NO326106B1 - Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand - Google Patents

Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand Download PDF

Info

Publication number
NO326106B1
NO326106B1 NO20025115A NO20025115A NO326106B1 NO 326106 B1 NO326106 B1 NO 326106B1 NO 20025115 A NO20025115 A NO 20025115A NO 20025115 A NO20025115 A NO 20025115A NO 326106 B1 NO326106 B1 NO 326106B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
propyl
indazole
butyl
piperidin
compound according
Prior art date
Application number
NO20025115A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025115D0 (no
NO20025115L (no
Inventor
Tracy Spalding
Carl-Magnus A Andersson
Bo Lennart M Friberg
Niels Skjaerbaek
Allan K Uldam
Original Assignee
Acadia Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acadia Pharm Inc filed Critical Acadia Pharm Inc
Publication of NO20025115D0 publication Critical patent/NO20025115D0/no
Publication of NO20025115L publication Critical patent/NO20025115L/no
Publication of NO326106B1 publication Critical patent/NO326106B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører forbindelser som innvirker på kolinergiske reseptorer, spesielt muskarinreseptorer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er agonister for kolinergiske reseptorer medregnet muskarinreseptorer, spesielt ml og m4 undergrupper av muskarinreseptorer. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske sammensetninger, og anvendelse av de nevnte forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av sykdomstilstander assosiert med muskarinreseptorer.
Muskarine kolinergiske reseptorer virker indirekte på en neurotransmitter acetylkolin i det sentrale og perifere nervesystemet, det gastrointestinale system, hjerte, indre sekteriske kjertler, lunger, og annet vev. Muskarinreseptorer spiller en sentral rolle i det sentrale nervesystem for høyere kognitive funksjoner, i tillegg til i det perifere para-sympatiske nervesystem. Fire forskjellige undergrupper av muskarinreseptorer er identifisert, ml-m5. ml undergruppen er den dominerende undergruppen funnet i hjernebarken og er antatt å være involvert i kontrollen av kognitive funksjoner; m2 er en dominerende undergruppe tunnet i hjertet og antas å være involvert i kontrollen av hjertehastigheten; m3 antas å være involvert i gastrointestinal og urinveisstimulering i tillegg til svetting og spytteavsondring; m4 finnes i hjernen og kan være involvert i bevegelse; og m5, funnet i hjernen, kan være involvert i enkelte funksjoner i det sentrale nervesystem assosiert med det dopaminergiske system.
Tilstander assosiert med kognitiv forringelse, slik som Alzheimers sykdom, er etterfulgt av tap av acetylkolin i hjernen. Dette antas å være et resultat av degenerering av kolinergiske neuroner i den basale forhjernen, som innerverer områder av assosiasjons-barken, og hippokampus, som er involvert i høyere prosesser.
Forsøk på å øke nivå av acetylkolin har fokusert på å øke nivåene av kolin, forløperen for acetylkolinsyntese, og blokkering av acetylkolinesterase (AChE), enzymer som metanoliserer acetylkolin. Administrering av kolin eller fosfatidylkolin har ikke vært vellykket. AChE inhibitorer har vist en viss terapeutisk virkning, men kan forårsake kolinergiske bivirkninger på grunn av perifer acetylkolinstimulering, som inkluderer mavekramper, kvalme, oppkast, diare, anoreksia, vekttap, myopati og depresjon. Gastrointestinale bivirkninger er observert i ca. en tredjedel av de behandlede pasienter. I tillegg, er det funnet av noen av AChE inhibitorer, slik som takrin, forårsaker betyd-ningsfull levertoksisitet, med forhøyede levertransaminaser observert i rundt 30% av pasientene. De uheldige effektene av AChE inhibitorer har begrenset deres kliniske anvendelse.
Kjente ml muskarinagonister slik som arekolin er funnet å være svake agonister til m2 i tillegg til m3 undergruppe og er ikke veldig effektive i behandling av kognitiv svekkelse, mest sannsynlig på grunn av dosebegrensende bivirkninger.
Det er et behov for forbindelser som øker acetylkolinsignalisering eller virker i hjernen. Det er et spesifikt behov for muskarinagonister som er aktive mot ulike muskarinreseptorundergrupper i det sentrale og perifere nervesystem. Dessuten er det et behov for mer selektive muskarinagonister, slik som ml- eller m4-selektive midler, både som farmakologiske verktøy og som terapeutiske midler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som virker inn på kolinergiske, spesielt muskarin, reseptorer som har agonistaktivitet på ml eller m4 undergruppe av muskarinreseptorer, eller begge. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har generell formel
(I):
hvor:
Zi er CR,, Z2 is CR2, Z3 er CR3, og Z4 er CR»;
Wi er NR5, W2 er N, og W3 er CG; eller Wi er NG, W2 er N, og W3 er CRe; G er formel (II):
Y er fraværende;
per 1,2, 3,4eller 5;
Z er fraværende;
hver ter 1,2, eller 3;
hver Ri, R2, R3, og R4, er uavhengig H, hydroksyl, halo, eller rettkjedet eller forgrenet Cj^ alkyl, -ORn eller -N02
hver R5 ogRé, er uavhengig H eller C1-6 alkyl;
Rio er rettkjedet eller forgrenet d-s alkyl, Q.8 alkyliden eller Ci-8 alkoksy;
Rio'er H;
hver Rn er uavhengig H, rettkjedet eller forgrenet C1-8 alkyl,
samt l-[3-(4-butylpiperidin-l-yl)-propyl]-3-klor-l^T-indazol;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I):
hvori:
Zi er CRi, Z2 er CR2, Z3 er CR3, og Z4 er CR4;
Wi er NR5, W2 er N, og W3 er CG; eller W, er NG, W2 er N, og W3 er CR6; G er formel (II):
Y er fraværende;
per 1,2, 3,4eller5;
Z er fraværende;
hver ter 1,2, eller 3;
hver Ri, R2, R3, og R4, er uavhengig H, hydroksyl, halo, eller rettkjedet eller forgrenet Ci* alkyl, -ORi 1 eller -N02;
hver R5 og R6, er uavhengig H;
Rio er rettkjedet eller forgrenet Ci.g alkyl, C\.& alkyliden eller Ci-s alkoksy;
Rio' er H;
hver Ri 1, er uavhengig H eller rettkjedet eller forgrenet C1.8 alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av minst en av de oppfunnede forbindelsene til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdomstilstand valgt fra gruppen bestående av kognitiv svekkelse, glemsomhet, forvirring, hukommelsestap, mangel på oppmerksomhet, mangler i synsoppfatning, depresjon, smerte, søvnforstyrrelser, psykose, hallusinasjoner, aggresivitet, paranoia og økt intraokulart trykk. Sykdomstilstandene inkluderer også neurodegenererende sykdommer, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, Friederichs atakia, Gilles de la Tourettes Syndrom, Down syndrom, Pick sykdom, schizofreni, demens, klinisk depresjon, aldersrelatert kognitiv svekkelse, mangel på oppmerksom-hetssykdom, krybbedød og glukoma.
Definisjoner
For den foreliggende oppfinnelsen skal følgende definisjoner anvendes i sin helhet for å definere tekniske begrep og for å definere omfanget av sammensetningen av materialer som det søkes beskyttelse for i kravene.
En "reseptor" er ment å inkludere et hvert molekyl tilstede inni eller på overflaten av en celle som kan innvirke på cellulær fysiologi når den er hemmet eller stimulert av en ligand. Generelt, omfatter en reseptor ekstracellulært domene med ligandbindene egenskaper, et transmembrandomene som forankrer reseptoren i cellemembranen og et cyto-plastisk domene som genererer et cellulært signal som respons til binding av ligand ("signaltransduksjon"). En reseptor inkluderer også et hvert molekyl som har den karakteristiske strukturen til en reseptor, uten en identifiserbar ligand. I tillegg, inkluderer en reseptor en avkortet, modifisert, mutert reseptor, eller et hver molekyl som omfatter deler eller hele sekvensen til en reseptor.
"Ligand" er ment å inkludere en hver substans som interagerer med en reseptor.
"Agonist" er definert som en forbindelse som øker aktiviteten til en reseptor når den interagerer med reseptoren.
"ml reseptoren" er definert som en reseptor som har en aktivitet tilsvarende aktiviteten til ml muskarinreseptorundergruppe karakterisert gjennom molekylær kloning og farmakologi.
"Selektiv" eller "selektivitet" er definert som en forbindelses evne til å fremskaffe en ønsket respons fra en spesiell reseptortype, undergruppe, klasse eller undergruppe mens den genererer mindre eller liten respons fra andre reseptortyper. "Selektiv" eller "selektivitet" til en ml eller m4 muskarinagonistforbindelse betyr en forbindelses evne til å øke aktiviteten av ml eller m4 muskarinreseptor, respektivt, mens den forårsaker liten eller ingen økning av aktiviteten til andre undergrupper som inkluderer m3 og m5 undergrupper, og fortrinnsvis m2 undergruppen. Forbindelser i foreliggende oppfinnelse kan også vise selektivitet mot både ml og m4 reseptorer, dvs. økning av aktivitet til både ml og m4 muskarinreseptorer, men forårsaker liten eller ingen økning i aktiviteten
til andre undergrupper som inkluderer m3 og m5 undergruppene, og fortrinnsvis m2 undergruppen.
Begrepet "kasus" relateres til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr eller et menneske, som er objektet for behandling, observasjon eller forsøk.
Som benyttet heri, "koadministrering" av farmakologisk aktive forbindelser refererer til avlevering av to eller flere separate kjemiske forbindelser, enten in vitro eller in vivo.
Koadministrering betyr samtidig avlevering av ulike forbindelser; samtidig avlevering av en blanding av forbindelser; i tillegg til avleveringen av en forbindelse etterfulgt av avleveringen av en andre forbindelse eller ytterligere forbindelser. Forbindelser som er koadministrert er generelt ment å funksjonere sammen.
Begrepet "en effektiv mengde" som benyttet heri betyr en mengde av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vev, et system, dyr eller humant som er søkt av en forsker, veterinær, lege eller andre klinikere, som inkluderer lindring av symptomene i sykdommen som blir behandlet.
Som benyttet heri, begrepet "halogen" eller "halo" inkluderer klor, fluor, som er foretrukket, og jod og brom.
Foreliggende oppfinnelsen fremskaffer forbindelser som er agonister av kolinergiske reseptorer som inkluderer muskarinreseptorer. Spesielt, fremskaffer foreliggende oppfinnelse forbindelser som er selektive for ml eller m4 muskarinreseptorundergrupper, eller begge. Forbindelsene frembrakt i foreliggende oppfinnelse har terapeutisk effekt og kan anvendes for behandling av sykdomstilstander assosiert med kolinergiske reseptorer, f.eks., kognitiv forringelse i Alzheimers sykdom, glaukoma, smerte, eller schizofreni.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er gitt i underkravene.
Generelt er forbindelser fra foreliggende forbindelse aktive mot kolinergiske, spesielt muskarinreseptorer. Foretrukne forbindelser har den samme egenskap at de virker som agonister mot ml eller m4 muskarinreseptorundertyper, eller begge. I en foretrukket utforming, er forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse selektive mot ml, m4, eller begge ml og m4 undergrupper av muskarinreseptorer, dvs., forbindelsene har mindre eller i all vesentlig ingen effekt på andre undergrupper av muskarinreseptorer. Generelt, har de selektive ml og/eller m4 forbindelsene i oppfinnelsen ingen effekt på andre relaterte reseptorer, inkluderende G-proteinkoblede reseptorer, f.eks., serotonin, histamin, dopamin eller adrenergiske reseptorer. Oppfinnelsen fremskaffer forbindelser som er selektive som agonister mot enten ml eller m4 undergruppen i tillegg til forbindelser som er agonister mot både ml og m4 reseptorundertyper. I en utforming, har forbindelsene i foreliggende oppfinnelse mindre eller i alt vesentlig ingen effekt på m2 og m3 undergrupper av muskarinreseptorer. I en annen utforming, har forbindelsene i foreliggende oppfinnelse mindre eller i all vesentlig ingen effekt på m2, m3, m4 og m5 undergrupper av muskarinreseptorer.
Generelt har forbindelser i foreliggende oppfinnelse terapeutisk effekt og kan anvendes for å behandle eller lindre symptomer til sykdomstilstander assosiert med kolinergiske reseptorer slik som kognitiv forringelse, glemsomhet, forvirring, hukommelsestap, mangel på oppmerksomhet, synsoppfattelsesmangler, depresjon, smerte, søvnforstyr-relser, psykose, halusinasjoner, aggresivitet, paranoia, og forhøyet intraokulart trykk. Sykdomstilstanden kan være et resultat av dysfunksjon, nedsatt aktivitet, modifisering, mutasjon, avkorting, eller tap av kolinergiske reseptorer, spesielt muskarinreseptorer, i tillegg til reduserte nivåer av acetylkolin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle sykdommer, f.eks. aldersrelatert kognitiv forringelse, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, Friederichs ataksia, Gilles de la Tourette syndrom, Down syndrom, Pick diseassykdom, demens, klinisk depresjon, aldersrelatert kognitiv forringelse, mangel på oppmerksomhetstilstand, krybbedød og glaukoma.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen har evnen til å øke kolinergisk reseptoraktivitet eller å aktivere kolinergiske reseptorer. Kolinergisk reseptoraktivitet inkluderer signaleringsaktivitet eller en hver annen aktivitet som er direkte eller indirekte relatert til kolinergisk signaloverføring eller aktivering. De kolinergiske reseptorene inkluderer muskarinreseptorer, spesielt ml eller m4 undertype av muskarinreseptorer. Muskarinreseptorene kan være, f.eks., i det sentrale nervesystem, perifere nervesystem, mavetarm system, hjerte, indre sektoriske kjertler eller lunger. Muskarinreseptorene kan være vill-type, avkortet, mutert, eller modifisert kolinergisk reseptor. Kitt som omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for øking av kolinergisk reseptoraktivitet eller aktivering av kolinergiske reseptorer er også overveiet i den foreliggende oppfinnelse. Systemet som inneholder den kolinergiske reseptoren kan, f.eks., være et kasus slik som et pattedyr, ikke humant primat eller et menneske. Systemet kan også være en in vivo eller in vitro eksperimentell modell, slik som en cellekulturmodellsystem som uttrykker en kolinergisk reseptor, et cellefritt ekstrakt derav som inneholder en kolinergisk reseptor eller en renset reseptor. Ikke begrensende eksempler på slike systemer er vevs-kulturceller som uttrykker reseptoren, eller ekstrakter eller lysater derav. Celler som kan benyttes i den foreliggende metoden inkluderer alle celler som er i stand til å mediere signaloverføring via kolinergiske reseptorer, spesielt ml muskarinreseptor, enten via endogen ekspresjon av denne reseptoren (enkelte typer av neuronale cellelinjer, f.eks., uttrykker naturlig ml reseptoren), eller slik som følgende introduksjon av et eksogent gen inn i cellen, f.eks., ved transfeksjon av celler med plasmider som inneholder reseptorgenet. Slike celler er typisk celler fra pattedyr (eller andre eukaryotiske celler, slik som insektsceller eller xenopus oocytter), fordi celler av lavere former av liv generelt mangler de egnede signaltransduksjonsruter for herverende formål. Eksempler på egnede celler inkluderer: musefibroblastcellelinjen NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), som responderer på transfekterte ml reseptorer med økt vekst; RAT 1 celler (Pace et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88:7031-35 (1991)); og hypofyseceller (Vallar et al, Nature 330:556-58 (1987)). Andre anvendbare pattedyrceller for foreliggende metoder inkluderer men er ikke begrenset til HEK 293 celler, CHO celler og COS celler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har i tillegg evne til å redusere intraokulart trykk og kan derfor benyttes i behandling av sykdommer slik som glaukoma. Glaukoma er en sykdom hvor en abnormalitet er observert i sirkulasjons-kontroU-mekanismen av den vandige væsken som fyller opp det bakre kammer, dvs., området dannet mellom hornhinnen og linsen. Dette fører til en økning av volumet av den vandige væsken og en økning av intraokulart trykk, som deretter fører til syns-områdedefekter og til og med tap av synet på grunn av kompulsjon av kontraksjon av pupillene i den optiske nerven.
Foreliggende oppfinnelsen vedrører også området av prediktiv medisin hvor farmakogenomiks anvendes for prognostiske (prediktive) formål. Farmakogenomiks omhandler klinisk signifikante arvelige variasjoner i responsen på legemidler på grunn av endret legemiddelanlegg og unormal virkning på berørte personer (se f.eks. Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23:983-985 (1996) og Linder, Clin. Chem. 43:254-66 (1997)). Generelt, kan to typer av farmakogenetiske tilstander diffrensieres: genetiske tilstander overført som en enkeltfaktor som endrer måten legemidler virker på kroppen (endret legemiddelvirkning) eller genetiske tilstander overført som enkelt-faktorer som endrer måten kroppen reagerer på legemidler (endret legemiddel-metabolisme). Disse farmakogenetiske tilstander kan forekomme som naturlig forekommende polymorfier.
En farmakogenetisk tilnærming for å identifisere gener som predikerer legemiddelrespons, kjent som "en genomomfattende assosiering", er primært avhengig av høy-oppløselig kart av det humane genomet som omfatter kjente genrelaterte markører (f.eks. en "bi-allelisk" genmarkørkart som består av 60.000-100.000 polymorfiske eller variable områder på det humane genomet, som hver har to varianter). Slik et høyopp-løselig genetisk kart kan sammenlignes med et kart av genomet av hver av et statistisk signifikant antall pasienter som deltar i en fase II/III legemiddelutprøving for å identifisere markører assosiert med en spesiell observert legemiddelrespons eller bivirkning. Alternativt, kan slikt et høyoppløsningskart genereres fra en kombinasjon av rundt ti millioner kjente enkeltnukleotidpolymorfier (SNPs) i det humane genomet. Som anvendt heri, en "SNP" er en vanlig forandring som finner sted i en enkelt nukleotid-base i en del av DNA. F.eks., en SNP kan finne sted hver 1.000 DNA base. En SNP kan være involvert i en sykdomsprosess selv om den hovedsakelig ikke er sykdoms-assosiert. Gitt et genetisk kart basert på forekomst av slike SNPs, kan individer grupperes inn i genetiske kategorier avhengig av et spesielt mønster av SNPs i deres individuelle genom. På slik måte, kan behandlingsregimer skreddersys til grupper av genetisk ensartede individer, hvor man tar høyde for egenskaper som kan være vanlig blant slike genetisk ensartede individer.
Alternativt, kan en metode kjent som "kandidat gentilnærming" benyttes for å identifisere gener som predikerer legemiddelrespons. Ifølge denne metoden, hvis et gen som koder for et legemiddelsmål er kjent (f.eks. et protein eller en reseptor ifølge foreliggende oppfinnelse), alle vanlige varianter av dette genet kan identifiseres i befolkningen. Det kan enkelt bestemmes ved standardmetoder en spesiell versjon av genet er assosiert med en spesiell legemiddelrespons.
Alternativt, en metode kjent som "genekspresjonsprofilering" kan benyttes for å identifisere gener som predikerer legemiddelrespons. F.eks., genekspresjonen av et dyr dosert med et legemiddel (f.eks. en forbindelse eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse) kan gi en indikering på om genruter relatert til tokisistet er slått på.
Informasjon generert fra mer enn en av de ovennevnte farmakogenomiske tilnærminger kan anvendes for å bestemme egnet dose og behandlingsregimer for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et individ. Denne kunnskapen, når anvendt til dosering eller legemiddelutvelgelse, kan unngå uheldige reaksjoner eller terapeutisk svikt og derfor øke terapeutisk eller profylaktisk effektivitet når et kasus behandles med en forbindelse eller sammensetning av oppfinnelsen, slik som en modulator identifisert ved en av screeningmetodene nevnt som eksempler beskrevet heri. Disse tilnærmingene kan også anvendes for å identifisere nye reseptorkandidater eller andre gener egnet for videre farmakologisk karakterisering in vitro og in vivo.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metoder analog til metodene beskrevet i G.B. patent nr. 1.142.143 og U.S. patent nr. 3.816.433, hvor hver av disse er inkorporert heri ved referanse. Måter og modifisere disse metodene for å inkludere andre reagenser osv. vil være tydelig for personer kjent på fagområdet. Derfor, f.eks., kan forbindelser med formel (III, f.eks. Illb hvor Wi er NR5) fremstilles som vist i det følgende reaksjonsdiagrammet.
Utgangsforbindelsen har formel (X) kan fremstilles ved generelle organiske syntese-metoder. For generelle fremstillingsmetoder av formel (X), er referanse gitt til Fuller, et al, J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye, et al, J. Pharm. Sei. 68:591-595 (1979); Bossier, et al, Chem. Abstr. 66:46195h og 67:21527a (1967); Aldous, J. Med. Chem.
17:1100-1111 (1974); Fuller, et al, J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973); Fuller, et al, Neuropharmacology 14:739-746 (1975); Conde, et al, J. Med. Chem. 21:978-981
(1978); Lukovits, et al, Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981); og Law, Cromatog, 407:1-18 (1987), hvor redegjørelser er inkorporert ved referanse heri i deres helhet. Forbindelser med formel XI er fremstilt, f.eks., som beskrevet i Darbre, et al, Heiv. Chim. Acta, 67:1040-1052 (1984) eller Ihara, et al, Heterocycles, 20:421-424 (1983), også inkorporert heri ved referanse. De radioaktivt merkede derivater med formel (XX) kan fremstilles, f.eks., ved anvendelse av et tritiert reduserende middel for å danne reduktiv aminering eller ved anvendelse av <14>C-merket utgangsmateriale.
Forbindelser med formel (XXII) kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I). Forbindelser med formel (XXII) fremstilles, f.eks., som beskrevet i Ishii et al, J. Org. Chem. 61:3088-3092 (1996) eller Britton, et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:475-480 (1999), også inkorporert heri ved referanse. Hvor utgangsforbindelser inkluderer en karbonylgruppe, kan forbindelser med formel (XXII) reduseres med, f.eks., AIH3, diboran:metylsulfid eller et annet standard karbonylreduserende reagens for å fremstille liganden med formel (XXX).
Reseptorligandene med formel (XXXII) kan fremstilles ved nukleofil fortregning av en egnet nukleofug (E) av aminoderivatet (XXXI). Eksempler på nukleofuger, som kan anvendes for dette formål, inkluderer halider slik som I, Cl, Br eller tosylat eller mesylat.
Egnede farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer syreaddisjonssalter som, f.eks., kan dannes ved å blande en løsning med forbindelsen
ifølge oppfinnelsen med en løsning av et farmasøytisk akseptabel syre slik som saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Videre, hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en syregruppe, egnede farmasøytisk akseptable salter derav kan inkludere alkaliske
metallsalter, f.eks., natrium eller kaliumsalter; alkalinske jordmetallsalter, f.eks., kalsium eller magnesiumsalter; og salter blandet med egnede organiske lignader, f.eks. kvarternære ammoniumsalter. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium, karbonat, klorid, klavulanat, sitrat, dihydroklorid, fumarat, glukonat, glutamat, hydro-bromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, iodid, isotionat, laktat, laktobionat, laurat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, nitrat, N-metyl-glukamin ammoniumsalt, oleat, oksalat, fosfat/difosfat, salicylat, stearat, sulfat, suksinat, tannat, tartrat, tosylat, trietiodid og valeratsalt.
Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et kiralt senter, kan de foreligge som et racemat eller som enantiomere. Det må bemerkes at alle slike isomerer og blandinger derav er inkludert i rekkevidden av foreliggende oppfinnelse. Videre, kan noen av de krystallinske formene for forbindelser ifølge oppfinnelsen foreligge som polymorfe og er ment å inkluderes i foreliggende oppfinnelse som dette. I tillegg, kan noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen danne solvater med vann (dvs. hydrater) eller vanlige organiske løsningsmidler. Slike solvater er også inkludert i omfanget av denne oppfinnelsen.
Hvor fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir grunn-lag for blandinger av stereoisomerer, slike isomerer kan separeres ved konvensjonelle metoder slik som preparativ kiral kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i race-misk form eller individuelle enantiomerer kan fremstilles ved stereo-selektiv syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan, f.eks., oppløses til deres enantiomere komponenter ved standardmetoder, slik som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre etterfulgt av fraksjonert krystallisering og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromatografisk separasjon og fjerning av det kirale hjelpemidlet.
Under en hver av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det være nødvendig og/eller ønsket å beskytte sensitive eller reaktive grupper på hvilke som helst av molekylene involvert. Dette kan oppnås ved bruk av konvensjonelle beskyttelsesgrupper, slik som disse beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry (McOmie ed., Plenum Press, 1973); og Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1991). Beskyttelsesgruppene kan fjernes på et passende etterfølgende trinn ved å anvende metoder kjent innen fagområdet.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelsen kan administreres som hvilken som helst av de foregående sammensetninger og ifølge doseregimer etablert innenfor fagområdet når spesifikk farmakologisk modifisering av aktiviteten til muskarinreseptorene er påkrevet.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer i tillegg farmasøytiske sammensetninger som omfatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk egnet fortynningsmiddel eller bindemiddel. Fortrinnsvis er slike sammensetninger på enhetsdoseform slik som tabletter, piller, kapsler (inkluderende langvarig utpumping eller forsinket utpumping formuleringer), pulvere, granulater, eliksirer, essenser, siruper og emulsjoner, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, aerosol eller væskespray, drops, ampulle, autoinjektor innretning eller stikkpiller; for oral, parenteral (f.eks., intra-venøs, intramuskulær eller subkutan), intranasal, under tungen eller rektal administrering eller for administrering ved inhalering eller innblåsning, og kan formuleres på egnet måte og i følge med aksepterte fremgangsmåter slik som de beskrevet i Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990). Alternativt, kan sammensetningene være på langvarig utløsnings-form egnet for ukent-lig eller månedlig administrering; f.eks., et uløselig salt av den aktive forbindelsen, slik som dekanoatsaltet, kan tilpasses for å fremskaffe depot-preparering for intramuskulær injeksjon. Foreliggende oppfinnelse forventes å fremskaffe egnede topiske formuleringer for administrering til, f.eks., øyet, hud eller slimhinne.
F.eks., for oral administrering på form av en tablett eller kapsel, kan den aktive lege-middelforbindelsen kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glycerol, vann og lignende. Dessuten, når ønsket eller nødvendig, kan egnede bindere, smørere, disintegrerende midler, smakstilsetninger og fargetilset-ninger også inkorporeres inn i blandingen. Egnede bindere inkluderer, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlige sukkere, slik som glukose eller beta-laktose, naturlig og syntetisk gummi slik som acacia, tragant eller natriumalginat, karboksy-metylcellulose, polyetylenglykol, voks og lignende. Smøremidler anvendt i disse dose-formuleringer inkluderer, uten begrensninger, natriumoleat, natriumstearat, magnesium-stearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegreirngs-midler inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
For fremstilling av faste sammensetninger slik som tabletter, mikses den aktive ingrediensen med en egnet farmasøytisk bindemiddel, f.eks., slik som disse beskrevet ovenfor, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, f.eks., vann, for å danne en fast preformuleringsammensetning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Med begrepet "homogen" menes det at den aktive ingrediensen er jevnt fordelt i sammensetningen slik at sammensetningen enkelt kan deles inn i like store effektive enhetsdoser slik som tabletter, piller og kapsler. Den faste preformuleringssammensemingen kan deretter deles inn i enhetsdoser av typen beskrevet ovenfor som inneholder fra 0,01 til rundt 50 mg av den aktive ingrediensen ifølge foreliggende oppfinnelse. Tablettene eller pillene ifølge foreliggende sammensetning kan overtrekkes eller på annen måte blandes for å fremskaffe en doseform som gir fordelen med forlenget virkning. F.eks., tabletten eller pillen kan omfatte en indre kjerne som inneholder den aktive forbindelsen og et ytre sjikt som et belegg som omgir kjernen, det ytre belegget kan være et enterisk sjikt, som tjener til å motstå nedbrytning i magen og tillater den indre kjerne å passeres intakt inn i tynntarmen eller forsinket frigjøring. Flere materialer kan anvendes for slike enteriske sjikt eller belegg, slike materialer inkluderer et antall polymere syrer og blandinger av polymere syrer med konvensjonelle materialer slik som shellak, cetylalkohol og celluloseacetat.
Væskeformene hvor foreliggende sammensetninger kan inkorporeres for administrering oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige løsninger, passende smakstilsatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner, og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, i tillegg til eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings eller suspendeirngsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlig gummi slik som tragant, acacie, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, gelatin, metylcellulose eller poly-vinylpyrrolidon. Andre dispergeringsmidler, som kan benyttes, inkluderer glycerin og lignende. For parenteral administrering, er sterile suspensjoner og løsninger å foretrekke. Isotoniske preparater, som generelt inneholder egnede konserveringsmidler, benyttes når intravenøs administrering er å foretrekke. Sammensetningene kan også formuleres som en øyeløsning eller suspensjonsdannelse, dvs., øyedråper, for okular administrering.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre, kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse administreres intranasalt via topisk anvendelse av egnede intranasale hjelpemidler eller gjennom huden, ved å anvende f.eks., former av transdermale hudlapper som er velkjente for personer på fagområdet. For å adminstrere på form av et transdermalt leveringssystem, vil doseadministreringen være kontinuerlig isteden for periodevis gjennom hele doseringsregimet.
Doseringsregimet som anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse selekteres i overenstemmelse med ulike faktorer inkluderende type, art, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til pasienten; alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles; administreringsmåten,.nyre og leverfunksjonen til pasienten; og den spesielle forbindelsen som anvendes. En gjennomsnittlig lege eller veterinær kan enkelt bestemme å foreskrive den effektive mengde av legemidlet som kreves for å forebygge, imøtegå eller stoppe utviklingen av sykdommen eller lidelsen, som behandles.
Den daglige dosen av produktene kan varieres over et stort område fra 0,01 til 100 mg per voksent menneske per dag. For oral administrering, fremskaffes sammensetningene fortrinnsvis på form av tabletter som inneholder 0,01,0,05,0,1,0,5,1,0, 2,5, 5,0,10,0, 15,0,25,0 eller 50,0 mg av den aktive ingrediensen for det symptomatiske justeringen til pasienten som behandles. En enhetsdose inneholder typisk fra rundt 0,001 mg til rundt 50 mg av den aktive ingrediensen, fortrinnsvis fra rundt 1 mg til rundt 10 mg av aktiv ingrediens. En effektiv mengde av legemidlet er vanligvis foreskrevet på et doseringsnivå fra rundt 0,0001 mg/kg til rundt 25 mg/kg kroppsvekt per dag. Fortrinnsvis er området fra rundt 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt per dag, og aller helst fra 0,001 mg/kg til 1 mg/kg kroppsvekt per dag. Forbindelsene kan administreres, f.eks., fra 1 til 4 ganger per dag.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene ved passende dosering definert ved rutinetestning for å oppnå optimal farmakologisk effekt på en muskarinreseptor, spesielt muskarin ml eller m4 reseptorundergruppe, men samtidig minimali-sering av en hver potensiell toksisk eller på annen måte uønsket effekt. I tillegg, koadministrering eller sekvensiell administrering av andre midler som forbedrer effekten av forbindelsen kan, i noen tilfeller, være ønskelig.
De farmakologiske egenskaper og selektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for spesifikke muskarinreseptorundergrupper kan demonstreres ved et antall ulike test-metoder, f.eks., rekombinante reseptorundergrupper, fortrinnsvis humane reseptorer som er tilgjengelig, f.eks., konvensjonelle second messenger eller bindingsanalyse. Spesielt passene funksjonelt assaysystem er reseptorseleksjon og amplifiseringassay beskrevet i U.S. patent nr. 5,707,798, som beskriver en screeningmetode for bioaktive forbindelser med anvendelse av evnen til celler som er transfektert med reseptor DNA, f.eks., som koder for ulike muskarinundertype, og amplifiseres ved tilstedeværelse av en reseptorligand. Celleamplifisering er detektert som økede nivåer av en markør som også uttrykkes av cellene.
Oppfinnelsen er beskrevet i ytterligere detalj i de følgende eksempler, som ikke på noen måte er ment å begrense rekkevidden av kravene i oppfinnelsen.
Eksempler
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved metoder som beskrives nedenfor, eller ved modifisering av disse metodene. Måter man kan modifisere metodene på inkluderer, f.eks., temperatur, løsningsmiddel, reagenser etc., vil være kjent for personer innenfor fagområdet.
Generell LC-MS prosedyre: Alle spektra ble opptatt ved anvendelse av et HP 1100 LC/MSD-instrument. Et oppsett med en binær pumpe, automatisk prøvetaker, kolonne-ovn, diodearray detektor og elektrosprayionisering ble benyttet. En revers fasekolonne (Cl8 Luna 3 mm partikkelstørrelse, 7,5 cm x 4,6 mm ID) med et forkolonnesystem ble anvendt. Kolonnen ble vedlikeholdt ved en temperatur på 30°C. Mobilfasen var acetonitril/8 mM vandig ammoniumacetat. Et 15 minutters gradientprogram ble benyttet, som startet ved 70% acetonitril over 12 minutter til 95% acetonitril over 1 minutt til-bake til 70% acetonitril, som ble bibeholdt i 2 minutter. Strømningshastigheten var 0,6 ml/min. tr verdiene rapportert i de spesifikke eksemplene nedenfor ble oppnådd ved anvendelse av denne prosedyren.
4-n-butylpiperidin (3). I en 500 ml kolbe utstyrt med rører ble det tilsatt en slurry med 2 (13,2 g, 58 mmol) og 10% palladium på aktiv kull (1,2 g) i etanol (70 ml), etterfulgt av tilsetning av konsentrert saltsyre (1,5 ml). Reaksjonskolben tømt for luft og hydrogen ble tilsatt via en reaksjonskolbe. En total på 2,5 dm<3> hydrogen ble forbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og avdampet og restene ble løst i H2O (40 ml) og NaOH (20 ml, 2 M) etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 100 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med saltoppløsning (30 ml) og inndampet til tørrhet for å gi 7,1 g av ubearbeidet 3. Det ubearbeidede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: heptan: EtOAc (4:1)) for å gi ren 3 (2,7 g, 33%).
<*>H NMR (CDCI3) 8 0,85 (t, 3H), 1,0-1,38 (m, 9H), 1,65 (dd, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,55 (dt, 2H), 3,04 (dt, 2H).
4-(4-n-burylpiperidin-l-yl)smørsyremerylester (4). En 50 ml kolbe ble tilsatt en blanding av 3 (2,7 g, 15 mmol), 4-brom-smørsyremetylester (9,9 g, 55 mmol) og kaliumkarbonat (8,6 g, 62 mmol) i acetonitril (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer etterfulgt av inndamping til tørrhet. Det ubearbeidede
produktet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CtfeCtøCHaOH (96:4)) for å gi ren 4 (3,4 g, 94%).
<!>H NMR (CDCU) 8 0,89 (t, 3H), 1,20-1,39 (m, 9H), 1,69 (d, 2H), 1,89 (qv, 2H), 1,98 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,67 (s, 3H).
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 2-(3-(4-n-butylpiperidin-l-yl)-propyl)-aromater (5,6,7,8,9,10,11,12,13).
Et lite tett rør utstyrt med magnetisk rører, ble tilsat 4(121 mg, 0,50 mmol), de egnede benzdiaminer (listet under hver forbindelse) (0,55 mmol) og polyfosforsyre (2,1 g) ble oppvarmet til 150°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isvann og nøytralisert med natriumbikarbonat og filtrert. Videre behandling av filtratet med 2 M NaOH gav ytterligere krystaller, som ble filtrert og forent med de tidligere krystallene etterfulgt av vasking, tørket og omkrystallisert fra eter.
Eksempel 18. l-( 3- brom- propyl)- lH4ndazol ( 22). 1,3-dibrompropan (508 ul, 5,0 mmol) ble oppløst i 10 ml DMF og tilsatt til en 100 ml kolbe. Indazol (592 mg, 5,0 mmol) og KOH (282 mg, 5,0 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble reekstrahert med etylacetat (50 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet for å gi 751 mg av en gul olje. Ubearbeidet produkt ble videre renset ved kolonnekromatografi (0-10% metanol:diklormetan) for å gi ren 22 (169 mg, 14%).
Eksempel 19. l-( 3-( 4- n- butylpiperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 23) ( 35AKU- 21).
Til en 50 ml kolbe ble det tilsatt 22 (169 mg, 0,7 mmol) og 10 ml DMF. 4-butyl-piperidin (3) (142 mg, 1,0 mmol) og KOH (113 mg, 2,0 mmol) ble delvis løst i DMF (5 ml) og tilsatt. Suspensjonen ble rørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat (20 ml) og vann (20 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble reekstrahert med etylacetat (20 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet for å gi 192 mg av en lysebrun olje. Ubearbeidet produkt ble renset ved kolonnekromatografi (0-10% metanohdiklor-metan) for gi rent produkt 23 (61 mg, 29%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
<!>H NMR (CDC13) 8 0,9 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 34. ( 2-( 4- klor- butan- l- on)- fenyl)- karbaminsyretert- butylester ( 38)
Til en tørr 100 ml enhalset kolbe utstyrt med kjøler, magnetisk rører og argoninntak ble det tilsatt 4-klorbutanoylklorid (624 mg, 44 mmol) og bis(acetonitril)diklorpalladium (34 mg) i 10 ml tørr toluen. Til blandingen ble det tilsatt (2-trimetylstannyl-fenyl)-karbonsyre ter/-butylester (1,5 g, 42 mmol) ( Bioorg. Med. Chem., 6:811 (1998)) løst i 15 ml tørr toluen. Blandingen ble deretter refluksert i 1 time og deretter rørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet som gav et ubearbeidet produkt (1,6 g) og dette ble renset ved kolonnkromatografi (eluent: heptan: EtOAc 10:1) for å gi rene forbindelsen 38 (1,15 g, 92%).
'H NMR (CDC13) 1,52 (t, 9H), 2,22 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Eksempel 35. ( 2-( 3-( 4- n- butylpiperidin)- l- yl- propyl)- fenyl)- karbaminsyre tert-butylester ( 39). Til en 5 ml kolbe utstyrt med magnetrører og argoninntak ble det tilsatt 38 (0,5 g, 1,7 mmol) og 4-w-butylpiperidin 3 (1,5 g, 10,6 mmol) som ble rørt ved 60°C i 70 timer. Den ubearbeidede reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi eluent CH2Cl2:MeOH 20:1) for å gi den rene forbindelsen 39 (0,49 g, 72%).
'H NMR (CDCU) 0,87 (t, 3H), 1,18-1,27 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
Eksempel 36. 3-( 3-( 4- n- butylpiperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 40) ( 39MF34). Forbindelse 39 (0,06 g, 0,15 mmol) løst i 2 ml 4,0 M HC1 i dioksan ble tilsatt til en 5 ml kolbe og rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet og deretter oppløst i 1 ml konsentrert HC1 og temperaturen ble justert til 0°C med et is/vannbad. Til den nedkjølte blandingen ble det tilsatt natriumnitritt (0,010 g, 0,15 mmol) løst i 2 ml vann, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 1,5 timer, etterfulgt av tilsats av tinndiklorid (0,08 g, 0,36 mmol) løst i 2 ml konsentrert HC1. Etter 1,5 time ved 0°C, var det dannet krystaller. Krystallene ble filtrert og vasket med vann for å gi ubearbeidet produkt (0,07 g). Det ubearbeidede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: CT^CtøMeOH 20:1) for å gi den rene forbindelsen 40 (9,0 mg, 20%).
'H NMR (CDC13) 0,88 (t, 3H), 1,19-1,33 (m, 9H), 1,67 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,93-3,20 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,87-10,05 (s, 1H).
Eksempel 39. l-( 3-( 4- metylpiperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 43) ( 46R013. 48). Fast K2CO3 (70 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butyl-piperidm)-l-yl-propyl)-li/-indol (96 mg, 0,4 mmol) og 4-metylpiperidin (30 mg, 0,3 mmol) i CE^Cn (2 ml). Den resulterende slurryen ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Slurryen ble deretter helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping på evaporator. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelse 43 (25 mg, 24%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalenter) i metanol/dietyleter.
<l>H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 40. l-( 3-( 4- pentylpiperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 44) ( 46R013. S7). Fast K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butyl-piperidin)-l-yl-propyl)-li/-indol (48 mg, 0,4 mmol) og 4-pentylpiperidin (23 mg, 0,15 mmol) i CH3CN (2 ml). Den resulterende slurryen ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter nedkjølt til romtemperatur. Slurryen ble deretter helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmiddel ved inndamping på evaporator. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelse 44 (25 mg, 40%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
'H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 12H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 41. l-( 3-( 4- propylpiperidin)- l- yl- propyl)- lH- tndazol ( 45)
( 46R013. 55LH). Fast K2C03 (35 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butylpiperidin)-l-yl-propyl)-li/-indol (48 mg, 0,2 mmol) og 4-propyl-piperidin (19 mg, 0,15 mmol) i CH3CN (2 ml). Den resulterende slurry ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter nedkjølt til romtemperatur. Slurryen ble deretter helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgSC<4 og fjerning av løsningsmiddel ved inndamping på rotavapor. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelsen 45 (16 mg, 28%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
'H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 42. l-( 3-( 4-( 3- metyl- butyl)- piperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 46)
( 46R013. 58). Fast K2C03 (35 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butylpiperidin)-l-yl-propyl)-l//-indol (48 mg, 0,2 mmol) og 4-(3-metyl-butyl)-piperidin (23 mg, 0,15 mmol) i CH3CN (2 ml). Den resulterende slurry ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter nedkjølt til romtemperatur. Slurryen ble deretter helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmidlet med inndamping på rotavapor. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelsen 46 (18 mg, 30%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
<l>H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 6H), 1,2-1,5 (m, 8H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 43. l-( 3-( 4- pnetyliden- piperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 47) ( 46R013. 46). Fast K2C03 (35 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butyl-piperidin)-l-yl-propyl)-li/-indol (48 mg, 0,2 mmol) og 4-pentyliden-piperidin (23 mg, 0,15 mmol) i CH3CN (2 ml). Den resulterende slurry ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Slurryen ble helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmiddel ved inndamping på rotavapor. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelsen 47 (3 mg, 5%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
'H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,35 (d, 2H), 2,7 (m, 2h), 3,1 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5(d,lH), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Eksempel 44. l-( 3-( 4- propyliden- piperidin)- l- yl- propyl)- lH- indazol ( 48)
( 46R013. 4S). Fast K2C03 (35 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt til en blanding av 7-brom-l-(3-(4-n-butylpiperidin)-l-yl-propyl)-l//-indol (48 mg, 0,2 mmol) og 4-propyliden-piperidin (18 mg, 0,15 mmol) i CH3CN (2 ml). Den resulterende slurry ble rørt ved 50°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Slurryen ble helt opp i vann (10 ml) og opparbeidet som følger: ekstraksjon med etylacetat (3x10 ml), vasking av de samlede organiske fasene sekvensielt med vann (3x5 ml) og saltoppløsning, etterfulgt av tørking over MgS04 og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping på rotavapor. Restene ble renset på ISOLUTE SCX for å gi forbindelsen 48 (10 mg, 25%). Oksalatsalt ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i metanol/dietyleter.
'H NMR (CD3OD) 8 0,9 (t, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,35 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
Generellfremgangsmåte for alkylering av aminer
2-(3-iod-propyl)-benzo[6]tiofen (33 mg, 0,11 mmol) i DCM (240 ul) ble tilsatt til aminet (0,10 mmol) i DCM (200 ul) og reaksjonen ble ristet ved romtemperatur i 18 timer. DCM (1 ml) ble tilsatt etterfulgt av makroforøs trietylammoniummetyl-polystyrenkarbonat (50 mg, 3,06 mmol/g inkorporering, Argonaut Technologies) og reaksjonen ble ristet ved romtemperatur i 1 time. Polystyrenmetylisocyanat (60 mg, 1,25 mmol/g, Argonaut Technologies) ble tilsatt og reaksjonen ble ristet ved rom-tempertur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter satt på en Varian SCX ione-bytterkolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (2 kolonnevolum) og produktet ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av 10% ammoniumhydroksid i metanol (2 kolonnevolum). De oppløste materialer ble konsentrert under vakuum, løst i aceton, tørket (K2CO3) og konsentrert under vakuum.
Eksempel 65. l-[ 3-( 4- buytlpiperidin- l- yl)- propyl]- 3- klor- lH- indazol ( 69)
( 35AKU- 34). Til en løsning med 1,3-dibrompropan (205 ul, 2,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt 3-klorindazol (306 mg, 2,0 mmol) og KOH (400 mg, 7,1 mmol). Etter røring av suspensjonen i 16 timer, ble 4-butylpiperidinhydroklorid (180 mg, 1,0 mmol) og dimetylformamid (2 ml) tilsatt. Etter 20 timer røring ble vann (10 ml) og etylacetat (10 ml) tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble reekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De forenede organiske ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 500 mg av det ubearbeidede produktet. Det ubearbeidede produktet ble renset ved flashkromatografi (0-10% metanol i DCM) og gav 121 mg (36%) av forbindelsen 69. Oksalatsaltet ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i dietyleter. TLC (10% metanol i DCM): Rf = 0,5 HPLC-MS (metode A): M<+> = 334,1 (UV/MS(%)=100/100).
'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7,68-7,16 (4H, m), 4,43 (2H, t), 3,13 (2H, d), 2,62 (2H, t), 2,35 (2H, m), 2,22 (2H, t), 1,76 (2H, d), 1,61-1,46 (2H, m), 1,36-1,24 (7H, m), 0,89 (3H,t).
Eksempel 66. l-[ 3-( 4- butylpiperidin- l- yl)- propyl]- 6- nitro- lHrindazol ( 70)
( 35AKU- 40). Til en løsning med 1,3-dibrompropan (205 ul, 2,0 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt 6-nitroindazol (325 mg, 2,0 mmol) og K2C03 (590 mg, 4,3 mmol). Etter røring av suspensjonen i 20 timer, ble 4-butylpiperidinhydroklorid (178 mg, 1,0 mmol) og dimetylformamid (5 ml) tilsatt. Etter 20 timers røring, ble vann (15 ml) og etylacetat (15 ml) tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble reekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forende organiske fasene ble vasket med salt-oppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi 511 mg av det ubearbeidede produktet. Det ubearbeidede produktet ble renset ved ionebyttekromato-grafi (utvasket med 10% vandig NH4OH (25%) i metanol) og flashkromatografi (0-10% metanol i DCM) og gav 21 mg (6%) av forbindelsen 70. Oksalatsaltet ble fremstilt fra oksalsyre (1,1 ekvivalent) i dietyleter. TLC (10% metanol i DCM): Rf = 0,4 HPLC-MS (metode A): M<+> = 345,1 (UV/MS(%)=97/96).
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8,70 (1H, m), 8,07 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,75 (1H, m), 4,56 (2H, t), 2,86 (2H, d), 2,32 (2H, t), 2,24 (2H, m), 1,92 (2H, t), 1,68 (2H, m), 1,35-1,16 (9H,m), 0,89 (3H,t).
Eksempel 75. l-[ 3-( 4- butylpiperidin- l- yl)- propyl]- 5- nitro- lH- indazol ( 79)
( 64LHY29- 1) ; og eksempel 76. 2-[ 3-( 4- butylpiperidin- l- yl)- propyl]- 5- nitro- 2H4ndazol ( 80) ( 64LHY29- 2). Til en nedkjølt løsning (-78°C) med 5-nitroindazol (41,2 mg, 0,25 mmol) i THF (1 ml) ble det tilsatt en løsning av n-butyllitium i heksan (1,5 M, 0,17 ml, 0,25 mmol) etterfulgt av tilsats av l-brom-3-iodpropan (27 ul, 0,25 mmol). Etter 16 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under vakuum. Metyletylketon (1 ml) og 4-butylpiperidin (35,3 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet i 16 timer ved 60°C etterfulgt av filtrering og den organiske fasen ble deretter inndampet til tørrhet. Det faste stoffet ble løst i metanol (1 ml) før det ble påsatt en Varian SCX
ionebyttekolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (3x6 ml) og produktet eluert med 10% NH3 i metanol (5 ml). Det oppløste materialet ble konsentrert under vakuum. De to isomere formene ble dannet i et 1:1 forhold ifølge LC-MS analyse av den ubearbeidede blandingen. De to isomerene ble isolert etter rensing ved preparativ HPLC.
79 (64LHY29-1): 'H-NMR (CDC13): 8 0,88 (t, 3H), 1,18-1,33 (m, 9H), 1,73-1,64 (bd, d, 2H), 1,92 (bd. t, 2H), 2,21 (ddd, 2H), 2,30 (dd, 2H), 2,86 (bd. d, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,75 (ddd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H); <13>C-NMR (CDCI3): 8 14,0,22,8,27,3,28,9 (2C), 32,3, 35,6, 36,1, 52,1, 53,9 (2C), 54,7, 118,2,119,2,119,9,120,1,127,3,143,0,149,8; LC-MS: (M+H)<+>445,2, tr 3,69 min. 80 (64LHY29-2): 'H-NMR (CDCI3): 8 0,90 (t, 3H), 1,14-1,38 (m, 9H), 1,62 (bd. d, 2H), 1,86 (bd. dd, 2H), 2,16 (ddd, 2H), 2,21 (dd, 2H), 2,75 (bd d, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H);
<13>C-NMR (CDCI3): 8 14,3, 23,1, 27,3, 29,2, 32,8 (2C), 36,0, 36,5, 47,2, 54,2 (2C), 55,2, 110,0,119,1,121,3,123,0,136,0,141,8,142,5; LC-MS: (M+H)<+>445,2, tr 5,30 min.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av indolderivater.
Indol (1,20 mmol) ble blandet med tørr DMF (3 ml) før tilsats av natriumhydrid (2,50 mmol) ved romtemperatur, etterfulgt av tilsats av 3-klor-l-jodpropan (0,20 g, 1,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble ristet i en forseglet ampulle ved romtemperatur i 16 timer. 4-butyl-piperidin (130 mg, 0,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble videre ristet ved 50°C i 72 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble satt på en Varian SCX ionebyttekolonne. Kolonnen ble vasket med metanol (10 ml, 2 kolonnevolum) og produktet ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av 5% ammoniumhydroksid i metanol (5 ml, 1 kolonnevolum). Det oppløste materialet ble konsentrert under vakuum for å gi forbindelsene (79,80).
Eksempel 86. ( 2- trimeytlstannyl- fenyl)- karbaminsyre tert- butylester ( 90)
( S3MF36). Til en løsning med fenyl-karbaminsyre ter/-butylester (10,02 g, 52 mmol) i tørr DMF (150 ml) ble det tilsatt dråpevis tert- BuU (1,7 M i heksan) (80 ml, 0,14 mol) ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved -70°C og 2 timer ved -20°C før tilsats av en løsning av trimetyltinnklorid i tørr THF (1 M) (77,0 ml, 78 mmol). Reaksjonsblandigen ble videre rørt ved -20°C i 1 time etterfulgt av tilsats av en vandig ammoniumkloridløsning (15%) (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 300 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgSCU og inndampet under vakuum for å gi den ubearbeidede forbindelsen (90) (17,0 g), som ble benyttet i den neste reaksjonen uten ytterligere rensing.
Eksempel 87. [ 2-( 4- klor- butyryl)- fenyl]- karbaminsyre tert- butylester ( 91)
( 53MF37). Til en blanding av (2-trimetylstannanyl-fenyl)-karbaminsyre /er/-butylester (17,0 g, 36 mmol) i tørr toluen (300 ml) ble det tilsatt 4-klor-butyrylklorid (5,3 g, 38 mmol) og diklorbis(acetonitril)palladium (II) (300 mg, 1,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks og reagert i 12 timer, etterfulgt av inndamping til tørrhet og kolonnekromatografi (heptan: etylacetat; 10:1) for å gi forbindelsen 91. Utbytte 7,2 g (47% fra fenyl-karbaminsyre terf-butylester).
Eksempel 88. { 2-[ 4-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- butyryl]- fenyl}- karbaminsyre tert-butylester ( 92) ( 53MF38). En kolbe ble tilsatt [2-(4-klor-butyryl)-fenyl]-karbaminsyre ter/-butylester (2,1 g, 7,1 mmol) og 4-butyl-piperidin (1,2 g, 8,5 mmol) før tilsats av pyridin (5 ml). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kaliumkarbonat (1,17 g, 8,5 mmol) og blandingen ble rørt ved 100°C i 12 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 150 ml). De forenede organiske fasene ble tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ubearbeidede materialet ble kolonnekromatografert (DCM : metanol; 20 : 1) som gav den rene forbindelsen (92) (1,48 g, 52%).
Eksempel 89. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- lH- indazol, HCl ( 93)
( 53MF39). En løsning med {2-[4-(4-butyl-piperidin-l-yl)-butyryl]-fenyl}-karbaminsyre terf-butylester (1,48 g, 3,7 mmol) i en løsning med HCl i dioksan (4 N) (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før inndamping til tørrhet. Restene ble løst i HCl
(konsentrert) (15 ml) før tilsats av en løsning med natriumnitritt (255 mg, 3,7 mmol) løst i vann (3 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time før tilsats av tinnklorid (1,7 g, 7,4 mmol) og deretter rørt videre ved romtemperatur i 3 timer. pH til reaksjonsblandingen ble justert med NaOH (2 N) til den var basisk, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 400 ml). De forenede organiske fasene ble tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet under vakuum. Det ubearbeidede materialet ble kolonnekromatografert (DCM : metanol; 20 : 1), som gav den ubearbeidede forbindelsen 93. Den ubearbeidede forbindelsen ble løst i dietyleter og etterfulgt av tilsats av HCl i eter (1,0 M) og rørt i 0,5 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og det faste produktet ble omkrystallisert to ganger fra DCM : dietyleter for å gi den rene tittelforbindelsen. Utbytte 0,44 g (32%).
(UV/MS(%)=100/100); smp: 160,5-164,0°C;
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,58 (dt, 2H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,33 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,65-1,28 (m, 9H), 0,91 (t, 3H).
<13>CNMR(CD3OD): 143,9,141,0,130,3, 122,5,120,8,120,5,110,9, 56,4, 53,2, 35,4, 33,6,29,7,28,5,23,1,22,7,22,6,13,1.
Eksempel 90. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- S- nitro- lH- indazol ( 94)
( 39MF43N02) ; og eksempel 913-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- 5, 7- dinUro- lH-indazol ( 95) ( 39MF43DiN02). En løsning med 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-li¥-indazol (120 mg, 0,4 mmol) i en 1 : 1 blanding av salpetersyre (rykende) og svovelsyre (konsentrert) (2 ml) ble rørt ved 0°C i 1,5 timer. pH i blandingen ble justert med NaOH (8 N) hvor på et gult oljeaktig materiale ble utfelt. Materialet ble filtrert og preparativ TLC ble utført (DCM : metanol; 10:1) som gav de to rene tittelforbindelsen.
Utbytte: 25 mg (18%) (3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5-nitro-lH-indazol)
(94) . <*>H NMR (CDCI3): 8 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,27 (qv, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,58 (qv, 2H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 6H), 0,91 (t, 3H). <13>CNMR(CDC13): 147,4,143,4,141,9,121,6,121,1,117,7,111,3, 57,4, 53,6, 35,4, 34,4,30,0,28,9,24,2,23,5,22,9, 14,2. Utbytte: 10 mg (6%) (3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5,7-dinitro-lH-iiidazol) (95) . 'H NMR (CDCI3): 8 9,18 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 3,18-3,10 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,25-2,14 (m, 4H), 1,74 (d, 2H), 1,45-1,22 (m, 7H), 0,91 (t, 3H).
Eksempel 94. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propylJ- S- metoksy- lH- indazol ( 98)
( S3MF3S). En liten kolbe ble tilsatt l-(2-amino-5-metoksy-fenyl)-4-(4-butyl-piperidin-l-yl)-butan-l-on (1,58 g, 47 mmol) i konsentrert HCl (15 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C etterfulgt av tilsats av natriumnitritt (0,61 g, 88 mmol) og vann (3 ml) og røring ved 0°C i 2 timer. Tilsats av tinn(II) kloriddihydrat (2,68 g, 11,9 mmol) gav et bunnfall som ble filtrert, vasket to ganger med iskaldt vann og tørket. Filtratet ble løst i etylacetat
(100 ml) og IN NaOH (150 ml), etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 150 ml). De forenede organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum for å gi 1,30 g av det ubearbeidede produktet. Det ubearbeidede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (DCM : MeOH; 20 : 1) for å gi tittelforbindelsen 98. Oksalatsaltet ble dannet ved tilsats av oksalsyre og omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å gi hvite krystaller som ble filtrert og tørket. Utbyte 0,97 g (49%).
'H NMR (CDC13): 8 7,32 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,68 (d, 2H), 1,40-1,20 (m, 9H), 0,87
(UH).
<13>CNMR(CDC13): 177,2,154,5,145,6,137,4,122,4,119,0,111,2,99,6, 58,0, 55,9, 53,5, 36,1, 35,5, 31,5, 29,1, 25,2, 24,9, 23,4, 23,0,14,2.
Eksempel 95. 3- f3-( 4- butyl- piperutin- l- yl)- propylJ- 4- metoksy- lH- indazol ( 99)
( 53MF470). Til en løsning med 3-(3-klor-propyl)-4-metoksy-lH-indazol (0,99 g, 4,41 mmol) i acetonitril (25 ml) ble det tilsatt 4-butylpiperidin (0,61 g, 4,41 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager før tilsats av vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum og gav 1,40 g av det ubearbeidede produktet. Det ubearbeidede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat: MeOH : Et3N ; 10 : 5 : 3) å gav tittelforbindelsen 99. Utbytte 0,65 g (45%).
'H NMR (CDCI3): 8 7,24 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,20-2,99 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,61 (q, 2H), 1,41-1,08 (m, 7H), 0,87 (t, 3H).
<13>CNMR(CDC13): 154,9, 144,3, 143,3,129,2, 113,1, 103,1,99,8, 57,1,55,4, 53,3, 35,3, 34,3,29,5,28,8,25,6,23,1,22,8,14,1.
Eksempel 96. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- 6- metoksy- lH- indazol ( 100)
( S3MF47P). Til en løsning med 3-(3-klor-propyl)-6-metoksy-lH-indazol (0,99 g, 4,41 mmol) i acetonitril (25 ml) ble det tilsatt 4-butylpiperidin (0,61 g, 4,41 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager før tilsats av vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet under vakuum og gav 0,85 g av det ubearbeidede produktet. Det ubearbeidede produktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat: MeOH : Et3N; 10 : 5 : 3) å gav tittelforbindelsen 100. Utbytte 0,55 g (38%).
<*>H NMR (CDC13): 6 7,42 (d, 1H), 6,80-6,72 (3,2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,11-2,92 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,23 (qv, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,58 (q, 2H), 1,40-1,08 (m, 7H), 0,83 (t, 3H).
<13>CNMR (CDCI3): 160,8,143,8,142,6,120,7,116,2,114,0, 91,2, 57,1, 55,6, 53,4, 35,3,34,3,29,5,28,8,23,7,22,8,22,7,14,1.
Eksempel 97. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- lH4ndazol- 4- ol ( 101)
( S3MF51). 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-4-metoksy-lH-indazol (28 mg, 0,09 mmol) ble løst i tørr DCM (1,0 ml) og avkjølt til 0°C før tilsats av 1 M bromtribromid-løsning i DCM (0,50 ml, 0,50 mmol). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer etterfulgt av tilsats av vann (5 ml) og 2N NaOH (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 25 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet under vakuum og gav 13 mg av det ubearbeidede produktet. Rensing ved preparativ HPLC etterfulgt av behandling med HCl i dioksan (4M, 2 ml) gav tittelforbindelsen (101) som hvite krystaller etter vasking med DCM. Utbytte: 6,0 mg, 17%.
'H NMR (CDCI3): 8 7,18 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,21-1,01 (m, 9H), 0,78 (t, 3H).
Eksempel 98. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propyl]- lH- indazol- 6- ol ( 102)
( 53MFS2). 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-6-metoksy-lH-indazol (28 mg, 0,09 mmol) ble løst DCM (1,0 ml) og avkjølt til 0°C før tilsats av 1 M bromtribromidløsning i DCM (0,50 ml, 0,50 mmol). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer, etterfulgt av tilsats av vann (5 ml) og 2 N NaOH (10 ml). Den vandige fasen ble
ekstrahert med DCM (3 x 25 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgSC<4, filtrert og inndampet under vakuum og gav 17 mg av det ubearbeidede produktet. Rensing ved preparativ HPLC etterfulgt av behandling med HCl i dioksan (4M, 2 ml) gav tittelforbindelsen (102) som hvite krystaller etter vasking med DCM. Utbytte: 10 mg, 17%.
'H NMR (CD3OD): 8 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
13CNMR (CD3OD): 159,0,145,5,144,4,121,7,117,2,113,7,94,4, 58,2, 54,3,36,5, 34,8, 31,0,29,7,24,7,24,3,23,7,14,3.
Eksempel 99. 3-[ 3-( 4- butyl- piperidin- l- yl)- propy]- lH- indazol- 5- ol ( 103)
( 53MFS0). 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5-metoksy-lH-indazol (28 mg, 0,09 mmol) ble løst i tørr DCM (1,0 ml) og avkjølt til 0°C før tilsats av IM bromtribromid-løsning i DCM (0,50 ml, 0,50 mmol). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer, etterfulgt av tilsats av vann (5 ml) og 2N NaOH (10 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (3 x 25 ml) og de forenede organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum og gav 14 mg av det ubearbeidede produktet. Rensing ved preparativ HPLC fulgt av behandling med HCl i dioskan (4M, 2 ml) gav tittelforbindelsen (103) som hvite krystaller etter vasking med DCM. Utbytte 16 mg, 60%.
<*>H NMR (CD3OD): 8 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58-1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
<13>C NMR (CD3OD): 159,0,145,5, 144,4,121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7, 24,3, 23,7,14,3.
Eksempel 100. Screening av testforbindelser i et testsystem ved anvendelse av muskarinreseptorundertype ml, m2, m3, m4 og mS. ml, m2, m3, m4 og m5 muskarinreseptorundertype ble klonet stort sett som beskrevet i Bonner et al., Science 273:527
(1987) og Bonner et al., Neuron 1:403 (1988). R-SAT undersøkelser ble utført i det vesentlige som beskrevet i U.S. patent nr. 5,707,798, 5,912,132 og 5,955,281 ig i Brauner-Osborne & Brann, Eur. J. Pharmacol. 295:93 (1995). NIH-3T3 celler (tilgjengelig fra American Type Culture Collection as ATCC CRL 1658) ble transfektert med plasmid DNA som koder for ml, m2, m3, m4 eller m5 reseptorer og plasmid DNA som koder for P-galaktosidase. Transfekterte celler ble dyrket ved tilstedeværelse av mellom 1 nM og 40 uM av testforbindelsene i 5 dager. På dag 5, ble cellene lysert ved anvendelse av 0,5% Nonidet-P og P-galaktosidase uttrykt ble kvanti-fisert ved anvendelse av det kromogene substratet o-nitrofenyl-P-D-galaktosid (ONGP).
Data ble normalisert relativ til maksimumrespons av cellene til muskarinagonisten karbakol, og den følgende ligning ble tilpasset dataene:
respons = minium + (maksimum - minimum)/(l + (EC50/[ligand]))
Hvor [ligand] = ligandkonsentrasjon.
% Effektivitet ble definert som:
(maksimum - minium)/(maksimum respons av cellene til karbakol).
pEC50 = -log (EC50).
Hvor dataene gav en takkeformet kurve, ble "maksimum" definert som den høyeste observerte responsen.
Resultatene, som demonstrerer den selektive agonistaktiviteten av flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, er presentert under i tabell 1.
% Eff: % Effektivitet
pEC50: - log EC50
ingen respons: Effektivitet < 25% maksimum respons av karbakol. Dette nivået av aktivitet er ikke ansett for å være signifikant forskjellig fra ingen respons.
Eksempel 101. Effekter av forbindelse 3SAKU- 21 på intraokulart trykk i primater.
Alle studier ble utført i cynomolgus hunnaper ved fult bevisthet (Macacca fascicularis) som veide 3-4 kile. Unilateral okular hypertensjon ble fremskaffet ved argon laser fotokoagulering til det midtre trabekulare nettverk (Sawyer & McGuigan, Invest Ophthalmol. Vis. Sei. 29:81 (1988)).
Dyrene ble opptrent til å tillate måling av intraokulart trykk (IOP) med en modell 30 Classic pneumatonometer (Mentor O&O Co.). I hver studie, satt apene i spesiallagde stoler (Primate Products, San Francisco) og fikk frukt og juice som ønsket.
Legemidlet ble administrert topisk, legemidlet var formulert i en vandig løsning slik som destillert vann, saltholdig vann eller sitratbuffer ved pH 5 - 7 og påsatt unilateral som en 35 ul dråpe; det andre øyet fikk et tilsvarende volum av saltløsning (eller bindemiddel). To baselinjemålinger ble gjort før administrering av legmidlet, etterfulgt av periodiske målinger opptil 6 timer etter legemiddeladministrering. Resultatene av denne studien er vist under i tabell 2.
p verdi er for sammenligning med kontroll i motsidig øye.

Claims (28)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: Zi er CRi, Z2 is CR2, Z3 er CR3, og Z4 er CR4; W, er NR5, W2 er N, og W3 er CG; eller W, er NG, W2 er N, og W3 er CR6; G er formel (II): Y er fraværende; p er 1,2, 3,4 eller 5; Z er fraværende; hver ter 1,2, eller 3; hver Ri, R2, R3, og R4, er uavhengig H, hydroksyl, halo, eller rettkjedet eller forgrenet Ci-6 alkyl, -ORu eller -N02 hver R5 ogR6, er uavhengig H eller C1-6 alkyl; Rio er rettkjedet eller forgrenet C1-8 alkyl, C1-8 alkyliden eller Ci-s alkoksy; Rio'er H; hver Ri 1 er uavhengig H, rettkjedet eller forgrenet Ci-8 alkyl, samt 1 -[3-(4-butylpiperidin-l -yl)-propyl]-3-klor-l//-indazol; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver t er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Rio er n-butyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver av Ri, R2, R3, og R4, uavhengig er H, hydroksyl, halo, -N02, eller rettkjedet eller forgrenet C1-6 alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, hvori p er 1,2 eller 3.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori p er 3.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori Rio er H-butyl.
8. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen har formel hvorWi erNR5.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori p er 3.
10. Forbindelse ifølge krav 8 hvori Rio er n-butyl.
11. Forbindelse ifølge krav 2, hvori forbindelsen har formel hvori W2 er N og W3 er CR^.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori p er 3.
13. Forbindelse ifølge krav 11, hvori Ri0 er n-butyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er: 1 -(3 -(4-w-butylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 //-indazol;
1 -(3 -(4-metylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3-(4-pentylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3 -(4-propylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3-(4-(3-metyl-butyl)-pipeirdin)-l -yl-propyl)-1 H-indazol 1 -(3-(4-pentyliden-piperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3 -(4-propyliden-piperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol 1 - [3-(4-butylpiperidin-1 -yl)-propyl]-6-nitro-1 //-indazol;
1 -[3-(4-butylpiperidin-l -yl)-propyl]-5-nitro-lH-indazol;
2- [3-(4-butylpiperidin-l-yl)-propyl]-5-nitro-2H-indazol;
3- [3-(4-butyl-piperidin-l -yl)-propyl]-l H-indazol, HCl; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5-nitro-lH-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l -yl)-propyl]-5,7-dinitro-1 H-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5-metoksy-lH-indazol;
3 -[3 -(4-butyl-piperidin-1 -yl)-propyl] -4-metoksy-1 H-indazol 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-6-metoksy-lH-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-4-ol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-6-ol; eller 3-[3-(4-Butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-5-ol.
15. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I): hvori: Zi er CRi, Z2 er CR2, Z3 er CR3, og Z4 er CR»; Wi er NR5, W2 er N, og W3 er CG; eller Wi er NG, W2 er N, og W3 er CR*; G er formel (II): Y er fraværende; per 1,2,3,4 eller 5; Z er fraværende; hver ter 1,2, eller 3; hver Ri, R2, R3, og R4, er uavhengig H, hydroksyl, halo, eller rettkjedet eller forgrenet C1.6 alkyl, -OR11 eller -N02; hver R5 og Ré, er uavhengig H; Rio er rettkjedet eller forgrenet Ci-s alkyl, C1-8 alkyliden eller C1-8 alkoksy; Rio'er H; hver Ri 1, er uavhengig H eller rettkjedet eller forgrenet Q-s alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, hvori t er 2.
17. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av en sykdomstilstand valgt fra gruppen bestående av kognitiv svekkelse, glemsomhet, forvirring, hukommelsestap, mangel på oppmerksomhet, mangel på synsoppfattelse, depresjon, smerte, søvnforstyrrelse, psykose, hallusinasjoner, aggresivitet, paranoia og økt intraokulart trykk.
18. Anvendelse ifølge krav 17, der sykdomstilstanden er valgt fra gruppen bestående av neurodegenererende sykdom, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, Friederich ataksia, Gilles de la Tourettes syndrom, Downs syndrom Pick sykdom, schizofreni, demens, klinisk depresjon, aldersrelatert kognitiv svekkelse, mangel på ommpersomhetssykdom, krybbedød og glaukoma.
19. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, der hver Ri, R2, R3, og R4, uavhengig av hverandre er H, hydroksyl, halo, -N02, eller rettkjedet eller forgrenet Ci-6 alkyl.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, der p er 1,2 eller 3.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, der p er 3.
22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 16, der Rio er n-butyl.
23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 15, der forbindelsen er:
1 -(3 -(4-w-butylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 //-indazol; 3-(3-(4-«-butylpiperidin)-l-yl-propyl)-l//-indazol;
1 -(3-(4-metylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3-(4-pentylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3-(4-propylpiperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3-(4-(3-metyl-butyl)-piperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol
1 -(3-(4-pentyliden-piperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol;
1 -(3 -(4-propyliden-piperidin)-1 -yl-propyl)-1 H-indazol l-[3-(4-butylpiperidin-l-yl)-propyl]-3-klor-l//-indazol;
1- [3-(4-butylpiperidin-l-yl)-propyl]-6-nitro-l//-indazol;
1 -[3-(4-butylpiperidin-1 -yl)-propyl]-5-nitro-l H-indazol;
2- [3-(4-butylpiperidin-1 -yl)-propyl]-5-nitro-2H-indazol;
3- [3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol, HCl; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5-nitro-lH-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-5,7-dinitro-lH-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l -yl)-propyl]-5-methoksy-1 H-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-4-methoksy-lH-indazol 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-6-methoksy-lH-indazol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-4-ol; 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-6-ol; eller 3-[3-(4-butyl-piperidin-l-yl)-propyl]-lH-indazol-5-ol.
24. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av Alzheimers sykdom.
25. Anvendelse av en minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av kognitiv svekkelse.
26. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av glaukom.
27. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
28. Anvendelse av minst en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av schizofreni.
NO20025115A 2000-04-28 2002-10-24 Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand NO326106B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20079100P 2000-04-28 2000-04-28
PCT/US2001/013561 WO2001083472A1 (en) 2000-04-28 2001-04-27 Muscarinic agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025115D0 NO20025115D0 (no) 2002-10-24
NO20025115L NO20025115L (no) 2002-12-19
NO326106B1 true NO326106B1 (no) 2008-09-22

Family

ID=22743194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025115A NO326106B1 (no) 2000-04-28 2002-10-24 Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6627645B2 (no)
EP (1) EP1278741B1 (no)
JP (2) JP4119126B2 (no)
KR (2) KR100901221B1 (no)
CN (3) CN101016296A (no)
AR (1) AR028385A1 (no)
AT (1) ATE290000T1 (no)
AU (2) AU2001259190B2 (no)
BR (1) BR0110420A (no)
CA (1) CA2407594A1 (no)
DE (1) DE60109148T2 (no)
ES (1) ES2238437T3 (no)
HK (1) HK1058196A1 (no)
MX (1) MXPA02010550A (no)
NO (1) NO326106B1 (no)
NZ (1) NZ521978A (no)
RU (1) RU2269523C2 (no)
TW (3) TW200505900A (no)
WO (1) WO2001083472A1 (no)
ZA (1) ZA200208504B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200505900A (en) * 2000-04-28 2005-02-16 Acadia Pharm Inc Muscarinic agonists
US6951849B2 (en) 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2004089942A2 (en) * 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7087593B2 (en) 2001-10-02 2006-08-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
BR0215430A (pt) 2001-12-28 2004-12-14 Acadia Pharm Inc Composto e seus usos, composição, método de tratamento, método de aumento d atividade de um receptor colinérgico, método de tratamento e prevenção ou redução dos sintomas associados à disfunção em mamìferos
BR0313352A (pt) 2002-07-31 2005-07-12 Euro Celtique Sa Composto, composições farmacêuticas, método para a produção de um composto, método para o tratamento, prevenção ou a melhora de um distúrbio e método para o tratamento de um mamìfero
BRPI0406592A (pt) * 2003-01-23 2005-12-20 Acadia Pharm Inc Usos de n-desmetilclozapina, métodos para o tratamento de psicose, de distúrbios afetivos, de demência, de dor neuropática e de glaucoma e composição farmacêutica
US20050250767A1 (en) * 2003-01-23 2005-11-10 Weiner David M Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1596867A4 (en) * 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH ECTOPIC ACTIVATOR OF M1 MUSCARINIC RECEPTOR
EP1613321A2 (en) * 2003-03-28 2006-01-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic m1 receptor agonists for pain management
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
US7714009B2 (en) 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
GB0328295D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
KR101157881B1 (ko) * 2003-12-22 2012-07-06 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 작용제로서의 아미노 치환된 디아릴［ａ,ｄ］사이클로헵텐 유사체, 및 신경정신 질환의 치료 방법
AU2005257768A1 (en) * 2004-04-01 2006-01-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof
DE602005010698D1 (de) 2004-06-09 2008-12-11 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
WO2006019497A2 (en) 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
ATE478876T1 (de) 2004-10-25 2010-09-15 Lilly Co Eli Thienopyridine als allosterische verstärker des m4-muscarinrezeptors
JP2008521821A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
EP1863490A2 (en) * 2005-03-28 2007-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
US20060258691A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
WO2007024789A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Lexicon Genetics Incorporated Pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds, compositions comprising them, and methods of their use
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007053618A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
WO2010107742A2 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
US8173672B2 (en) * 2008-03-21 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP3552664A1 (en) 2011-05-12 2019-10-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
LT2734186T (lt) 2011-07-22 2018-12-10 Glaxosmithkline Llc Kompozicija
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
RU2502743C1 (ru) * 2012-08-03 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) Синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
UY34987A (es) 2012-08-24 2014-03-31 Glaxosmithkline Llc ?nuevos compuestos inductores del interferón humano para el tratamiento de diversos trastornos?
ES2625023T3 (es) 2012-11-20 2017-07-18 Glaxosmithkline Llc Compuestos novedosos
RS56233B1 (sr) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
US9550785B2 (en) 2012-11-20 2017-01-24 Glaxosmithkline Llc Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents for the treatment of diseases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
KR20150143439A (ko) 2013-03-15 2015-12-23 알레간 인코포레이티드 무스카린성 효능제
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6368270B2 (ja) * 2015-04-02 2018-08-01 株式会社エヌ・ティー・エイチ モニエロサイドａ及びその誘導体、又はそれを有効成分として含有する医薬用組成物、健康食品又は化粧品
AU2016315881B2 (en) * 2015-09-03 2019-09-19 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
GB201616839D0 (en) * 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
US11851406B2 (en) 2018-06-13 2023-12-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
US11591323B2 (en) * 2019-03-06 2023-02-28 Barry university Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412097A (en) 1964-09-07 1968-11-19 Koninklijke Pharma Fab Nv Indole derivatives
BE669095A (no) 1964-09-07
US3417087A (en) * 1965-12-27 1968-12-17 Research Corp 3(aminopropionyl)benzothiophenes
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
FR2305982A1 (fr) * 1975-04-03 1976-10-29 Innothera Lab Sa Nouvelles benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4458075A (en) 1982-04-09 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
DE3430284A1 (de) 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4039631A1 (de) 1990-12-12 1992-06-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neuroprotektive kombination
US5143923B1 (en) 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
DE69332691T2 (de) 1992-11-23 2003-12-18 Aventis Pharma Inc Substituierte 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazole und verwandte verbindungen
US5494908A (en) 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
IL110298A (en) 1993-07-13 1999-04-11 Brann Mark Robert Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
FR2735129B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-11 Adir Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2751647B1 (fr) 1996-07-25 1998-09-11 Synthelabo Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US5900312A (en) 1996-11-08 1999-05-04 W. L. Gore & Associates, Inc. Integrated circuit chip package assembly
DE19725664A1 (de) 1997-06-18 1998-12-24 Merck Patent Gmbh 3-Benzylpiperidine
FR2803298A1 (fr) 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804429B1 (fr) 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW200505900A (en) * 2000-04-28 2005-02-16 Acadia Pharm Inc Muscarinic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1278741B1 (en) 2005-03-02
JP4119126B2 (ja) 2008-07-16
DE60109148D1 (de) 2005-04-07
AR028385A1 (es) 2003-05-07
US20020037886A1 (en) 2002-03-28
CN1814596A (zh) 2006-08-09
US6627645B2 (en) 2003-09-30
AU2001259190B2 (en) 2007-01-25
EP1278741A1 (en) 2003-01-29
BR0110420A (pt) 2003-07-01
KR20070086548A (ko) 2007-08-27
KR100901221B1 (ko) 2009-06-08
ATE290000T1 (de) 2005-03-15
TWI310035B (en) 2009-05-21
US20050113357A1 (en) 2005-05-26
WO2001083472A1 (en) 2001-11-08
AU5919001A (en) 2001-11-12
NO20025115D0 (no) 2002-10-24
CA2407594A1 (en) 2001-11-08
NO20025115L (no) 2002-12-19
CN101016296A (zh) 2007-08-15
HK1058196A1 (en) 2004-05-07
JP2008133297A (ja) 2008-06-12
KR20030005306A (ko) 2003-01-17
CN1249051C (zh) 2006-04-05
TW200505901A (en) 2005-02-16
NZ521978A (en) 2004-10-29
CN1439002A (zh) 2003-08-27
TW200505900A (en) 2005-02-16
RU2269523C2 (ru) 2006-02-10
ZA200208504B (en) 2004-01-22
MXPA02010550A (es) 2004-05-17
JP2003531901A (ja) 2003-10-28
DE60109148T2 (de) 2006-01-05
US7238713B2 (en) 2007-07-03
US20070155795A1 (en) 2007-07-05
TWI306859B (en) 2009-03-01
ES2238437T3 (es) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326106B1 (no) Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand
TWI394569B (zh) 抑制香草類化物受體（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）次型１（ｖｒ１）受體之稠合化合物
AU2001259190A1 (en) Muscarinic agonists
US20070213311A1 (en) Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
CN105793242B (zh) 苯氧基乙基环状胺衍生物及其作为ep4受体调节剂的活性
TW200836743A (en) Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
JP2009508963A (ja) アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
KR20040103973A (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
US8921563B2 (en) 1-[(4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl]pyridin-2(1H)-one derivatives, preparation methods and uses thereof
TW200930721A (en) Mineralocorticoid receptor antagonists and methods of use
CN107922350A (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
TW201725199A (zh) 結晶化合物
JP2002502419A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニストとして有用なカルボキサミド
US8487104B2 (en) KAT II inhibitors
US9018231B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
CA2124306C (en) Quinazolinone derivatives
KR20150143439A (ko) 무스카린성 효능제
JPWO2003053928A1 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤
EP1535912A1 (en) Muscarinic agonists
NZ533228A (en) Benzoisoxazole based compounds as muscarinic agents
AU2007201832A1 (en) Muscarinic agonists