CN1814596A - 毒蕈碱性激动剂 - Google Patents

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B·L·M·弗里贝里
N·斯克杰尔贝克
T·斯帕尔丁
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Abstract

本发明提供用于治疗其中胆碱能(尤其是毒蕈碱性m1、m4或m1和m4两种)受体活性的改善起到了有益作用的病症的化合物和方法。在该方法中，给予需要此种治疗的患者有效量的化合物。

Description

毒蕈碱性激动剂
本申请为分案申请，原申请的申请号为01811718.X，申请日为2001年4月27日，发明名称为“毒蕈碱性激动剂”。
发明领域
本发明涉及影响胆碱能受体(尤其是毒蕈碱性受体)的化合物。本发明提供作为胆碱能受体(包括毒蕈碱性受体，尤其是m1和m4亚型的毒蕈碱性受体)激动剂的化合物。本发明还提供应用所提供的化合物调节与胆碱能受体相关的症状的方法，尤其是治疗或缓解与毒蕈碱性受体(如m1或m4亚型受体)相关的病症。
发明背景
毒蕈碱性胆碱能受体介导中枢和外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺、肺和其它组织中神经递质乙酰胆碱的作用。毒蕈碱性受体在中枢神经系统的高级认知功能以及外周副交感神经系统中起着关键作用。已鉴定出5种不同的毒蕈碱性受体亚型，m1-m5。m1亚型是在大脑皮层中发现的主要亚型，认为其与认知功能的控制有关；m2亚型是在心脏中发现的主要亚型，认为其与心率的控制有关；认为m3与胃肠道和尿道刺激以及出汗和多涎有关；m4存在于大脑中，可能与运动有关；m5存在于大脑中，可能与有关多巴胺能系统的中枢神经系统的某些功能有关。
与认知障碍(如Alzheimer病)有关的症状伴随着大脑中乙酰胆碱的丧失。认为这是基底前脑的胆碱能神经元退化的结果，该神经元神经支配参与高级过程的联合皮质区和海马。
增加乙酰胆碱水平的努力一直集中在增加胆碱水平、增加合成乙酰胆碱的前体以及阻断乙酰胆碱酯酶(AChE，代谢乙酰胆碱的酶)上。给予胆碱或磷脂酰胆碱不是很成功。AChE抑制剂已表现出某些治疗效果，但是由于外周乙酰胆碱的刺激作用，它可引起胆碱能副作用，包括腹痉挛、恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻、肌病和抑郁症。在大约三分之一受治患者中已发现胃肠副作用。另外，还发现某些AChE抑制剂(如他克林)引起明显的肝毒性，发现约30％的患者体内肝转氨酶升高。AChE抑制剂的副作用限制了它们的临床使用。
也已发现已知的m1毒蕈碱性激动剂(如槟榔碱)是m2和m3亚型的弱激动剂，在治疗认知障碍中并不非常有效，很可能是因为限定剂量的副作用。
需要一种增加大脑中乙酰胆碱信号或作用的化合物。尤其是需要在中枢和外周神经系统中对各种毒蕈碱性受体亚型具有活性的毒蕈碱性激动剂。另外，需要作为药理工具及治疗剂的选择性更高的毒蕈碱性激动剂，如m1-或m4-选择剂。
发明概述
本发明提供影响对毒蕈碱性受体的m1或m4亚型或者两者具有激动活性的胆碱能(尤其是毒蕈碱性)受体的化合物。本发明化合物是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
Z1是CR1或N，Z2是CR2或N，Z3是CR3或N，Z4是CR4或N，其中Z1、Z2、Z3和Z4中最多有2个是N；
W1是O、S或NR5，W2和W3之一是N或CR6，W2和W3的另一个是CG；W1是NG，W2是CR5或N，W3是CR6或N；或者W1和W3是N，W2是NG；
G是式(II)：
Figure A20061000370300141
Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH＝N-或不存在；
p是1、2、3、4或5；
Z是CR8R9或不存在；
t各自是1、2或3；
R1、R2、R3和R4各独立是H、氨基、羟基、卤素或者直链或支链C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整数，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；
R5、R6和R7各独立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；
R8和R9各独立是H或者直链或支链C1-8烷基；
R10是直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6环烷基、C5-6杂芳基、C5-6杂环烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整数；
R10’是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基或C1-8烷硫基；
R11各独立是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C2-8杂烷基、C2-8氨基烷基、C2-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羟基烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整数；和
R12和R13各独立是H、C1-6烷基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；或者R12和R13一起形成环状结构。
本发明还提供药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
本发明还提供增强胆碱能受体活性的方法，所述方法包括使所述胆碱能受体或包含所述胆碱能受体的系统与有效量的式(I)化合物以及功能相同的试剂盒相接触。优选该受体是m1或m4亚型的毒蕈碱性受体。该受体可位于中枢神经系统、外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中；并且该受体可以是被截短、突变或修饰的胆碱能受体。
另外，本发明涉及激活胆碱能受体的方法，该方法包括使所述胆碱能受体或包含所述胆碱能受体的系统与有效量的至少一种式(I)化合物以及进行该方法的试剂盒相接触。在优选实施方案中，该化合物对m1或m4毒蕈碱性受体亚型或两者具有选择性。在另一优选实施方案中，该化合物对m2或m3活性有极小或基本没有影响。
本发明另一方面涉及治疗与胆碱能受体有关的病症的方法，该方法包括给予需要此种治疗的受治疗者有效量的至少一种本发明化合物。本发明也提供进行该方法的试剂盒。治疗的病症包括，但不限于认知机能障碍、健忘、精神错乱、记忆丧失、注意力缺陷、视觉缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍和精神病。这些病症还包括，但不限于Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gilles de la Tourette综合征、Down综合征、Pick病、拳击员痴呆、临床抑郁、与年龄有关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征。
本发明还提供治疗与乙酰胆碱水平减低有关的疾病或症状的方法，该方法包括给予有效量的至少一种本发明化合物。
在还一个实施方案中，本发明提供治疗Alzheimer病的方法。该方法包括给予需要此种治疗的受治疗者有效量的至少一种本发明化合物。
在再一个实施方案中，本发明提供治疗青光眼的方法。该方法包括给予有效量的至少一种本发明化合物。
本发明另一方面涉及用于鉴定使受治疗者对本发明化合物有反应的遗传多态性的方法。该方法包括给予受治疗者治疗有效量的所述化合物；测定该受治疗者对该化合物的反应，由此鉴定与胆碱能受体有关的病症减轻的有反应受治疗者；以及鉴定有反应受治疗者的遗传多态性，其中该遗传多态性使受治疗者对所述化合物有反应。
本发明还特征化一种鉴定适于用本发明化合物治疗的受治疗者的方法，以及鉴定所述受治疗者的试剂盒。该方法包括检测受治疗者的多态性的存在，其中该多态性使所述受治疗者对该化合物有反应，并且所述多态性的存在表明该受治疗者适于用所述化合物治疗。
发明详述
定义
为了公开本发明，以下定义应完整地用于定义技术术语，并用于定义权利要求书中要求保护的组成内容的范围。
“受体”包括存在于细胞内部或表面的任何分子，当其被配体抑制或刺激时，可影响细胞生理学。一般来说，受体包含具有配体结合性质的胞外域、将受体固定在细胞膜中的跨膜结构域以及产生响应配体结合的细胞信号(“信号转导”)的胞质域。受体还包括具有受体的特征结构但不具可识别配体的任何分子。另外，受体包括被截短、修饰、突变的受体，或者具有受体的部分或全部序列的任何分子。
“配体”包括可与受体相互作用的任何物质。
“激动剂”被定义为当与受体相互作用时，增加受体活性的化合物。
“m1受体”被定义为在分子克隆和药理学中，具有对应于m1毒蕈碱性受体亚型活性特征的活性的受体。
“选择”或“选择性”被定义为化合物从具体的受体类型、亚型、类别或亚类别中产生所需响应，同时从其它受体类型中产生较小反应或几乎不产生反应的能力。m1或m4毒蕈碱性激动剂化合物的“选择”或“选择性”是指化合物分别增加m1或m4毒蕈碱性受体的活性，同时几乎不增加或不增加其它亚型(包括m3和m5亚型，优选m2亚型)的活性的能力。本发明化合物还可呈现出对m1和m4两种受体的选择性，即增加m1和m4两种毒蕈碱性受体的活性，同时几乎不增加或不增加其它亚型(包括m3和m5亚型，优选m2亚型)的活性。
术语“受治疗者”指作为治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物或人。
本文所用的药理学活性化合物的“联合给药”是指在体外或体内的两种或更多种独立化学个体的给予。联合给药指同时给予多种单独的药物；同时给予多种药物的混合物；以及给予一种药物，随后再给予第二种药物或其它药物。联合给予的药物一般彼此共同发挥作用。
本文所用的“有效量”指研究者、兽医、医师或其它临床医师寻找的引起组织、系统、动物或人体的生物或药物反应(包括缓解或减轻所治疗疾病的症状)的活性化合物或药物的量。
“烷基”是指链中具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“杂烷基”指包含l或2个选自O、S或N的杂原子的烷基。
“链烯基”是指链中具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基；术语“炔基”是指链中具有2-6个碳原子的直链或支链烃基。
优选术语“芳基”和“环烷基”指包含5-12个碳原子的单环或双环结构，更优选包含5-6个碳原子的单环。当这些环包含一或多个选自N、S和O的杂原子时(即杂环或杂芳基环)，这些环包含总计5-12个原子，更优选5-6个原子。杂环包括，但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、咪唑烷基等。所述环可被一或多个包括在以上R2定义中的基团取代。应清楚的是取代基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧羰基(如果存在)可被一或多个羟基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、氨基或硝基取代。
本文所用术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”包括氯、氟(优选)以及碘和溴。
本发明提供作为胆碱能受体(包括毒蕈碱性受体)激动剂的化合物。特别是，本发明提供对m1或m4毒蕈碱性受体亚型或者对两种亚型具有选择性的化合物。本发明提供的化合物具有治疗效果，可用于治疗与胆碱能受体相关的病症，如Alzheimer病中的认知障碍、青光眼、疼痛或精神分裂症。
本发明一实施方案提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20061000370300191
其中：
Z1是CR1或N，Z2是CR2或N，Z3是CR3或N，Z4是CR4或N，Z1、Z2、Z3和Z4中最多有2个是N；
W1是O、S或NR5，W2和W3之一是N或CR6，W2和W3的另一个是CG；W1是NG，W2是CR5或N，W3是CW6或N；或者W1是N，W2是NG，W3是N；
G是式(II)：
Figure A20061000370300192
Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-NR7-、-CH＝N-或不存在；
p是1、2、3、4或5；
Z是CR8R9或不存在；
t各自是1、2或3；
R1、R2、R3和R4各独立是H、氨基、羟基、卤素或者直链或支链C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整数，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；
R5、R6和R7各独立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；
R8和R9各独立是H或者直链或支链C1-8烷基；
R10是直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6环烷基、C5-6杂芳基、C5-6杂环烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)sNR12R13或-(CH2)sNR12R13，s是2-8的整数；
R10’是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基或C1-8烷硫基；
R11各独立是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C2-8杂烷基、C2-8氨基烷基、C2-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羟基烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整数；和
R12和R13各独立是H、C1-6烷基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；或者R12和R13一起形成环状结构。
本发明一优选系列实施方案中，t是2，R10’是H。
本发明一优选系列实施方案中，Y是-C(O)-、-NHC(O)-、S、O、-OC(O)-或不存在。在另一优选系列实施方案中，R10是烷基，其中Z1是CR1或N，Z2是CR2，Z3是CR3或N，Z4是CR4。在一实施方案中，p是2。在另一实施方案中，R5是H或C1-6烷基。
在一实施方案中，R1、R2、R3和R4各独立是H、卤素、-NO2或者直链或支链C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
本发明具体的实施方案包括：
3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
3-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基1-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
1-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-吲哚；
1-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-甲氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-乙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-丙氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-乙氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-丙氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-甲氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-乙氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-丙氧基甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
1-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并三唑；
2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-甲基哌啶)-丁酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-乙基哌啶)-丁酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-正丙基哌啶)-丁酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(4-正丁基哌啶)-丁酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-甲基哌啶)-丙酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-乙基哌啶)-丙酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-正丙基哌啶)-丙酮；
1-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-(4-正丁基哌啶)-丙酮；
3-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
3-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
3-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
3-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-甲基-哌啶；
1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-乙基-哌啶；
1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-正丙基-哌啶；
1-(3-苯并呋喃-3-基-丙基)-4-正丁基-哌啶；
3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噻唑；
3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噻唑；
3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噻唑；
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噻唑；
1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑；
1-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
1-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
1-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
1-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
1-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
1-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
1-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-吲唑；
2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；
2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；
2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；
2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-1H-苯并噻唑；
2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；
2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；
2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；
2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基]-苯并噁唑；
2-[3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基]-苯并噁唑；
2-[3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基]-苯并噁唑；
2-[3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并噁唑；
2-[2-(4-甲基哌啶)-1-基-乙基]-苯并噁唑；
2-[2-(4-乙基哌啶)-1-基-乙基]-苯并噁唑；
2-[2-(4-正丙基哌啶)-1-基-乙基]-苯并噁唑；
2-[2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基]-苯并噁唑；
2-[4-(4-甲基哌啶)-1-基-丁基]-苯并噁唑；
2-[4-(4-乙基哌啶)-1-基-丁基]-苯并噁唑；
2-[4-(4-正丙基哌啶)-1-基-丁基]-苯并噁唑；
2-[4-(4-正丁基哌啶)-1-基-丁基]-苯并噁唑；
4，5-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；
6-氟-5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；
4，6-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑；
2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；
8-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-9H-嘌呤；
7-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3，8-二氢-味唑并[4’，5’：3，4]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑；
2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑；
3-甲基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；
5-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；
3-甲酰基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；
7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚；
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
4-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；
5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；
4-羟基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑；
3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]异噁唑；
1-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；
1-(3-(4-戊基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；
1-(3-(4-丙基哌啶)-1-基-丙基)-1H-；
1-(3-(4-(3-甲基-丁基)-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；
1-(3-(4-亚戊基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；
1-(3-(4-亚丙基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑；
1-苯并[b]噻吩-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；
4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮；
4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丁-1-酮；
1-苯并呋喃-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；
1-(3-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮；
1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-丁基哌啶；
1-(3-苯并呋喃-2-基-丙基)-4-丁基哌啶；
4-丁基-1-[3-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙基]哌啶；
4-丁基-1-[3-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-哌啶；
2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩；
1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶；
1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-苄基哌啶；
1-(3-苯并[b噻吩-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶；
2-(3-溴丙基)-2H-苯并三唑；
2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2H-苯并三唑；
1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并三唑；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛；
{1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-甲醇；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-苯基-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-3-氯-1H-吲唑；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-6-硝基-1H-吲唑；
苯并[d]异噁唑-3-醇；
3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]并噁唑；
3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]异噁唑；
3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇；
3-[3-(4-丁基哌啶-1-基-)-丙基]-1H-吲哚盐酸盐；
4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯；
2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；
1H-吲唑-3-甲酸(2-(4-丁基哌啶)-1-基乙基)-酰胺；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑；
2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-2H-吲唑；
1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚；
1-{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮；
{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙腈；
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-腈；
1-3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5(6)-二甲基-1H-苯并咪唑；
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲醇；
1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
(2-三甲基锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯；
[2-（4-氯-丁酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯；
{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基)-丁酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑，HCl；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑；
4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并[d]异噻唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-4-醇(53MF51)；
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-6-醇(53MF52)；和
3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-5-醇。
本发明还提供包含有效量的至少一种本发明化合物的药用组合物，该本发明化合物包括式(I)范围内的所有化合物。
通常，本发明化合物对胆碱能，尤其是毒蕈碱性受体具有活性。优选的化合物具有作为m1或m4毒蕈碱性受体亚型或者这两种亚型的激动剂的共同性质。在优选的实施方案中，本发明化合物对m1、m4或同时对m1和m4亚型的毒蕈碱性受体具有选择性，即本发明化合物对其它亚型的毒蕈碱性受体作用很小或基本无作用。一般来说，本发明的m1和/或m4选择性化合物对其它相关受体无影响，包括G蛋白偶联受体，如5-羟色胺、组胺、多巴胺或肾上腺素能受体。本发明提供作为m1或m4亚型选择性激动剂的化合物以及作为m1和m4受体亚型共同激动剂的化合物。在一实施方案中，本发明化合物对m2和m3亚型的毒蕈碱性受体影响很小或基本无影响。在另一实施方案中，本发明化合物对m2、m3、m4和m5亚型的毒蕈碱性受体影响很小或基本无影响。
本发明化合物一般具有治疗作用，可用于治疗或缓解与胆碱能受体有关的病症的症状，如认知障碍、健忘、精神错乱、记忆丧失、注意力缺陷、视觉缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、幻觉、攻击性、妄想狂和眼内压增加。这些病症可能由胆碱能受体(尤其是毒蕈碱性受体)的机能障碍、活性降低、修饰、突变、截短或丧失引起，以及由乙酰胆碱水平降低引起。
本发明化合物还可用于治疗痰病，如年龄有关的认知衰退、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gillesde la Tourette综合征、Down综合症、Pick病、痴呆、临床抑郁、与年龄有关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征和青光眼。
本发明化合物具有增加胆碱能受体活性或激活胆碱能受体的能力。胆碱能受体活性包括信号活性或任何其它与胆碱能信号或活化直接或间接相关的活性。该胆碱能受体包括毒蕈碱性受体，尤其是m1或m4亚型的毒蕈碱性受体。所述毒蕈碱性受体可位于例如中枢神经系统、外周神经系统、胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。所述毒蕈碱性受体可以是各种类型的、被截短的、突变的或修饰的胆碱能受体。本发明还设想了包含本发明化合物的用于增加胆碱能受体活性或激活胆碱能受体的试剂盒。
包含所述胆碱能受体的系统可以是例如受治疗者，如哺乳动物、非人的灵长类动物或人。该系统还可以是体内或体外的实验模型，如表达胆碱能受体的细胞培养模型系统、包含胆碱能受体的该系统的无细胞萃取物或者纯化的受体。这些系统的非限定实施例是表达该受体的组织培养细胞、或其萃取物或溶胞产物。可用于本发明的细胞包括任何能经胆碱能受体(尤其是m1毒蕈碱性受体)介导信号转导的细胞，所述介导或者经所述受体的内源性表达(神经元细胞系的某些类型，例如天然表达m1受体)进行，或者经下述的向细胞中引入外源基因进行，例如用包含该受体基因的质粒转染细胞。这些细胞通常是哺乳动物细胞(或其它真核细胞，如昆虫细胞或非洲爪蟾卵母细胞)，原因是低等生活型的细胞一般缺乏用于本发明的适当信号转导通路。适当细胞的实例包括：小鼠成纤维细胞细胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，其通过生长增加响应转染的m1受体；RAT 1细胞(Pace等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7031-35(1991))以及垂体细胞(Vallar等，Nature 330：556-58(1987))。其它对本发明方法有用的哺乳动物细胞包括，但不限于HEK 293细胞、CHO细胞和COS细胞。
本发明化合物还具有降低眼内压的能力，因此可用于治疗这类疾病，如青光眼。青光眼是一种在充满前房(即角膜和晶状体之间形成的空间)的水状液的循环控制机理中发现异常的疾病。它能导致水状液体积增加以及眼内压升高，由于视神经乳头的强迫动作和收缩，最终导致视野缺损，甚至导致失明。
本发明还与其中利用药物遗传学进行预测的预测医学领域有关。药物遗传学涉及由于药物分布的改变和感染病人的异常反应而引起的对药物响应的临床上明显遗传变异(见如Eichebaum，Clin ExpPharmacol.Physiol.，23：983-985(1996)和Linder，Clin.Chem.43：254-66(1997))。通常，可以区分两种类型的药物遗传学病症：改变药物作用于机体上的途径(改变药物作用)的单一因素传递的遗传症状，或者改变机体作用于药物上的途径(改变药物代谢)的单一因素传递的遗传症状。这些药物遗传学症状可以以天然存在的多态性形式出现。
一种称为“全基因组联合”的鉴定预测药物反应的基因的药物基因组方法主要依赖于由已知相关基因标记组成的人基因组的高分辨图谱(例如在人基因组上的由60,000-100,000各自具有两种变体的多态性或可变性位点构成的“双等位”基因标记图谱)。可将这种高分辨基因图谱与参加II/III期药物试验的统计学显著数量的患者的各基因组图谱比较，鉴别与发现的具体药物反应或副作用相关的标记。或者，可由人基因组中一些一千万已知的单核苷酸多态性(SNPs)的组合制出这种高分辨图谱。此处所用“SNP”是在DNA一段序列中以单核苷酸磁基形式出现的一种常见变形。例如，SNP可在DNA的每1,000个碱基中出现一次。虽然大多数SNP可能与疾病无关，但是SNP可能涉及痰病的过程。根据以这些SNP出现为基础制出的基因图谱，依据其各基因组中具体的SNP图式，将各图谱分成遗传类别。以此种方式，考虑到在这些遗传类似个体中可能的共同特征，使治疗方案适合于遗传类似的个体的组别。
或者，可利用称为“候选基因法”的方法鉴定预测药物反应的基因。根据该方法，如果已知编码药物靶向的基因(如本发明的蛋白或受体)，即可在种群中鉴定该基因的所有常见变异体。由于具体的基因型与具体的药物反应有关，所以通过标准技术很容易测定。
或者，可利用称为“基因表达分布”的方法鉴定预测药物反应的基因。例如，服用药物(如本发明的化合物或组合物)动物的基因表达能指示与毒性有关的基因途径是否已开启。
可利用由多种上述药物遗传学方法得到的信息来确定用于预防或治疗个体的适当剂量和治疗方案。当将这些知识用于给药或药物选择时，可避免副反应或治疗失败，因此当用本发明化合物或组合物(例如由本文所述的一种实例性筛选试验所鉴定的调节剂)治疗受治疗者时，可增加治疗或预防效果。还可用这些方法鉴定新的候选受体或者其它适于进一步在体外和体内药理学表征的基因。
因此，本发明另一方面提供用于鉴定使受治疗者对本文所述化合物有反应的遗传多态性的方法和试剂盒。该方法包括给予受治疗者有效量的化合物；鉴定与胆碱能受体有关的病症减轻的有反应受治疗者；鉴定该有反应受治疗者的遗传多态性，其中该遗传多态性使受治疗者对所述化合物有反应。鉴定该有反应患者的遗传多态性可通过任何本领域已知的方法(包括任何以上讨论的方法)进行。另外，本发明提供的用于鉴定使受治疗者对化合物有反应的遗传多态性的试剂盒包括本发明化合物，优选试剂以及进行遗传多态性测试的说明。
在一实施方案中，可对受治疗者的使其对本发明化合物有反应的已知多态性进行试验。该多态性的存在表明该受治疗者适于治疗。
在优选实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或其前药可由下式(IIIa-e)表示：
Figure A20061000370300331
Figure A20061000370300341
其中W1是O、S或NR5，W2是CR5或N，W3是CR5或N，或者
其中W3是NR5、S或O。
本发明化合物可通过与德国专利1,142,143号和美国专利3,816,433号中公开的类似方法制备，将这两个专利结合到本文中作为参考。对本领域技术人员来讲，修改这些方法以包括其它试剂等的途径是显而易见的。因此，例如，式(III，如其中W1是NR5的IIIb)化合物可通过下列反应流程所示制备。
式(X)原料化合物可通过有机合成的一般方法制备。制备式(X)化合物的一般方法可参考Fuller等，J.Med.Chem.14：322-325(1971)；Foye等，J.Pharm.Sci.68：591-595(1979)；Bossier等，Chem.Abstr.66：46195h和67：21527a(1967)；Aldous，J.Med.Chem.17：1100-1111(1974)；Fuller等，J.Pharm.Pharmacol，25：828-829(1973)；Fuller等，Neuropharmacology 14：739-746(1975)；Conde等，J.Med.Chem.21：978-981(1978)；Lukovits等，Int.J.Quantum Chem.20：429-438(1981)；以及Law，Cromatog.407：1-18(1987)，这些公开内容全部结合到本文中作为参考。式IX化合物例如可按Darbre等，Helv.Chim.Acta.67：1040-1052(1984)或者Ihara等，Heterocycles，20：421-424(1983)(也结合本发明中作为参考)中所述制备。式(XX)的放射性标记衍生物，例如，可通过用氘化还原剂进行还原性胺化或者通过利用14C-标记的原料进行制备。
可用式(XXII)化合物制备式(I)化合物。式(XXII)化合物可按例如Ishii等，J.Org.Chem.61：3088-3092(1996)或者Britton等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：475-480(1999)(也结合本文中作为参考)中所述制备。当该原料化合物包括羰基时，可将式(XXII)化合物用如AlH3、乙硼烷：二甲硫或其它标准羰基还原剂还原生成式(XXX)的配体。
Figure A20061000370300361
式(XXXII)受体配体可通过氨基衍生物(XXXI)对适当的nucleophuge(E)进行亲核置换制备。可用于该目的的nucleophuge的实例包括卤离子，如I、Cl、Br或甲苯磺酸根或甲磺酸根。
当式(XXX)中的Y是-C(O)-时，该化合物可通过将仲醇用如氯铬酸吡啶鎓、N-氯琥珀酰亚胺、CrO3-H2SO4氧化或者通过SWern或Dess-Martin方法-镊进行制备。
当式(XXX)中的Y是-O-时，该化合物可通过在如Cu催化条件下，将醇用芳基卤化物芳基化进行制备。
当式(XXX)中的Y是-S-时，该化合物可通过在如Cu催化条件下，将硫醇用芳基卤化物芳基化进行制备。
当式(XXX)中的Y是-CHOH-时，该化合物可通过将对应的酮通过催化氢化或者通过应用NaBH4或者通过应用LiAlH4还原进行制备。
本发明化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；以及与适当有机配体形成的盐，如季铵盐。药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常，这些前药是本发明化合物的衍生物，其在体内很容易转化为所要求的化合物。适当前药衍生物的选择和制备的一般方法可见如Design of Prodrugs(Bundgaard，ed.Elsevier，1985)中所述。这些化合物的代谢物包括将本发明化合物引入到生物环境下而产生的活性形式。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以外消旋物或对映体存在。应该指出的是所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。另外，本发明化合物的某些晶型可以以多晶型物存在，并且它们也包括在本发明的范围之内。再者，本发明的某些化合物可与水(如水合物)或常用有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
当制备本发明化合物的方法得到的是立体异构体混合物时，可通过常规技术，如制备手性色谱分离这些异构体。可将所述化合物制成外消旋形式，或者通过立体选择性合成或通过拆分制成单一的对映体。可通过标准技术，如通过与光学活性酸，如(-)-二-对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐而形成非对映体对，接着通过分步结晶，然后再生成游离碱，将所述化合物解析成其组成对映体。还可通过形成非对映体的酯或酰胺，接着层析分离，然后除去手性助剂来解析所述化合物。
在任何制备本发明化合物的过程中，可能需要和/或要求对任何有关分子上的敏感或反应性基团进行保护。这可通过常规的保护基进行，如Protective Groups in Organic Chemistry(McOmie ed.，PlenumPress，1973)；和Greene&Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，1991)中所述的保护基。可采用本领域已知的方法在适当的后序阶段中除去所述保护基。
当要求毒蕈碱性受体活性的特定药理学改进时，可以以任何前述组合物形式并根据本领域确定的给药方案给予本发明化合物。
本发明还提供包含一或多种本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂或赋形剂的药用组合物。这些组合物优选为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂(包括缓释或延迟释放制剂)、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂和乳剂、无菌非肠道溶液剂或悬浮剂、气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、非肠道(如静脉内、肌内或皮下)、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入或吹入给药，可以以适当的方式，根据接受的方法，如Remington’sPharmaceutical Sciences(Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton PA，1990)中公开的方法，制成制剂。另外，可将该组合物制成适于一周一次或一月一次给药的缓释剂型；例如，采用活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，制成供肌内注射的长效制剂。本发明还打算提供适当的给予局部(如眼、皮肤或粘膜)的制剂。
例如，当以片剂或胶囊剂形式进行口服给药时，可将所述活性药物组分与口服无毒性的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。再者，当要求或必要时，还可将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂加入到所述混合物中。适当的粘合剂包括，但不限于淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，天然及合成胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括，但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
在制备固体组合物如片剂时，可将所述活性组分与适当的药用赋形剂(如以上提到的那些)和其它药用稀释剂(如水)混合，形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均相混合物的固体制剂前组合物。术语“均相”是指将所述活性组分均匀分散于整个组合物中，而使该组合物易于再分成相等的有效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后可将该固体制剂前组合物再分成含有约0.01-50mg本发明活性组分的上述类型的单位剂型。可将本发明组合物的片剂或丸剂包衣或者配制成具有延长作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含含有活性化合物的内芯以及包裹在该内芯周围的外层。该外层包衣可以是肠溶层，该肠溶层在胃内抵抗分解，并使内芯完整地进入十二指肠或者延迟释放。可将多种物质用于这些肠溶层或包衣中，这些物质包括多种聚合酸以及聚合酸与常用物质如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
供口服或注射给药的包括本发明组合物的液体剂型包括水溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水溶性或油溶性悬浮剂、含食用油(如棉籽油、蓖麻油、可可油或花生油)的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。水溶性悬浮剂所用的适当的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的胶类，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。其他可以使用的分散剂包括甘油等。对于非肠道给药，要求无菌悬浮剂和溶液剂。当要求静脉内给药时，使用一般含适当防腐剂的等渗制剂。还可将该组合物制成眼用溶液剂或悬浮剂，如供眼部用药的滴眼剂。
本发明化合物可以以单日剂量的形式给予，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量形式给予。另外，可将本发明化合物以鼻内形式，通过局部应用适当的鼻内载体给予，或者通过透皮途径，利用例如本领域技术人员熟悉的透皮贴剂形式给予。为以透皮传递形式进行给药，在整个给药方案中，给予的剂量将是连续的，而不是间断的。
利用本发明化合物的给药方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和用药情况；所治疗症状的严重程度；给药的途径；患者的肾和肝功能；以及所用的具体化合物。一般技术熟练的医师或兽医可容易确定和开出预防、对抗或抑制所治疗的疾病或紊乱发展所需的有效量药物的处方。
所述产物的日剂量可在成人每日0.01-100mg的很宽范围内变动。对于口服给药，组合物优选是包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg活性成分的片剂形式，其剂量根据所治疗患者的症状调节。单位剂量一般包含约0.001-50mg的活性组分，优选约1-10mg的活性组分。该药物的有效剂量一般以每日每kg体重约0.0001-25mg的剂量水平提供。优选该范围为每日每kg体重约0.001-10mg，特别优选每日每kg体重约0.001-1mg。该化合物可以以例如每日1-4次的方案给予。
可以以适当剂量单独使用本发明化合物，该剂量由常规试验确定，以达到对毒蕈碱性受体(尤其是毒蕈碱性m1或m4受体亚型)的最佳药理效果，同时使任何潜在的毒性或其它不需要的作用降至最低。另外，在某些情况下，与增强该化合物作用的其它药物同时给药或顺次给药可能更加理想。
本发明化合物对特定毒蕈碱性受体亚型的药理性质和选择性可采用例如重组的受体亚型，优选可获得的人受体，通过一些不同的试验方法证实，如常用的第二信使或结合鉴定法。特别常用的功能试验系统是美国专利5,707,798号中公开的受体选择和扩增试验，该专利公开了利用被受体DNA(如编码不同毒蕈碱性亚型)转染的细胞在所述受体的配体存在下扩增的能力来筛选生物活性化合物的方法。细胞的扩增测定为标记物(也由细胞表达)的水平增加。
通过下列实施例更详细地说明本发明，这些实施例不以任何方式限定要求保护的本发明的范围。
                        实施例
制备方法
本发明化合物可通过以下说明的方法或者通过这些方法的改进方法制备。改进这些方法的途径包括，例如温度、溶剂、试剂等，这些对于本领域技术人员来讲都是显而易见的。
一般LC-MS步骤：所有光谱均采用HP1100LC/MSD仪器测定。使用带有双泵、自动进样器、柱加热炉、二极管阵列检测器和电雾化电离界面的设备。使用带有防护柱体系统的反相柱(C18 Luna 3mm粒径，7.5cm×4.6mm ID)。柱温30℃。流动相为乙腈/8mM乙酸铵水溶液。采用15分钟梯度程序，由70％乙腈起，用12分钟达到95％乙腈，再用1分钟返回至70％乙腈，保持2分钟。流量0.6ml/min。采用该步骤得到以下具体实施例中的tr值。
2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-苯并噻唑(5).1-苄基-4-正亚丁基哌啶(2).在装有搅拌器的500mL三颈烧瓶中加入氢化钠(1.61g，67mmol)和DMSO(40mL)。将得到的悬浮液加热至90℃30分钟，直至不再放出氢气。将该悬浮液在冰浴中冷却20分钟，接着加入溴化丁基三苯基膦(26.6g，67mmol)在DMSO(70ml)中的淤浆。室温下，将该红色混合物搅拌15分钟。用30分钟慢慢加入1-苄基-4-哌啶酮1(14.0g，74mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(200ml)，然后用庚烷(4×100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相干燥，蒸发至干，得到38.1g黄色油状物。将该油状物蒸馏得到14.9g(88％)的2，bp 101-105℃(0.1mmHg)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.95(t，3H)，1.25-1.41(m，2H)，1.90-2.20(m，2H)，2.18-2.30(m，4H)，2.40-2.45(m，4H)，2.50(s，2H)，5.17(t，1H)，7.20-7.42(m，5H)。
4-正丁基哌啶(3).在装有搅拌器的500mL烧瓶中加入2(13.2g，58mmol)和10％钯-木炭(1.2g)在乙醇(70mL)中的淤浆，接着加入浓盐酸(1.5mL)。将该反应瓶抽空，然后通过反应瓶加入氢气。共消耗2.5dm3氢气。将反应混合物过滤，蒸发，然后将残留物溶于水(40mL)和NaOH(20mL，2M)中，接着用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，蒸发至干得到7.1g粗品3。该粗产物经柱层析(洗脱剂：庚烷∶EtOAc(4∶1))得到纯品3(2.7g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.0-1.38(m，9H)，1.65(dd，2H)，2.38(s，1H)，2.55(dt，2H)，3.04(dt，2H)。
4-(4-正丁基哌啶-1-基)丁酸甲酯(4).在50mL烧瓶中加入3(2.7g，15mmol)、4-溴丁酸甲酯(9.9g，55mmol)和碳酸钾(8.6g，62mmol)在乙腈(25mL)中的混合物。室温下，将该混合物搅拌72小时，然后蒸发至干。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3OH(96∶4))得到纯品4(3.4g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.20-1.39(m，9H)，1.69(d，2H)，1.89(qv，2H)，1.98(t，2H)，2.36(t，2H)，2.43(t，2H)，3.99(d，2H)，3.67(s，3H)。
制备2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)杂芳族化合物(5、6、7、8、9、10、11、12、13)的一般步骤。
在装有磁力搅拌器的小的密封管形瓶中加入4(121mg，0.50mmol)、适当的苯二胺(在各化合物下列出)(0.55mmol)和多磷酸(2.1g)，加热至150℃2小时。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和，过滤。再用2M NaOH处理该滤液，又得到晶体，过滤，与前一批晶体合并，洗涤，干燥，用乙醚重结晶。
实施例1.2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)苯并噻唑(5)(34JJ15).采用2-氨基-苯硫醇作为原料，按一般步骤制得纯品5(70mg，43％)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.08-1.20(m，2H)，1.50(m，2H)，1.55-1.70(m，7H)，1.72(qv，2H)，1.73-1.75(m，2H)，2.35-2.39(m，2H)，2.41(t，2H)，2.61(t，2H)，7.39(dt，2H)，7.89(dd，2H)。
实施例2.2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)苯并噁唑(6)(34JJ17).采用2-氨基-苯酚作为原料，按一般步骤制得纯品6(137mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.18-1.32(m，10H)，1.65(d，2H)，1.95(t，2H)，2.12(qv，2H)，2.49(t，2H)，2.92-3.00(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)。
实施例3.4，5-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(7)(34JJ21)。采用3，4-二氟-1，2-二氨基苯作为原料，按一般步骤制得纯品7(55mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.44(m，9H)，1.82(d，2H)，1.98(qv，2H)，2.09(t，2H)，2.63(dt，2H)，3.07(d，2H)，3.14(dt，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)。
实施例4.6-氟-5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(8)(34JJ13)。采用4-氟-5-硝基-1，2-二氨基苯作为原料，按一般步骤制得纯品8(12mg，6％)。1H MR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.54(m，7H)，1.60(q，2H)，1.93(d，2H)，2.22(qv，2H)，2.42(t，2H)，2.82(t，2H)，3.24(t，2H)，3.31(d，2H)，7.34(d，1H)，8.29(d，1H)。
实施例5.5-叔丁基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(9)(23JJ83).采用4-叔丁基-1，2-二氨基苯作为原料，按一般步骤制得纯品9(74mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.30-1.42(m，18H)，1.81(d，2H)，1.96(qv，2H)，2.04(t，2H)，2.55(t，2H)，3.02(d，2H)，3.07(t，2H)，7.26(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.53(d，1H)。
实施例6.5-氯-6-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(10)(23JJ93)。采用4-氯-5-甲基-1，2-二氨基苯作为原料，按一般步骤制得纯品10(7mg，3％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.30-1.41(m，9H)，1.83(d，2H)，1.95(qv，2H)，2.08(t，2H)，2.46(s，3H)，2.57(t，2H)，3.04(d，2H)，3.09(t，2H)，7.32(s，1H)，7.50(s，1H)
实施例7.4，6-二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基)-丙基)-1H-苯并咪唑(11)(23JJ77).采用3，5-二氟-1，2-二氨基苯作为原料，按一般步骤制得纯品11(50mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.22-1.43(m，7H)，1.56(q，2H)，1.87(d，2H)，2.13(qv，2H)，2.38(t，2H)，2.87(t，2H)，3.19(t，2H)，2.29(d，2H)，6.69(dt，1H)，7.02(dd，1H)
实施例8.2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(12)(23JJ81).采用吡啶-3，4-二胺作为原料，按一般步骤制得纯品12(18mg，11％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H)，1.30-1.42(m，9H)，1.87(d，2H)，2.01(qv，2H)，2.13(t，2H)，2.64(t，2H)，3.08(d，2H)，3.17(t，2H)，7.41(d，1H)，8.35(d，1H)，8.90(s，1H)
实施例9.8-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-9H-嘌呤(13)(34JJ27).采用嘧啶-4，5-二胺作为原料，按一般步骤制得纯品12(94mg，57％)。1HNMR(MeOD)δ0.92(t，3H)，1.29-1.39(m，6H)，1.43-1.60(m，3H)，2.00(d，2H)，2.43(qv，2H)，3.00(t，2H)，3.21-3.35(m，4H)，3.64(d，2H)，9.25(s，1H)，9.38(s，1H).
实施例10.7-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3，8-二氢-咪唑并[4’，5’：3，4]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑(14)(34JJ39).采用1H-苯并三唑-4，5-二胺作为原料，按一般步骤制得纯品14(24mg，13％)。1H NMR(DMSO)δ0.83(t，3H)，1.00-1.28(m，9H)，1.57(d，2H)，1.80(t，2H)，1.94(qv，2H)，2.32(t，2H)，2.82(d，2H)，2.88(t，2H)，7.49(d，1H)，7.62(d，1H)。
实施例11.2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-3a，4，5，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑(15).采用环己烷-1，2-二胺作为原料，按一般步骤制得纯品15(79mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.05(m，11H)，1.27-1.75(m，17H)，2.57(t，2H)，2.66(t，2H)，3.57(q，1H)，4.48(q，1H)。
制备取代的吲哚衍生物(16、17、18、19、20和21)的一般步骤.
将1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的5mL DMF溶液置于50mL烧瓶中。将适当的吲哚(2.0mmol)和KOH(280mg，5.0mmol)部分溶于5mL DMF中，并在搅拌过程中加入烧瓶中。室温下，将得到的悬浮液搅拌过夜。加入4-丁基哌啶(3)(178mg，1.0mmol)的5mL DMF溶液，室温下，将该混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(20mL)再次萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干得到粗产物。该粗产物经柱层析(0-5％甲醇∶二氯甲烷)纯化得到纯产物。
实施例12.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(16)(35AKU-15).采用1H-吲哚作为原料，按一般步骤制得纯品16(69mg，23％)。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，7H)，1.5(q，2H)，1.75(d，2H)，2.1-2.3(m，4H)，2.5(t，2H)，3.1(d，2H)，4.25(t，2H)，6.5(d，1H)，7.1(m，2H)，7.2(t，1H)，7.35(d，1H)，7.6(d，1H)。
实施例13.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(17)(35AKU-16).采用1H-苯并咪唑作为原料，按一般步骤制得纯品17(69mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，7H)，1.5(q，2H)，1.75(d，2H)，2.25(m，4H)，2.6(t，2H)，3.1(d，2H)，4.3(t，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.45(d，1H)，7.75(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例14.3-甲基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(18)(35AKU-22).采用3-甲基-1H-吲哚作为原料，按一般步骤制得纯品18。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.0(m，2H)，2.25(m，2H)，2.3(s，3H)，2.85(d，2H)，4.1(t，2H)，6.85(s，1H)，7.1(t，1H)，7.2(t，1H)，7.55(d，1H)。
实施例15.5-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(19)(35AKU-23).采用5-溴-1H-吲哚作为原料，按一般步骤制得纯品19。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.85(t，2H)，2.0(t，2H)，2.2(t，2H)，2.8(d，2H)，4.15(t，2H)，6.4(d，1H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.75(s，1H)。
实例16.3-甲酰基-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(20)(35AKU-24).采用3-甲酰基-1H-吲哚作为原料，按一般步骤制得纯品20。1H MR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.7(d，2H)，1.95(t，2H)，2.1(m，2H)，2.3(t，2H)，2.9(d，2H)，4.3(t，2H)，7.3-7.5(m，3H)，8.3(m，1H)，10.0(s，1H)。
实施例17.7-溴-1-(3-(4正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(21)(35AKU-25).采用7-溴-1H-吲哚作为原料，按一般步骤制得纯品21。1HNMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.05(m，2H)，2.3(t，2H)，2.9(d，2H)，4.55(t，2H)，6.45(d，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，1H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)，
实施例18.1-(3-溴-丙基)-1H-吲唑(22).将1，3-二溴丙烷(508μl，5.0mmol)溶解于10mL DMF中，然后置于100mL烧瓶中。加入吲唑(592mg，5.0mmol)和KOH(282mg，5.0mmol)，室温下，将该悬浮液搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(50mL)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干得到751mg黄色油状物。该粗产物经柱层析(0-10％甲醇：二氯甲烷)进一步纯化得到纯品22(169mg，14％)。
实施例19.1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(23)(35AKU-21).向50mL烧瓶中加入22(169mg，0.7mmol)和10mL DMF。将4-丁基哌啶(3)(142mg，1.0mmol)和KOH(113mg，2.0mmol)部分溶于DMF(5mL)中，加入烧瓶中。室温下，将得到的悬浮液搅拌过夜。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干得到192mg浅棕色油状物。该粗产物经柱层析(0-10％甲醇∶二氯甲烷)纯化得到纯产物23(61mg，29％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.15(m，2H)，2.3(t，2H)，2.85(d，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例20.1-(2-羟基-苯基)-乙酮肟(24).将氯化羟铵(6.96g，100mmol)和乙酸钠.3H2O(13.6g，100mmol)溶解于150mL乙醇∶水(7∶3)中，然后加入到2-羟基苯乙酮(6.81g，50mmol)在50mL乙醇∶水(7∶3)中的溶液中。用4N HCl(约10mL)将pH调节至4-5，然后将反应混合物加热至回流(100℃)1小时。移去油浴，将该混合物搅拌过夜。蒸馏除去部分乙醇，将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干得到7.55g纯24。
实施例21.3-甲基-苯并[d]异噁唑(25).将乙酸酐(7.1mL，75mmol)加入到在100mL烧瓶中的24(7.55g，50mmol)中。将该混合物加热至60℃3小时，接着蒸发至干。将碳酸钾(8.7g，63mmol)部分溶解于40mLDMF中，然后加入所述混合物中。室温下，将该混合物搅拌过夜，最后加热至100℃30分钟。加入乙酸乙酯和水。分离两相，将水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干得到5.6g黄色油状物。粗产物经柱层析(100％二氯甲烷)纯化，得到纯25(4.6g)。1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，3H)，7.3(m，1H)，7.55(m，2H)，7.65(m，1H)。
实施例22.3-丁-3-烯基-苯并[d]异噁唑(26).将3.0mL无水THF加入到烘箱干燥的25mL烧瓶中，然后在干冰/异丙醇浴中冷却至-78℃。顺次加入二异丙胺(840μl，6.0mmol)和n-BuLi(3.8mL，1.6M，6.0mmol)。将得到的LDA-溶液在室温下放置。将化合物25(666mg，5.0mmol)溶解于10mL无水THF中，然后加入烘箱干燥的50mL烧瓶中，接着加入烯丙基溴(476μl，5.5mmol)。在-78℃下，慢慢加入新制的LDA-溶液，将该混合物在室温下放置30分钟。加入乙酸乙酯和水。分离两相，将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干得到893mg浅棕色油状物。粗产物经柱层析(庚烷∶乙酸乙酯；9∶1；恒溶剂)纯化，得到纯26(355mg，41％)。
实施例23.3-(苯并[d]异噁唑-3-基)-丙醛(27).在小烧瓶中，将化合物26(549mg，3.2mmol)、水(5mL)、1，4-二噁烷(15mL)和四氧化锇(15mg，0.06mmol)搅拌5分钟。用30分钟加入偏高碘酸钠(1.56g，7.3mmol)，然后将该悬浮液搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水。分离两相，将水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干得到784mg粗品27，其不经进一步纯化直接用于化合物28的合成。
实施例24.3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑(28)(35AKU-2).将化合物27(～500mg，2-3mmol)溶解于5mL甲醇中。将4-丁基哌啶.HCl 3(260mg，1.5mmol)溶解于10mL甲醇中，然后加入以上溶液中。加入溶于10mL甲醇的氰基硼氢化钠(188mg，3.0mmol)，得到深棕色溶液，将其搅拌过夜。加入水，通过蒸发除去部分甲醇。将水相用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干。粗产物经制备HPLC(流动相0-80％乙腈水溶液(0.1％TFA))进一步纯化得到28(244mg，54％)。用2M HCl的乙醚溶液制备HCl-盐。过滤该晶体，通过乙醚洗涤。1H MR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.65(d，2H)，1.9(t，2H)，2.05(m，2H)，2.45(t，2H)，2.9(d，2H)，3.0(t，2H)，7.3(m，1H)，7.55(m，2H)，7.7(d，1H).
实施例25.3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(29).将氢化铝锂(4.68g，126mmol)的230mL无水乙醚悬浮液剧烈搅拌。将溶于460mL无水乙醚中的3-吲哚丙酸(10.0g，53mmol)转移至滴液漏斗中，并加入到上述悬浮液中，控制滴加速度以保持温和回流。搅拌下，将该反应混合物在回流温度下放置2小时，然后在室温下放置过夜。再回流2小时，然后冷却至室温。慢慢加入25mL水，接着加入70mLH2O/H2SO4(1∶3H2O/H2SO4)。将得到的澄清混合物用110mL乙醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到明亮油状物，其不经进一步纯化而使用。
实施例26.甲磺酸3-(1H-吲哚-3-基)-丙基酯(30).将化合物29(1.8g，5.44mmol)转移至火焰干燥的充入氩气的烧瓶中，然后溶解于无水THF中，冷却至-40℃。通过注射器加入三乙胺(0.72g，7.07mmol)，接着加入MeSO2Cl(0.75g，6.53mmol)。使反应混合物的温度升至室温(10-15分钟)，在升至室温之前迅速过滤，浓缩。将粗油状物溶于CH2Cl2中，用H2O洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到深棕色油状物。该粗产物直接用于下一步骤中。
实施例27.3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(31)(39MF34).将Na2CO3(1.28g，11.97mmol)加入到4-丁基哌啶盐酸盐3(967mg，5.44mmol)的无水DME溶液中。将得到的悬浮液搅拌30分钟。将化合物30溶解于无水DME中，加入所述悬浮液中。在82℃、氩气下，将得到的混合物搅拌过夜。将混合物冷却，加入EtOAc和H2O，分离两相，将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品油状物溶解于无水CH2Cl2中，加入HCl的二噁烷溶液(4M，2mL)。通过用MeOH/乙醚重结晶，分离得到白色晶体的产物(31)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H)，1.32-1.58(m，7H)，1.60(q，2H)，1.93(d，2H)，2.22(qv，2H)，2.42(t，2H)，2.82(t，2H)，3.24(t，2H)，3.31(d，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.34(d，1H)，7.53(d，1H).
实施例28.4-硝基-2-(3-(4正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(32)(29MF03).向装有冷凝器和磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入1，2-二氨基-3-硝基苯(0.251g，1.64mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.395g，1.64mmol)的5mL 4M HCl溶液。将反应物回流24小时，接着加入2.0M NaOH使成碱性，室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机相用15mL盐水洗涤，再经MgSO4干燥，蒸发至干得到0.45g粗产物。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到纯标题化合物(32)(0.03g，5％)。1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)，1.25-1.42(m，9H)，1.55-1.64(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.67-2.77(m，2H)，3.17-3.22(m，4H)，7.25-7.35(m，1H)，7.97-8.04(m，1H)，8.08-8.13(m，1H).
实施例29.5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(33)(29MF04).向装有冷凝器和磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入1，2-二氨基-4-硝基苯(0.259g，1.69mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.408g，1.69mmol)的5mL 4M HCl溶液。将反应物回流24小时，接着加入2.0M NaOH使成碱性，室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机相用15mL盐水洗涤，再经MgSO4干燥，蒸发至干得到0.27g粗产物。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到最终化合物(122mg)。分离该物质，将其溶解于2.0M HCl的乙醚溶液中，接着蒸发至干，得到纯标题化合物(33)(80mg，10％)。1H NMR(CD3OD)0.92(t，3H)，1.34(m，6H)，1.55(m，3H)，2.00(d，2H)，2.45(m，2H)，3.01(t，2H)，3.29-3.37(dt，4H)，3.64(d，2H)，7.94(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.65(d，1H)。
实施例30.4-羟基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(34)(29MF07).向装有冷凝器和磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入1，2-二氨基-4-羟基苯(0.177g，1.43mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.345g，1.43mmol)的5mL 4M HCl溶液。将反应物回流20小时，接着加入2.0M NaOH使成碱性。在10mL硅胶上将该混合物蒸发至干，经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到粗产物(0.145g)。粗产物经制备HPLC(洗脱剂：缓冲液A：0.1％TFA；缓冲液B：80％CH3CN+0.1％TFA)纯化，并用1.0M TFA的醚溶液蒸发分离的产物，得到纯标题化合物的三氟乙酸盐34(74mg，16％)。1H NMR(CD3OD)0.98(t，3H)，1.32-1.45(m，6H)，1.51-1.69(m，3H)，1.97-2.08(d，2H)，2.37-2.47(m，2H)，2.95-3.12(m，2H)，3.26-3.41(m，4H)，3.58-3.3.72(m，2H)，6.91-6.97(d，1H)，7.19-7.25(d，1H)，7.35-7.43(t，1H)。
实施例31.2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(35)(21MF25).向装有冷凝器和磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入1，2-二氨基苯(0.201g，18.6mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.50g，2.1mmol)的6mL 4M HCl溶液。将反应物回流20小时，接着加入2.0MNaOH使成碱性。过滤沉淀，真空干燥，再经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(10∶1))得到纯标题化合物35(0.40g，73％)。mp 78-79℃，1H NMR(CDCl3)0.92(t，3H)，1.33(m，6H)，1.50(m，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，3.17-3.21(m，4H)，7.20-7.23(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)。
实施例32.4-甲基-2-(3-(4正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑(36)(29MF08).向装有冷凝器和磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入1，2-二氨基-3-甲基苯(0.168g，1.37mmol)和4-(4-正丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(4)(0.331g，1.37mmol)的5mL 4M HCl溶液。将反应物回流48小时，接着加入4.0M NaOH。将反应混合物用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发得到0.40g粗产物。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(20∶1))纯化，用1.0M HCl的乙醚溶液将分离的产物蒸发至干，得到纯标题化合物36(0.210g，44％)。1H NMR(CD3OD)0.92(t，3H)，1.33(m，6H)，1.54(m，3H)，1.99(d，2H)，2.43(m，2H)，2.65(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，3.63(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47(t，1H)，7.59(d，1H)。
实施例33.3-(2-(4-正丁基哌啶)-1-基-乙基)-1H-吲哚(37).向装有磁力搅拌器的25mL烧瓶中加入4-正丁基哌啶盐酸盐3(0.256g，1.4mmol)和碳酸钾(0.5g，3.6mmol)的二噁烷(5mL)溶液。室温下，将该混合物搅拌2小时，接着加入3-(2-溴乙基)吲哚(0.30g，1.3mmol)的二噁烷(5mL)溶液。然后在50℃下，将该混合物搅拌24小时。加入水(15mL)，接着用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发得到1.02g粗产物。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH(20∶1))得到纯标题化合物37(0.08g，21％)。1H NMR(CDCl3)0.90(t，3H)，1.25-1.49(m，9H)，1.72-1.79(m，2H)，2.77(t，2H)，3.06(t，2H)，3.16(d，2H)，7.03(s，1H)，7.11(t，1H)，7.19(t，1H)，7.36(d，1H)，7.61(d，1H)，8.09-8.16(s，1H)。
实施例34.(2-(4-氯-丁-1-酮)-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(38).向装有冷凝器、磁力搅拌器和氩气入口的100mL干燥单颈烧瓶中加入4-氯丁酰氯(624mg，44mmol)和二氯·双(乙腈)合钯(34mg)的10mL无水甲苯溶液。向该混合物中加入溶于15mL无水甲苯中的(2-三甲基锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，42mmol)(Bioorg.Med.Chem.，6：811(1998))。然后将该混合物回流1小时，再在室温下搅拌17小时。将反应物蒸发至干，得到粗产物(1.6g)，经柱层析(洗脱剂：庚烷∶EtOAc 10∶1)得到纯标题化合物38(1.15g，92％)。1H NMR(CDCl3)1.52(t，9H)，2.22(m，2H)，3.22(t，2H)，3.68(t，2H)，7.03(t，1H)，7.51(t，1H)，7.91(d，1H)，8.48(d，1H)，10.90(s，1H)。
实施例35.(2-(3-(4正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(39).向装有磁力搅拌器和氩气入口的5mL干燥烧瓶中加入38(0.5g，1.7mmol)和4-正丁基哌啶3(1.5g，10.6mmol)，在60℃下，搅拌70小时。该粗反应混合物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 20∶1)得到纯化合物39(0.49g，72％)。1H NMR(CDCl3)0.87(t，3H)，1.18-1.27(m，9H)，1.52(s，9H)，1.64(m，2H)，1.94(m，4H)，2.41(t，2H)，2.91(d，2H)，3.03(t，2H)，7.00(t，1H)，7.49(t，1H)，7.91(d，1H)，8.46(d，1H)，10.97(s，1H)。
实施例36.3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(40)(39MF34).将溶解于2mL 4.0M HCl的二噁烷溶液中的化合物39(0.06g，0.15mmol)加入到5mL烧瓶中，于室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，再溶解于1mL浓HCl中，用冰/水浴将温度调节至0℃。向该冷却的混合物中加入溶解于2mL水中的亚硝酸钠(0.010g，0.15mmol)，将该反应混合物保持在0℃下1.5小时，接着加入溶解于2mL浓HCl中的二氯化锡(0.08g，0.36mmol)。在0℃下1.5小时后，形成结晶。过滤晶体，用水洗涤，得到粗产物(0.07g)。该粗产物经柱层析(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH 20∶1)得到纯化合物40(9.0mg，20％)。1HNMR(CDCl3)0.88(t，3H)，1.19-1.33(m，9H)，1.67(d，2H)，1.95(t，2H)，2.08(m，2H)，2.50(t，2H)，2.93-3.20(m，4H)，7.12(t，1H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.71(d，1H)，9.87-10.05(s，1H).
实施例37.3-(2-氯-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]异噁唑(41).向在50mL烧瓶中的5mL DMF中加入1-溴-2-氯乙烷(168μl，2.0mmol)。加入7-甲基-苯并[d]异噁唑-3-醇(298mg，2.0mmol)、碳酸钾(276mg，2.0mmol)和另外的DMF(5ml)，将该混合物搅拌12小时。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干得到420mg粗产物。该粗产物经柱层析(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到纯标题化合物41(290mg，70％)。1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.9(t，2H)，4.7(t，2H)，7.2(t，1H)，7.3(d，1H)，7.5(d，2H)。
实施例38.3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]异噁唑(42)(35AKU-41).将化合物41(294mg，1.4mmol)溶解于在50mL烧瓶中的DMF(5ml)中，接着加入溶于DMF(15ml)中的4-正丁基哌啶(284mg；1.6mmol)和碳酸钾(442mg，3.2mmol)混合物。在80℃下，将该混合物搅拌2日。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干得到粗产物(454mg)。该粗产物经柱层析(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到纯标题化合物42(131mg，30％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.2-1.3(m，9H)，1.7(d，2H)，2.1(t，2H)，2.5(s，3H)，2.9(t，2H)，3.0(d，2H)，4.6(t，2H)，7.15(t，1H)，7.3(d，1H)，7.45(d，1H)。
实施例39.1-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(43)(46RO13.48).将固体K2CO3(70mg，0.5mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(96mg，0.4mmol)和4-甲基哌啶(30mg，0.3mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的淤浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到化合物43(25mg，24％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.2(m，2H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H).
实施例40.1-(3-(4-戊基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(44)(46RO12.57).将固体K2CO3(35mg，O.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，O.4mmol)和4-戊基哌啶(23mg，O.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的於浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到化合物44(25mg，40％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.2(m，12H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例41.1-(3-(4-丙基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(45)(46RO13.55LH).将固体K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-丙基哌啶(19mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的淤浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到标题化合物45(16mg，28％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δO.9(t，3H)，1.2(m，6H)，1.6(m，1H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例42.1-(3-(4(3-甲基-丁基)-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(46)(46RO13.58).将固体K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-(3-甲基-丁基)-哌啶(23mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的淤浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到标题化合物46(18mg，30％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，6H)，1.2-1.5(m，8H)，1.8(d，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(m，2H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例43.1-(3-(4-亚戊基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(47)(46RO13.46).将固体K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-亚戊基-哌啶(23mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的淤浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到标题化合物47(3mg，5％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，1.3(m，4H)，2.0(m，2H)，2.3(m，3H)，2.35(d，2H)，2.7(m，2H)，3.1(m，3H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，5.3(m，1H)7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例44.1-(3-(4-亚丙基-哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲唑(48)(46RO13.45).将固体K2CO3(35mg，0.25mmol)加入到7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1H-吲哚(48mg，0.2mmol)和4-亚丙基-哌啶(18mg，0.15mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中。在50℃下，将得到的淤浆搅拌48小时，然后冷却至环境温度。然后将该淤浆倒入水(10ml)中，如下进行后处理：用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，将收集的有机相顺次用水(3×5ml)和盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，旋转蒸发除去溶剂。残留物经ISOLUTE SCX纯化，得到标题化合物48(10mg，25％)。用草酸(1.1eq.)的甲醇/乙醚溶液制备草酸盐。1H NMR(CD3OD)δ0.9(t，3H)，2.0(t，2H)，2.4(m，6H)，3.1(m，4H)，3.4(m，2H)，4.45(t，2H)，5.35(t，1H)，7.1(t，1H)，7.35(t，1H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。
实施例45.1-苯并[b]噻吩-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(49)(45NK99/草酸盐).在-78℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(0.77ml，1.0mmol，1.3M)滴加到苯并[b]噻吩(134mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，将该反应液搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，1ml)，将反应物温热至室温。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，将有机层用水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-25％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化。收率94mg(55％)。通过加入草酸的乙醚∶甲醇(10∶1)溶液形成草酸盐而得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1H NMR(DMSO)δ0.91(t，3H)，1.24-1.56(m，9H)，1.87(br.d，2H)，2.08(m，2H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.24(m，2H)，3.47(m，2H)，7.46-7.59(m，2H)，8.05(m，2H)，8.36(s，1H)。
实施例46.4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丁-1-酮(50)(45NK100/草酸盐).在-78℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(0.85ml，1.1mmol，1.3M)滴加到3-甲基苯并呋喃(132mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌20分钟，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，将该反应液搅拌45分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，1ml)，将反应物温热至室温。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，将有机层用水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-20％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化。收率38mg(22％)。通过加入草酸的乙醚∶甲醇(10∶1)溶液形成草酸盐而得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，3H)，1.32(m，6H)，1.42-1.64(m，3H)，1.89(br.d，2H)，2.15(tt，2H)，2.58(s，3H)，2.96(m，2H)，3.17(m，4H)，3.60(m，2H)，7.33(m，1H)，7.52(m，2H)，7.71(m，1H)。
实施例47.4-(4-丁基哌啶-1-基)-1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丁-1-酮(51)(45NK105).在-40℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(0.50ml，0.8mmol，1.6M)滴加到5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(166mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-40℃下，将该反应混合物搅拌40分钟，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-40℃下，将该反应液搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，1ml)，将反应物温热至室温。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，将有机层用水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经Isco CombiFlash Sq 16x(4.1g硅胶柱，洗脱庚烷(5分钟)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分钟)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分钟)，所有溶剂+0.1％Et3N)纯化。收率39mg(21％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1H NMR(游离碱，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.10-1.35(m，9H)，1.62(br.d，2H)，1.96(m，4H)，2.42(t，2H)，2.71(s，3H)，2.93(m，4H)，7.34(dt，1H)，7.49(dd，1H)，7.76(dd，1H)。
实施例48.1-苯并呋喃-2-基-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁1-酮(52)(45NK106).在-40℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(0.50ml，0.8mmol，1.6M)滴加到苯并呋喃(118mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-40℃下，将该反应混合物搅拌40分钟，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-40℃下，将该反应液搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，1ml)，将反应物温热至室温。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，将有机层用水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经IscoCombiFlash Sq 16x(4.1g硅胶柱，洗脱庚烷(5分钟)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分钟)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分钟)，所有溶剂+0.1％Et3N)纯化。收率61mg(50％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1HNMR(游离碱，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.10-1.30(m，9H)，1.59(br.d，2H)，1.93(m，2H)，1.99(tt，2H)，2.40(t，2H)，2.87(m，2H)，2.96(t，2H)，7.30(m，1H)，7.45(m，1H)，7.48(m，1H)，7.57(m，1H)，7.69(m，1H)。
实施例49.1-(3-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(53)(45NK108).在-78℃、氩气下，将t-BuLi的戊烷溶液(0.48ml，0.8mmol，1.7M)滴加到3-溴-苯并[b]噻吩(213mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌40分钟，然后加入4-(4-丁基-哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(135mg，0.5mmol)的THF(1ml)溶液。在-78℃下，将该反应液搅拌30分钟，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，1ml)，将反应物温热至室温。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，将有机层用水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经Isco CombiFlash Sq 16x(4.1g硅胶柱，洗脱庚烷(5分钟)、0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液(20分钟)、15％乙酸乙酯的庚烷溶液(15分钟)，所有溶剂+0.1％Et3N)纯化。收率18mg(4％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1H NMR(游离碱，CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.12-1.28(m，9H)，1.62(br.d，2H)，1.94(m，2H)，2.02(tt，2H)，2.45(t，2H)，2.92(br.d，2H)，31.8(t，2H)，7.51(m，2H)，7.83(m，1H)，7.98(m，1H)。
实施例50.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-丁基哌啶(54)(45NK124).在-5℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(0.75ml，1.2mmol，1.6M)滴加到苯并[b]噻吩(134mg，1.0mmol)的THF(4ml)溶液中。在-5℃下，将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入1-氯-3-碘丙烷(151μl，1.2mmol)和碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)。在-5℃下，将该反应液搅拌1小时，然后在室温下搅拌0.5小时。加入水(5ml)，将产物用乙醚(2×10ml)萃取，将有机层干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-2％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(93mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ2.22(tt，2H)，3.10(dt，2H)，3.61(t，2H)，7.06(m，1H)，7.30(m，2H)，7.69(m，1H)，7.78(m，1H)。
在80℃下，将在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(53mg，0.25mmol)、4-丁基哌啶(36mg，0.25mmol)、碘化钠(75mg，0.5mmol)和碳酸钠(53mg，0.5mmol)的混合物振荡18小时，然后将反应物冷却至室温。加入水(5ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取产物，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-15％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化，得到标题化合物54。收率29mg(37％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色沉淀，将其过滤，干燥。1H NMR(CD3OD)：δ0.91(t，3H)，1.32(m，6H)，1.39(m，2H)，1.55(m，1H)，1.96(br.d，2H)，2.19(tt，2H)，2.93(m，2H)，3.04(t，2H)，3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，7.14(br.s，1H)，7.26(m，1H)，7.31(m，1H)，7.68(m，1H)，7.77(m，1H)。
实施例51.1-(3-苯并呋喃-2-基-丙基)-4-丁基哌啶(55)(56NK03).在-20℃氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，16M)滴加到苯并呋喃(236mg，2.0mmol)的THE(5ml)溶液中。在-15℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，将该反应液搅拌1小时，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，5ml)。将产物用乙醚(2×30ml)萃取，将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-1％乙醚的庚烷溶液)纯化，得到2-(3-氯-丙基)-苯并呋喃(101mg，26％)。1H NMR(CDCl3)δ2.23(tt，2H)，2.97(dt，2H)，3.62(t，2H)，6.45(q，1H)，7.21(m，2H)，7.42(m，1H)，7.50(m，1H)。
在80℃下，将在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-苯并呋喃(101mg，0.52mmol)、4-丁基哌啶(74mg，0.52mmol)、碘化钠(156mg，1.04mmol)和碳酸钠(110mg，1.04mmol)振荡18小时，然后将反应物冷却至室温。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取产物，将有机层装载于VarianSCX离子交换柱上。将该柱用甲醇(2倍柱体积)冲洗，然后用10％氢氧化铵的甲醇溶液(2倍柱体积)洗脱产物。真空浓缩溶质，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空浓缩。产物经柱层析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化，得到标题化合物55。收率86mg(55％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色片状固体，将其过滤，干燥。1H NMR(CD3OD)：δ0.90(t，3H)，1.30(m，6H)，1.48(m，3H)，1.95(br.d，2H)，2.21(m，4H)，2.91(m，4H)，3.16(m，2H)，3.55(br.d，2H)，6.57(s，1H)，7.17(m，2H)，7.38(m，2H)，7.48(m，1H)。
实施例52.4-丁基-1[3-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙基]-哌啶(56)(56NK04).在-20℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，1.6M)滴加到3-甲基苯并呋喃(264mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液中。在-15℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，将该反应液搅拌1小时，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，5ml)。将产物用乙醚(2×30ml)萃取，将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-1％乙醚的庚烷溶液)纯化，得到2-(3-氯-丙基)-3-甲基苯并呋喃(25mg，6％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(tt，2H)，2.22(s，3H)，2.94(t，2H)，3.57(t，2H)，7.22(m，2H)，7.38(m，1H)，7.44(m，1H)。
在80℃下，将在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-3-甲基苯并呋喃(25mg，0.12mmol)、4-丁基哌啶(17mg，0.12mmol)、碘化钠(35mg，0.24mmol)和碳酸钠(25mg，0.24mmol)振荡18小时，然后将反应物冷却至室温。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取产物，将有机层装载于Varian SCX离子交换柱上。将该柱用甲醇(2倍柱体积)冲洗，然后用10％氢氧化铵的甲醇溶液(2倍柱体积)洗脱产物。真空浓缩溶质，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空浓缩。产物经柱层析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化，得到标题化合物56。收率14mg(38％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色固体，将其过滤，干燥。1H NMR(CD3OD)：δ0.91(t，3H)，1.28-1.45(m，8H)，1.55(m，1H)，1.96(br.d，2H)，2.17(m，2H)，2.22(s，3H)，2.89(t，2H)，2.94(m，2H)，3.14(m，2H)，3.54(m，2H)，7.20(m，2H)，7.34(m，1H)，7.45(m，1H)。
实施例53.4-丁基-1-[3-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-丙基]-哌啶(57)(56NK05).在-20℃、氩气下，将n-BuLi的庚烷溶液(1.5ml，2.4mmol，1.6M)滴加到5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(332mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液中。在-15℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入1-氯-3-碘丙烷(322μl，3.0mmol)和碘化铜(I)(38mg，0.2mmol)。在-15℃下，将该反应液搅拌1小时，然后加入NH4Cl(饱和水溶液，5ml)。将产物用乙醚(2×30ml)萃取，将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩。产物经柱层析(0-1％乙醚的庚烷溶液)纯化，得到2-(3-氯-丙基)-5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(180mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(tt，2H)，2.22(s，3H)，2.94(t，2H)，3.57(t，2H)，7.04(dt，1H)，7.28(dd，1H)，7.66(dd，1H)。
在80℃下，将在乙腈(2ml)中的2-(3-氯-丙基)-5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩(180mg，0.74mmol)、4-丁基哌啶(212mg，0.74mmol)、碘化钠(225mg，1.48mmol)和碳酸钠(159mg，1.48mmol)振荡18小时，然后将反应物冷却至室温。加入水(1ml)，用乙酸乙酯(2×2ml)萃取产物，将有机层装载于Varian SCX离子交换柱上。将该柱用甲醇(2倍柱体积)冲洗，然后用10％氢氧化铵的甲醇溶液(2倍柱体积)洗脱产物。真空浓缩溶质，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空浓缩。产物经柱层析(0-12％乙酸乙酯的庚烷溶液+0.1％Et3N)纯化，得到标题化合物57。收率185mg(72％)。通过加入HCl(4M二噁烷溶液)形成盐酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色结晶，将其过滤，干燥。1H NMR(CD3OD)：δ0.90(t，3H)，1.31(m，6H)，1.37-1.62(m，3H)，1.94(br.d，2H)，2.15(m，2H)，2.31(s，3H)，2.92(br.t，2H)，3.01(tm，2H)，3.14(m，2H)，3.54(br.d，2H)，7.06(dt，2H)，7.34(dd，1H)，7.73(dd，1H)。
实施例54.2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩(58).将2-(3-氯-丙基)-苯并[b]噻吩(902mg，4.28mmol)和碘化钠(1.29g，8.6mmol)的混合物在丙酮(5ml)中加热至50℃72小时，然后冷却至室温。加入硫代硫酸钠水溶液(1M，10ml)，将产物用乙醚(2×20ml)萃取，将有机层干燥(K2CO3)，过滤，真空浓缩得到白色固体，经硅藻土过滤，用庚烷洗脱。真空浓缩滤液，得到白色固体。收率1.038g(80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.24(tt，2H)，3.04(dt，2H)，3.27(t，2H)，7.07(q，1H)，7.28(m，2H)，7.68(m，1H)，7.77(m，1H)。
胺烷基化的一般步骤
将2-(3-碘-丙基)-苯并[b]噻吩(33mg，0.11mmol)的DCM(240μl)溶液加入到胺(0.10mmol)的DCM(200μl)溶液中，室温下，将反应物振荡18小时。加入DCM(1ml)，接着加入大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基铵(50mg，3.06mmol/g载体，Argonaut Technologies)，室温下，将反应物振荡1小时。加入聚苯乙烯异氰酸甲酯(60mg，1.25mmol/g载体，Argonaut Technologies)，室温下，将反应物振荡2小时。将反应物装载于Varian SCX离子交换柱上。将该柱用甲醇(2倍柱体积)冲洗，然后用10％氢氧化铵的甲醇溶液(2倍柱体积)洗脱产物。真空浓缩溶质，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空浓缩。
实施例55.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶(59)(56NK38).按所述一般步骤，用4-甲基哌啶(17mg，0.10mmol)进行该反应，制得14mg(53％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-甲基哌啶。1H NMR(CD3OD)：δ0.92((d，3H)，1.27(m，2H)，1.34(m，1H)，1.63(m，2H)，1.94(m，4H)，2.40(t，2H)，2.91(m，4H)，7.00(d，1H)，7.28(m，2H)，7.66(m，1H)，7.76(m，1H)。
实施例56.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-苄基哌啶(60)(56NK40).按所述一般步骤，用4-苄基哌啶(17mg，0.10mmol)进行该反应，制得16mg(45％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-苄基哌啶。1H NMR(CD3OD)：δ1.29(m，2H)，1.47-1.67(m，4H)，1.92(m，4H)，2.38(m，2H)，2.52(m，3H)，2.88(m，4H)，7.03(m，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.18-7.28(m，4H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)。
实施例57.1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(61)(56NK42).按所述一般步骤，用4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(17mg，0.10mmol)进行该反应，制得17mg(47％)的1-(3-苯并[b]噻吩-2-基-丙基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶。1H NMR(CD3OD)：δ1.77(m，4H)，1.98(m，2H)，2.10(m，2H)，2.46(m，2H)，2.94(m，3H)，3.04(m，2H)，3.79(s，3H)，6.88(m，2H)，7.06(br.s，1H)，7.13(m，2H)，7.26(m，2H)，7.65(m，1H)，7.73(m，1H)。
实施例58.2-(3-溴-丙基)-2H-苯并三唑(35AKU-17-2)(62).向1，3-二溴丙烷(510μl，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并三唑(600mg，5.0mmol)和KOH(430mg，7.7mmol)。室温下搅拌20小时后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，真空浓缩得到1.44g粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到274mg(23％)的标题化合物62。TLC(5％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.88-7.83(2H，m)；7.41-7.36(2H，m)；4.91(2H，t)；3.44(2H，t)；2.66(2H，m)。
实施例59.2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2H-苯并三唑(63)(35AKU-18).向2-(3-溴-丙基)-2H-苯并三唑(274mg，1.14mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-丁基哌啶(142mg，1.0mmol)和KOH(125mg，2.2mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。室温下，将该混合物搅拌20小时后，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，真空浓缩得到383mg粗产物。该粗产物经决速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到232mg(77％)的标题化合物63。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝301.2(UV/MS(％)＝100/89)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.86(2H，m)；7.37(2H，m)；4.78(2H，t)；2.93(2H，d)；2.45(2H，d)；2.34(2H，m)；1.94(2H，t)；1.61(2H，d)；1.32-1.13(9H，m)；0.88(3H，t)。
实施例60.1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑(35AKU-17-1)(64).向1，3-二溴丙烷(510μl，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并三唑(600mg，5.0mmol)和KOH(430mg，7.7mmol)。室温下搅拌20小时后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩得到1.44g粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到705mg(59％)的标题化合物64。TLC(5％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.4。。HPLC-MS(方法A)：M+＝239.9(UV/MS(％)＝52/58)。
实施例61.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并三唑(65)(35AKU-19).向1-(3-溴丙基)-1H-苯并三唑(705mg，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入4-丁基哌啶(140mg，1.0mmol)和KOH(240mg，4.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。室温下，将该混合物搅拌20小时后，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到776mg粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到146mg(49％)的标题化合物65。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝301.2(UV/MS(％)＝100/99)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.05(1H，m)；7.62-7.33(3H，m)；4.71(2H，t)；2.85(2H，d)；2.34(2H，m)；2.22(2H，m)；1.90(2H，t)；1.67(2H，d)；1.33-1.16(9H，m)；0.89(3H，t)。
实施例62.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛(66)(35AKU-24).向1，3-二溴丙烷(410μl，4.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1H-吲哚-3-甲醛(582mg，4.0mmol)和KOH(456mg，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。搅拌24小时后，加入4-丁基哌啶(359mg，2.0mmol)和另外的KOH(200mg，3.6mmol)。搅拌20小时，然后加入水和乙酸乙酯。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到1.04g粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到252mg(39％)的标题化合物66。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝327.2(UV/MS(％)＝99/96)。
实施例63.{1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-甲醇(67)(35AKU-26).向1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-甲醛(120mg，0.37mmol)的甲醇(2ml)溶液中慢慢加入NaBH4(9.2mg，0.24mmol)在20μl 2M NaOH/1ml水中的溶液。然后室温下，将该混合物搅拌20小时。再加入NaBH4(12mg，0.32mmol)，将混合物再搅拌2小时。再加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，将混合物搅拌过夜。使用Rotavap除去部分甲醇，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，蒸发至干，得到93mg(71％)的标题化合物67。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝329.2(UV/MS(％)＝98/79)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.72(1H，d)；7.36(1H，d)；7.25-7.10(3H，m)；4.86(1H，s)；4.15(2H，t)；2.84(2H，d)；2.26(2H，t)；1.99(2H，m)；1.86(2H，t)；1.71-1.62(4H，m)；1.34-1.16(9H，m)；0.90(3H，t)。
实施例64.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-苯基-1H-苯并咪唑(38)(35AKU-28).向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入2-苯基苯并咪唑(389mg，2.0mmol)和KOH(266mg，4.7mmol)。室温下搅拌16小时后，加入4-丁基哌啶盐酸盐(176mg，1.0mmol)。搅拌24小时后，再加入KOH(270mg，4.8mmol)，在90℃下将混合物加热3小时。冷却后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到643mg粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到71mg(19％)的标题化合物68。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.7。HPLC-MS(方法A)：M+＝376.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.85-7.27(9H，m)；4.32(2H，t)；2.73(2H，d)；2.25(2H，t)；1.95(2H，m)；1.81(2H，t)；1.62(2H，d)；1.33-1.08(9H，m)；0.90(3H，t)。
实施例65.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-3-氯-1H-吲唑(69)(35AKU-34).向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入3-氯吲唑(306mg，2.0mmol)和KOH(400mg，7.1mmol)。将该悬浮液搅拌16小时后，加入4-丁基哌啶盐酸盐(180mg，1.0mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)。搅拌20小时后，加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到500mg粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到121mg(36％)的标题化合物69。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝334.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68-7.16(4H，m)；4.43(2H，t)；3.13(2H，d)；2.62(2H，t)；2.35(2H，m)；2.22(2H，t)；1.76(2H，d)；1.61-1.46(2H，m)；1.36-1.24(7H，m)；0.89(3H，t)。
实施例66.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-6-硝基-1H-吲唑(70)(35AKU-40).向1，3-二溴丙烷(205μl，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入6-硝基吲唑(325mg，2.0mmol)和K2CO3(590mg，4.3mmol)。将该悬浮液搅拌20小时后，加入4-丁基哌啶盐酸盐(178mg，1.0mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。搅拌20小时后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到511mg粗产物。该粗产物经离子交换层析(用10％含水NH4OH(25％)的甲醇溶液冲洗)和快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到21mg(6％)的标题化合物70。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝345.1(UV/MS(％)＝97/96)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.70(1H，m)；8.07(1H，m)；7.90(1H，m)；7.75(1H，m)；4.56(2H，t)；2.86(2H，d)；2.32(2H，t)；2.24(2H，m)；1.92(2H，t)；1.68(2H，m)；1.35-1.16(9H，m)；0.89(3H，t)。
实施例67.苯并[d]异噁唑-3-醇(35AKU-44)(71).向水杨基异羟肟酸(1.53g，10mmol)的THF(40ml)溶液中加入羰基二咪唑(1.62g，20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。回流下，将该混合物搅拌4小时，然后蒸发至干。加入水(20ml)和浓HCl(含水)(5ml)，将该溶液冷冻(5℃)30分钟。过滤收集得到的沉淀，用2M HCl洗涤。将该固体溶解于甲醇中，真空浓缩得到725mg(54％)的标题化合物71。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.2。HPLC-MS(方法A)：M+＝136.1(UV/MS(％)＝94/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3，MeOD)：δ＝7.73(1H，m)；7.56(1H，m)；7.38(1H，m)；7.28(1H，m)；3.87(1H，s)。
实施例68.3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]异噁唑(35AKU-45(72)).向1-溴-2-氯乙烷(250μl，3.0mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯并[d]异噁唑-3-醇(400mg，3.0mmol)和K2CO3(440mg，3.2mmol)。将该混合物搅拌20小时，然后在80℃下加热1小时。加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×15ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到543mg粗产物。该粗产物经快速层析(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到378mg(64％)的标题化合物72。TLC(10％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.8。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68(1H，d)；7.55(1H，t)；7.44(1H，d)；7.28(1H，t)；4.72(2H，t)；3.94(2H，t)。
实施例69.3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]异噁唑(73)(35AKU-46).将溶解于二甲基甲酰胺(15ml)中的3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]异噁唑(378mg，1.9mmol)、4-丁基哌啶盐酸盐(270mg，1.5mmol)和K2CO3(537mg，3.9mmol)溶液加热至80℃并搅拌24小时。冷却至室温后，加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分离两相，将水相用乙酸乙酯(3×20ml)再萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩得到586mg粗产物。该粗产物经快速层析(0-5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到157mg(35％)的标题化合物73。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。TLC(5％甲醇的DCM溶液)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝303.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.69-7.22(4H，m)；4.57(2H，t)；2.99(2H，d)；2.88(2H，t)；2.11(2H，t)；1.68(2H，m)；1.32-1.18(9H，m)；0.89(3H，t)。
实施例70.3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(74)(32HS28).将氢化铝锂(4.68g，126mmol)的无水乙醚(230ml)悬浮液剧烈搅拌。将3-吲哚丙酸(10.0g，53mmol)溶解于无水乙醚中，然后滴加入以上悬浮液中，同时将反应物回流。将反应混合物再回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。慢慢加入水(25ml)，接着加入H2SO4水溶液(1∶3H2O/浓H2SO4)(20ml)。将得到的澄清混合液用乙醚(3×110ml)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩得到粗品油状物的标题化合物(74)(1.8g)。该粗产物不经进一步纯化而使用。
实施例71.3-[3-(4丁基哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚盐酸盐(75)(32HS34).将粗品3-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(1.8g)溶解于无水THF中，冷却至-40℃。通过注射器加入三乙胺(720mg，7.1mmol)，接着加入甲磺酰氯(750mg，6.5mmol)。将该混合物温热至20℃，然后过滤，真空浓缩，得到粗产物，将该粗产物再溶于DCM中，用水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到棕色油状物。不经进一步纯化立即使用。
将4-正丁基哌啶盐酸盐(967mg，5.4mmol)和Na2CO3(1.28g，12mmol)悬浮于DME中，室温下搅拌30分钟，然后加入到上述粗产物的DME中。在82℃下，将得到的混合物搅拌过夜。将混合物冷却，然后加入乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。用DCM洗涤，之后经制备HPLC纯化，接着用HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)处理得到标题化合物(75)，为白色结晶。收率：130mg，0.3％(总收率)。HPLC-MS(方法A)：M+＝298.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55(d，1H)，7.34(d，1H)，7.09(m，2H)，7.01(t，1H9)，3.46(m，2H)，3.09(m，2H)，2.87(m，5H)，2.14(m，2H)1.91(2，2H)，1.58-1.24(m，9H)，0.90(t，3H)。
实施例72.4-(4-丁基哌啶-1-基)丁酸甲酯(76)(40-LH-58).向4-溴丁酸甲酯(1.35g，7.5mmol)的无水乙腈(10ml)溶液中加入4-丁基哌啶(1.00g，7.1mmol)和K2CO3(1.10g，7.8mmol)。室温下搅拌12小时后，将反应混合物蒸发至干，接着加入水(15ml)。将水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到1.71g粗标题化合物76。该粗产物经快速层析(MeOH∶乙酸乙酯；2∶8)纯化得到纯标题化合物。收率1.27g(74％)。1H NMR(CD3OD)：δ3.65(s，3H)，2.93(d，2H)，2.33(q，4H)，1.98(t，2H)，1.81(qv，2H)，1.69(d，2H)，1.35-1.18(m，9H)，0.90(t，3H)。
实施例73.2-[3-(4丁基哌啶-1-基)-丙基]-1-甲基-1H-苯并咪唑(77)(40-LH-59B).在150℃下，在密封管形瓶中，将N-甲基-苯-1，2-二胺(68mg，0.56mmol)和4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁酸甲酯(130mg，0.54mmol)在多磷酸(1ml)中的混合物加热并振荡1.5小时。搅拌下，将反应混合物倒入冰冷浴(NaOH(4N)∶冰1∶1)中，形成灰色沉淀。将该灰色固体过滤，用冷乙醚洗涤。用草酸(1.1eq.)的乙醚溶液制备草酸盐。收率：141mg(92％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.71(m，1H)，7.30-7.19(m，3H)，3.74(s，3H)，2.90(q，4H)，2.43(t，2H)，2.06(qv，2H)，1.89(t，2H)，1.65(d，2H)，1.31-1.14(m，9H)，0.89(t，3H)。
实施例74.1H-吲唑-3-甲酸(2-(4-丁基哌啶)-1-基-乙基)-酰胺(78)(40-LH-70-17B).向振荡的1H-吲唑-3-甲酸(49mg，0.30mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(36mg，0.31mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(62mg，0.30mmol)的无水DMF(1ml)溶液。将该混合物振荡16小时，接着加入2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙胺(28mg，0.15mmol)。再将反应混合物振荡24小时，然后过滤。将有机相装载于Varian SCX离子交换柱上。将该柱顺次用甲醇(5ml)、异丙醇(5ml)和甲醇(5ml)冲洗。用5％铵的甲醇溶液(5ml)洗脱产物。真空浓缩溶质，溶于丙酮中，干燥(K2CO3)，真空浓缩得到标题化合物78。收率：47mg(95％)。1H NMR(CD3OD)：δ8.21(d，1H)，7.56(d，1H)，7.40(dt，1H)，7.24(dt，1H)，3.59(t，2H)，3.01(bd，2H)，2.63(t，2H)，2.08(t，2H)，1.71(d，2H)，1.34-1.21(m，9H)，0.90(t，3H)。
实施例75.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑(79)(64LHY29-1)；和实施例76.2-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-2H-吲唑(80)(64LHY29-2).向5-硝基吲唑(41.20mg，0.25mmol)的THF(1ml)的冷溶液(-78℃)中顺次加入正丁基锂的己烷溶液(1.5M，0.17ml，0.25mmol)和1-溴-3-碘丙烷(27μl，0.25mmol)。室温下16小时后，将混合物真空浓缩。加入丁酮(1ml)和4-丁基哌啶(35.3mg，0.25mmol)。在60℃下，将反应混合物振荡16小时，之后过滤，将有机层蒸发至干。将固体溶于甲醇(1ml)中，然后装载于Varian SCX离子交换树脂柱上。将该柱用甲醇(3×6ml)冲洗，然后用10％NH3的甲醇溶液(5ml)洗脱产物。真空浓缩溶质。通过LC-MS分析该粗混合物显示以1∶1比率形成了两种异构体。经制备HPLC纯化后分离这两种异构体。79(64LHY29-1)：1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，1.18-1.33(m，9H)，1.73-1.64(bd.d，2H)，1.92(bd.t，2H)，2.21(ddd，2H)，2.30(dd，2H)，2.85(bd.d，2H)，4.55(t，2H)，7.75(ddd，1H)，8.10(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.73(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ14.0，22.8，27.3，28.9(2C)，32.3，35.6，36.1，52.1，53.9(2C)，54.7，118.2，119.2，119.9，120.1，127.3，143.0，149.8；LC-MS：(M+H)+445.2，tr 3.69分钟。80(64LHY29-2)：1H NMR(CDCl3)：δ0.90(t，3H)，1.14-1.38(m，9H)，1.62(bd.d，2H)，1.86(bd.dd，2H)，2.16(ddd，2H)，2.21(dd，2H)，2.75(bd d，2H)，4.50(t，2H)，7.59(ddd，1H)，8.21(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.73(dd，1H)；13C-NMR(CDCl3)：δ14.3，23.1，27.3，29.2，32.8(2C)，36.0，36.5，47.2，54.2(2C)，55.2，110.0，119.1，121.3，123.0，136.0，141.8，142.5；LC-MS：(M+H)+445.2，tr 5.30分钟。
制备吲哚衍生物的一般步骤
将吲哚(1.20mmol)溶解于无水DMF(3ml)中，然后在室温下加入氢化钠(2.50mmol)，接着加入3-氯-1-碘-丙烷(0.20g，1.0mmol)。室温下，在密封管形瓶中，将反应混合物振荡16小时。加入4-丁基-吡啶(130mg，0.9mmol)，在50℃下，将反应混合物再振荡72小时。将混合物过滤，将滤液装载于Varian SCX离子交换柱上。将该柱用甲醇(10ml，2倍柱体积)冲洗，然后用5％氢氧化铵的甲醇溶液(5ml，1倍柱体积)洗脱产物。真空浓缩溶质，得到标题化合物(79，80)。
实施例77.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-2-甲基-1H-吲哚(81)(55-LH-1-1-(1402)).根据所述一般步骤，用2-甲基-1H-吲哚(157mg，1.20mmol)进行该反应。粗产物经快速层析(MeOH∶乙酸乙酯；1∶4)进一步纯化得到标题化合物81。收率19mg(21％)。(UV/MS(％)＝98/89)；1H NMR(CDCl3)：δ7.50(d，1H)，7.31(d，1H)，7.12(dt，1H)，7.04(dt，1H)，6.23(s，1H)，4.12(t，2H)，2.87(d，2H)，2.44(s，3H)，2.31(t，2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.67(d，2H)，1.32-1.19(m，9H)，0.89(t，3H)。
实施例78.1-{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙酮(82)(55-LH-1-2-(1403)).根据所述一般步骤，用1-(1H-吲哚-3-基)-乙酮(191mg，1.20mmol)进行该反应，得到标题化合物82。收率33mg(32％)。(UV/MS(％)＝99/91)；1H NMR(CDCl3)：δ8.39-8.34(m，1H)，7.80(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，4.24(t，2H)，2.80(d，2H)，2.21(t，2H)，2.01(qv，2H)，1.86(t，2H)，1.69(d，2H)，1.32-1.19(m，9H)，0.89(t，3H)。
实施例79.{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-基}-乙腈(83)(55-LH-1-3-(1404)).根据所述一般步骤，用(1H-吲哚-3-基)-乙腈(187mg，1.20mmol)进行该反应，得到标题化合物83。收率33mg(11％)。(UV/MS(％)＝99/92)；1H NMR(CDCl3)：δ7.55(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，4.17(t，2H)，3.82(s，2H)，2.82(d，2H)，2.23(t，2H)，1.98(qv，2H)，1.85(t，2H)，1.67(d，2H)，1.33-1.17(m，9H)，0.89(t，3H).
实施例80.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲哚-3-腈(84)(55-LH-1-4-(1405)).根据所述一般步骤，用1H-吲哚-3-腈(170mg，1.20mmol)进行该反应，得到标题化合物84。收率30mg(31％)。(UV/MS(％)＝99/96)；1H NMR(CDCl3)：δ7.75(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，7.35-7.25(m，2H)，4.25(t，2H)，2.79(d，2H)，2.20(t，2H)，1.99(qv，2H)，1.86(t，2H)，1.68(d，2H)，1.33-1.18(m，9H)，0.89(t，3H)。
制备苯并咪唑衍生物的一般步骤
将苯并咪唑(0.60mmol)溶解于无水THF(1ml)中，然后在室温下滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液)(413μl，0.66mmol)。将该混合物搅拌15分钟，接着加入1，3-二溴-丙烷(100mg，0.50mmol)，然后在室温下放置16小时。加入4-丁基-吡啶(64mg，0.45mmol)，在60℃下，将反应混合物振荡72小时。将混合物过滤，真空浓缩滤液，然后经制备HPLC纯化。
实施例81.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(85)(55-LH-8-2(1387)).根据所述一般步骤，用5，6-二甲基-苯并咪唑(88mg，0.60mmol)进行该反应，制备标题化合物85。收率20mg(14％)。(MS(％)＝100)；1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.18(d，1H)，4.20(t，2H)，2.81(d，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.22(t，2H)，2.00(qv，2H)，1.85(t，2H)，1.68(d，2H)，1.33-1.18(m，9H)，0.90(t，3H)。
实施例82.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5(6)-二甲基-1H-苯并咪唑(86)(55-LH-8-3(1388)).根据所述一般步骤，用5-甲基-苯并咪唑(79mg，0.60mmol)进行该反应，制备标题化合物(86)，1H-NMR鉴别为两种区域异构体(regio isomer)的50/50混合物。收率42mg(30％)。(UV/MS(％)＝100/100)。
实施例83.1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(87)(55-LH-8-6(1393)).根据所述一般步骤，用5-甲氧基-苯并咪唑(89mg，0.60mmol)进行该反应，制备标题化合物(87)，1H-NMR鉴别为两种区域异构体的50/50混合物。收率62mg(42％)。(UV/MS(％)＝100/100)。
实施例84.{1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲醇(88)(55-LH-8-9(1400)).根据所述一般步骤，用(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(89mg，0.60mmol)进行该反应，制备标题化合物88。收率56mg(38％)。(UV/MS(％)＝95/85)。1H NMR(CDCl3)：δ7.69-7.65(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，4.88(s，2H)，4.38(t，2H)，2.70(d，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(t，2H)，1.58(d，2H)，1.24-1.14(m，9H)，0.81(t，3H)。
实施例85.1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(89)(55-LH-8-10(1401)).根据所述一般步骤，用2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(112mg，0.60mmol)进行该反应，制备标题化合物89。收率48mg(29％)。(UV/MS(％)＝100/95)；1H NMR(CDCl3)：δ7.78(d，1H)，7.74(d，1H)，7.49(t，1H)，7.41(t，1H)，4.48(t，2H)，2.86(d，2H)，2.41(t，2H)，2.08(qv，2H)，1.92(t，2H)，1.67(d，2H)，1.31-1.15(m，9H)，0.89(t，3H)。
实施例86.(2-三甲基锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(90)(53MF36).在-70℃下，向苯基-氨基甲酸叔丁基酯(10.02g，52mmol)的无水DMF(150ml)溶液中滴加叔丁基锂(1.7M己烷溶液)(80ml，0.14mol)。在-70℃下，将反应混合物搅拌30分钟，在-20℃下搅拌2小时，然后加入三甲基氯化锡的无水THF溶液(1M)(77.0ml，78mmol)。在-20℃下，将反应混合物再搅拌1小时，然后加入氯化铵水溶液(15％)(100ml)。将该混合物用乙醚(3×300ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，真空蒸发得到粗标题化合物(90)(17.0g)，其不经进一步纯化而用于下一步反应中。
实施例87.[2-(4-氯-丁酰基)-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(91)(53MF37).向(2-三甲基锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(17.0g，36mmol)的无水甲苯(300ml)混合物中加入4-氯-丁酰氯(5.3g，38mmol)和二氯·双(乙腈)合钯(II)(300mg，1.2mmol)。将反应混合物加热至回流并放置12小时，接着蒸发至干，柱层析(庚烷∶乙酸乙酯；10∶1)得到标题化合物91。收率7.2g(47％，以所述苯基-氨基甲酸叔丁基酯计)。
实施例88.{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基)-丁酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(92)(53MF38).在烧瓶中加入[2-(4-氯-丁酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.1g，7.1mmol)和4-丁基-哌啶(1.2g，8.5mmol)，然后加入吡啶(5ml)。向该反应混合物中加入碳酸钾(1.17g，8.5mmol)，在100℃下将该混合物搅拌12小时。加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物经柱层析(DCM∶甲醇；20∶1)纯化得到纯标题化合物(92)(1.48g，52％)。
实施例89.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑，HCl(93)(53MF39).室温下，将在HCl的二噁烷溶液(4N)(20ml)中的{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基)-丁酰基]-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.48g，3.7mmol)溶液搅拌1小时，然后蒸发至干。将残留物溶于HCl(浓)(15ml)中，然后加入亚硝酸钠(255mg，3.7mmol)的水(3ml)溶液。在0℃下，将该混合物搅拌1小时，然后加入锡烷基氯(1.7g，7.4mmol)，然后在室温下再搅拌3小时。用NaOH(2N)将反应混合物的pH调节至碱性，接着用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物经柱层析(DCM∶甲醇；20∶1)得到粗品标题化合物93。将该粗品化合物溶解于乙醚中，接着加入HCl的乙醚溶液(1.0M)，搅拌0.5小时。将该溶液蒸发至干，将该固体用DCM∶乙醚重结晶2次，得到纯标题化合物。收率0.44g(32％)。(UV/MS(％)＝100/100)；mp：160.5-164.0℃；1H NMR(CD3OD)：δ7.96(d，1H)，7.62(d，2H)，7.33(d，1H)，3.58(dt，2H)，3.24-3.19(m，4H)，2.95(t，2H)，2.33(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.65-1.28(m，9H)，0.91(t，3H).13C NMR(CD3OD)：143.9，141.0，130.3，122.5，120.8，120.5，110.9，56.4，53.2，35.4，33.6，29.7，28.5，23.1，22.7，22.6，13.1。
实施例90.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑(94)(39MF43NO2)；和实施例91.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑(95)(39MF43DiNO2).在0℃下，将在1∶1硝酸(发烟)和硫酸(浓)混合物(2ml)中的3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑(120mg，0.4mmol)溶液搅拌1.5小时。用NaOH(8N)调节混合物的pH，形成黄色油状沉淀。将该物质过滤，经制备TLC(DCM∶甲醇；10∶1)得到两种纯的标题化合物。收率：25mg(18％)。(3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-硝基-1H-吲唑)(94)。1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.01(d，2H)，7.48(d，1H)，3.48(d，2H)，3.18-2.95(m，4H)，2.62(t，2H)，2.27(qv，2H)，1.82(d，2H)，1.58(qv，2H)，1.44-1.38(m，1H)，1.30-1.19(m，6H)，0.91(t，3H)。13C NMR(CDCl3)：147.4，143.4，141.9，121.6，121.1，117.7，111.3，57.4，53.6，35.4，34.4，30.0，28.9，24.2，23.5，22.9，14.2。收率：10mg(6％)。(3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5，7-二硝基-1H-吲唑)(95)。1H NMR(CDCl3)：δ9.18(d，1H)，9.05(d，1H)，3.18-3.10(m，4H)，2.68(t，2H)，2.25-2.14(m，4H)，1.74(d，2H)，1.45-1.22(m，7H)，0.91(t，3H)。
实施例92.4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮(96)(65MF07).通过注射器用30分钟向-78℃下、搅拌的2-溴苯硫基甲烷(12.85g，63.3mmol)的无水THF(60ml)中加入n-BuLi(1.6N己烷溶液)(41ml，65.3mmol)。在-78℃下，将反应混合物再搅拌30分钟，然后加入4-(4-丁基-环己基)-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺(11.41g，42.2mmol)的无水THF(10ml)溶液。将混合物在-78℃下保持0.5小时，再在室温下保持0.5小时，然后加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到粗标题化合物96(11.9g)。LC-MS分析纯度：(UV/MS(％)＝90/91)。
实施例93.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并[d]异噻唑(97)(65MF08).室温下，将在乙酸(500ml)中的粗4-(4-丁基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基硫烷基-苯基)-丁-1-酮(11.9g，36mmol)和羟胺-O-磺酸(6.11g，54mmol)的混合物搅拌72小时，接着在100℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用2N NaOH将pH调节至碱性(pH＝9)，然后用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到12.1g粗产物。粗产物经柱层析(DCM∶MeOH；20∶1)纯化得到标题化合物97。从2-溴苯硫基甲烷计算收率为3.67g(18.3％)。通过加入草酸形成草酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色晶体，将其过滤，干燥。(UV/MS(％)＝90/91)，mp＝193.4-194.0℃.1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.50(t，1H)，7.41(t，1H)，3.14(t，2H)，2.92(d，2H)，2.46(t，2H)，2.18(qv，2H)，1.92(t，2H)，1.66(d，2H)，1.35-1.18(m，9H)，0.88(t，3H).13C NMR(CDCl3)：166.6，152.5，134.9，127.6，124.5，123.6，120.0，58.5，54.2，36.4，35.9，32.5，29.7，25.5，23.1，14.2。
实施例94.3-[3-(4丁基-哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑(98)(53MF35).在小烧瓶中加入1-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-4-(4-丁基哌啶-1-基)-丁-1-酮(1.58g，47mmol)的浓HCl(15ml)溶液。将该混合物冷却至0℃，然后加入亚硝酸钠(0.61g，88mmol)和水(3ml)，在0℃下搅拌2小时。加入二水合氯化锡(II)(2.68g，11.9mmol)，生成沉淀，将其过滤，用冰冷的水洗涤2次，干燥。将滤液溶于乙酸乙酯(100ml)和1N NaOH(150ml)中，然后用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到1.30g粗产物。粗产物经柱层析(DCM∶MeOH；20∶1)纯化得到标题化合物98。通过加入草酸形成草酸盐，用甲醇-乙醚重结晶得到白色晶体，将其过滤，干燥。收率0.97g(49％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.32(d d，1H)，7.03(dd，1H)，6.98(d，1H)，3.85(s，3H)，3.10(d，2H)，2.96(t，2H)，2.61(t，2H)，2.15-2.05(m，4H)，1.68(d，2H)，1.40-1.20(m，9H)，0.87(t，3H).13C NMR(CDCl3)：177.2，154.5，145.6，137.4，122.4，119.0，111.2，99.6，58.0，55.9，53.5，36.1，35.5，31.5，29.1，25.2，24.9，23.4，23.0，14.2。
实施例95.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑(99)(53MF470).室温下，向3-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-1H-吲唑(0.99g，4.41mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入4-丁基哌啶(0.61g，4.41mmol)。室温下，将反应混合物搅拌3日，然后加入水(50ml)。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到1.40g粗产物。粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶MeOH∶Et3N；10∶5∶3)纯化得到标题化合物99。收率0.65g(45％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.24(d，1H)，7.00(d，1H)，6.41(t，1H)，3.91(s，3H)，3.58(d，2H)，3.20-2.99(m，4H)，2.55(t，2H)，2.22(qv，2H)，1.81(d，2H)，1.61(q，2H)，1.41-1.08(m，7H)，0.87(t，3H)。13C NMR(CDCl3)：154.9，144.3，143.3，129.2，113.1，103.1，99.8，57.1，55.4，53.3，35.3，34.3，29.5，28.8，25.6，23.1，22.8，14.1。
实施例96.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑(100)(53MF47P).室温下，向3-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-1H-吲唑(0.99g，4.41mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入4-丁基哌啶(0.61g，4.41mmol)。室温下，将反应混合物搅拌3日，然后加入水(50ml)。将水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到0.85g粗产物。粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶MeOH∶Et3N；10∶5∶3)纯化得到标题化合物100。收率0.55g(38％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.42(d，1H)，6.80-6.72(3，2H)，3.80(s，3H)，3.60(d，2H)，3.11-2.92(m，4H)，2.55(t，2H)，2.23(qv，2H)，1.79(d，2H)，1.58(q，2H)，1.40-1.08(m，7H)，0.83(t，3H).13C NMR(CDCl3)：160.8，143.8，142.6，120.7，116.2，114.0，91.2，57.1，55.6，53.4，35.3，34.3，29.5，28.8，23.7，22.8，22.7，14.1。
实施例97.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-4-醇(101)(53MF51).将3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-4-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于无水DCM(1.0ml)中，冷却至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。将该混合物于室温下放置12小时，接着加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。将水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到13mg粗产物。用DCM洗涤后，经制备HPLC纯化，接着用HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)处理，得到为白色晶体的标题化合物(101)。收率：6.0mg，17％。1H NMR(CDCl3)：δ7.18(t，1H)，6.81(d，1H)，6.50(t，1H)，2.85(d，2H)，2.23(t，2H)，1.98(qv，2H)，1.83(t，2H)，1.62(d，2H)，1.41(d，2H)，1.21-1.01(m，9H)，0.78(t，3H)。
实施例98.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-6-醇(102)(53MF52).将3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于无水DCM(1.0ml)中，冷却至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。将该混合物于室温下放置12小时，接着加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。将水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到17mg粗产物。用DCM洗涤后，经制备HPLC纯化，接着用HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)处理，得到为白色晶体的标题化合物(102)。收率：10mg，17％。1H NMR(CD3OD)：δ7.54(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，1H)，3.55(d，2H)，3.15(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(dt，2H)，2.22(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.58-1.28(m，9H)，0.92(t，3H).13C NMR(CD3OD)：159.0，145.5，144.4，121.7，117.2，113.7，94.4，58.2，54.3，36.5，34.8，31.0，29.7，24.7，24.3，23.7，14.3。
实施例99.3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1H-吲唑-5-醇(103)(53MF50).将3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)-丙基]-5-甲氧基-1H-吲唑(28mg，0.09mmol)溶解于无水DCM(1.0ml)中，冷却至0℃，然后加入1Mbromotribromide的DCM溶液(0.50ml，0.50mmol)。将该混合物于室温下放置12小时，接着加入水(5ml)和2N NaOH(10ml)。将水相用DCM(3×25ml)萃取，合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，真空蒸发得到14mg粗产物。用DCM洗涤后，经制备HPLC纯化，接着用HCl的二噁烷溶液(4M，2ml)处理，得到为白色晶体的标题化合物(103)。收率：16mg，60％。1H NMR(CD3OD)：δ7.54(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，1H)，3.55(d，2H)，3.15(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(dt，2H)，2.22(qv，2H)，1.97(d，2H)，1.58-1.28(m，9H)，0.92(t，3H).13C NMR(CD3OD)：159.0，145.5，144.4，121.7，117.2，113.7，94.4，58.2，54.3，36.5，34.8，31.0，29.7，24.7，24.3，23.7，14.3。
实施例100.在采用毒蕈碱性受体亚型m1、m2、m3、m4和m5的试验中筛选试验化合物.按Bonner等在Science 273：527(1987)和Bonner等在Neuron 1：403(1998)中说明的基本相同方法，克隆所述m1、m2、m3、m4和m5毒蕈碱性受体亚型。根据美国专利5,707,798、5,912,132和5,955,281号以及Braüner-Osborne&Brann在Eur.J.Pharmacol.295：93(1995)中说明的基本相同方法，进行R-SAT试验。用编码所述m1、m2、m3、m4或m5受体的质粒DNA以及编码β-半乳糖苷酶的质粒DNA转染NIH-3T3细胞(American Type CultureCollection提供，编号ATCC CRL 1658)。使转染的细胞在1nM至40μM试验化合物存在下生长5日。第五日，用0.5％Nonidet-P溶解所述细胞，采用显色底物邻硝基苯-β-D-半乳糖苷(ONGP)定量β-半乳糖苷酶表达。
将所得数据相对于所述细胞对毒蕈碱性激动剂卡巴胆碱的最大响应正规化，使下列方程符合所述数据：
响应＝最小值+(最大值-最小值)/(1+(EC50/[配体]))。
其中[配体]＝配体浓度。
有效率(％)定义如下：
(最大值-最小值)/(细胞对卡巴胆碱的最大响应)。
pEC50＝-log(EC50)
其中测定的数据形成钟形曲线，“最大值”被定义为最高点观测到的响应。
下表1中给出试验结果，这些结果证实本发明某些化合物的选择性激动剂活性。
表1.毒蕈碱性激动剂的选择性
         m1         m2         m3           m4           m5
  实施例   ％Eff   pEC50   ％Eff   pEC50   ％Eff   pEC50   ％Eff   pEC50   ％Efr   pEC50
  12   59   5.9        无响应        无响应        无响应
  19   86   7.3        无响应        无响应   70   6.5        无响应
  24   75   6.9        无响应        无响应   41   6.3        无响应
  28   38   6.5        无响应        无响应        无响应
  32   52   6.4        无响应        无响应        无响应        无响应
  41   81   6.9        无响应        无响应   69   6.2   31   ＜5.5
  42   51   7.1
  43   66   6.3   30   6.0         无响应
  44   72   6.1
  61   59   6.3        无响应        无响应   39   6.0         无响应
  65   45   6.0        无响应   34   ＜5.5
  73   37   6.2         无响应
  77   71   7.0   96   6.3
  81   72   6.4   77   ＜5.5
  89   85   7.3        无响应        无响应   53   6.8         无响应
  93   83   7.1        无响应        无响应   58   6.4         无响应
％Eff：百分有效率
pEC50：-log EC50
无响应：有效率小于25％卡巴胆碱的最大响应。认为该活性水平与无响应没有显著性差别。
实施例101.化合物35AKU-21对灵长类眼内压的影响.所有研究都采用体重为3-4kg意识完全清醒的雌性食蟹猴(MacaccaFascicularis)进行。通过对小梁网中部进行氩气激光光致凝结来产生单侧眼高压(Sawyer&McGuigan，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.29：81(1988))。
训练动物接受用30型Classic呼吸气量测定仪(Mentor O&O Co.)测定眼内压(IOP)。每次研究中，让猴子坐在特别设计的椅子(PrimateProducts，San Francisco)上，喂食其所需要的水果和果汁。
局部给药。将所述药物制成水溶性溶液，如蒸馏水、盐水或pH5-7的柠檬酸盐缓冲液的溶液，然后单侧眼部滴入35μl；将另一侧眼中滴入等量的盐水(或溶媒)。给药前，对两侧眼进行基线测定，然后在给药后6小时内进行周期性测定。研究结果见下表2。
表2.35AKU-21对青光眼猴子的降低眼压作用
                     时间(小时)
  1   2   4   6
 ％IOP变化   -9.3   -21.3   -25.9   -29.2
 SEM   2.2   5.0   6.5   6.2
 N   6   6   6   6
 p值   .008   .009   .016   .012
p值是与另一只眼的溶媒对照比较。

Claims (51)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；
W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；
G是式(II)：
Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；
p是1、2、3、4或5；
Z是CR8R9或不存在；
t各自是1、2或3；
R1、R2、R3和R4各独立是H、氨基、羟基或者直链或支链C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整数，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；
R5、R6和R7各独立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；
R8和R9各独立是H或者直链或支链C1-8烷基；
R10是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6环烷基、C5-6杂芳基、C5-6杂环烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)SNR12R13或-(CH2)SNR12R13，s是2-8的整数；
R10’是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基或C1-8烷硫基；
R11各独立是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C2-8杂烷基、C2-8氨基烷基、C2-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羟基烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整数；和
R12和R13各独立是H、C1-6烷基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1- 6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；或者R12和R13一起形成环状结构。
2.权利要求1的化合物，其中各t是2，R10是直链或支链C2-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基或C1-8杂烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R10是正丁基。
4.权利要求2的化合物，其中R1、R2、R3和R4各独立是H、羟基、C1-6杂烷基、-CF3、-NO2或者直链或支链C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
5.权利要求2的化合物，其中Y不存在或是O，p是0、1、2或3，R8和R9是H。
6.权利要求5的化合物，其中Z不存在，Y不存在，p是3。
7.权利要求6的化合物，其中R10是正丁基。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]异噁唑；
3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；或
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑。
9.一种药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；
W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；
G是式(II)：
Figure A2006100037030005C1
Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；
p是1、2、3、4或5；
Z是CR8R9或不存在；
t各自是1、2或3；
R1、R2、R3和R4各独立是H、氨基、羟基或者直链或支链C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整数，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；
R5、R6和R7各独立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；
R8和R9各独立是H或者直链或支链C1-8烷基；
R10是直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6环烷基、C5-6杂芳基、C5-6杂环烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)SNR12R13或-(CH2)SNR12R13，s是2-8的整数；
R10’是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基或C1-8烷硫基；
R11各独立是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C2-8杂烷基、C2-8氨基烷基、C2-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羟基烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整数；和
R12和R13各独立是H、C1-6烷基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1- 6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；或者R12和R13一起形成环状结构。
10.权利要求9的药用组合物，其中各t是2，R10是直链或支链C2-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基或C1-8杂烷基。
11.权利要求9的药用组合物，其中R10是正丁基。
12.权利要求9的药用组合物，其中R1、R2、R3和R4各独立是H、羟基、C1-6杂烷基、-CF3、-NO2或者直链或支链C1-6烷基，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-。
13.权利要求9的药用组合物，其中Y不存在或是O，p是0、1、2或3，R8和R9是H。
14.权利要求13的药用组合物，其中Z不存在，Y不存在，p是3。
15.权利要求14的药用组合物，其中R10是正丁基。
16.权利要求9的药用组合物，其中所述化合物是：
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(2-(4-正丁基哌啶)-乙氧基)-7-甲基-苯并[d]异噁唑；
3-(2-氯乙氧基)-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-乙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[2-(4-丁氧基哌啶)-1-基-乙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-甲氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
3-[4-(4-丁氧基哌啶)-1-基-丁基]-苯并[d]异噁唑；
3-[3-(4-丁基哌啶)-1-基-丙基]-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-甲基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-乙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；
3-(3-(4-正丙基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑；或
3-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-苯并[d]异噁唑。
17.有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于增强胆碱能受体活性的药物中的用途，其中式(I)为：
Figure A2006100037030007C1
其中：
Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，Z4是CR4；
W1是O或S，W2是N或CR6，W3是CG；
G是式(II)：
Figure A2006100037030007C2
Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、-(O)CO-、-CH＝N-或不存在；
p是1、2、3、4或5；
Z是CR8R9或不存在；
t各自是1、2或3；
R1、R2、R3和R4各独立是H、氨基、羟基或者直链或支链C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6杂烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-CF3、-OR11、-COR11、-NO2、-SR11、-NHC(O)R11、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-OC(O)R11、-O(CH2)qNR12R13或-(CH2)qNR12R13，其中q是2-6的整数，或者R1和R2一起形成-NH-N＝N-或者R3和R4一起形成-NH-N＝N-；
R5、R6和R7各独立是H、C1-6烷基；甲酰基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；
R8和R9各独立是H或者直链或支链C1-8烷基；
R10是直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6环烷基、C5-6杂芳基、C5-6杂环烷基、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)NR12R13、-CR11R12R13、-OC(O)R11、-(O)(CH2)SNR12R13或-(CH2)SNR12R13，s是2-8的整数；
R10’是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基或C1-8烷硫基；
R11各独立是H、直链或支链C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C2-8杂烷基、C2-8氨基烷基、C2-8卤代烷基、C1-8烷氧羰基、C2-8羟基烷基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基、C5-6芳基、C5-6杂芳基、C5-6环烷基、C5-6杂环烷基、-C(O)NR12R13、-CR5R12R13、-(CH2)tNR12R13，t是2-8的整数；和
R12和R13各独立是H、C1-6烷基；C3-6环烷基；任选被卤素或C1- 6烷基取代的C5-6芳基；或者任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6杂芳基；或者R12和R13一起形成环状结构。
18.权利要求17的用途，其中所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
19.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体是m1毒蕈碱性受体亚型。
20.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体是m4毒蕈碱性受体亚型。
21.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于中枢神经系统中。
22.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于外周神经系统中。
23.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。
24.权利要求18的用途，其中所述毒蕈碱性受体是被截短、突变或修饰的。
25.权利要求17的用途，其中所述活性是胆碱能受体的信号活性。
26.权利要求17的用途，其中所述活性与毒蕈碱性受体的活化有关。
27.权利要求17的用途，其中所述化合物是胆碱能激动剂。
28.权利要求17的用途，其中所述化合物对m1或m4毒蕈碱性受体亚型或者对m1和m4两种毒蕈碱性受体亚型具有选择性。
29.有效量的至少一种权利要求1的化合物在制备用于活化胆碱能受体的药物中的用途。
30.权利要求29的用途，其中所述化合物是胆碱能激动剂。
31.权利要求29的用途，其中所述化合物对m1毒蕈碱性受体亚型、m4毒蕈碱性受体亚型、或m1和m4两种毒蕈碱性受体亚型具有选择性。
32.权利要求29的用途，其中所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
33.权利要求29的用途，其中所述毒蕈碱性受体是m1或m4毒蕈碱性受体亚型。
34.权利要求29的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于中枢神经系统中。
35.权利要求29的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于外周神经系统中。
36.权利要求29的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。
37.权利要求29的用途，其中所述毒蕈碱性受体是被截短、突变或修饰的。
38.有效量的至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗胆碱能受体活性降低所致病症的药物中的用途。
39.权利要求38的用途，其中所述病症选自：认知障碍、健忘、精神错乱、记忆丧失、注意力缺陷、视觉缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障碍、精神病、幻觉、攻击性、妄想狂和眼内压增加。
40.权利要求38的用途，其中所述病症选自：神经衰退性疾病、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞蹈病、Friederich病、Gillesde la Tourette综合征、Down综合征、Pick病、痴呆、临床抑郁、与年龄有关的认知衰退、注意力缺陷障碍、婴儿猝死综合征和青光眼。
41.权利要求38的用途，其中所述病症由胆碱能受体机能障碍引起。
42.权利要求38的用途，其中所述病症由胆碱能受体活性降低引起。
43.权利要求38的用途，其中所述病症由胆碱能受体丧失引起。
44.权利要求38的用途，其中所述胆碱能受体是毒蕈碱性受体。
45.权利要求44的用途，其中所述毒蕈碱性受体是m1或m4毒蕈碱性受体亚型。
46.权利要求44的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于中枢神经系统中。
47.权利要求44的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于外周神经系统中。
48.权利要求44的用途，其中所述毒蕈碱性受体位于胃肠系统、心脏、内分泌腺或肺中。
49.权利要求44的用途，其中所述毒蕈碱性受体是被截短、突变或修饰的。
50.有效量的至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗乙酰胆碱水平降低所致病症的药物中的用途。
51.有效量的至少一种权利要求1的化合物在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
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