CN1275967C - 用作5－ht6受体拮抗剂的苯磺酸吲哚－5－基酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，所述化合物是5-HT6受体拮抗剂。

Description

用作5-HT6受体拮抗剂的苯磺酸吲哚-5-基酯
本发明涉及药物和有机化学领域，并涉及是5-HT6受体拮抗剂的化合物。
5-HT6受体是血清素受体的G-蛋白偶联受体超家族的一个成员，并且象5-HT4和5-HT7受体一样，其与腺苷酸环化酶正偶联1。在1993年中首先克隆出了大鼠5-HT6受体2，3，在1996年报道了与其序列有89％相同的人同源物的克隆4。已经通过Northern分析和RT-PCR、免疫组织化学和放射自显影法使用mRNA定量测定研究了5-HT6受体在大鼠脑中的定位2，3，5，6 ，7，8。这些方法已经一致地发现了在嗅结节、海马、纹状体、听神经核和皮层区域中的高水平的受体。在周围组织中，5-HT6受体不存在或者以非常低的水平存在。
迄今为止，没有任何已知针对5-HT6受体的高亲和性、选择性激动剂。血清素自身对5-HT6受体仅有中等的亲和力(Ki＝65nM)，迄今为止所报道的选择性最强激动剂N，N-二甲基-2-乙基-5-甲氧基色胺具有Ki＝81nM，并且相对于5-HT2A受体，仅具有3.5倍的选择性9。
人们最近对5-HT6受体很关注，这是因为观察到几种精神病治疗剂是针对人5-HT6受体的高亲和性拮抗剂4，10。这些化合物包括阿米替林(Ki＝65nM)和非典型抗精神病药氯氮平(Ki＝9.5nM)、奥氮平(Ki＝10nM)和quetiapine(33nM)。然而，这些化合物都没有选择性。所报道的最早的选择性5-HT6受体拮抗剂是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它们的有用性因为其低亲和性(Ki分别＝50nM和12nM)和不良药物动力学而受到限制11。已经报道了一系列5-HT6受体拮抗剂，以SB271,046而达到顶峰12。该化合物具有高亲和性(Ki＝1.2nM)和选择性(对于＞55受体、酶和离子通道，＞200倍)，并且是80％生物利用度。已经使用选择性放射配体[125I]-SB-258,585来进行放射配体结合和放射自显影研究13，14。这些化合物是进行5-HT6受体临床前研究的有用工具。没有报道过用任何选择性5-HT6受体拮抗剂进行的临床研究。
使用选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知功能障碍的基本原理是基于下列3条原因：选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能(glutamatergic)神经元功能的能力，关于非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平对认知功能的临床研究，选择性5-HT6受体拮抗剂在认知功能动物模型中的活性。
选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。胆碱能和谷氨酸能神经元系统在认知功能中起重要作用。已知胆碱能神经元途径对于记忆形成和巩固很重要。在中枢起作用的抗胆碱能剂损害动物和临床研究中的认知功能，并且胆碱能神经元损失是阿尔茨海默氏病的一个标志。相反，已知刺激胆碱能功能可改善认知能力，目前被批准用于治疗阿尔茨海默氏病的认知缺陷的仅仅两种药物他克林和donepezil都是乙酰胆碱酯酶抑制剂。已知额叶前部皮层中的谷氨酸能系统也涉及认知功能26，27。
据表明阻断5-HT6受体功能可在体内引起前胆碱能作用。给大鼠施用(icv)以5-HT6受体序列为靶目标的反义低聚核苷酸引起打哈欠和伸展行为，该行为可通过胆碱能拮抗剂阿托品来阻断15。选择性5-HT6受体拮抗剂Ro 04-6790以剂量依赖方式引起伸展行为。该行为能被在中枢起作用的抗胆碱能剂东莨菪碱和阿托品阻断，但是不能被甲基东莨菪碱在已知具有周围选择性的剂量下阻断16。还已知Ro 04-6790能阻断通过给具有单侧黑质纹状体6-OH-DA损伤的大鼠施用东莨菪碱而引起的旋转行为缺陷。其不阻断由L-DOPA或安非他明引起的旋转行为17。在物体识别测试—一种认知功能模型中，Ro 04-6790逆转由东莨菪碱引起的行为缺陷。另一种选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046增强由胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱引起的打呵欠行为18。这些研究表明，阻断5-HT6受体可促进胆碱能传递。在体内微透析试验中，SB-271,046(10mg/kg，sc)经由神经元机制提高了额叶前部皮质中的谷氨酸释放25。
非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平对认知功能的临床研究。虽然没有选择性，但是非典型抗精神病药氯氮平和奥氮平都是高亲和性5-HT6受体拮抗剂4。另一方面，利培酮和典型抗精神病药氟哌啶醇对于5-HT6受体没有显著亲和性。在临床上观察到的这些药物的不同可能是由于5-HT6受体阻断所致。Goldberg等人报道，在治疗难治性精神分裂症的小型(N＝15)试验中，氯氮平治疗没有任何有益的认知作用19。相反，Meltzer20等人在较大型的难治性精神分裂症治疗实验(N＝36)中观察到，用氯氮平治疗6周和6个月后，有几个神经生理功能区域得到了改善。在非难治性精神分裂症中，与安慰剂相比，氯氮平在改善认知功能(由几个估量指标确定)方面更有效21。在第6个月观察到了该作用，并在12个月的实验期间一直持续。已经在精神分裂症中的多中心、双盲研究中比较了奥氮平、利培酮和氟哌啶醇对认知功能的影响22。奥氮平组表现出了在统计学上显著的超过氟哌啶醇或利培酮治疗的认知功能改善。该效果在治疗6周后明显，并且在54周的实验期间持续。动物实验表明这些作用可通过在额叶前部皮层释放乙酰胆碱来介导23。
选择性5-HT6受体拮抗剂在认知功能动物模型中的活性。随着最近开发出了选择性5-HT6受体拮抗剂Ro-04,6790和SB-271,046，已经有几篇关于这些化合物在认知功能模型中的活性的报道。选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271,046改善了在Morris水迷宫中的行为24。这些结果与下述发现一致：长期icv施用以5-HT6受体序列为靶目标的反义低聚核苷酸使得在Morris水迷宫中的几个行为估量指标得到了改善16。SB-271,046治疗还使得在年长大鼠中测试的间隙交替操作行为得到了改善24。
本发明化合物是选择性的、高亲和性的5-HT6的拮抗剂，因此给5-HT6受体介导的病症提供了有价值的治疗。
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本发明提供了式I化合物及其可药用加成盐：
Figure C0280434800101
式I
其中
R是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基磺酰基、苯基磺酰基、取代的苯基磺酰基、萘基磺酰基、苄基磺酰基或取代的苄基磺酰基；
R1是氢或C1-C3烷基，或者当R4是氢、C1-C6烷基或卤素时，R1与R可一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢、C1-C6烷基、乙烯基、烯丙基、C2-C6炔基或卤素，或者当R1是氢或C1-C3烷基时，R4与R可一起形成-CH2-CH2-CH2-；
X是1-3个独立地选自下列的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基和氰基，或者X是5个卤素取代基；
Figure C0280434800102
代表单键或双键。
本发明还提供了新的药物组合物，其中包含式I化合物和可药用稀释剂。
因为式I化合物是5-HT6受体拮抗剂，所以式I化合物可用于治疗多种病症，包括：认知障碍、与年龄有关的认知障碍、轻度认知损害、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂、双相性精神障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑(特别包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍和强迫性精神失调)、特发性和药物引起的帕金森氏病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、物质戒除(包括物质例如阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮杂类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/活动过强性紊乱、行为障碍、学习障碍、痴呆(包括阿尔茨海默氏病和AIDS引起的痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病，心脏旁路手术和移植术、中风、脑缺血、脊髓创伤、头创伤、产期低氧症、心搏停止和低血糖性神经元损伤之后的认知缺陷，血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与5-HT6受体有关的病症的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是说，本发明提供了式I化合物或其药物组合物在治疗与5-HT6受体有关的病症中的应用。
                         发明详述
本文所用的下列术语具有下述指定含义：
术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“取代的C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子和1或2个取代基的直链或支链烷基链，所述取代基选自C3-C6环烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基和三氟甲基。
术语“C1-C6烷氧基”是指经由氧原子连接的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和环状烷基，并包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-C6烷基磺酰基”是指下式所示的基团
其中Ra是C1-C6烷基。
术语“C1-C6烷基磺酰基氨基”是指下式所示的基团
Figure C0280434800121
其中Rb是C1-C6烷基。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和环状烷基，并包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“取代的苯基磺酰基”是指下式所示的基团
Figure C0280434800122
其中Rc是1-3个独立地选自下列的基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基和苯基。
术语“取代的苄基磺酰基”是指下式所示的基团
其中Rd是1-3个独立地选自下列的基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基和硝基。
术语“取代的苯基”是指下式所示的基团
其中Re是1-3个独立地选自下列的基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基和苯基。
术语“C2-C6炔基”是指下式所示的基团
其中Rf选自氢和C1-C4烷基。
术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基链，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“卤素”是指氯、氟、溴或碘原子。
术语“可药用加成盐”是指酸加成盐。
式I化合物以及本文描述的中间体与多种不同的有机和无机酸形成可药用酸加成盐，并包括药物化学常用的生理可接受盐。可药用加成盐是由可药用酸形成的，这是本领域众所周知的。这样的盐包括在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中列出的可药用盐，它们是本领域技术人员已知的。用于形成这样的盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸(hypophosphoric acid)、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用由有机酸形成的盐，所述有机酸是例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。因此，这样的可药用盐包括氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α--羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二甲酸盐、己炔-1，4-二甲酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、teraphthalate、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
虽然给出了任一组药物活性化合物，但是有些组在其最终的应用方面是优选的。下面给出本发明优选的实施方案：
定义如下的化合物是优选的：其中R是氢或C1-C6烷基，R与R1一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-，或者R与R4一起形成-CH2-CH2-CH2-。
其中R是氢的化合物是更优选的。
当R是C1-C6烷基时，其中R是甲基的化合物是更优选的。
其中R1是氢或C1-C3烷基的化合物是优选的。
其中R2是C1-C6烷基的化合物是优选的。
其中R2是甲基的化合物是更优选的。
当R3是卤素时，其中R3是氟的化合物是优选的。
其中R4是氢、C1-C6烷基或卤素的化合物是优选的。
其中X是卤素的化合物是优选的。
当X时卤素时，其中X是氟的化合物是优选的。
当X是氟时，其中X是2，6-二氟的化合物是更优选的。
式I化合物是如反应方案A所述制得的。在反应方案A中，除非另有说明，否则所有取代基都如上所定义，并且所有试剂都是本领域众所周知和理解的。
反应方案A
Figure C0280434800151
式I
反应方案A中描绘的反应的具体顺序并不重要。对于许多式I化合物，可改变这些步骤的顺序以提供式I化合物。此外，关于引入基团R的变型，可使用保护基，并进行修饰以生成各种不同的R2和R4基团。下面讨论某些可能的变型。
在反应方案A步骤a中，将式(1)合适的吲哚化合物与式(2)合适的哌啶-4-酮化合物缩合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。式(1)合适的吲哚化合物可以是其中Pg是保护基，且R、R1、R3和R4如式I终产物中所定义的化合物。合适的保护基的选择和应用是本领域众所周知和理解的(Protecting Groups inOrganic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。优选的保护基包括甲基、苄基和二甲基叔丁基甲硅烷基。作为其中一个上述变型，具有5-羟基的式(1)吲哚化合物也适于步骤a中的反应。因此，合适的式(1)吲哚化合物也是具有5-羟基来代替所示保护羟基的化合物。当使用时，这样的式(1)未保护的化合物直接生成式(5)化合物。同样，本领域技术人员可以理解，可在随后的时间点将其中R是氢的式(1)吲哚化合物进行烷基化或磺化，以生成其中R不是氢的式I化合物。其中R2如式I终产物中所定义的式(2)哌啶-4-酮化合物是最适宜的。
式(1)合适的吲哚化合物一般是从商业来源获得的。式(1)合适的吲哚化合物还可以通过本文描述的方法以及本领域例如下述文献中描述的方法制得：Robinson，The Fischer Indole Synthesis，Wiley，New York(1983)；Hamel，等人.，Journal of Organic Chemistry，59，6372(1994)；和Russell，等人.，Organic Preparations andProcedures International，17，391(1985)。式(2)合适的哌啶-4-酮化合物易于获得，并且可通过将哌啶-4-酮烷基化来制得。
例如，在步骤a中，将式(1)合适的吲哚化合物与式(2)合适的哌啶-4-酮化合物缩合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。当式(1)合适的吲哚化合物是其中R是氢的化合物时，该反应一般在合适的碱存在下进行，所述碱一般是氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠(例如甲醇钠或乙醇钠)或醇钾(例如甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾)。该反应在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲醇或乙醇与四氢呋喃的混合物中进行。一般使用约2摩尔当量的式(2)哌啶-4-酮化合物。该反应一般在约40℃-所选溶剂的回流温度下进行。该反应通常需要8-72小时。一般情况下，对于其中Pg是保护基的上述式(1)化合物的缩合，碱性条件是有利的。可通过本领域众所周知的技术例如沉淀法、过滤、萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
或者，例如，在步骤a中，将合适的式(1)吲哚化合物与式(2)合适的哌啶-4-酮化合物缩合，以生成式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物。该反应可在合适的酸存在下进行，所述酸一般是磷酸或硫酸。该反应在合适的溶剂例如乙酸和水中进行。一般使用约2-6摩尔当量的式(2)哌啶-4-酮化合物。该反应一般在约40℃-100℃温度下进行。该反应通常需要8-72小时。一般情况下，对于具有5-羟基的上述式(1)化合物的缩合，酸性条件是有利的。可通过本领域众所周知的技术例如沉淀法、过滤、萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
反应方案A步骤b描绘了将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物还原以生成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。
例如，可用催化剂例如披钯碳或氧化铂将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物氢化，以生成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。这样的氢化一般在溶剂中进行，有多种溶剂是合适的，例如甲醇、乙醇或异丙醇、四氢呋喃或混合溶剂例如四氢呋喃与乙酸乙酯的混合物。该氢化可在20-180psi(137-1241kPa)、优选50-60psi(345-413kPa)的初始氢气压力下进行。该反应一般在约0℃-约60℃的温度下、优选约40℃-60℃的温度下进行。该反应一般需要1小时-3天。可通过本领域众所周知的技术例如过滤、萃取、蒸发、研制、沉淀法、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
作为氢化的替代选择，如果需要的话，可通过用三乙基甲硅烷/三氟乙酸处理来将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物转化成式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物。将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物溶解在三氟乙酸中，向其中加入过量、一般是1.5-10当量三乙基甲硅烷。该反应混合物一般在环境温度进行约1-约48小时。通过减压浓缩，然后用2N氢氧化钠或氢氧化钾或酒石酸处理，并萃取来分离产物。可通过本领域众所周知的技术例如过滤、萃取、蒸发、研制、沉淀法、色谱法和重结晶来纯化产物。
作为上述还原条件的另一替代选择，可通过用1-4当量的硼氢化钠(使用或不使用酸例如乙酸或三氟乙酸)处理来将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物还原。该反应一般在溶剂例如四氢呋喃中进行。该反应一般在约0℃-约60℃的温度下，最适宜地在环境温度进行。该反应一般需要1-3小时。可通过本领域众所周知的技术例如沉淀法、过滤、萃取、蒸发、研制、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
作为其中一个上述变型，在将其中R是氢的式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物烷基化或磺化的合成中(如果需要的话)，这是适宜的点。
例如，将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物与合适的烷化剂或磺化剂接触。合适的烷化剂或磺化剂是传递如在式I终产物中所定义的R基团的试剂。合适的烷化剂是RX1，其中R是所需的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，且X1是离去基团例如溴、氯、碘或甲苯磺酸基(tosylate)。合适的磺化剂是R’SO2X2，其中传递含有所需R的磺酰基，且X2是离去基团，一般是氯、溴，或形成磺化剂的酸酐的另一基团R’SO2O-。这样的反应在合适的溶剂例如二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中于约-20℃至环境温度进行。使用合适的碱例如氢化钠或氢化钾来进行该反应，并且有利起见，可使用催化剂例如18-冠-6醚。一般使用1-4当量合适的烷化剂或磺化剂。该反应一般需要1-18小时。可通过本领域众所周知的技术例如淬灭、过滤、萃取、蒸发、研制、沉淀法、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
在反应方案A步骤c中，将式(3)的3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物或式(4)的3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚化合物脱保护以生成式(5)化合物。合适的保护基的除去是本领域众所周知且理解的(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
在反应方案A步骤d中，将式(5)化合物与式(6)合适的磺化剂接触以生成式I化合物。合适的式(6)磺化剂是其中X是或生成如式I化合物中所定义的X，且X3是离去基团，一般是氟或氯，或者是式(6)磺化剂的酸酐。作为一个可能的上述变型，本领域技术人员应当理解，可将具有5-羟基的式(1)吲哚化合物进行如反应方案A步骤d中所述的磺化，然后进行反应方案A步骤a的化学处理，以获得式I化合物。
例如，将式(5)化合物与1-10当量的合适的式(6)磺化剂接触。该反应一般在溶剂例如二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺、水或四氢呋喃中于约-20℃至环境温度进行。使用合适的碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠或氢氧化钾来进行该反应。该反应一般需要1-18小时。可通过本领域众所周知的技术例如淬灭、过滤、萃取、蒸发、研制、沉淀法、色谱法和重结晶来分离和纯化产物。
或者，将式(5)化合物与1-10当量的合适的式(6)磺化剂在溶剂例如二甲亚砜、乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中接触。加入有机碱例如三乙胺、三甲基吡啶、吡啶或二甲基吡啶。一般将式(5)和(6)化合物在室温搅拌，并滴加有机碱。当用有机碱进行时，该反应一般需要48-72小时。可通过上述技术分离和纯化产物。
如果需要的话，可进一步加工由此获得的式I化合物。例如，当用其中X是硝基的式(6)化合物进行步骤d时，可通过在合适的溶剂例如乙醇中使用5％披钯碳于大气压下氢化将式I化合物还原，以生成其中X是氨基的式I化合物。可按照本领域众所周知的方法，通过磺化进一步加工氨基，以生成另外的式I化合物。还可以将其中R4是卤素，特别是溴的化合物进行各种偶联反应，以生成其中R4是乙烯基、烯丙基或C2-C6炔基的化合物。
在未显示的反应方案A的任选步骤e中，使用可药用酸形成式I化合物的酸加成盐。酸加成盐的形成是本领域技术人员众所周知且理解的。
通过下列实施例和制备例来进一步举例说明本发明。这些实施例和制备例仅是举例说明性的，并非用来以任何方式来限制本发明。
除非另有说明，否则在实施例和制备例中使用的术语具有其标准含义。例如，“℃”是指摄氏度；“N”是指当量或当量浓度。“M”是指摩尔或体积摩尔浓度。“mmol”是指毫摩尔；“g”是指克；“mL”是指毫升；“mp”是指熔点；“盐水”是指饱和氯化钠水溶液；等等。在1H NMR中，除非另有说明，否则所有化学位移都是以δ给出的。
                         制备例1
5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚
向4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.36mol，50.0g)在二氯甲烷(450mL)内的冷却至-10℃(丙酮/冰)的溶液中加入1.0M三氯化硼在二氯甲烷中的溶液(0.50mol，500mL)，同时将该反应温度保持在-10℃以下。向该反应中加入氯乙腈(1.82mol，137.6g)，同时将内温保持在0℃以下。然后加入二乙基氯化铝(0.40mol，48.34g，50mL)，同时将该反应温度保持在0℃以下。然后将该溶液回流5.25小时。将该反应冷却至室温，并小心地用5N盐酸(0.450L)和水(1L)处理。将该悬浮液加热至回流，并冷却至室温。分离各相，用二氯甲烷(3×500mL)萃取水相。将合并的有机相经由在烧结玻璃漏斗(漏斗内径＝12cm)中的二氧化硅垫(二氧化硅高度＝8cm)过滤。用二氯甲烷(3×500mL)将物质从硅胶垫上洗脱下来，获得了1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮加氯乙腈。将该混合物真空浓缩，获得了40.1g(51％)缓慢结晶的1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮。向1-(2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯基)-2-氯乙酮(0.19mol，40.1g)在9∶1二氧杂环己烷∶水(935mL)内的溶液中加入硼氢化钠(0.19mol，7.1g)。将该反应在室温搅拌1小时，回流4.5小时。将该反应冷却至室温，用1N盐酸(310mL)处理。将该混合物加热至80℃，并冷却至室温。用水(500mL)处理该反应，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合并有机相，真空浓缩，获得了油状物。将该油状物溶解在二氯甲烷中，经由在烧结玻璃漏斗(漏斗内径＝14.5cm)中的二氧化硅垫(二氧化硅高度＝10cm)过滤。用二氯甲烷洗脱物质。合并含有本标题化合物的级分，真空浓缩，获得了23.32g(77％)本标题化合物，为油状物：质谱(离子喷雾)：m/z＝161(M)；
                                        1H NMR(DMSOd6)：7.25(t，J＝2.93Hz，1H)，6.84(d，J＝2.20Hz，1H)，6.53(d，J＝1.46Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.93，1.83Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.41(s，3H).
                         制备例2
5-甲氧基-6-氟-1H-吲哚
在园底烧瓶内将发烟硝酸(24mL)溶解在浓硫酸中。在剧烈搅拌下经由吸移管滴加3，4-二氟溴苯(20g，104mmol)。加入完成后，将该反应在室温搅拌2小时。将该反应倒入冰水内，并用2×250mL乙醚萃取。收集有机层，合并，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，获得了浅黄色油状物(24.02g，产率为97％)1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯。
将1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯(24g，100mmol)小心地滴加到甲醇钠(1.2当量)在MeOH内的溶液中。加入完成后，将该反应在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，用水稀释残余物，并用2×250mL乙醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，获得了1-溴4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯的黄色固体：
                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)3.99(s，3H)，7.26(m，1H)，7.83(d，1H)。MS(FD+)：m/z 249，251(M+)。C7H5BrFNO3的计算值：C，33.63；H，2.02；N，5.60；实测值：C，33.79；H，1.98；N，5.62。
在THF(600mL)中，用Pt/C(硫化的)于60psi(413kPa)将1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯(20.5g，82mmol)氢化4小时。将该反应经由硅藻土(celite)过滤以除去催化剂。除去溶剂，获得了2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基胺的棕色固体，其不用进一步纯化直接使用。在装配有搅拌棒、隔片、压力均衡滴液漏斗和具有起泡器的氮气管线的500mL园底烧瓶内，将2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基胺(18g，81.8mmol)溶解在吡啶(200mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，从滴液漏斗中滴加氯甲酸乙酯(1.5当量，122.7mmol)。加入完全后，将该反应搅拌过夜，并逐渐地温热至室温。除去吡啶，获得了棕色残余物。将残余物置于Et2O/水中，并转移到分液漏斗中。用乙醚(2×300mL)萃取该水。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，获得了23.62g(99％)棕色固体：
1H NMR(300MHz，CDCl3，1.33(t，3H)，3.85(s，3H)，4.23(q，2H)，7.09(d，1H)，7.97(bd，1H)；MS(FD+)：m/z 291，293(M+)。
按照在J.Org.Chem.199，62，6507中描述的类似实例，将(2-溴-5-氟-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(23g，78.74mmol)转化成乙炔基化合物。通过吸收到硅胶上并负载到二氧化硅垫上，使用7.5％EtOAc在己烷中的混合物作为流动相来纯化该化合物。合并含有产物的级分，真空除去溶剂，获得了黄色固体：质谱(ES+)：m/z 310(M+H)+；(ES-)：m/z 308(M-H)-。
将乙醇钠(通过将NaH 11.45g，60％油分散液，286.2mmol，4当量)在乙醇中的溶液倒入(5-氟-4-甲氧基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(22.14g，71.55mmol)在EtOH(250mL)内的乙醇溶液中。将该反应在室温搅拌2小时，并加热至75℃过夜。真空除去乙醇，用水稀释残余物。用2×300mL乙醚萃取该水悬浮液。合并有机层，并用盐水洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，获得了深红色油状物。通过快速硅胶柱色谱纯化该油状物，使用15％EtOAc在己烷中的混合物作为流动相。从含有产物的级分中真空除去溶剂，获得了金黄色油状物，其在静置时会固化：
                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.93(s，3H)，6.48(m，1H)，7.15(m，3H)，8.11(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 166(M+H)+；MS(ES-)：m/z164(M-H)-；C9H8FNO的计算值：C，65.45；H，4.88；N，8.48；实测值：C，65.17；H，4.97；N，8.70。
                       制备例3
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
在室温、氮气氛以及搅拌下，向1H-吲哚-5-醇(18.60g，0.14mol)在甲醇(250mL)内的溶液中缓慢地加入在甲醇(100mL)中的氢氧化钾(31.4g，0.56mol)。向该黑色溶液中滴加1-甲基-4-哌啶酮(29.0mL，0.24mol)。将该反应混合物在70℃加热8小时，冷却至室温，真空浓缩。在硅胶上直接纯化所得残余物。用二氯甲烷与7N氨的甲醇溶液的9∶1混合物进行洗脱，获得了21.25g(62％)本标题化合物，为黄褐色固体：
mp＝182-185℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.78(br s，1H)，8.64(s，1H)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝1.6Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.8，1.2Hz)，5.94(br s，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.52(br t，2H，J ＝5.6Hz)，2.48-2.42(m，2H)，2.24(s，3H)；MS(APCI)：m/e229.1(M+1)。
                       制备例4
5-苄氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
向氢氧化钾(22g，392mmol)在甲醇(160mL)内的溶液中加入5-苄氧基吲哚(24.7g，111mmol)，然后加入1-甲基-4-哌啶酮(17.7mL，144mmol)和甲醇(80mL)。将该反应混合物在回流状态下搅拌18小时，冷却至环境温度，并过滤。用甲醇洗涤沉淀，真空干燥，获得了31.7g(90％)本标题化合物：mp＝197-199℃(分解)；MS(m/e)：318(M+)。C21H22N2O的计算值：C，79.21；H，6.96；N，8.80.实测值：C，79.24；H，6.99；N，8.85。
                    制备例5
6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例3的方法，使用1-甲基-4-哌啶酮(18.7mmol，2.11g)、氢氧化钾(62.3mmol，3.49g)和6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚(17.8mmol，2.94g)，获得了4.11g(88％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                    m/z＝261(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，7.19(d，1H)，6.09(t，1H)，3.86(s，3H)，3.05(d，2H)，2.51(m，2H)，2.49(m，2H)，2.29(s，3H)；C15H17FN2O的计算值：C，69.21；H，6.58；N，10.76。实测值：C，69.14；H，6.59；N，10.72。
                          制备例6
5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例3的方法，使用5-甲氧基7-甲基-1H-吲哚(0.12mol，20.02g)、甲醇(240mL)、氢氧化钾(0.43mol，24.39g)和1-甲基-4-哌啶酮(0.13mol，14.76g)，获得了24.72(78％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                    m/z＝(ES+)257(M+1)，(ES-)255(M-1)；1H NMR(DMSOd6)：7.32(s，1H)，7.06(1H)，6.59(1H)，6.05(m，1H)，3.75(s，3H)，3.04(2H)，2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H)。
                        制备例7
7-甲氧基-9-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚
在60℃向7-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(718mg，3.83mmol)(Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippen，L.A.；Repke，D.B..；Souchet，M.Synthesis 10，871-878(1991)；Ishikura，M.；Terashima，M.Tetrahedron Lett.33，6849-6852(1992))在冰醋酸(20mL)内的溶液中加入H3PO4(5.0mL，10mmol，2.0N)和1-甲基-4-哌啶酮(1.2mL，11.5mmol)。将该反应在60℃加热1小时，冷却至室温，并倒入氢氧化铵在冰水内的混合物中。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得了1.07g(99％)本标题化合物，为棕色油状物：MS(ES+)：m/e 283.0(M+1)。
                      制备例8
7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇
向园底烧瓶中置入5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(3.9mmol，1.01g)和吡啶盐酸盐(25g)。然后将烧瓶置于设置为190℃的预热的油浴中，放置45分钟。将该溶液冷却至室温。将所得固化材料溶解在水(200mL)中。将pH调节至约10.3，生成了沉淀。通过过滤收集不溶物，用水洗涤，获得了0.781g(82％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                  m/z＝245(M+1)；1HNMR(DMSOd6)：10.40(s，1H)，8.45(s，1H)，6.93(s，1H)，6.68(s，1H)，6.40(s，1H)，2.90(m，2H)，2.60(m，1H)，2.36(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)；C15H20N2O的计算值：C，73.74；H，8.25；N，11.47.实测值：C，73.76；H，8.15；N，11.71。
                         制备例9
2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚盐酸盐
按照类似于制备例8的方法，使用2-甲基-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(258mg，1.0mmol)和25g吡啶盐酸盐，获得了粗产物。通过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(90/10)]，获得了244mg(100％)终产物，为无色油状物。在乙醚中形成盐酸盐，获得了白色固体：mp＝175℃；MS(m/e)：245(M+1)；C15H20N2O·HCl·0.3Et2O·0.3H2O的计算值：C，63.08；H，8.04；N，9.08.实测值：C，62.97；H，8.11；N，8.69。
                        制备例10
7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-醇
按照类似于制备例8的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚(0.288g)和吡啶盐酸盐(25g)，获得了0.143(52％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝349(M+1)；C23H28N2O-0.3H2O的计算值：C，78.06；H，8.15；N，7.92.实测值：C，78.24；H，8.18；N，8.11。
                       制备例11
6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇
按照类似于制备例8的方法，使用6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.410g)和25g吡啶盐酸盐，获得了0.360g(93％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝248(M)。
                       制备例12
1-苄基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例8的方法，使用1-苄基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.62g)和吡啶盐酸盐(25g)，获得了0.936g(60％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝335(M+1)。
                       制备例13
1-丙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例8的方法，使用1-丙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.24g)和吡啶盐酸盐(25g)，获得了1.03g(87％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝287(M+1)；C18H26N2O-0.4H2O的计算值：C，73.63；H，9.34；N，9.23.实测值：C，73.70；H，9.34；N，9.33。
                       制备例14
1-乙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例8的方法，使用1-乙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.13g)和吡啶盐酸盐(25g)，获得了0.996g(93％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝273(M+1)；C17H24N2O-0.6H2O的计算值：C，72.10；H，8.97；N，9.89.实测值：C，72.09；H，8.97；N，9.85。
                       制备例15
1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例8的方法，使用5-甲氧基-1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.53g)和吡啶盐酸盐(25g)，获得了1.33g(92％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                                             m/z＝259(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：8.47(s，1H)，6.81(s，1H)，6.62(d，J＝2.20Hz，1H)，6.33(d，J＝1.46Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.82(m，2H)，2.53-2.46(m，4H)，2.19(s，3H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，1H)，1.56(m，1H)；C16H22N2O-0.6H2O的计算值：C，71.39；H，8.69；N，10.41.实测值：C，71.39；H，8.31；N，10.33。
                      制备例16
9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇
将7-甲氧基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(0.92g，3.23mmol)溶解在HBr(8.0mL，49％)中，在105-115℃加热2.5小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物在二氯甲烷、IPA和碳酸钾水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(K2CO3)，过滤并减压浓缩。通过PCTLC纯化残余物(硅胶GF旋筒(rotor)；95∶5CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，获得了705mg(81％)浅粉红色泡沫状物。在EtOAc中形成盐酸盐，获得了本标题化合物，为白色固体：mp＞250℃；MS(ES+)：m/e 285.0(M+1)；C17H22N2O-1.1HCl的计算值：C，65.77；H，7.50；N，9.06.实测值：C，65.72；H，7.53；N，8.93。
                     制备例17
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
将5-苄氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(16.4g，51.5mmol)与5％披钯碳(4.0g)在乙醇(125mL)和四氢呋喃(125mL)中的混合物于60psi(413kPa)的初始氢气压力和环境温度下氢化16小时。将该反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物用甲醇和THF结晶，获得了6.06g(51％)本标题化合物，为白色晶体：mp＝234-237℃；MS(m/e)：230(M+)；C14H18N2O的计算值：C，73.01；H，7.88；N，12.16.实测值：C，72.79；H，8.17；N，12.33。
                      制备例18
1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚草酸盐半水合物
将5-苄氧基-1-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(955mg，2.87mmol)和5％披钯碳(240mg)在甲醇(100mL)中的混合物于60psi(413kPa)的初始氢气压力和环境温度下氢化16小时。将该反应混合物过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化产物(硅胶，5％2M氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液)，获得了437mg(62％)均匀产物，为紫色泡沫状物。将产物作为草酸盐从乙酸乙酯中结晶出来，获得了本标题化合物，为白色粉末：mp＝68-75℃(分解)；MS(m/e)：245(M+1)；C15H2ON2O·C2H2O4·0.5H2O的计算值：C，57.94；H，6.86；N，7.95.实测值：C，58.17；H，6.53；N，8.04。
                    制备例19
5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
在0℃、搅拌下，向3-(1-甲基-吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(8.0g，34.7mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)在二氯甲烷(90mL)内的溶液中以少量多次的方式加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.50g，36.5mmol)，然后也以少量多次的方式加入咪唑(2.48g，36.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩至固体残余物，将其在硅胶上直接纯化。用二氯甲烷与甲醇的9∶1混合物洗脱，获得了7.60g(63％)本标题化合物，为白色固体：
mp＝191-195℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.46(s，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝2.4Hz)，6.45(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)，2.69(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.46(tt，1H，J＝11.8，3.6Hz)，2.04(s，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.50(qd，2H，J＝12.4，3.6Hz)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(APCI)：m/e 345.2(M+1)。
                   制备例20
7-甲氧基-9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚
向7-甲氧基-9-(1-甲基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚(1.07g，3.79mmol)在CH2Cl2(20mL)内的溶液中缓慢地加入三氟乙酸。将该澄清溶液冷却至0℃，滴加Et3SiH(0.61mL，3.79mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该溶液减压浓缩，溶解在酒石酸中，用己烷洗涤，碱化(K2CO3)，并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(K2CO3)，减压浓缩，并通过PCTLC纯化(硅胶GF旋筒；95∶5CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，获得了1.05g(97％)淡黄色泡沫状物：MS(ES+)：m/e 285.0(M+1)。
                    制备例21
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例20的方法，使用在二氯甲烷(5mL)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.25g，5.47mmol)、三氟乙酸(5mL)、三乙基硅烷(875mL，6.0mmol)，获得了1.14g(90％)本标题化合物，为黄褐色固体：
mp＝233-237℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.41(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝2.0Hz)，6.80(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，2.84(br d，2H，J ＝11.2Hz)，2.63-2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.85(br d，2H，J＝12.0Hz)，1.72-1.57(m 2H)；MS(ES+)m/e 231.0(M+1).
                制备例22
5-苄氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例20的方法，使用三氟乙酸(1.6mL)、5-苄氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(222mg，0.7mmol)、二氯甲烷(3mL)和三乙基硅烷(111μL，0.7mmol)，获得了本标题化合物，为黄色泡沫状物(210mg)，将其用乙酸乙酯结晶，获得了160mg浅黄色晶体：mp＝163-164℃；MS(m/e)：321(M+1)，379(M+59)；C21H24N2O的计算值：C，78.72；H，7.55；N，8.74.实测值：C，78.63；H，7.64；N，8.78。
                    制备例23
6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
在室温向6-氟-5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(15.7mmol，4.09g)在四氢呋喃(30mL)内的溶液中加入硼氢化钠(31.4mmol，1.19g)。向该悬浮液中小心地加入乙酸(47.1mmol，2.83g)。在加入期间发生了剧烈的起泡。将该反应在室温搅拌1.0小时。向该浓的悬浮液中加入5N盐酸(30mL)。将所得溶液在室温搅拌1.0小时。将该反应浓缩，冷却至0℃，用50％wt/wt氢氧化钠将pH调节至＞12。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取该反应，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至固体。将所得物质进行Waters LC2000正相色谱纯化，用含有1％氢氧化铵的0-10％甲醇：氯仿梯度洗脱30分钟，收集150mL级分。合并含有本标题化合物的级分，浓缩，并静置。通过过滤收集所得晶体，获得了2.30g(82％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
                        m/z＝263(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：10.65(s，1H)，7.16(d，1H)，7.13(d，1H)，7.03(d，1H)，3.83(s，3H)，2.81(m，2H)，2.63(m，1H)，2.20(s，3H)，1.98(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，2H)；C15H19FN2O的计算值：C，68.21；H，7.33；N，6.66.实测值：C，68.09；H，6.95；N，10.52。
                    制备例24
5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
于室温向5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.1mol，24.71g)在四氢呋喃(295mL)内的溶液中加入硼氢化钠(0.2mol，7.29g)。用15分钟加入三氟乙酸(0.3mol，32.97g)。将该反应在室温搅拌1.5小时。向该浓的悬浮液中加入5N盐酸(200mL)。将所得溶液在室温搅拌1.5小时。向该反应中加入乙酸乙酯(500mL)，用50％wt/wt氢氧化钠将该pH调节至＞12。分离各相，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液经由在烧结玻璃漏斗(漏斗内径＝14.5cm)中的二氧化硅垫(二氧化硅高度＝7.0cm)过滤。收集第一个级分后，用氯仿洗脱下两个级分(分别是1.2L)。用90∶10∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵收集其余级分(收集1.2L级分)。合并所需级分，并真空浓缩，获得了18.94g(76％)本标题化合物，为白色固体：质谱(离子喷雾)：
m/z＝259(M+1)；1H NMR(DMSOd6)；7.02(d，1H)，6.81(d，1H)，6.53(d，1H)，3.74(s，3H)，2.84(m，2H)，2.62(m，1H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)，1.67(m，2H)。
                    制备例25
5-甲氧基-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐
在乙醇溶液中，在Pt2O存在下，将5-甲氧基-2-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(JOC 40，2525(1975)，(6.1g，23.8mmol)与氢气反应(40℃/18小时/60psi(413kPa))。过滤出催化剂后，将乙醇蒸发，获得了5.92g固体泡沫状物。通过快速色谱纯化[硅胶，二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(90/10)]，获得了5.4g(88％)终产物，为浅黄色固体。在EtOAc/MeOH中形成盐酸盐，获得了本标题化合物，为白色固体：mp＝241℃；ms(m/e)：259(M+1)；C16H22N2O-HCl的计算值：C，65.18；H，7.86；N，9.50.实测值：C，64.83；H，7.54；N，9.32。
                       制备例26
5-苄氧基-1-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚草酸盐
向5-苄氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.16g，3.64mmol)在DMF(20mL)内的溶液中加入氢化钠(160mg，4.0mmol，60％矿物油分散液)。将该反应在冰浴上冷却至5℃，并滴加甲基碘(294μL，4.7mmol)。将该反应混合物在5℃搅拌1小时，用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了1.2g黄色油状物。通过快速色谱法纯化产物(硅胶，2％2M氨在甲醇中的溶液/二氯甲烷)，获得了1.0g(83％)绿色油状物。将产物作为草酸盐从乙酸乙酯中结晶出来，获得了本标题化合物，为黄色粉末：mp＝184-187℃(分解)；ms(m/e)：333(M+1)；C22H24N2O·C2H2O4的计算值：C，68.23；H，6.20；N，6.63.实测值：C，68.20；H，6.53；N，6.35。
                    制备例27
5-甲氧基-1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(7.89mmol，2.04g)、碘甲烷(7.89mmol，1.12g，0.491mL)、THF(140mL)、氢化钾(7.89mmol，0.904g)、18-冠-6(0.79mmol，0.209g)，通过Waters LC2000纯化粗产物，用2-10％2M氨的甲醇溶液:二氯甲烷进行梯度洗脱。合并含有本标题化合物的级分，真空浓缩，获得了1.55g(72％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：
m/z＝273(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：6.89(s，1H)，6.77(d，J＝2.20Hz，1H)，6.47(d，J＝1.46Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.72(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.65-2.52(m，4H)，2.18(s，3H)，2.05-2.02(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.67-1.62(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)；C17H24N2O·0.1H2O的计算值：C，74.47；H，8.90；N，10.22.实测值：C，74.13；H，8.53；N，10.25。
                    制备例28
5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚
按照类似于制备例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)、35％氢化钾(5.81mmol，0.665g)、甲苯-4-磺酸苯乙酯(5.81mmol，1.60g)，再加入18-冠-6(5.22mmol，1.38g)和甲苯-4-磺酸苯乙酯(2.90mmol，0.802g)，获得了0.31g(15％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝363(M+1)。
                     制备例29
1-苄基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例26的方法，使用5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)和苄基溴(5.81mmol，0.993g)、THF(100mL)、35％氢化钾(5.81mmol，0.665g)和18-冠-6(0.58mmol，0.153g)，获得了1.63g(81％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝349(M+1)；C23H28N2O-0.3H2O的计算值：C，78.06；H，8.15；N，7.92.实测值：C，78.13；H，7.84；N，8.03。
                     制备例30
1-丙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例26的方法，使用在THF(100mL)中的5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.50g)、碘丙烷(5.81mmol，0.987g，0.566mL)、氢化钾(5.81mmol，0.665g)和18-冠-6(0.58mmol，0.153g)，获得了1.26g(72％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝301(M+1)；C19H28N2O-0.3H2O的计算值：C，74.61；H，9.43；N，9.16.实测值：C，74.37；H，9.03；N，9.01。
                     制备例31
1-乙基-5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚
按照类似于制备例26的方法，使用在THF(100mL)中的5-甲氧基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(5.81mmol，1.5g)、35％氢化钾(5.81mmol，0.665g)、18-冠-6(0.58mmol，0.153g)和碘乙烷(5.81mmol，0.906g，0.464mL)，获得了1.17g(70％)本标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z ＝287(M+1)；C18H26N2O-0.1H2O的计算值：C，75.01；H，9.16；N，9.72.实测值：C，75.10；H，9.01；N，9.79。
                     制备例32
1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
在0℃、搅拌下，向5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(285mg，0.83mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液内加入氢化钾(99mg35％油分散液，0.87mmol)。将该浅黄色溶液在0℃搅拌20分钟。加入甲苯磺酸苯乙酯(2.29g，8.30mmol)，并在0℃搅拌3小时，在室温搅拌过夜。再加入35％氢化钾(94mg，0.83mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。用四丁基氟化铵(830μL1M的四氢呋喃溶液，0.83mmol)处理该混合物，将该反应在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(9∶1的二氯甲烷∶甲醇)，获得了175mg(63％)本标题化合物，为橙色泡沫状物：MS(APCI)：m/e 335.2(M+1)。
                     制备例33
1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例32的方法，使用5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(400mg，1.16mmol)、氢化钾(139mg35％油分散液，1.21mmol)和4-氟苄基溴(148μL，1.21mmol)，并进行色谱纯化，用9∶1二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱，获得了353mg(90％)所需化合物，为橙色泡沫状物：
                                    1H NMR(dmso-d6)：8.61(s，1H)，7.25-7.00(m，6H)，6.82(d，1H，J＝2.0Hz)，6.54(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.20(s，2H)，2.84(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.62-2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.01(br t，2H，J＝11.0Hz)，1.85(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.62(qd，2H，J＝12.0，2.4Hz)。Ms(APCI)：m/e 339.2(M+1)。
                     制备例34
1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚
按照类似于制备例32的方法，使用在四氢呋喃(20mL)中的5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚(350mg，1.02mmol)、氢化钾(116mg 35％油分散液，1.02mmol)和苄基溴(121μL，1.02mmol)，在室温搅拌过夜后，直接用四丁基氟化铵(1.02mL 1M的四氢呋喃溶液，1.02mmol)处理该反应混合物，在室温搅拌3天。然后真空除去溶剂，用甲醇(15mL)稀释所得残余物，并直接施加到5gSCX柱上。用甲醇充分洗涤后，用二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的8∶2混合物洗脱该柱。将洗脱液真空浓缩，在硅胶上进一步纯化残余物。用0％-2％甲醇在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了323mg(99％)本标题化合物，为灰白色树胶状物：
                                               1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.33-7.20(m，4H)，7.12-7.05(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，6.70(dd，1H，J ＝8.6，2.6Hz)，5.17(s，2H)，3.01(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.71(tt，1H，J ＝11.8，4.0Hz)，2.38(s，3H)，2.22-1.98(m，4H)，1.98-1.88(m，2H)：MS(ES+)：m/e 321.0(M+1)。
                     制备例35
6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉
将6-甲氧基喹啉(48g，0.30mol)溶解在500mL甲醇中，并与PtO2(12g，52.8mmol)混合，将该混合物置于Parr摇动器中，在氢气下(40psi(275kPa))加热至40℃24小时。将该反应冷却至室温，释放压力，然后除去催化剂。将溶剂浓缩，获得了本标题化合物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.90-1.97(m，2)，2.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.25(t，2H，J＝5.5Hz)，3.72(s，3H)，6.44-6.60(m，3H)。
                     制备例36
8-甲氧基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮
在0℃，将6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(10g，61.3mmol)在600mL CH2Cl2中的溶液缓慢地加到草酰氯(8.4mL，94.5mmol)在100mLCH2Cl2内的溶液中。加入完成后，将该混合物在0℃反应0.5小时，然后向该反应混合物中加入氯化铝(24.5g，184mmol)，将所得混合物温热至室温，搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰上，用1N HCl稀释，用CHCl3(3×150mL)萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，通过快速色谱法纯化粗产物(己烷/EtOAc)，获得了10.0g(75％)纯的本标题化合物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.01-2.05(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，3.73(t，2H，J＝5.8Hz)，3.77(s，3H)，6.92-6.93(m，2H)。
                     制备例37
8-甲氧基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉
在0℃，将8-甲氧基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1，2-二酮(3.0g，13.8mmol)滴加到BH3-THF(1.0M，30mL，30mmol)中。加入完毕后，将该反应混合物在0℃搅拌5小时，然后温热至室温，并搅拌12小时。通过在0℃小心地加入5N HCl直至不再有气体释放出来、pH＝8来中止该反应。用水稀释该反应混合物，用乙醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过快速色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。纯化后，获得了1.3g(50％)本标题化合物：
                         1H NMR(300MHz，CDCl3)2.21-2.27(m，2H)，2.96(t，2H，J＝6.1Hz)，3.83(s，3H)，4.13(t，2H，J＝5.8Hz)，6.36(d，1H，J＝2.8Hz)，6.62(d，1H，J＝1.4Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.05(d，1H，J ＝2.7Hz)。
                     制备例38
8-甲氧基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉
按照类似于制备例11的方法，使用8-甲氧基-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(0.28g，1.5mmol)和N-甲基哌啶酮(Aldrich，0.68g，6.0mmol)，获得了0.12g(27％)本标题化合物：
                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.18-22.24(m，2H)，2.77(s，3H)，2.89-2.97(m，4H)，3.21(t，2H，J＝61Hz)，3.68-3.49(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(t，2H，J ＝5.7Hz)，6.02(m，1H)，6.65-6.66(m，1H)，7.04-7.06(m，2H)；MS(电子喷雾)：m/e 283.0(M+1)。
                     制备例39
苯磺酸7-溴-1H-吲哚-5-基酯
在0℃将3-溴-4-硝基苯酚(1当量)、三乙胺(1.1当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.1当量)在二氯甲烷中合并。约6小时后，将该反应混合物倒入乙酸乙酯内，用盐水洗涤，用硫酸钠将有机层干燥，然后浓缩。纯化，获得了3-溴-4-硝基-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯。
将3-溴-4-硝基-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯和干燥THF合并。冷却至约-45℃，然后用几分钟加入溴化乙烯基镁(1.2当量)。约45分钟后，将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，合并有机萃取液，并用水萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩。纯化，获得了7-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚。
将7-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚与二氯甲烷合并，并在0℃用四丁基氟化铵(1.0当量)处理。将该混合物搅拌约1小时后，倒入乙酸乙酯内，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层并浓缩。纯化，获得了7-溴-5-羟基-1H-吲哚。
或者，按照Kita等人，Heterocycles，1992，33(2)，503-506)的方法制备7-溴-5-羟基-1H-吲哚。
将7-溴-5-羟基-1H-吲哚和0.2N NaOH(1.1当量)在THF中合并。冷却至约0℃，然后加入苯磺酰氯(1.10当量)。将该反应混合物温热至环境温度。约8小时后，倒入乙酸乙酯内，用水洗涤，用硫酸钠将有机层干燥，并浓缩。纯化，获得了本标题化合物。
实施例1
苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
在0℃、氮气氛下，向得自实施例46的苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.2g，0.54mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)内的溶液中一次性加入氢化钠(24.0mg 60％油分散液，0.60mmol)。将该浅绿色混合物在0℃搅拌30分钟，加入1-丙基溴(54mL，0.60mmol)。反应完全后，用水中止该反应，用乙酸乙酯(2×125mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了残余物，在硅胶上纯化，使用9∶1二氯甲烷∶甲醇作为溶剂，获得了58mg(59％)本标题化合物，为橙色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(11.8mg，0.22mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制。过滤并将沉淀干燥后，获得了58mg(59％)本标题化合物，为黄色固体：
                        mp＝170-174℃；MS(ES+)：m/e 411.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3，)：7.86-7.78(m，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.27-7.40(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.71(br s，1H)，3.95(t，2H，J＝6.8Hz)，3.08-3.03(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.0Hz)，2.52-2.45(m2H)，2.38(s，3H)，1.78(六重峰，2H，J＝7.2Hz)，0.87(t，3H，J＝7.6Hz；C23H26N2O3S·HCl·2.1H2O的计算值：C 56.93，H 5.56，N 5.77；实测值：C 57.20，H 5.27，N 5.35。
                     实施例2
苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800371
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、苄基溴(64μL，0.54mmol)二甲基甲酰胺(15mL)和一次性加入的氢化钠(22mg 60％油分散液，0.54mmol)，获得了198mg(80％)本标题化合物游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(46.0mg，0.86mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将该溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制所得固体。过滤并将沉淀干燥后，获得了210mg(98％)本标题化合物盐酸盐，为灰白色固体：
                        mp＝227-230℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ10.41(bt s，1H)，7.86-7.72(m，3H)，7.65-7.55(m，2H)，7.38(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.10(m，6H)，6.68(br d，1H，J＝8.8Hz)，5.31(s，2H)，3.42(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.10-2.95(m，2H)，2.94-2.80(m，1H)，2.74(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)；MS(APCI)：m/e 461.0(M+1)；C27H28N2O3S·HCl·0.6H2O的计算值：C 63.85，H 5.99，N 5.51，Cl7.13；实测值：C 63.96，H 5.78，N 5.59，Cl 7.11。
                     实施例3
2，6-二氟苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800381
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例42或47的2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(175mg)、二甲基甲酰胺(25mL、氢化钠(19mg 60％油分散液，0.47mmol)和1-溴丙烷(43mL，0.47mmol)，获得了66mg(34％)本标题化合物游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(13.2mg，0.15mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理。立即形成了灰白色沉淀，将其过滤并干燥，获得了70mg(89％)本标题化合物，为灰白色固体：
mp＝185-189℃；MS(ES+)：m/e 449(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.94-7.82(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.37(t，2H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.03(t，2H，J＝7.2Hz)，3.35(br d，2H，J＝12.0Hz)，3.02-2.80(m，3H)，2.70(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.68，(六重峰，2H，J＝6.8Hz)，0.77(t，3H，J＝6.8Hz)；C23H26F2N2O3S·C2H2O4的计算值：C 55.75，H 5.24，N 5.20；实测值：C 55.63，H 5.17，N 5.13。
                     实施例4
苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(350mg，0.94mmol)、二甲基甲酰胺(20mL)、氢化钠(42mg 60％油分散液，1.0mmol)和乙基碘(76mL，0.94mmol)，获得了265mg(70％)所需化合物的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(59.8mg，0.66mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了235mg(72％)本标题草酸盐，为灰白色固体：
mp＝127-130℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，7.14(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，4.09(q，2H，J＝7.2Hz)，3.39(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.98(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98-1.88(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ES+)：m/e 399.1(M+1)；C22H26N2O3S·C2H2O4·0.6H2O的计算值：C 57.72，H 5.89，N 5.60；实测值：C 57.65，H 5.75，N 5.96。
                     实施例5
苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用在四氢呋喃(20mL)中的得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.25g，0.67mmol)、氢化钠(30.0mg 60％油分散液，0.74mmol)、1-丙基溴(67mL，0.74mmol)，获得了182mg(65％)所需的苯磺酸3-(1-甲基-吡啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(23.3mg，0.44mmol)处理，并溶解在10mL甲醇中。将所得溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制所得固体。过滤并将沉淀干燥后，获得了180mg(90％)本标题盐酸盐，为黄褐色固体：
mp＝194-197℃；MS(ES+)m/e 413.1(M+1)；1HNMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15(br s，1H)，6.90(d，1H，J＝2.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，3.99(t，2H，J＝7.0Hz)，2.78(br d，2H，J ＝11.6Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1.92(br t，2H，J＝10.8Hz)，1.74-1.60(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)；C23H28N2O3S·HCl·1.15H2O的计算值：C 58.81，H 6.71，N 5.96；实测值：C 58.64，H 6.31，N 6.36。
                     实施例6
苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800401
按照类似于实施例1的方法，使用在四氢呋喃(20mL)中的得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(300mg，0.81mmol)、氢化钾(l00mg 35％油分散液，0.88mmol)、甲基碘(50mL，0.81mmol)、18-冠-6醚(30mg，0.11mmol)，获得了246mg(79％)所需产物的游离碱，为灰白色树胶状物。将该树胶状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(57.5mg，0.64mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了286mg(94％)本标题草酸盐，为白色固体：
                          mp＝135-142℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.82-7.73(m，3H)，7.65-7.57(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(br s，1H)，7.14(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，3.67(s，3H)，3.39(br d，2H，J＝12.4Hz)，2.98(br t，2H，J＝12.0Hz)，2.91-2.79(m，1H)，2.73(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.84-1.68(m，2H).MS(ES+)：m/e 385.0(M+1)；C21H24N2O3S·C2H2O4·0.6H2O的计算值：C 56.91，H 5.64，N 5.77；实测值：C 56.89，H 5.32，N 5.42。
                     实施例7
2，6-二氟苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800411
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例42或47的2，6二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(425mg，1.05mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(120mg 35％油分散液，1.05mmol)、乙基碘(84mL，1.05mmol)和18-冠-6醚(40mg，0.15mmol)，获得了274mg(60％)所需产物的游离碱，为无色膜状物。将该膜状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(17.1mg，0.63mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了297mg(90％)本标题草酸盐，为灰白色固体：
mp＝161-165℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.93-7.83(m，1H)，7.43(d，1H，J＝9.6Hz)，7.37(t，2H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，3.36(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.02-2.90(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.70(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+)：m/e 435.1(M+1)；
C22H24F2N2O3S·0.9C2H2O4·0.1H2O的计算值：C 55.26，H，5.07，N 5.42；实测值：C 55.44，H 4.94，N 5.50。
                     实施例8
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800421
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例42或47的2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.62mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(77mg 35％油分散液，0.68mmol)、苄基溴(73mL，0.62mmol)和18-冠-6醚(25mg，0.09mmol)，获得了100mg(30％)所需产物的游离碱，为无色膜状物。将该膜状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(18.1mg，0.20mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了107mg(90％)本标题草酸盐，为黄褐色固体：
mp 205-208℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.92-7.82(m，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.30-7.10(m，5H)，6.77(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.32(s，2H)，3.39(br d，2H，J＝12.0Hz)，3.06-2.86(m，3H)，2.72(s，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.86-1.70(m，2H).MS(ES+)：m/e 497.0(M+1).MS(ES-)：m/e 435.1(M+1)；C27H26F2N2O3S·C2H2O4的计算值：C 59.38，H 4.81，N 4.78；实测值：C 59.03，H 4.93，N 4.55。
                     实施例9
苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例42或47的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(300mg，0.81mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(102mg 35％油分散液，0.89mmol)和甲苯-4-磺酸苯乙基酯(447mg，1.62mmol)，获得了132mg(34％)所需产物的游离碱，为无色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(25.0mg，0.28mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了150mg(96％)本标题草酸盐，为白色固体：
mp＝208-212℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.24-7.08(m，7H)，6.65(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.27(t，2H，J＝7.6Hz)，3.42-3.30(m，2H)，3.04-2.88(m，4H)，2.88-2.76(m，1H)，2.71(s，3H)，1.94-1.83(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)；MS(ES+)：m/e 475.1(M+1)；C28H30N2O3S·C2H2O4·0.4H2O的计算值：C 63.00，H 5.78，N 4.89；实测值：C 63.09，H 5.64，N 4.86。
                     实施例10
苯磺酸1-(3-苯基丙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800441
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(77mg 35％油分散液，0.67mmol)、1-溴-3-苯基丙烷(113mL，0.74mmol)，获得了105mg(32％)所需产物的游离碱，为无色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(19.3mg，0.21mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了110mg(88％)本标题草酸盐，为白色固体：
mp＝188-191℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.62(br t，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29-7.19(m，3H)，7.19-7.08(m，4H)，6.67(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，4.08(t，2H，J＝7.4Hz)，3.50-3.34(m，2H)，3.10-2.94(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.76(s，3H)，2.54-2.44(m，2H)，2.06-1.88(m，4H)，1.86-1.72(m，2H)；MS(ES+)：m/e 475.1(M+1).MS(ES+)：m/e 489.0(M+1)；C29H32N2O3S·C2H2O4的计算值：C 64.34，H 5.92，N 4.84；实测值：C 64.23，H 5.78，N 5.01。
                 实施例11
苯磺酸1-(丙基磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800451
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)和1-丙烷磺酰氯(121mL，1.08mmol)，获得了67mg(26％)所需化合物的游离碱，为黄褐色树胶状物。将该树胶状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(12.6mg，0.14mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，观察到形成了沉淀。将沉淀过滤和干燥，获得了72mg(89％)本标题草酸盐，为黄褐色固体：
                mp＝139-142℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：7.88-7.73(m，4H)，7.63(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.38(br d，2H，J＝10.8Hz)，3.04-2.84(m，3H )，2.72(s，3H)，2.00-1.88(m 2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.48(sextuplet，2H，J＝7.2Hz)，0.80(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ES+)：m/e 477.0(M+1)；C23H28N2O5S2·C2H2O4的计算值：C 52.99，H 5.34，N 4.94；实测值：C 53.20，H 5.33，N 4.89。
                     实施例12
苯磺酸1-(异丙基磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800461
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、异丙基磺酰氯(121mL，1.08mmol)，获得了76mg(30％)所需化合物的游离碱，为黄褐色树胶状物。将该树胶状物转化成82mg(91％)本标题草酸盐，作为白色固体分离出来：
                                        mp＝134-138℃.1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：7.86-7.73(m，4H)，7.67-7.60(m，2H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.75(七重峰，1H，J＝7.2Hz)，3.35(br d，2H，J＝12.4Hz)，3.00-2.84(m，3H)，2.70(s，3H)，1.98-1.87(m 2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.13(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(ES+)：m/e 477.0(M+1)；C23H28N2O5S2·C2H2O4的计算值：C 52.99，H 5.34，N 4.94；实测值：C53.16，H 5.20，N 4.86。
                     实施例13
苯磺酸1-乙基磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800462
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、乙基磺酰氯(102mL，1.08mmol)，获得了230mg(92％)所需化合物的游离碱，为无色树胶状物。将该树胶状物转化成248mg(90％)本标题草酸盐，作为灰白色固体分离出来：
mp 121-126℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：7.88-7.73(m，4H)，7.64(t，2H，J＝7.8Hz)，7.43(s，1H)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，3.58(q，2H，J＝7.2Hz)，3.38(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.04-2.86(m，3H)，2.72(s，3H)，2.00-1.90(m 2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ES+)：m/e 463.0(M+1)；C22H26N2O5S2·C2H2O4的计算值：C 52.16，H 5.11，N 5.07；实测值：C51.79，H 4.99，N 4.88。
                     实施例14
苯磺酸1-甲基磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800471
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、甲基磺酰氯(42mL，0.54mmol)，获得了37mg(15％)所需化合物的游离碱，为无色树胶状物。将该树胶状物转化成38mg(86％)本标题草酸盐，作为灰白色固体分离出来：
mp＝95-99℃.1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：7.88-7.74(m，4H)，7.64(t，2H，J＝7.8Hz)，7.41(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz).3.46-3.36(m，2H)，3.43(s，3H)，3.00(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.91(br t，2H，J＝11.4Hz)，2.74(s，3H)，2.00-1.90(m 2H)，1.90-1.76(m，2H)；MS(ES+)：m/e 449.0(M+1)；MS(APCI)：m/e 449.1(M+1)；C21H24N2O5S2·C2H2O4·0.5H2O的计算值：C，50.44；H，4.97；N，5.11；实测值：C，50.47；H，4.66；N，4.97。
                     实施例15
苯磺酸1-苄基磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、α-甲苯磺酰氯(225mg，1.08mmol)，获得了30mg(10％)所需化合物的游离碱，为黄褐色树胶状物。将该树胶状物转化成30mg(85％)本标题草酸盐，作为灰白色固体分离出来：
mp＝120-124℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：7.86-7.77(m，3H)，7.65(t，2H，J＝7.6Hz)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz)，7.28(brs，1H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，7.09(t，2H，J＝7.6Hz)，7.00(br s，1H)，6.88-6.80(m，3H)，4.95(s，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.74(s，3H)，1.90-1.78(m 2H)，1.78-1.62(m，2H)；MS(ES+)：m/e 525.0(M+1)；C27H28N2O5S2·C2H2O4的计算值：C 56.67，H 4.92，N 4.56；实测值：C56.71，H 4.88，N 4.35。
                     实施例16
苯磺酸1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(200mg，0.54mmol)、四氢呋喃(5mL)、氢化钾(68mg 35％油分散液，0.60mmol)、萘-1-基磺酰氯(245mg，1.08mmol)，获得了86mg(28％)所需化合物的游离碱，为黄褐色树胶状物。将该树胶状物转化成92mg(92％)本标题草酸盐，作为黄褐色固体分离出来：
                                  mp＝121-125℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：8.59(d，1H，J ＝8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.2Hz)，8.30(d，1H，J＝7.6Hz)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.82-7.52(m，9H)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，3.48-3.30(m，2H)，3.07-2.80(m，3H)，2.75(s，3H)，1.95-1.70(m，4H)；MS(APCI)：m/e 561.1(M+1)；C30H28N2O5S2·C2H2O4·0.7H2O的计算值：C 57.94，H 4.77，N 4.22；实测值：C 57.98，H 4.45，N 4.01。
                    实施例17
苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800492
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.50g，1.35mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(161mg 35％油分散液，1.42mmol)和1-碘丁烷(161mL，1.42mmol)，获得了305mg(53％)所需产物的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(64.3mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了315mg(85％)本标题草酸盐，为灰白色固体：
mp＝193-198℃；MS(APCI)：m/e 427.2(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.62(t，2H，J＝7.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.23(s，1H)，7.13(br s，1H)，6.68(br d，1H，J＝8.8)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz)，3.36(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.93(br t，2H，J＝11.8Hz)，2.88-2.78(m，1H)，2.70(s，3H)，1.98-1.84(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)，1.63(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.18(六重峰，2H，J＝7.2Hz)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)；C24H30N2O3S·C2H2O4的计算值：C 60.45，H 6.24，N 5.42；实测值：C 60.36，H 5.91，N 5.41。
                     实施例18
苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800501
按照类似于实施例1的方法，使用在四氢呋喃(20mL)中的得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、氢化钾(129mg 35％油分散液，1.11mmol)、4-氟苄基溴(141mL，1.11mmol)，获得了340mg(66％)所需产物的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)和用草酸(63.9mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了371mg(91％)本标题草酸盐，为白色固体：
mp＝181-184℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)；7.84-7.73(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.41(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.19(m，2H)，7.18(d，1H，J＝1.6Hz)，7.14-7.06(m，2H)，6.66(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，5.29(s，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.12-2.96(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.77(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.86-1.70(m，2H)；MS(APCI)：m/e 479.1(M+1)；C27H27FN2O3S·C2H2O4·1.4H2O的计算值：C 58.65，H 5.39，N 4.71；实测值：C 58.87，H 4.72，N 4.56。
                    实施例19
苯磺酸1-(2，4-二氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800511
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(129mg 35％油分散液，1.11mmol)、2，4-二氟苄基溴(146mL，1.11mmol)，获得了357mg(66％)所需产物的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(10mL)和用草酸(64.7mg，0.71mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了390mg(92％)本标题草酸盐，为白色固体：
mp＝141-144℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.86-7.72(m，3H)，7.61(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.29(s，1H)，7.22(td，1H，J＝9.6，2.6Hz)，7.17-7.08(m，2H)，6.98(td，1H，J＝8.4，2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，5.33(s，2H)，3.28(br d，2H，J＝11.6Hz)，2.88-2.72(m，3H)，2.63(s，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.81-1.64(m，2H)；MS(APCI)：m/e 497.1(M+1)；C27H26F2N2O3S·C2H2O4的计算值：C 59.38，H 4.81，N 4.78；实测值：C 59.41，H 4.63，N 4.79。
                     实施例20
苯磺酸1-(2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800521
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(130mg35％油分散液，1.13mmol)和2-氟苄基溴(137mL，1.13mmol)，获得了63mg(12％)所需产物的游离碱，为无色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(7.0mg，0.13mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。真空除去溶剂，获得了固体残余物，将其置于乙醚中，超声处理5分钟。将沉淀过滤并干燥，获得了61mg(91％)本标题盐酸盐，为白色固体：
                    mp＝222-224℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.61(t，2H，J＝7.6Hz)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，2H)，7.12-6.98(m，2H)，6.72(br d，1H，J＝7.6Hz)，5.40(s，2H)，3.48-3.30(m，2H，与H2O重叠)，3.10-2.92(m，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.72(s，3H)，1.98-1.80(m，4H)；MS(ES+)：m/e 479.2(M+1).C27H27FN2O3S·HCl·0.7H2O的计算值：C 61.57，H 5.43，N 5.31；实测值：C 61.45，H 5.50，N 5.34。
                    实施例21
苯磺酸1-(3-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.40g，1.08mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(130mg35％油分散液，1.13mmol)和3-氟苄基溴(139mL，1.13mmo1)，获得了309mg(60％)所需产物的游离碱，为黄色泡沫状物。将泡沫状物通过制备反相HPLC进一步纯化，获得了293mg(88％)本标题盐酸盐，为灰白色固体：
                                        mp＝103-105℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.35(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.76(t，1H，J＝8.4Hz)，7.61(t，2H，J＝8.0Hz)，7.42(s，1H)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.35-7.25(m，1H)，7.23(s，1H)，7.10-6.93(m，3H)，6.68(br d，1H，J＝9.2Hz)，5.33(s，2H)，3.43(br d，2H，J＝11.2Hz)，3.10-2.95(m，2H)，2.95-2.80(m，1H)，2.74(s，3H)，2.00-1.80(m，4H)；MS(ES+)：m/e 479.1(M+1)；C27H27FN2O3S·HCl·0.5H2O的计算值：C 62.00，H 5.39，N 5.35；实测值：C 61.14，H 5.33，N 5.28。
                    实施例22
苯磺酸1-异丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.35g，0.9mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(113mg 35％油分散液，1.0mmol)和甲苯-4-磺酸异丁酯(1.08g，4.7mmol)和甲苯磺酸异丙基甲酯(0.65g，0.28mmol)，获得了106mg(26％)所需产物的游离碱，为无色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(13.3mg，0.25mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液在超声浴中放置15分钟；然后将其真空浓缩至残余物，用9∶1乙醚-乙腈研制，观察到立即形成了沉淀。超声处理5分钟，然后将固体过滤和干燥，获得了83mg(72％)本标题盐酸盐，为黄褐色固体：
mp＝188-191℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.84(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.62(t，2H，J＝7.8Hz)，7.38(d，1H，J＝9.2Hz)，7.24-7.12(m，2H)，6.70(d，1H，J＝7.6Hz)，3.86(d，2H，J＝7.2Hz)，3.40(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.10-2.94(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.72(s，3H)，2.08-1.90(m，1H)，1.98-1.80(m，4H)，0.76(d，6H，J＝6.0Hz)；MS(APCI)：m/e427.2(M+1)；
C24H30N2O3S·HCl的计算值：C 62.26，H 6.75，N 6.05；实测值：C 62.08，H 6.70，N 6.44。
                    实施例23
苯磺酸1-环己基甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800541
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.30g，0.81mm0l)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(97mg35％油分散液，0.85mmol)和环己基甲基溴(226mL，1.62mmol)，在0℃反应2小时后获得了120mg(31％)所需化合物的游离碱，为无色油状物。将该油状物溶解在甲醇(5mL)中，用氯化铵(13.7mg，0.25mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液在超声浴中放置5分钟，然后真空浓缩至固体残余物，用乙醚研制，超声处理5分钟。将沉淀过滤和干燥，获得了111mg(86％)本标题盐酸盐，为白色固体：
mp＝98-101℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(t，1H，J＝7.4Hz)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(br d，1H，J＝7.6Hz)，3.88(d，2H，J ＝6.8Hz)，3.45-3.22(m，2H，与H2O重叠)，3.09-2.93(m，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.70(s，3H)，1.98-1.82(m，4H)，1.75-1.48(m，4H)，1.48-1.38(m，2H)，1.23-0.98(m，3H)，0.98-0.82(m，2H)；MS(APCI)：m/e 467.2(M+1)；
C27H34N2O3S·HCl·1.6H20的计算值：C 61.08，H 7.06，N 5.27；实测值：C 61.26，H 6.77，N 5.25。
                    实施例24
苯磺酸1-(4-苯基丁基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800551
按照类似于实施例1的方法，使用在四氢呋喃(20mL)中的得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.30g，0.81mmol)、氢化钾(97mg 35％油分散液，0.85mmol)和1-氯-4-苯基丁烷(1.37g，8.1mmol)，获得了32mg(8％)本标题化合物的游离碱，为无色膜状物。将该膜状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(3.4mg，0.06mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液在超声浴中放置2分钟，真空浓缩至残余物，用乙醚研制。超声处理2分钟，过滤，将沉淀干燥，获得了27mg(79％)本标题盐酸盐，为白色固体：
                    mp＝158-161℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.56(t，1H，J＝7.2Hz)，7.61(t，2H，J＝7.4Hz)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26-7.04(m，7H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，4.07(t，2H，J＝6.8Hz)，3.47-3.28(m，2H，与H2O重叠)，3.10-2.93(m，2H)，2.93-2.78(m，1H)，2.71(s，3H)，2.51(t，2H，J＝7.4Hz)，1.98-1.80(m，4H)，1.74-1.60(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)；MS(ES+)；m/e 503.0(M+1)；C30H34N2O3S·HCl·1.5H2O的计算值：C 63.64，H 6.77，N 4.95；实测值：C 63.53，H 6.32，N 4.72。
                    实施例25
苯磺酸1-(吡啶-2-基甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯三氟乙酸盐
Figure C0280434800561
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(0.20g，0.54mmol)、四氢呋喃(20mL)、氢化钾(62mg 35％油分散液，0.54mmol)和2-皮考基氯游离碱(通过SCX纯化443mg，2.7mmol市售2-皮考基氯盐酸盐而获得的)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，获得了28mg(11％)本标题化合物的游离碱，为无色膜状物。将该膜状物通过反相HPLC进一步纯化，获得了25mg(71％)相应的三氟乙酸盐，为白色膜状固体：
MS(APCI)：m/e 462.1(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，7.86-7.78(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，7.55-7.44(m，3H)，7.20-7.10(m，2H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97(s，1H)，6.73-6.64(m，2H)，5.32(s，2H)，2.97(br d，2H，J＝12.0Hz)，2.66(tt，1H，J ＝11.8，3.6Hz)，2.35(s，3H)，2.11(td，2H，J＝12.0，1.2Hz)，1.92(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.74(qd，2H，J ＝12.4，3.2Hz).
                    实施例26
苯磺酸1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800571
按照类似于实施例1的方法，使用得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(435mg，1.17mmol)、二甲基甲酰胺(10mL)、氢化钠(47mg 60％油分散液，1.17mmol)。三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(273mg，1.17mmol)，获得了213mg(40％)本标题化合物，为白色固体：
mp＝126-129℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.86-7.78(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.48(t，2H，J＝7.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，6.86(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.52(q，2H，J＝8.8Hz)，2.94(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.61(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.33(s，3H)，2.08(td，2H，J＝11.6，2.0Hz)，1.88(br d，2H，J＝13.2Hz)，1.70(qd，2H，J＝12.4，3.4Hz)；MS  (APCI)：m/e 453.1(M+1)；C22H23F3N2O3S的计算值：C 58.40，H 5.12，N 6.19；实测值：C 58.00，H 5.05，N 6.02。
                    实施例27
苯磺酸1-异丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
在0℃、搅拌下，向甲苯-4-磺酸异丙基酯(1.45g，6.7mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)内的溶液中加入得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)。然后用一次性加入的氢化钠(30mg 60％油分散液，0.74mmol)处理冷的该反应混合物，该溶液变为浅黄色，然后绿色。用甲醇(20mL)稀释该混合物，直接施加到10g SCX柱上。用甲醇充分洗涤，用9∶1二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的混合物洗脱，将洗脱液真空浓缩至残余物，在硅胶上进一步纯化，用9∶1二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱，获得了171mg(61％)本标题化合物的游离碱，为灰白色泡沫状物。将该泡沫状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中并用草酸(37.3mg，0.41mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理。立即形成了沉淀，将其过滤并干燥，获得了186mg(89％)本标题草酸盐，为灰白色固体：
mp＝103-107℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.86-7.79(m，2H)，7.77(br t，1H，J＝7.6Hz)，7.68-7.58(m，2H)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33(br s，1H)，7.11(br d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，4.63(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，3.36(br d，2H，J＝10.8Hz)，3.02-2.88(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.71(s，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.36(d，6H，J＝6.4Hz.)；MS  (ES+)：m/e 413.1(M+1)；C23H28N2O3S·C2H2O4·0.8H2O的计算值：C 58.08，H 6.16，N 5.42；实测值：C 58.14，H 5.86，N 5.56。
                    实施例28
苯磺酸1-环戊基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800591
按照类似于实施例27的方法，使用甲苯-4-磺酸环戊基酯(1.95g，8.1mmol)、二甲基甲酰胺(20mL)、得自实施例34或45的苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(250mg，0.67mmol)、氢化钠(36mg60％油分散液，0.89mmol)，获得了158mg(44％)所需化合物的游离碱，为无色树胶状物。将该树胶状物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用草酸(32.4mg，0.36mmol，溶解在10mL乙酸乙酯中)处理，立即形成了沉淀。将沉淀过滤并干燥，获得了162mg(85％)本标题草酸盐，为灰白色固体：
                                    mp＝202-205℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.84-7.74(m，3H)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H ，J＝9.2Hz)，7.30(s，1H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.68(dd，1H，J＝9.0，2.2Hz)，4.80-4.70(m，1H)，3.38(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.98(br t，2H，J＝11.2Hz)，2.90-2.78(m，1H)，2.73(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.86-1.68(m，6H)，1.68-1.56(m，2H)；MS(ES+)：m/e 439.1(M+1)；C25H30N2O3S·C2H2O4的计算值：C 61.35，H 6.10，N 5.30；实测值：C 61.30，H 6.16，N 5.02。
                    实施例29
苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
将得自实施例17的苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯的草酸盐(0.25g)溶解在甲醇(25mL)中，直接施加到2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤后，用二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的2∶1混合物洗脱该柱。将洗脱液真空浓缩，获得了204mg相应的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(25.6mg，0.47mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液真空浓缩，用最小量的乙醚-乙腈研制残余物。将沉淀过滤并干燥，获得了183mg(82％)本标题盐酸盐，为白色固体：mp＝169-172℃；MS(APC I)：m/e 427.2(M+1)；C24H30N2O3S·HCl·0.2H2O的计算值：C 61.77，H 6.78，N 6.00；实测值：C 61.72，H 6.52，N 5.92。
                    实施例30
苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800602
将得自实施例18的苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯的草酸盐(0.30g)溶解在甲醇(25mL)中，直接施加到2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤后，用二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的2∶1混合物洗脱该柱。将洗脱液真空浓缩，获得了244mg相应的游离碱，为金色油状物。将该油状物溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(27.2mg，0.51mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制残余物。将沉淀过滤并干燥，获得了226mg(86％)本标题盐酸盐，为白色固体：mp＝169-172℃；MS(APCI)：m/e 479.2(M+1)；C27H27FN2O3S·HCl·0.8H2O的计算值：C 61.25，H 5.63，N 5.29；实测值：C 61.20，H 5.42，N 5.68。
                    实施例31
2，6-二氟苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800611
将2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(4.05mmol，0.989g)在THF(12mL)和1M氢氧化钠(4.09mL)中的溶液用2，6-二氟苯磺酰氯(4.46mmol，0.948g)处理。在室温搅拌1小时后，用水(25mL)稀释该反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机相，真空浓缩，获得了泡沫状物，将该游离胺转化成盐酸盐。将乙酰氯(约1.2当量)加到冷的乙醇溶液(0℃)中，搅拌大约5分钟后，将该溶液加到该游离胺的乙醇溶液中。将该双相溶液真空浓缩至泡沫状物。将该泡沫状物溶解在丙酮中，形成了结晶，通过过滤收集，获得了1.12g(60％)本标题化合物：mp＝138℃(分解)；质谱(离子喷雾)：m/z＝420(M-1)；C21H22F2N2O3S-HCl-0.2H2O-0.6C3H6O的计算值：C，55.28；H，5.49；N，5.66.实测值：C，55.42；H，5.46；N，5.30。
                    实施例32
 2，6-二氟苯磺酸6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用0.2N氢氧化钠(2.4mmol，12.2mL)、2，6-二氟苯磺酰氯(2.9mmol，0.625g)、在THF(7.7mL)中的6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇(2.4mmol，0.608g)。使用4mm板通过正相硅胶径向色谱法纯化粗产物，用9∶1二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液以10mL/分钟的速度洗脱。合并含有产物的级分，真空浓缩至白色固体。从二氯甲烷中结晶本标题化合物，获得了0.282g(27％)本标题化合物：
mp＝202℃；Mass spectrum(ion spray)：m/z＝425(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：11.10(s，1H)，7.91(m，1H)，7.40(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.20(s，3H)，1.96(m，2H)，1.69(m，2H)，1.51(m，2H)；C20H19F3N2O3S的计算值：C，56.12；H，4.57；N，6.54.实测值：C，56.13；H，4.56；N，6.48。
                    实施例33
2，6-二氟苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯盐酸盐
Figure C0280434800622
按照类似于实施例31的方法，使用在NaOH(6.5mL，1.3mmol，0.2N)和THF(3.0mL)中的9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-6-醇(270mg，1.0mmol)、和2，6-二氟苯磺酰氯，获得了粗的残余物，通过PCTLC纯化(硅胶GF旋筒；95∶5 CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，在EtOAc中形成盐酸盐，获得了388mg(81％)本标题化合物，为白色粉末：mp＝149℃(转变)和229℃；MS(ES+)：m/e 447.1(M+1)；C23H24F2N2O3S·HCl的计算值：C，57.20；H，5.22；N，5.80。实测值：C，56.90；H，5.07；N，5.74。
                    实施例34
苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用苯磺酰氯(280μL，2.2mmo)、在0.2N氢氧化钠(10mL，2.0mmol)和THF(6mL)中的3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(418mg，1.8mmol)，获得了650mg灰白色固体。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶，获得了505mg(75％)黄褐色针状物：mp＝192-194℃；MS(m/e)：370(M+)；C20H22N2O3S的计算值：C，64.84；H，5.99；N，7.56。实测值：C，64.92；H，6.19；N，7.67。
                    实施例35
2，4二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用2，4二氟苯磺酰氯(463mg，2.2mmol)，将其加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(418mg，1.8mmol)在0.2N氢氧化钠(10mL，2.0mmol)和THF(5mL)内的溶液中，获得了735mg产物。将粗产物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了680mg(92％)白色结晶：mp＝163-164℃；MS(m/e)：406(M+)；
C20H20F2N2O3S的计算值：C，59.10；H，4.96；N，6.89.实测值：C，58.86；H，4.94；N，6.95。
                    实施例36
4-碘苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用在THF(4mL)中的4-碘苯磺酰氯(347mg，1.15mmol)、在0.2N氢氧化钠(5.2mL，1.05mmol)和THF(4mL)中的3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol)，获得了470mg灰白色固体。将粗产物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了404mg(85％)黄褐色结晶：mp＝174-176℃；MS(m/e)：495(M-1)；
C20H21IN2O3S的计算值：C，48.40；H，4.26；N，5.64.实测值：C，48.74；H，4.20；N，5.59。
                    实施例37
4-氯苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800642
按照类似于实施例31的方法，使用4-氯苯磺酰氯(242mg，1.15mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol)、0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)，获得了380mg白色固体。将粗产物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了300mg(78％)本标题化合物，为灰白色粉末：mp＝182-183.5℃；MS(m/e)：404(M+)；C20H21ClN2O3S的计算值：C，59.33；H，5.23；N，6.92.实测值：C，59.24；H，5.22；N，6.90。
                        实施例38
4-甲氧基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用4-甲氧基苯磺酰氯(248mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(230mg，1.0mmol)、0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)，获得了225mg粗产物。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶，获得了195mg(49％)本标题化合物，为白色粉末：mp＝186-187℃；MS(m/e)：400(M+)；C21H24N2O4S的计算值：C，62.98；H，6.04；N，6.99.实测值：C，63.10；H，6.18；N，7.04。
                    实施例39
4-甲基苯基磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800652
按照类似于实施例31的方法，使用4-甲基苯磺酰氯(228mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(230mg，1.0mmol)、0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)，获得了400mg粗产物。将粗产物在乙酸乙酯中重结晶，获得了305mg(79％)白色粉末：mp＝186-187℃；MS(m/e)：384(M+)；C21H24N2O3S的计算值：C，65.60；H，6.29；N，7.29.实测值：C，65.50；H，6.35；N，7.23。
                    实施例40
2-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800661
按照类似于实施例31的方法，使用2-氟苯磺酰氯(234mg，1.2mmol)，将其滴加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)在0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)和THF(5mL)内的溶液中，获得了448mg本标题化合物，为结晶固体。将产物在乙酸乙酯/己烷中重结晶，获得了320mg(82％)本标题化合物，为灰白色粉末：mp＝180-182℃；MS(m/e)：389(M+1)；C20H21FN2O3S的计算值：C，61.84；H，5.45；N，7.21.实测值：C，61.83；H，5.57；N，7.26。
                    实施例41
2，3，4-三氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800662
按照类似于实施例31的方法，使用2，3，4-三氟苯磺酰氯(280mg，1.2mmol)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)以及0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)，获得了449mg粉红色泡沫状物。通过径向色谱法纯化粗产物(硅胶，2000微米旋筒，100/10二氯甲烷/甲醇，然后是100/10/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，获得了418mg(98％)均匀产物。将产物在乙酸乙酯/己烷中结晶，获得了280mg本标题化合物，为白色粉末：mp＝160-162℃；MS(m/e)：424(M+)；C20H19F3N2O3S的计算值：C，56.60；H，4.51；N，6.60.实测值：C，56.53；H，4.78；N，6.51。
                    实施例42
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800671
按照类似于实施例31的方法，使用2，6-二氟苯磺酰氯(256mg，1.2mm0l)和3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(231mg，1.0mmol)以及0.2N氢氧化钠(5.5mL，1.1mmol)，获得了400mg(98％)本标题化合物，为灰白色粉末。将产物在乙酸乙酯/甲醇/己烷中重结晶：mp＝214-215℃；MS(m/e)：407(M+1)；C20H20F2N2O3S的计算值：C，59.10；H，4.96；N，6.89.实测值：C，59.07；H，5.16；N，6.73。
                    实施例43
4-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800672
按照类似于实施例31的方法，使用4-硝基苯磺酰氯(997mg，4.05mmol)，将其加到3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(777mg，3.4mmol)在0.2N氢氧化钠(18.6mL，3.7mmol)和THF(20mL)内的混合物中，获得了1.4g橙色泡沫状物。将产物在乙酸乙酯/己烷中结晶，获得了485mg(35％)橙色粉末。通过快速色谱法纯化母液(硅胶，5％，7％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了800mg(57％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。总产率为92％：mp＝171-172℃；MS(m/e)：416(M+1)，414(M-1)；C20H21N3O5S的计算值：C，57.82；H，5.09；N，10.11。实测值：C，57.35；H，4.96；N，9.88。
                    实施例44
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800681
按照类似于实施例31的方法，使用2，6-二氟苯磺酰氯(380mg，1.79mmol)在THF(5mL)中的溶液，将其加到3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(340mg，1.49mmol)在0.2N氢氧化钠(8.2mL，1.64mmol)和THF(5mL)内的混合物中，获得了170mg(28％)均匀产物，为黄褐色固体。将产物从乙酸乙酯中结晶，获得了96mg(16％)本标题化合物，为黄色粉末：mp 183℃(分解)；MS(m/e)：405(M+1)，403(M-1)；C20H18F2N2O3S的计算值：C，59.40；H，4.49；N，6.93.实测值：C，59.22；H，4.24；N，6.65。
                    实施例45
苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800682
在0℃、氮气氛以及搅拌下，向3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(4.75g，20.6mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)内的溶液中一次性加入氢化钠(0.83g 60％油分散液，20.6mmol)。该绿色溶液变为棕色；在0℃搅拌30分钟后，一次性加入苯磺酰氯(2.63mL，20.6mmol)，然后搅拌该反应混合物直至反应完全。将该溶液倒入水(125mL)中，然后用乙酸乙酯(4×125mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至残余物，在硅胶上进一步纯化。用二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的9∶1混合物洗脱，获得了5.40g(70％)苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，为黄褐色固体：
mp＝189-194℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.97(br s，1H)，7.85-7.72(m，3H)，7.65-7.54(m，2H)，7.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.0Hz)，6.88(d，1H，J＝1.2Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，2.77(br d，2H，J ＝11.2Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，1.91(br t，2H，J＝11.2Hz)，1.67(br d，2H，J＝12.0Hz)，1.58-1.44(m ，2H)；MS(ES+)：m/e 371.0(M+1).
还获得了作为副产物的苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。通过色谱纯化，获得了290mg(3％)上述化合物，为金色油状物。将该油状物在甲醇(10mL)中的溶液用氯化铵(30.3mg，0.56mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。真空浓缩，然后用最小量的乙醚研制，过滤，并将所得沉淀干燥，获得了272mg(87％)苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，为黄褐色固体：
                                  mp＝123-127℃；MS(ES+)：m/e 511.0(M+1)；+HNMR(400MHz，dmso-d6)：7.98-7.92(m，2H)，7.90-7.84(m，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.70-7.64(m，1H)，7.64-7.52(m，5H)，7.04-6.98(m，2H)，2.77(br d，2H，J＝10.8Hz)，2.52-2.40(m，1H)，2.17(s，3H)，1.91(br t，2H，J＝10.8Hz)，1.68-1.58(m，2H)，1.56-1.42(m，2H)；
C26H26N2O5S2·HCl·1.5H2O的计算值：C 54.39，H 5.26，N 4.88，Cl 6.17；实测值：C 54.21，H 4.93；N 5.06；Cl 6.38.
                    实施例46
苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和苯磺酸1-(苯磺酰基)酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
按照类似于实施例45的方法，使用在二甲基甲酰胺(20mL)中的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.25g，5.47mmol)、氢化钠(0.22g 60％油分散液，5.47mmol)和苯磺酰氯(699μL，5.47mmol)，获得了700mg(35％)苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，为黄褐色固体：
mp＝186-190℃；MS(APCI)：m/e 369.3(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.32(br s，1H)，7.90-7.80(m，2H)，7.77(t，1H，J＝7.2Hz)，7.62(t，2H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13(d，1H，J ＝2.4Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.60(br s，1H)，2.97-2.91(m，2H)，2.49(br t，2H，J＝5.6Hz)，2.42-2.36(m，2H)，2.24(s，3H)。
通过色谱法分离到了苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐450mg(16％)，为金色油状物，将其溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(65.3mg，1.22mmol，作为在10mL甲醇中的溶液加入)处理。将该溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制残余物。分离出上清液，然后将沉淀干燥，获得了270mg(56％)苯磺酸1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐，为白色固体：
                mp＝257-260℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6，)：10.62(br s，1H)，8.06(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.92(d，1H，J＝9.2Hz)，7.83-7.79(m，3H)，7.72-7.66(m，1H)，7.65-7.56(m，4H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.93(br s，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.76-3.62(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，3.28-3.15(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.82(s，3H)；IR(KBr)：3431，3145，2671，2539，1583，1577，1455，1448，1351，1195，1175，1166cm-1；MS(APCI)：m/e 509.4(M+1)；
C26H24N2O5S2·0.9HCl·0.1H2O的计算值：C 57.49，H 4.66，N 5.16；实测值：C 57.85，H 4.73，N 5.30。
                    实施例47
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800711
按照类似于实施例45的方法，使用在二甲基甲酰胺(40mL)中的3-(1-甲基吡啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.50g，6.5mmol)、氢化钠(0.29g 60％油分散液，7.2mmol)、2，6-二氟苯磺酰氯(1.52g，7.2mmol)，获得了1.35g(51％)2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，为灰白色固体：
                                       mp235-238℃；MS(ES+)：m/e 407.0(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.04(br s，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.06(d，1H，J＝2.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，2.78(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.56-2.46(m，1H)，2.16(s，3H)，1.93(br t，2H，J＝11.8Hz)，1.74-1.64(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)。
还获得了2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。通过色谱法纯化，获得了236mg(6％)上述化合物，为黄色固体。将该游离碱溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(21.6mg，0.41mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液真空浓缩，用最小量的乙醚研制残余物。将沉淀过滤并干燥，获得了219mg(87％)2，6-二氟苯磺酸1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，为灰白色固体：
                                   mp 95-98℃；MS(ES+)：m/e 583.0(M+1)；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.96-7.84(m，1H)，7.84-7.74(m，1H)，7.71(d，1H，J＝9.2Hz)，7.62-7.52(m，2H)，7.42-7.28(m，4H)，7.10(br d，1H，J＝8.8Hz)，3.40-3.22(br m，2H，与H2O重叠)，3.04-2.82(br m，3H)，2.68(br s，3H)，2.00-1.78(br m，4H)；
C26H22F4N2O5S2·HCl·0.6H2O的计算值：C 49.58，H 3.87，N 4.44，Cl5.62；实测值：C 49.58，H 3.76，N 4.51，Cl 5.48。
                    实施例48
2，6-二氟苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
在室温、搅拌下，向1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(175mg，0.52mmol)和2，6-二氟苯磺酰氯(133mg，0.58mmol)在四氢呋喃(20mL)内的溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(134mL，1.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌72小时，然后用甲醇(15mL)稀释，直接施加到5g SCX柱上。用甲醇充分洗涤后，用二氯甲烷与2N氨的甲醇溶液的9∶1混合物洗脱。将洗脱液真空浓缩至残余物，在硅胶上纯化，用二氯甲烷与甲醇的9∶1混合物洗脱，获得了191mg(64％)所需化合物的游离碱，为黄褐色树胶状物。通过制备反相HPLC进一步纯化该树胶状物，获得了156mg(44％)本标题盐酸盐，为灰白色固体：
mp＝209-212℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.55(br s，1H)，7.95-7.82(m，1H)，7.48-7.34(m，3H)，7.30(s，1H)，7.25-7.08(m，6H)，6.76(br d，1H，J＝8.4Hz)，4.29(t，2H，J＝7.4Hz)，3.41(br d，2H，J＝12.4Hz)，3.10-2.97(m，2H)，2.96(t，2H，J＝7.0Hz)，2.94-2.82(m，2H)，2.72(s，3H)，1.96-1.75(m，4H)；MS(APCI)：m/e 511.2(M+1)；C28H28F2N2O3S·HCl·0.6H2O的计算值：C 60.39，H 5.28，N 5.03；实测值：C 60.43，H 5.41，N 5.14。
                    实施例49
2，6-二氟苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800741
按照类似于实施例48的方法，使用1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(325mg，0.96mm0l)、在四氢呋喃(20mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(306mg，1.44mmol)和滴加的2，6-二甲基吡啶(335mL，2.88mmol)，获得了323mg(65％)产物，由其提供了303mg(93％)相应的盐酸盐，为白色固体：
                    mp＝114-118℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.43(br s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.28-7.18(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，5.31(s，2H)，3.42(br d，2H，J＝11.2Hz)，3.14-2.98(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.73(s，3H)，2.03-1.80(m，4H)；MS(ES+)：m/e 515.1(M+1)；
C27H25F3N2O3S·HCl·1.5H2O的计算值：C 56.20，H 4.89，N 4.85；实测值：C 56.11，H 4.53，N 4.64。
                    实施例50
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800742
按照类似于实施例48的方法，使用1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(320mg，1.0mmol)、在四氢呋喃(20mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(234mg，1.1mmol)、2，6-二甲基吡啶(255μL，2.2mmol)，获得了382mg(77％)所需化合物的游离碱，为无色油状物。将一部分该油状物(182mg)溶解在甲醇(10mL)中，用氯化铵(19.6mg，0.37mmol，溶解在10mL甲醇中)处理。将所得溶液在超声浴中放置5分钟，然后真空除去溶剂。用乙醚研制所得残余物。将沉淀过滤和干燥，获得了160mg(82％)本标题盐酸盐，为白色固体：
                                         mp＝225-227℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：7.93-7.82(m，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.30-7.12(m，5H)，6.78(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，5.33(s，2H)，3.42-3.24(m，2H，与H2O重叠)，3.04-2.84(m，3H)，2.68(s，3H)，2.00-1.78(m，4H)；MS(ES+)：m/e 496.9(M+1)；
C27H26F2N2O3S·HCl的计算值：C 60.84，H 5.11，N 5.26；实测值：C 60.69，H 5.00，N 5.26。
                     实施例51
4-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800751
向3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(500mg，2.2mmol)和三乙胺(333μL，2.4mmol)在THF(5mL)和DMF(5mL)内的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(465mg，2.4mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌18小时。将该反应混合物在冰浴上冷却，用乙酸乙酯稀释。将该稀释的反应混合物用冷的0.2N NaOH、冷水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了白色泡沫状物。将该泡沫状物在乙酸乙酯中结晶，获得了360mg白色粉末。通过径向色谱法纯化母液(硅胶，2000微米旋筒，5％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液，然后是10％甲醇和0.5％氢氧化铵的二氯甲烷溶液)，总共获得了297mg(78％)产物，为清彻的油状物。将该油状物在乙酸乙酯/己烷中结晶，获得了白色粉末：mp 170-172℃；MS(m/e)：388(M+)；C20H21FN2O3S的计算值：C，61.84；H，5.45；N，7.21.实测值：C，62.13；H，5.58；N，7.25。
                      实施例52
2，6-二氟苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800761
将2，6-二氟苯磺酰氯(312mg，1.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加到1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(327mg，1.34mmol)和三乙胺(226μL，1.6mmol)在四氢呋喃(10mL)、二氯甲烷(2mL)和DMF(6mL)内的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。将该反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了550mg白色固体。通过快速色谱法纯化产物(硅胶，5％，10％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了440mg(78％)均匀的本标题化合物，为白色泡沫状物。将产物作为草酸盐从乙酸乙酯中结晶出来，获得了白色粉末：mp＝195-198℃(分解)；MS(m/e)：421(M+1)；C21H22F2N2O3S·C2H2O4：C，54.11；H，4.74；N，5.49.实测值：C，53.86；H，4.62；N，5.29。
                      实施例53
 4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
将4-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(800mg，1.92mmol)和5％披钯碳(230mg)在乙醇(100mL)中的混合物在大气压和环境温度氢化1小时。将该反应混合物过滤，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(硅胶，10、11、12、15％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了580mg(78％)均匀产物，为黄色油状物，其在静置时结晶：mp＝217-219℃(分解)；MS(m/e)：386(M+1)，384(M-1)；C20H23N3O3S的计算值：C，62.32；H，6.01；N，10.90.实测值：C，62.30；H，5.91；N，10.69。
                      实施例54
4-甲基磺酰基氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800771
将甲基磺酰氯(130μL，1.68mmol)滴加到4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(480mg，1.25mmol)和二异丙基乙基胺(434μL，2.49mmol)在THF(20mL)内的溶液中，在环境温度搅拌1小时。将该反应混合物在室温保藏18小时。将THF溶液从已经形成的黄色玻璃状物中倾析出来。将该黄色玻璃状物溶解在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯层含有未反应的原料，将其干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了330mg 4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。用1NNaOH将水层碱化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，获得了79mg粗产物。通过径向色谱法纯化粗产物(硅胶，1000微米旋筒，5％-20％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷)，获得了51mg(8.8％)均匀产物，为透明的泡沫状物。将甲基磺酰氯(73μL，0.94mmol)加到回收的4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(330mg，0.86mmol)和吡啶(76μL，0.94mmol)在二氯甲烷(10mL)和二甲基甲酰胺(2mL)内的溶液中。将该反应混合物在环境温度搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩到硅胶上，并通过快速色谱法纯化(硅胶，5％-15％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了210mg黄色固体。通过径向色谱法再纯化该产物(硅胶，2000微米旋筒，10％甲醇/1％氢氧化铵/二氯甲烷)，获得了62mg(16％)均匀产物，为黄色膜状物。将两批产物(4-甲基磺酰基氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯)合并，作为盐酸盐从乙酸乙酯中结晶出来，获得了91mg本标题化合物，为黄色粉末：mp＝238℃(分解)；MS(m/e)：464(M+1)，462(M-1)；C21H25N3O5S2·HCl的计算值：C，50.44；H，5.24；N，8.40.实测值：C，50.04；H，5.18；N，8.19。
                     实施例55
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800781
按照类似于实施例31的方法，使用7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-醇(3.1mmol，0.756g)、四氢呋喃(10mL)、0.2N氢氧化钠(3.1mmol，15.5mL)和在四氢呋喃(10mL)中的2，6-二氟苯磺酰氯(3.7mmol，0.7895g)，获得了本标题化合物，为2，6-二氟苯磺酸的部分盐。将该物质溶解在甲醇中，并加入5N氢氧化钠(1当量)。然后将该混合物施加在Mega Bond Elute SCX柱上。用一个柱体积的下列溶剂处理该柱：二氯甲烷、甲醇、3∶1二氯甲烷∶甲醇。用3∶1二氯甲烷∶2M氨的甲醇溶液洗脱产物。将含有本标题化合物的级分真空浓缩，获得了油状物。将该油状物溶解在乙醚中，然后放置在冰箱(约-4℃).中，通过过滤收集所得结晶，获得了0.296g本标题化合物。将滤液真空浓缩，并如上所述再进行SCX色谱纯化。又收集到了0.313g产物。总共分离出了0.609g(47％)本标题化合物：MS(离子喷雾)：
                      m/z＝421(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：11.04(s，1H)，7.90(m，1H)，7.40(m，2H)，7.16(1H)，6.88(1H)，6.69(1H)，2.78(m，2H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.94(m，2H)，1.65(m，2H)，1.51(m，2H)；C21H22F2N2O3S的计算值C，59.99；H，5.27；N，6.66.实测值：C，59.96；H，5.21；N，6.65。
                    实施例56
2，6-二氟苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800791
在室温向1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.0当量，1.98mmol，0.511g)在THF(5.0mL)内的悬浮液中加入60％氢化钠(1.2当量，2.37mmol，0.095g)。搅拌5分钟后，加入2，6-二氟苯磺酰氯(1.1当量，2.18mmol，0.384g)。将该反应在室温搅拌3小时。将该反应用水(25mL)和1N氢氧化钠(2mL)处理，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机相，依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩至油状物。通过使用4mm板的径向色谱法纯化产物，用9∶1氯仿∶2M氨的甲醇溶液洗脱。合并含有产物的级分，真空浓缩，获得了油状物。将本标题化合物在乙醚中结晶，获得了0.592g(59％)本标题化合物：mp＝139C；质谱(离子喷雾)：
m/z＝439(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.95-7.85(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.05(s，1H)，6.84(d，J＝2.20Hz，1H)，6.64(d，J＝1.46Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.79(m，2H)，2.64(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.53(m，1H)，1.44(m，1H)；
C22H26N2F2O3S的计算值：C，60.89；H，5.57；N，6.45.实测值：C，60.67；H，5.64；N，6.54。
                    实施例57
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800801
按照类似于实施例56的方法，使用1-乙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(2.22mmol，0.605g)、氢化钠(2.67mmol，0.107g)和2，6-二氟苯磺酰氯(2.44mmol，0.519g)，获得了游离胺，将其转化成盐酸盐。将乙酰氯(约1.2当量)加到冷却的乙醇溶液(0℃)中。搅拌约5分钟后，将该溶液加到该游离胺在乙醚内的溶液中。通过过滤收集不溶物，获得了0.844g(78％)本标题化合物：MS(离子喷雾)：
                                          m/z＝449(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.93-7.87(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.23(s，1H)，7.10(d，J＝1.46Hz，1H)，6.63(d，J＝1.09Hz，1H)，4.30(q，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.11-3.01(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.76(s，3H)，2.59(s，3H)，1.96-1.76(m，4H)，1.30(t ，J＝7.14Hz，3H)；
C23H26F2N2O3S-HCl的计算值：C，56.96；H，5.61；N，5.78.实测值：C，56.97；H，5.70；N，5.78。
                    实施例58
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800802
按照类似于实施例56的方法，使用1-丙基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(0.619g)、氢化钠(2.59mmol，0.104g，60％矿物油分散液)、和2，6-二氟苯磺酰氯(2.38mmol，0.505g)，获得了0.589g(55％)游离碱，将其转化成盐酸盐，获得了本标题化合物：MS(离子喷雾)：
m/z＝463(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.97-7.87(m，1H)，7.42(dd，J＝8.78，3.11Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.63(s，1H)，4.22(t，J＝7.32Hz，2H)，3.49-3.39(m，2H)，3.13-2.93(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.76(s，3H)，2.50(s，3H)，1.97-1.78(m，4H)，1.68(q，J＝14.27，7.32Hz，2H)，0.84(t，J＝7.51Hz，3H)；C24H28F2N2O3S-HCl的计算值：C，57.77；H，5.86；N，5.61.实测值：C，57.38；H，5.79；N，5.58。
                    实施例59
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800811
按照类似于实施例56的方法，使用在THF(4.5mL)中的1-苄基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.81mmol，0.604g)、氢化钠(2.17mmol，0.087g，60％矿物油分散液)和2，6-二氟苯磺酰氯(1.99mmol，0.422g)，获得了0.411g(45％)本标题化合物：mp＝158℃；质谱(离子喷雾)：
m/z＝511(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.96-7.86(m，1H)，7.41(dd，J＝5.73，3.48Hz，2H)，7.31-7.19(m，4H)，6.94(d，J＝2.20Hz，1H)，6.82(d，J＝6.59Hz，2H)，6.62(d，J＝1.87Hz，1H)，5.55(s，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.53(m，2H)；
C28H28F2N2O3S-0.3H2O的计算值：C，65.17；H，5.59；N，5.43.实测值：C，65.27；H，5.47；N，5.49。
                    实施例60
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯盐酸盐
Figure C0280434800821
按照类似于实施例56的方法，使用在THF(1.4mL)中的7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-醇(0.55mmol，0.190g)、氢化钠(0.65mmol，0.026g，60％矿物油分散液)和2，6二氟苯磺酰氯(0.60mmol，0.128g)，获得了0.136g(44％)本标题化合物：MS(离子喷雾)：
m/z＝511(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.97-7.87(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，7.13(d，2H)，6.63(d，J＝1.10Hz，1H)，4.53(t，J＝7.50Hz，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.11-2.95(m，4H)，2.87-2.69(m，4H)，2.60(s，3H)，1.94-1.71(m，4H)；
C28H28F2N2O3S-1.9H2O的计算值：C，61.73；H，5.88；N，5.14.实测值：C，61.43；H，5.51；N，4.93。
                    实施例61
苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800831
按照类似于实施例56的方法，使用在THF(5.0mL)中的1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(1.98mmol，0.511g)、氢化钠(2.37mmol，0.095g，60％矿物油分散液)和苯磺酰氯(2.18mmol，0.384g)，获得了0.501g(64％)：ms(离子喷雾)：
m/z＝399(M+1)；1H NMR(DMSOd6)：7.85-7.77(m，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.01(s，1H)，6.64(d，J＝2.56Hz，1H)，6.55(d，J＝1.83Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.82-2.72(bd，2H)，2.60(s，3H)，2.39(tt，J＝3.72Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.91(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)，1.47(m，2H)；
C22H26N2O3S的计算值：C，66.31；H，6.58；N，7.03.实测值：C，66.18；H，6.58；N，7.08。
                    实施例62
苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800832
在室温向1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(2.52mmol，0.616g)在THF(6.4mL)内的悬浮液中加入60％氢化钠(3.03mmol，0.121g)。搅拌15分钟后，加入苯磺酰氯(2.77mmol，0.490g)。将该反应在室温搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(25mL)处理该反应，并依次用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，获得了油状物。通过使用4mm板的正相径向色谱法纯化该油状物，用9∶1氯仿∶2M氨的甲醇溶液洗脱。合并含有产物的级分，真空浓缩，获得了油状物。将该油状物溶解在乙醚中。将该溶液冷却至-4℃，形成了结晶。通过过滤收集该结晶，获得了0.639g(66％)本标题化合物：mp＝118℃；质谱(离子喷雾)：
                            m/z＝385(M)；1HNMR(DMSOd6)：7.85-7.77(m，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.12(d，J＝2.20Hz，1H)，6.69(d，J＝2.20Hz，1H)，6.60(d，J＝1.46Hz，1H)，2.77-2.68(bd，2H)，2.43(m，1H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，1.92(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.52(m，2H)；
C21H24N2O3S的计算值：C，65.60；H，6.29；N，7.29.实测值：C，65.64；H，6.45；N，7.19。
                    实施例63
2，6-二氯苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例62的方法，使用1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(2.54mmol，0.620g)、氢化钠(3.04mmol，0.122g，60％矿物油分散液)和2，6-二氯苯磺酰氯(2.79mmol，0.685g)，获得了本标题化合物，其在室温结晶，获得了0.845g(73％)本标题化合物：mp＝179℃；MS(离子喷雾)：
                                   m/z＝453(M)，455(M+2)；1H NMR(DMSOd6)：7.77-7.68(m，3H)，7.14(d，J＝1.46Hz，1H)，6.87(d，J＝1.83Hz，1H)，6.70(d，J＝1.10Hz，1H)，2.84-2.77(bd，2H)，2.50(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，1.95(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)；C21H22ClN2O3S的计算值：C，55.63；H，4.89；N，6.18.实测值：C，55.48；H，4.87；N，6.12。
                    实施例64
苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯盐酸盐
Figure C0280434800851
按照类似于实施例31的方法，使用9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-醇(135mg，0.5mmol)、Na0H(3.25mL，0.65mmol，0.2N)、苯磺酰氯(99mg，0.564mmol)和THF(1.5mL)，获得了粗产物，通过PCTLC纯化(硅胶GF旋筒；95∶5 CHCl3∶2M NH3的MeOH溶液)，在EtOAc中形成盐酸盐，获得了196mg(88％)本标题化合物，为灰白色粉末：mp＝202-204℃；MS(ES+)：m/e 411.0(M+1)；C23H26N2O3SHCl的计算值：C，61.80；H，6.09；N，6.27.实测值：C，61.49；H，6.10；N，6.27。
                    实施例65
苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
按照类似于实施例31的方法，使用2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-羟基-1H-吲哚(250mg，1.03mmol)、苯磺酰氯(0.22g，1.25mm0l)、0.2N氢氧化钠和THF(2mL)，获得了96mg(249)本标题化合物；质谱(ES+)＝385.1。
                    实施例66
2，6-二氟苯磺酸1-异丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
按照类似于实施例27的方法，使用2，6二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(400mg，0.98mmol)、甲苯磺酸异丙酯(2.11g，0.8mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)以及氢化钠(60％矿物油分散液，43mg，1.08mmol)，获得了54mg(12％)本标题化合物的游离碱，将其转化成草酸盐(58mg)：mp＝248-251℃。
                    实施例67
苯磺酸1-环己基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯草酸盐
Figure C0280434800862
按照类似于实施例27的方法，使用苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯(400mg，1.07mmol)、甲苯-4-磺酸环己酯(2.75g，10.7mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)以及氢化钠(60％矿物油分散液，47mg，1.18mmol)，获得了189mg(39％)本标题化合物的游离碱，将其转化成草酸盐(110mg)：mp＝96-102℃。
                    实施例68
苯磺酸7-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800871
将苯磺酸7-溴-1H-吲哚-5-基酯与1-甲基-4-哌啶酮(4当量)在乙酸中合并。加热至约75℃，然后加入2.0N H3PO4(3当量)。约6小时后，冷却至室温，并倒入氢氧化铵在冰水内的混合物中。分离出有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。纯化，获得了本标题化合物。
                    实施例69
苯磺酸7-溴-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
Figure C0280434800872
按照类似于制备例20的方法，使用苯磺酸7-溴-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，获得了本标题化合物。
                    实施例70
苯磺酸7-乙烯基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯
将苯磺酸7-溴-3-(1-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯和Pd(PPh3)4(0.2当量)在干燥甲苯中的混合物脱气，然后与乙烯基三丁基锡(1.1当量)反应。将该反应混合物加热至回流。5小时后，冷却至室温，倒入乙酸乙酯内，用盐水洗涤，用硫酸钠将有机层干燥，并浓缩。纯化，获得了本标题化合物。
本发明化合物可单独施用或者以药物组合物的形式施用，也就是说，与可药用载体或赋形剂组合，其中可药用载体或赋形剂的比例和性质由所选化合物的溶解性和化学性质、所选的给药途径以及标准药物实践决定。虽然本发明化合物本身是有效的，但是为了稳定性、方便性、溶解度等原因，可将本发明化合物以其可药用盐的形式配制和给药。在实践中，式I化合物通常以药物组合物的形式，即与可药用载体或稀释剂混合的形式给药。
因此，本发明提供了药物组合物，其中包含式I化合物和可药用稀释剂。
可通过多种途径施用式I化合物。在对患有本文所述病症的患者进行治疗时，可以以使得有效量的式I化合物被生物利用的任何形式或方式，包括口服和非胃肠道给药途径施用式I化合物。例如，可通过口服、吸入、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠、经眼、局部、舌下、颊等途径施用式I化合物。对于治疗本文所述的病症，口服给药一般是优选的。
制剂领域技术人员可容易地根据所选化合物的特定性质、所治疗的疾病或状况、疾病或状况的阶段以及相关事项来选择适当的给药形式和方式(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
药物组合物以制药领域众所周知的方式制备。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可起活性组分的载体或介质的作用。适宜的载体或赋形剂是本领域熟知的。可使药物组合物适于口服、吸入、非胃肠道或局部应用，并且可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等形式给病人使用。
本发明化合物可口服给药，例如与惰性稀释剂在胶囊中或压制成片剂来给药。为了口服治疗给药，可将化合物与赋形剂惨合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafers)、口香糖(chewing gums)等形式使用。这些制剂应当含有至少4％的本发明化合物—活性组分，但是可根据特定形式而改变，并且可适宜地为占单位重量的4％-约70％。存在于组合物中的化合物的量是使得能获得合适的剂量的量。优选的本发明组合物和制剂可由本领域技术人员决定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种下列辅助剂：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶态二氧化硅；并且可加入甜味剂例如蔗糖或糖精或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料以外，其还可以含有液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型可含有变更剂量单位物理形式的其它各种材料例如包衣。因此，可用糖、虫胶或其它包衣剂将片剂或丸剂包衣。除了本发明化合物以外，糖浆剂可含有蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。用于制备这些各种组合物的物质应当达到药用纯度，并且在所用的量没有毒性。
为了非胃肠道治疗施用，可将本发明化合物掺入到溶液或悬浮液内。这些制剂一般含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在0.1-约90％重量之间改变。存在于这样的组合物中的式I化合物的量是使得能获得合适的剂量的量。溶液或悬浮液还可以包含一种或多种下列辅助剂：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张力的物质例如氯化钠或葡萄糖。可将非胃肠道给药用制剂封装入安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多次剂量瓶中。优选的组合物和制剂能够由本领域技术人员确定。
本发明化合物还可以局部给药，并且当局部给药时，载体可适当地包括溶液、软膏或凝胶基质。基质例如，可包含一种或多种下列组分：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇、乳化剂以及稳定剂。局部给药用制剂可含有约0.1-约10％w/v(重量/单位体积)的式I化合物或其可药用盐。
式I化合物是5-HT6受体拮抗剂。此外，式I化合物是特定血清素受体的选择性拮抗剂。这样的拮抗作用可通过下述方法确定。
                    实施例A
5-HT6结合测定描述
所用的测定缓冲液是50mM Tris-HCl pH 7.4，120mM NaCl，5mMKCl，5mM MgCl2，1mM EDTA。所用的放射配体是得自New EnglandNuclear Cat.#NET 638的3H-LSD-75.9Ci/mmol。所用的膜得自Receptor Biology，Cat.No.RB-HS6。这些膜是表达人5-HT6受体的得自HEK-293细胞的膜。
测试化合物作为10mM在100％DMSO中的贮备液获得。在96孔平板中，通过使用多头吸移管向20μl贮备液中加入180μl 100％DMSO将其稀释至在100％DMSO中的1mM。然后使用10％DMSO作为稀释剂将1mM贮备液稀释，以获得呈半对数增加的从125μM降至1.25nM的11个浓度点。这是用TECAN自动机进行的。在该阶段最终的DMS0为21.25％。
在测定缓冲剂中将放射配体稀释以获得125nM溶液，并在测定缓冲液中将每个装有膜的小瓶稀释至高达92mL。最终的测定体积是250μl，其由210μl稀释的膜、用于总结合的20μl化合物或21.25％DMSO和20μl稀释的放射配体组成。使用96孔Multimek吸移管将化合物从药物稀释板转移到corning 96孔测定板中。使用多头(multidrop)吸移管将放射配体和膜加到测定板中。在含有终浓度为10μM的血清素的孔中测定非特异性结合。在最终的测定体积中，放射配体是10nM，膜蛋白约为25μg/孔。以半对数值的药物终浓度为10μM至0.1nM。测定中DMSO的终浓度为1.7％。
加入药物、膜和配体后，将平板在室温培养1小时。在此期间，用200μl 0.5％聚乙烯亚胺/孔将96孔微孔滤板(MAFBNOB50)浸泡至少30分钟。
使用TiterTek MAP抽吸器将0.5％PEI从滤板孔中除去，混合后，将200μl培养混合物从培养平板转移到滤板中。该转移是用96尖Mutimek吸移管进行的。转移到滤板中后，萃取滤板，在MAP抽吸器上每个孔用220μl冷的缓冲液洗涤2次。将剥落的底从滤板中取出来，使用多头吸移管向每个孔中加入100μl microscint 20闪烁液。将平板置于合适的夹持器内，在室温放置3小时，在Wallac Microbeta计数器或Packard Topcount上计数3H。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗与5-HT6受体有关的病症的方法，包括给需要这样的治疗的患者施用有效量的式I化合物。因此，本发明涉及本文所述的欲进行治疗的各种病症以及可通过这样的拮抗剂治疗的其它病症，本领域技术人员知道这些其它病症。
特别是，由于本发明化合物能够拮抗5-HT6受体，所以应该认识到，本发明化合物可用于治疗认知障碍，即涉及认知缺陷的病症。依据已建立且接受的分类，可通过5-HT6拮抗剂治疗的多种病症是已知的，而其它一些疾病则是未知的。
可依据本发明治疗的某些病症由于认知是复杂的并且有时是难以定义的现象而没有良好地归类和分类。然而，广泛承认的是，认知包括各个“功能域(domains)”。这些功能域包括短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力。
虽然可依据本发明治疗的许多病症在本领域内没有一致地描述和分类，但是应当理解，本发明化合物可用于治疗其特征是任一上面列出的认知功能域或认知的其它方面缺陷的病症。因此，术语“认知障碍”意欲包括其特征是一个或多个认知功能域，包括但不限于短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力缺陷的任何病症。
可通过本发明治疗的一种认知障碍是与年龄有关的认知能力衰退。该病症没有被明确地定义，但是包括认知功能域，特别是记忆和注意力功能域衰退，其伴有衰老。另一种认知障碍是轻度认知损害。在本领域内该病症同样没有被明确地定义，但是涉及认知功能域衰退，并且据信代表大多数患有初发的阿尔茨海默氏病的一组患者。而且，有多种损伤，包括中风、缺血、低氧、炎症和感染过程可导致作为后遗症的认知缺陷，其可依据本发明治疗。
当可通过5-HT6拮抗剂治疗的病症依据已建立且被接受的分类是已知的时，这些分类可参见各种来源。例如，目前第四版Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于确定多种本文所述病症的诊断工具。而且，InternationalClassification of Diseases，Tenth Revision，(ICD-10)给多种本文所述病症提供了分类。本领域技术人员应当认识到，对于本文所述病症，有多种其它命名法、疾病分类学和分类体系，包括在DMS-IV和ICD-10中描述的那些，并且这些命名法和分类体系随着医疗科学的进步而发展。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗选自下列的病症的方法：与年龄有关的认知障碍、轻度认知损害、情绪障碍(包括抑郁症、躁狂、双相性精神障碍)、精神病(特别是精神分裂症)、焦虑(特别包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍和强迫性精神失调)、特发性和药物引起的帕金森氏病、癫痫、惊厥、偏头痛(包括偏头痛性头痛)、物质戒除(包括物质例如阿片制剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮杂类药物、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/活动过强性紊乱、行为障碍、学习障碍、痴呆(包括阿尔茨海默氏病和AIDS引起的痴呆)、亨廷顿氏舞蹈病，心脏旁路手术和移植术、中风、脑缺血、脊髓创伤、头创伤、产期低氧症、心搏停止和低血糖性神经元损伤之后的认知缺陷，血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。也就是说，本发明提供了式I化合物或其药物组合物在治疗与5-HT6受体有关的病症中的应用。
应该认识到，术语“治疗”意欲包括本文所述的与5-HT6受体有关的每一病症所带来的认知缺陷的改善。而且还应当认识到，本领域技术人员可通过用有效量的式I化合物治疗目前患有这样的病症的患者或预防性地治疗据信易患有这些病症的患者来影响这些病症。因此，术语“治疗”是指其中可减缓、中断、停止、控制或终止本文所述病症的进程的所有过程，但是无需指所有症状的完全消除，并且包括预防性地治疗这样的病症。例如，本发明具体包括治疗与精神分裂症、中风、阿尔茨海默氏病有关的认知缺陷以及本文所述的其它病症。因此，应当理解，本发明包括本文所述病症的辅助性治疗。更具体来说，式I化合物可用于与典型和非典型的抗精神病药物联合治疗精神分裂症；与各种治疗剂例如mGluR激动剂、NMDA拮抗剂、IL1-6抑制剂等联合治疗中风；与胆碱能药物，包括胆碱酯酶抑制剂和抑制淀粉样蛋白加工的化合物联合治疗阿尔茨海默氏病。
本文所用术语“患者”是指患有一种或多种与5-HT6受体有关的病症的温血动物例如哺乳动物。应当理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、绵羊、猪和人是在该术语含义范围内的动物的实例。还应当理解，本发明具体涉及5-HT6受体拮抗剂。
本文所用术语式I化合物的“有效量”指一个量，也就是能有效地治疗本文所述病症的剂量。
有效量可由作为本领域技术人员的临床诊断医师通过使用常规技术和观察在类似情况下获得的结果来确定。为了确定有效量—式I化合物的剂量，临床诊断医师要考虑多种因素，包括但不限于：所施用的式I化合物；如果使用了的话，共同施用的其它治疗；哺乳动物的种类；其身材、年龄和一般健康状况；所涉及的具体的病症；所牵涉的程度或病症的严重程度；个体患者的反应；给药方式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选的用药方案；使用的其它伴行药物治疗；和其它相关情况。
预计有效量的式I化合物在约0.1毫克/千克体重/天(mg/kg/day)至约100mg/kg/天之间变化。本领域技术人员能够确定出优选的量。
在可依据本发明治疗的病症当中，有多种病症是特别优选的。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗认知障碍的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
第4版Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了诊断工具，包括精神分裂症和相关病症。
在一个优选实施方案中，本发明提供了治疗的偏头痛方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
在一个可获得的诊断工具Dorland′s Medical Dictionary(23rdEd.，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)中，偏头痛被定义为周期性头痛综合征，通常是暂时和单侧的头痛，经常伴有兴奋、恶心、呕吐、便秘或腹泻和畏光。本文所用术语“偏头痛”包括这些暂时和单侧的周期性头痛，相关的兴奋、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光以及其它相关症状。本领域技术人员应当认识到，对于包括偏头痛在内的神经和精神病症，有其它的命名法、疾病分类学和分类体系，并且这些命名法分分类体系随着医疗科学的进步而发展。
在优选的实施方案中，本发明提供了治疗焦虑病症，包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍和强迫性精神失调的方法，包括给有此需要的患者施用有效量的式I化合物。
第4版Diagnostic and Statistical Manual  of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了诊断工具，包括焦虑症和相关病症。这些病症包括：伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍病史的广场恐怖症、特异性恐怖症、社交恐怖症、强迫性精神失调、创伤后应激疾病、急性应激疾病、泛化性焦虑症、由于一般医学状况引起的焦虑、物质引起的焦虑症和没有详细说明的焦虑症。本文所用术语“焦虑症”包括治疗如在DSM-IV中描述的焦虑症和相关病症。本领域技术人员应当认识到，对于神经和精神病症，特别是焦虑症，有其它的命名法、疾病分类学和分类体系，并且这些命名法分类体系随着医疗科学的进步而发展。因此，术语“焦虑症”意欲包括在其它诊断来源中描述的类似病症。
对于本文所述的病症，已经描述了多种临床前试验动物模型。
                    实施例B
硬脑膜蛋白外渗动物模型
通过腹膜内施用戊巴比妥钠(65mg/kg)将Harlan Sprague-Dawley大鼠(250-350g)麻醉，并置于具有在-3.5mm安置的切棒的趋实体性框架(David Kopf Instruments)。作中线矢状头皮切口之后，经由头颅钻两对两侧孔(后面6mm，侧面2.0和4.0mm，所有坐标都是相对于前囟)。将除了在顶端以外是绝缘的成对不锈钢刺激电极(Rhodes Medical Systems，Inc.)经由两个脑半球中的孔降至9mm深度。
暴露出股静脉，以1mL/kg的给药体积静脉内(i.v.)注射一定剂量的测试化合物，或者以2mL/kg的体积经由管饲法口服(p.o.)施用测试化合物。静脉内注射约8分钟后，还静脉内注射50mg/kg剂量的伊凡斯蓝—一种荧光染料。伊凡斯蓝与蛋白在血液中复合，并起蛋白外渗标记物的作用。注射测试化合物10分钟后(精确地)，用Model 273恒电位仪/恒电流仪(EG & G Princeton Applied Research)以1.0mA(5Hz，4毫秒持续时间)的电流强度将左三叉神经节刺激3分钟。
刺激15分钟后，将动物杀死，用40mL盐水放血。除去头颅顶部以有助于收集硬脑膜。将膜样本从两个脑半球中取出，用水洗涤，平铺在显微镜载玻片上。一旦干燥，即用70％甘油/水溶液覆盖滑过该组织。
使用装配有光栅单色仪和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)定量测定每个样本中伊文思蓝染料的量。使用约535nm的激发波长，并在600nm测定发射强度。给显微镜装配上机动载物台，并与个人计算机连接。这有助于计算机控制的载物台运动，对于每个硬脑膜样本，在25个点(500mm间距)上测定荧光。使用计算机确定测定的平均值和标准偏差。
通过电刺激三叉神经节而引起的外渗是同侧效应(即仅在刺激三叉神经节的硬脑膜一侧发生)。这使得另一(未刺激的)半脑硬膜可用作对照。计算从脑硬膜刺激一侧中外渗的量与从来刺激一侧中外渗的量的比例。仅施用盐水的对照动物产生了约1.9的比例。与之相反，有效地阻止了从脑硬膜刺激一侧外渗的化合物产生了约1.0的比例。
恐惧加强的惊恐反应模型已经被广泛地用作焦虑症模型，并且可用于评价本发明化合物。Davis，Psychopharmacol.，62：1(1979)；Davis，Behav.Neurosci.，100：814(1986)；Davis，Tr.Pharmacol.Sci.，13：35(1992)。
                    实施例C
恐惧加强的惊恐范例
从Harlan Sprague-Dawley，Inc.(Cumberland，IN)购买体重为325-400g的雄性Sprague-Dawley大鼠，在测试之前给它们一周的适应环境时间。将大鼠单独饲养，让其在动物室中自由地摄取食物和水，给其提供12-小时光照/黑暗循环，在早晨6点和下午6点之间给予光照。将实施例16的化合物制成在5％乙醇、0.5％CMC、0.5％吐温80和99％水中的悬浮液。在无菌水中制备2S-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基环丙烷-1-基)-3-(xanth-9-基)丙酸。给对照大鼠施用各自的载体。
恐惧加强的惊恐范例连续进行三天。在试验开始前，所有这三天都是以5分钟的适应期开始的。在第一天(基准惊恐)，适应期后，动物接受30次120dB听觉噪声试验。在调整之前，使用平均惊恐幅度(Vmax)将动物分配到具有类似平均值的组中。在第二天调整动物。每只动物接受500毫秒的0.5mA震动，在这之前是5秒的光照，光照在震动期间一直保持。施以10次光照和震动。第三天是测试试验，其中在测试之前施用药物。调整24小时后，进行惊恐测试期间。在测试期间开始时，给予10次无光照成对的听觉惊恐试验(120dB)。然后是20次单独的随机噪声试验和20次之前是光照的随机噪音试验。排除前10次试验，将关于每只动物的每一类型试验的惊恐反应幅度平均。数据是作为光照+噪音与单独的噪音之间的差异提供。使用One-way Anova(方差分析，t-检验)通过JMP统计学软件分析惊恐反应幅度差异。组间差异在p＜0.05时视为显著。
径向臂迷宫(radial arm maze)模型可用作认知模型，并且可用于评价本发明化合物。
                    实施例D
径向臂迷宫
延时非匹配采样工作已用于在八臂径向迷宫中研究药物对于记忆保持的作用(Pussinen，R.和Sirvio，J.J of Psychopharm 13：171-179(1999)；Staubli，U.，等人.Proc Natl Acad Sci91：777-781(1994))。
让训练有素的大鼠从四个随机选择的迷宫臂中取回食物报酬(采样期)。一定时间后，让大鼠暴露于8个开放臂，并测试其记起并避开它们之前已进入并获得食物的臂的能力。在采样期间再次进入以饵引诱的臂计为参照差错，而在保持期间进入同一臂一次以上计为工作差错。随着延时期间的增加，在保持测试期间产生的差错总(参照+工作)数目也增加。例如，在1分钟的延时，年轻的雄性大鼠产生0.66(+0.4)个差错，在1小时的延时，产生2(+0.5)个差错，在7小时的延时，产生3.95(+0.2)个差错(该试验的观察)。
将雄性Sprague-Dawley大鼠单独饲养，并施以12小时光照-黑暗循环(在早晨6点开始光照)。让大鼠可自由摄取水，通过补充PurinaLab Chow饲料让它们保持85％其自由进食重量。
首先训练大鼠在8个臂的末端寻找食物。在连续3天，一旦大鼠已经达到不超过2个差错(即在期间进入同一臂1次以上)，即在第4个和第5个臂选择之间强加上1分钟的延时。该训练保证大鼠在施用药物之前完全熟悉工作的程序方面。一旦已经在延时工作获得了稳定的成绩(即在连续3天不多于1个的差错)，即使用7小时延时测试药物和载体。每天对于每只大鼠，设置一组新的以饵引诱的臂，在延迟期间将迷宫彻底清洁。
在采样期间，将每只大鼠放置在中央平台上，该平台具有进入阻塞的迷宫的所有8个臂的通道。在这8个臂中随机选择4个臂，并用食物作为饵引诱。提起放诱饵的臂的门，给大鼠5分钟让它们在每个臂(共4个)的末端获得食物。一旦大鼠已经获得食物，即将它们取出，施用载体或不同剂量的化合物，并放回其饲养笼子中。7个小时(保持期间)后，将大鼠放回具有进入阻塞的所有8个臂的通道的中央平台上。给在采样期间预先放诱饵的4个臂再放上诱饵，提起所有8个臂的门。给大鼠5分钟让它们获得剩余的4片食物。进入未放诱饵的臂或再进入以前进入过的臂记为差错。使用重复测定ANOVA，然后使用与对照进行比较的Dunnett′s检验来确定显著性(p＜0.05)。
为了比较测试化合物与标准物，在采样期之后立即皮下施用东莨菪碱和他克林。3小时延时后测试东莨菪碱—一种已知的致健忘剂的作用，6小时延时后测定他克林—一种用于治疗阿尔茨海默氏病的胆碱酯酶抑制剂。3小时延时后，东莨菪碱以剂量相关方式中断记忆。6小时延时后，他克林在10mg/kg而不是3mg/kg的剂量显著改善了记忆。
                    实施例E
在径向8-臂径向迷宫获得中的获取
阿尔茨海默氏病(AD)症状学的一个显著早期特征是说明性记忆(declarative memory)的严重缺失(R.W.Parks，R.F.Zec & R.S.Wilson(Eds.)，Neuropsychology of Alzheimer′s disease and otherdementia.NY：Oxford University Press pp.3—80(1993)。
随着该疾病的进展，认知的其它功能域也变得受到严重影响。在AD进展中早期受影响的脑区域是海马，海马是说明性记忆的关键神经底质(West M.J.，Coleman P.D.，Flood D.G.& Troncoso J.C.，在正常衰老与阿尔茨海默氏病中的海马神经元损失的差异.Lancet，344：769-772(1994))。经常用于评价动物模型中海马功能的一个行为测试是8-臂径向迷宫(Olton D.S.用作行为药理学工具的径向臂迷宫.Physiology & Behavior，40：793-797(1986))。
海马的损伤或药理性阻断会中断该工作的绩效。此外，衰老的动物一般在该工作中表现出缺陷(Porsolt R.D.，Roux S.& WettsteinJ.G.痴呆动物模型.Drug Development Research，35：214-229(1995))。
在空间学习和记忆的测试中，将饥饿的大鼠置于迷宫的中央，让它们穿过迷宫以寻找放置在每个过道臂末端的食物。在该版本的迷宫中，大鼠学习其中进入过的迷宫不放回的获胜-转移策略。因此，最有效的搜寻食物策略是进入从前见过的每个壁。因为大鼠不认识迷宫，该版本的迷宫还在4天实验的其中一天加上了一般的学习过程。
在到达时，将雄性Sprague Dawley大鼠单独在常规光照循环聚居室中饲养，并且在测试之前让它们熟悉环境至少4天。减少每个大鼠的体重，并在整个实验期间让它们保持其85％的指标体重。通过根据年龄和大鼠每天体重记录调节实验食物的分配来保持合适的体重。
测试在将各个大鼠放置在迷宫中心内开始，然后提起所有截断门，以让大鼠能自由进入迷宫的所有区域。将食物料斗放在每个过道臂(8个)的末端，在每个食物料斗中放一个食物团。在每一天，当所有8个食物料斗已经被进入或者当大鼠超时(在第一天15分钟：在第2-4天5分钟)时终止测试。记录进入臂的次数。在试验期间，重复进入臂或没能进入臂记为差错。如果动物在第1天不能进入至少1个臂，在第2天不能进入至少2个臂，在第3和4天不能进入至少4个臂，则将动物从该试验中排除出去。
将每只大鼠假随机分配到载体或药物组中，并在整个试验期间接受相同治疗。载体由在无菌水中的5％阿拉伯胶组成。在每天测试开始20-30分钟之前，通过皮下注射对动物给药。
在该获取工作中，与在第1天发生的差错数目相比，用载体治疗的动物没有始终如一地表现出显著的迷宫学习获取能力。我们已经发现，在促进迷宫学习获取的化合物中，没有经常观察到这些作用直至训练的第4天。因此，由所有第4天差错构成的结果与治疗组交叉。

Claims (16)

1.下式化合物及其可药用加成盐：
Figure C028043480002C1
其中
R是氢、C1-C6烷基、被1至2个选自C3-C6环烷基、苯基、被1-3个卤素原子取代的苯基、吡啶基和三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R1是氢或C1-C3烷基，或者当R4是氢、C1-C6烷基或卤素时，R1与R可一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R2是氢或C1-C6烷基；
R3是氢或卤素；
R4是氢、C1-C6烷基、乙烯基、烯丙基或卤素；
X是1-3个独立地选自下列的取代基：氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基和氰基，或者X是5个卤素取代基；
代表单键或双键。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是氢、C1-C6烷基或被1至2个选自C3-C6环烷基、苯基、被1-3个卤素原子取代的苯基、吡啶基和三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R是氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是氢或C1-C3烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R与R1一起形成-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
6.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
7.根据权利要求2-5任一项的化合物，其中R2是甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中X是卤素。
9.根据权利要求8的化合物，其中X是氟。
10.根据权利要求9的化合物，其中X是2，6-二氟。
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-丙基-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-丙基-3-(1-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯乙基-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(3-苯基丙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(2，4-二氟苄基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(2-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(3-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-异丁基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-环己基甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(4-苯基丁基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(吡啶-2-基甲基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-异丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1-环戊基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯，
苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，4-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-碘苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-氯苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-甲氧基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-甲基苯基磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，3，4-三氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-硝基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-氟苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
4-甲基磺酰基氨基苯磺酸3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-苄基-7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸7-甲基-1-苯乙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸1，7-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氯苯磺酸7-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
苯磺酸9-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-7-基酯，
苯磺酸2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，
2，6-二氟苯磺酸1-异丙基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯，和
苯磺酸1-环己基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基酯。
12.药物组合物，其中包含权利要求1-11任一项的化合物和可药用稀释剂。
13.权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗与5-HT6拮抗作用有关的病症的药物中的应用。
14.权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的应用。
15.权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用。
16.权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
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