TWI306859B - Muscarinic agonists - Google Patents

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TWI306859B
TWI306859B TW090110141A TW90110141A TWI306859B TW I306859 B TWI306859 B TW I306859B TW 090110141 A TW090110141 A TW 090110141A TW 90110141 A TW90110141 A TW 90110141A TW I306859 B TWI306859 B TW I306859B
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butyl
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TW090110141A
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Carl-Magnus A Andersson
Bo Lennart M Friberg
Niels Skjaerbaek
Tracy Spalding
Allan K Uldam
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Acadia Pharm Inc
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Description

1306859 A7
五、發明說明（1 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明範疇 · 本案主張共同審查之美國臨時專利由珠宏笛 6〇/200,791號之優先申請權權利，申請日2〇〇〇年/月2'8曰 〇 本發明係有關可影響膽鹼受體特別毒蕈素受體之化合 物。本發明提供化合物其為膽鹼受體包括毒簟素受體，特 別ml及m4毒蕈素受體亞型之促效劑。本發明也提供使用 所提供的化合物調節膽鹼受體關聯疾病，特別治療或改善 毒簟素受體例如m 1或m4亞型受體關聯病情之方法。 發明背景 毒簟素膽鹼受體媒介神經傳遞物質乙醯膽鹼於中樞及 周邊神經系統、胃腸系統、心、内分泌腺、肺及其它組織 的作用。毒蕈素受體於用於高級認知功能中樞神經系統以 及於周邊副交感神經系統扮演關鍵性要角。已經識別出五 種分開不同的毒蕈素受體亞型，亦即ml-m5。mi亞型為 腦皮質的主要亞型，相信係涉及認知功能的控制；m2為 心臟的主要亞型，相信係涉及心律的控制；m3相信係涉 及胃腸道及泌尿道刺激以及流汗及唾液分泌；m4存在於 腦及可能與運動有關；以及m5存在於腦可能涉及中樞神 經系統關聯多巴胺激性系統之某些功能。 §忍知功能受損的病情例如阿兹海墨氏病，伴隨有腦部 的乙醯膽鹼損失。如此，相信係由於支配相關皮質區域之 基底前腦的膽驗神經元退化，以及涉及較高級處理的海馬 迴退化的結果。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 裝 訂---------線f· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ________B7__ 五、發明說明（2 ) 提咼乙醯膽鹼濃度的努力目標集中於提高乙醯膽鹼合 成前驅物之膽鹼濃度，以及集中於遮斷乙醯膽鹼酯酶 (AChE) ’乙醯膽驗酯酶為代謝乙醯膽驗之酶。投予膽驗 或磷脂基膽鹼成功度不高。AChE抑制劑顯示若干療效， 但由於周邊乙醯膽驗刺激而引發膽驗激性副作用包括腹痛 、噁心、嘔吐、腹瀉、厭食、體重減輕、肌病以及抑鬱。 約三分之一接受治療的病人觀察到出現胃腸道副作用。此 外，部分AChE抑制劑例如貼康（tacrine)也造成顯著肝毒性 ’於約30%病人觀察得肝轉胺酶升高。AChE抑制劑的副 作用造成AChE抑制劑之臨床用途受限制。 已知之ml毒蕈素促效劑例如檳榔鹼為m2以及m3亞型 的弱促效劑’但於治療認知障礙上並非極為有效，最大原 因可能在於其副作用造成劑量受限制。 需要有可於腦部提高乙酿膽鹼發訊或作用之化合物。 特別需要有毒蕈素促效劑，其於中樞及周邊神經系統於各 種毒簟素受體亞型具有活性。此外，也需要有更高選擇性 毒簟素促效劑例如ml或m4選擇性作用劑，其可作為藥理 工具及治療劑。 發明概要 本發明提供影響膽鹼受體特別毒簟素受體其於ml或 m4毒簟素受體亞型或二者具有促效劑活性之化合物。本 發明化合物具有通式（I): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i--I 裝---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Γ 訂---------線 1306859 A7 B7 五、發明說明（3 )
(I) 其中： 冗1為0111或>^，z2為CR2或N，z3為CR3或N以及z4為CR4 或Ν’此處及Z4中不超過二者為n; W^O ’ s或NR5 ’ WAW3中之一者為n或CR6，以及 W2及W3之另一者為cg ; W!為NG，W2為CR5或N以及W3 為CR64N;或w丨及W3為N以及W2為NG; G具有式（II):
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R10 Rio'(Π) Υ為 ο，S，CHOH，-NHC(O)-，-C(0)NH- , -C(0)-， -OC(O)- ’ -(0)C0-，-NR7-，-CH=N-，或不存在， p為 1，2，3，4或 5 ; Z為CR8R9或不存在； 各個t為1，2或3 ; 各個R! ' R2、113及尺4分別為Η，胺基，羥基，鹵原子 或直鏈或分支Cw烷基，C2.6烯基，C2.6炔基，CV6雜烷基 ，Cu 鹵烷基，-CN，-CF3，-OR"，-COR”，-N02，-SRn ，-NHC^CORn，-C(0)NR12R13，-NR12R13，-NRuC(0)NR】2R13 ----'—p —•裝--------訂---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _______B7__—— 一 五、發明說明（4 ) ’ -S〇2NR12R13 ’ -〇C(0)Ru ， -〇(CH2)qNR12Rl3 或 (CH2)qNR12R13，此處q為2至6之整數，或Ri/^r2共同形成_ NH-N=N-或及尺4共同形成_NH_N=N_ ; 各個R5、尺6及117分別為Η，CV6烷基；甲醯基；（：3-8環 烧基；cs，6芳基’視需要經以鹵原子或Cl_6烷基取代；或C5 6 雜芳基’視需要經以!|原子或C16烷基取代； 各個1^及119分別為Η或直鏈或分支Cw烷基； R1〇為直鏈或分支CK8烷基，C2.8烯基，C2.8炔基，CN8 亞烷基，c]_8烷氧基，Ci-8雜烷基，Ci-8胺烷基，Ci8鹵烷 基，Cw烷氧羰基，Ci 8羥烷氧基，Cy羥烷基，-SH，C,_8 烧硫基’ -〇-CH2-C5_6芳基，-c(o)-c5-6芳基經aCu院基或 鹵原子取代，Cw芳基，c5_6環烷基，c56雜芳基，（:56雜 環烧基 ’ -NR12R13 ’ -c(〇)R12R13，_NR"C(0)NR12R13， -CRUR12R13 ’ -oc(o2)SRu ’ -(0)(Ch2)snr12r丨3 或-(ch2)s^^ ，s為2至8之整數； R1〇’為Η ’直鍵或分支Ci 8烷基，c2_8烯基，c2_8炔基 ，cu8#烷基，CY8烷氧基，q 8雜烷基，Cu胺基烷基，Cu 鹵烷基，Cw烷氧羰基，Ci 8羥烷氧基，Cw羥烷基4C18 烷硫基； 各個Ru分別為Η ’直鏈或分支CN8烷基，c2_8烯基，C2.8 快基，c2-8雜烷基，c2.8胺基烷基，c2_8自烷基’ Cl_8烷氧 碳基’ C,—8羥烷基，-C(0)-C5 6芳基經以ci3烷基或鹵原子 取代，Cs·6芳基，c5-6雜芳基，C5.6環烷基，C5_6雜環烷基 ’ -C(0)NR12R13，-CR5 R12R13 ’ -(CH2)tNR12R13，t為 2 至 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 ---------一一---·裝------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線- 1306859 A7 B7 五、發明說明（5 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之整數；以及 各個R12及R13分別為Η，C,-6烷基，C3.6環烷基，c5.6 芳基’視需要經以鹵原子或ci 6烷基取代；或c5_6雜芳基 ’視需要經以鹵原子或C16烷基取代；或r12及r13共同形 成環狀結構； 或其醫藥可接受性鹽、酯或前驅藥。 本發明進一步提供包括有效量式（I)化合物或其醫 可接文性鹽、酯或前驅藥之醫藥組合物。 也提供可提高膽鹼受體活性之方法，包含膽鹼受體 含膽驗受體系統接觸有效量式（I)化合物以及執行該功 的套件組。較佳受體為〇11或1114亞型受體。受體可位於T 樞神經系統、周邊神經系統、胃腸系統、心、内分泌腺或 肺，以及又體可為截頭、變異、或經修改的膽驗受體。 此外，本發明係關於一種活化膽鹼受體之方法，包含 膽鹼受體或含膽鹼受體系統接觸有效量之至少一種式⑴ 化合物’以及實施該方法之套件組。較佳具體實施例令， 化合物對mem4毒蕈素受體亞型或二者具有選擇性。另 一較佳具體實施例中，化合物極少或實f上對^或⑽活 性無影響。 、本發明之另—特徵方面係有關—種治療膽驗受體相 ;、病病h之方法’包含對需要此種治療的個體投予有效 之至少-種本發明化合物。也提供實施該方法之套件组。 欲治療的病情包括但非限於認知功能不良、健忘、困咸、 記憶力受損、注意力不足、視覺缺陷、抑營、疼痛、睡眠 藥 或 能 中 關 量 ----------! 裝--------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1306859 障礙以及精神病。該等病情也包括但非限於阿兹海墨氏病 巴金森氏病、予丁頓氏舞蹈病、菲瑞氏（Friederich)運動 周都'、、、特氏症候群、唐氏症候群、昆克（pick)病、拳 手癡呆臨床憂臀症、老化關聯的認知功能減退、注意 力缺失障礙以及嬰兒猝死症候群。 進v提供乙驗膽驗濃度減低關聯疾病或病情症狀之 處理方法’包含投予有效量之至少-種本發明化合物。 、又另了具體實施例中，本發明提供—種治療阿兹海墨 ^病之方4纟方法包含對需要此種治療的個體投予有效 量之至少一種本發明化合物。 又另—具體實施例中，本發明提供一種治療青光眼之 方法。該方法包含好有效量之至少_種本發明化合物。 本發明之另-特徵方面為一種識別基因多形性促成個 體對本發明化合物易感之方法。該方法包含對個體投予治 療有效量之化合物；測量個體對該化合物的反應，藉此識 別反應性個體之關《驗受體病情㈣；以及朗反應性 個體之基因多形性，其中基因多形性促成個體對該化合物 易感。 本發明之特徵也包含-種識別適合使用本發明化合物 處理個體之方法’錢識㈣個體之套件組。本方法包含 於個體偵測多形性的存在，其中多形性促成個體對該化合 物具有反應性’以及其中存在有多形性表示個體適合使用 該化合物治療。 發明之詳細說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 1306859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 定義 用於此處揭示目的’下狀義全體料界定技術術語 以及界U請專利範圍尋求保護之物合物之範圍。 「受體」意圖包括存在於細胞表面内側或表面上之任 何分子，該分子當被配體所抑制或刺激時可影響細胞生理 。典型受體包含具有配體結合性f之胞外領域，將受體錯 定於細胞膜之穿膜領域，以及回應於配體結合產生細胞信 號之胞質領域（「信號轉導」）。受體也包括任何具有受體 特徵結構但不含可識別配體之分子n受體包括載頭 、經修改、經突變之受體’或任何其它包含受體的部分或 全部序列之分子。 「配體」意圖包括任何可與受體交互作用的物質。 促效劑」定義為當與受體交互作用時可提高受體活 性之化合物。 1111¾體」疋義為經由分子轉殖以及藥理學決定特 徵發現具有對應於ml毒蕈素受體亞型活性之受體。 選擇」或「選擇性」定義化合物由特定受體類型、 亞型、類》1或亞類產生預定反應同時較少或極少產生來自 其它文體類型之反應之化合物之能力。1111或1114毒簟素促 效劑化合物之「選擇」或「選擇性」表示化合物提高^^ 或m4毒蕈素受體活性，同時極少或未造成其它亞型包括爪3 及m5亞型且权佳為m2亞型活性增高之能力。本發明化合 物也顯示對ml及m4受體之選擇性，換言之提高^^及爪斗毒 簟素爻體活性，同時極少或未造成其它亞型包括m3及m5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 10 ----Γ---— 丨 裝-- ----！訂---I--I線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 五、發明說明（8 ) 亞型及較佳m2亞型活性的增高。 「個體」—詞表示動物，較佳為哺乳類或人類，其為 接受治療、觀察或實驗的標的。 —用於此處，藥理活性化合物之「共同投^」表示於試 管内或活體内分開輸送兩種或兩種以上分開化學實體。共 同投予表示同時輸送分開藥劑，·同時輸送藥劑混合物，·以 及輸送-種Μ接著輸送第二種或其它藥劑。可共同投予 之藥劑典型意圖彼此結合發揮效果。 「有效量」一詞用於此處表示研究學者、獸醫師、醫 師或其它臨床治療師於組織、系統、動物或人體尋求可提 引出生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑數量，其包括緩 和或改善欲治療的疾病症狀。 「烷基」表示鏈中含有卜6個碳原子之直鏈或分支烷 基二例如甲基，乙基’丙基，異丙基，正丁基，第二丁基 ，第三丁基等。「雜烷基」意圖表示含丨或2個選自〇、8或 Ν之雜原子之烷基。 「烯基」意圖表示鏈中含2_6個碳原子之直鏈或分支 鏈烯基’「块基」-詞意圖表示鏈中含2_6個碳原子之直鍵 或分支鏈炔基。 ^基」或「環烧基」等詞表示含5至I〕個碳原子之 f環系或雙環系環結構，更佳為含5至6個碳原子之單環系 % °此等環包含一個或—個以上選自N、S及0之雜原子， (亦即雜環或雜芳基環），此種環總共含5至12個，更佳5至 個原子。雜環系環包括但非限於呋喃基，吡咯基，吡 -----♦裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度相G國家標<(_CNS)A4規格⑽ x 297公釐） 11 1306859
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 基，噻吩基，咪唑基，吲哚基，笨并呋喃基，笨并噻吩基 ，吲唑基，笨并咪唾基，苯并喧嗤基，異哼嗤基，噚吐基 ，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，哌啶基，哌畊基，嗒畊基 ，嘧啶基，咄啡基，嗎啉基，哼二唑基，噻二唑基，咪唑 啉基，咪唑啶基等。環可以一或多個含括於如上心定義之 基團取代。須瞭解取代*Cl_6烷基、c26烯基、c26炔基、 Cw烷氧基，cN6雜烷基，c16胺基烷基，烷基或 烷氧羰基，若存在時可經以一或多個羥基、Ci 4烷氧基、 鹵原子、氰基、胺基或硝基取代。 用於此處「鹵原子」或「鹵」等詞表示氯、氟（其為 較佳）以及碘及溴。 本發明提供膽鹼激性受體包括毒簟素受體促效化合物 。特別本發明提供對ml或m4毒蕈素受體亞型或二者之選 擇性化合物。本發明提供之化合物具有治療效果，可用於 治療膽鹼受體關聯的病情，例如阿茲海墨病之認知受損、 青光眼 '疼痛或精神分裂。 根據一具體實施例，本發明提供式⑴化合物
其中： Z^CRAN，乙2為012或1^，Z3 為 CR3或N 以及 z^CR4 或N ’此處Z, ' Z2、Z3及乙4中不超過二者為n ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----1---ΐ---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10 ) W丨為0，s或NR5，w2及W3中之一者為N或CR6，以及 W2及W3之另一者為CG ; W^NG ’ W2為CR5或N以及W3 為CR6或N ;或\\^及\¥3為N以及W2為NG ; G具有式（II):
(Π) Y為 0，S，CHOH，-NHC(O)-，-C(0)NH-，-C(0)-， -0C(0)- ’ -(0)C0-，-NR7-，_CH=N-，或不存在， P為 1，2，3，4或 5 ; Z為CR8R9或不存在； 各個t為1，2或3 ; 各個R,、R2、尺3及114分別為Η，胺基，羥基，鹵原子 或直鏈或分支鏈Cw烷基，C2-6烯基，C2_6炔基，Cw雜烷 基，Cuii 烷基，-CN，-CF3，-OR"，-CORu，-N02，-SRU • -NHC(0)Rn * -C(0)NR12R13 > -NR12R13 > -NRj,C(0)NR12R13 ，-S02NR12R13 ’ -〇C⑼R„，- ，此處q為2至6之整數，或心及心共同形成_Nh-N=N-.R3 及R4共同形成-NH-N=N-; 各個R5、116及尺7分別為Η，Cl_6烷基；曱醯基；（33-8環 院基；C5_6芳基，視需要經以鹵原子或c烷基取代； 雜芳基，視需要經以_原子或Cw烷基取代； 各個Rs及R9分別為Η或直鏈或分支Cl_8烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮） _ 13 - ----.-------裝·-----丨丨訂------ —線^0". (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ------- B7__ 五、發明說明（11 )
Rl。為直鏈或分支烷基，c“8烯基，c2:8炔基，c2_8 &烧基’ cv8烧氧基’ 雜烧基，c"胺⑥基，u燒 基，Cl.8烧氧幾基’ Ci-8經院氧基，Cm經烧基，-SH，Cu 院硫基’ _〇-ch2-c5.6芳基，_c⑼_c“芳基經以^烧基或 鹵原子取代，C5·6芳基’。5-6環烷基，c5_6雜芳基，C5-6雜 %烧基 ’ -nr12r13，_c(0)Ri2Ru ’ _NR"c(〇)N Ri2Ri3，_CRii R12R13 J -〇C(0)Rn , -(〇)(CH2)sN r12r13^-(CH2)sN R12Ru ’ s為2至8之整數；
Rio’為Η，直鏈或分支Ci 8烷基，c2_8烯基’（：2.8炔基 ，cK8亞烷基，（:18烷氧基，ci 8雜烷基，ci 8胺基烷基，Cw 鹵烷基，CKS烷氧羰基，ci8羥烷氧基，Cw羥烷基或Cw 烷硫基； 各個分別為H，直鏈或分支Cl.8烷基，C2.8烯基，c2_8 炔基，C2_8雜烷基，c28胺基烷基，c28鹵烷基，Ci-8烷氧 碳基’ C2-8羥烷基，_c(〇)_c56芳基經以Cl_3烷基或鹵原子 取代，cs_6芳基，c56雜芳基，c5_6環烷基，c1-6雜環烷基 ’ _C(0)NR12R13，-CR5R12R13，-(CH2)tNR12R13 ’ t為 2 至 8之 整數；以及 各個R12及R13分別為Η，（：丨_6烷基，C3_6環烷基，c5_6 芳基’視需要經以鹵原子或Cw烷基取代；或C5_6雜芳基 ，視需要經以鹵原子或Ck烷基取代；或1^2及R13共同形 成環狀結構； 或其醫藥可接受性鹽、酯或前驅藥。 根據較佳系列且體實施例，t為2及R!〇 ’為Η。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 14 ----*-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 根據較佳系列具體實施例，Y為-c(0)_，-NHC(O)-， S，Ο，-OC(O)-或不存在。另外，Ri〇為烷基以及此處心為 CRi或N，Z2為CR2，z3為CR3或N以及Z4為CR4。一個具體 實施例中p為2。另一具體實施例中尺5為H或c：l_6烷基。 一個具體實施例中’ h、R2、R3及R4各自分別為Η、 鹵原子、-Ν〇2、或直鏈或分支q —烷基，或心與心共同形 成-NH-N=N-4R#R4共同形成-丽—心义。 本發明之特定具體實施例包括： 3-[3-(4-甲氧哌啶）小基-丙基]_m-吲哚； 3_[3_(4-乙氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3-[3-(4-丙氧哌啶）小基_丙基]_1H_吲哚； 3-[3-(4-丁氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3_[3_(4-曱氧甲基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3_[3_(4_乙氧甲基哌啶）-1-基·丙基]-1H-吲哚； 3_[3_(4_丙氧曱基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3-[3_(4_甲基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3_[3_(4_乙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3_[3_(4_正丙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 3-[3-(4-正丁基哌啶）_丨基丙基]_1H-吲哚； 3_[2_(4-甲氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3_[2_(4-乙氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3_[2_(4_丙氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4_丁氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2_(4_甲氧甲基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 本紙張尺度適用中_家標準(210 X 297公ίΤ ----!------------I--訂- -----III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _B7_ 五、發明說明（13 ) 3-[2-(4-乙氧曱基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-丙氧甲基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-曱基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-乙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-正丙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-正丁基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 3-[2-(4-曱氧哌啶）-1-基-乙基]-苯并[d]異哼唑； 3-[2-(4-丁氧哌啶）-1-基-乙基]-苯并[d]異哼唑； 3-[2-(4-曱氧哌啶）-1-基-丙基]-苯并[d]異哼唑； 3-[2-(4-丁氧哌啶）-1-基-丙基]-苯并[d]異哼嗤； 3-[2-(4-曱氧哌啶）-1-基-丁基]-苯并[d]異哼唑； 3-[2-(4-丁氧哌啶）-1-基-丁基]-苯并[d]異噚唑； 1-[3-(4-甲氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-乙氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-丙氧°底°定）-1 -基-丙基]-1Η -σ引°朵； 1-[3-(4-丁氧哌啶）-1-基-丙基]-1Η-吲哚； 1-[3-(4-甲氧甲基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-乙氧曱基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-丙氧甲基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-曱基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[3-(4-乙基°底咬）-1 -基-丙基]-1Η - °引σ朵， 1-[3-(4-正丙基哌啶）-1-基-丙基]-1Η-吲哚； 1-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲哚； 1-[2-(4-曱氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— 裝--------訂---------線I 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 1_[2-(4 -乙氧fl底σ定）-1 -基-乙基]-1Η -叫丨°朵， 1-[2-(4-丙氧哌啶）-1-基-乙基]-1Η-吲哚； 1-[2-(4-丁氧°底°定）-1 -基-乙基]-1Η - °引α呆， 1-[2-(4-曱氧曱基哌啶）-1-基-乙基]-1Η-吲哚； 1-[2-(4-乙氧曱基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 1-[2-(4 -丙乳曱基π底鳴）-1 -基-乙基]-1Η -0引σ朵， 1-[2-(4 -曱基°底〇定）-1 -基-乙基]-1Η -σ引α朵， 1-[2-(4-乙基哌啶）-1-基-乙基]-1Η-吲哚； 1-[2-(4-正丙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-吲哚； 1-[2-(4-正丁基哌啶）-1-基-乙基]-lH-α引哚； 1-[3-(4-曱氧哌啶）-1-基-丙基]-1Η-苯并三唑； 1-[3-(4-乙氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并三唑； 1-[3-(4-丙氧哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并三唑； 1-[3-(4 -丁乳17辰°定）-1 -基-丙基]-1H -苯并二σ坐， 1-[3-(4-曱氧曱基哌啶）-1-基-丙基]-1Η-苯并三唑； 1-[3-(4-乙乳曱基σ辰°定）-1 -基-丙基]-1Η -苯并二σ坐； 1-[3-(4-丙氧曱基哌啶）-1-基-丙基]-1Η-苯并三唑； 1-[3-(4-曱基哌啶）-1-基·丙基]-1H-苯并三唑； 1-[3-(4-乙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并三唑； 1-[3-(4-正丙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并三唑； 1-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并三唑； 1-[2-(4_曱氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并三唑； 1-[2-(4-乙氧σ底σ定）-1-基-乙基]-1H-苯并三11 坐； 142-(4-丙氧哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并三唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 -----------裝--------訂---------線^^^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（15 ) 1-[2-(4 -丁氧。底π定）-1 -基-乙基]-1H -苯弁二σ坐， 1-[2-(4-甲氧甲基哌啶）-1-基-乙基]-1Η-苯并三唑； 1-[2-(4-乙氧甲基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并三唑； 1-[2-(4-丙氧曱基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并三唑； 1-[2-(4-甲基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并三唑； 1-[2-(4-乙基娘°定）-1 -基-乙基]-1H -苯弁二σ坐； 1-[2-(4 -正丙基°底°定）-1 -基-乙基]-1Η -苯弁二α坐； 1-[2-(4 -正丁基σ辰σ定）-1 -基-乙基]-1Η -苯并二σ坐； 1-[4-(4-甲氧哌啶）-1-基-丁基]-1Η-苯并三唑； 1-[4-(4-乙氧哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4 -丙氧娘11 定）-1-基-丁基]-1H-苯并三嗤； 1-[4-(4-丁氧哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4-甲氧甲基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4-乙氧曱基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4-丙氧甲基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4-曱基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1-[4-(4-乙基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 1- [4-(4 -正丙基°辰σ定）-1 -基-丁基]-1Η -苯弁二σ坐； 1_[4-(4-正丁基哌啶）-1-基-丁基]-1Η-苯并三唑； 2- [4-(4-曱基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 2-[4-(4-乙基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 2-[4-(4-正丙基哌啶）-1-基-丁基]-1H-苯并三唑； 2-[4-(4-正丁基σ底淀）-1-基-丁基]-1H-苯并三σ坐； 2-[3-(4-甲基哌啶）-1-基-丙基]-1Η-苯并咪唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 ----·-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（16 ) 2-[3-(4-乙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑； 2-[3-(4-正丙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑； 2-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-1H-苯并咪唑; 2-[2-(4-曱基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑； 2-[2-(4-乙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑； 2-[2-(4-正丙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑； 2- [2-(4-正丁基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并咪唑； 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-4-(4-甲基哌啶）-丁酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-4-(4-乙基哌啶）-丁酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-4-(4-正丙基哌啶）-丁酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-4-(4-正丁基I啶）-丁酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-3-(4-曱基哌啶）-丙酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-3-(4-乙基哌啶）-丙酮 苯并咪唑-2-基）-3-(4-正丙基哌啶）-丙酮 1-(1H-苯并咪唑-2-基）-3-(4-正丁基哌啶）-丙酮 3- [3-(4-甲基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲唑； 3-[3-(4-乙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲唑； 3-[3-(4-正丙基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲唑； 3-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-1H-吲唑； 1 - (3 -苯井α矢喃-3 -基-丙基）-4 -曱基-派咬 1 - (3 -本弁σ夫喃-3 -基-丙基）-4 -乙基-α底咬 1 - (3 -苯并α夫喃-3 -基-丙基）-4 -正丙基-°底°定 1-(3-苯并σ夫喃-3-基-丙基）-4-正丁基-。底°定 3-(3-(4-曱基哌啶）-1-基-丙基）-苯并[d]異噻唑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--- 線#_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 1306859 ^_____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（17 ) 3-(3-(4-乙基哌啶）基-丙基）_苯并[d]異噻唑； 3-(3-(4-正丙基哌啶分丨—基―丙基）·笨并[d]異噻唑； 3-(3-(4-正丁基旅啶）_1·基·丙基）_苯并[d]異噻唑； 1·[3-(4-甲基哌啶）_ι_基-丙基]_1H笨并咪唑； 1-[3-(4-乙基哌啶）_ι_基-丙基]_1H_苯并味唾； 1-[3-(4-正丙基哌啶）_ι_基-丙基]_1H_笨并α米峻； 1-[3-(4-正丁基α底α定）-1-基-丙基]_1Η-笨并咪唾； 1-[2-(4-甲基派啶）_ι_基-乙基]_1Η_苯并σ米唑； 1-[2-(4-乙基^辰淀）]·基-乙基]_1Η_苯并咪唆； 1-[2-(4-正丙基。底啶）-1_基-乙基]_〖Η-笨并咪唾； 卜[2-(4-正丁基π底啶）-1-基-乙基]_1Η_笨并味„坐； 1-[3-(4-甲基哌啶）_1_基-丙基]-1H_吲唑； 1-[3-(4-乙基。底咬）-1-基-丙基]引唾； 1-[3-(4-正丙基〇底咬）-1-基-丙基]_1|^-弓卜坐； 1- [3-(4-正丁基派淀）-1_基-丙基]引嗤； 2- [4-(4-曱基哌啶）_1_基-丁基]-1H-苯并嗟唑； 2-[4-(4-乙基哌啶）_1-基-丁基]-1H-苯并嘆唑； 2-[4-(4-正丙基d底唆）-1-基-丁基]_1H-苯并α塞唆； 2-[4-(4-正丁基哌啶）-1 -基-丁基]-1Η-笨并噻唾； 2-[3-(4-曱基α辰咬）-1-基-丙基]-1Η -笨并。塞β坐； 2-[3-(4-乙基旅唆）-1-基-丙基]-1H -苯并。塞〇坐； 2-[3-(4-正丙基σ底咬）-1-基-丙基]-1H-苯并嗔嗅； 2-[3-(4-正丁基D底σ定）-1-基-丙基]-1H-笨并喧σ坐； 2-[2-(4-曱基U辰咬）-1-基-乙基]-1Η-苯并σ塞σ坐； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '~~. 20 ------- I I IAW ----I---訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _B7_ 五、發明說明（18 ) 2-[2-(4-乙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑； 242-(4-正丙基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑； 2-[2-(4-正丁基哌啶）-1-基-乙基]-1H-苯并噻唑； 2-[3-(4-甲基D底咬）-1-基-丙基]-苯弁σ号σ坐； 2-[3-(4-乙基π底咬）-1 -基-丙基]-苯弁α坐； 2-[3-(4 -正丙基σ底α定）-1 -基-丙基]-苯弁°坐， 2-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-苯并哼唑； 2-[2-(4-甲基0底咬）-1 -基-乙基]-苯弁°号σ坐； 2-[2-(4-乙基α底咬）-1 -基-乙基]-苯并°考。坐； 2-[2-(4-正丙基哌啶）-1-基-乙基]-苯并哼唑； 2-[2-(4-正丁基°底°定）-1-基-乙基]-苯并σ考α坐； 2-[4-(4-曱基哌啶）-1-基-丁基]-苯并噚哇； 2-[4-(4-乙基哌啶）-1-基-丁基]-笨并哼唑； 2-[4-(4-正丙基哌啶）-1-基-丁基]-苯并哼唑； 2-[4-(4-正丁基哌啶）-1-基-丁基]-苯并哼唑； 4.5- 二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1H-苯并味 〇坐； 6 -鼠-5-石肖基- 2-(3-(4-正丁基σ辰σ定-1-基）-丙基）-1H -苯弁 咪嗤； 5-第三丁基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1Η-苯并 咪唑； 5 -鼠-6-曱基- 2- (3-(4-正丁基<^^-1-基）-丙基）-1H -苯并 味。坐； 4.6- 二氟-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1H-苯并咪 -----------裝 -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 嗤； 2-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]吼 啶； 8-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-9H-嘌呤； 7-[3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基]-3,8-二氫咪唑并 [4’，5’:3,4]苯并[1,2-(1][1，2,3]三唑； 2- [3-(4 -正丁基 B底 °定）-1 -基-丙基]-3a，4,5,6,7,7a-六鼠-1H-苯并咪唑； 3- 甲基-1-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲哚； 5-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲哚； 3-曱醯基-1-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲哚； 7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲哚； 3- (3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-笨并[d]異噚唑； 4- 硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-苯并咪唑 ， 5- 硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-苯并咪唑 4-羥-2-(3-(4-正丁基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-苯并咪唑； 4-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶)-1-基-丙基)-1Η-苯并咪唑； 3-(2-(4-正丁基哌啶）-乙氧）-7-曱基-苯并[d]異哼唑； 1-(3-(4-曱基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 1-(3-(4-戊基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 1-(3-(4-丙基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 1-(3-(4-(3-甲基-丁基）-哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 -----------裝--------訂---------綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _B7_ 五、發明說明（2(3 ) 1-(3-(4-亞戊基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 1-(3-(4-亞丙基哌啶）-1-基-丙基）-1Η-吲唑； 1-苯弁[b]c塞吩-2-基- 4- (4 -丁基旅淀）-1-基）-丁- lS同； 4-(4·丁基°底唆-1-基）-1-(3 -曱基-苯弁11夫喃-2 -基）-丁-1 酮 4-(4-丁基哌啶-1-基）-1-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-丁-1酮； 1 -本弁σ夫喃-2 -基 4 - (4 - 丁基。底咬-1 -基）-丁 -1自同， 1-(3 ->臭-苯弁[b]13塞吩-2-基）-4-(4 -丁基旅 σ定-1-基）-丁 -1 酮； 1_(3-漠-苯弁[b]3塞吩-2-基-丙基）-4-丁基旅°定； 1- (3 -苯并ϋ夫喃-2-基-丙基）-4-丁基略唆； 4-丁基- l- [3-(3 -甲基-苯弁σ夫喃·2 -基）-丙基]-°底σ定； 4-丁基-1-[3-(5-氟-3-甲基-笨并[b]噻吩-2-基）-丙基]-哌 啶； 2- (3-峨-丙基）-苯弁[b]11塞吩； 1-(3 -苯弁[ϊ)]σ塞吩-2-基-丙基）-4-曱基旅σ定； 1-(3 -本并[1)]1¾吩-2-基-丙基）-4-鳴基°瓜σ定， 1- (3-本弁[b]ϋ基吩-2-基-丙基）-4-(2 -甲乳-苯基）·旅σ定， 2- (3-溴丙基）-2Η-苯并三唑； 2-[3-(4-丁基哌啶-1·基）-丙基]-2Η-苯并三唑； 1-(3-溴丙基）·1Η-苯并三唑； 1-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-1Η-苯并三唑； 1-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-1Η-吲哚-3-甲醛； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 1306859
發明說明（21 {1-[3-(4· 丁基唆咬小基)_丙基]_1Η令朵_3_基卜甲醇； MW-丁基,底咬小基）_丙基]_2•笨基.笨并味峻； Μ3-(4-丁基呢咬小基）_丙基]_3_氣_出_十坐；， Η3-(4-丁基吸唆小基）_丙基]_6_硝基-出令坐； 酮； 苯并[d]異噚唑_3_醇； 3-(2-氯乙氧）_苯并[d]異崎。坐； 3-[2_(4•丁基°底°定基)_乙氧]-笨并[d]異。号唾； 3-(1Η-吲哚_3_基）_丙小醇； 3- [3-(4-丁基-哌啶―丨-基卜丙基]_1H_吲哚鹽酸鹽； 4- (4-丁基_哌啶_丨_基）_丁酸曱酯； 2-[3-(4-丁基-哌啶丙基甲基_1H_苯并咪唑； 1H-弓卜坐-3-羧酸（2_(4-丁基-娘啶）_丨_基_乙基）_醯胺； 1- [3-(4-丁基-哌啶_丨_基）_丙基]_5_硝基_1H_吲唑 2- [3-(4-丁基-。底咬+基卜丙基^“肖基犯^引唑 1-[3-(4-丁基-哌啶小基丙基]_2_甲基_m_吲哚 1-{1-[3-(4-丁基-η底啶-i_基）_丙基]_1]9[_吲哚-3-基卜乙 {1-[3-(4-丁基-哌啶_ι_基）_丙基]_1H_吲哚-3-基}-乙腈 ^ ! — — — —^-------I — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 唑； 1-[3-(4-丁基-哌啶_1_基）_丙基]-1H-吲哚-3-曱腈； 1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）_丙基]_5,6_二曱基-1H-苯并咪 1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5(6)-二曱基-1H-苯并 咪唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 1306859 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 1_[3-(4•丁基辰咬-1-基）-丙基]-5 -甲氧只-苯弁味°坐 {l_[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]_1H-苯并咪唑-2-基}- 甲醇； 1-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]_2_三氟甲氧-1H-苯并 口米唑； (2-三曱基錫烷基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯； [2-(4-氯-丁醯基）-苯基]-胺基曱酸第三丁酯； {2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基）-丁醯基]-苯基}-胺基甲酸第 三丁醋； 3-[3-(4-丁基-α底唆-1-基）-丙基]引坐，鹽酸鹽； 3-[3-(4-丁基-β底。定-1-基）-丙基]-5-琐基坐； 3- [3-(4-丁基-α底。定-1-基）-丙基]_5,7-二石肖基-1Η-11 弓卜坐； 4- (4-丁基-派咬-1-基)-1-(2-甲基硫烧基·苯基)_ 丁小酮； 3-[3-(4-丁基-Π底σ定_ 1 _基）_丙基]_苯并[d]異β塞β坐； 3-[3-(4-丁基底咬-1-基）-丙基]甲氧_ιη-°弓卜坐； 3-[3-(4-丁基-η辰σ定_1_基）_丙基]_4_曱氧_ΐΗ-α弓丨唾； 3-[3-(4-丁基-σ底唆_1_基）_丙基]_6_曱氧qH-o引嗤； 3-[3-(4-丁基-π底咬_丨_基)_丙基]_ΐΗ-α引唆冰醇(53MF51); 3-[3-(4-丁基-娘咬_1_基）_丙基]_1只-11弓卜坐_6_醇（5 3]\/1卩52) ;以及 3 [ 3 (4 - 丁基-β辰咬_ 1 _基）_丙基]_ 1 η - 〇引唾_ 5 -醇 本發明進一步提供包含有效量之至少一種本發明化合 物’包括於式⑴範圍内之全部化合物之醫藥組合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公餐） 25 ----------裝-------丨訂·--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#_ 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（23 ) 通常本發明化合物於膽鹼受體特別毒簟素受體具有活 f生較彳·*•化合物共有於m 1或m4毒簟素受體亞型或二者作 為促效劑之共通性質。較佳具體實施例中，本發明化合物 對毋簟素受體之ml、m4或ml及m4二亞型具有選擇性，換 δ之化合物對其它毒簟素受體亞型極少或實質上無影響。 典型本發明之ml及/或m4選擇性化合物對其它相關受體包 括G蛋白偶合受體例如血清素、組織胺、多巴胺或腎上腺 素受體不具有影響。本發明提供Mml!m4亞型作為促效 劑具有選擇性之化合物，以及於1111及1114受體亞型二者之 促效劑化合物。一個具體實施例中，本發明化合物極少或 貫質上對毒簟素受體m2及m3亞型無影響。另一具體實施 例中，本發明化合物對毒蕈素受體m2、m3、爪4及爪5亞型 極少或實質上無影響。 本發明化合物典型具有治療效果，而可用於治療或缓 解膽鹼受體關聯病情症狀，例如認知障礙、健忘、困惑、 記憶力喪失、注意力缺乏、視覺缺損、抑鬱、疼痛、睡眠 障礙、精神病、幻覺、侵略性、偏執狂以及眼内壓升高。 此等病情可能來自於膽鹼受體特別毒蕈素受體功能不良、 活性減低、改性、突變、截頭或喪失，以及來自於乙醯膽 鹼濃度降低。 本發明化合物也可用於治療疾病，例如老化相關的認 知下降 '阿茲海墨氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、 菲瑞氏運動失調、都烈特氏症候群、唐氏症候群、琵克氏 病、癡呆、臨床抑鬱、老化關聯的認知下降、注意力缺 本紙張尺度剌4* @ ®家標準（CNS)A4規格（21〇_χ 297公餐） 26 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7
五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15早礙' 嬰兒猝死症候群及青光眼。 本电明化合物可提高膽鹼受體活性或活化膽鹼受體。 膽驗受體活性包括與膽驗發訊或活化直接或有間接關聯的 發訊活性或任何其它活性。膽驗受體包括毒簟素受體特別 或m4毋簟素文體亞型。毒蕈素受體例如位於中枢神經 系、.先周邊神經系統、胃腸系統、心、内分泌腺或肺。毒 蕈素文體可為野生型、截頭、突變或改性膽驗受體。包含 本發明化合物用以提高膽鹼受體活性或活化膽鹼受體之套 件組也包含於本發明之範圍。 含膽鹼受體之系統例如哺乳類、非人靈長類或人類。 該系統可為活體内或試管試驗實驗模式’例如細胞培養模 式系統其可表現膽鹼受體、含膽鹼受體之不含細胞萃取物 、或經純化之受體。此等系統之非限制性實例為可表現受 體之組織培養細胞、或其萃取物或溶解產物。可用於本方 法之細胞包括任何可透過膽鹼受體特別ml毒蕈素受體媒 介信號轉導之細胞，換言之透過此種受體之内生性表現（ 某些類別神經元細胞系例如天然表現m 1受體之細胞系）或 將外生基因導入細胞後，例如使用含受體基因之質體轉移 感染細胞。此種細胞典型為哺乳類細胞（或其它真核細胞 例如昆蟲細胞或蟾蜍卵母細胞），原因在於低等生物細胞 通常缺乏用於此項目的需要的適當信號轉導途徑。適當細 胞例如包括：小鼠纖維母細胞系NIH 3T3 (ATCC CRL 1658) ，其藉生長增加而回應於轉移感染之ml受體；RAT 1細胞 (Pace等人，美國國家科學院議事錄88:7〇31_35 (1991)); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 ----------裝-------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 25 五、發明說明（ 以及腦垂腺細胞（Vallar等人，自然330:556-5 8 (1987))。其 匕用於本方法有用的哺乳類細胞包括但非限於293細 胞，CHO細胞及COS細胞。 本發明化合物也可降低眼内壓，因此可用於治療青光 眼。青光眼為填補眼前房亦即角膜與水晶體間之空間的水 性液體循控制機轉異常的疾病。如此導致液體量增加以及 眼内壓的升高。結果導致視野缺損，甚至由於視神經的推 擠以及瞳孔的收縮結果導致視力喪失。 本發明亦係關於預測醫藥領域，其中藥物遺傳學用於 預後（預測）㈣。藥物遺傳學回應於由於藥物造成病人易 感性改變及異常作用造成的臨床顯著遺傳變化（例如參考 Eichelbaum，臨床實驗藥理生理學，23:983 985 (η%)以 及Linder，臨床化學43:254_66(1997))。通常可區分為兩類 型藥物遺傳病情：傳遞為變更藥物作用於身體之方式（變 更樂物作用）之單—因素的遺傳情況、或變更身體作用於 藥物之=式（變更藥物代謝）之單—因素而傳遞的遺傳情況 。此等藥物遺傳情況可能以天然多形性存在。 可預測藥物反應之識別基因之藥物遺傳方法稱作「基 因組關聯」’主要係仰賴由已知之基因相關標記因子所組 成的高解析度人類基因組映射表（例如由6〇，咖_⑽，〇〇〇人 MU之多形性位置或變化位置’各基因組有二變異株 所、且成的「雙對偶」基因標記因子映射表）。此種高解析 度基因映射表比較參與第麵期藥物試驗具有統計上有 意義的病人數目之基因組映射表，而辨識關聯特㈣察得 -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注土思事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
1306859 五、 A7 B7 發明說明（26 ) 的藥物回應或副作用之標記因子。另外，此種高解析度映 射表可於人類基因組由約千萬個已知單一核苷酸多形性 (SNP)的組合產生。用於此處「SNp」為於dna伸張於單 一核苷酸鹼基出現的常見變化。例如SNp可能於每丨，⑼〇 個DNA鹼基發生一次。SNP可能涉及疾病過程，但大半非 與疾病相關。基於此種SNP的發生率之基因映射表，個體 可依據其個別基因組之特定SNP類型而被分組成為多種遺 傳類別。藉此方式，治療計畫可依據遺傳類似個體的組別 做修改，同時考慮遺傳類似個體之共通特徵。 另二，一種稱作「候選者基因辦法」之方法可用於識 別預測藥物反應的基因。根據此種方法，若編碼藥物目標 基因為已知(例如本發明之蛋白質或受體)，則該基因的全 部^通變異株可於族群識別。方便由標準技術決定關聯特 定藥物反應的基因之特殊版本。 另外，可使用稱作「基因表現側繪」之方法來識別可 預測藥物反應之基因。例如給予藥物（例如本發明化合物 或組合物）之動物基絲現可預測是否開啟舆毒性相關的 基因路徑。 由多於-種前述藥物遺傳辦法所得資訊可用來決定個 體預防或治療性處理的適當劑量及處理辦法。此項知識洛 應用於給藥或藥物選擇時，可避免不良反應或治療失敗， =此’當使用本發明化合物或組合物例如由此處所述範例 師檢分析方法之-識別調節劑處理個體時，可提升治療或 預防效果。此等辦法也可用於識別新穎候選者受體，或其 -----------裝--------訂---------線 1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2101 x 297公釐） 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（27) 它於試管内及活體内適合進一步決定藥理特徵之基因。 如此’本發明之另一項特色為識別促成個體對此處所 述化合物反應之遺傳多形性之方法及套件組。該方法包含 對個體投予有效量之化合物；識別關聯膽鹼受體之病情改 善之反應性個體；以及識別反應性個體之基因多形性，其 中基因多形性促成個體對化合物有反應。識別反應性個體 之基因多形性可由業界已知之任一種手段包括前述方法進 订。此外，本發明所提供之用於識別促成個體對化合物有 反應之基因多形性之套件組包含本發明化合物，較佳包含 進行基因多形性試驗之反應劑及指令。 一個具體實施例中，個體可對一種促成個體對本發明 化合物有反應性之已知多形性進行試驗。存在❹形性表 示該個體適合接受治療。 較佳具體實施例中，本發明化合物可以式（ΙΠ㈣表 示：
(nia) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t ) 30 ------------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1306859 A7 B7 五、發明說明（ 28
(mb)
(Hie)
,Rio R10. (Did) -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(Hie) 其中weo，S或NR5，〜2為0115或>1以及w3為015或 N，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31 1306859 A7 B7 五、發明說明（29 其中w3為nr5，S或0， 或其醫藥可接受性鹽、酯或前驅藥。 本發明化合物可藉英國專利第^42,143號以及美國 專利第3,816,433號揭示之方法製備，各案係以引用方式 併入本文。修改該等方法而包括其它反應劑等之方式對業 界人士顯然易知。如此，例如式111(例如式nib此處Wl為Nr5) 化合物可如下反應圖所示製備。
HN
•R1。 (X) +
OHC—(CH2)P—Y
(XI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ίΗ]
只才ο Rio* 式（X)起始化合物可藉一般有機合成方法製備。用於 式（X)化合物之概略製法可參考Fuller等人，醫藥化學期刊 14:322-325 (1971) ; Foye等人，製藥科學期刊 68:591-595 (1979) ; Bossier等人，化學摘要 66:46195h 以及 67:21527a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 一 - * * -----------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) (1967) ; Aldous，醫藥化學期刊 17:1100_1U1 (1974) ; Fuller 等人，藥理期刊25:828-829 (1973) ; Fuller等人，神經藥 理 14:739-746 (1975); Conde等人，醫藥化學期刊 21:978-981 (1978);Lukovits等人，國際量子化學期刊 20:429-438 (1981) ;以及Law，Cromatog 407:1-18 (1987)，其揭示内容全文 係以引用方式合併入本文。式XI化合物例如於Darbre等人 ’ Helv. Chim. Acta，67:1040-1052 (1984)或Ihara等人，雜 環’ 20:421-424 (1983)(以引用方式併入本文）所述製備。 式（XX)之放射性標記衍生物例如可使用氚化還原劑形成 還原胺化或利用14C標記起始物料製備。 式（XXII)化合物可用於製備式（I)化合物。式（ΧΧΙι)化 合物例如係如Ishii等人’有機化學期刊61:3088-3092 (1996) 或Britton等人，生物有機醫藥化學函件9:475-480 (1999)( 也以引用方式併入本文）所述製備。此處起始化合物包括 羰基’式（XXII)化合物可使用氫化鋁、乙硼烷：曱基琉或 其它標準羰基還原劑還原而獲得式（XXX)配體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1306859 A7 B7 五、發明說明（3i
r2 r3
閱 讀 背 面 之 注 項 再 填 窝 頁
I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（XXXII)之受體配體可藉胺基衍生物（XXXI)對適當 親和基團（Ε)進行親和置換而製備。可用於此項目的之親 和基團例如包括處化物如碘、氯、溴或甲苯磺酸鹽或甲烷 續酸鹽。 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 1306859 A7 B7 五、發明說明（32 )
NH +
r2 r3
p3 P4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當式（XXX)之Y為-c(o)-時，此種化合物可使用例如 氯鉻酸吡啶号、N-氯丁二醯亞胺、氧化鉻-硫酸或透過徐 望（Swern)或戴斯-馬汀（Dess-Martin)程序鎳氧化第二醇而 製備。 當式（XXX)之Y為-0-時，此種化合物可經由使用芳基 鹵化物於例如銅催化下芳化醇製備。 當式（XXX)之Y為-S-時，此種化合物可於例如銅催化 下使用芳基鹵化物芳基化硫醇而製備。 當式（XXX)之Y為-CHOH-時，此種化合物可經由催化 氫化還原對應酮或使用NaBH4或使用LiAlH4還原而製備。 本發明化合物之適當醫藥可接受性鹽包括酸加成鹽， 例如係經由混合根據本發明化合物與醫藥可接受性酸溶液 形成，此等酸例如為鹽酸、硫酸、反丁稀二酸、順丁稀二 --------1---·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ______B7 _______ 五、發明說明（33 ) 酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳 酸或磷酸。此外，本發明化合物帶有酸性部分，其適當醫 藥可接受性鹽包括驗金屬鹽如納或鉀鹽；驗土金屬鹽如約 或鎂鹽；以及與適當有機配體形成之鹽例如第四錄鹽。醫 藥可接受性鹽例如包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳 酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、漠化物、辦、 碳酸鹽、氯化物、考夫藍内特酸鹽（clavulanate)、檸檬酸 鹽、二鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、 氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥毡酸鹽、碘化物、連二硫酸鹽、 乳酸鹽、乳二糖酸鹽、月桂酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸 鹽、甲炫磺酸鹽、曱基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽 、硝酸鹽、N-曱基麩胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、錫 酉夂鹽、通石酸鹽、甲苯續酸鹽、采索蒂（triethi〇dide)以及 戊酸鹽。 本發明之範圍内包括本發明化合物之前驅藥。通常此 等前驅藥為本發明化合物衍生物，其方便於活體内轉成所 需化合物。習知適當前驅藥衍生物之選擇及製備程序例如 述於前驅藥設計（Bundgaard，編輯Elsevier，1985)。此等 化合物之代謝產物包括將本發明化合物導入生物環境時所 產生的活性物種。 本發明化合物有至少一個光學中心，可存在呈外消旋 化合物或對映異構物。須注意所有此等異構物及其混合物 皆含括於本發明之範圍。此外，部分本發明化合物之結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 五、發明說明（34 ) ""~' 料呈多形性存在，如此意圖含括於本㈣之_。此外 ::干本發明化合物可與水(亦即水合物)或常見有機溶劑 形成溶劑合物。此等溶劑合物也包括於本發明之範圍。 絲據本發明化合物之製法產生立體異構物混合物時 ，此等異構物可制知技術例如製備性 料化合物可製備成外消旋混合物形式，或個別=構 %可藉立體選擇性合成或光學分割製備。此等化合物可夢 #準技術而被光學分割成為其個別成分對映異構物，❹ 經由與旋光性酸如（-)_二-對甲笨甲酿基_d_酒石酸及域⑴· 二-對甲苯甲醢基小酒石酸形成鹽，接著進行分段結晶以 及再生自由態驗而形成非對映異構物。化合物也可藉形成 非對映異構醋或醯胺進行光學分割，接著藉層析分離以及 去除對掌輔助而製備。 上於本發明化合物之任-種製法期間，需要及/或希望 保遵任何相關分子的敏感基或反應基。可利用習知保護基 達成，例如述於有機化學保護基（Mc〇mie編輯，伯南 (Plenum)出版社’ 1973);以及Greene &…此，有機合成 保護基（約翰威利父子公司，1991H呆護基可於隨後方便 階段使用業界已知方法去除。 本發明化合物可以前述任一種組合物且根據業界已經 辱立的投藥計畫投t ’而肖是否要求對毒蕈素受體活性做 特定藥理修改無關。 本發明也提供包含一或多種本發明化合物連同醫藥可 接受性稀釋劑或賦形劑之醫藥組成⑯。較佳此等組成物係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）
•裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線. 37 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明說明（35 ) 呈單位劑型例如錠劑、丸劑、膠囊劑（包括持續釋放或延 遲釋放調配劑）、散劑、粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑及乳 液劑、無菌注射溶液劑或懸浮液劑、氣霧劑或液體噴霧劑 、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用於經口、腸外（ 例如靜脈、肌肉或皮下）、鼻内、舌下或直腸投藥，或用 於藉吸入或吹入投藥，且可以適當方式及根據可接受的實 務調配，例如揭示於雷明頓醫藥科學（Gennar〇，編輯，莫 克出版公司，賓州伊斯頓，199〇年）。另外，組成物可適 合每週一次或每月一次投藥的持續释放劑型；例如活性化 合物之不溶性鹽如癸酸鹽適合提供肌肉注射之長效製劑。 本發明也預期提供適合投藥例如至眼、皮膚或黏膜之適當 局部調配劑。 例如以錠劑或膠囊劑形式經口投藥，活性藥物成分可 組合口服無毒醫藥可接受性惰性載劑例如乙醇 '甘油、水 等此外若有所需或若屬需要，也可將適當黏結劑、潤滑 劑、朋散劑、矯味劑及著色劑攙混於混合物。適當黏結劑 包括但非限於澱粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或沒_乳1 、天然及合成樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或褐藻酸鈉、羧 曱基纖維素、聚乙二醇、壤類等。用於此等劑型之潤滑劑 包括但非限於油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、 乙酸鈉、氯化鈉等。崩散劑包括但非限於澱粉、甲基纖維 素、瓊脂、皂土、黃膠等。 用於製備固體組成物如錠劑，活性成分混合適當醫藥 賦形劑例如前述者及其它醫藥稀釋劑如水，而形成含有本 本紙張尺度適財S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) -----------裝- -----1訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38 l3〇6859
五、 發明說明（36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明化合物或其醫藥可接受性鹽之均質混合物之固體預調 配組成物。「均質」一詞表示活性成分均勻分散遍布組合 物，故組成物方便再分成同等有效之單位劑型如鍵劑、丸 劑及膠囊劑。然後固體預先調配組成物再分成含約0.01至 約50毫克本發明活性成分之前述形式單位劑型。本組成物 錠d或丸划可包衣或以其它方式混料而提供長效作用優點 之劑型。例如錠劑或丸劑包含含活性化合物之内芯以及作 為芯周圍包衣的外層。外層包衣可為腸包衣層，其用來於 胃部對抗分解’且讓内芯完整進人十二指腸或延遲釋放。 多種材料可用於此種腸衣層或腸包衣，此等材料包括多種 聚合物酸以及聚合物酸與習知物f如蟲膠、，同醇及乙酸 纖維素之混合物。 本組成物可合併入其中供經口或經注射投藥之液體 型，包括水性溶液劑、經過適當矯味之糖漿劑、水性或叫 性懸浮液劑、以及使用食用油矯味之乳液劑，食用油二 棉杆/由$麻油、椰子油或花生油；以及酿劑及類似之醫 藥載劑。水性懸浮液使用之適當分散劑或懸浮液劑包括合 成及天然樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、褐藻酸鹽、葡萄。 糖、缓曱基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烤基 略咬酮。其它有用的分散劑包括甘油等。供腸外投藥需 使用無g懸浮液及溶液。等張製劑其通常含有適t保藏⑺ 可用於靜脈投藥。組合物也可調配成眼用溶液劑或懸浮液 劑配方’亦即眼用滴劑供眼部投藥。 本發明化合物可以每日單一劑量投藥或總每日劑量可 劑 油
聚 •D比 要 t'J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝 訂---------線· -39 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΚΙ 五、發明說明（37 ) 平分多劑，每日投予二、三或四次。此外，本發明化合物 可透過局部使用適當鼻内媒劑以鼻内劑型，或透過經皮途 桂使用業界人士眾所周知之經皮皮膚貼片劑型投藥。為了 以經皮輸藥系統形式局部投藥，劑量之投予須為連續而非 間歇投予。 使用本發明化合物之用法用t隨多種因素*定，包括 病人類別、種族、年齡、體重、性別及醫療情況；欲治療 的病匱嚴重程度，投藥途徑；病人的肝腎功能以及採用的 特疋化°物。具有尋常技巧之醫生或獸醫師將決定以及處 方預防、對抗或停止欲處理的疾病或病症進行之有效量藥 物0 產物之每曰劑量可於每曰每個成人0.01至100毫克之 11改變°供經σ投藥’組成物較佳係以含0.01，0.05， Ο.1 ’ 0·5 ’ 1.0 ’ 2.5 ’ 5.0 ’ 10.0，15·〇，25 〇 或 5〇 〇 毫克活 I·生成刀之旋劑劑型提供用於對欲治療病人依據症狀調整劑 f。單位劑量典型含有約請1毫克至約5G毫克活性成分 車乂佳約1毫克至約1〇毫克活性成分。有效量藥物通常係 以每日每千克體重約0.0001毫克至約Μ毫克之鏡劑量供給 。較1劑量係於約0.001至1〇毫克/千克體重/日，特別約 _1$克/千克至j毫克/千克體重/日之範圍。化合物例如 係以每日1至4次投藥。 本發明化合物可以例行試驗界定之適當劍量單獨使用 +俾獲得對毋輩素受體特別毒蕈素如或爪4亞型之最理想 藥理放果同4減少任何潛在毒素或非期望的影響。此外 G狀㈣财_家標準（cg4規格⑽ X 297公釐） -----.—-----裝·丨丨—！丨訂--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 40 1306859 A7 五、發明說明（38 /、同技予或循序投予其它可改良化合物效果之藥劑於某 些情況合所需。 本發明化合物對特定毒蕈素受體亞型之藥理性質及選 擇性可由多種不同檢定分析方法測定，使用例如較佳為人 類文體重組文體亞型，例如於習知第二信使或結合檢定分 析為可行。特別方便之功能檢定分析系統為美國專利第 5,707,798號揭示之受體選擇及放大檢定分析，其說明利 用文體DNA例如編碼不同毒蕈素亞型之受體dna轉移感 染細胞於受體配體存在下擴增之能力而篩檢生物活性化合 物之方法。細胞擴增被偵測為細胞表現之標記基因濃度增 局0 本發明將於下列實例揭示其進一步細節，此等實例絕 非意圖囿限申請轉利之本發明之範圍。 實例 製備方法 本發明化合物可藉下述方法或藉此等方法之修改方法 合成。修改方法包括例如修改溫度、溶劑 '反應劑等為熟 諳技藝人士已知。 一般LC-MS程序：全部光譜係使用1^11〇〇 儀态獲知。使用具有—元幫浦、自動抽樣器、管爐、二極 體陣列偵測器及電喷霧離子介面之總成。使用具有防護匣 系統之反相管柱（C18露那（Luna) 3毫米粒徑’ 7·5厘米χ4·6 毫米内徑）。管柱維持於3(TC溫度。動相為乙腈/8 mM乙 酸銨水液。使用15分鐘梯度計畫，始於7〇%乙睛經歷^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝 一、· n •"ο 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41
1306859 五、發明說明（39 ) 鐘時間至95%乙腈經i分鐘，返回7〇%乙勝停留2分鐘。流 速為0.6毫升/分鐘。下列特例報告之^值用於本程序。 2-(3-(4-正丁基哌啶_〗_基）_丙基）_苯并噻唑（5卜卜嶋 基-4-亞正丁基哌啶（2)。配備有攪拌器之5〇〇毫升3頸瓶内 進給氫化鈉（1.61克，67毫莫耳）及DMS〇 (4〇毫升）。所得 懸浮液加熱至9〇t歷30分鐘至氫氣的逸出停止為止。懸浮 液於冰浴冷卻20分鐘接著加入溴化丁基三苯基鎮（26 6克 ，67毫莫耳）於DMS0 (7〇毫升）之漿液。紅色混合物於室 溫攪拌15分鐘。以30分鐘時間緩慢加入卜嶋基_4_哌啶j (14_0克，74毫莫耳），混合物於室溫攪拌隔夜。加水（2〇〇 毫升）至反應混合物，接著以庚烷（4 χ i 〇〇毫升）及乙酸乙 酯（2 X 1〇〇毫升）萃取。合併有機相經脫水及蒸乾，產生381 克黃色油。油經蒸餾獲得14.9克（88%) 2，沸點1〇1_1〇5t： (〇·1 毫米汞柱）。iH NMR (CDC13) 0.90-0.95 (t, 3H), 1.25- 1-41 (m, 2Η), 1.90-2.20 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 5.17 (t, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H). 4-正丁基哌啶（3)。於配備有攪拌器之500毫升燒瓶内 加入2 (13_2克’ 58毫莫耳）及1〇〇/0鈀/炭（1_2克）於乙醇（70毫 升）之漿液’接著加入濃鹽酸（L5毫升）。反應瓶抽真空及 經由反應瓶加入氫氣。共消耗2.5立方分米氫氣。反應混 合物經過據及蒸發，殘餘物溶解於水（4〇毫升）及氫氧化納 (20毫升’ 2 M)接著以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。合併 有機相以鹽水（3〇毫升）洗滌及蒸乾獲得7_1克粗製3。粗產 物接受管柱層析術（洗提劑：庚烷：乙酸乙酯（4:1))獲得純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _____ B7______ 五、發明說明（40 ) 3 (2.7克，330/0)41^11 (CDC13) 0.85 (t，3H)，1.0-1.38 (m， 9H), 1.65 (dd, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.55 (dt, 2H), 3.04 (dt, 2H). 4-(4-正丁基哌啶-1-基）丁酸曱酯（4)。50毫升燒瓶内進 給3 (2.7克’ 15毫莫耳）’ 4-溴丁酸甲酯（9.9克，55毫莫耳） 及碳酸鉀（8.6克，62毫莫耳）於乙腈（25毫升）之混合物。混 合物於室溫攪拌72小時接著蒸發至乾。粗產物接受管柱層 析術（洗提劑：二氣甲烷：甲醇（96:4))獲得純4 (3.4克，94%) 。W NMR (CDC13) 0.89 (t，3H)，1.20-1.39 (m，9H)，1.69 (d, 2H), 1.89 (qv, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.67 (s, 3H). 2-(3-(4-正丁基哌啶_i_基丙基）雜芳族（5，6，7，8， 9 ’ 10，11 ’ 12 ’ 13)之概略製備程序。 配備有磁力攪拌器之小型密封瓶内填裝4 〇2i毫克， 〇·50毫莫耳），適當苯并二胺（對各化合物列舉）(〇.55毫莫 耳）及三聚磷酸（2_1克）加熱至150。(：歷2小時。反應混合物 倒入冰水及以碳酸氫鈉中和及過濾。濾液進一步使用2 Μ 氫氧化鈉處理產生額外晶體，晶體經過濾出及合併早期收 穫物接著洗滌、脫水及由醚再結晶^ 實例1· 2-(3-(4-正丁基哌啶+基丙基）苯并嘍唑 (5)(34 JJ15)。使用2-胺基-苯硫醇作為起始物料及遵循概略 程序製造純5 (70毫克 ’ 43%) 〇 屮 NMR (CDC13) 0.88 (t， 3H), 1.08-1.20 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 7H), 1-72 (qy, 2H), 1.73-1.75 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 7.39 (dt, 2H), 7.89 (dd, 2H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 實例2. 2-(3-(4-正T基吸唆小基）_丙基）_苯并十坐 (6)(34Π17)。使用2_胺基.料為起始物料及遵循概略程序 製造純 6(137 毫克’ 83%)。lHNMR(CDci3) G88(t3H)， 1.18-1.32 (m, 1〇Η), 1.65 (d, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.12 (qv, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.92-3.00 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.45. 7.50 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H). 實例孓❻：氧-印-⑷正丁基哌啶小基卜丙基）^-苯并咪唑（7)(34JJ21)。使用3,4_二氟_丨，2_二胺基苯作為起 始物料及遵循概略程序製造純7 (55毫克，3〇%)。lH (CDCI3) 0.93 (t, 3H), 1.30-1.44 (m, 9H), 1.82 (d, 2H), 1.98 (qv, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.63 (dt, 2H), 3.07 (d, 2H), 3.14 (dtj 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H). 實例4. 6-氟-5-硝基-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）_丙基）_ 1H-苯并咪唑（8X34JJ13)。使用4-氟-5-硝基-1，2-二胺基苯 作為起始物料及遵循概略程序製造純8 (12毫克，6%)。ιΗ NMR(CDC13) 0.93 (t, 3H), 1.30-1.54 (m, 7H), 1.60 (q, 2H) 1-93 (d, 2H), 2.22 (qv, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.31 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 8.29 (d, 1H). 實例5. 5-第三丁基_2-(3-(4-it 丁基哌啶-1-基）-丙基）_ 1H-苯并咪唑（9)(34JJ83)。使用4-第三丁基-1,2-二胺基笨 作為起始物料及遵循概略程序製造純9 (74毫克，3 8%)。ιΗ NMR (CDCI3) 0.93 (t, 3H), 1.30-1-42 (m, 18H), 1.81 ((j5 2H)，1.96 (qV，2H)，2.04 (t，2H)，2.55 (t，2H)，3.02 (d，2H)， 3-°7 (t, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 44 ------------裝---I---―訂 -----11 I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42
實例6. 5-氯-6-甲基-2-(3-(4-正丁基哌啶-:^-基）-丙基）_ 1H-苯并咪唑（1〇)(23JJ93)。使用4_氣_5_甲基_12_二胺基苯 作為起始物料及遵循概略程序製造純1 〇 (7毫克，3%)。lH NMR (CDC13) 0.94 (t，3H), 1.30-1.41 (m，9H), 1.83 (d，2H), 1-95 (qv, 2H), 2.08 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.09 (t, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.50 (s, 1H). 貫例7. 4,6-二氟-2-(3-(4-正丁基呢唆_1_基）_丙基）_1H_ 笨并咪唑（11)(23JJ77)。使用3,5-二氟-i，2_二胺基笨作為起 始物料及遵循概略程序製造純丨丨（5〇毫克，27%)。1hnmr (CDC13) 0.92 (t, 3H), 1.22-1.43 (m, 7H), 1.56 (q, 2H), 1.87 (d, 2H), 2.13 (qv, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 6.69 (dt, 1H), 7.02 (dd, 1H). 實例8. 4,5-二氟_2-(3_(4_正丁基哌啶小基丙基）_ih_ 咪唑并[4,5_c]〇比啶（12)(23JJ81)。使用〇比啶_3,4_二胺作為 起始物料及遵循概略程序製造純12 〇8毫克，11%)。屮 NMR (CDCI3) 0.94 (t, 3H), 1.30-1.42 (m, 9H), 1.87 (d, 2H), 2.01 (qv, 2H), 2.13 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.17 (t, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.90 (s, 1H) 實例9. 8-(3-(4-正丁基嗓咬基丙基）_9H_嗓呤 (13)(34JJ27) 胺用作為起始物料及遵循概略 3H), 1.29-1.39 (m, 6H), 1.43-1.60 (m, 3H), 2.00 (d, 2H), 2.43 (qv, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.21-3.35 (m, 4H), 3.64 (d, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.38 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 __________B7__ 五、發明說明（43 ) 實例10. 7-(3-(4-正丁基哌啶-丨-基）_丙基）_3,8_二氫·咪 唑并[4’，5’:3,4]笨并[1，2_幻[1，2,3]三唑（14)(341;39)。111_苯 并三唑-4,5-二胺用作為起始物料及遵循概略程序製造純 14 (24i*，13%)QlHNMR(DMS〇)〇 83(t,3H)，i 〇〇_ 1.28 (m, 9H), 1.57 (d, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.94 (qv, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (d, 1H). 實例 11. 2-(3-(4-正丁 基哌啶-1-基）_丙基）_3a，4,5,6,7,7a 六氫_1H-笨并咪唑（15)。環己烷-1,2-二胺用作為起始物料 及遵循概略程序製造純15 (79毫克，ATyO^HNMRCCDClJ 0.80-1.05 (m, 11H), 1.27-1.75 (m, 17H), 2.57 (t, 2H), 2.66 (t, 2H)，3.57 (q，ih), 4.48 (q，1H). 製備經取代之。引味衍生物（16，17，i 8，19，20及21) 之概略程序。1，3-二溴丙烷（205微升，2_0毫莫耳）於5毫升 DMF置於50毫升燒瓶。適當吲哚（2 〇毫莫耳）及氫氧化鉀 (280毫克’ 1.〇毫莫耳）部分溶解於5毫生DMF及於攪拌期 間添加。所得懸浮液於室溫攪拌隔夜。加入4_ 丁基哌啶 (3)(178毫克，1_〇毫莫耳）於5毫升dmF及混合物於室溫搜 摔隔仪。加入乙酸乙醋（2〇毫升）及水（20毫升）。分離各相 及水相以乙酸乙酯（20毫升）再度萃取。合併有機相以鹽水 洗條’以硫酸镇脫水及蒸發至乾獲得粗產物。粗產物藉管 柱層析術純化（0-5%曱醇：二氯甲烷）製造純產物。 實例12. 1-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1H-吲哚 (16)(35AKU-15)。1H-吲哚用作為起始物料以及遵循概略 程序而製造純16(69毫克，23%)。1«^厘11(0〇(：13) 0.9 (t, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 46 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 五、發明說明（44) 3H), 1.2-1.3 (m, 7H)5 !.5 (q, 2H), I.75 (d, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.5 (t, 2H), 3.1 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.5 (d, 1H), 7.1 (m; 2H), 7.2 (t, 1H)，7.35 (d，1H), 7.6 (d, 1H). 實例13. 1-(3-(4-正丁基哌啶_u)_丙基）_m_苯并咪 唾（17)(35AKU-16)。1H-苯并哺峻用作為起始物料以及遵 循概略程序而製造純17 (69毫克，23%)。lHNMR(CDCi3) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 7H), 1.5 (q, 2H), I.75 (d, 2H), 2.25 (m，4H)，2.6 (t，2H)，3.1 (d，2H), 4.3 (t，2H)，7.2-7.3 (m，2H)， 7.45 (d, 1H)，7.75 (d，1H)，8.0 (d，1H)_ 實例14. 3-曱基-l_(3_(4_正丁基哌啶丙基）_1H_ 吲哚（16)(3AKU-22)。3-曱基-1H-吲哚用作為起始物料以 及遵循概略程序而製造純18。4 NMR (CDC13) 0.9 (t, 3H), 1.2- 1.3 (m, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.55 (d, 1H). 貫例15. 5 -溴-1-(3-(4-正丁基°底°定-1-基）-丙基）-1Η-β弓丨 哚（19)(3 5AKU-23)。5-溴-1H-吲哚用作為起始物料以及遵 循概略程序而製造純19。屮NMR (CDC13) 0.9 (t，3H), 1.2- 1.3 (m, 9H), 1.65 (d, 2H), 1-85 (t, 2H), 2.0 (t, 2H), 2.2 (t, 2H)? 2.8 (d, 2H), 4.15 (t, 2U), 6.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.75 (s, 1H). 實例16. 3-曱醯基-1-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1H-吲哚（20)(35AKU-24)。3-甲醯基-1H-吲哚用作為起始 物料以及遵循概略程序而製造純2〇。屯NMR (CDC13) 0.9 (t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----1---Γ — 卜·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^9— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 47 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（45 ) 3H), 1.2-1.3 (m, 9H), 1.7 (d, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.9 (d, 2H), 4.3 (t, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 8.3 (m, 1H), 10.0 (s, 1H). 實例17. 7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶_i-基）-丙基）-1H-吲 喘（21)(35八反1^25)。7-溴-111-吲哚用作為起始物料以及遵 循概略程序而製造純21。iH NMR (CDC13) 0.9 (t, 3H)， 1.2-1.3 (m, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.9 (d, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H). 實例18. 1-(3-溴-丙基）_ih_吲唑（22)。1,3-二溴丙烷（508 微升’ 5_0毫莫耳）溶解於10毫升dmf及置於100毫升燒瓶 。加入。引唾（592毫克，5.0毫莫耳）及氫氧化鉀（282毫克，5.0 毫莫耳）及懸浮液於室溫攪拌隔夜。加入乙酸乙酯（5〇亳升） 及水（50毫升）。分離各相及水相再度以乙酸乙酯（5〇毫升 萃取）。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至 乾獲得75 1毫克黃色油。粗產物進一步藉管柱層析術純化 (0-10%甲醇：二氯曱烷）獲得純22 (169毫克，14%) 實例19_ 1-(3-(4-正丁基娘咬-1-基）_丙基）_ih-吲峻 (23)(35AKU-21)。於50毫升燒瓶内加入22 (169毫克，0.7 毫莫耳）及10毫升DMF。4·丁基哌啶（3)(142毫克，ι·〇毫莫 耳）及氫氧化鉀（113毫克，2.0毫莫耳）部分溶解於DMF (5 毫升）及加入其中。懸浮液於室溫攪拌隔夜。加入乙酸乙 酯（20毫升）及水（20毫升）。分離各相及水相再度以乙酸乙 酯（20毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗務，以硫酸錢脫水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------«敦--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 48 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1306859 A7 I_______B7 五、發明說明（46 ) 及蒸乾獲得192毫克淺褐色油。粗產物藉管柱層析術純化 (0-10%甲醇：二氣甲烷）獲得純產物23 (61毫克，29%)。 由草酸（1.1當量）於甲醇/乙醚製造草酸鹽。NMR (CDC10 0.9 (t，3H)，1.2-1.3 (m，9H)，1.65 (d，2H)，1.9 (t，2H)，2·15 (m5 2H), 2.3 (t, 2H), 2.85 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 7.1 (t, lH), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 貫例20. 1-(2-經-苯基）-乙酮脖（24)。氯化經基錄（6.96 克’ 100¾莫耳）及乙酸納三水合物（13.6克，1〇〇毫莫耳）溶 解於150毫升乙醇：水（7:3)及添加至2-羥苯乙酮（6.81克， 50毫莫耳）於5〇毫升乙醇：水（7:3)之溶液。pH以4N鹽酸（ 約1〇毫升）調整至4-5，然後反應混合物回流（1〇(rc)加熱！ 小時。移開油浴及混合物以攪拌放置隔夜。藉蒸發去除乙 醇及水相以乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相以硫酸鎂脫水 及蒸發至乾製造7.55克純24。 貫例21 · 3 -曱基-苯并[d]異'。坐（25)。乙酐（7.1毫升，75 毫莫耳）添加至100毫升燒瓶至24 (7.55克，50毫莫耳）。混 合物加熱至60°C歷3小時接著蒸發至乾。碳酸鉀（8 7克，63 毫莫耳）部分溶解於40毫升DMF及添加至混合物。混合物 於至溫擾拌隔夜及最終加熱至100 °C歷30分鐘。加入乙酸 乙酯及水。分離各相及水相以乙酸乙酯及二氯甲烧萃取。 合併有機相以硫酸鎂脫水及蒸發至乾獲得56克黃色油。 粗產物藉管柱層析術純化（100%二氯甲烷），製造純25 (4 6 克）。4 NMR (CDC13) 2.6 (s，3H)，7.3 (m, 1H)，7.55 (m, 2H)， 7.65 (m，1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------111 ----I--訂·！- ---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 1306859
五、發明說明（47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例22. 3-丁-3-烯基-笨并[d]異哼唑（％)。3〇毫升益 水THF添加至烘乾25毫升燒瓶及於乾冰/異丙醇浴槽冷^ 至-78C。加入二異丙基胺（84〇微升，6 〇毫莫耳）接著加入 正丁基鐘（3.8毫升，1.6 Μ，6.0毫莫耳）。所得LDA溶液於 至溫放置。化合物25 (666毫克，5·〇毫莫耳）溶解於1〇毫升 無水T H F及添加至烘乾5 〇毫升燒瓶内接著加入烯丙基溴 (476微升，5.5毫莫耳）。新製1^][)八溶液於_78。〇緩慢加入其 中及混合物於室溫放置30分鐘。加入乙酸乙酯及水。分離 各相及水相以乙酸乙酯萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水及 蒸發至乾獲得893毫克淺褐色油。粗產物藉管柱層析術純 化（庚烷··乙酸乙酯；9:1 ;等壓）製造純26 (355毫克，41%) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貫例23. 3-(本并[d]異坐_3-基）_丙膝（27)。化合物26 (549毫克，3_2毫莫耳）、水（5毫升），丨,4_二哼烷（15毫升） 及四氧化鐵（15毫克’ 〇.〇6毫莫耳）於小燒瓶内攪拌5分鐘 。以30分鐘時間加入偏過碘酸鈉（丨.56克，7·3毫莫耳），然 後懸浮液攪拌1小時。加入乙酸乙酯及水。分離各相，水 相以乙酸乙酯及二氯曱烷萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水 及蒸發至乾獲得784毫克粗製27，其未經進一步純化直接 用於合成化合物28。 實例24. 3-(3-(4-正丁基哌啶-丨-基）_丙基）_苯并[d]異哼 唑（28)(35AKU-2)。化合物27(約500毫克，2-3毫莫耳）溶解 於5毫升甲醇。4-丁基哌啶鹽酸鹽3 (260毫克，1.5毫莫耳） 溶解於1〇毫升曱醇及加入其中。加入氰基硼氫化鈉（188毫 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 __B7 五、發明說明（48 ) 克’ 3.0毫莫耳）於10¾升曱醇，獲得暗褐色溶液，及擾拌 隔夜。加水及藉蒸發部分去除甲醇。水相以乙酸乙酯及二 氣甲烷萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水及蒸發至乾。粗產 物進一步藉製備性HPLC純化（動相〇_8〇%乙腈於水（〇· 1〇/〇 TFA))獲得28 (244毫克，54%)。鹽酸鹽係由2]y[鹽酸鹽於 乙謎製備。晶體經過濾及藉乙謎洗;:條。NMR (CDC13) 0.9 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 9H), 1.65 (d, 2H), 1.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.9 (d5 2H), 3.0 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (d, 1H). 實例25. 3-(lH-吲哚-3-基）-丙-l-醇（29)。鋁氫化链（4.68 克，126毫莫耳）於230毫升無水乙醚之懸浮液激烈攪拌。3_ 吲哚丙酸（10.0克’ 53毫莫耳）溶解於460毫升無水乙醚移 轉至滴液漏斗’且以可維持溫和回流之速率添加^反應混 合物於回流溫度擾拌2小時’然後於室溫授拌隔夜。然後 於冷卻至室溫前持續回流2小時。缓慢加入25毫升水接著 加入70毫升水/硫酸（1:3水/硫酸八所得澄清混合物使用u〇 毫升乙醚萃取三次。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水，過濾及濃縮成明亮油，其未經進一步純化即供使用。 實例26.甲烷磺酸-3-(1Η-吲哚-3-基）-丙酯（30)。化合 物29 (1.8克’ 5_44毫莫耳）移至填裝氬氣之燄乾燒瓶及溶 解於無水THF然後冷卻至_40〇C。藉注射器加入三乙基胺 (0.72克，707毫莫耳）接著加入甲烷磺醯氯（0.75克，6.53毫 莫耳）。反應混合物溫度升高至室溫（1〇_15分鐘）接著快速 過濾及濃縮。粗油溶解於二氯甲烷及以水洗滌。有機相以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 51 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（49) 疏酸鎂脫水’過濾及真空濃縮成為深褐色油。粗產物即刻 用於次一步驟。 只例27. 3-(3-(4-正丁基。底咬-i_基）_丙基）_出_ 0弓丨嗓 (31)(39MF34)。碳酸鈉（1.28克，11_97毫莫耳）添加至4_丁 基哌啶鹽酸鹽3 (967毫克，5.44毫莫耳）於無水DME之溶液 。所得懸浮液攪拌30分鐘。化合物3〇溶解於無水DME添 加至懸浮液。所得混合物於821於氬下攪拌隔夜。混合物 經冷卻’加入己酸乙醋及水’分離二相，水使用乙酸乙酉旨 萃取三次。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾 及真空濃縮。粗製油溶解於無水二氯甲烷及加入鹽酸於二 哼烷（4M，2毫升）。產物（31)經由甲醇/乙醚再結晶而分離 成白色晶體。NMR (CDC13) 0.93 (t，3H)，1.32-1.58 (m, 7H), 1.60 (q, 2H), 1.93 (d, 2H), 2.22 (qv, 2H), 2.42 (t, 2H) 2.82 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.31 (d, 2H), 6.91-7.10 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). 實例28. 4-硝基-2-(3-(4-正丁基呢唆-i-基）_丙基）_1H_ 笨并咪唑（32)(29MF03)。裝配有冷凝器及磁力攪拌器之25 毫升燒瓶内進給1,2-二胺-3-硝基苯（0.251克，1_64毫莫耳) 及4-(4-正丁基哌啶-1-基）· 丁酸甲酯（4)(〇·395克，ι·64毫莫 耳）於5毫升4 Μ鹽酸。反應回流24小時接著加入2_0 Μ氳氧 化鈉而製造鹼性條件’於室溫攪拌1小時及以乙酸乙酯（5 χ 5 〇宅升）萃取。合併有機相以15毫升鹽水洗蘇，然後以硫 酸鎂脫水及蒸發至乾獲得0.45克粗產物。粗製物料接受管 柱層析術（洗提劑：二氯曱烷：曱醇（20:1))獲得純標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公t ) 52 -----------裝--------訂--------- ΛΎ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7
五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物（32)(0.03 克，5%)。屮 NMR (CDC13) 0.92 (t，3H)， 1- 25-1.42 (m, 9H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2- 10-2.23 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3- 17-3.22 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.97-8.04 (m, 1H), 8-08-8.13 (m, 1H). 實例29. 5-硝基-2-(3-(4-正丁基娘唆_i_基）_丙基）_iH_ 苯并咪唑（33)(29MF04)。配備有冷凝器及磁力攪拌器之25 毫升燒瓶内進給1，2-二胺基-4-硝基苯（0.259克，1.69毫莫 耳）及4_(4-正丁基哌啶-1-基）-丁酸甲酯（4)(0.408克，1.69 毫莫耳）於5毫升4 Μ鹽酸。反應回流24小時，接著加入2.0 Μ 氫氧化鈉而產生鹼性條件，然後於室溫攪拌1小時及以乙 酸乙酿（5 X 50毫升）萃取》合併有機相以15毫升鹽水洗滌 ’然後以硫酸鎂脫水及蒸發至乾獲得0.27克粗製物料。粗 製物料接受管柱層析術（洗提劑：二氯甲烷：甲醇（2〇:!)) 製造最終化合物（122毫克）。此種物料經分離及溶解2.0 Μ 鹽酸於越溶液接著蒸發至乾獲得純標題化合物（33)(80毫 克 ’ 10%)。NMR (CD3OD) 0.92 (t，3H)，1.34 (m，6H)， L55 (m, 3H), 2.00 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 3- 29-3.37 (dt, 4H), 3.64 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.65 (d，1H). 實例30. 4-羥-2-(3-(4-正丁基哌啶-1-基）-丙基）-1H-苯 并咪唑（34)(29MF07)。配備有冷凝器及磁力攪拌器之25毫 升燒瓶内進給1，2-二胺基-4-羥苯（0.177克，1.43毫莫耳）及 4- (4-正丁基哌啶基）_丁酸曱酯（4)(0.345克，1.43毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 53 --------裝—丨—丨丨訂i—I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [306859 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5!) 於5毫升4 Μ鹽酸。反應回流20小時，接著加入2.0 Μ氫氧 化鈉而產生鹼性條件。混合物於丨〇毫升矽膠蒸發至乾及接 受管柱層析術（洗提劑：二氣甲烷：甲醇（20:1))製造粗產 物（〇_145克）。粗製物料接受製備性HPLC(洗提劑：緩衝液 A : 0.1% TFA ;緩衝液B : 80%乙腈+0.1% TFA)及分離出 之產物與1_0 M TFA於醚共同蒸發獲得純標題化合物34 (74 亳克，16%)呈三氟乙酸鹽。iH NMR (CD3OD) 0.98 (t, 3H), 1.32-1.45 (m, 6H), 1.51-1.69 (m, 3H), 1.97-2.08 (d, 2H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 4H), 3.58-3.72 (m, 2H), 6.91-6.97 (d5 1H), 7.19-7.25 (d, 1H), 7.35-7.43 (t, 1H). 實例31. 2-(3-(4-正丁基哌啶_i_基）_丙基）_1H•苯并咪 唑（35)(21MF25)。配備有冷凝器及磁力攪拌器之乃毫升燒 瓶内進給1,2-二胺基苯（0.201克，18.6毫莫耳）及4_(4_正丁 基哌啶-1-基）-丁酸甲酯（4)(0.50克，2.1毫莫耳）於6毫升4M 鹽酸。反應回流20小時，接著加入2·〇河氫氧化鈉而產生 鹼性條件。沉澱經過濾出及蒸空脫水接著進行管柱層析術 (洗提劑：二氯甲烷：曱醇（10:1))製造純標題化合物35(〇4〇 毫克，73%)。熔點 78-79。〇，WNMRKDCIO 0.92 (t 3H) 1.33 (m，6H)，1.50 (m，3H), 1.80-1.95 (m，2H), 2.0-2 15 (m 2H), 2.16-2.24 (m，2H)，2.62-2.75 (m, 2H)，3.17_3 21 (m 4H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H). ’ 實例32· 4-曱基-2-(3-(4-正丁基哌啶小基）_丙基 苯并咪唑（36)(29MF08)。配備有冷凝器及磁力攪拌器之μ j----裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ----------B7_____ 五、發明說明（52 ) 毫升燒瓶内進給1,2-二胺基_3_曱基苯（0.331克，1.37毫莫 耳）及4-(4-正丁基哌啶小基）_丁酸甲酯（4)(〇 33i克，ι 37 毫莫耳）於5毫升4 Μ鹽酸。反應回流48小時，接著加入4.0 Μ 氫氧化鈉。反應化合物以二氣甲烷（4 X 25毫升）萃取。合 併有機相以硫酸鎂脫水及蒸發獲得〇·4〇克粗產物。粗製物 料接受管柱層析術（洗提劑：二氯曱烧：甲醇（2〇:〖））及分 離之產物與1.0 Μ鹽酸於醚蒸發至乾獲得純標題化合物36 (0.210克 ’ 44%)。NMR (CD3OD) 0.92 (t, 3H), 1.33 (m, 6H), 1.54 (m, 3H), 1.99 (d, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.59 (d, 1H). 實例33. 3-(2-(4-正丁基D底啶_1_基）_乙基）_1H_0引哚（37) 。配備有磁力擾拌器之25毫升燒瓶内進給4-正丁基π辰唆鹽 酸鹽3 (0_256克，1_4毫莫耳）及碳酸鉀（〇 5克，36毫莫耳） 於二哼烷（5毫升）。混合物於室溫攪拌2小時接著加入3_(2_ 溴乙基）吲哚（0.30克，1_3毫莫耳）溶解於二噚烷（5毫升）。 混合物於50°C攪拌24小時。加水（丨5毫升）接著以乙酸乙酯 (3 X 50毫升）萃取。合併有機相以疏酸鎂脫水及蒸發獲得 1.02克粗產物。粗產物接受管柱層析術（洗提劑：二氯甲 烧.甲醇（20:1))獲付純標題化合物37 (〇.〇8克，21%)。4 NMR (CDC13) 0.90 (t, 3H), 1.25-1.49 (m, 9H), 1.72-1.79 (m 2H), 2.77 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.16 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.09-8.16 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 55 -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（53 ) 實例34. (2-(4-氯-丁 -1-酮）-笨基）_胺基曱酸第三丁酉旨 (3 8)。配備有冷凝器、磁力攪拌器及氬氣進氣口之乾1〇〇 毫升一頸瓶内加入4-氣丁醯氯（624毫克，44毫莫耳）及武（ 乙腈）二氣鈀（34毫克）於10毫升無水甲苯。於混合物内加 入（2-三甲基錫烷基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（15克，42毫 莫耳）（生物有機醫藥化學，6:811 (1998))溶解於15毫升無 水甲苯。然後混合物回流1小時及於室溫攪拌〖7小時。反 應蒸發至乾，產生粗產物（1.6克），此種產物接受管柱層 析術（洗提劑：庚烷：乙酸乙酯10:1)獲得純標題化合物38 (1.15克 ’ 92%)。屮 NMR (CDC13) 1.52 (t，9H)，2.22 (m，2H)， 3.22 (t, 2H), 3.68 (t，2H), 7.03 (t，1H)，7.51 (t，1H), 7.91 (d， 1H), 8.48 (d, 1H), 10.90 (s, 1H). 實例35. (2-(3-(4-正丁基哌啶）-i_基-丙基）_苯基）_胺基 甲酸第三丁酯（39)。配備有磁力攪拌器及氬氣進氣口之乾 5毫升燒瓶内加入38 (0.5克，1.7毫莫耳）及4-正丁基哌啶3 (1.5克’ 10_6耄莫耳）且任其於60°C授拌70小時。粗反應混 合物接受管柱層析術（洗提劑二氯甲烷：曱醇2〇:i)獲得純 標題化合物 39 (0_49克 ’ 72%)。NMR (CDC13) 0.87 (t，3H) 1.18-1.27 (m，9H)，1.52 (s，9H)，1.64 (m, 2H), 1.94 (m, 4H) 2.41 (t, 2H), 2.91 (d, 1H), 3.03 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.97 (s, 1H). 實例36. 3-(3-(4-正丁基哌啶）_1_基_丙基）_m_吲唑 (40)(39MF34)。化合物39 (0.06克，〇·15毫莫耳）溶解於2毫 升4_0 Μ鹽酸於二哼烷添加至5毫升燒瓶及於室溫攪拌1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 -I H I ——— — — — n n n n n ϋ n ϋ ϋ I n n I - {請先閱讀背面之江意事頊再填寫本頁> 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) 時。混合物蒸發至乾然後再度溶解於1毫升濃鹽酸，溫度 以冰/水浴槽調整至0它。冷卻後之混合物内加入亞硝酸鈉 (0.010克’ 0.15毫莫耳）溶解於2毫升水’反應混合物於〇。〇 維持h5小時，接著加入二氯化錫（0.08克，0.36毫莫耳）溶 解於2毫升濃鹽酸。於0^經丨5小時後形成晶體。晶體經 過濾及以水洗滌獲得粗產物（〇 〇7克）。粗產物接受管柱層 析術（洗提劑：二氯甲烷··甲醇20:1)獲得純化合物40 (9.0 毫克，20%)。NMR (CDC13) 0.88 (t，3H)，1.19-1.33 (m, 9H), 1.67 (d, 2H), 1.95 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.93-3.20 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.87-10.05 (s, 1H). 實例37. 3-(2-氣-乙氧）_7_甲基_苯并[d]異噚唑（41)。 >臭-2-氣乙烧（168微升，2.0毫莫耳）添加至5毫升DMF於50 毫升燒瓶。加入7-甲基-苯并[d]異哼唑_3_醇（298毫克，2 〇 毫莫耳）’碳酸鉀（276亳克，2.0毫莫耳）及額外量之DMF (5 毫升），混合物攪拌12小時。加入乙酸乙酯（50毫升）及水（5〇 毫升）。分離二相’水相以乙酸乙酯萃取。合併有機相以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾獲得42〇毫克粗產物 。粗產物接受管柱層析術（0-5%甲醇於二氣甲烷）獲得純標 題化合物41 (290毫克 ’ 70%)。NMR (CDC13) 2.5 (s，3H), 3.9 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.5 (d, 2H). 實例38. 3-(2-(4-正丁基哌啶）_乙氧）_7_甲基_苯并[d]異 〇号嗤（42)(35AKU-41)。化合物41 (294毫克，1.4毫莫耳）溶 解於DMF (5毫升）於50毫升燒瓶接著加入4_正丁基-派咬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（55 ) (284¾克；1.6毫莫耳）及礙酸鉀（442毫克；3.2毫莫耳）溶 解於DMF (15毫升）之混合物。混合物於8〇°C攪拌2日。加 入乙酸乙酯（50毫升）及水（50毫升），分離各相，水相以乙 酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗猶；，以硫 酸鎂脫水及蒸發至乾獲得粗產物（454毫克）。粗產物接受 管柱層析術（0-5%曱醇於二氯甲烷）獲得純標題化合物42 (131毫克，30〇/〇)。草酸鹽係由草酸（1.1當量）於曱醇/乙醚 製備。屮 NMR (CDC13) 0.9 (t，3H)，1.2-1.3 (m，9H), 1.7 (d， 2H), 2.1 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.9 (t5 2H), 3.0 (d, 2H), 4.6 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (d, 1H). 貝例39. 1-(3-(4-甲基〇底咬）-1-基-丙基）-iH- 口引α坐 (43)(46R013.48)。固體碳酸鉀（7〇毫克，〇·5毫莫耳）添加 至7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶^-基-丙基>-1Η-吲哚（96毫克 ，0.4亳莫耳）及4-曱基哌啶（3〇毫克’ 0.3毫莫耳）於乙腈（2 毫升）之混合物。所得漿液於50°c攪拌48小時然後冷卻至 周圍溫度。漿液倒入水中（10毫升）及後續處理如後：使用 乙酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取，循序以水（3 X 5毫升）及鹽水 洗滌收集的有機相，接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸發去除 溶劑。殘質以埃索盧特（IS〇LUTE) SCX純化獲得化合物43 (25毫克’ 24%)。草酸鹽係由草酸（]L1當量）於f醇/乙醚製 備。屮 NMR (CD〇D3) 0.9 (t，3H)，1·2 (m，2H), 1.6 (m，1H)， 1.8 (d，2H), 2_15 (m，2H)，2·8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)，3.4 (m， 2H), 4.45 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------_ 五、發明說明（56 ) 實例40_ 1-(3-(4-戊基哌啶）小基丙基吲唑 (44) (46R〇i3.57)。固體碳酸鉀（35毫克，0.25毫莫耳）添加 至7溴1_(3_(4_正丁基。辰咬）_丨_基_丙基朵（48毫克 ，0.4毫莫耳）及4_戊基哌啶（23毫克，〇 15)於乙腈（2毫升） 之此合物。所得漿液於5〇°c攪拌48小時然後冷卻至周圍溫 度。漿液倒入水中（1〇毫升）及後續處理如後：使用乙酸乙 西曰（3 X 1〇毫升）萃取，循序以水χ 5毫升）及鹽水洗滌收 集的有機相’接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸發去除溶劑。 殘質以埃索盧特sex純化獲得化合物44 (25毫克，4〇%)。 草酸鹽係由草酸（1.1當量）於甲醇/乙醚製備。lH nmr (CD3OD) 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 12H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (d, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). ? 實例41. l-(3-(4_丙基哌啶）_丨_基-丙基）_m_吲嗤 (45) (46R013_55LH)。固體碳酸鉀（35毫克，〇 25毫莫耳）添 加至7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶）_卜基_丙基）_1H_吲哚（衫毫 克，0.2毫莫耳）及4-甲基哌啶（19毫克，〇 15毫莫耳）於乙 腈（2毫升）之混合物。所得漿液於5(rc攪拌48小時然後冷 卻至周圍溫度。漿液倒入水中（丨〇毫升）及後續處理如後： 使用乙酸乙酯（3 X 1 〇毫升）萃取，循序以水（3 χ 5毫升）及 鹽水洗滌收集的有機相，接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸發 去除溶劑。殘質以埃索盧特SCX純化獲得化合物45 (16毫 克，28%)。草酸鹽係由草酸（1J當量）於甲醇/乙醚製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規i(21〇x297公髮） I -1--- 11 訂·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _______B7__ 五、發明說明（57) NMR (CD3OD) 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (d, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 實例42. 1-(3-(4-(3-甲基-丁基-哌啶）_i_基-丙基）_iH· 吲唑（46)(46R013.58)。固體碳酸鉀（35毫克，0.25毫莫耳） 添加至7-溴-1-(3-(4-正丁基哌啶）-1_基-丙基）_ih-吲哚（48 毫克，0.2毫莫耳）及4-(3-曱基-丁基）-哌啶（23毫克，0.15) 於乙腈（2毫升）之混合物。所得漿液於5〇°C攪拌48小時然 後冷卻至周圍溫度。漿液倒入水中（10毫升）及後續處理如 後：使用乙酸乙酯（3 X 10毫升）萃取，循序以水（3 X 5毫升） 及鹽水洗滌收集的有機相，接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸 發去除溶劑。殘質以埃索盧特SCX純化獲得化合物46 (18 毫克，30%)。草酸鹽係由草酸（1 · 1當量）於甲醇/乙_製備 。虫 NMR (CD3OD) 0.9 (t，6H), 1.2-1.5 (m，8H)，1.8 (d, 2H)， 2.15 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.45 (t, 2H)5 7.1 (ΐ, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s； 1H). 實例43. 1-(3-(4-亞戊基-哌啶）-1-基-丙基）-lH-吲嗅 (46)(46R013.46)。固體碳酸鉀（35毫克，0.25毫莫耳）添加 至7 ->臭-1-(3-(4 -正丁基°辰咬）-1-基-丙基）-1H-b引'•朵（48毫克 ，〇·2毫莫耳）及4-亞戊基-哌啶（23毫克，0_15毫莫耳）於乙 腈（2毫升）之混合物。所得漿液於50°C攪拌48小時然後冷 卻至周圍溫度。漿液倒入水中（10毫升）及後續處理如後： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 —--------IAW ^-------丨訂·----丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ______B7________ 五、發明說明（58 ) 使用乙S文乙i曰（3 X 1〇毫升）卒取’循序以水（3 X 5毫升）及 鹽水洗滌收集的有機相，接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸發 去除溶劑。殘質以埃索盧特SCX純化獲得化合物47 (3毫 克’ 5%)。草酸鹽係由草酸（ι·ΐ當量）於曱醇/乙醚製備。 NMR (CD3〇D) 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 3H), 2.35 (d, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.3 (m, iH), 7.1 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (S, 1H). 實例44_ 1-(3-(4-亞丙基-°辰咬）-1-基-丙基）_ih-吲嗤 (46)(46R013.45)。固體碳酸鉀（35毫克，0.25毫莫耳）添加 至7-溴-1-(3-(4-亞丙基派咬）-1-基-丙基）吲哚（48毫克 ’ 0.2毫莫耳）及4-亞戊基-派啶（18毫克，0.15毫莫耳）於乙 腈（2毫升）之混合物。所得漿液於5〇。(：攪拌48小時然後冷 卻至周圍溫度。聚液倒入水中（10毫升）及後續處理如後： 使用乙酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取，循序以水（3 X 5毫升）及 鹽水洗滌收集的有機相，接著以硫酸鎂脫水及藉旋轉蒸發 去除溶劑。殘質以埃索盧特SCX純化獲得化合物48 (10毫 克，25%)。草酸鹽係由草酸（1.1當量）於曱醇/乙醚製備。iH NMR (CD3OD) 0.9 (t, 3H), 2.0 (t, 2H), 2.4 (m, 6H), 3.1 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.35 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (s, 1H). 實例45· 1-苯并[b]噻吩-2-基-4-(4-丁基哌啶）-1-基）-丁-1-酮（49)(45NK99/草酸鹽）。正丁基鋰於庚烷類（0.77毫克 ，1.0毫莫耳’ 1·3Μ)於-78t於氬氣下逐滴添加至苯并[b] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 -----------裝—---訂 ---1--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（59) 噻吩（134¾克’ 1.〇毫莫耳）於thf (4毫升）。反應混合物於 -78°C攪拌15分鐘，然後加入4_(4_丁基_哌啶_丨_基）_N_甲氧 -N-曱基-丁醯胺（135毫克，0.5毫莫耳）於THF (1毫升反 應於-78°C攪拌30分鐘，然後加入氯化氨（飽和水溶液，j 宅升）及反應溫熱至室溫。產物使用乙酸乙酯（2 x 20毫升） 萃取，有機層以水（10毫升），脫水（碳酸鉀），過濾及真空 濃縮。產物藉管柱層析術純化（0_25〇/〇乙酸乙酯於庚烷類 +0.1%三乙基胺）。產率94毫克（55 %)。草酸鹽係藉將草酸 加至己趟：甲醇（10:1)形成獲得白色沉澱，沉澱經過濾及 脫水。4 NMR (DMSO) : δ 0.91 (t，3H), 1.24-1.56 (m，9H), 1.87 (br. d, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.46-7.59 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). 實例46. 4-(4-丁基哌啶-1-基）-1-(3-曱基-苯并呋喃-2-基）-丁 -1-酮（50)(45NK100/草酸鹽）。正丁基鋰於庚烷類 (0.85毫克，1.1毫莫耳’ 1_3河)於_78。(：於氬氣下 逐滴添加 至3-甲基苯并σ夫喃（132毫克，1.〇毫莫耳）於thf (4毫升）。 反應混合物於-78 C擾拌20分鐘，然後加入4_(4-丁基-派淀 -1-基）-N-甲氧-N-甲基-丁醢胺（135毫克，0.5毫莫耳）於THF (1¾升）。反應於-78C授拌45分鐘，然後加入氣化氨（飽和 水溶液’ 1毫升）及反應溫熱至室溫。產物使用乙酸乙酯（2 X 2〇宅升）萃取，有機層以水（10毫升），脫水（碳酸鉀），過遽 及真空濃縮。產物藉管柱層析術純化（〇_2〇〇/。乙酸乙酯於庚 烷類+0.1%三乙基胺）。產率38毫克（22%)。草酸鹽係藉將 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 -----------裝--------訂--------- 4 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7 B7 五、發明說明（60 ) 草酸加至乙醚：曱醇（10:1)形成獲得白色沉澱，沉澱經過 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /慮及脫水。1H NMR (CD3OD) : <5 0.91 (t, 3H)，1.32 (m，6H), 1.42-1.64 (m, 3H), 1.89 (br. d, 2H), 2.15 (tt, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.71 (m, 1H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例47. 4-(4- 丁基略咬-1 -基）-1 _(5_氟_3_甲基_苯并[b] 噻吩-2-基）-丁-1-酮（5i)(45NK105)。正丁基鋰於庚烷類 (〇.50毫克，0.8毫莫耳’ 1.6M)於-40。(：於氬氣下逐滴添加 至5_氟-3-曱基-苯并[b]°塞吩（166毫克，1 ·〇毫莫耳）於thf (4 毫升）。反應混合物於-40°C攪拌40分鐘，然後加入4-(4-丁 基-哌啶-1-基）-N-曱氧-N-曱基-丁醯胺（135毫克，〇.5毫莫 耳）於THF (1毫升）。反應於-40°C攪拌30分鐘，然後加入 氣化氨（飽和水溶液’ 1毫升）及反應溫熱至室溫》產物使 用乙酸乙酯（2 X 20毫升）萃取，有機層以水（1〇毫升），脫 水（碳酸鉀），過濾及真空濃縮。產物於衣斯肯夫雷（Isc〇 CombiFlash) Sq 16x純化[4.1克矽膠管柱，洗提庚烷類（5分 鐘）’ 0-15%乙酸乙酯於庚烷類（20分鐘），15%乙酸乙酯於 庚烷類（15分鐘），全部溶劑+〇 1 %三乙基胺]。產率39毫克 (21%)。藉加入鹽酸（4M於二噚烷）形成鹽酸鹽及由曱醇-乙 醚再結晶獲得白色沉澱，該沉澱經過濾及脫水。1H NMR ( 自由態鹼，CDC13) : 5 0.87 (t，3Η)，1.10-1.35 (m, 9Η)，1.62 (br. d, 2H), 1.96 (m, 4H), 2.42 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 7.34 (dt, 1H), 7.49 (dd. 1H), 7.76 (dd, 1H). 實例48. 1-苯并呋喃-2-基-4-(4-丁基哌啶-1_基）_丁-i- 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6i )
明（45)(45ΝΚ106)。正丁基鋰於庚烷類（0·50毫克，〇_8毫莫 耳’ 1.6M)於-4〇t於氬氣下逐滴添加至苯并呋喃（118毫克 ’ 1.0毫莫耳）於THF (4毫升）。反應混合物於_4〇。(：攪拌40 分鐘，然後加入4-(4-丁基-哌啶-i_基）-N-曱氧-N-曱基-丁 醯胺（135毫克，0.5毫莫耳）於THF (1毫升）。反應於-40°C 攪拌30分鐘，然後加入氣化氨（飽和水溶液，1毫升）及反 應溫熱至室溫。產物使用乙酸乙酯（2 X 20毫升）萃取，有 機層以水（1 〇毫升）’脫水（碳酸鉀），過濾及真空濃縮。產 物於衣斯肯夫雷Sq 16x純化[4.1克矽膠管柱，洗提庚烷類（5 分鐘）’ 0-15%乙酸乙酯於庚烷類（2〇分鐘），15%乙酸乙酯 於庚烧類（15分鐘），全部溶劑+〇 1 %三乙基胺]。產率6 i毫 克（50%)。藉加入鹽酸(4M於二哼烷）形成鹽酸鹽及由曱醇_ 乙縫再結晶獲得白色沉殿，該沉澱經過濾及脫水。iH NMR (自由態鹼，CDC13) : 50.87 (t，3H), 1.10-1.30 (m，9H)，1.59 (br. d, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.99 (tt, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.69 (m, 1H). 實例49. 1-(3-演-苯并[b]°塞吩-2-基-4-(4-丁基派σ定-l· 基）-丁-1-酮（53)(45ΝΚ108)。正丁基鐘於庚烧類（〇·48毫克 ’ 〇.8毫莫耳’ 1.7Μ)於-78°C於氬氣下逐滴添加至3_溴-苯 并[b]噻吩（213毫克，1_0毫莫耳）於THF (4毫升）。反應混 合物於-78°C攪拌40分鐘，然後加入4-(4-丁基_旅咬基）_ N-曱氧-N-曱基-丁醯胺（135毫克，0.5毫莫耳）於THF (1毫 升）。反應於-78 C擾拌30分鐘，然後加入氯化氨（飽和水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 -----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------s'. 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ _ 五、發明說明（62 ) 溶液’ 1宅升）及反應溫熱至室溫。產物使用乙酸乙酯（2 χ 2〇 窀升）萃取，有機層以水（1〇毫升），脫水（碳酸鉀），過據及 真空濃縮。產物於衣斯肯夫雷Sq 16χ純化[41克矽膠管柱 ，洗提庚烷類（5分鐘），〇_15%乙酸乙酯於庚烷類（2〇分鐘） ，15%乙酸乙酯於庚烷類（15分鐘），全部溶劑+〇 1%三乙 基胺]。產率18毫克（4%)。藉加入鹽酸（4Μ於二噚烷）形成 鹽酸鹽及由甲醇-乙醚再結晶獲得白色沉澱，該沉澱經過 濾及脫水。NMR (自由態鹼’ CDC13) : 6 0.88 (t，3Η)， 1.12-1.28 (m, 9H), 1.62 (br. d, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.02 (tt, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.92 (br. d, 2H), 31.8 (t, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.98 (m, 1H). 實例50. 1-(3-笨并[b]噻吩-2-基-丙基）_4_丁基哌啶 (54)(45NK124)。正丁基鋰於庚烷類（〇·75毫升，12毫莫耳 ，1·6Μ)於-5°C於氬氣下逐滴添加至苯并[b]噻吩（134毫克 ’ 1.0毫莫耳）於THF (4毫升）。反應混合物於_5。0攪拌15分 鐘，然後加入1-氣-3-碘丙烷（151微升，1.2毫莫耳）及碘化 銅（1)(19毫克，〇·1毫莫耳）。反應於_5°c攪拌丨小時，然後 於至溫攪拌0· 5小時。加水（5毫升），產物以乙趟（2 x 1 〇毫 升）萃取及有機層經脫水（碳酸鉀），過濾及真空濃縮。產 物藉管枉層析術（0-2%乙酸乙酯於庚烷類）純化獲得2_(3_氣 -丙基）-苯并[b]〇塞吩（93毫克，44%)。^ NMR (CDC13). 5 2.22 (tt，2H)，3.10 (dt，2H)，3.61 (t，2H)，7.06 (m，iH)， 7.30 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.78 (m, 1H). 2-(3-氯-丙基）-苯并[b]噻吩（53毫克，0.25毫莫耳）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 65 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____Β7____ 五、發明說明（63 ) 丁基哌啶（53毫克，0.5毫莫耳），硪化鈉（75毫克，〇 5毫莫 耳）及碳酸鈉（53毫克，〇·5毫莫耳）於乙腈（2毫升^於肋它振 搖18小時，然後反應冷卻至室溫。加水（5毫升）及產物以 乙酸乙酯（2 X 10毫升）萃取，脫水（碳酸鉀），過濾及真空 濃縮。產物藉管柱層析術純化（〇_ 15%乙酸乙g旨於庚院類 +0.1 %二乙基胺）獲得標題化合物54。產率29毫克（37%)。 藉加入鹽酸（4M於二哼烷）形成鹽酸鹽及由曱醇_乙醚再結 晶獲得白色沉殿’沉澱經過濾及脫水。NMR (CD3OD): 5 0.91 (t, 3H), 1.32 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.96 (br.d, 2H), 2.19 (tt, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.14 (br. s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.77 (m, 1H). 實例51. 1-(3-笨并呋喃_2_基-丙基）_4_ 丁基哌唆 (55)(56NK03)。正丁基鋰於庚烷類（15毫升，2 4毫莫耳， 1 ·6Μ)於-20 C於氬氣下逐滴添加至苯并吱喃（236毫克，2 〇 毫莫耳）於THF (5毫升）。反應混合物於_5°c攪拌15分鐘， 然後加入1-氯-3-碘丙烷（322微升，3_0毫莫耳）及碘化鋼 (1)(38毫克，0.2毫莫耳）。反應於_15°c攪拌i小時，然後加 入氯化氨（飽和水溶液，5毫升）。產物以乙醚（2 X 30毫升） 萃取及有機層以鹽水（10毫升）洗滌，脫水（碳酸鉀），過濾 及真空濃縮。產物藉管柱層析術（0-1%乙酸乙酯於庚烷類) 純化獲得2-(3-氯-丙基）_苯并呋喃（1〇1毫克，26%)。ifj (CDC13) ： 5 2.23 (tt, 2H), 2.97 (dt, 2H), 3.62 (t, 2H), 6.45 (q, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.50 (m, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 66 ------------φ Μ---- <:請先閱讀背面之>±意事項再填寫本頁) 灯--------- 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（64 ) 2-(3-氯-丙基）_苯并呋喃（1〇1毫克，〇 52毫莫耳），心 丁基哌啶（74毫克，0·52毫莫耳），碘化鈉（156毫克，丨.04 毫莫耳）及碳酸鈉（110毫克，L04毫莫耳）於乙腈（2毫升）於 8〇°C振搖18小時，然後反應冷卻至室溫。加水〇毫升）及 產物以乙酸乙醋（2 X 2毫升）萃取，有機層載至微瑞安 (Varian) SCX離子交換管柱上。管柱以甲醇（2倍管柱容積） 洗滌及產物使用10%氫氧化銨於甲醇（2倍管柱容積）由管柱 洗提。溶質經真空濃縮，溶解於丙酮，脫水（碳酸鉀）及真 空濃縮。產物藉管柱層析術純化（0_12%乙酸乙酯於庚烷類 +〇.1%二乙基胺）獲得標題化合物55。產率86毫克（55%)。 鹽酸鹽係經由加入鹽酸（4M於二哼烷）形成及由甲醇-乙醚 再結晶獲得白色片狀固體，其經過濾及脫水。lH nmr (CD3OD) : <5〇-90(t,3H), 1.30 (m,6H), 1.48 (m,3H), 1.95 (br. d, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.55 (br. d, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.48 (m, 1H). 實例52. 4-丁基-l-[3-(3-甲基-笨并呋喃_2_基）-丙基]_ 哌啶（56)(56NK04)。正丁基鋰於庚烷類（1·5毫升，2.4毫莫 耳，1.6Μ)於-20°C於氬氣下逐滴添加至3_甲基苯并呋喃 (264毫克，2.0毫莫耳）於THF (5毫升）。反應混合物於 攪拌15分鐘，然後加入1-氯-3-碘丙烷（322微升，3.0毫莫 耳）及碘化銅（1)(38毫克，〇·2毫莫耳）。反應於攪拌1 小時，然後加入氯化氨（飽和水溶液，5毫升）。產物以乙 醚（2 X 30毫升）萃取及有機層以鹽水毫升）洗滌，脫水（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 67 裝 ------ - 訂--I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [306859
五、發明說明（65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ==及真空濃縮。產物藉管柱層析術_乙酸 (:於克庚：類)純化卿氯-丙基州 (25¾ 克 ’ 6/。）。ifj NMR fcnri、 3m 2 94 3) · 5 2-19(tt,2H), 2.22(8, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.57 (t 2H^ 7 ^ 7.44 (m, 1H). ’ ），7·22 (m，2H)，了…（m, m)， 吵氣-丙基)-3_甲基笨并咬喃(25毫克，〇i2毫莫耳) ’4-丁基娜7毫克，0.12毫莫耳)，峨化鈉(35毫克，〇·24 宅莫耳）及碳酸納（UG毫克，1撕莫耳）於乙腈（2毫升）於 80C振搖18小蚪’然後反應冷卻至室溫。加水。毫升)及 產物Μ酸乙S旨（2 X 2毫升）萃取’有機層載至微瑞安们 離子交換g柱上。官柱以甲醇（2倍管柱容積）洗膝及產物 使用10%氫氧化錄於甲醇（2倍管柱容積）由管柱洗提。溶質 經真空濃縮，溶解於丙酮，脫水(碳酸鉀)及真空濃縮。產 物藉管柱層析術純化（0_12%乙酸乙酉旨於庚炫類+01%三乙 基胺）獲得標題化合物56。產率14毫克（38%)。鹽酸鹽係經 由加入鹽酸（4M於二哼烷）形成及由甲醇_乙醚再結晶獲得 白色固體，其經過濾及脫水。NMR (CD3OD) : <5 0.91 (t， 3H)，1.45 (m，8H)，1.55 (m，1H)，1.96 (br. d，2H)，2.17 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (m, 1H). 實例53. 4_ 丁基-l-[3_(5-氟_3_甲基_苯并[b]噻吩_2_基_ 丙基]-哌啶（57)(56NK05)。正丁基鋰於庚烷類（15毫升，2 4 毫莫耳’ 1.6M)於-20C於氬氣下逐滴添加至5-氟-3-甲基_ 苯并[b]噻吩（332毫克，2.0毫莫耳）於THF (5毫升）。反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 ·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（66 ) 混合物於-5°C攪拌15分鐘，然後加入卜氣」·碘丙烷（322微 升，3.0毫莫耳）及碘化銅（1)(38毫克，〇 2毫莫耳）。反應於 -15 °C攪拌1小時，然後加入氯化氨（飽和水溶液，5毫升） 。產物以乙醚（2 X 30毫升）萃取及有機層以鹽水（1〇毫升） 洗滌，脫水（碳酸鉀）’過濾及真空濃縮。產物藉管柱層析 術（0-1%乙酸乙酯於庚烷類）純化獲得2_(3_氯_丙基）_5_氟_ 3-甲基-苯并[b]噻吩（180毫克，37%)。丨HNMR(CDC13): (5 2.19 (tt, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.57 (ts 2H), 7.04 (dt，1H)，7·28 (dd，1H), 7.66 (dd, 1H)· 2-(3-氯-丙基）_5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩（18〇毫克，〇 74 毫莫耳），4-丁基哌啶（212毫克，〇_74毫莫耳），碘化鈉（225 毫克，1.48毫莫耳）及碳酸鈉（159毫克，丨48毫莫耳）於乙 腈（2毫升）於80°C振搖18小時，然後反應冷卻至室溫。加 水（1毫升）及產物以乙酸乙酯（2 X 2毫升）萃取，有機層載 至微瑞安SCX離子交換管柱上。管柱以甲醇（2倍管柱容積） 洗滌及產物使用1〇〇/0氫氧化銨於曱醇（2倍管柱容積）由管柱 洗提。溶質經真空濃縮，溶解於丙酮，脫水（碳酸鉀）及真 空濃縮。產物藉管柱層析術純化（〇_12%乙酸乙酯於庚烷類 +〇_1%三乙基胺）獲得標題化合物57。產率185毫克（72%)。 鹽酸鹽係經由加入鹽酸（4M於二哼烷）形成及由曱醇-乙醚 再結晶獲得白色晶體，其經過濾及脫水。1h NMR (CD30D) .M·90 (t，3H)，131 (m，6H), 1·37-1.62 (m，3H), 1.94 (br. d, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.31 (s，3H), 2.92 (br. t，2H), 3.01 (tm, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.54 (br. d, 2H), 7.06 (dt, 2H), 7.34 (dd, ------------•裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 線Φ-.
l3〇6859 A7 ---^___B7___ 五、發明說明（67 ) 1H)，7.73 (dd, 1H). 實例54. 2-(3-碘-丙基）-苯并[b]噻吩（58)。2_(3_氯-丙 基）-苯并[b]嘍吩（902毫克，4_28毫莫耳）及碘化鈉（1 29克 ，8.6毫莫耳）之混合物於丙酮（5毫升）加熱至5〇t：歷72小時 ，然後冷卻至室溫。加入水性硫代硫酸鈉（〗M，〗〇毫升） ，產物以乙醚（2 X 20毫升）萃取。有機層經脫水（碳酸鉀） ，過濾及真空濃縮獲得白色固體，固體經西萊特（CeUte) 過濾及以庚烷類洗提。濾液經真空濃縮獲得白色固體。產 率l_038克（80o/o)。1HNMR(CDCl3):δ2·24(tt，2H)，3·04 (dt, 2H), 3.27 (t, 2H), 7.07 (q, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.77 (m, 1H). 烷化胺類之概略程序 2-(3-氯-丙基）-笨并[b]嗔吩（33毫克，0.11毫莫耳）於 DCM (240微升）添加至胺（〇_1〇毫莫耳）於DCM (200微升）， 反應於室溫振搖18小時。加入DCM (1毫升）接著加入大孔 曱基聚本乙稀碳酸二乙基錢（50毫克，3.06毫莫耳/克載荷 阿格納（Argonaut)技術公司）及反應於室溫振搖1小時。加 入聚苯乙烯曱基異氰酸酯（60毫克，1.25毫莫耳/克，阿格 納技術公司）’反應於室溫振搖2小時。然後反應載於微瑞 安SCX離子交換管柱上。管柱以曱醇（2倍管柱容積）洗條 及產物使用10%氫氧化銨於曱醇（2倍管柱容積）由管柱洗提 出。溶質經真空濃縮，溶解於丙酮，脫水（碳酸鉀）及真空 濃縮。 實例55. 1-(3 -笨并[b]嚷吩-2-基-丙基）-4-甲基旅σ定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- —、I n -\-° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ——_______B7 _ 五、發明說明（68 ) (59) (56ΝΚ3 8)。反應係根據概略程序使用4_曱基-哌啶 毫克，0_10毫莫耳）進行獲得14毫克（53%) i_(3苯并[b]嚷 吩-2-基-丙基）_4_ 甲基娘啶。iHNMR(CD〇D3) : 3H), 1.27 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.94 (m, 4H) 2.40 (t, 2H), 2.91 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (m, 1H). 實例56. 1-(3-苯并[b]嘍吩_2_基-丙基）_4_嶋基哌啶 (60) (56NK40)。反應係根據概略程序使用4_嶋基_哌啶（i 7 宅克，0.10毫莫耳）進行獲得16毫克（45%)丨_(3_苯并[b]噻 吩-2-基-丙基）-4-λ鳥基哌啶。1^^1^(匚030〇) : δ1·29(ηι, 2Η), 1.47-1.67 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.88 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (m, 1H). 貫例57. 1-(3-苯并[b]嗔吩-2-基-丙基）_4_(2_甲氧_苯基 )-π底唆（61)(56NK42)。反應係根據概略程序使用4_(2_曱氧^ 本基）-σ辰°疋（17毫克，〇.1〇毫莫耳）進行獲得17毫克（47%)卜 (3-苯并[bp塞吩-2-基-丙基）-4-(2-甲氧-苯基）_派咬。iH NMR (CD3OD) ： <5 1.77 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.88 (m, 2H), 7.06 (br. s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.73 (m, 1H). 實例 58· 2-(3-溴丙基）-2H-笨并三唑（35aku_17_2)(62) 。於1,3 -—〉臭丙烧（510微升，5.0毫莫耳）於二甲基甲酿胺 (10毫升）之溶液内加入笨并三α坐（6〇〇毫克，5.〇毫莫耳）及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） ------------裳--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 71
1306859 五、發明說明（69 ) 風氧化钟（430毫克’ 7_7毫莫耳）。於室溫攪拌2〇小時後加 水（10毫升）及乙酸乙酯（10毫升）。分離各相，水相再度使 用乙酸乙酯（3 X 17亳升）萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水 及真空濃縮，獲得1.44克粗製物料。粗產物藉急速層析術 純化（0-10%甲醇於DCM)獲得274毫克（23%)標題化合物62 。TLC (5% 甲醇於DCM): Rf=〇_7。^-NMR (400 MHz，CDC13) ：<5=7.88-7.83 (2H, m); 7.41-7.36 (m, 2H); 4.91 (2H, t); 3.44 (2H, t); 2.66 (2H, m). 實例59. 2-[3-(4- 丁基哌啶-1 -基）_丙基]_2H_苯并三峻 (63)(35AKU-18)。於2-(3-溴丙基）-2H-苯并三唑（274毫克 ’ 1.14毫莫耳）於二甲基甲酿胺（5毫升）之溶液内加入4_丁 基哌啶（142毫克，1.〇毫莫耳）及氫氧化鉀（125毫克，2.2毫 莫耳）於二曱基曱醯胺（5毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌 20小時’然後加入乙酸乙酯（1〇毫升）及水（1〇毫升）。分離 各相，水相以乙酸乙酯（3 X 20毫升）再度萃取。合併有機 相以硫酸鎂脫水及真空濃縮製造383毫克粗製物料。粗產 物藉急速層析術（0-10%曱醇於DCM)純化獲得232毫克 (77%)標題化合物63。草酸鹽係由草酸（1.1當量）於乙醚製 備。TLC (10% 甲醇於 DCM) : Rf=〇_4。HPLC-MS(方法 A):M+-301.2 (UV/MS(%)-100/89). *H-NMR (400 MHz, CDC13) ： ά =7.86 (2H, m); 7.37 (2H, m); 4.78 (2H, t); 2.93 (2H, d); 2.45 (2H, d); 2.34 (2H, m); 1-94 (2H, t); 1.61 (2H, d); 1.32-1.13 (9H, m); 0.88 (3H, t). 實例60. 1-(3-溴丙基）-lH-苯并三唑（ΜΑΚυ-17-1^64) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） t---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72 l3〇6859
。於1，3-二溴丙烷（510微升，5.0毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (10毫升）之溶液内加入苯并三唑（600毫克，5〇毫莫耳）及 氫氧化鉀（430毫克，7.7毫莫耳）。於室溫攪拌20小時後加 水（15毫升）及乙酸乙酯（15毫升）。分離各相，水相再度以 乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水及 濃縮，獲得1 _44克粗產物。粗產物藉急速層析術純化（〇_丨〇% 甲醇於DCM) ’獲得705毫克（59%)標題化合物64。TLC (5% 曱醇於 DCM) : Rf=〇_4 . HPLC-MS(方法 α):Μ+=239·9 (UV/MS(%)=52/58). 實例61· l-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]_1H•苯并三峻 (65)(35ΑΚϋ-19)。於1-(3-溴丙基）-1Η-笨并三唑（705毫克 ，1.6毫莫耳）於二甲基曱醯胺（5毫升）之溶液内加入4_ 丁基 哌啶（140毫克’ 1_〇毫莫耳）及氫氧化鉀（240毫克，4.3毫莫 耳）溶解於二甲基甲醯胺（5毫升）之溶液。混合物於室溫攪 拌20小時。然後加入乙酸乙醋（1 〇毫升）及水（1 〇毫升）。分 離各相，水相再度以乙酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。合併有 機相以鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水及蒸發至乾獲得776毫克 粗製物料。粗產物藉急速層析術純化（〇-1 〇%甲醇於DCM) 獲得146毫克（49%)標題化合物65。草酸鹽係由草酸（1.1當 量）於乙醚製備。TLC (10%甲醇於DCM) : R产〇·4· HPLC-MS(方法Α):Μ+=301·2 (UV/MS(%)=100/99). W-NMR (400 MHz, CDC13) ： 5=8.05 (1H, m); 7.62-7.33 (3H, m); 4.71 (2H, t); 2.85 (2H, d); 2.34 (2H, D); 2.34 (2H, m); 2.22 (2H, m); 1.90 (2H, t); 1.67 (2H, d); 1.33-1.16 (9H, m); 0.89 (3H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73 A7 1306859 B7__ 五、發明說明（71 ) 0· 實例62. l-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-1H-吲哚-3-甲 醛（66)(35AKU-24)。於1，3-二溴丙烷（410微升，4·0毫莫耳) 於二曱基曱醯胺（5毫升）之溶液内加入1Η-吲哚-3-羧醛（582 毫克，4.0毫莫耳）及氫氧化鉀（456毫克，8.1毫莫耳）於二 曱基曱醯胺（5毫升）之溶液。攪拌24小時後加入4-丁基哌 啶（359毫克，2.0毫莫耳）及額外量氫氧化鉀（200毫克，3.6 毫莫耳）。攪拌20小時後加水及乙酸乙酯。分離各相，水 相再度以乙酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。合併有機相以鹽水 洗務，以硫酸鎂脫水及蒸發至乾，獲得1.〇4克粗產物。粗 產物藉急速層析術純化（0-10%甲醇於DCM)獲得252毫克 (39%)標題化合物 66。TLC (10% 甲醇於 DCM) : Rf=0.5. HPLC-MS(方法Α):Μ+=327·2 (UV/MS(%)=99/96).
實例63. {l-[3-(4-丁基哌啶_ι_基）_丙基;]_1H_吲哚_3-基 }-甲醇（67)(35AKU-26)。於 1-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-1H-吲哚-3-曱醛（120毫克，0.37毫莫耳）於曱醇（2毫升）之溶 液内緩慢加入硼氫化鈉（9.2毫克，0.24毫莫耳）於20微升2M 氫氧化鈉/1毫升水之溶液。然後混合物於室溫攪拌2〇小時 。加入額外量硼氫化鈉（12毫克，〇·32毫莫耳），混合物額 外攪拌2小時。加入另一份硼氲化鈉（14毫克，〇37毫莫耳) 及混合物攪拌隔夜。使用旋轉蒸發器（Rotavap)部分去除 甲醇，添加乙酸乙酯（10毫升）及水（1()毫升）„分離各相， 水相再度以乙酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。合併有機相以硫 酸鎂脫水及蒸乾獲得93毫克（71%)標題化合物67。TLC ------------Φ 裝--------訂---------^9— (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐） 74 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明說明（72 ) (10% 曱醇於DCM) : Rf=0.4. HPLC-MS(方法 A):M+=329.2 (UV/MS(%)-98/79). 'H-NMR (400 MHz, CDC13) ： ^ =7.72 (1H, d); 7.36 (1H, d); 7.25-7.10 (3H, m); 4.86 (1H, s); 4.15 (2H, t); 2.84 (2H，d); 2.26 (2H，t); 1.99 (2H, m); 1.86 (2H，t); 1.71-1.62 (4H, m); 1.34-1.16 (9H, m); 0.90 (3H, t). 實例64. 1-[3-(4- 丁基娘。定-1-基）-丙基]-2-笨基-iH-笨 并咪唑（68)(35AKU-28)。於1,3-二溴丙烷（205微升，2·0毫 莫耳）於二曱基甲醯胺（5毫升）之溶液内加入2_苯基苯并咪 唑（389毫克，2.0毫莫耳）及氫氧化鉀（266毫克，4.7毫莫耳） 。於室溫搜拌16小時後，加入4-丁基呢。定鹽酸鹽（176毫克 ，1 ·〇毫莫耳）。攪拌24小時後，加入額外量氫氧化鉀（27〇 毫克’ 4 8毫莫耳）及混合物於90°C加熱3小時。冷卻後加 水（10毫升）及乙酸乙酯（10毫升）。分離各相，水相再度以 乙酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗蘇，以 硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得643毫克粗製物料。粗產物藉 急速層析術純化（0-10%甲醇於DCM)獲得71毫克（19%)標 題化合物 68。TLC (10% 甲醇於 DCM) : Rf=〇.7 hplc_MS(
方法 A):M+=376.3 (UV/MS(%)=100/l〇〇)· ]H-NMR (400 MHz, CDCI3) · d =7.85-7.27 (9H, m); 4.32 (2H, t)· 2 73 (2H d); 2·25 (2H, t); 1.95 (2H，m); 1.81 (2H, t); 1.62 (2H，d)· 1.33-1.08 (9H, m); 0.90 (3H, t). 實例65. l-[3-(4-丁基11底咬-1-基）-丙基]_3_氯_1只-<»引坐 (69)(3 5AKU-34)。於 1,3-二漠丙烧（205微升，2·〇 毫莫耳） 於二曱基甲醯胺（5毫升）之溶液内加入3-氯吲唾（3〇6毫克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——丨丨丨—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 75 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（73 ) 2.0毫莫耳）及氫氧化卸（400毫克，7.1毫莫耳）。於室溫授 拌16小時後，加入4-丁基哌啶鹽酸鹽（180毫克，1〇毫莫耳） 及二甲基甲醯胺（2毫升）。攪拌24小時後，加入水（10毫升） 及乙酸乙酯（10毫升）。分離各相，水相再度以乙酸乙酯（3 χ 15毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗條，以硫酸鎂脫水及 真空濃縮獲得500毫克粗產物。粗產物藉急速層析術純化 (0-10%甲醇於DCM)獲得121毫克（36%)標題化合物69。草 酸鹽係由草酸（1.1當量）於乙鍵製備。TLC (10%甲醇於DCM) :Rf=0.5. HPLC-MS(方法 A):M+=334.1 (UV/MS(%)= 100/100). ^-NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 =7.68-7.16 (4H, m); 4.43 (2H, t); 3.13 (2H, d); 2.62 (2H, t); 2.35 (2H, m); 2.22 (2H, t); 1.76 (2H, d); 1.61-1.46 (2H, m); 1.36-1.24 (7H, m); 0.89 (3H, t). 實例66· l-[3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-6-硝基-1H-吲 唑（70)(35AKU-40)。於1,3-二溴丙烷（205微升，2.0毫莫耳） 於二曱基曱醯胺（20毫升）之溶液内加入6-硝基吲唑（325毫 克’ 2.0毫莫耳）及碳酸鉀（590毫克，4.3毫莫耳）。於室溫 攪拌20小時後，加入4-丁基哌啶鹽酸鹽（178毫克，1.0毫莫 耳）及二甲基曱醯胺（5毫升）。攪拌24小時後，加入水（15毫 升）及乙酸乙酯（15毫升）。分離各相，水相再度以乙酸乙 S旨（3 X 20毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水及真空濃縮獲得511毫克粗產。粗產物藉離子交換層 析術（使用10%氫氧化銨（25%)水溶液（25%)於甲醇）洗提出 及急速層析術（0-10%甲醇於DCM)純化獲得21毫克（6%)標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 ------------裝·！----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 題化合物70。草酸鹽係由草酸當量）於乙醚製備。TLC (10% 曱醇於 DCM) : Rf=0.4. HPLC-MS(方法 Α):Μ+=345·1 (UV/MS(%)=97/96). W-NMR (400 MHz，CDC13) : <5=8.70 (1H, m); 8.07 (1H, m); 7.90 (1H, m); 7.75 (1H, m)； 4.56 (2H, t); 2.86 (2H, d); 2.32 (2H, t); 2.24 (2H, m); 1.92 (2H, t); 1.68 (2H, m); 1.35-1.16 (9H, m); 0.89 (3H, t). 實例67.苯并[d]異噚唑_3-醇（35AKU-44)(71)。水揚 醯基羥肟酸（1.53克’ 10毫莫耳）於thF (40毫升）之溶液内 加入羰基二咪唑（1.62克，20毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升之 溶液。混合物回流攪拌4小時隨後蒸發至乾。加水（20毫升) 及濃鹽酸（水溶液）（5毫升），溶液冷藏（5。〇 30分鐘。結果 所得沉澱藉過濾收集及以2M鹽酸洗滌。固體物質溶解於 曱醇及真空濃縮獲得725毫克（54%)標題化合物71。TLC (10% 甲醇於 DCM) : Rf=0.2. HPLC-MS(方法 A):M+=136.1 (UV/MS(%)=94/100). 'H-NMR (400 MHz, CDC13, MeOD) ：5=7.73 (1H, m); 7.56 (1H, m); 7.38 (1H, m); 7.28 (1H, m); 3.87 (1H, s). 實例68. 3-(2-氣乙氧）-笨并[d]異喝唾（35AKU-45 72)) 。於1-漠-2-氯乙院（250微升，3_0毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (10毫升）之溶液内加入苯并[d]異。号唾-3-醇（400毫克，3.0 亳莫耳）及碳酸鉀（44〇毫克，3.2亳莫耳）。混合物授拌20小 時然後於80°C加熱1小時。加入乙酸乙酯（1〇毫升）及水（1〇 毫升）。分離各相’水相再度以乙酸乙g旨（3 X 15毫升）萃取 。合併有機相以鹽水洗務’以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 77 1306859 A7
五、發明說明（75 ) 543毫克粗產物。粗產物藉急速層析術純化（〇:1〇%甲醇於 DCM)純化獲得378毫克（64%)標題化合物72。TLC 〇〇0/〇甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇於DCM) : Rf=0.8. iH-NMR (400 MHz，CDC13):占=7 68 (1H, d), 7.55 (1H, t); 7.44 (1H, d); 7.28 (1H, t); 4.72 (2H t)· 3.94 (2H, t). 貫例69. 3-[2-(4-丁基哌啶-1-基）_乙氧]_苯并[d]異哼唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (73)(3 5八〖11-46)。於3-(2-氯乙氧）-笨并[(1]異11号唾（378毫克 ，1_9毫莫耳）’ 4-丁基哌啶鹽酸鹽（270毫克，1>5毫莫耳） 及碳酸鉀（537毫克，3_9毫莫耳）溶解於二甲基曱醯胺〇5毫 升）之溶液加熱至80°C及攪拌24小時。冷卻至室溫後，加 水（15毫升）及乙酸乙酯（15毫升）。分離各相，水相再度以 乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗滌，以 硫酸鎮脫水及真空濃縮獲得586毫克粗製物料。粗產物藉 急速層析術純化（0-5%甲醇於DCM)獲得157毫克（35%)標 題化合物73。草酸鹽係由草酸（1.1當量）於乙醚製備^ TLC (5% 曱醇於DCM) : Rf=〇.3. HPLC-MS(方法 Α):Μ+=303·1 (UV/MS(%)=l〇〇/l〇〇). !H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ =7.69-7.22 (4H, m); 4.57 (2H, t); 2.99 (2H, d); 2.88 (2H, t); 2.11 (2H, t); 1.68 (2H, m); 1.32-1.18 (9H, m); 0.89 (3H, t). 實例 70. 3-(lH-吲哚-3-基）-丙烷-1-醇（74)(32AKU-28) 。鋁氫化鋰（4,68克，126毫莫耳）於無水乙醚（230毫升）之 懸浮液徹底攪拌。3-吲哚丙酸（10.0克，53毫莫耳）溶解於 無水乙醚及逐滴添加同時反應回流。反應混合物進一步回 流2小時然後於室溫攪拌隔夜。缓慢加水（25毫升）接著加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） _ 78 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ---------- B7___ 五、發明說明（76 ) 硫酸水溶液（1··3水/濃硫酸）(2〇毫升）。所得澄清混合物使 用乙醚（3 X 11〇毫升）萃取，合併有機相以鹽水洗滌，脫水 (硫酸鈉），過濾及真空濃縮獲得化合物（74)之粗製油（18 克）。粗製物料未經進一步純化即供使用。 實例71· 3-[3·(4-丁基-哌啶_1-基）_丙基]_1Η_η引哚鹽酸 鹽（75)(32HS34)。粗製3_(1Η，哚_3_基）_丙烷小醇（1.8克） 溶解於無水THF及冷卻至-40它。藉注射器加入三乙基胺 (720毫克’ 7.1毫莫耳）接著加入甲烷磺醯氯（75〇毫克，6.5 毫莫耳）。讓混合物溫熱至20°C，然後過濾及真空濃縮獲 得粗產物，粗產物再度溶解於DCM及以水洗滌。有機相 以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮成為褐色油。此種材料未 經進一步純化即刻使用。 4-正丁基哌啶鹽酸鹽（967克，5.4毫莫耳）及碳酸鈉 (1.28克，12毫莫耳）懸浮於〇ΜΕ，於室溫攪拌30分鐘，然 後加至粗製物料於DME。所得混合物於82°C攪拌隔夜。 混合物於添加乙酸乙酯（15毫升）及水（15毫升）前經冷卻， 使用乙酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機相以鹽水洗滌 ，脫水（硫酸鈉）及真空濃縮。藉製備性HPLC純化接著使 用鹽酸於二哼烷（4M，2毫升）處理，使用DCM洗滌後獲得 標題化合物（75)呈白色晶體。產率：130毫克，0.3%(總產 率）。HPLC-MS(方法 A):M+=298.3 (UV/MS(%)=100/100). H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ =7.55 (d，1H), 7.34 (d, 1H)， 7.09 (m, 2H), 7.01 (t, 1H9), 3.46 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (2, 2H), 1.58-1.24 (m, 9H), 0.90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 --------裝--------訂--I---I I (請先閲讀背面之注意事項與填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（77 ) (t, 3H).
貫例 72_ 4-(4-丁基-哌啶-1-基）_丁 酸甲酯（76)(4〇_LH_58) 。於4-溴-丁酸曱酯（1.35克，7·5毫莫耳）於無水乙腈（1〇毫 升）之溶液内加入4-丁基哌啶（1.00克，71毫莫耳）及碳酸 鉀（1.10克，7_8毫莫耳）。於室溫攪拌12小時後，反應混合 物蒸發至乾接著加水（15毫升）。水相以乙酸乙酯（3 χ 2〇毫 升）萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉）及真空濃縮獲得1.7工 克粗製彳示通化合物7 6。粗產物藉急速層析術純化（甲醇： 乙酸乙酯；2:8)獲得純標題化合物。產率27克（74%)。iH NMR(CD3OD) : δ 3.65 (s,3H)，2.93 (d，2H)，2.33 (q，4H), 1.98 (t, 2H), 1.81 (qv, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.35-1.18 (m, 9H), 0.90 (t, 3H). 實例73· 2-[3-(4-丁基-a辰咬-1-基）-丙基]_i_甲基_ih_苯 并咪唑（77)(40-LH-59B)。N-甲基-苯-1,2-二胺（68毫克，0.56 毫莫耳）及4-(4-丁基哌啶-1-基）-丁酸曱酯（130毫克，0.54 毫莫耳）於三聚磷酸（1毫升）之混合物經加熱及於密封瓶内 於15 0 °C振搖1.5小時。反應混合物倒入冰水浴（氳氧化納 (4N):冰1:1)伴以攪拌此時形成灰色沉澱。灰色固體經過 濾出及以冷醚洗滌。草酸鹽係由草酸（1.1當量）於乙醚製 備。產率 141毫克（92%KH-NMR (CDC13) : δ =7.71 (m, 1H)， 7.30-7.19 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (q, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.06 (qy, 2H), 1.89 (t, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.31-1.14 (m, 9H), 0 89 (t, 3H). 實例74. 1H-吲唑-3-羧酸（2-(4-丁基哌啶）-1-基-乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ________B7___ 五、發明說明（78 ) 醯胺（78)(40-LH-70-17B)。於 1H-0弓丨唑-3-羧酸（49毫克，0.30 毫莫耳）及N-羥丁二醯亞胺（36毫克，0.31毫莫耳）於無水 DMF (2毫升）之經振搖之溶液内加入二環己基甲胺醯亞胺 (62毫克’ 〇.3〇毫莫耳）於無水dmF (1毫升）之溶液。混合 物振搖16小時接著加入2_(4_丁基哌啶乙基胺毫 克，〇·1 5毫莫耳）。反應混合物又振搖24小時接著過濾。 有機相載至微瑞安SCX離子交換管柱上。管柱循序使用甲 醇（5毫升）、異丙醇（〇/。毫升）及曱醇毫升）洗滌。產物由管 柱使用5%銨於甲醇（5毫升）洗提出。溶質經真空濃縮，溶 解於丙酮’脫水（碳酸鉀）及真空濃縮獲得標題化合物78。 產率 47 毫克（95%)。泊 NMR (CD3OD) : d 8.21 (d, 1H)，7.56 (d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.24 (dt, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.01 (bd, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.34-1.21 (m, 9H), 0.90 (t, 3H). 實例75. l-[3-(4-丁基-嗓咬-l-基）_丙基]_5_硝基_丨^吲 唑（79)(64LHY29-1);以及實例76_ 2_[3_(4_ 丁基―哌啶」基 )-丙基]-5-硝基-1H-吲唑（80)(64LHY29-2)。於5-破基引唑 (41.20毫克，0.25毫莫耳）於THF (1毫升）之冷溶液（_78。〇 加入正丁基鋰於己烷（1.5 Μ，〇·17毫升，〇 25毫莫耳）之溶 液，加著加入1-溴-3-碘丙烷（27微升，0.25毫莫耳）。於室 溫經16小時後混合物經真空濃縮。加入甲基乙基甲酮毫 升）及4· 丁基略咬(35.3毫克，0.25毫莫耳）。反應混合物於 60°C振搖16小時接著過濾，有機層蒸發至乾。固體溶解於 甲醇（1毫升）隨後載至微瑞安SCX離子交換樹赌管 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 81 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（79 ) 管枉以曱醇（3 X 6毫升）洗滌及產物以1〇%銨於曱醇（5毫升） 洗提。溶質經真空濃縮。兩種異構物係根據粗混合物之 LC-MS分析以1:1之比形成。兩種異構物於藉製備性Ηριχ 純化後分離。79 (641^1^29-1):4 NMR(CDC13) : 5 0.88 (t, 3H), 1.18-1.33 (m, 9H), 1.73-1.64 (bd. d, 2H), 1.92 (bd. t, 2H), 2.21 (ddd, 2H), 2.30 (dd, 2H), 2.85 (bd. d, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.75 (ddd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H); 13C-NMR (CDC13) : <5 14.0, 22.8, 27.3, 28.9 (2C), 32.3, 35.6, 36.1, 52.1, 53.9 (2C), 54.7, 118.2, 119.2, 119.9, 120.1, 127.3, 143.0，149.8; LC-MS : (M+H)+ 445.2, tr 3_69分鐘 80 (64LHY29-2): ]H NMR (CDC13) : <5 0.90 (t, 3H), 1.14-1.38 (m, 9H), 1.62 (bd. d, 2H), 1.86 (bd. dd, 2H), 2.16 (ddd, 2H), 2.21 (dd, 2H), 2.75 (bd d, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.59 (ddd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H); 13C-NMR (CDC13) • 5 14.3, 23.1, 27.3, 29.2, 32.8 (2C), 36.0, 36.5, 47.2, 54.2 (2C), 55.2, 110.0, 119.1, 121.3, 123.0, 136.0, 141.8, 142.5; LC-MS: (M+H)+ 445.2, tr 5.30分鐘· 製備σ引°朵衍生物之概略程序。 吲哚（1.20¾莫耳）於室溫添加氫化鈉（2.5〇毫莫耳）前 攝取於热水DMF (3毫升），接著加入3_氯_ι_峨-丙烧（0.20 克，1 .〇毫莫耳）。反應混合物於密封瓶於室溫振搖丨6小時 。加入4-丁基-哌啶（130毫克，〇·9毫莫耳），反應混合物於 50 C進一步振搖72小時。混合物經過濾及濾液載入微瑞安 SCX離子交換管柱上。管柱以甲醇（1〇毫升，2倍管柱容積 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -----------裝--------訂--------- S, (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 82 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8〇 ) 洗滌，產物由管柱使用5%氫氧化銨於曱醇（5毫升，1倍管 柱谷積）洗提。溶質經真空濃縮製造標題化合物（79，80) 〇 貫例77· 1_[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-2-曱基-1H-。引 〇朵（81)(55-1^-1-1-(1402))。反應係根據概略程序使用2-甲 基-1H-吲哚（157毫克，丨.2〇毫莫耳）進行。粗產物進一步藉 急速層析術純化（甲醇：乙酸乙酯；1:4)獲得標題化合物81 。產率 19 毫克（21%)。（uv/MS(%)=98/89).NMR (CDC13) :5 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.12 (dt, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.67 (d, 2H), 1.32-1.19 (m, 9H), 0-89 (t, 3H). 實例78· l-{l-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-1H-吲哚-3_ 基}-乙酮（82)(55-LH-l-2-(1403)。反應係根據概略程序使 用1-(1H-吲哚-3-基）-乙酮（191毫克，1_20毫莫耳）進行獲得 標題化合物 82。產率 33 毫克（32%)。（UV/MS(%)=99/91); NMR (CDC13) : 5 8.39-8.34 (m，1H), 7.80 (s, 1H)，7.41-7.36 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.01 (qv, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.32-1.19 (m, 9H), 0.89 (t, 3H). 貫例79. {l-[3-(4 -丁基-n底σ定-1-基）-丙基]-lH-°引噪-3_ 基}-乙腈（83)(55-LH-l-3-(1404)。反應係根據概略程序使 用（1H-吲哚-3-基）-乙腈（187毫克，1.20毫莫耳）進行獲得標 題化合物 83。產率33毫克（11%)。（UV/MS(%)=99/92); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 — 裝·-------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 _________B7____ 五、發明說明（si ) NMR (CDCI3) : 5 7.55 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.98 (qv, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.33-1.17 (m, 9H), 0.89 (t, 3H). 實例80. l-[3-(4-丁基底啶_i_基）_丙基]_1H_吲哚_3_曱 腈（84)(55-1^-1-4-(1405)。反應係根據概略程序使用111_ 吲哚-3-甲賸（170毫克，1.20毫莫耳）進行獲得標題化合物84 。產率 30 毫克（31%)。（UV/MS(%)=99/96); 4 NMR (CDC13) 5 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.99 (qv, 2H), 1.86 (t, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.33-1.18 (m, 9H), 0.89 (t, 3H). 製備苯并米e坐衍生物之概略程序。 於室溫逐滴加入正丁基鐘（丨6 M於己烧）(413微升， 0.66毫莫耳）前，苯并咪唑（〇6〇毫莫耳）攝取於無水THF (1 毫升）。混合物攪拌1 5分鐘接著加入1，3 ·二溴_丙烧（1 〇 〇毫 克，0.50毫莫耳）然後於室溫放置16小時。加入4_丁基-哌 啶（64毫克，0.45毫莫耳）及反應混合物於6〇它振搖72小時 。混合物經過濾及濾液經真空濃縮隨後藉製備性HPLC純 化。 實例81. 1-[3-(4-丁基-哌啶_：!_基）_丙基]_5,6_二甲基_ 1H-苯并咪唑（85)(55-LH-8-2-(1387)。反應係根據概略程 序使用5,6-二甲基_1H_苯并咪唑（88毫克，〇6〇毫莫耳）進 行獲得標題化合物85。產率20毫克（14%)。（MS(%)= 1 〇〇); $ NMR (CDCI3) : 5 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂---------^91 (請先間讀背面之注音？事項再填寫本頁) 84 1306859 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（82 ) 4.20 (t，2H)，2.81 (d，2H), 2·39 (s，3H)，2.37 (s, 3H)，2.22 (t, 2Η), 2.00 (qv, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.68 (d, 2H), 1.33-1.18 (m, 9H), 0.90 (t, 3H). 實例82. l-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5(6)-二曱基-111-笨并咪唑（86)(55-1^-8-3-(13 88)。反應係根據概略程 序使用5-曱基-苯并咪唑（79毫克，0.60毫莫耳）進行獲得標 題化合物（86)根據1H NMR呈兩種幾何異構物之50/50混合 物。產率42毫克（30%)。（UV/MS(%)=100/；I00). 實例83.卜[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5-甲氧-1H-苯 并咪唑（87)(55-LH-8-6 (1393))。反應係根據概略程序使用 5-甲氧-苯并咪唑（89毫克，0.60毫莫耳）進行獲得標題化合 物87根據1H NMR呈兩種幾何異構物之50/50混合物。產率 62 亳克（42%)。（UV/MS(%)=100/100). 實例84. {l-[3-(4 -丁基-。底*1 定-1-基）-丙基]-1H -苯并味α坐 -2-基}-甲醇（88)(55-LH-8-9 (1400))。反應係根據概略程序 使用（1H-苯并咪唑-2-基）-甲醇（89毫克，0.60毫莫耳）進行 獲得標題化合物88。產率56毫克（38%)。（UV/MS(%)=95/85) ；]H NMR (CDC13) ： 5 7.69-7.65 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7-21-7.18 (m, 2H), 4.88 (s5 2H), 4.38 (t, 2H), 2.70 (d, 2H), 2-18-2.06 (m, 4H), 1.74 (t, 2H), 1.58 (d, 2H), 1.24-1.14 (m, 9H), 0.81 (t, 3H). 實例85. l-[3-(4- 丁基底π定-i _基）_丙基]_2_三氟甲基_ 1H-笨并咪唑（89)(55_lH-8-10 (1401))。反應係根據概略程 序使用2-三氟甲基-1H-苯并咪唑（112毫克，〇.60毫莫耳）進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 85 A7
1306859 五、發明說明（83 ) 行獲得標題化合物89。產率48毫克（29%)。 (UV/MS(%)=l〇〇/95) ; *H NMR (CDC13) ： 5 7.78 (d, 1¾) 7.74 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.48 (t, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.08 (qy, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.67 (d5 2H) 1-31-1.15 (m, 9H), 0.89 (t, 3H). 實例86· (2-三甲基錫烷基-苯基）-胺基甲酸第三丁酉旨 (90) (531^36)。苯基-胺基曱酸第三丁酯（1〇.〇2毫克，52毫 莫耳）於無水DMF (15〇毫升）之溶液内於-70°C逐滴加入第 三丁基链（1.7 Μ於己烷）（80毫升’ 0.14莫耳）。反應混合物 於-7 〇 °C攪拌3 0分鐘及於-2 0 °C攪拌2小時隨後加入氯化三 曱基錫於無水THF之溶液（1 M)(77.0毫升，78毫莫耳）。反 應混合物進一步於-20°C攪拌1小時，接著加入氯化銨水溶 液（15%)(1〇〇毫升）。昆合物以乙趟（3 X 300毫升）萃取，合 併有機相以無水硫酸鎂脫水及真空蒸發，獲得粗製標題化 合物（90)( 17.0克），其未經進一步純化即用於次一反應。 貫例87. [2-(4-氯-丁醯基）_苯基]•胺基曱酸第三丁酯 (91) (53MF37)。於（2-三甲基錫烷基_笨基）_胺基甲酸第三 丁酯（17·0克，36毫莫耳）於無水甲苯（3〇〇毫升）之混合物内 加入4-氯-丁醯氣（5_3克，38毫莫耳）及二氣貳（乙睛）鈀 (11)(300毫克，1.2毫莫耳）。反應混合物經回流加熱及放置 12小％，接著蒸發至乾及進行管柱層析術（庚炫：乙酸乙 酯；10:1)製造標題化合物91。產率7·2克（47%得自苯基_胺 基甲酸第三丁酯）。 實例88. {2-[4-(4-丁基-哌啶基）丁醯基苯基}_胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） I I IAW ^ -------I ^---I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 86 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（84 ) 基曱酸第三丁酯（92)(53MF38)。於加入α比啶（5毫升）前燒 瓶内進給[2-(4 -氯-丁酿基）-苯基]-胺基曱酸第三丁醋（2 1克 ，7·1毫莫耳）及4-丁基-哌啶（1.2克，8.5毫莫耳）。反應混 合物内加入碳酸鉀（1.17克’ 8.5毫莫耳），混合物於i〇〇〇c 授拌12小時。加水（5〇毫升）接著使用乙酸乙酯（3 χ 15〇毫 升）萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發至乾。 粗製物料接受管柱層析術（DCM :甲醇；20:1)獲得純標題 化合物（92)(1.48克，52%)。 實例89. 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-1H-吲唑，鹽 酸鹽（93)(53MF39)。{2-[4-(4-丁基-哌啶-1-基）_ 丁醯基]•苯 基}-胺基甲酸第三丁酯（1·48克，3.7毫莫耳）於鹽酸於二1 烷之溶液（4 Ν)(20毫升）之溶液於室溫攪拌1小時隨後蒸發 至乾。殘餘物溶解於鹽酸（濃）（15毫升），隨後加入亞硝酸 鈉（255毫克，3.7毫莫耳）溶解於水（3毫升）之溶液。混合物 於〇°C攪拌1小時隨後加入錫烷基氣（1.7克，7.4毫莫耳）然 後進一步於室溫攪拌3小時。反應混合物之pH使用氫氧化 鈉（2 N)調整至鹼性，接著使用乙酸乙酯（3 X 400毫升）萃取 。合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發。粗製物料 接受管柱層析術（DCM :曱醇；20:1)獲得粗製標題化合物 93。粗化合物溶解於乙醚接著加入鹽酸於醚（h〇 M)及搜 拌0_5小時。溶液經蒸發至乾，固體物質由DCM :乙醚再 結晶兩次獲得純標題化合物。產率0.44克（32%)。 (UV/MS(%)=100/100); mp: 160.5-164.0 °C ； ]H NMR (CD3OD) ： 5 7.96 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 I----------裝---— — — — — ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（85 ) (dt, 2H), 3.24-3.19 (ra, 4H), 2.95 (t, 2H), 2.33 (qv, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.65-1.28 (m, 9H), 0.91 (t, 3H). 13C NMR (CD3OD): 143.9, 141.0, 130.3, 122.5, 120.8, 120.5, 110.9, 56.4, 53.2, 35.4, 33.6, 29.7, 28.5, 23.1, 22.7, 22.6, 13.1. 實例90. 3-[3-(4-丁基-派啶_1_基）_丙基]_5_硝基_出_吲 唑（94)(39MF43N02);以及實例 91. 3-[3-(4-丁基-派啶-1-基）-丙基]-5,7-二硝基-1H-吲唑（95)(39MF43DiN02)。3-[3-(4-丁基底咬-1-基）-丙基]-1H-d引"坐（120毫克，〇·4毫莫耳） 於硝酸（發煙硝酸）及硫酸（濃）之1:1混合物（2毫升）於〇°C攪 拌1.5小時。混合物之pH使用氫氧化鈉（8 N)調整，此時沉 澱黃色油狀物質。該物料經過濾及接受製備性TLC (DCM :曱醇；10:1)獲得兩種純標題化合物。產率25毫克 (18%)(3-[3-(4-丁基底。定-1-基）-丙基]_5-項基_iH-°弓卜圭）(94) 。iH NMR (CDC13) ： δ 8.45 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.48 (D, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.18-2.95 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.27 (qv, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.58 (qv, 2H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 6H), 0.91 (t, 3H). I3C NMR (CDC13): 147.4, 143.4, 141.9, 121.6, 121.1, 117.7, 111.3, 57.4, 53.6, 35.4, 34.4, 30.0, 28.9, 24.2, 23·5, 22.9, 14.2.產率 i〇毫克（6〇/〇)(3-[3-(4-丁基-°底咬-1-基）-丙基]-5,7-二確基-1Η-Π引α坐（95)。W NMR (CDC13) ： 5 9.18 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.74 (d, 2H), 1.45-1.22 (m, 7H), 0.91 (t, 3H). 實例92. 4-(4-丁基-哌啶-1-基）-1-(2-曱基硫烷基-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1306859 A7 ____B7____ 五、發明說明（86 ) )-丁-1-酮（96)(65MF07)。於 2-溴硫茴香醚（12.85 克，63.3 毫莫耳）於無水THF (60毫升）之經攪拌溶液内於-781經注 射器以30分鐘時間加入正丁基鋰（1.6 N於己烷）(41毫升， 65.3毫莫耳）。反應混合物進一步於_78°C攪拌30分鐘，隨 後加入4-(4-丁基-環己基）-N-甲氧-N-甲基-丁醯胺（11.41克 ，42.2毫莫耳）溶解於無水THF (10毫升）之溶液。混合物於 -78°C維持0.5小時及於室溫維持〇·5小時，隨後加水（1〇〇毫 升）及以乙酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。合併有機相以硫酸 鎂脫水’過濾及真空蒸發獲得粗標題化合物96 (11.9克）。 根據LC-MS分析純度：（UV/MS(%)=90/91)。 實例93. 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-笨并[d]異噻 唑（97)(65MF08)。粗製4-(4-丁基-哌啶-1-基）-1-(2-甲基硫 院基-苯基）-丁-1-酮（11.9克，36毫莫耳）及經基胺-〇-績酸 (6.11克，54毫莫耳）於乙酸（5〇〇毫升）之混合物於室溫攪拌 72小時’接著於1 〇〇乞加熱24小時。反應混合物冷卻至室 溫及pH以2 N氫氧化鈉調整為鹼性條件（pH=9)，接著使用 乙酸乙酯（3 X 400毫升）萃取。合併有機相以硫酸鎂脫水， 過;慮及真空蒸發獲得12 · 1克粗產物。粗產物藉管柱層析術 (DCM :甲醇；20:1)純化獲得標題化合物97。產率3.67克 (18.3%)得自2-溴硫茴香醚。草酸鹽係藉加入草酸製造及 由甲醇-乙醚再結晶獲得白色晶體，經過濾及脫水。 (UV/MS(%)=90/91), mp-193.4-194.0°C . *H NMR (CDC13) • 5 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.14 (t，2H)，2.92 (d，2H)，2.46 (t, 2H)，2.18 (qv, 2H)，1.92 (t, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 89 -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（87 ) 2H), 1.66 (d, 2H), 1.35-1.18 (m, 9H), 0.88 (t, 3H). 13C NMR (CDC13): 166.6, 152.5, 134.9, 127.6, 124.5, 123.6, 120.0, 58.5, 54.2, 36.4, 35.9, 32.5, 29.7, 25.5, 23.1, 14.2. 實例94. 3-[3-(4-丁基-哌啶丙基]_5_曱氧_1H-吲 唑（98)(53MF35)。小燒瓶内進給ι_(2_胺基_5_甲氧-苯基）_ 4-(4-丁基底啶-1-基）-丁 -1-_(ι·58克，47毫莫耳）於濃鹽 酸（15毫升）。混合物冷卻至0°C接著加入亞硝酸鈉（〇61克 ，88毫莫耳）及水（3毫升）及於0乞攪拌2小時。加入氯化錫 (II)一水合物（2.68克，11.9¾莫耳）獲得沉殺，沉殺經過滤 ’以冰冷水洗兩次及脫水。濾液溶解於乙酸乙酯〇〇〇毫升） 及1N氫氧化鈉（150毫升）’接著使用乙酸乙酯（3 χ ι5〇毫升） 。合併有機相以硫酸鎮脫水，過濾及真空蒸發獲得1 · 3 〇克 粗產物。粗產物藉管柱層析術（DCM :曱醇；20:1)純化獲 得標題化合物9 8。草酸鹽係藉加入草酸而形成及由曱醇_ 乙趟再結晶獲得白色晶體，晶體經過據出及脫水。產率0.97 克（49%)。WNMMCDCIO :5 7.32 (dd，lH), 7.03 (dd’lH), 6.98 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.68 (d, 2H), 1.40-1.20 (m, 9H), 0.87 (t，3H). 13C NMR (CDC13): 177.2, 154.5, 145.6, 137.4, 122_4, 119.0, 111,2, 99.6, 58_0, 55.9, 53.5, 36.1，35.5, 31.5, 29.1, 25.2, 24.9, 23.4, 23.0, 14.2. 貫例95. 3-[3-(4 -丁基-p底咬-1-基）-丙基]-4_甲氧_引 。坐（99)(53MF470)。於 3-(3-氯-丙基）-4-曱氧叫卜坐（〇 99 克’ 4.41毫莫耳）於乙腈（25毫升）之溶液内於室溫加入4_丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90 -----------------—--訂----I I I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----------B7__ 五、發明說明（88 ) 基哌啶（0_61克’ 4.41毫莫耳）。反應混合物於室温攪拌3曰 隨後加水（5〇毫升）。水相以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取， 合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發獲得14〇克粗 產物。粗產物藉管柱層析術純化（乙酸乙酯：甲醇：三乙 基胺，10:5:3)獲得標題化合物99。產率〇65克（45%)。虫 NMR (CDC13) ： 5 7.24 (d, 1H), 7.00 (D, 1H), 6.41 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 3.20-2.99 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.22 (qv, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.61 (q, 2H)? 1.41-1.08 (m, 7H), 0.87 (t, 3H). 13C NMR (CDC13): 154.9, 144.3, 143.3, 129.2, 113.1，103.1，99.8, 57.1, 55_4, 53.3, 35.3, 34.3, 29.5, 28·8, 25.6, 23.1, 22.8, 14.1. 實例96. 3-[3-(4-丁基-哌啶-丨-基兴丙基]_6_曱氧_1H_, 峻（100)(53MF47P)。於3-(3-氯-丙基）·6-甲氧引唑（0.99 克，4.41¾莫耳）於乙腈（25毫升）之溶液内於室溫加入丁 基哌啶（0.61克，4_41毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3曰 隨後加水（50毫升）。水相以乙酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃取， 合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發獲得〇 85克粗 產物。粗產物藉管柱層析術純化（乙酸乙酯：甲醇：三乙 基胺，10:5:3)獲得標題化合物1 〇〇。產率ο·”克（38%)。ιη NMR(CDC13) ： 5 7.42 (d, 1H), 6.80-6.72 (3, 2H), 3.80 (S> 3H), 3.60 (d, 2H), 3.11-2.92 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.23 (qv, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.58 (q, 2H), 1.40-1.08 (m, 7H), 0.83 (t 3H). 13C NMR (CDC13): 160.8, 143.8, 142.6, 120.7, 116.2, 114.0, 91.2, 57.1, 55.6, 53.4, 35.3, 34.3, 29.5, 28.8, 23.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） I----裝-----I--訂·I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} s'. 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 ) 22.8, 22.7, 14.1. 實例97. 3-[3-(4-丁基-旅啶小基）_丙基]_1H_吲唑_4_醇 (101) (53^^51)。3-[3-(4-丁基-哌啶_1_基）_丙基]_4_甲氧_111-吲唑（28毫克，0.09毫莫耳）溶解於無水dcM (1.0毫升）及冷 卻至0°C隨後加入1M三溴化硼於DCM (0.50毫升，0.50毫 莫耳）之溶液。混合物於室溫放置12小時’接著加水（5毫 升）及2N氫氧化鈉（10毫升水相以DCM (3 X 25毫升）萃 取，合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發獲得13毫 克粗產物。藉製備性HPLC純化’接著以鹽酸於二哼烷（4M ，2毫升）處理，使用DCM洗滌後獲得標題化合物（1()1)呈 白色晶體。產率：6.0毫克 ’ 17% 4 NMR (CDC13) : 5 7.18 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 2.85 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.98 (qv, 2H), 1.83 (t, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.41 (d, 2H), 1.21-1.01 (m, 9H), 0.78 (t, 3H). 實例98_ 3-[3-(4_丁基-娘。定-l-基）_丙基]_1H-吲峻_6_醇 (102) (53MF51)。3-[3-(4-丁基-°底咬-1-基）_丙基]_6_ 甲氧-1H-吲嗤（28毫克’ 〇_〇9毫莫耳）溶解於無水DCM (1.0毫升）及冷 卻至0°C隨後加入1M三漠化删於DCM (0_50毫升，0.50毫 莫耳）之溶液。混合物於室溫放置12小時，接著加水（5毫 升）及2N氫氧化納（10毫升）。水相以DCM (3 X 25毫升）萃 取，合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發獲得17毫 克粗產物。藉製備性HPLC純化，接著以鹽酸於二喝烧（4M ，2毫升）處理，使用DCM洗滌後獲得標題化合物（1〇2)呈 白色晶體。產率：10毫克，17%。 NMR (CD3OD): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 92 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) δ 7.54 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.22 (qv, 2H), 1.97 (d, 2H)，1.58-1.28 (m，9H)，0.92(t，3H).13CNMR(CD3OD): 159.0，145.5，144.4，121.7，117.2，113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.4, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3. 實例99. 3-[3-(4-丁基-派啶_i_基）_丙基]_1H_吲唑_5_醇 (103)(53MF50)。3-[3-(4-丁基-吸啶_l_基）_丙基]_5_曱氧_1H_ 吲唑（28毫克’ 0.09毫莫耳）溶解於無水DCM (1.0毫升）及冷 卻至0°C隨後加入1M三溴化蝴於DCM (0.50毫升，0.50毫 莫耳）之溶液。混合物於室溫放置12小時，接著加水（5毫 升）及2N氫氧化鈉（10毫升）。水相以DCM (3 X 25毫升）萃 取，合併有機相以硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發獲得14毫 克粗產物。藉製備性HPLC純化，接著以鹽酸於二哼炫（4M ，2毫升）處理’使用DCM洗滌後獲得標題化合物（1〇3)呈 白色晶體。產率：16毫克，60%。 4 NMR (CD3OD): δ 7.54 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.22 (qv, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.58-1.28 (m, 9H), 0.92 (t, 3H). 13C NMR (CD3OD): 159.0, 145.5, 144.4, 121.7, 117.2, 113.7, 94.4, 58.2, 54.3, 36.5, 34.8, 31.0, 29.7, 24.7, 24.3, 23.7, 14.3.
實例100·試驗化合物於檢定分析使用毒蕈素受體亞 型 ml ’ m2，m3，m4 及 m5篩檢。ml，m2，m3，m4 及 m5 毒簟素受體亞型實質上如Bonner等人，科學273:527 (1987) 以及Bonner等人，神經元1:403 (1988)所述轉殖。R-SAT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91 ) 檢定分析係實質上如美國專利第5,707,798，5,912,132及 5,955,281號所述以及藉Braiiner-Osborne以及 Brann,歐洲 藥理期刊295:93 (1995)進行。NIH-3T3細胞（得自美國種型 培養收集會呈ATCC CRL 1658)轉移感染編碼ml，m2，m3 ，m4或m5受體及質體DNA以及編碼半乳糖苷酶之質體 DNA。經轉移感染後之細胞於1 nM至40 /z Μ試驗化合物存 在下生長5日。於第5日，細胞使用0.5%諾麗蝶（Nonidet-P) 分解，点-半乳糖苷酶之表現係使用產色酶基質鄰硝基苯 基-/5-D-半乳糖苷（ONGP)定量。 資料係相對於細胞對毒簟素促效劑卡巴可（carbachol) 之最大反應規度化將下列方程式配合資料： 反應=最小+(最大-最小）/(l+(EC50/[配體])) 此處[配體]=配體濃度。 %效率定義為： (最大-最小）/(細胞對卡巴可之最大反應）。 pEC50=-log (EC50)。 此處資料獲得鈴形曲線，「最大」定義為觀察得之最 高反應。 驗證本發明若干化合物之選擇性促效劑活性之結果示 於下表1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306859 A7
B 五、發明說明（92 ) 表1.毒蕈素促效劑選擇性 ml m2 m3 m4 m5 實例 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50 %Eff pEC50 12 59 5.9 無反應 無反應 無反應 19 86 7.3 無反應 無反應 70 6.5 無反應 24 75 6.9 無反應 無反應 41 6.3 無反應 28 38 6.5 無反應 無反應 無反應 32 52 6.4 無反應 無反應 無反應 無反應 41 81 6.9 無反應 無反應 69 6.2 31 42 51 7.1 43 66 6.3 30 6.0 無反應 44 72 6.1 61 59 6.3 無反應 無反應 39 6.0 無反應 65 45 6.0 無反應 34 <5.5 73 37 6.2 無反應 77 71 7.0 96 6.3 81 72 6.4 77 <5.5 89 85 7.3 無反應 無反應 53 6.8 無反應 93 83 7.1 無反應 無反應 58 6.4 無反應 %Eff ： 功效百分比 pEC50 ： -log EC50 無反應：功效低於25%卡巴可最大反應。此種活性程度視為與無反應無顯著差異。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例101.化合物35AKU-21對靈長類眼内壓的影響。 全部研究皆係於重3-4千克之全然有意識雌獼猴（Macacca fascicularis)進行。藉氬雷射光凝固中間小樑網路而造成 單侧眼高壓（Sawyer & McGuigan，眼科視力科學研究29:81 (1988))。 動物接受訓練而可使用型號30典型氣壓計（曼妥 (Mentor) 0&0公司）測量眼内壓（IOP)。各研究中猴坐在特 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1306859 A7 B7 示於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 ) 殊設計的椅子（靈長類贺0 水果及果汁。類且視需要可銀食 藥物經局部投藥。藥物係於水溶液如蒸餘水、鹽水或 ㈣酸，k衝液於pH 5_7調配以及以35微升滴劑單侧施用； 對侧眼接文等量鹽水（或媒劑）。投予藥物前作兩次基準線 測量’接著定期測量長達投藥後6小時。本研究結果 下表2 表2. 35AKU-21於青光眼猴之降眼壓效果 P值係與對側眼之媒劑對照組比較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

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六、申請專利範圍 ---------------- 第90110141號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：97年10月 1· 一種式（I)化合物：
其中： Ζι 為 CR!，z2 為 CR2，Z3 為 CR3 以及 Z4 為 CR4 ; WANR5，w2為N，以及W3為CR6或CG ;或\¥!為 NG，W2為N以及W3為CR6 ; G具有式（II):
Y為 0、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)-、-NR7-、-CH=N-，或不存在； P為 1、2 ' 3、4或 5 ; Z為CR8R9或不存在； 兩個t為相同且係選自於1或2 ; 各個R!、R2、尺3及114分別為H、胺基、羥基、鹵原 子或直鏈或分支C!_6烷基、c2.6烯基、C2_6炔基、含1或2 個選自0、S及N之雜原子的Cw雜烷基、Cw鹵烷基、-CN 97 1306859 六、申請專利範圍 、-CF3、-ORn、-CORu、-N02、-SRu、-NHC(0)R„、-C(0)NR12R13 ' -NR,2R13 ' -NRi,C(0)NR12R,3 ' -S02NR12R13 ' -0C(0)Rn ' -0(CH2)qNR12R13 或-(CH2)qNR12R13，此處 q為 2 至 6之整 數； 各個R5、R6及尺7分別為Η、CV6烷基；甲醯基；C3_6 環烧i基； 各個118及119分別為Η或直鏈或分支Cu烷基； Rio為H、直鍵或分支Ci_8炫基’ C2-8稀基’ C2-8快基 、CN8亞烷基、（:!_8烷氧基、含1或2個選自Ο、S及N之 雜原子的Cw雜烷基、Cw胺烷基、Cw齒烷基、Cw 烷氧羰基、Cw羥烷氧基、Cw羥烷基、-SH、Cw烷 硫基、-0-CH2-C5_6芳基、（：5_6環烷基、-C(0)NR12R13 、-CRnUu、-0(:(0)1、-(〇)((^2)邮12尺13或 -(CH2)sNRi2Ri3，s為 2至 8之整數； Rl〇為H、直鍵或分支C 1 _8烧基、C2-8稀基、C2-8快 基、C!-8亞烷基、Cw烷氧基、含1或2個選自0、S及N之 雜原子的Cw雜烷基' Cw胺烷基、Cwi烷基、Cw烷氧 羰基、C!.8羥烷氧基、Cw羥烷基或Cw烷硫基； 其中1110及1110’中之至少一者不是Η ; 各個Rn分別為Η、直鏈或分支(^_8烷基、C2_8烯基 、C2_8炔基、含1或2個選自〇、S及N之雜原子的C2_8雜烷 基、CM胺烷基、Cwi烷基、Cy烷氧獄基、C2—8經烷基 ' -C(0)-C5_6^基經以Ci_3烧基或鹵原子取代、c5_6芳基 、C5-6雜芳基、C5-6環烷基、c5.6雜環烷基、-C(〇)NR12Ri3 98 1306859 六利範圍 ~—- 、-CR5R12R13、-(CHANRuRn、t為2 至 8之整數，其中 C%6雜芳基及(：5_6雜環烷基含1或2個選自〇、S及N之雜原 子；以及 各個R12及R13分別為Η、Cu烷基、c3_6環烷基或含1 或2個選自〇、S及N之雜原子的C5_6雜芳基、視需要經以 鹵原子或Cm烷基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 2，如申請專利範圍第1項之化合物，其中各個t為2以及riq 為直鍵或分支C2_8烷基、C2.8烯基、C2_8炔基、Cu亞烷 基、烧氧基或含1或2個選自〇、S及N之雜原子的Cu 雜烷基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R10為正丁基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R!、r2、r3&r4 各自分別為Η、羥基、鹵原子、含1或2個選自Ο、S及N 之雜原子的Cw雜烷基、CF3、-N02或直鏈或分支Cl_6 院基。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Y為不存在或為〇 ’ P為1、2或3以及R8及RAH。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Z不存在，γ不存 在及p為3。 7如申請專利範圍第6項之化合物，其中R10為正丁基。 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物具有下 式
1306859
其中WANR5，W2為N以及W3為CR6。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中Z為不存在，γ為 不存在及ρ為3。
10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri〇為正丁基。 11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中心為Η或Cl_6烷基 〇 12·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z為不存在，γ為 不存在及ρ為3。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中Ri〇為正丁基。 14·如申請專利範圍第12項之化合物’其中R^H<Ci 6烧 基。 15·如申請專利範圍第1項之化合物’其中該化合物為： 1-(3-(4-正丁基哌啶）_1_基-丙基）_ D引嗤； 3-(3-(4-正丁基哌啶）_1_基-丙基）吲唑； 1-(3-(4-甲基哌啶）-1-基-丙基）-1付_吲唑； 1-(3-(4-戊基。瓜咬）-1_基-丙基）_ι丑·„引„坐； 1-(3-(4-(3-甲基-丁基底啶)-1_基·丙基)]^··π引嗤； 1-(3-(4-亞戊基》底咬）_ι_基-丙基）引嗤； 1-(3-(4-亞丙基味。定）_ι_基-丙基）_1丑_0引唾·， 丁基°底咬-1-基）-丙基]-3 -氯_ι//_π引β坐；
100 [S ] 1306859 六、申請專利範圍 1-[3-(4 -丁基π底咬-1 -基）-丙基]-6-硝基-1 /f-。引α坐， 1Η-吲唑-3-羧酸(2-(4-丁基哌啶)-1-基-乙基)-醯胺； 1- [3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-5-硝基-1/7-吲唑； 2- [3-(4-丁基哌啶-1-基）-丙基]-5-硝基-2//-吲唑； 3- [3-(4-丁基-哌啶-1-基)-丙基]-1丑-吲唑，鹽酸鹽； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5-硝基-1打-吲唑； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5,7-二硝基-1//-吲 0坐； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-5-曱氧-li/_吲唑； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-4-甲氧-1//-吲唑； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-6-曱氧-li/-吲唑； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-1//-吲唑-4-醇； 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-1丑-吲唑-6-醇；或 3-[3-(4-丁基-哌啶-1-基）-丙基]-l/ί-吲唑-5-醇。 16. —種提高膽鹼受體活性之藥學組成物，其包含有效量的 至少一種式（I)化合物：
©其中： Ζι 為 CRi ’ Ζ2 為 CR_2 ’ Ζ3 為 CR3 以及 Ζ4 為 CR4， WjaNRs，W2為 N，以及 W3 為 CR64CG ;或 \\^為 NG，W2為N以及W3為CR6 ; 101 1306859 六、申請琴利範圍 G具有式（II):
Rio Rid* ~γ-(CH2)p- (Π) Y為 0、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)-、-NR7-、-CH=N-，或不存在； p為 1、2、3、4或 5 ; Z為CRgR9或不存在； 兩個t為相同且係選自於1或2 ; 各個R!、R2、113及尺4分別為Η、胺基、羥基、鹵原 子或直鏈或分支烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、含1或2 個選自0、S及N之雜原子的Cw雜烷基'Cw鹵烷基、-CN ' -CF3' -OR„' -CORn' -N〇2 '-SRh'-NHC(0)Rh '-C(0)NR12R13 、-nr12r13、-nr„c(o)nr12r13、-so2nr12r13、-0C(0)R„、 -〇(CH2)qNR12R13 或-(CH2)qNR12R13，此處 q為 2 至 6之整 數； 各個R5、116及尺7分別為Η、Cw烷基；甲醯基；C3.6 環烷基； 各個R8及R9分別為Η或直鍵或分支(^_8炫基； Rio為Η、直鏈或分支Cw烷基、C2-8烯基、C2.8炔基 、CK8亞烷基、Cu烷氧基、含1或2個選自〇、S及N之 雜原子的心―8雜烷基、Cw胺烷基、（^_8鹵烷基、Cm 烷氧羰基、Cw羥烷氧基、Cw羥烷基、-SH、Cw烷 102 1306859 六、申請專利範圍 硫基、-0-CH2-C5-6芳基、C5-6環烷基、-C(0)NR12Ri3 、-CRnR12R13、-0(:(0)11^、-(0)(CH2)sN R12R134 -(CH2)sNRi2R13，S為 2至 8之整數； R10’為Η、直鏈或分支Cw烷基、C2-8稀基、C2-8炔 基、Cu亞烷基、Cu烷氧基、含1或2個選自〇、S及N之 雜原子的(：1_8雜烷基、CK8胺烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧 羰基、Cw羥烷氧基、Cw羥烷基或Cw烷硫基；
其中中之至少一者不是Η ; 各個Ru分別為Η、直鏈或分支(^_8烷基、C2_8烯基 、C2-8炔基、含1或2個選自〇、s及N之雜原子的C2-8雜烷 基、Cw胺院基、（：2_8鹵烷基、Cl_8烷氧羰基、c2.8羥烷基 、-C(0)-C5_6芳基經以(^_3烷基或鹵原子取代、c5-6芳基 、匸5_6雜芳基、C5_6環烷基、c5-6雜環烷基、_c(0)NR12R13 、-CH5R_12R13、-(CH2)tNR12R13、t為 2至 8之整數，其中 Cs_6雜芳基及(：5_6雜環烷基含】或2個選自〇、S&N之雜原 子；以及 各個尺^及!^3分別為Η、Cu烷基、C3_6環烷基或含1 或2個選自〇、S及N之雜原子的c5-6雜芳基、視需要經以 鹵原子或C1 _6烧基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 17·如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其中該膽鹼受體 為毒蕈素受體。 18.如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體為ml毒蕈素受體亞型。
103 [S3 1306859 六、範圍 —--- 19. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體為m4毒簟素受體亞型。 20. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒簟素受 體係於中樞神經系統。 21. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於周邊神經系統。 22. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於胃腸系統、心、内分泌腺或肺。 23. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係經截頭、經突變或經修改。 24_如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其中該活性為膽 驗受體之發訊活性。 25·如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其中該活性係關 於毒簟素受體活化。 26.如申請專利範圍第16項之藥學組成物其中該化合物為 膽鹼激性促效劑。 27·如申請專利範圍第16項之藥學組成物其中該化合物對 ml或m4毒蕈素受體亞型或ml及m4毒蕈素受體亞型二 者具有選擇性。 28· 一種活化膽驗受體之藥學組成物，其包含有效量的至少 一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物。 29·如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其中該化合物為 膽鹼激性促效劑。 3〇·如申請專利範圍第28項之藥學組成物其中該化合物對 1306859 六、--— ml、m4或ml及m4二者毒蕈素受體亞型具有選擇性β 31. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其中該膽鹼受體 為毒蕈素受體》 32. 如申請專利範圍第31項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體為ml或m4毒蕈素受體亞型。 33·如申請專利範圍第3丨項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於中樞神經系統。 34. 如申請專利範圍第31項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於周邊神經系統。 35. 如申請專利範圍第31項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於胃腸系統、心、内分泌腺或肺。 36_如申請專利範圍第31項之藥學組成物，其中該毒簟素受 體係經截頭、經突變或經修改。 37. —種治療膽鹼受體相關疾病之藥學組成物，其包含有效 量之至少一種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化 合物。 38. 如申請專利範圍第37項之藥學組成物，其中該疾病係選 自認知功能受損、健忘、困惑、記憶喪失、注意力缺失 、視覺缺損、抑鬱、疼痛、睡眠障礙、精神病、幻覺、 躁動、偏執狂以及眼内壓升高組成的組群。 39. 如申請專利範圍第37項之藥學組成物，其中該疾病係選 自神經退化病、阿茲海墨氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏 舞iis症、菲瑞氏運動失調（Friederich，s ataxia)、都烈特 氏症候群（Gilles de la Tourette，s Syndrome)、唐氏症候 105 1306859 六、申請專利範圍 群、琵克（Pick)氏病、癡呆、臨床抑鬱、老化關聯的認 知衰退、注意力缺失病症、嬰兒猝死症候群及青光眼組 成的組群。 40.如申請專利範圍第37項之藥學組成物，其中該疾病係舆 膽鹼受體功能不良相關。 41_如申請專利範圍第37項之藥學組成物，其中該疾病係與 膽鹼受體活性降低相關。
42. 如申請專利範圍第37項之藥學組成物，其中該疾病係與 膽鹼受體喪失相關。 43. 如申請專利範圍第3 7項之藥學組成物，其中該膽鹼受體 為毒蕈素受體。 料如申請專利範圍第4 3項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體為ml或m4毒蕈素受體亞型。 45. 如申請專利範圍第43項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於中樞神經系統。
46. 如申請專利範圍第43項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於周邊神經系統。 47. 如申請專利範圍第43項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係於胃腸系統、心、内分泌腺或肺。 48. 如申請專利範圍第43項之藥學組成物，其中該毒蕈素受 體係經截頭、經突變或經修改。 49. 一種治療由乙醯膽鹼位準降低所引起的疾病之藥學組 成物，其包含有效量之至少一種如申請專利範圍第1至 15項中任一項之化合物。 106 [S 1 1306859
50· 一種治療青光眼之藥學組成物，其包含有效量之至少一 種如申睛專利範圍第1至15項中任一項之化合物。 51 · 一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製備一藥物之 用途，該藥物係用以提高膽鹼受體活性。 52·如申請專利範圍第51項之用途，其中該膽鹼受體為毒蕈 素受體。 53·—種如申請專利範圍第1項之化合物用於製備一藥物之 用途’該藥物係用以活化膽鹼受體。 54.如申請專利範圍第53項之用途’其中該膽鹼受體為毒蕈 素受體。 55·如申請專利範圍第52或54項之用途，其中該毒簟素受體 為ml或m4毒蕈素受體亞型。 56, 如申請專利範圍第52或54項之用途，其中該毒蕈素受體 係於中樞神經系統。 57. 如申請專利範圍第52或54項之用途，其中該毒蕈素受體 係於周邊神經系統。 58·如申請專利範圍第52或54項之用途，其中該毒蕈素受體 係於胃腸系統、心、内分泌腺或肺。 59·如申請專利範圍第52或54項之用途，其中該毒蕈素受體 係經截頭、經突變或經修改。 60·種如申凊專利範圍第1項之化合物用於製備一藥物之 用途，該藥物係用以治療由膽鹼受體活性降低所引起的 疾病。 61.如申請專利範圍第6〇項之用途，其中該疾病係選自認知 107 L S ] 1306859
力此又損、健忘、因惑、記憶喪失、注意力缺失、視覺 缺損、抑鬱、疼痛、睡眠障礙、精神病、幻覺、躁動、 偏執狂以及眼内壓升高組成的組群。 62.如申請專利範圍第6〇項之用途，其中該疾病係選自神經 退匕病阿兹海墨氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症 、菲瑞氏運動失調、都烈特氏症候群、唐氏症候群、昆 克氏病、癡呆、臨床抑鬱、老化關聯的認知衰退、注意 力缺失病症、嬰兒择死錢群及青光眼組成的組群。 63_如申请專利範圍第6〇項之用诗，並由4 士 $ (用途其中该疾病係膽鹼受體 功能不良而引起。 队如申請專利範圍第60項之用途，其中該疾病係降低膽鹼 受體活性而引起。 65·如申請專利範圍第60項之用途，且由吁r 〆必 用迷具中s亥疾病係膽鹼受體 喪失而引起。 %如申請專利範圍第6G項之用途，其中該膽驗受體為毒輩 素受體。 67·如申請專利範圍第66項之用*，其中該毒輩素受體為 ml或m4毒蕈素受體亞型。 68,如申請專利範圍第66 項之用途，其中該毋蕈素受體係於 中樞神經系統。 69·如申請專利範„66項之用途，其中該毒簟素受體係於 周邊神經系統。 70.=申請專利範圍第66項之用途其中該毒葦素受體係於 胃腸系統、心、内分泌腺或肺。 1306859
71·如申請專利範圍第66 ^Μ ^項之用途，其中該毒蕈素受體係經 戠頭、經突變或經修改。 二 72. 一種如申請專利範 製 第項中任一項之化合物用於 '、之用途’該藥物係用以治療由乙醯膽鹼 降低所引起的疾，病。 早 73·:如切專利範圍第⑷項中任—項之化合物用於 i備-樂物之用途，該藥物係用以治療青光眼。 _
[s] 109
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200505900A (en) * 2000-04-28 2005-02-16 Acadia Pharm Inc Muscarinic agonists
US6951849B2 (en) 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2004089942A2 (en) * 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7087593B2 (en) 2001-10-02 2006-08-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
BR0215430A (pt) 2001-12-28 2004-12-14 Acadia Pharm Inc Composto e seus usos, composição, método de tratamento, método de aumento d atividade de um receptor colinérgico, método de tratamento e prevenção ou redução dos sintomas associados à disfunção em mamìferos
BR0313352A (pt) 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
BRPI0406592A (pt) * 2003-01-23 2005-12-20 Acadia Pharm Inc Usos de n-desmetilclozapina, métodos para o tratamento de psicose, de distúrbios afetivos, de demência, de dor neuropática e de glaucoma e composição farmacêutica
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1596867A4 (en) * 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH ECTOPIC ACTIVATOR OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
EP1613321A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
US7714009B2 (en) 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
GB0328295D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
KR101157881B1 (ko) * 2003-12-22 2012-07-06 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 작용제로서의 아미노 치환된 디아릴［ａ,ｄ］사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의 치료 방법
AU2005257768A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof
DE602005010698D1 (de) 2004-06-09 2008-12-11 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
WO2006019497A2 (en) 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
ATE478876T1 (de) 2004-10-25 2010-09-15 Lilly Co Eli Thienopyridine als allosterische verstärker des m4-muscarinrezeptors
JP2008521821A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
US20060258691A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
WO2007024789A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Lexicon Genetics Incorporated Pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds, compositions comprising them, and methods of their use
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007053618A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2010107742A2 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
US8173672B2 (en) * 2008-03-21 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP3552664A1 (en) 2011-05-12 2019-10-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
LT2734186T (lt) 2011-07-22 2018-12-10 Glaxosmithkline Llc Kompozicija
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
RU2502743C1 (ru) * 2012-08-03 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
UY34987A (es) 2012-08-24 2014-03-31 Glaxosmithkline Llc ?nuevos compuestos inductores del interferón humano para el tratamiento de diversos trastornos?
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
RS56233B1 (sr) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
KR20150143439A (ko) 2013-03-15 2015-12-23 알레간 인코포레이티드 무스카린성 효능제
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6368270B2 (ja) * 2015-04-02 2018-08-01 株式会社エヌ・ティー・エイチ モニエロサイドａ及びその誘導体、又はそれを有効成分として含有する医薬用組成物、健康食品又は化粧品
AU2016315881B2 (en) * 2015-09-03 2019-09-19 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
GB201616839D0 (en) * 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
US11851406B2 (en) 2018-06-13 2023-12-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
US11591323B2 (en) * 2019-03-06 2023-02-28 Barry university Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412097A (en) 1964-09-07 1968-11-19 Koninklijke Pharma Fab Nv Indole derivatives
BE669095A (zh) 1964-09-07
US3417087A (en) * 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4458075A (en) 1982-04-09 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
DE3430284A1 (de) 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4039631A1 (de) 1990-12-12 1992-06-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neuroprotektive kombination
US5143923B1 (en) 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
DE69332691T2 (de) 1992-11-23 2003-12-18 Aventis Pharma Inc Substituierte 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazole und verwandte verbindungen
US5494908A (en) 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
IL110298A (en) 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
FR2735129B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-11 Adir Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2751647B1 (fr) 1996-07-25 1998-09-11 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US5900312A (en) 1996-11-08 1999-05-04 W. L. Gore & Associates, Inc. Integrated circuit chip package assembly
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
FR2803298A1 (fr) 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804429B1 (fr) 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW200505900A (en) * 2000-04-28 2005-02-16 Acadia Pharm Inc Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1278741B1 (en) 2005-03-02
JP4119126B2 (ja) 2008-07-16
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ATE290000T1 (de) 2005-03-15
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US20050113357A1 (en) 2005-05-26
WO2001083472A1 (en) 2001-11-08
AU5919001A (en) 2001-11-12
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CA2407594A1 (en) 2001-11-08
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JP2008133297A (ja) 2008-06-12
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TW200505901A (en) 2005-02-16
NZ521978A (en) 2004-10-29
CN1439002A (zh) 2003-08-27
TW200505900A (en) 2005-02-16
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MXPA02010550A (es) 2004-05-17
JP2003531901A (ja) 2003-10-28
DE60109148T2 (de) 2006-01-05
US7238713B2 (en) 2007-07-03
US20070155795A1 (en) 2007-07-05
ES2238437T3 (es) 2005-09-01

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