción hasta temperatura
ambiente. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y
la fase orgánica se lavó con agua (10 mL), se secó
(K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El producto se
purificó en una Isco CombiFlash Sq 16x (columna de 4,1 g sílice,
eluyendo con heptanos (5 minutos), 0-15% acetato de
etilo en heptanos (20 minutos), 15% acetato de etilo en heptanos (15
minutos), todos los disolventes +0,1% Et_{3}N). Rendimiento 18 mg
(4%). La sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en
dioxano) y se recristalizó en metanol-dietiléter
para dar lugar a un precipitado blanco que se filtró y se secó.
^{1}H-RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 0,88
(t, 3H), 1,12-1,28 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,94
(m, 2H), 2,02 (tt, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,92 (br. d, 2H), 31,8 (t,
2H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,98 (m, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (0,75 mL, 1,2
mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzo[b]tiofeno (134 mg, 1,0
mmol) en THF (4 mL) a -5ºC bajo argón. La mezcla de reacción se
agitó a -5ºC durante 15 minutos y, a continuación, se añadieron
1-cloro-3-iodopropano
(151 \muL, 1,2 mmoles) y ioduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmoles).
La reacción se agitó a -5ºC durante 1 hora y, a continuación, a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió agua (5 mL), se
extrajo el producto con dietiléter (2 x 10 mL) y la fase orgánica se
secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al vacío. El
producto se purificó mediante cromatografía de columna
(0-2% acetato de etilo en heptanos) para dar
2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno
(93 mg, 44%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
2,22 (tt, 2H), 3,10 (dt, 2H), 3,61 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,30 (m,
2H), 7,69 (m, 1H), 7,78 (m, 1H). Se agitaron
2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno
(53 mg, 0,25 mmoles), 4-butilpiperidina (36 mg, 0,25
mmoles), ioduro sódico (75 mg, 0,5 mmoles) y carbonato sódico (53
mg, 0,5 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) a 80ºC durante 18 horas, y, a
continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se
añadió agua (5 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2
x 10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se concentró al
vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de columna
(0-15% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N)
para dar lugar al compuesto título 54. Rendimiento 29 mg (37%). La
sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y
se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar
a un precipitado blanco que se filtró y se secó.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,91 (t, 3H),
1,32 (m, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,19
(tt, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H),
7,14 (br. s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m,
1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4
mmoles, 1,6 M) gota a gota a benzofurano (236 mg, 2,0 mmoles) en THF
(5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC
durante 30 minutos y, a continuación, se añadieron
1-cloro-3-iodopropano
(322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles).
La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se
añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se
extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con
salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se
concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía
de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar
lugar a
2-(3-cloro-propil)-benzofurano
(101 mg, 26%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
2,23 (tt, 2H), 2,97 (dt, 2H), 3,62 (t, 2H), 6,45 (q, 1H), 7,21 (m,
2H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-benzofurano
(101 mg, 0,52 mmoles), 4-butilpiperidina (74 mg,
0,52 mmoles), ioduro sódico (156 mg, 1,04 mmoles) y carbonato sódico
(110 mg, 1,04 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC
durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) y el producto se extrajo
con acetato de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una
columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con
metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la
columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2
volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió
en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El
producto se purificó mediante cromatografía de columna
(0-12% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N)
para dar lugar al compuesto título 55. Rendimiento 86 mg (55%). La
sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y
se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar
a un sólido blanco escamoso que se filtró y se secó.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,90 (t, 3H),
1,30 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,95 (br. d, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,91 (m,
4H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (br. d, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,17 (m, 2H),
7,38 (m, 2H), 7,48 (m, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4
mmoles, 1,6 M) gota a gota a 3-metilbenzofurano (264
mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se
añadieron
1-cloro-3-iodopropano
(322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles).
La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se
añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se
extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con
salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se
concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía
de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar
lugar a
2-(3-cloro-propil)-3-metilbenzofurano
(25 mg, 6%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,19
(tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,22 (m, 2H),
7,38 (m, 1H), 7,44 (m, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-3-metilbenzofurano
(25 mg, 0,12 mmoles), 4-butilpiperidina (17 mg, 0,12
mmoles), ioduro sódico (35 mg, 0,24 mmoles) y carbonato sódico (25
mg, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC durante
18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL) y el producto se extrajo con acetato
de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una columna de
intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con metanol (2
volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la columna
utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2 volúmenes de
columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en acetona,
se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El producto se
purificó mediante cromatografía de columna (0-12%
acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N) para dar lugar al
compuesto título 56. Rendimiento 14 mg (38%). La sal de hidrocloruro
se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y se recristalizó en
metanol-dietiléter para dar lugar a un sólido blanco
que se filtró y se secó. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta 0,91 (t, 3H), 1,28-1,45 (m, 8H), 1,55 (m,
1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,89 (t, 2H),
2,94 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,34 (m,
1H), 7,45 (m, 1H).
Se añadió n-BuLi en heptanos (1,5 mL, 2,4
mmoles, 1,6 M) gota a gota a
5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno
(332 mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mL) a -20ºC bajo argón. La mezcla de
reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos y, a continuación, se
añadieron
1-cloro-3-iodopropano
(322 \muL, 3,0 mmoles) y ioduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmoles).
La reacción se agitó a -15ºC durante 1 hora y, a continuación, se
añadió NH_{4}Cl (solución acuosa saturada, 5 mL). El producto se
extrajo con dietiléter (2 x 30 mL) y la fase orgánica se lavó con
salmuera (10 mL), se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se
concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía
de columna (0-1% dietiléter en heptanos) para dar
lugar a
2-(3-cloro-propil)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno
(180 mg, 37%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
2,19 (tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,04 (dt,
1H), 7,28 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H).
2-(3-Cloro-propil)-5-fluoro-3-metil-benzo[b]tiofeno
(180 mg, 0,74 mmoles), 4-butilpiperidina (212 mg,
0,74 mmoles), ioduro sódico (225 mg, 1,48 mmoles) y carbonato sódico
(159 mg, 1,48 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agitaron a 80ºC
durante 18 horas, y, a continuación, la reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), el producto se extrajo
con acetato de etilo (2 x 2 mL), y la fase orgánica se cargó en una
columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con
metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la
columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2
volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió
en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío. El
producto se purificó mediante cromatografía de columna
(0-12% acetato de etilo en heptanos +0,1% Et_{3}N)
para dar lugar al compuesto título 57. Rendimiento 185 mg (72%). La
sal de hidrocloruro se formó por adición de HCl (4 M en dioxano) y
se recristalizó en metanol-dietiléter para dar lugar
a unos cristales blancos que se filtraron y se secaron.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,90 (t, 3H),
1,31 (m, 6H), 1,37-1,62 (m, 3H), 1,94 (br. d, 2H),
2,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (br. t, 2H), 3,01 (tm, 2H), 3,14
(m, 2H), 3,54 (br. d, 2H), 7,06 (dt, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,73 (dd,
1H).
Una mezcla de
2-(3-cloro-propil)-benzo[b]tiofeno
(902 mg, 4,28 mmoles) y ioduro sódico (1,29 g, 8,6 mmoles) se
calentó a 50ºC en acetona (5 mL) durante 72 horas, y, a
continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió
tiosulfato sódico acuoso (1 M, 10 mL) y el producto se extrajo con
dietiléter (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó (K_{2}CO_{3}),
se filtró y se concentró al vacío para dar lugar a un sólido blanco
que se filtró a través de Celite y se eluyó con heptanos. El
filtrado se concentró al vacío para dar lugar a un sólido blanco.
Rendimiento 1,038 g (80%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) : \delta 2,24 (tt, 2H),
3,04 (dt, 2H), 3,27 (t, 2H), 7,07 (q, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (m,
1H), 7,77 (m, 1H).
Se añadió
2-(3-iodo-propil)-benzo[b]tiofeno
(33 mg, 0,11 mmoles) en DCM (240 \mul) a la amina (0,10 mmoles) en
DCM (200 \mul) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadió DCM (1 mL), seguido de carbonato de
trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso (50 mg, 3,06 mmol/g de
carga, Argonaut Technologies) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió metilisocianato de poliestireno
(60 mg, 1,25 mmol/g, Argonaut Technologies) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la reacción se
cargó en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se
lavó con metanol (2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de
la columna utilizando un 10% de hidróxido amónico en metanol (2
volúmenes de columna). El soluto se concentró al vacío, se disolvió
en acetona, se secó (K_{2}CO_{3}), y se concentró al vacío.
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando 4-metilpiperidina
(17 mg, 0,10 mmoles) para dar lugar a 14 mg (53%) de
1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-metilpiperidina.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,92 (d, 3H),
1,27 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,40 (t,
2H), 2,91 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,76
(m, 1H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
4-bencil-piperidina (17 mg, 0,10
mmoles) para dar lugar a 16 mg (45%) de
1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-bencil-piperidina.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 1,29 (m, 2H),
1,47-1,67 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,52
(m, 3H), 2,88 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,10-7,15 (m,
3H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m,
1H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
4-(2-metoxi-fenil)-piperidina
(17 mg, 0,10 mmoles) para dar lugar a 17 mg (47%) de
1-(3-benzo[b]tiofen-2-il-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperidina.
^{1}H- RMN (CD_{3}OD): \delta 1,77 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,10
(m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
6,88 (m, 2H), 7,06 (br. s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,65 (m,
1H), 7,73 (m, 1H).
A una solución de
1,3-dibromopropano (510 \mul, 5,0 mmoles) en
dimetilformamida (10 mL) se añadieron benzotriazol (600 mg, 5,0
mmoles) y KOH (430 mg, 7,7 mmoles). Después de agitar durante 20
horas a temperatura ambiente, se añadieron agua (10 mL) y acetato de
etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío,
dando lugar a 1,44 g del material crudo. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol
en DCM), dando lugar a 274 mg (23%) del compuesto título 62. TLC (5%
metanol en DCM): R_{f} = 0,7. ^{1}H-RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,88-7,83 (2H, m);
7,41-7,36 (2H, m); 4,91 (2H, t); 3,44 (2H, t); 2,66
(2H, m).
A una solución de
2-(3-bromopropil)-2H-benzotriazol
(274 mg, 1,14 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron una
solución de 4-butilpiperidina (142 mg, 1,0 mmoles) y
KOH (125 mg, 2,2 mmoles) en dimetilformamida (5 mL). La mezcla se
agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, y, a continuación, se
añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo
(3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir 383 mg del
material crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
flash (0-10% metanol en DCM), dando lugar a 232 mg
(77%) del compuesto título 63. La sal de oxalato se preparó a partir
de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol
en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}=
301,2 (UV/MS(%) = 100/89). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,86 (2H, m); 7,37 (2H, m); 4,78 (2H, t);
2,93 (2H, d); 2,45 (2H, d); 2,34 (2H, m); 1,94 (2H, t); 1,61 (2H,
d); 1,32-1,13 (9H, m); 0,88 (3H, t).
A una solución de
1,3-dibromopropano (510 \mul, 5,0 mmoles) en
dimetilformamida (10 mL) se añadieron benzotriazol (600 mg, 5,0
mmoles) y KOH (430 mg, 7,7 mmoles). Después de agitar durante 20
horas a temperatura ambiente, se añadieron agua (15 mL) y acetato de
etilo (15 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dando
lugar a 1,44 g del producto crudo. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía flash (0-10% metanol en DCM),
dando lugar a 705 mg (59%) del compuesto título 64. TLC (5% metanol
en DCM): R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}=
239,9 (UV/MS(%) = 52/58).
A una solución de
1-(3-bromopropil)-1H-benzotriazol
(705 mg, 1,6 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se añadieron una
solución de 4-butilpiperidina (140 mg, 1,0 mmol) y
KOH (240 mg, 4,3 mmoles) disueltos en dimetilformamida (5 mL). La
mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. A
continuación, se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL).
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
sequedad, dando lugar a 776 mg del material crudo. El producto crudo
se purificó mediante cromatografía flash (0-10%
metanol en DCM), dando lugar a 146 mg (49%) del compuesto título 65.
La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1
equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} =
0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 301,2 (UV/MS(%) =
100/99). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
= 8,05 (1H, m); 7,62-7,33 (3H, m); 4,71 (2H, t);
2,85 (2H, d); 2,34 (2H, m); 2,22 (2H, m); 1,90 (2H, t); 1,67 (2H,
d); 1,33-1,16 (9H, m); 0,89 (3H, t).
A una solución de
1,3-dibromopropano (420 \mul, 4,0 mmoles) en
dimetilformamida (5 mL) se añadieron una solución de
1H-indol-3-carboxaldehído
(582 mg, 4,0 mmoles) y KOH (456 mg, 8,1 mmoles) en dimetilformamida
(5 mL). Después de agitar la mezcla durante 24 horas, se añadieron
4-butilpiperidina (359 mg, 2,0 mmoles) y KOH
adicional (200 mg, 3,6 mmoles). Después de agitar durante 20 horas,
se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando lugar a 1,04 g
del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando
lugar a 252 mg (39%) del compuesto título 66. TLC (10% metanol en
DCM): R_{f} = 0,5. HPLC-MS (Método A): M^{+}=
327,2 (UV/MS(%) = 99/96).
A una solución de
1-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-1H-indol-3-carbaldehído
(120 mg, 0,37 mmoles) en metanol (2 mL) se añadió lentamente una
solución de NaBH_{4} (9,2 mg, 0,24 mmoles) en 20 \mul de NaOH 2
M/1 mL de agua. A continuación, la mezcla se agitó durante 20 horas
a temperatura ambiente. Se añadió NaBH_{4}adicional (12 mg, 0,32
mmoles) y se agitó la mezcla durante 2 horas adicionales. Se añadió
otra parte de NaBH_{4}(14 mg, 0,37 mmoles) y se agitó la
mezcla toda la noche. El metanol se eliminó parcialmente utilizando
un Rotavap, y se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL).
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con
acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando lugar a
93 mg (71%) del compuesto título 67. TLC (10% metanol en DCM):
R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 329,2
(UV/MS(%) = 98/79). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 7,72 (1H, d); 7,36 (1H, d);
7,25-7,10 (3H, m); 4,86 (1H, s); 4,15 (2H, t); 2,84
(2H, d); 2,26 (2H, t); 1,99 (2H, m); 1,86 (2H, t);
1,71-1,62 (4H, m); 1,34-1,16 (9H,
m); 0,90 (3H, t).
A una solución de
1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en
dimetilformamida (5 mL) se añadieron
2-fenilbencimidazol (389 mg, 2,0 mmoles) y KOH (266
mg, 4,7 mmoles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura
ambiente, se añadió 4-butilpiperidina hidrocloruro
(176 mg, 1,0 mmol). Después de agitar 24 horas, se añadió KOH
adicional (270 mg, 4,8 mmoles) y se calentó la mezcla a 90ºC durante
3 horas. Después de enfriar, se añadieron agua (10 mL) y acetato de
etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron al vacío para producir 643 mg del material crudo. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía flash
(0-10% metanol en DCM), dando lugar a 71 mg (19%)
del compuesto título 68. TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,7.
HPLC-MS (Método A): M^{+}= 376,3 (UV/MS(%) =
100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7,85-7,27 (9H, m); 4,32 (2H, t); 2,73
(2H, d); 2,25 (2H, t); 1,95 (2H, m); 1,81 (2H, t); 1,62 (2H, d);
1,33-1,08 (9H, m); 0,90 (3H, t).
A una solución de
1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en
dimetilformamida (5 mL) se añadieron 3-cloroindazol
(306 mg, 2,0 mmoles) y KOH (400 mg, 7,1 mmoles). Después de agitar
la suspensión durante 16 horas, se añadieron
4-butilpiperidina hidrocloruro (180 mg, 1,0 mmol) y
dimetilformamida (2 mL). Después de agitar durante 20 horas, se
añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo
(3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir
500 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía flash (0-10% metanol en DCM), dando
lugar a 121 mg (36%) del compuesto título 69. La sal de oxalato se
preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter.
TLC (10% metanol en DCM): R_{f} = 0,5. HPLC-MS
(Método A): M^{+}= 334,1 (UV/MS(%) = 100/100).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta =
7,68-7,16 (4H, m); 4,43 (2H, t); 3,13 (2H, d); 2,62
(2H, t); 2,35 (2H, m); 2,22 (2H, t); 1,76 (2H, d);
1,61-1,46 (2H, m); 1,36-1,24 (7H,
m); 0,89 (3H, t).
A una solución de
1,3-dibromopropano (205 \mul, 2,0 mmoles) en
dimetilformamida (20 mL) se añadieron 6-nitroindazol
(325 mg, 2,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (590 mg, 4,3 mmoles). Después
de agitar la suspensión durante 20 horas, se añadieron
4-butilpiperidina hidrocloruro (178 mg, 1,0 mmol) y
dimetilformamida (5 mL). Después de agitar durante 20 horas, se
añadieron agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo
(3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío para producir
511 mg del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de intercambio iónico (elución con 10% de NH_{4}OH
acuoso (25%) en metanol) y cromatografía flash
(0-10% metanol en DCM), dando lugar a 21 mg (6%) del
compuesto título 70. La sal de oxalato se preparó a partir de ácido
oxálico (1,1 equivalentes) en dietiléter. TLC (10% metanol en DCM):
R_{f} = 0,4. HPLC-MS (Método A): M^{+}= 345,1
(UV/MS(%) = 97/96). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 8,70 (1H, m); 8,07 (1H, m); 7,90 (1H, m);
7,75 (1H, m); 4,56 (2H, t); 2,86 (2H, d); 2,32 (2H, t); 2,24 (2H,
m); 1,92 (2H, t); 1,68 (2H, m); 1,35-1,16 (9H, m);
0,89 (3H, t).
A una solución de ácido salicilhidroxámico (1,53
g, 10 mmoles) en THF (40 mL) se añadió una solución de
carbonildiimidazol (1,62 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL).
La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas antes de la evaporación
a sequedad. Se añadieron agua (20 mL) y HCl concentrado (acuoso) (5
mL) y se refrigeró la solución (5ºC) durante 30 minutos. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con HCl 2
M. El material sólido se disolvió en metanol y se concentró al vacío
dando lugar a 725 mg (54%) del compuesto título 71. TLC (10% metanol
en DCM): R_{f} = 0,2. HPLC-MS (Método A): M^{+}=
136,1 (UV/MS(%) = 94/100). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}, MeOD): \delta = 7,73 (1H, m); 7,56 (1H, m); 7,38 (1H,
m); 7,28 (1H, m); 3,87 (1H, s).
A una solución de
1-bromo-2-cloroetano
(250 \mul, 3,0 mmoles) en dimetilformamida (10 mL) se añadieron
benzo[d]isoxazol-3-ol (400
mg, 3,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3,2 mmoles). La mezcla se
agitó durante 20 horas y, a continuación, se calentó a 80ºC durante
1 hora. Se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío
para dar lugar a 543 mg del producto crudo. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía flash (0-10% metanol
en DCM), dando lugar a 378 mg (64%) del compuesto título 72. TLC
(10% metanol en DCM): R_{f} = 0,8. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7,68 (1H, d); 7,55 (1H, t); 7,44
(1H, d); 7,28 (1H, t); 4,72 (2H, t); 3,94 (2H, t).
Una solución de
3-(2-cloroetoxi)-benzo[d]isoxazol
(378 mg, 1,9 mmoles), 4-butilpiperidina hidrocloruro
(270 mg, 1,5 mmoles) y K_{2}CO_{3} (537 mg, 3,9 mmoles)
disueltos en dimetilformamida (15 mL) se calentó a 80ºC y se agitó
durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura
ambiente, se añadieron agua (15 mL) y acetato de etilo (15 mL). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato
de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío
para dar lugar a 586 mg del material crudo. El producto crudo se
purificó mediante cromatografía flash (0-5% metanol
en DCM), dando lugar a 157 mg (35%) del compuesto título 73. La sal
de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1 equivalentes)
en dietiléter. TLC (5% metanol en DCM): R_{f} = 0,3.
HPLC-MS (Método A): M^{+}= 303,1 (UV/MS(%) =
100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7,69-7,22 (4H, m); 4,57 (2H, t); 2,99
(2H, d); 2,88 (2H, t); 2,11 (2H, t); 1,68 (2H, m);
1,32-1,18 (9H, m); 0,89 (3H, t).
Una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(4,68 g, 126 mmoles) en dietiléter anhidro (230 mL) se agitó
fuertemente. Se disolvió ácido 3-indolpropiónico
(10,0 g, 53 mmoles) en dietiléter anhidro y se añadió gota a gota
mientras la reacción estaba bajo reflujo. La mezcla de reacción se
mantuvo a reflujo adicionalmente durante 2 horas y, a continuación,
se agitó a temperatura ambiente (t.a.) toda la noche. Se añadió agua
(25 mL) lentamente, seguido de una solución acuosa de
H_{2}SO_{4} (1:3 H_{2}O/ H_{2}SO_{4} concentrado) (20 mL).
La mezcla clara resultante se extrajo con dietiléter (3 x 110 mL), y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar
lugar a un aceite crudo del compuesto título (74) (1,8 g). El
material crudo se utilizó sin purificación adicional.
El crudo
3-(1H-indol-3-il)-propan-1-ol
(1,8 g) se disolvió en THF anhidro y se enfrió a -40ºC. Se añadió
trietilamina (720 mg, 7,1 mmoles) mediante jeringa, seguida de
cloruro de metanosulfonil (750 mg, 6,5 mmoles). Se dejó calentar la
mezcla hasta 20ºC, y, a continuación, se filtró y se concentró al
vacío para dar lugar a un producto crudo que se redisolvió en DCM y
se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío hasta obtenerse un aceite marrón.
Este material se utilizó inmediatamente, sin purificación
adicional.
Se suspendieron
4-n-butilpiperidina hidrocloruro
(967 mg, 5,4 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (1,28 g, 12 mmoles) en DME,
se agitó a t.a. durante 30 minutos, y, a continuación, se añadió al
material crudo en DME. La mezcla resultante se agitó a 82ºC toda la
noche. La mezcla se enfrió antes de la adición de acetato de etilo
(15 mL) y agua (15 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La
purificación mediante HPLC preparativo seguida del tratamiento con
HCl en dioxano (4 M, 2 mL) produjo el compuesto título (75) en forma
de cristales blancos después del lavado con DCM. Rendimiento: 130
mg, 0,3% (global). HPLC-MS (Método A): M^{+}=
298,3 (UV/MS(%) = 100/100). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD): \delta = 7,75 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09 (m, 2H),
7,01 (t, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 2,14 (m,
2H), 1,91 (2, 2H), 1,58-1,24 (m, 9H), 0,90 (t,
3H).
A una solución de ácido 4-bromo
butírico metil éster (1,35 g, 7,5 mmoles) en acetonitrilo seco (10
mL) se añadieron 4-butilpiperidina (1,00 g, 7,1
mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,10 g, 7,8 mmoles). Después de agitar a
t.a. durante 12 horas, se evaporó la mezcla de reacción a sequedad,
seguido de adición de agua (15 mL). La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para producir
1,71 g del compuesto título crudo 76. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía flash (MeOH: acetato de etilo; 2:8) para dar
lugar al compuesto título puro. Rendimiento 1,27 g (74%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 3,65 (s, 3H),
2,93 (d, 2H), 2,33 (q, 4H), 1,98 (t, 2H), 1,81 (qv, 2H), 1,69 (d,
2H), 1,35-1,18 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
Una mezcla de
N-metil-benceno-1,2-diamina
(68 mg, 0,56 mmoles) y ácido
4-(4-butilpiperidina-1-il)-butírico
metil éster (130 mg, 0,54 mmoles) en ácido polifosfórico (1 mL) se
calentó y se agitó en un vial sellado a 150ºC durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en un baño enfriado con hielo (NaOH (4
N): hielo: 1:1) con agitación, mediante la que se formó un
precipitado gris. El sólido gris se filtró y se lavó con éter frío.
La sal de oxalato se preparó a partir de ácido oxálico (1,1
equivalentes) en dietiléter. Rendimiento 141 mg (92%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (m, 1H),
7,30-7,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (q, 4H), 2,43
(t, 2H), 2,06 (qv, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,65 (d, 2H),
1,31-1,14 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
A una solución agitada de ácido
1H-indazol-3-carboxílico (49
mg, 0,30 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (36 mg, 0,31
mmoles) en DMF seca (2 mL) se añadió una solución de
diciclohexilcarbodiimida (62 mg, 0,30 mmoles) en DMF seca (1 mL). La
mezcla se agitó durante 16 horas, seguido de adición de
2-(4-butilpiperidin-1-il)-etilamina
(28 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente
durante 24 horas, seguido de filtración. La fase orgánica se cargó
en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó
secuencialmente con metanol (5 mL), isopropanol (5 mL), y metanol (5
mL). El producto se eluyó de la columna utilizando un 5% de amonio
en metanol (5 mL). El soluto se concentró al vacío, se disolvió en
acetona, se secó (K_{2}CO_{3}) y se concentró al vacío para
producir el compuesto título 78. Rendimiento 47 mg (95%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 8,21 (d, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,24 (dt, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,01 (bd,
2H), 2,63 (t, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,71 (d, 2H),
1,34-1,21 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
A una solución enfriada (-78ºC) de
5-nitroindazol (41,20 mg, 0,25 mmoles) en THF (1 mL)
se añadió una solución de
n-butil-litio en hexano (1,5 M, 0,17
mL, 0,25 mmoles), seguido de adición de
1-bromo-3-iodopropano
(27 \muL, 0,25 mmoles). Después de 16 horas a t.a., la mezcla se
concentró al vacío. Se añadieron metiletilacetona (1 mL) y
4-butilpiperidina (35,3 mg, 0,25 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas a 60ºC, seguido de filtración,
y, a continuación, se evaporó a sequedad la capa orgánica. El sólido
se disolvió en metanol (1 mL) antes de cargarse en una columna con
una resina de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con
metanol (3 x 6 mL) y el producto se eluyó con un 10% NH_{3} en
metanol (5 mL). El soluto se concentró al vacío. Los dos isómeros se
formaron en una proporción 1:1, según el análisis
LC-MS de la mezcla del crudo. Los dos isómeros se
aislaron después de la purificación mediante HPLC preparativo. 79
(64LHY29-1): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,18-1,33 (m,
9H), 1,73-1,64 (bd. d, 2H), 1,92 (bd. t, 2H), 2,21
(ddd, 2H), 2,30 (dd, 2H), 2,85 (bd. d, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,75 (ddd,
1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 14,0, 22,8,
27,3, 28,9 (2C), 32,3, 35,6, 36,1 52,1, 53,9 (2C), 54,7, 118,2,
119,2, 119,9, 120,1, 127,3, 143,0, 149,8; LC-MS:
(M+H)^{+}445,2, t_{R} 3,69 minutos. 80
(64LHY29-2): ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 0,90 (t, 3H), 1,14-1,38 (m,
9H), 1,62 (bd. d, 2H), 1,86 (bd. dd, 2H), 2,16 (ddd, 2H), 2,21 (dd,
2H), 2,75 (bd. d, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 8,21 (d, 1H),
8,25 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H); ^{13}C-RMN
(CDCl_{3}): \delta 14,3, 23,1, 27,3, 29,2, 32,8 (2C), 36,0,
36,5, 47,2, 54,2 (2C), 55,2, 110,0, 119,1, 121,3, 123,0, 136,0,
141,8, 142,5; LC-MS: (M+H)^{+}445,2,
t_{R} 5,30 minutos.
Se añadió indol (1,20 mmoles) a DMF seca (3 mL)
antes de la adición de hidruro sódico (2,50 mmoles) a t.a., seguido
de la adición de
3-cloro-1-iodo-propano
(0,20 g, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un vial
sellado a t.a. durante 16 horas. Se añadió
4-butil-piperidina (130 mg, 0,9
mmoles) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 50ºC
durante 72 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se cargó en una
columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna se lavó con
metanol (10 mL, 2 volúmenes de columna) y el producto se eluyó de la
columna utilizando un 5% de hidróxido amónico en metanol (5 mL, 1
volumen de columna). El soluto se concentró al vacío para producir
los compuestos títulos (79, 80).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
2-metil-1H-indol (157 mg,
1,20 mmoles). El producto crudo se purificó adicionalmente mediante
cromatografía flash (MeOH:acetato de etilo; 1:4) para dar lugar al
compuesto 81. Rendimiento 19 mg (21%). UV/MS(%) = 98/99);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 1H),
7,31 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,04 (dt, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,12 (t,
2H), 2,87 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (t, 2H),
1,98-1,83 (m, 4H), 1,67 (d, 2H),
1,32-1,19 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
1-(1H-indol-3-il)-etanona
(191 mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 82.
Rendimiento 33 mg (32%). UV/MS(%) = 99/91);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
8,39-8,34 (m, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,41-7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m,
2H), 4,24 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,01 (qv, 2H), 1,86
(t, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,32-1,19 (m, 9H), 0,89 (t,
3H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
(1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(187 mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 83.
Rendimiento 33 mg (11%). (UV/MS(%) = 99/92);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 1H),
7,38 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,82 (s,
2H), 2,82 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,67
(d, 2H), 1,33-1,17 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
1H-indol-3-carbonitrilo (170
mg, 1,20 mmoles) para dar lugar al compuesto título 84. Rendimiento
30 mg (31%). (UV/MS(%) = 99/96); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,35-7,25 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,20
(t, 2H), 1,99 (qv, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,68 (d, 2H),
1,33-1,18 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
Se añadió bencimidazol (0,60 mmoles) a THF seco
(1 mL) antes de la adición de n-BuLi gota a gota (1,6 M en
hexano) (413 \mul, 0,66 mmoles) a t.a. La mezcla se agitó durante
15 minutos, seguido de la adición de
1,3-dibromo-propano (100 mg, 0,50
mmoles) y, a continuación, se dejó a t.a. durante 16 horas. Se
añadió 4-butil-piperidina (64 mg,
0,45 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 72
horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío antes
de la purificación mediante HPLC preparativo.
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
5,6-dimetil-benzoimidazol (88 mg,
0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 85. Rendimiento 20
mg (14%). (MS(%)=100); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (t, 2H),
2,81 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,00 (qv,
2H), 1,85 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,33-1,18 (m, 9H),
0,90 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
5-metil-benzoimidazol (79 mg, 0,60
mmoles) para dar lugar al compuesto título (86) como una mezcla
50/50 de los dos regioisómeros, según ^{1}H-RMN.
Rendimiento 42 mg (30%). (UV/MS(%) = 100/100).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
5-metoxi-benzoimidazol (89 mg, 0,60
mmoles) para dar lugar al compuesto título (87) como una mezcla
50/50 de los dos regioisómeros, según ^{1}H-RMN.
Rendimiento 62 mg (42%). (UV/MS(%) = 100/100).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
(1H-benzoimidazol-2-il)-metanol
(89 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 88.
Rendimiento 56 mg (38%). (UV/MS(%) = 95/85);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
7,69-7,65 (m, 1H), 7,32-7,28 (m,
1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,38 (t, 2H),
2,70 (d, 2H), 2,18-2,06 (m, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,58
(d, 2H), 1,24-1,14 (m, 9H), 0,81 (t, 3H).
La reacción se llevó a cabo según el
procedimiento general utilizando
2-trifluorometil-1H-benzoimidazol
(112 mg, 0,60 mmoles) para dar lugar al compuesto título 89.
Rendimiento 48 mg (29%). (UV/MS(%) = 100/95);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 1H),
7,74 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 2,86 (d,
2H), 2,41 (t, 2H), 2,08 (qv, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,67 (d, 2H),
1,31-1,15 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
A una solución de ácido
fenil-carbámico tert-butil éster (10,02 g, 52
mmoles) en DMF seca (150 mL) se añadió gota a gota tert-BuLi
(1,7 M en hexano) (80 mL, 0,14 moles) a -70ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos a -70ºC y 2 horas a -20ºC antes de
añadir una solución de cloruro de trimetilestaño en THF seco (1 M)
(77,0 mL, 78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó,
adicionalmente, a -20ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una
solución de cloruro amónico acuoso (15%) (100 mL). La mezcla se
extrajo con dietiléter (3 x 300 mL) y las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío para dar lugar
al compuesto título crudo (90) (17,0 g), que se utilizó en la
reacción siguiente sin purificación adicional.
A una mezcla de ácido
(2-trimetilestanil-fenil)-carbámico
tert-butil éster (17,0 g, 36 mmoles) en tolueno seco (300 mL)
se añadió cloruro de
4-cloro-butirilo (5,3 g, 38 mmoles)
y diclorobis(acetonitrilo)paladio (II) (300 mg, 1,2
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó
durante 12 horas, seguido de evaporación a sequedad y cromatografía
de columna (heptano:acetato de etilo; 10:1) para producir el
compuesto título 91. Rendimiento 7,2 g (47% del ácido
fenil-carbámico tert-butil éster).
Un matraz se cargó con ácido
[2-(4-cloro-butiril)-fenil]-carbámico
tert-butil éster (2,1 g, 7,1 mmoles) y
4-butil-piperidina (1,2 g, 8,5
mmoles) antes de la adición de piridina (5 mL). Se añadió carbonato
potásico (1,17 g, 8,5 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó la
mezcla a 100ºC durante 12 horas. Se añadió agua (50 mL), seguido de
extracción con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
a sequedad. El material crudo se sometió a cromatografía de columna
(DCM:metanol; 20:1), que produjo el compuesto título puro (92) (1,48
g, 52%).
Una solución de ácido
{2-[4-(4-butil-piperidina-1-il)-butiril]-fenil-carbámico
tert-butil éster (1,48 g, 3,7 mmoles) en una solución de HCl
en dioxano (4 N) (20 mL) se agitó a t.a. durante 1 hora antes de la
evaporación a sequedad. El residuo se disolvió en HCl (concentrado)
(15 mL) antes de la adición de una solución de nitrito sódico (255
mg, 3,7 mmoles) disuelta en agua (3 mL). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 hora antes de la adición de cloruro de estanilo (1,7 g,
7,4 mmoles) y, a continuación, se agitó adicionalmente a t.a.
durante 3 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó con NaOH
(2 N) hasta que fue básico, seguido de extracción con acetato de
etilo (3 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío. El material crudo
se sometió a cromatografía de columna (DCM:metanol; 20:1), que
produjo el compuesto título puro 93. El compuesto crudo se disolvió
en dietiléter seguido de la adición de HCl en éter (1,0 M) y se
agitó durante 0,5 horas. La solución se evaporó a sequedad y el
material sólido se recristalizó dos veces con DCM:dietiléter para
producir el compuesto título puro. Rendimiento 0,44 g (32%).
(UV/MS(%) = 100/100); punto de fusión:
160,5-164,0ºC; ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (d, 1H),
3,58 (dt, 2H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,33
(qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,65-1,28 (m, 9H), 0,91 (t,
3H). ^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 143,9, 141,0, 130,3,
122,5, 120,8, 120,5, 110,9, 56,4, 53,2, 35,4, 33,6, 29,7, 28,5,
23,1, 22,7, 22,6, 13,1.
Una solución de
3-[3-(4-butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol
(120 mg, 0,4 mmoles) en una mezcla 1:1 de ácido nítrico (fumante) y
ácido sulfúrico (concentrado) (2 mL) se agitó a 0ºC durante 1,5
horas. El pH de la mezcla se ajustó con NaOH (8 N) hasta que
precipitó un material aceitoso amarillo. El material se filtró y se
sometió a TLC preparativa (DCM:metanol; 10:1), que produjo los dos
compuestos título puros. Rendimiento: 25 mg (18%)
(3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol)
(94). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,45 (s,
1H), 8,01 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 3,48 (d, 2H),
3,18-2,95 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,27 (qv, 2H), 1,82
(d, 2H), 1,58 (qv, 2H), 1,44-1,38 (m, 1H),
1,30-1,19 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 147,4, 143,4, 141,9,
121,6, 121,1, 117,7, 111,3, 57,4, 53,6, 35,4, 34,4, 30,0, 28,9,
24,2, 23,5, 22,9, 14,2. Rendimiento: 10 mg (6%)
(3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol)
(95). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 9,18 (d,
1H), 9,05 (d, 1H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,68 (t, 2H),
2,25-2,14 (m, 4H), 1,74 (d, 2H),
1,45-1,22 (m, 7H), 0,91 (t, 3H).
A una solución agitada de
2-bromotioanisol (12,85 g, 63,3 mmoles) en THF seco
(60 mL) a -78ºC se añadió n-BuLi (1,6 N en hexano) (41 mL,
65,3 mmoles) mediante una jeringa durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se agitó, adicionalmente, a -78ºC durante 30 minutos antes
de la adición de una solución de
4-(4-butil-ciclohexil)-N-metoxi-N-metil-butiramida
(11,41 g, 42,2 mmoles) disuelto en THF seco (10 mL). La mezcla se
mantuvo a -78ºC durante 0,5 horas y a t.a. durante 0,5 horas antes
de la adición de agua (100 mL) y por extracción con acetato de etilo
(3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el
compuesto título crudo 96 (11,9 g). Pureza según análisis de
LC-MS: (UV/MS(%) = 90/91).
Una mezcla de un crudo
4-(4-butil-piperidin-1-il)-1-(2-metilsulfanil-fenil)-butan-1-ona
(11,9 g, 36 mmoles) e hidroxilamina-O-ácido sulfónico (6,11
g, 54 mmoles) en ácido acético (500 mL) se agitó a t.a. durante 72
horas, seguido de calentamiento a 100ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se enfrió hasta t.a. y se ajustó el pH con NaOH 2 N a
una condición básica (pH = 9), antes de la extracción con acetato de
etilo (3 x 400 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 12,1
g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (DCM:MeOH; 20:1) para dar lugar al
compuesto título 97. Rendimiento 3,67 g (18,3%) a partir de
2-bromotioanisol. La sal de oxalato se formó por
adición de ácido oxálico y se recristalizó en
metanol-dietiléter para dar lugar a cristales
blancos, que se filtraron y se secaron. (UV/MS(%) = 90/91), punto de
fusión = 193,4-194,0ºC. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (t, 1H),
7,41 (t, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,18 (qv,
2H), 1,92 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,35-1,18 (m, 9H),
0,88 (t, 3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 166,6,
152,5, 134,9, 127,6, 124,5, 123,6, 120,0, 58,5, 54,2, 36,4, 35,9,
32,5, 29,7, 25,5, 23,1, 14,2.
Un matraz pequeño se cargó con
1-(2-amino-5-metoxi-fenil)-4-(4-butil-piperidin-1-il)-butan-1-ona
(1,58 g, 47 mmoles) en HCl concentrado (15 mL). La mezcla se enfrió
hasta 0ºC, seguido de adición de nitrito sódico (0,61 g, 88 mmoles)
y agua (3 mL) y agitación a 0ºC durante 2 horas. La adición de
cloruro de estaño (II) dihidrato (2,68 g, 11,9 mmoles) produjo un
precipitado que se filtró, se lavó dos veces con
hielo-agua fría y se secó. El filtrado se disolvió
en acetato de etilo (100 mL) y NaOH 1 N (150 mL), seguido de
extracción con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
al vacío para producir 1,30 g del producto crudo. El producto crudo
se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH; 20:1) para
dar lugar al compuesto título 98. La sal de oxalato se formó por
adición de ácido oxálico y se recristalizó en
metanol-dietiléter para dar lugar a cristales
blancos, que se filtraron y se secaron. Rendimiento 0,97 g (49%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (dd, 1H),
7,03 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,96 (t,
2H), 2,61 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,68 (d, 2H),
1,40-1,20 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 177,2, 154,5, 145,6,
137,4, 122,4, 119,0, 111,2, 99,6, 58,0, 55,9, 53,5, 36,1, 35,5,
31,5, 29,1, 25,2, 24,9, 23,4, 23,0, 14,2.
A una solución de
3-(3-cloro-propil)-4-metoxi-1H-indazol
(0,99 g, 4,41 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se añadió
4-butilpiperidina (0,61 g, 4,41 mmoles) a t.a. La
mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 días antes de la
adición de agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 1,40
g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (acetato de etilo:MeOH:Et_{3}N; 10:5:3)
para dar lugar al compuesto título 99. Rendimiento 0,65 g (45%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24 (d, 1H),
7,00 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (d, 2H),
3,20-2,99 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,81
(d, 2H), 1,61 (q, 2H), 1,41-1,08 (m, 7H), 0,87 (t,
3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 154,9, 144,3, 143,3,
129,2, 113,1, 103,1, 99,8, 57,1, 55,4, 53,3, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8,
25,6, 23,1, 22,8, 14,1.
A una solución de
3-(3-cloro-propil)-6-metoxi-1H-indazol
(0,99 g, 4,41 mmoles) en acetonitrilo (25 mL) se añadió
4-butilpiperidina (0,61 g, 4,41 mmoles) a t.a. La
mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 días antes de la
adición de agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir 0,85
g del producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna (acetato de etilo:MeOH:Et_{3}N; 10:5:3)
para dar lugar al compuesto título 100. Rendimiento 0,55 g (38%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 1H),
6,80-6,72 (3, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (d, 2H),
3,11-2,92 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,23 (qv, 2H), 1,79
(d, 2H), 1,58 (q, 2H), 1,40-1,08 (m, 7H), 0,83 (t,
3H). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 160,8, 143,8, 142,6,
120,7, 116,2, 114,0, 91,2, 57,1, 55,6, 53,4, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8,
23,7, 22,8, 22,7, 14,1.
Se disolvió
3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol
(28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de
la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50
mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido
de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se
extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para
producir 13 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC
preparativo, seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4 M, 2 mL),
dio lugar al compuesto título (101) como cristales blancos después
de un lavado con DCM. Rendimiento: 6,0 mg, 17%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (t, 1H),
6,81 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv,
2H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H),
1,21-1,01 (m, 9H), 0,78 (t, 3H).
Se disolvió
3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol
(28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de
la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50
mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido
de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se
extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para
producir 17 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC
preparativo seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4M, 2 mL) dio
lugar al compuesto título (102) como cristales blancos después de un
lavado con DCM. Rendimiento: 10 mg, 17%. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H),
3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv,
2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 159,0, 145,5, 144,4,
121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7,
24,3, 23,7, 14,3.
Se disolvió
3-[3-(4-butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol
(28 mg, 0,09 mmoles) en DCM seco (1,0 mL) y se enfrió a 0ºC antes de
la adición de una solución de tribromuro de bromo 1 M en DCM (0,50
mL, 0,50 mmoles). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 12 h, seguido
de adición de agua (5 mL) y NaOH 2N (10 mL). La fase acuosa se
extrajo con DCM (3 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron al vacío para
producir 14 mg del producto crudo. La purificación mediante HPLC
preparativo seguido de tratamiento con HCl en dioxano (4M, 2 mL) dio
lugar al compuesto título (103) como cristales blancos después de un
lavado con DCM. Rendimiento: 16 mg, 60%. ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD): \delta 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H),
3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv,
2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD): 159,0, 145,5, 144,4,
121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7,
24,3, 23,7, 14,3.
Los subtipos de receptores muscarínicos m1, m2,
m3, m4 y m5 se clonaron sustancialmente, tal como se describió por
Bonner y otros, Science 273:527 (1987) y Bonner y
otros, Neuron 1:403 (1988). Los ensayos R-SAT se
realizaron sustancialmente, tal como se describió en las Patentes de
Estados Unidos Nos. 5.707.798, 5.912.132 y 5.955.281, y por
Braüner-Osborne & Brann, Eur. J.
Pharmacol. 295:93 (1995). La células NIH-3T3
(disponibles en el American Type Culture Collection como ATCC CRL
1658) se transfectaron con ADN plasmídico que codificaba para los
receptores m1, m2, m3, m4 o m5 y ADN plasmídico que codificaba para
la \beta-galactosidasa. Las células transfectadas
se cultivaron en presencia de 1 nM a 40 \muM del compuesto de
prueba durante 5 días. En el día 5, se lisaron las células
utilizando un 0,5% de Nonidet-P y la expresión de la
\beta-galactosidasa se cuantificó utilizando el
sustrato cromogénico
o-nitrofenil-\beta-D-galactósido
(ONGP).
Los datos se normalizaron respecto a la respuesta
máxima de las células al agonista muscarínico carbacol, y la
ecuación siguiente se ajustó a los datos:
- respuesta = mínimo + (máximo - mínimo)/(1 + (EC50/[ligando])
En la que [ligando] = concentración de
ligando.
% Eficiencia se definió como:
- (máximo - mínimo)/(respuesta máxima de las células al carbacol).
pEC50 = -log (EC50).
Allí donde los datos dieron lugar a una curva en
forma de campana, "máximo" se definió como la mayor respuesta
observada. Los resultados, que demuestran la actividad agonista
selectiva de diversos compuestos de la presente invención, se
presentan a continuación en la Tabla 1.
| % Ef: | % Eficacia | |
| pEC50: | -log EC50 | |
| Sin respuesta: | \begin{minipage}[t]{118mm} Eficacia <25% de la respuesta máxima del carbacol. Este nivel de actividad no se considera significativamente diferente de la ausencia de respuesta. \end{minipage} |
Todos los estudios se llevaron a cabo en monos
cinomolgus hembras conscientes (Macacca fascicularis) que pesaban
3-4 kg. La hipertensión ocular unilateral se produjo
mediante la fotocoagulación con láser de argón en la red trabecular
media (Sawyer & McGuigan, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
29:81 (1988)).
Los animales se entrenaron para permitir la
medición de la presión intraocular (IOP) con un modelo de
pneumatonómetro 30 Classic (Mentor O&O Co.). Durante cada
estudio, los monos estuvieron sentados en sillas diseñadas
especialmente (Primate Products, San Francisco) y se alimentaron con
frutos y zumos, tal como necesitaron.
El fármaco se administró tópicamente. El fármaco
se formuló en solución acuosa, tal como agua destilada, tampón
salino o citrato a pH 5-7 y se aplicó de forma
unilateral como una gota de 35 \muL; el ojo contralateral recibió
un volumen idéntico de tampón salino (o vehículo). Se realizaron dos
mediciones de la línea de base antes de la administración del
fármaco, seguido de mediciones periódicas hasta 6 horas después de
la administración del fármaco. Los resultados de este estudio se
muestran en la Tabla 2.
| el valor de p es para la comparación con el vehículo control del ojo contralateral. |
Claims (36)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es
CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-,
-NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4},
independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6},
-CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11},
-NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13},
-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número
entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7},
independientemente, es H, alquilo C_{1-6};
formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H
o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o
ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
-SH, alquiltio C_{1-8}, arilo
-O-CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que S es un número
entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{2-8}, arilo
-C(O)-C_{5-6} sustituido
con alquilo C_{1-3} o halo, arilo
C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo
C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-CR_{5}R_{12}R_{13},
-(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número
entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es
H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo
C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6},
sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo
C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman
conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que cada t es 2 y R_{10} es un alquilo C_{2-8}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N.
3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que R_{10} es n-butilo.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}, independientemente,
es H, hidroxilo, halo, alquilo C_{1-6} con 1 ó 2
heteroátomos seleccionados entre O, S y N, CF_{3}, -NO_{2}, o
alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada.
5. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que Y está ausente o O, p es 1, 2 ó 3, y R_{8} y R_{9} son
H.
6. Compuesto, según la reivindicación 5, en el
que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
7. Compuesto, según la reivindicación 6, en el
que R_{10} es n-butilo.
8. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que el compuesto tiene la fórmula
en la que W_{1} es NR_{5},
W_{2} es N, y W_{3} es
CR_{6}.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el
que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
10. Compuesto, según la reivindicación 9, en el
que R_{10} es n-butilo.
11. Compuesto, según la reivindicación 9, en el
que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
12. Compuesto, según la reivindicación 2, en el
que Z está ausente, Y está ausente y p es 3.
13. Compuesto, según la reivindicación 12, en el
que R_{10} es n-butilo.
14. Compuesto, según la reivindicación 12, en el
que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
15. Compuesto, según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1H-Indazol-3-ácido
carboxílico
(2-(4-butilpiperidin)-1-il-etil)-amida;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-5-nitro-2H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol,
HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol;
o
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
16. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
Z_{1} es CR_{1}, Z_{2} es CR_{2}, Z_{3}
es CR_{3}, y Z_{4} es CR_{4};
W_{1} es NR_{5}, W_{2} es N, y W_{3} es
CG; o W_{1} es NG, W_{2} es N, y W_{3} es CR_{6};
G tiene la fórmula (II):
Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-,
-NR_{7}-, -CH=N-, o ausente;
p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
Z es CR_{8}R_{9} o ausente;
cada t es 1, 2 ó 3;
cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4},
independientemente, es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo
C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alquilo C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, haloalquilo C_{1-6},
-CN, -CF_{3}, -OR_{11}, -COR_{11}, -NO_{2}, -SR_{11},
-NHC(O)R_{11}, -C(O)NR_{12}R_{13},
-NR_{12}R_{13}, -NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-SO_{2}NR_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{q}NR_{12}R_{13}, en el que q es un número
entero entre 2 y 6;
cada R_{5}, R_{6}, y R_{7},
independientemente, es H, alquilo C_{1-6};
formilo; cicloalquilo C_{3-6};
cada R_{8} y R_{9}, independientemente, es H
o alquilo C_{1-8} de cadena lineal o
ramificada;
R_{10} es alquilo C_{1-8} de
cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
-SH, alquiltio C_{1-8}, arilo
-O-CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-NR_{11}C(O)NR_{12}R_{13},
-CR_{11}R_{12}R_{13}, -OC(O)R_{11},
-O(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, o
-(CH_{2})_{S}NR_{12}R_{13}, en el que s es un número
entero entre 2 y 8;
R_{10}' es H, alquilo C_{1-8}
de cadena lineal o ramificada, alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8}, alquilideno
C_{1-8}, alcóxido C_{1-8},
alquilo C_{1-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{1-8}, haloalquilo C_{1-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialcóxido
C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8},
o alquiltio C_{1-8};
cada R_{11}, independientemente, es H, alquilo
C_{1-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alquilo C_{2-8} con 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre O, S y N, aminoalquilo
C_{2-8}, haloalquilo C_{2-8},
alcoxicarbonilo C_{1-8}, hidroxialquilo
C_{2-8}, arilo
-C(O)-C_{5-6} sustituido
con alquilo C_{1-3} o halo, arilo
C_{5-6}, heteroarilo C_{5-6},
cicloalquilo C_{5-6}, heterocicloalquilo
C_{5-6},
-C(O)-NR_{12}R_{13},
-CR_{5}R_{12}R_{13},
-(CH_{2})_{t}NR_{12}R_{13}, en el que t es un número
entero entre 2 y 8; y
cada R_{12} y R_{13}, independientemente, es
H, alquilo C_{1-6}; cicloalquilo
C_{3-6}; o heteroarilo C_{5-6},
sustituido, opcionalmente, con halo o alquilo
C_{1-6}; o R_{12} y R_{13} forman
conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o éster de los mismos farmacéuticamente
aceptable.
17. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 16, en la que cada t es 2 y R_{10} es un alquilo
C_{2-8} de cadena lineal o ramificada, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alquilideno C_{1-8}, alcóxido
C_{1-8}, o alquilo C_{1-8} con 1
ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
18. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 17, en la que R_{10} es
n-butilo.
19. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 17, en la que cada R_{1}, R_{2}, R_{3}, y
R_{4}, independientemente, es H, hidroxilo, halo, alquilo
C_{1-6} con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre
O, S y N, CF_{3}, -NO_{2}, o alquilo C_{1-6}
de cadena lineal o ramificada, o R_{1} y R_{2} forman
conjuntamente -NH-N=N- o R_{3} y R_{4} forman
conjuntamente -NH-N=N-.
20. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 17, en la que Y está ausente o O, p es 0, 1, 2, ó 3,
y R_{8} y R_{9} son H.
21. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 20, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es
3.
22. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 21, en la que R_{10} es
n-butilo.
23. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 19, en la que el compuesto tiene la fórmula
en la que W_{1} es NR_{5},
W_{2} es N, y W_{3} es
CR_{6}.
24. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 23, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es
3.
25. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 24, en la que R_{10} es
n-butilo.
26. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 23, en la que R_{5} es H o alquilo
C_{1-6}.
27. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 19, en la que Z está ausente, Y está ausente y p es
3.
28. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 27, en la que R_{10} es
n-butilo.
29. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 27, en la que R_{5} es H o alquilo
C_{1-6}.
30. Composición farmacéutica, según la
reivindicación 16, en la que el compuesto es:
1-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
3-[3-(4-n-butilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Metilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilpiperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-(3-Metil-butil)-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Pentilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Propilideno-piperidina)-1-il-propil]-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-3-cloro-1H-indazol;
1-[3-(4-Butilpiperidin)-1-il-propil]-6-nitro-1H-indazol;
1H-Indazol-3-ácido
carboxílico
(2-(4-butilpiperidin)-1-il-etil)-amida;
1-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
2-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-propil]-5-nitro-2H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-1H-indazol,
HCl;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5-nitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidina-1-il)-propil]-5,7-dinitro-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-5-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-4-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-6-metoxi-1H-indazol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-4-ol;
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-6-ol;
o
3-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-propil]-1H-indazol-5-ol.
31. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 1, en la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de una condición de enfermedad seleccionada del
grupo formado por trastornos cognitivos, olvido, confusión, pérdida
de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual,
depresión, dolor, trastornos del sueño, psicosis, alucinaciones,
agresividad, paranoia, aumento de la presión intraocular, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
corea de Huntington, ataxia de Friederich, síndrome de Gilles de la
Tourette, síndrome de Down, enfermedad de Pick, demencia, depresión
clínica, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno por
déficit de atención, síndrome de muerte súbita infantil, glaucoma, y
esquizofrenia.
32. Utilización, según la reivindicación 31, de
un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
33. Utilización, según la reivindicación 31, de
un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de los trastornos
cognitivos.
34. Utilización, según la reivindicación 31, de
un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del glaucoma.
35. Utilización, según la reivindicación 31, de
un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del dolor.
36. Utilización, según la reivindicación 31, de
un compuesto, según la reivindicación 1, en la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la
esquizofrenia.
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