TWI394569B - 抑制香草類化物受體(vanilloid receptor)次型1(vr1)受體之稠合化合物 - Google Patents

抑制香草類化物受體(vanilloid receptor)次型1(vr1)受體之稠合化合物 Download PDF

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Description

抑制香草類化物受體(VANILLOID RECEPTOR)次型1(VR1)受體之稠合化合物
本案主張2003年6月12日申請之美國臨時專利案序列號碼60/477894之優先權。
本發明係關於式(I)化合物,其可用於治療香草類化物(vanilloid)受體活性所引起或惡化之疾病,及含有式(I)化合物之醫藥組合物。本發明化合物可用於治療疼痛,膀胱過度活性,或尿失禁。
傷害受體(nociceptors)為主要之感覺傳入(C及Aδ 纖維)神經元,其由廣泛種類之有害刺激,包括化學,機械,熱,及質子(pH<6)形式所活化。親脂性香草類化物,辣椒素(capsaicin),經由特定細胞表面辣椒素受體(群集為VR1)活化主要之感覺纖維。辣椒素經皮內施用之特徵在於最初灼燒或熱感覺,然後長期痛覺缺失。VR1受體活化之止痛成份被認為係由辣椒素誘發主要感覺傳入末端去敏而調節。因此,辣椒素之持久抗傷害感受作用促進辣椒素類似物臨床用作止痛劑。此外,辣椒氮呯(capsazepine),一種辣椒素受體拮抗劑,在動物模型中可減少發炎誘發之痛覺過敏(hyperalgesia)。VR1受體亦位於感覺傳入神經,其以神經支配膀胱。辣椒素或含樹脂素(resiniferatoxin)已顯示注射入膀胱可改善失禁徵候群。
VR1受體稱為有害刺激之「多形式偵測器」,因為其可以幾種方式活化。該受體通道係由辣椒素及其他香草類化物 所活化,因此被分類為配位體限制出入(gated)之離子通道。辣椒素活化VR1受體可由競爭性VR1受體拮抗劑辣椒氮呯所阻斷。該通道亦可由質子活化。在溫和酸性條件(pH 6-7)下,辣椒素對於該受體之親和力增加,而在pH<6,該通道直接發生活化。此外,當膜溫度達到43℃時,該通道打開。因此,在配位體不存在下,熱可直接限制出入該通道。辣椒素類似物,辣椒氮呯,為辣椒素之競爭性拮抗劑,對於辣椒素,酸,或熱反應而阻斷該通道之活化。
該通道為一種非特異性陽離子傳導器。細胞外鈉及鈣經由該通道孔進入,造成細胞膜去極化。此去極化增加神經元之興奮性,導致作用電位發射及一個有害之神經衝動傳入脊髓。此外,神經末端之去極化可導致發炎肽(例如,但不限於,物質P及CGRP)之釋放,導致組織周圍之致敏化增加。
最近,二個團體報告一種缺乏VR1受體之「基因惕除(knock-out)」小鼠(VR1(-/-))之產生。這些動物之感覺神經元(背根神經節)之電生理研究顯示有害刺激包括辣椒素,熱,及降低pH所引起之反應不存在。這些動物不顯示任何顯著行為損害之跡象,並顯示對於急性非有害之熱及機械刺激之反應與野生型小鼠無差異。VR1(-/-)小鼠亦未顯示對於神經受傷所誘發之機械或熱感受傷害減少敏感性。然而,VR1基因惕除小鼠對於經皮內注射辣椒素,暴露於強熱(50-55℃)之有害作用不敏感,並在經皮內施用鹿角菜膠(carrageenan)後不發生熱痛覺過敏。
本發明化合物為新穎之VR1拮抗劑,可用於治療疼痛,膀胱過度活性,或尿失禁。
本發明揭示新穎化合物,一種使用這些化合物抑制哺乳類VR1受體之方法,一種控制哺乳類疼痛之方法,包括這些化合物之醫藥組合物,及一種製造這些化合物之方法。本發明更特別關於下式(I)之化合物 或其醫藥可接受鹽或前藥,其中---為不存在或一單鍵;X1 為N或CR1 ;X2 為N或CR2 ;X3 為N,NR3 ,或CR3 ;X4 為一鍵,N或CR4 ;X5 為N或C;但是X1 ,X2 ,X3 ,及X4 中至少一個為N;Z1 為O,NH,或S; Z2 為一鍵,NH,或O;Ar1 係選自 R1 ,R3 ,R5 ,R6 ,及R7 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,環烷基,環烷基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基,及(ZA ZB N)磺醯基;R2 及R4 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,環烷基,環烷基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)烷基羰基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基, (ZA ZB N)磺醯基,(ZA ZB N)C(=NH)-,(ZA ZB N)C(=NCN)NH-,及(ZA ZB N)C(=NH)NH-;R8a 為氫或烷基;R8b 為不存在,氫,烷氧基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基氧基,烷基磺醯基氧基,鹵素,或羥基;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,芳基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,雜芳基,雜環基,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基,及(ZA ZB N)磺醯基,其中ZA 及ZB 各獨立為氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,或芳基烷基,但R9 ,R10 ,R11 ,或R12 中至少一個非氫,或R10 及R11 與相接之原子一起形成一個環烷基,環烯基,或雜環;R13 係選自氫,烷基,芳基,雜芳基,及鹵素;RA 為氫或烷基;及RB 為烷基,芳基,或芳基烷基;但是當X5 為N時,R8b 不存在。
發明之詳細說明 (1)具體實施例
在主要具體實施例中,揭示下式(I)之化合物 或其醫藥可接受鹽或前藥,其中---為不存在或一單鍵;X1 為N或CR1 ;X2 為N或CR2 ;X3 為N,NR3 ,或CR3 ;X4 為一鍵,N或CR4 ;X5 為N或C;但是X1 ,X2 ,X3 ,及X4 中至少一個為N;Z1 為O,NH,或S;Z2 為一鍵,NH,或O;Ar1 係選自 R1 ,R3 ,R5 ,R6 ,及R7 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,環烷基,環烷基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基,及(ZA ZB N)磺醯基;R2 及R4 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,環烷基,環烷基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)烷基羰基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基,(ZA ZB N)磺醯基,(ZA ZB N)C(=NH)-,(ZA ZB N)C(=NCN)NH-,及(ZA ZB N)C(=NH)NH-;R8a 為氫或烷基;R8b 為不存在,氫,烷氧基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基氧基,烷基磺醯基氧基,鹵素,或羥基;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 各獨立選自氫,烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基, 烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基硫基,炔基,芳基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷基硫基,鹵素,雜芳基,雜環基,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,RB (SO)2 RA N-,RA O(SO)2 -,RB O(SO)2 -,ZA ZB N-,(ZA ZB N)烷基,(ZA ZB N)羰基,(ZA ZB N)羰基烷基,及(ZA ZB N)磺醯基,其中ZA 及ZB 各獨立為氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,或芳基烷基,但R9 ,R10 ,R11 ,或R12 中至少一個非氫,或R10 及R11 與相接之原子一起形成一個環烷基,環烯基,或雜環;R13 係選自氫,烷基,芳基,雜芳基,及鹵素;RA 為氫或烷基;及RB 為烷基,芳基,或芳基烷基;但是當X5 為N時,R8b 不存在。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R8b 不存在;R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8a ,R9 ,R10 ,R11 ,R12 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R8b 不存在;R2 ,R9 ,R10 ,R11 ,R12 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,鹵烷氧基,及雜環;R2 為氫或烷基;R8b 不存在;R2 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為 N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,鹵素,及鹵烷基;R2 為氫或烷基;R8b 不存在;R2 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R8b 不存在;R2 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,鹵烷氧基,及雜環;R2 為氫或烷基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---為一單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X4 為CR4 ;X3 及X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,鹵素,及鹵烷基;R2 為氫或烷基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R8b 不存在;R1 ,R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8a ,R9 ,R10 ,R11 ,R12 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,鹵素,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R8b 不存在;R9 ,R10 ,R11 ,R12 及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,鹵烷氧基,及雜環;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,及鹵烷氧基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一具體實施例中,揭示式(I)化合物之不定形形式。
在本發明之另一具體實施例中,揭示式(I)化合物之鹽形式。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 係選自烷氧基羰基,烷基,及烷基羰基;R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,及鹵烷氧基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個為雜環;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個選自氮雜雙環辛基,氮雜雙環庚基,異喹啉基,嗎啉基,基,哌啶基,吡啶基,吡咯啶基,哌基,或六氫-1H-氮呯基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 係選自烷氧基羰基及烷基羰基;R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個選自氮雜雙環辛基,氮雜雙環庚基,異喹啉基,嗎啉基,基,哌啶基,吡啶基,吡咯啶基,哌基,或六氫-1H-氮呯基;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
在本發明之另一個具體實施例中,揭示式(I)化合物,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自 R1 係選自氫,烷基,及羥基烷基;R3 ,R5 ,R6 ,R7 ,及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 ,及R12 中至少一個獨立選自烷基,烷氧基,烷氧基烷基,氰基烷基,鹵素,鹵烷基,鹵烷氧基,及雜環;R8b 不存在;及R13 如式(I)中定義。
本發明之另一具體實施例係關於一種由抑制哺乳類香草類化物受體次型1治療疾病之方法,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種由抑制哺乳類香草類化物受體次型1治療疼痛之方法,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種由抑制哺乳類香草類化物受體次型1治療膀胱過度活性之方法,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種由抑制哺乳類香草類化物受體次型1治療尿失禁之方法,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種由抑制哺乳類香草類化物受體次型1治療發炎熱痛覺過敏之方法,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種製備具有下列結構 式(VI)之化合物之方法 其中R1 為氫或烷基,包含下列步驟:(a)一種2-烷基取代之3-硝基-苯胺(VIa)於醋酸中以亞硝酸鈉處理,獲得一種式(VIb)之化合物 (b)一種式(VIb)化合物以一種氯甲酸烷基酯及一種鹼處理,獲得一種式(VIc)之化合物 (c)一種式(VIc)化合物以氫氣壓在鈀/碳存在下於一種溶劑(例如,但不限於,甲醇)中處理,獲得一種式(VId)之化合物 (d)一種式(VId)化合物以一種式(VIe)化合物於一種溶劑(例如,但不限於,乙腈)中處理,獲得一種式(VI)之化合物
本發明之另一具體實施例係關於一種製備具有結構式(VI)之化合物之方法,使用氯甲酸甲酯及一種鹼(例如,但不限於,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)於步驟(b)中,然後進行步驟(c)及(d),獲得式(VI)化合物。
本發明之另一具體實施例揭示一種製備具有下列結構式(VII)之化合物之方法 其中R9 ,R10 ,R11 及R12 如式(I)中定義,包含下列步驟:(a)3-氯丙醯基氯以三氯化鋁於二氯甲烷中處理,然後加入一種經取代之苯(VIIa),其中R9 ,R10 ,R11 及R12 如式(I)中定義,獲得一種式(VIIb)之化合物 (b)一種式(VIIb)化合物以濃硫酸處理,獲得一種式(VIIc)之化合物 (c)一種式(VIIc)化合物及一種式(VIId)化合物在一種酸(例如,但不限於,三氟醋酸或對-甲苯磺酸)存在或不存在下於甲苯或一種相似溶劑中在一個裝有狄恩-史達克(Dean-Stark)阱之燒瓶中加熱直到收集約起始物質等莫耳量之水為止,然後混合物加入硼氫化鈉於乙醇中在溫度低於或約0℃之溶液內,然後攪拌約3小時或以上直到式(VIIc)化合物消耗為止,然後緩慢加入水,然後以醋酸乙酯萃取,獲得式(VIIe)化合物,其選擇性在用於步驟(d)前純化 (d)一種式(VIIe)化合物以氫氣壓約40psi於約5-20%鈀/碳存在下在一種溶劑中以一種酸處理,獲得一種式(VII)化合物,其選擇性純化
在本發明之另一具體實施例中,在步驟(c)中以氫氣壓在鈀或鉑/碳存在下於一種溶劑(例如,但不限於,甲醇)中取代硼氫化鈉於乙醇中,然後進行步驟(d),獲得式(VII)化合物。
在本發明之另一具體實施例中,製備一種具有結構式(VII)化合物之方法包含使用甲醇作為溶劑於步驟(d)中以獲得式(VII)化合物。
在本發明之另一具體實施例中,製備一種具有結構式(VII)化合物之方法包含使用包括含1%醋酸之含水甲醇之溶劑於步驟(d)中以獲得式(VII)化合物。
在本發明之另一具體實施例中,製備一種具有結構式(VII)化合物之方法包含使用含6%醋酸之甲醇於步驟(d)中以獲得式(VII)化合物。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(VII)化合物之方法,其中式(VIIe)化合物進一步以一種酸製備鹽而純化及在步驟(d)前再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(VII)化 合物之方法,其中式(VIIe)化合物進一步由製備甲苯磺酸鹽而純化及在步驟(d)前再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(VII)化合物之方法,其中式(VII)化合物進一步以一種酸製備鹽而純化及再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(VII)化合物之方法,其中式(VII)化合物進一步由製備甲苯磺酸鹽而純化及再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備具有下列結構式(VIII)化合物之方法 其中R1 為氫或烷基,R9 ,R10 ,R11 及R12 如式(I)中定義,包含下列步驟:(a)一種式(VI)化合物以一種式(VII)化合物處理,獲得一種式(VIIIa)之化合物 (b)一種式(VIIIa)化合物以氫氧化鈉或氫氧化鉀在甲醇中處理,獲得式(VIII)之化合物
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VI)化合物用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VI)化合物用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表,可由抑制哺乳類香草類化物受體次型1用於治療疾病,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VI)化合物用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表,可用於治療哺乳類疼痛,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VII)化合物用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VII)化合物 用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表,可由抑制哺乳類香草類化物受體次型1用於治療疾病,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種式(VII)化合物用於製備一種式(VIII)化合物之方法之用途,式(VIII)化合物為式(I)化合物之代表,可用於治療哺乳類疼痛,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種製備具有下列結構式(IX)之化合物之方法 包含下列步驟:(a)2-甲基-3-硝基-苯胺(IXa)於醋酸中以亞硝酸鈉處理,獲得一種式(IXb)之化合物 (b)一種式(IXb)化合物以氯甲酸甲酯及一種鹼(例如,但不限於,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)處理,獲得一種式 (IXc)之化合物 (c)一種式(IXc)化合物以氫氣壓在鈀/碳存在下於一種溶劑(如甲醇)中處理,獲得一種式(IXd)之化合物 (d)一種式(IXd)化合物以一種式(IXe)化合物於一種溶劑(例如,但不限於,乙腈)中處理,獲得一種式(IX)之化合物
本發明之另一具體實施例揭示一種製備具有下列結構式(X)之化合物之方法 包含下列步驟:(a)3-氯丙醯基氯以三氯化鋁於二氯甲烷中處理,然後加入第三丁基苯(Xa),獲得一種式(Xb)之化合物 (b)一種式(Xb)化合物以濃硫酸處理,獲得一種式(Xc)之化合物 (c)一種式(Xc)化合物及一種式(Xd)化合物在一種酸(例如,但不限於,三氟醋酸或對-甲苯磺酸)存在或不存在下於甲苯中在一個裝有狄恩-史達克(Dean-Stark)阱之燒瓶中加熱,然後混合物加入硼氫化鈉於乙醇中在溫度約0℃之溶液內,然後攪拌,然後緩慢加入水,然後以醋酸乙酯萃取,獲得式(Xe)化合物,其選擇性在用於步驟(d)前純化 (d)一種式(Xe)化合物以氫氣壓40 psi於約5-20%鈀/碳存在下在一種溶劑中有或無一種酸處理,獲得一種式(X)化合物,其選擇性純化
在本發明之另一具體實施例中,在步驟(c)中以氫氣壓在鈀或鉑/碳存在下於一種溶劑(例如,但不限於,甲醇)中取代硼氫化鈉於乙醇中,然後進行步驟(d)以獲得式(VII)化合物。
在另一具體實施例中,製備一種具有結構式(X)化合物之方法包含使用甲醇作為溶劑於步驟(d)中以獲得式(X)化合物。
在另一具體實施例中,製備一種具有結構式(X)化合物之方法包含使用包括含1%醋酸之含水甲醇之溶劑於步驟(d)中以獲得式(X)化合物。
在另一具體實施例中,製備一種具有結構式(X)化合物之方法包含使用含6%醋酸之甲醇於步驟(d)中以獲得式(X)化合物。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(X)化合物之方法,其中式(Xe)化合物進一步以一種酸製備鹽而純化及在步驟(d)前再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(X)化合物之方法,其中式(Xe)化合物進一步由製備甲苯磺酸鹽而純化及在步驟(d)前再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(X)化合 物之方法,其中式(X)化合物進一步以一種酸製備鹽而純化及再結晶。
在本發明之另一具體實施例中,揭示一種製備式(X)化合物之方法,其中式(X)化合物進一步由製備甲苯磺酸鹽而純化及再結晶。
本發明之另一具體實施例係關於一種製造具有下列結構式(XI)化合物之方法 包含下列步驟:(a)一種式(IX)化合物以一種式(X)化合物處理,獲得一種式(XIa)之化合物 (b)一種式(XIa)化合物以氫氧化鈉於甲醇中處理,獲得式(XI)之化合物
本發明之另一具體實施例係關於一種式(IX)化合物用於製備一種式(I)化合物之方法之用途。
本發明之另一具體實施例係關於一種式(IX)化合物用於製備一種式(XI)化合物之方法之用途,式(XI)化合物為式(I)化合物之代表,可由抑制哺乳類香草類化物受體次型1用於治療疾病,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種式(IX)化合物用於製備一種式(XI)化合物之方法之用途,式(XI)化合物為式(I)化合物之代表,可用於治療哺乳類疼痛,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種式(X)化合物用於製備一種式(I)化合物之方法之用途。
本發明之另一具體實施例係關於一種式(X)化合物用於製備一種式(XI)化合物之方法之用途,式(XI)化合物為式(I)化合物之代表,可由抑制哺乳類香草類化物受體次型1用於治療疾病,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明之另一具體實施例係關於一種式(X)化合物用於製備一種式(XI)化合物之方法之用途,式(XI)化合物為式(I)化合物之代表,可用於治療哺乳類疼痛,包含施用治療有效量之一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或前藥。
本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物。該醫藥組合物包含本發明化合物,其可與一或多種無毒性醫藥可 接受載劑一起調配。
本發明醫藥組合物可經口,經直腸,非經腸,經腦池內,經陰道內,經腹膜內,局部(以粉末,軟膏,或滴劑),經頰,或經口或鼻噴灑施用於人類及其他哺乳類。
可用作醫藥可接受載劑之物質之一些實例為糖,例如,但不限於,乳糖,葡萄糖,及蔗糖;澱粉,例如,但不限於,玉米澱粉及馬鈴薯澱粉;纖維素及其衍生物,例如,但不限於,羧基甲基纖維素鈉,乙基纖維素,及醋酸纖維素;粉狀黃耆;麥芽;明膠;滑石;賦形劑,例如,但不限於,可可脂及栓劑蠟;油,例如,但不限於,花生油,棉籽油,紅花油,麻油,橄欖油,玉米油,及大豆油;二醇,如丙二醇;酯,例如,但不限於,油酸乙酯及月桂酸乙酯;瓊脂;緩衝劑,例如,但不限於,氫氧化鎂及氫氧化鋁;海藻酸;無熱源水;等張鹽水;林格氏(Ringer's)溶液;乙醇,磷酸鹽緩衝溶液,以及其他無毒相容性潤滑劑,例如,但不限於,月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂,以及著色劑,釋放劑,塗覆劑,甜化劑,調味劑及香料劑,防腐劑,及抗氧化劑亦可存在於組合物中,根據調配者之判斷。
本發明用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥可接受之滅菌水或非水溶液,分散液,懸浮液,或乳液,以及滅菌粉末,在使用前再製成滅菌注射溶液或分散液。適合之水及非水載劑,稀釋劑,溶劑,或媒液包括水,乙醇,多元醇(如甘油,丙二醇,聚乙二醇等),植物油(如橄欖油),注射用有機酯(如油酸乙酯),及其適合混合物。適當流動性可 由例如使用塗覆物質(如卵磷脂),由維持所欲粒子大小(在分散液之情況),及由使用表面活性劑而維持。
這些組合物亦可含有佐劑,如防腐劑,濕潤劑,乳化劑,及分散劑。微生物作用之預防可由包括各種抗細菌及抗真菌劑,例如對羥基苯甲酸酯,氯丁醇,酚,梨酸等,而確保。亦可包括等張劑,如糖,氯化鈉等。注射藥劑形式之延長吸收可由包括延遲吸收劑,如一硬脂酸鋁及明膠,而達成。
在一些情況中,為延長藥物之作用,較佳使皮下或肌肉內注射藥物之吸收減緩。其可使用水溶解度不佳之結晶或不定形物質之液態懸浮液而達成。藥物吸收速率依溶解速率而定,而溶解速率依結晶大小及結晶形式而定。或者,非經腸施用藥物形式之延遲吸收係由藥物溶於或懸浮於一種油媒液中而達成。
注射積貯形式係由藥物於生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成微膠囊基質而製造。依藥物對於聚合物之比例及所用特定聚合物之本質,可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酯)及聚(酐)。積貯注射調配物亦由藥物網羅於與身體組織相容之脂小體或微乳液中而製備。
注射調配物可經由一個保留細菌之濾器過濾或由使用前併入可溶於或分散於滅菌水或其他滅菌注射介質之滅菌固體組合物形式之滅菌劑而滅菌。
口服施用之固體劑形包括膠囊,錠,藥丸,粉末,及顆 粒。在該固體劑形中,活性化合物可混合至少一種惰性醫藥可接受賦形劑或載劑,如檸檬酸鈉或磷酸二鈣,及/或a)填料或摻合劑,如澱粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露糖醇,及矽酸;b)黏合劑,如羧基甲基纖維素,海藻酸鹽,明膠,聚乙烯基吡咯啶酮,蔗糖,及金合歡膠;c)保濕劑,如甘油;d)崩解劑,如瓊脂-瓊脂,碳酸鈣,馬鈴薯或木薯澱粉,海藻酸,某些矽酸鹽,及碳酸鈉;e)溶液阻滯劑,如石蠟;f)吸收促進劑,如四級銨化合物;g)濕潤劑,如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯;h)吸收劑,如高嶺土及膨土,及i)潤滑劑,如滑石,硬脂酸鈣,硬脂酸鎂,固體聚乙二醇,月桂基硫酸鈉,及其混合物。在膠囊,錠,及藥丸之情況,劑形亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似型式之固體組合物作為軟及硬填充明膠膠囊之填料,使用載劑如乳糖或牛奶糖及高分子量之聚乙二醇等。
錠,糖衣錠(dragees),膠囊,藥丸,及顆粒之固體劑形可以塗層及殼如腸溶塗層及醫藥調配技藝中眾所周知之其他塗層製備。彼等可選擇性含有不透明劑,亦可為僅在或優先在腸道之某些部份,選擇性以延遲方式,釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微包膠形式,若適合,具有一或多種上述載劑。
口服施用之液體劑形包括醫藥可接受之乳液,溶液,懸 浮液,糖漿,及酏劑。除活性化合物外,液體劑形可含有一般用於此技藝中之惰性稀釋劑,例如水或其他溶劑,溶解劑,及乳化劑,如乙醇,異丙醇,碳酸乙酯,醋酸乙酯,苯甲醇,苯甲酸苯甲酯,丙二醇,1,3-丁二醇,二甲基甲醯胺,油(特別是棉籽油,花生油,玉米油,胚芽油,橄欖油,蓖麻油,及麻油),甘油,四氫呋喃甲醇,聚乙二醇,及梨糖醇酐之脂肪酸酯,及其混合物。
除惰性稀釋劑外,口服組合物亦可包括佐劑,如濕潤劑,乳化及懸浮劑,甜化劑,調味劑,及香料劑。
除活性化合物外,懸浮液亦可含有懸浮劑,例如乙氧基化異硬脂醇,聚氧乙烯梨糖醇及梨糖醇酐酯,微晶纖維素,偏氫氧化鋁,膨土,瓊脂-瓊脂,黃耆,及其混合物。
直腸或陰道施用之組合物較佳為栓劑,其可由本發明化合物混合適合之無刺激性載劑,或諸如可可脂,聚乙二醇,或栓劑蠟之載劑而製備,該載劑在室溫為固態,但在體溫為液態,因此在直腸或陰道中熔解而釋放活性化合物。
本發明化合物亦可以脂小體形式施用。如此技藝中已知,脂小體一般係由磷脂或其他脂質物質衍生。脂小體係由單或多層水合液體結晶形成,其分散於水介質中。可使用任何可形成脂小體之無毒性生理可接受及可代謝之脂質。呈脂小體形式之本發明組合物,除本發明化合物外,可含有安定劑,防腐劑,賦形劑等。較佳之脂質為天然及合成之磷脂及磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)分別或一起使用。形成脂小體之方法在此技藝中已知。參見如Prescott,Ed., Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33以後。
用於局部施用本發明化合物之劑形包括粉末,噴劑,軟膏,及吸入劑。活性化合物可在滅菌條件下與一種醫藥可接受之載劑及任何需要之防腐劑,緩衝液,或推進劑混合。眼用調配物,眼用軟膏,粉末,及溶液亦包括在本發明之範圍內。
本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量可變化以獲得活性化合物有效達成對於特定病人,組合物,及施用方式所欲治療反應之量。所選擇之劑量將依特定化合物之活性,施用途徑,所治療症狀之嚴重性,所治療病人之情況及先前醫藥歷史而定。
當用於上述或其他治療時,可使用治療有效量之本發明化合物之一,呈純形式,或若該形式存在,呈醫藥可接受鹽,酯,或前藥形式。然而,應明瞭,本發明化合物及組合物之總每日用量將由醫生在正常醫學判斷範圍內決定。任何特定病人之特定治療有效劑量將依各種因素而定,包括所治療疾病及疾病之嚴重性;所用特定化合物之活性;所用特定組合物;病人之年齡,體重,一般健康,性別,及飲食;施用時間,施用途徑,及所用特定化合物之排泄速率;治療期間;與所用特定化合物合併或同時使用之藥物;及此醫學技藝中眾所周知之相似因素。
本發明化合物可以無機或有機酸所衍生之醫藥可接受鹽形式使用。
醫藥可接受鹽為此技藝中眾所周知。例如,S.M.Berge等人於(J.Pharmaceutical Sciences,Vol.66 ,pp .1以後,1977)中詳細說明醫藥可接受鹽。該鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間當場製備,或由一個自由鹼官能基與一種適合有機酸反應而製備。代表性酸加成鹽包括,但不限於,苯磺酸鹽,硫酸氫鹽,氯苯磺酸鹽,1,5-萘二磺酸鹽,硫氰酸鹽,十二基硫酸鹽,乙磺酸鹽,樟腦磺酸鹽,鹽酸鹽,氫溴酸鹽,2-羥基乙磺酸鹽,甲磺酸鹽,2-萘磺酸鹽,硫酸鹽,及對-甲苯磺酸鹽。可用於形成醫藥可接受酸加成鹽之酸之實例包括無機酸,如鹽酸,氫溴酸,及硫酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間當場由一個含羧酸之基與一種適合鹼,例如,但不限於,一種醫藥可接受之金屬陽離子之氫氧化物,碳酸鹽,或碳酸氫鹽,或氨,或一種有機一級,二級,或三級胺反應而製備。醫藥可接受鹽包括,但不限於,基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子,例如,但不限於,鋰,鈉,鉀,鈣,鎂,及鋁等之鹽,及無毒性四級氨及胺陽離子,包括銨,四甲基銨,四乙基銨,甲胺,二甲胺,三甲胺,三乙胺,二乙胺,乙胺等之鹽。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺,乙醇胺,二乙醇胺,哌啶,哌等。
本發明包含以合成方式所形成或由前藥在活體內生物轉變所形成之式I化合物。本發明之前藥可在活體內迅速轉變成式(I)化合物,例如由在血液中水解。
本發明化合物可以未溶劑化及溶劑化形式,包括水合形 式(如半水合物)存在。一般而言,醫藥可接受之溶劑如水及乙醇之溶劑化形式等於未溶劑化形式,對於本發明之目的而言。
本發明化合物施用於人類或較低等動物之總每日劑量範圍可由約0.01至約100毫克/公斤/天。對於口服施用目的,較佳劑量可在約0.1至約25毫克/公斤/天之範圍內。若需要,有效每日劑量可分成多劑施用;因此,單劑組合物可含有該量或以多次劑組成每日劑量。
(2)術語之定義
本說明書及申請專利範圍中所用下列術語具有下列意義:
本文中所用之術語「烯基」意為含有2至10個碳及含有至少一個由移除二個氫所形成之碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴。烯基之代表實例包括,但不限於,乙烯基,2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,3-丁烯基,4-戊烯基,5-己烯基,2-庚烯基,2-甲基-1-庚烯基,及3-癸烯基。
本文中所用之術語「烷氧基」意為本文中所定義之烷基經由一個氧原子連接於母分子部份。烷氧基之代表實例包括,但不限於,甲氧基,乙氧基,丙氧基,2-丙氧基,丁氧基,第三丁氧基,戊氧基,及己氧基。
本文中所用之術語「烷氧基烷氧基」意為本文中所定義之烷氧基經由一個本文中所定義之烷氧基連接於母分子部份。烷氧基烷氧基之代表實例包括,但不限於,甲氧基甲氧基,乙氧基甲氧基,及2-乙氧基乙氧基。
本文中所用之術語「烷氧基烷基」意為本文中所定義之烷氧基經由一個本文中所定義之烷基連接於母分子部份。烷氧基烷基之代表實例包括,但不限於,第三丁氧基甲基,2-乙氧基乙基,2-甲氧基乙基,及甲氧基甲基。
本文中所用之術語「烷氧基羰基」意為本文中所定義之烷氧基經由本文中所定義之羰基連接於母分子部份。烷氧基羰基之代表實例包括,但不限於,甲氧基羰基,乙氧基羰基,及第三丁氧基羰基。
本文中所用之術語「烷氧基羰基烷基」意為本文中所定義之烷氧基羰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。烷氧基羰基烷基之代表實例包括,但不限於,3-甲氧基羰基丙基,4-乙氧基羰基丁基,及2-第三丁氧基羰基乙基。
本文中所用之術語「烷基」意為含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈烴。烷基之代表實例包括,但不限於,甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,第二丁基,異丁基,第三丁基,正戊基,異戊基,新戊基,正己基,3-甲基己基,2,2-二甲基戊基,2,3-二甲基戊基,正庚基,正辛基,正壬基,及正癸基。
本文中所用之術語「烷基羰基」意為本文中所定義之烷基經由本文中所定義之羰基連接於母分子部份。烷基羰基之代表實例包括,但不限於,乙醯基,1-酮基丙基,2,2-二甲基-1-酮基丙基,1-酮基丁基,及1-酮基戊基。
本文中所用之術語「烷基羰基烷基」意為本文中所定義之烷基羰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。 烷基羰基烷基之代表實例包括,但不限於,2-酮基丙基,3,3-二甲基-2-酮基丙基,3-酮基丁基,及3-酮基戊基。
本文中所用之術語「烷基羰基氧基」意為本文中所定義之烷基羰基經由一個氧原子連接於母分子部份。烷基羰基氧基之代表實例包括,但不限於,乙醯基氧基,乙基羰基氧基,及第三丁基羰基氧基。
本文中所用之術語「烷基磺醯基」意為本文中所定義之烷基經由本文中所定義之磺醯基連接於母分子部份。烷基磺醯基之代表實例包括,但不限於,甲基磺醯基及乙基磺醯基。
本文中所用之術語「烷硫基」意為本文中所定義之烷基經由一個硫原子連接於母分子部份。烷硫基之代表實例包括,但不限於,甲硫基,乙硫基,第三丁硫基,及己硫基。
本文中所用之術語「炔基」意為含有2至10個碳原子及含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴。炔基之代表實例包括,但不限於,乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,3-丁炔基,2-戊炔基,及1-丁炔基。
本文中所用之術語「Ar1 」意為一個芳基選自二氫-1H-茚基,1H-茚基,四氫萘基,或二氫萘基。Ar1 以任何位置連接於母分子基。代表實例包括,但不限於,2,3-二氫-1H-茚-1-基,2,3-二氫-1H-茚-2-基,2,3-二氫-1H-茚-4-基,2,3-二氫-1H-茚-5-基,1H-茚-1-基,1H-茚-2-基,1H-茚-3-基,1H-茚-4-基,1H-茚-5-基,1,2,3,4-四氫-1-萘基,1,2,3,4-四氫-2-萘基,1,2,3,4-四氫-5-萘基,1,2,3,4-四氫-6-萘基,1,2- 二氫-1-萘基,1,2-二氫-2-萘基,1,2-二氫-3-萘基,1,2-二氫-4-萘基,1,2-二氫-5-萘基,1,2-二氫-6-萘基,1,2-二氫-7-萘基,1,2-二氫-8-萘基,3,4-二氫萘-1-基,3,4-二氫萘-2-基。
本發明之Ar1 基可經1,2,3,4或5個獨立選自烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,-NRA S(O)2 RB ,-S(O)2 ORA ,-S(O)2 RB ,-NZA ZB ,(NZA ZB )烷基,(NZA ZB )羰基,(NZA ZB )羰基烷基,或(NZA ZB )磺醯基之取代基取代,其中ZA 及ZB 各獨立為氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,或芳基烷基。經取代之Ar1 基之代表實例包括,但不限於,5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基,5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-2-基,5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基,(3R)-5-第三丁基-3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基,及(3S)-5-第三丁基-3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基。
本文中所用之術語「芳基」意為一個苯基,或一個雙環或三環稠合環系統,其中一或多個稠合環為苯基。雙環稠合環系統之實例為一個苯基稠合於一個本文中所定義之環烷基或另一個苯基。三環稠合環系統之實例為一個雙環稠合環系統稠合於一個本文中所定義之環烷基或另一個苯基。芳基之代表實例包括,但不限於,蒽基,薁基(azulenyl), 茀基,茚基,萘基,苯基,及四氫萘基。
本發明之芳基可經1,2,3,4或5個獨立選自烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷基磺醯基,烷硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,環烷基,環烷基烷基,次乙基二氧基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,亞甲基二氧基,巰基,巰基烷基,硝基,-NZC ZD ,(NZC ZD )烷基,(NZC ZD )羰基,(NZC ZD )羰基烷基,(NZC ZD )磺醯基,-NRA S(O)2 RB ,-S(O)2 ORA ,及-S(O)2 RA 之取代基取代,其中RA 及RB 如本文中定義。
本文中所用之術語「芳基烷基」意為本文中所定義之芳基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。芳基烷基之代表實例包括,但不限於,苯甲基,2-苯基乙基,3-苯基丙基,及2-萘-2-基乙基。
本文中所用之術語「芳基氧基」意為本文中所定義之芳基經由一個氧原子連接於母分子部份。芳基氧基之代表實例包括,但不限於,苯氧基,萘氧基,3-溴苯氧基,4-氯苯氧基,4-甲基苯氧基,及3,5-二甲氧基苯氧基。
本文中所用之術語「芳基硫基」意為本文中所定義之芳基經由一個硫原子連接於母分子部份。芳基硫基之代表實例包括,但不限於,苯基硫基,萘-2-基硫基,及5-苯基己基硫基。
本文中所用之術語「羰基」意為一個-C(O)-基。
本文中所用之術語「羧基」意為一個-CO2 H基。
本文中所用之術語「羧基烷基」意為本文中所定義之羧基經由一個本文中所定義之烷基連接於母分子部份。羧基烷基之代表實例包括,但不限於,羧基甲基,2-羧基乙基,及3-羧基丙基。
本文中所用之術語「氰基」意為一個-CN基。
本文中所用之術語「氰基烷基」意為本文中所定義之氰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。氰基烷基之代表實例包括,但不限於,氰基甲基,2-氰基乙基,及3-氰基丙基。
本文中所用之術語「環烷基」意為一個含有3至8個碳原子之飽和單環系統。環烷基之實例包括環丙基,環丁基,環戊基,環己基,環庚基,及環辛基。
本文中所用之術語「次乙基二氧基」意為一個-O(CH2 )2 O-基,其中次乙基二氧基之氧原子經由一個碳原子連接於母分子部份形成一個5員環或次乙基二氧基之氧原子經由二個相鄰碳原子連接於母分子部份形成一個6員環。
本文中所用之術語「甲醯基」意為一個-C(O)H基。
本文中所用之術語「鹵」或「鹵素」意為-Cl,-Br,-I,或-F。
本文中所用之術語「鹵烷氧基」意為至少一個本文中所定義之鹵素經由本文中所定義之烷氧基連接於母分子部份。鹵烷氧基之代表實例包括,但不限於,氯甲氧基,2-氟乙氧基,三氟甲氧基,2-氯-3-氟戊氧基,及五氟乙氧基。
本文中所用之術語「鹵烷基」意為至少一個本文中所定義之鹵素經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。鹵烷基之代表實例包括,但不限於,氯甲基,2-氟乙基,三氟甲基,五氟乙基,及2-氯-3-氟戊基。
本文中所用之術語「鹵烷硫基」意為至少一個本文中所定義之鹵素經由本文中所定義之烷硫基連接於母分子部份。鹵烷硫基之代表實例包括,但不限於,三氟甲硫基。
本文中所用之術語「雜環」表一個3,4,5,6,7或8員環含有1或2個雜原子獨立選自氮,氧,及硫。3員環不具雙鍵。4及5員環具有0或1個雙鍵。6員環具有0,1或2個雙鍵。7及8員環具有0,1,2或3個雙鍵。本發明之雜環基可經由一個碳原子或一個氮原子連接於母分子部份。雜環之代表實例包括,但不限於,氮雜雙環[2.2.1]庚基,氮雜雙環[2.2.1]辛基,氮呾基,六氫-1H-氮呯基,六氫氮-(2H)-基,吲唑基,嗎啉基,八氫異喹啉,哌基,哌啶基,吡啶基,吡咯啶基,及硫嗎啉基。
本發明之雜環經0,1,2,3或4個獨立選自烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基磺醯基,烷基,烷基羰基,烷基羰基氧基,烷基磺醯基,炔基,芳基,芳基烷基,芳基烷氧基羰基,羧基,氰基,甲醯基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵,羥基,羥基烷基,巰基,硝基,哌啶基,及酮基之取代基取代。
本文中所用之術語「羥基」意為一個-OH基。
本文中所用之術語「羥基烷基」意為至少一個本文中所 定義之羥基經本文中所定義之烷基連接於母分子部份。羥基烷基之代表實例包括,但不限於,羥基甲基,2-羥基乙基,3-羥基丙基,2,3-二羥基戊基,及2-乙基-4-羥基庚基。
本文中所用之術語「巰基」意為一個-SH基。
本文中所用之術語「巰基烷基」意為本文中所定義之巰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。巰基烷基之代表實例包括,但不限於,2-巰基乙基及3-巰基丙基。
本文中所用之術語「亞甲基二氧基」意為一個-OCH2 O-基,其中亞甲基二氧基之氧原子經由二個相鄰碳原子連接於母分子部份。
本文中所用之術語「硝基」意為一個-NO2 基。
本文中所用之術語「-NZA ZB 」意為ZA 及ZB 二基經由一個氮原子連接於母分子部份。ZA 及ZB 各獨立選自氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,及芳基烷基。-NZA ZB 之代表實例包括,但不限於,胺基,甲胺基,乙醯基胺基,苯甲基胺基,苯基胺基,及乙醯基甲胺基。
本文中所用之術語「(NZA ZB )烷基」意為本文中所定義之-NZA ZB 基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。(NZA ZB )烷基之代表實例包括,但不限於,胺基甲基,2-(甲胺基)乙基,2-(二甲胺基)乙基,及(乙基甲胺基)甲基。
本文中所用之術語「(NZA ZB )羰基」意為本文中所定義之-NZA ZB 基經由本文中所定義之羰基連接於母分子部份。(NZA ZB )羰基之代表實例包括,但不限於,胺基羰基,(甲胺基)羰基,(二甲胺基)羰基,及(乙基甲胺基)羰基。
本文中所用之術語「(NZA ZB )羰基烷基」意為本文中所定義之(NZA ZB )羰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。(NZA ZB )羰基烷基之代表實例包括,但不限於,(胺基羰基)甲基,2-((甲胺基)羰基)乙基,及((二甲胺基)羰基)甲基。
本文中所用之術語「(NZA ZB )磺醯基」意為本文中所定義之-NZA ZB 基經由本文中所定義之磺醯基連接於母分子部份。(NZA ZB )磺醯基之代表實例包括,但不限於,胺基磺醯基,(甲胺基)磺醯基,(二甲胺基)磺醯基,及(乙基甲胺基)磺醯基。
本文中所用之術語「-NZC ZD 」意為ZC 及ZD 二基經由一個氮原子連接於母分子部份。ZC 及ZD 各獨立選自氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,及芳基烷基。-NZC ZD 之代表實例包括,但不限於,胺基,甲胺基,乙醯基胺基,苯甲基胺基,苯基胺基,及乙醯基甲胺基。
本文中所用之術語「(NZC ZD )烷基」意為本文中所定義之-NZC ZD 基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。(NZC ZD )烷基之代表實例包括,但不限於,胺基甲基,2-(甲胺基)乙基,2-(二甲胺基)乙基,及(乙基甲胺基)甲基。
本文中所用之術語「(NZC ZD )羰基」意為本文中所定義之-NZC ZD 基經由本文中所定義之羰基連接於母分子部份。(NZC ZD )羰基之代表實例包括,但不限於,胺基羰基,(甲胺基)羰基,(二甲胺基)羰基,及(乙基甲胺基)羰基。
本文中所用之術語「(NZC ZD )羰基烷基」意為本文中所定 義之(NZC ZD )羰基經由本文中所定義之烷基連接於母分子部份。(NZC ZD )羰基烷基之代表實例包括,但不限於,(胺基羰基)甲基,2-((甲胺基)羰基)乙基,及((二甲胺基)羰基)甲基。
本文中所用之術語「(NZC ZD )磺醯基」意為本文中所定義之-NZC ZD 基經由本文中所定義之磺醯基連接於母分子部份。(NZC ZD )磺醯基之代表實例包括,但不限於,胺基磺醯基,(甲胺基)磺醯基,(二甲胺基)磺醯基,及(乙基甲胺基)磺醯基。
本文中所用之術語「酮基」意為=O。
本文中所用之術語「磺醯基」意為-S(O)2 -基。
本文中所用之術語「非經腸」意為施用方式,包括經靜脈內,經肌肉內,經腹膜內,經胸骨內,經皮下,及經關節內注射及輸入。
本文中所用之術語「醫藥可接受載劑」意為一種無毒性,惰性固體,半固體,或液體填料,稀釋劑,包膠物質,或任何型式之調配輔助物。
本發明化合物之術語「治療有效量」意為化合物治療疾病之充分量,以可用於任何醫學治療之合理有利/危險比例。
術語「醫藥可接受鹽」意為在正常醫學判斷範圍內適合用於與人類及較低等動物之組織接觸而無不當毒性,刺激性,過敏反應等,與合理有利/危險比例相稱之鹽。
本文中所用之術語「醫藥可接受前藥」或「前藥」表在 正常醫學判斷範圍內本發明化合物適合用於與人類及較低等動物之組織接觸而無不當毒性,刺激性,過敏反應等,與合理有利/危險比例相稱,及對於所欲用途有效之前藥。
本文中所用之術語「不定形」意為一種實質上無結晶性之固體。關於無結晶性,「實質上無」意為至少約95%不定形,較佳約97%不定形,更佳約99%不定形,及最佳約100%不定形。
本發明化合物可以立體異構物存在,其中存在不對稱或對掌中心。立體異構物係依對掌碳原子周圍取代基之組態而定為(R)或(S)。本文中所用之術語(R)及(S)為IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.Vol. 45,pp.13-30(1976)中所定義之組態。本發明包括各種立體異構物及其混合物,特別包括在本發明之範圍內。立體異構物包括對映體,非對映體,及對映體及非對映體之混合物。本發明化合物之各立體異構物可由含有不對稱或對掌中心之商業上可得之起始物質合成,或由消旋混合物製備,然後由熟習技藝人士眾所周知之技術解析而製備。這些解析方法之實例為(1)對映體之混合物附著於一種對掌輔助物,生成之非對映體混合物以再結晶或層析分離,光學純產物由輔助物釋出,(2)直接分離對掌層析管柱上光學對映體之混合物,或(3)形成一種非對映體鹽,然後選擇性再結晶非對映體鹽之一。
本發明化合物係以ACD/ChemSketch version 5.0(由 Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,ON,Canada所發展)命名,或命名與ACD命名一致。
簡寫
下列概圖及實例之說明中所用之簡寫為:atm,氣壓;DBU,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯;DCC,1,3-二環己基碳化二亞胺;DMAP,4-二甲基胺基吡啶;DMF,N,N-二甲基甲醯胺;DMSO,二甲亞碸;EDCI或EDC,1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽;Et,CH3 CH2 ;HPLC,高壓液態層析;Me,CH3 ;Ph,苯基;psi,磅/平方吋;THF,四氫呋喃。
(3)本發明化合物之製備
本發明化合物及方法可由下列例示製備本發明化合物之方式之合成概圖及實例較為明瞭。
通式(4)之脲,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖1中所述製備。通式(1)之5-胺基異喹啉,由商業上購買或使用此技藝中已知之標準化學製備,可以三氯乙醯基氯及一種鹼(例如,但不限於,三乙胺)於一種溶劑如二氯甲烷中處理,獲得通式(2)之三氯乙醯胺。通式(2)之三氯乙醯胺可以通式(3)之胺及一種非親核性鹼(例如,但不限於,DBU)於一種溶劑(例如,但不限於,乙腈)中處理,獲得通式(4)之脲。
通式(6)之胺基甲酸酯,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式(I)中定義,亦可如概圖1中所述製備。通式(2)之三氯乙醯胺可以通式(5)之醇及一種非親核性鹼(例如,但不限於,DBU)於一種溶劑(例如,但不限於,乙腈)中處理,獲得通式(6)之胺基甲酸酯。
通式(4)之脲,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖2中所述製備。通式(3)之胺可以光氣或三光氣及DMAP於一種溶劑(例如,但不限於,二氯甲烷)中處理,獲得通式(8)之異氰酸酯。通式(1)之5-胺基異喹啉可以通式(8)之異氰酸酯在一種溶劑(例如,但不限於,甲苯或THF或其合併物)中處理,獲得通式(4)之脲。
通式(4)之脲,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式 (I)中定義,可如概圖3中所述製備。通式(1)之5-胺基異喹啉可以光氣或三光氣及DMAP於一種溶劑(例如,但不限於,二氯甲烷)中處理,獲得通式(10)之異氰酸酯。通式(10)之異氰酸酯可以通式(3)之胺在一種溶劑(例如,但不限於,甲苯或THF或其合併物)中處理,獲得通式(4)之脲。
通式(20)之脲,其中R1 ,R2 ,R3 ,R5 ,R6 ,R7 及Ar1 如式(I)中定義,及通式(21)之胺基甲酸酯,其中R1 ,R2 ,R3 ,R5 ,R6 ,R7 及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖4中所述製備。通式(19)之4-胺基吲唑,由商業上購買或使用此技藝中已知之標準化學製備,可如概圖1-3中所述處理,獲得通式(20)之脲及通式(21)之胺基甲酸酯。
通式(23)之脲,其中R1 ,R3 ,R5 ,R6 ,R7 及Ar1 如式(I)中定義,及通式(24)之胺基甲酸酯,其中R1 ,R3 ,R5 ,R6 , R7 及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖4中所述製備。通式(22)之4-胺基吲唑,由商業上購買或使用此技藝中已知之標準化學製備,可如概圖1-3中所述處理,獲得通式(23)之脲及通式(24)之胺基甲酸酯。
通式(32)之醯胺,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖5中所述製備。通式(1)之胺可以一種酸(例如,但不限於,濃硫酸)及N-溴琥珀醯亞胺(NBS)處理,獲得通式(27)之溴化物。通式(27)之溴化物可以一種有機鋰試劑(例如,但不限於,正丁基鋰)及草酸二乙酯於一種溶劑(例如,但不限於,THF)中處理,獲得通式(28)之酮酯。通式(28)之酮酯可以一種還原劑(例如,但不限於,10%Pd/C)在氫氣壓(50 psi)下於一種溶劑(例如,但不限於,乙醇)中處理,獲得通式(29)之羥酯。通式(29)之羥酯可以醯基氯(例如,但不限於,乙醯基氯)於一種溶劑(例如,但不限於,吡啶)中處理,獲得通式(30)之二酯。通式(30)之二酯可以10%Pd/C及一種鹼(例如,但不限於,三乙胺)在氫氣壓(60 psi)下於一種溶劑(例如,但不限於,乙醇)中處理,獲得通式(31)之酯。通式(31)之酯可以通式(3)之胺處理,獲得通式(32)之醯胺。或者,通式(31)之酯可以鹼水溶液(例如,但不限於,氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液)處理,獲得酸,然後其可以通式(3)之胺在此技藝中眾所周知之標準DCC或EDCI偶合程序下處理轉化為通式(32)之醯胺。
通式(33)之酯,其中R1 ,R2 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,及Ar1 如式(I)中定義,可如概圖5中所述製備。通式(31)之酯可以通式(5)之醇在熟習技藝人士眾所周知之標準轉酯化條件下處理,獲得通式(33)之酯。
通式(39)之脲及通式(40)之脲,其中R5 ,R6 ,R7 及Ar1 如式(I)中定義及R為本文中所定義之烷基,可如概圖6中所述製備。通式(35)之硝基苯胺可以亞硝酸鈉及一種酸(包括,但不限於,醋酸)於水中處理,獲得通式(36)之吲唑。通式(36)之吲唑可以氯甲酸酯處理,獲得通式(37)之吲唑。通式(37)之吲唑可以一種過渡金屬催化劑(包括,但不限於,鈀/碳)在氫氣壓(約1 atm至約60 atm)下處理,獲得通式(38)之吲唑。通式(38)之吲唑可如概圖1-3中所述處理,獲得通式(39)之吲唑。通式(39)之吲唑可以一種鹼(包括,但不限於,氫氧化鈉或氫氧化鉀)處理,獲得通式(40)之吲唑。
通式(44)之2,3-二氫-1H-茚-1-基胺,其中R為1,2,3,4或5個獨立選自自烯基,烷氧基,烷氧基烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基羰基,烷氧基羰基烷基,烷基,烷基羰基,烷基羰基烷基,烷基羰基氧基,烷硫基,炔基,羧基,羧基烷基,氰基,氰基烷基,甲醯基,甲醯基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵烷硫基,鹵素,羥基,羥基烷基,巰基,巰基烷基,硝基,(CF3 )2 (HO)C-,-NRA S(O)2 RB ,-S(O)2 ORA ,-S(O)2 RB ,-NZA ZB ,(NZA ZB )烷基,(NZA ZB )羰基,(NZA ZB )羰基烷基,或(NZA ZB )磺醯基之取代基,其中ZA 及ZB 各獨立為氫,烷基,烷基羰基,甲醯基,芳基,或芳基烷基,可如概圖7中所述製備。通式(42)之二氫茚-1-酮可以羥基胺(包括,但不限於,O-甲基羥基胺)處理,獲得通式(43)之肟。通式(43)之肟可以鈀/碳在氫氣壓(約1 atm至約60 atm)下處理,獲得通式(44)之2,3-二氫-1H-茚-1-基胺。
如概圖8所示,通式(45)之2-烷基取代之3-硝基-苯胺化合物,其中R1 為烷基,以亞硝酸鈉於醋酸中處理,獲得式(46)之化合物。式(46)之化合物以一種烷基氯甲酸酯及一種鹼(例如,但不限於,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)處理,獲得式(47)之化合物。式(47)之化合物以氫氣壓在鈀/碳存在下於一種溶劑(例如,但不限於,甲醇)中處理,獲得式(48)之化合物。替代溶劑可包括含水甲醇含1%醋酸或甲醇含6%醋酸之混合物。式(48)之化合物以式(49)之化合物於溶劑(例如,但不限於,乙腈)中處理,獲得式(50)之化合物。
如概圖9所示,氯丙醯基氯以氯化鋁於一種溶劑(例如,但不限於,二氯甲烷)中處理,然後加入式(51)之化合物,獲得式(52)之化合物。式(52)之化合物以濃硫酸處理,然後加熱,獲得式(53)之化合物。式(53)之化合物及式(54)之化合物於甲苯中在狄恩-史達克(Dean-Stark)條件下與或不與催化量之酸加熱一段時間,直到移除一莫耳當量之水為止,然後以硼氫化鈉於乙醇中還原,獲得式(55)之化合物。式(55)之化合物以40 psi氫氣壓在鈀/碳催化劑存在下於一種溶劑(例如,但不限於,甲醇或乙醇)含有催化量之醋酸中處理,獲得式(56)之化合物。
如概圖10中所示,式(56)之化合物以式(50)之化合物處理,獲得式(57)之化合物。典型溶劑包括,但不限於,乙腈或DMF。式(57)之化合物以氫氣化鈉處理,獲得式(58)之化合物,其為本發明化合物之代表。典型溶劑包括,但不限於,甲醇,乙醇,及溶劑如DMF及甲醇之混合物。可依序進行二個步驟,分離或不分離產物(57)。
概圖8-10中所示之一般方法程序
式(46)之化合物
4-硝基-3-經取代之-1H-吲唑
亞硝酸鈉(1.5-2.7當量)及水(0.5-2.5毫升/克苯胺)攪拌至所有固體溶解為止,然後冷卻至約0-10℃。2-烷基取代之-3-硝基苯胺(式(45)之化合物,其中3位可以氫或烷基取代)及醋酸(10-50毫升/克苯胺)於第二個反應器中混合,冷卻至約10-30℃。亞硝酸鈉溶液盡快移入第二個反應器中。混合物攪拌,並偵測苯胺之消耗。混合物在減壓下濃縮,獲得橙色固體。固體再於水(10-50毫升/克苯胺)中成漿液,過濾,以水洗,在約40-90℃乾燥,獲得4-硝基-3-經取代之-1H-吲唑(典型80-85%產率)。
式(47)之化合物
4-硝基-3-經取代之-吲唑-1-羧酸烷基酯
4-硝基-3-經取代之-1H-吲唑(式(46)之化合物,其中3位以氫或烷基取代)及DMF(5-15毫升/克苯胺)於第二個反應器中攪拌至所有固體溶解為止,冷卻至約0-20℃。1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.0-2.5當量)加入反應器中,然後氯甲酸甲酯(1.0-2.5當量)加入。偵測混合物中硝基吲唑之消耗,然後10%二氫磷酸鉀水溶液(1-10毫升/克硝基吲唑)加入反應器中。固體過濾,依序以10%二氫磷酸鉀水溶液,水洗,在約40-90℃於一個盤乾燥器中乾燥。深褐色固體於醋酸異丙酯(5-30毫升/克吲唑)中成漿液,過濾,以新鮮醋酸異丙酯洗,在約40-90℃乾燥,獲得4-硝基-3-經取代之-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47)之化合物)(典型80-90%產率)。
式(48)之化合物
4-胺基-3-烷基-吲唑-1-羧酸烷基酯,HCl鹽
4-硝基-3-經取代之-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47)之化合物)及THF(5-20毫升/克硝基吲唑)加入一個壓力反應器中。5%鈀/碳(0.1-0.5克/克硝基吲唑胺基甲酸酯)加入反應器中。混合物脫氣,然後在20-60 psi氫氣壓下搖動。偵測混合物中起始物質之消耗。催化劑過濾,以新鮮THF沖洗,濾液以12M HCl(1.0-3.0當量之無水HCl)處理。沉澱之固體過濾,以異丙醇洗,在約40-90℃乾燥,獲得4-胺基-3-烷基-吲唑-1-羧酸烷基酯HCl鹽(式(48)之化合物)(典型80-90%產率)。
式(50)之化合物
活化之胺基甲酸3-烷基-吲唑酯
4-胺基吲唑-1-羧酸甲酯HCl鹽(式(48)之化合物)(1.0當量) 及乙腈(5-20毫升/克鹽)加入一個壓力反應器中。N,N'-二琥珀醯亞胺碳酸酯(1.0-30當量)加入反應器中,然後吡啶(1.0-30當量)加入。混合物加熱至約25-60℃最少15-25小時。混合物冷卻至15-35℃。固體過濾,以乙腈洗,在約40-90℃乾燥,獲得式(50)之活化胺基甲酸吲唑酯化合物(典型80-90%產率)。
式(52)之化合物
1-(經取代之苯基)-3-氯-丙-1-酮
3-氯丙醯基氯加入氯化鋁(1.0-1.5當量)於一種溶劑(例如,但不限於,二氯甲烷)中在-10至-20℃間之漿液內。混合物攪拌1-3小時,然後式(51)之化合物(1.0-1.5當量)在-10-25℃間之溫度加入混合物中,混合物攪拌1-15小時。混合物以鹽酸水溶液稀釋,各層分離。有機層在減壓下濃縮,獲得標題化合物。
式(53)之化合物
(4,5,6,7-經取代)二氫茚酮
式(52)之化合物加入12M硫酸(3-15毫升/克),在70-110℃間加熱1-3小時。混合物以水稀釋,以有機溶劑(例如,但不限於,醋酸乙酯)萃取。有機層分離,在減壓下濃縮,獲得標題化合物,呈油狀(典型80%產率)。
式(55)之化合物
N-[(1R)-2,3-二氫-(4,5,6,7-經取代)-1H-茚-1-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]胺
在反應器中加入式(53)之化合物(其中4,5,6及7位置可 如式(I)之R9 ,R10 ,R11 及R12 所述經取代)(經分析1.0當量),溶劑(甲苯或庚烷或THF,5-15體積;最適8體積甲苯),(R)-甲基苯甲基胺(1.0至5.0當量;最適2.0當量),有或無催化劑(例如,但不限於,<1%TFA,<2%TsOH-H2 O,<2.0當量MgSO4 ,<2當量CaSO4 ,<2.0當量TiCl4 ,<2.0%當量Ti(OEt)4 ,<200重量%4A分子篩)。溶液加熱至80-120℃歷6-29小時。可使用一個狄恩-史達克(Dean-Stark)裝置或冷凝器或一個氣壓蒸餾裝置。NaBH4 (1.0-2.5當量;最適2.0當量)於EtOH(5-15體積;最適10體積)中之懸浮液於一個反應器中冷卻至<10℃(最適0℃)。亞胺溶液經由一個添加漏斗加入,同時內部溫度維持在<10℃(最適0℃)。乙醇以沖洗加入反應混合物中。混合物在<10℃(最適0-5℃)攪拌。反應混合物由加入水淬火。混合物在減壓下濃縮。
蒸餾殘餘物吸收入水及EtOAc中,並分離。水層再以EtOAc萃取。有機層合併,以10%NaCl洗,濃縮。殘餘物溶於甲苯及EtOAc中。產物萃取入1M H3 PO4 中。水層合併,以MTBE洗。
為分離二級胺,水部份與MTBE合併,pH調節至10。所獲得之有機層濃縮,獲得粗油。粗油不進一步純化而進行下一步驟。
式(56)之化合物
(1R)-2,3-(4,5,6,7-經取代)-二氫-1H-茚-1-基胺
在反應器中裝入式(55)之化合物(1.0當量),MeOH(4-10體積;最適4體積),酸(HOAc,H3 PO4 ,H3 PO3 ,1-5當量; 最適2.5當量HOAc),水(0-50重量%),及催化劑(各負載Pd/C或Pd(OH)2 /C或Pt/C,PtO2 ,0-50重量%)。混合物以H2 (40-100 psi;最適40 psi)加壓,在周圍溫度搖動。混合物過濾,溶劑移除,獲得標題化合物。
式(56)之化合物經由形成N-Ac-D-白胺酸鹽解析
在反應器中裝入N-Ac-D-白胺酸(0.8-1.5當量;最適1.1當量),胺(經由分析1.0當量),及溶劑(MeOH或EtOH,8-20體積;最適13體積)。在混合物加熱至回流後,更多溶劑逐份加入以溶解所有固體。溶液冷卻至周圍溫度,漿液過濾。洗濾餅,在真空烘箱中乾燥。
白色固體溶於一種鹼性溶液中,胺以一種非質子有機溶劑(IPAc或MTBE或甲苯或CH2 Cl2 )萃取。有機層合併,濃縮。粗胺不進一步純化而進行偶合。
式(56)之化合物之其他製備
式(53)之化合物(其中4,5,6及7位置可如式(I)之R9 ,R10 ,R11 及R12 所述經取代)(經分析1.0當量),(R)-甲基苯甲基胺(1.0至5.0當量;最適2.0當量)於一種溶劑(甲苯或庚烷或THF,5-15體積;最適8體積甲苯)中,有或無醋酸,三氟醋酸,或對-甲苯磺酸之混合物加熱至80-120℃歷6-29小時。在混合物中加入催化劑(各負載Pd/C或Pd(OH)2 /C或Pt/C,PtO2 ,0-50重量%)及溶劑(MeOH或EtOH)。混合物在0-40℃於H2 壓力(40-100 psi)下氫化。然後在反應混合物中裝入酸催化劑(HOAc,H3 PO4 ,H3 PO3 ,1-5當量;最適2.5當量 HOAc)。去苯甲基反應在H2 壓力(40-100 psi)下於周圍溫度-40℃發生。當反應完成時,催化劑過濾,以溶劑洗。
產物及TsOH-H2 O(0.8-2.0當量;最適1.0當量,相對於產物,經由溶液分析)之溶液在反應器中於減壓下濃縮。濃稠油加熱,然後水緩慢加入以沉澱產物。加熱/冷卻循環選擇性進行。粗結晶以過濾收集,濾餅以水洗。濾餅與甲苯及甲醇(0-3%相對於甲苯之體積;最適1%)回至燒瓶中。加熱/冷卻循環選擇性進行。所欲產物以過濾分離,濾餅以甲苯洗。物質在真空烘箱中乾燥。
式(58)之化合物
N-[(1R)-2,3-二氫-(4,5,6,7-經取代)-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
二異丙基乙胺(2-3當量)在0-40℃之間加入含有式(57)之化合物及式(56)之化合物(其中4,5,6及7位置可如式(I)之R9 ,R10 ,R11 及R12 所述經取代)(0.9-1.3當量)於DMF中之漿液內。然後氫氧化鈉溶液於甲醇中(2-3當量)在0-40℃加入混合物中。在10分鐘後,混合物以水稀釋,標題化合物以過濾收集。
(4)實例
下列實例係用以例示,並非用以限制申請專利範圍中所定義之本發明之範圍
實例1
N-(5-第三丁基-2,3-二氫-茚-1H-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
實例1A
1-(4-第三丁基苯基)-3-氯-1-丙酮
第三丁基苯(31毫升,200毫莫耳)及3-氯-丙醯基氯(19毫升,200毫莫耳)於二氯甲烷(75毫升)中之溶液逐滴加入氯化鋁(29.33克,220毫莫耳)於二氯甲烷(300毫升)中在0℃之懸浮液內。反應混合物加熱至周圍溫度,攪拌16小時,以水逐滴淬火。反應混合物以水洗,以硫酸鎂乾燥,濾液在減壓下蒸發,獲得標題化合物,其不進一步純化而用於下一步驟。
或者,在一個裝有機械攪拌器,氮入口,熱偶,及添加漏斗之燒瓶中裝入三氯化鋁(67.2克,0.505莫耳)及二氯甲烷(600毫升)。懸浮液冷卻至約1℃,3-氯丙醯基氯(64.1克,0.505莫耳)在5分鐘內加入。在生成之透明溶液中,經由添加漏斗加入第三丁基苯(64.4克,0.48莫耳),同時內部溫度保持低於5℃。在0-1℃攪拌20分鐘後,由HPLC發現反應完成,混合物緩慢移入鹽酸水溶液(由960毫升水與240毫升濃鹽酸混合而製備)中,內部溫度維持低於5℃。有機層分離,以5%鹽酸(600毫升)洗。有機層分離,以庚烷(150毫升)稀釋,以硫酸鎂(10克)乾燥。過濾,在真空中濃縮,獲得氯酮中間物112克(99%產率),其以60毫升二氯甲烷稀釋,用於環化步驟。
實例1B
5-第三丁基-1-二氫茚酮
1-(4-第三丁基苯基)-3-氯-1-丙酮(22.25克,99毫莫耳)溶於濃硫酸(100毫升)中,在水浴上於95℃加熱2.5小時。反應 混合物冷卻,倒入冰上,以乙醚萃取。合併之有機萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗,以硫酸鎂乾燥,濾液在減壓下蒸發,獲得標題化合物,其不進一步純化而用於下一步驟。
或者,氯酮中間物在2小時內加入加熱至90℃之濃硫酸(600毫升)中。在90℃再1小時後,反應由HPLC偵測完成,混合物冷卻至15℃。混合物緩慢移入水(1.2升),MTBE(0.3升),及庚烷(0.3升)預先冷卻至0℃之混合物中,內部溫度維持<10℃。有機層分離,以碳酸鉀水溶液(10%,200毫升)洗。有機層在真空中濃縮,以庚烷(100毫升)追加。生成之黃色油在冷卻至周圍溫度時結晶成71克二氫茚酮(89%產率)。1H-NMR(CDCl3 ,400 MHz):7.68 ppm(br.d,1H),7.47(br.s.,1H),7.42(br.d,1H),4.14-4.06(m,2H),3.12(m,2H),2.68(m,2H),1.36(s,9H).
實例1C
5-第三丁基-1-二氫茚酮O-甲基肟
5-第三丁基-1-二氫茚酮(13.41克,71.23毫莫耳)及甲氧基胺鹽酸鹽(6.68克,80毫莫耳)溶於吡啶(75毫升)中,在周圍溫度攪拌16小時。混合物在減壓下蒸發,殘餘物分配於水及乙醚(x2)之間。合併之有機層以1N鹽酸水溶液,以硫酸鎂乾燥,濾液在減壓下蒸發,獲得標題化合物,其不進一步純化而用於下一步驟。
實例1D
5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
5-第三丁基-1-二氫茚酮O-甲基肟(4.37克,20.2毫莫耳)及10%鈀/碳(2.2克)於甲醇(50毫升)及氨(10毫升)中合併,放 入一個巴爾(Parr)裝置中,加入氫至60 psi。反應混合物在50℃搖動16小時。反應混合物過濾,濾液在減壓下蒸發。殘餘物以乙醚(100毫升)處理,以鹽酸(1N,3x50毫升)萃取。合併之水萃取物以氫氧化鈉(6克)於水(25毫升)中中和,以乙醚萃取。有機萃取物合併,以硫酸鎂乾燥,濾液在減壓下蒸發,獲得標題化合物,其不進一步純化而用於下一步驟。
實例1E
5-異氰醯基(cyanto)異喹啉
光氣(20毫升,20%於甲苯中,得自Fluka)於CH2 Cl2 (300毫升)中在0℃緩慢以DMAP(10克)於CH2 Cl2 (100毫升)中處理。在加入完成後,混合物以5-胺基異喹啉(5克)於CH2 Cl2 (100毫升)中逐滴處理。混合物加熱至室溫,然後攪拌過夜。溶劑在減壓下移除。固體殘餘物以乙醚(400毫升)萃取。乙醚過濾,獲得標題化合物於乙醚中,呈淡黃色溶液。乙醚溶液不進一步純化而用於下一反應。
實例1F
N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(150毫克,1.13毫莫耳)於乙醚(10毫升)中以5-異氰醯基異喹啉於乙醚中處理。混合物攪拌2小時,過濾,濾餅以乙醚洗,獲得標題化合物。
NMR(DMSO-d6 )1.29(s,9H),1.78-1.90(m,1H),2.43-2.54(m,1H,藏在DMSO下),2.76-3.05(m,2H),5.19(m,1H),7.27(m,2H),7.31(m,1H),7.43(d,1H),7.89(t,1H),8.05(d,1H),8.63(d,1H),8.69(d,1H),9.33(s,1H),9.73 (s,1H);MS(ESI+)360(M+H)+ ;元素分析:C23 H25 N3 O.HCl.0.5H2 O之計算值:C68.22,H6.72,N10.38;實測值:C68.31,H6.81,N10.16.
實例2
N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲
實例2A
5-異氰醯基-3-甲基異喹啉
標題化合物係使用實例1E中所述之程序但使用3-甲基-5-異喹啉替代5-胺基異喹啉而製備。
實例2B
N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲
標題化合物係使用實例1F中所述之程序但使用5-異氰醯基-3-甲基異喹啉替代5-異氰醯基異喹啉而製備。NMR(DMSO-d6 )1.29(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.43-2.53(m,1H,藏在DMSO下),2.75(s,3H),2.79-2.87(m,1H),2.91-3.02(m,1H),5.19(m,1H),7.29(m,4H),7.80(t,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H),8.61(d,1H),9.13(s,1H),9.64(s,1H);MS(ESI+)374(M+H)+ ;元素分析:C24 H27 N3 O.HCl.0.8H2 O之計算值:C67.93,H7.03,N9.90;實測值:C67.85,H7.06,N9.66.
實例3
(+)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲
消旋之N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲以對掌性HPLC使用一個Chiralcel OD,20 微米,5公分ID x 25公分管柱,以己烷(具有0.1% DEA)/乙醇之移動相以90/10至92/8比例解析。流速為50毫升/分鐘,樣品裝載為每操作100-200毫克。[α]D +14.40°(c 1.0;MeOH);NMR(DMSO-d6 )1.29(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.43-2.53(m,1H,藏在DMSO下),2.75(s,3H),2.79-2.87(m,1H),2.91-3.02(m,1H),5.19(m,1H),7.29(m,4H),7.80(t,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H),8.61(d,1H),9.13(s,1H),9.64(s,1H);MS(ESI+)374(M+H)+ ;元素分析:C24 H27 N3 O.HCl.0.9H2 O之計算值:C67.64,H7.05,N9.86;實測值:C67.77,H7.12,N9.77.
實例4
(-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲
標題化合物係使用對掌性HPLC如實例3中所述獲得。
[α]D -15.3°(c 0.89;MeOH);NMR(DMSO-d6 )1.29(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.43-2.53(m,1H,藏在DMSO下),2.75(s,3H),2.79-2.87(m,1H),2.91-3.02(m,1H),5.19(m,1H),7.29(m,4H),7.80(t,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H),8.61(d,1H),9.13(s,1H),9.64(s,1H);MS(ESI+)374(M+H)+ ;元素分析:C24 H27 N3 O.HCl.H2 O之計算值:C67.36,H7.07,N9.82;實測值:C67.29,H7.20,N9.91.
實例5
(-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
消旋之N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲以對掌性HPLC使用一個Chiralcel OD,20微米,5公分ID x 25公分管柱,以己烷(具有0.1% DEA)/乙醇之移動相 以90/10至92/8比例,流速50毫升/分鐘解析。[α]D -29.4°(c 0.89;MeOH);NMR(DMSO-d6 )1.06(t,0.3H(EtOH)),1.29(s,9H),1.78-1.90(m,1H),2.43-2.54(m,1H,藏在DMSO下),2.76-3.05(m,2H),3.44(q,0.2H(EtOH)),5.19(m,1H),7.27(m,2H),7.31(m,1H),7.43(d,1H),7.89(t,1H),8.05(d,1H),8.63(d,1H),8.69(d,1H),9.33(s,1H),9.73(s,1H);MS(ESI+)360(M+H)+ ;元素分析:C23 H25 N3 O.HCl.0.4H2 O.0.1EtOH之計算值:C68.34,H6.77,N10.31;實測值:C68.44,H6.77,N10.30.
實例6
(+)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
消旋之N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲以對掌性HPLC使用一個Chiralcel OD,20微米,5公分ID x 25公分管柱,以己烷(具有0.1% DEA)/乙醇之移動相以90/10至92/8比例,流速50毫升/分鐘解析。[α]D +33.3°(c 0.84;MeOH);NMR(DMSO-d6 )1.06(t,0.6H(EtOH)),1.29(s,9H),1.78-1.90(m,1H),2.43-2.54(m,1H,藏在DMSO下),2.76-3.05(m,2H),3.44(q,0.4H(EtOH)),5.19(m,1H),7.27(m,2H),7.31(m,1H),7.43(d,1H),7.89(t,1H),8.05(d,1H),8.63(d,1H),8.69(d,1H),9.33(s,1H),9.73(s,1H);MS(ESI+)360(M+H)+ ;元素分析:C23 H25 N3 O.HCl.0.2H2 O.0.2EtOH之計算值:C68.76,H6.81,N10.28;實測值:C68.69,H6.83,N10.27.
實例7
N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
實例7A
5-溴-1-二氫茚酮O-甲基肟
5-溴-1-二氫茚酮及O-甲基羥基胺鹽酸鹽在吡啶中合併,在周圍溫度攪拌16小時。混合物在減壓下濃縮,殘餘物懸浮於乙醚中。懸浮液過濾,濾餅以乙醚洗。濾液以水,1N HCl,水洗,濃縮,獲得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)7.63(m,2H),7.48(m,2H),3.90(s,3H),3.00(m,2H),2.80(m,2H);MS(DCI/NH3 )m/e 240(M+H)+ .
實例7B
5-溴-1-二氫茚胺
標題化合物係使用5-溴-1-二氫茚酮O-甲基肟及Synthesis,995-996(1988)中所述之程序製備。
實例7C
N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲
標題化合物係使用實例1F中所述之程序但使用5-溴-1-二氫茚胺替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)9.80(s,1H),9.52(s,1H),8.72(m,3H),8.08(d,1H),7.90(t,1H),7.67(d,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.31(d,1H),5.20(m,1H),3.02-2.80(m,3H),1.83(m,1H);MS(DCI/NH3 )m/e 382(M+H)+ ;C19 H16 N3 OBr.1.0HCl.1.5H2 O之分析計算值:C 51.20;H 4.52;N 9.43.實測值:C 51.21;H 4.18;N 8.90.
實例8
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
實例8A
4-硝基-1H-吲唑
2-甲基-3-硝基苯胺(20克)於醋酸(約200毫升)中以NaNO2 (20克)於水(50毫升)中在4℃(機械攪拌)處理。反應混合物加熱至室溫,攪拌過夜。溶劑在減壓下移除。殘餘物以水(700毫升)處理,混合物過濾。固體在45℃於真空烘箱中乾燥過夜,獲得標題化合物。1 H NMR(DMSO)δ 8.56(s,1H),8.2-8.05(dd,2H),7.6(t,1H)。
或者,在一個裝有機械攪拌器及熱偶之4頸5升套層圓底燒瓶中裝入硝基苯胺(100克,1.0當量)及醋酸(2000毫升)。溶液冷卻至14℃。亞硝酸鈉(100克,2.2當量)於水(250毫升)中冷卻至約1℃(冰水浴)之溶液一份迅速加入。內部溫度在5分鐘內由14℃升高至27.6℃,在此溫度靜置5分鐘,然後逐漸冷卻至15℃。混合物攪拌24小時,然後在真空中濃縮成約500毫升體積。殘餘物再於水(1800毫升)中在周圍溫度成漿液歷21小時。橙色固體過濾,以水(3x250毫升)洗,在真空烘箱中於70℃乾燥,獲得97.0克4-硝基吲唑,呈鮮橙色固體。
實例8B
4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
NaH(0.3克,12.5毫莫耳)於DMF(5毫升)中在0℃以4-硝基-1H-吲唑(1.33克,10毫莫耳)處理。反應混合物加熱至室溫,攪拌1小時。混合物以氯甲酸甲酯(0.9毫升)處理,在室溫攪拌3小時。混合物以水處理,過濾,獲得標題化合物,呈固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ 4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
或者,在一個裝有機械攪拌器,熱偶,及添加漏斗之3頸2升套層圓底燒瓶中裝入95.2克4-硝基吲唑及DMF(650毫升)。深色溶液冷卻至10℃,DBU(96.0克,1.1當量)經由添加漏斗加入,使內部溫度不高於15℃。在混合物冷卻至10℃後,氯甲酸甲酯(108.5克,2.0當量)經由添加漏斗加入,使內部溫度不高於25℃。在10℃攪拌1小時後,10%磷酸二元酸鉀於水中之水溶液(500毫升)加入,混合物攪拌15小時。生成之褐色固體過濾,反應器以10%磷酸二元酸鉀於水中之水溶液(2x150毫升)沖洗。沖洗液加入濾器上之固體。生成之固體以10%磷酸二元酸鉀於水中之水溶液(2x200毫升),水(2x200毫升)洗,在真空烘箱中於70℃乾燥,獲得122.2克深褐色固體。固體再於IPAc(2000毫升)中成漿液歷2小時。固體過濾,以新鮮IPAc(2X250毫升)洗,在真空烘箱中於70℃乾燥,獲得110.2克4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯,呈淡褐色固體。
實例8C
4-胺基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(1.66克,7.5毫莫耳)及10% Pd/C於乙醇(20毫升)中合併,暴露於氫氣壓中。反應混合物在80℃加熱20分鐘,冷卻至室溫,經塞里(Celite)過濾。濾液蒸發,獲得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ 6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
或者,在反應器中裝入硝基吲唑胺基甲酸酯,MeOH(2000毫升),及5%Pd/C(10.6克)。混合物以H2 (40 psi)加壓, 在周圍溫度搖動。反應在1.5小時內完成。混合物過濾,獲得產物於MeOH中。濃37%HCl(100毫升)加入反應混合物中。產物溶液濃縮,獲得淡褐色固體。固體再於IPA(200毫升)中成漿液歷15分鐘。固體過濾,以新鮮IPA(3X50毫升)洗,在真空烘箱中乾燥,獲得94.9克4-胺基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯,HCl鹽,呈淡褐色固體。
實例8D
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
4-胺基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(4.59克,24毫莫耳)於甲苯(800毫升)中以光氣(20%於甲苯中,25.4毫升,48毫莫耳)處理。混合物在回流加熱3小時,冷卻,溶劑在真空下移除。殘餘物於乙醚(800毫升)及三乙胺(20毫升)中過濾,然後以5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(20毫莫耳,由4.52克HCl鹽製備之自由鹼)處理。在周圍溫度攪拌16小時後,溶劑在真空下移除,殘餘物以乙醚及己烷之1:1混合物碾製,獲得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.28(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.75-2.88(m,1H),2.91-3.02(m,1H),4.04(s,3H),5.17(m,1H),6.73(d,1H),7.27(s,2H),7.30(m,1H),7.50(m,1H),7.69(d,1H),7.88(d,1H),8.41(s,1H),8.87(s,1H);MS(ESI+):407(M+H)+ ;元素分析:C23 H26 N4 O3 .0.35Et2 O.0.15甲苯之計算值:C68.50,H6.93,N12.56;實測值:C68.42,H6.66,N12.42.
實例9
N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(5.67克,14毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中以氫氧化鈉於甲醇中之5M溶液(8毫升,40毫莫耳)處理。在攪拌30分鐘後,反應混合物以水稀釋,過濾。固體以空氣乾燥,然後以乙醇HCl處理,獲得標題化合物,呈鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.06(t,1.8H,EtOH),1.27(s,9H),1.75-1.88(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.90-3.01(m,1H),3.44(q,1.2H,EtOH),5.12(m,1H),6.84(br d,1H),7.05(d,1H),7.20,(m,1H),7.26(s,2H),7.31(s,1H),7.69(d,1H),8.10(s,1H),8.70(s,1H);MS(ESI+):349(M+H)+ ;元素分析:C21 H24 N4 O.HCl.0.6EtOH.0.6H2 O之計算值:C62.98,H7.09,N13.23;實測值:C63.09,H6.97,N13.18.
實例10
4-[({[(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
實例10A
(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(25.51克,93%有效),N-乙醯基-(L)-白胺酸(23.34克),及甲醇(315毫升)合併,在65℃加熱1小時。溶液冷卻至周圍溫度。固體過濾,以甲苯洗。然後固體再懸浮於甲醇(125毫升)中,回流。溶液冷卻至周圍溫度,固體過濾。固體在40℃於減壓下乾燥,獲得標題化合物(98.7% ee)。
實例10B
4-[({[(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺 基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例8D之程序但使用(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(由N-乙醯基-(L)-白胺酸鹽製備之自由鹼)替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製備。
1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.28(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.75-2.88(m,1H),2.91-3.02(m,1H),4.04(s,3H),5.17(m,1H),6.73(d,1H),7.27(s,2H),7.30(m,1H),7.50(m,1H),7.69(d,1H),7.88(d,1H),8.39(s,1H),8.84(s,1H);MS(ESI+):407(M+H)+ .
實例11
4-[({[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
實例11A
(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(11.70克,44.4% ee),N-乙醯基-(D)-白胺酸(11.78克),及甲醇(120毫升)合併,在65℃加熱1小時。溶液冷卻至周圍溫度。固體過濾,以甲苯洗。然後固體再懸浮於甲醇(125毫升)中,回流。溶液冷卻至周圍溫度,固體過濾。固體在40℃於減壓下乾燥,獲得標題化合物(98.7% ee)。
(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺之其他製備
(1R)-(5-第三丁基-亞二氫茚-1-基)-(1-苯基-乙基)-胺
在一個5升圓底燒瓶中加入5-第三丁基-二氫茚-1-酮(370克,約95%純度),甲苯(3.2升,9體積),(R)-甲基苯甲基胺(266毫升,1.05當量),及TFA(0.5毫升)。溶液經由一個狄 恩-史達克(Dean-Stark)裝置加熱至回流。加熱罩在回流約9.5小時後移除(由HPLC分析約有5%未反應之酮)。褐色亞胺溶液於還原步驟中再於冰浴中冷卻。
(1R)-(5-第三丁基-二氫茚-1-基)-(1-苯基-乙基)-胺
NaBH4 (148.7克,2.0當量)於EtOH(3.0升)中之懸浮液在一個12升圓底燒瓶中冷卻至<0℃。亞胺溶液經由一個添加漏斗於約100分鐘內加入。控制加入速率以使內部溫度在加入期間不超過0℃。乙醇(200毫升)以沖洗加入反應混合物中。混合物在0±5℃攪拌。在2.75小時後反應由加入水(470毫升)淬火。混合物在減壓下濃縮成約2.2升。反應器中殘餘之一些白色固體緩慢再溶於水(200毫升)中。
蒸餾殘餘物吸收入水(1升)及EtOAc(2升)中,分離。水層再以EtOAc(0.5升)萃取。在萃取期間由水層測得泡泡。有機層合併,以10%NaCl(1升)洗,濃縮。殘餘物溶於甲苯(1升)及EtOAc(1升)中。產物萃取入1M H3 PO4 (2x2升)。水層合併,以MTBE(1升)洗。
為分離二級胺,水部份與MTBE(2升)合併,pH由加入10% K2 CO3 (3.5升)及50% NaOH(225毫升)調節至10。所獲得之有機層(綠色)濃縮,獲得405克油。粗油不進一步純化而進行下一步驟。1 H-NMR(CDCl3 ,400 MHz):7.43-7.38 ppm(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,3H),4.14-4.06(m,2H),2.92(m,1H),2.69(m,1H),2.21(m,1H),1.70(m,1H),1.37(d,J =6.5 Hz,3H),1.31(s,9H).13C-NMR(CDCl3 ,100 MHz):150.0 ppm,146.0,143.1,143.0,128.1,126.5,123.3,123.0,121.4,60.8,56.7,35.5,34.8,31.8,30.7,25.0.
或者,二級胺之甲苯磺酸鹽可由亞胺還原而分離。4.3公斤二級胺濃縮,產生一種油。其再溶於EtOAc(7.2公斤)中,加入TsOH-H2 O(1.25當量)於EtOAc(26.2公斤)中之溶液內。一些固體沉澱。混合物加熱至約65℃,然後冷卻至室溫。鹽以過濾收集。濾餅以EtOAc(2x6.5公斤)洗,然後在一個40℃真空烘箱中乾燥過夜。產量=6.0公斤,白色固體,88%重量/重量產率。
5-第三丁基-二氫茚基胺
在反應器中裝入二級胺(380克,75242-165),MeOH(1900毫升),HOAc(10.5克),水(190毫升),及20%Pd(OH)2 /C(190克)。混合物以H2 (40 psi)加壓,在周圍溫度搖動。在6.5小時後混合物過濾,獲得產物於MeOH中。產物溶液濃縮,獲得醋酸鹽(透明油,逐漸固化)。
粗分析產量為212.0克胺,86.5%產率。由GC測得對應之二氫茚,為產物混合物之少量成份,>30:1胺基二氫茚對二氫茚。莫西氏(Mosher's)醯胺係由醋酸鹽製備以測定胺混合物,具有80.2% ee(9.1:1利於R-胺)。
粗產物係由分配於HCl水溶液(約1200毫升)及有機溶劑(675毫升,2:1 IPAc/MTBE))之間而萃取入水層。水層之pH以6N NaOH調節至>11,產物胺係以多次CH2 Cl2 萃取而回收。有機層合併,以飽和NaCl溶液(400毫升)洗,以Na2 SO4 乾燥。在溶劑移除後,油以HPLC分析為230.5克胺。此物質不進一步純化而進行下一步驟。1H-NMR(CD3 OD,400 MHz):7.42-7.32 ppm(m,3H),4.87(bs,3H),4.72(dd,J =4.8 Hz,7.8 Hz,1H),4.32(dd,J =4.2 Hz,9.9 Hz,1H),3.05(dddd,J =8.6 Hz,9.6 Hz,15.3 Hz,72.5 Hz,2H),2.58(m,1H),2.08(m,1H),1.95(s,3H),1.75-1.45(m,3H),1.31(s,9H),0.93(dd,J =3.6 Hz,6.2 Hz,6H).13C-NMR(CD3 OD,100 MHz):179.2 ppm,171.8,153.7,144.8,136.7,125.0,124.6,122.7,56.6,54.7,43.2,35.7,32.1,31.9,31.2,26.4,23.9,22.9,22.3.
或者,胺之甲苯磺酸鹽可如下分離:去苯甲基化之產物溶液(38.33克5-第三丁基-胺基二氫茚)在減壓下蒸餾成約390毫升。甲苯(460毫升)加入,然後混合物再於減壓下蒸餾成約390毫升。以甲苯追加蒸餾再重複三次(各460毫升)以有效地減少甲醇及醋酸之量。在這些追加蒸餾期間產物沉澱。產物由過濾獲得。濾餅以甲苯洗,在真空烘箱中乾燥。產率=96.4%(重量/重量),99.2%純,99.6% ee。
5-第三丁基-二氫茚基胺經由形成N-Ac-D-白胺酸鹽解析
在一個5升套層之圓底燒瓶中裝入N-Ac-D-白胺酸(232.0克,1.1當量),胺(經由分析230.5克),及MeOH(3升)。在混合物加熱至回流後,更多MeOH逐份加入以溶解所有固體。需要總共4025毫升MeOH(17.5體積)以獲得透明溶液。
溶液在13小時內經由套層溫度控制冷卻至周圍溫度。在室溫攪拌至少4小時後,漿液過濾。濾餅以甲苯(460毫升)洗,然後在一個40℃真空烘箱中乾燥約20小時。
所獲得之白色固體為243.9克,55.3%產率,100%有效(127.4克胺)。由莫西氏(Mosher's)醯胺測定物質為98.8% ee(170:1利於R-胺)。濾液合併,濃縮,靜置。此物質為76.5%有效(含有92.0克胺),61.5% ee(4.2:1利於R-胺)。
白色固體溶於0.5M NaOH(1.5升)中,胺以CH2 Cl2 (2升,2x250毫升)萃取。有機層合併,以Na2 SO4 乾燥,濃縮。
粗胺重132.56克,93.7%純。此黃色油不進一步純化而進行偶合。
N-乙醯基-D-白胺酸可由上述水層回收(以0.5M NaOH自由鹼化)。在溶液中加入濃HCl直到pH達到約1為止。白色固體過濾,在一個40℃真空烘箱中乾燥過夜。需要約75毫升濃HCl以調節pH。回收之白色固體為107.97克(93.0%重量/重量回收率),95.7% PA(0.7%PA之胺)。剩餘之水溶液仍含有一些N-Ac-D-白胺酸。
(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺之第二種其他製備
在一個2升3頸圓底燒瓶中裝入5-第三丁基-二氫茚-1-酮(120.84克),甲苯(906毫升,7.5體積),及(R)-甲基苯甲基胺(165.5毫升,2.0當量)。溶液在略微氮沖洗下加熱至110±10℃以達到緩慢氣壓蒸餾約22小時。總體積以真空蒸餾再減少至約420毫升。
在1升反應器中裝入5% Pd/C(14.0克),亞胺溶液(148克上述製造之溶液),及甲醇(350毫升)。混合物調節至約0℃,然後在40 psi H2 壓力下氫化過夜。然後在反應混合物中加入冰醋酸(34.4毫升,2.5當量)。去苯甲基化反應發生於40 psi H2 壓力下在約40℃。當反應完成時,催化劑過濾,以甲醇洗。
產物及TsOH-H2 O(43.31克,1.0當量,相對於產物,由溶 液分析)之溶液於一個1升3頸圓底燒瓶中在減壓下濃縮成約245毫升。濃稠油加熱至>60℃,然後水(410毫升)緩慢加入,同時內部溫度維持在NTL 60℃。在約65℃混合約30分鐘後,混合物冷卻至室溫。粗結晶以過濾收集,濾餅以水(2x205毫升)洗。濾餅與甲苯(300毫升)及甲醇(3.0毫升)回至燒瓶中。混合物加熱至約65℃歷約30分鐘,然後冷卻至室溫。所欲產物以過濾分離,濾餅以甲苯(2x100毫升)洗。物質在一個65℃真空烘箱中乾燥。產率=77.9%(重量/重量),100% ee。
實例11B
4-[({[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例8D之程序但使用(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(由N-乙醯基-(D)-白胺酸鹽製備之自由鹼)替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製備。
1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.28(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.75-2.88(m,1H),2.91-3.02(m,1H),4.04(s,3H),5.17(m,1H),6.73(d,1H),7.27(s,2H),7.30(m,1H),7.50(m,1H),7.69(d,1H),7.88(d,1H),8.39(s,1H),8.84(s,1H);MS(ESI+)407(M+H)+ ;元素分析:C23 H26 N4 O3 之計算值:C67.96,H6.45,N13.78;實測值:C67.85,H6.51,N13.56.
實例12
N-[(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係使用實例9之程序但使用4-[({[(1S)-5-第三 丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯替代4-[({[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(實例10B)而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.27(s,9H),1.75-1.88(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.90-3.01(m,1H),5.15(m,1H),6.84(br d,1H),7.05(d,1H),7.20,(m,1H),7.26(s,2H),7.31(s,1H),7.69(d,1H),8.11(s,1H),8.72(s,1H);MS(ESI+):349(M+H)+ ;元素分析:C21 H24 N4 O.HCl.0.17己烷之計算值:C66.19,H6.91,N14.02;實測值:C66.11,H6.94,N13.96
實例13
N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係使用實例9之程序但使用4-[({[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯替代4-[({[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯(實例11B)而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.27(s,9H),1.75-1.88(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.90-3.01(m,1H),5.15(m,1H),6.84(br,1H),7.05(d,1H),7.20,(m,1H),7.26(s,2H),7.31(s,1H),7.69(d,1H),8.17(s,1H),8.83(s,1H);MS(ESI+):349(M+H)+ ;元素分析:C21 H24 N4 O.HCl之計算值:C65.53,H6.55,N14.56;實測值:C65.29,H6.63,N14.23.
製備N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲之其他方法
步驟A
4-(2,5-二酮基-吡咯啶-1-基氧基羰基胺基)-吲唑-1-羧酸甲
在一個裝有機械攪拌器及氮入口之3頸2升燒瓶中裝入胺基吲唑胺基甲酸酯(94.5克,1.0當量),N,N-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(113.8克,1.07當量),及無水乙腈(950毫升,KF=0.06%)。吡啶(32.8克,1.0當量)加入混合物中,加熱至40℃,攪拌15小時,此期間固體沉澱。固體過濾,以新鮮無水乙腈(3x100毫升)洗,在真空烘箱中於40℃乾燥,獲得130.1克(經調節92.9%有效)活化之琥珀醯亞胺基胺基甲酸酯,呈淡褐色固體。
步驟B
(1R)-4-[3-(5-第三丁基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
吲唑琥珀醯亞胺基胺基甲酸酯(33克,0.1莫耳)分成2份(在5分鐘內)加入二氫茚胺(20.4克,0.105莫耳,1.05當量)及二異丙基乙胺(13.4克,0.104莫耳)於DMF(165毫升)中之溶液內,其在水浴中在氮氣壓下冷卻至20℃。測得放熱至24℃。在約1小時後,形成透明深褐色溶液,由HPLC發現反應完全。
步驟C
4-[3-(5-第三丁基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
氫氧化鈉於甲醇中之溶液[由氫氧化鈉(4.8克,1.2當量)溶於甲醇(100毫升)中而製備]加入預先在水浴上冷卻至20℃之脲之溶液中。在攪拌0.5小時後,由HPLC發現反應完成,混合物倒入水(825毫升)中。測得放熱至30℃。在冷卻 至周圍溫度後,沉澱物濾出,以(1:1)甲醇/水(200毫升)洗。緩慢洗以使濾餅吸收溶劑。濾餅在真空下於65℃乾燥過夜,獲得34.1克物質,其以HPLC方法分析含有30.7克產物。粗物質在回流溶於600毫升甲醇中。溶液趁熱過濾,蒸餾至約180毫升體積。生成之漿液冷卻至周圍溫度,混合2小時,過濾,以甲醇(50毫升)洗,在真空下於65℃乾燥15小時,獲得27.8克標題化合物(80%產率)。
實例13A
N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例13之不定形形式係由實例13於THF中(1克/30毫升)之溶液在周圍溫度於真空下蒸發而製備。差異掃描熱量測定法及X射線繞射結果分別示於圖1及2。
實例13B
N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,鹽酸鹽
鹽酸(37%水溶液,17毫克)加入實例13之化合物(60毫克,0.17毫莫耳)於THF 4毫升中之溶液內。在混合15小時後,沉澱物濾出,乾燥,獲得27毫克(40%)鹽。差異掃描熱量測定法及X射線繞射結果分別示於圖3及4。
實例13C
N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,甲苯磺酸鹽
甲苯磺酸一水合物(33毫克,0.17毫莫耳)加入實例13之化 合物(60毫克,0.17毫莫耳)於THF4毫升中之溶液內。在混合15小時後,沉澱物濾出,乾燥,獲得65毫克(73%)鹽。差異掃描熱量測定法及X射線繞射結果分別示於圖5及6。
實例13D
N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,苯磺酸鹽
苯磺酸(26毫克)加入實例13之化合物(60毫克,0.17毫莫耳)於THF 4毫升中之溶液內。在混合15小時後,沉澱物濾出,乾燥,獲得45毫克(52%)鹽。差異掃描熱量測定法及X射線繞射結果分別示於圖7及8。
實例14
4-[({[5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例8D之程序但使用5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.85-1.98(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.86-2.97(m,1H),3.00-3.12(m,1H),4.04(s,3H),5.29(m,1H),6.85(d,1H),7.51(m,1H),7.57(m,2H),7.64(s,1H),7.70(d,1H),7.85(d,1H),8.42(s,1H),8.96(s,1H);MS(ESI+):419(M+H)+ ;元素分析:C20 H17 N4 O3 F3 之計算值:C57.42,H4.10,N13.39;實測值:C57.44,H4.21,N13.03.
實例15
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲
標題化合物係使用實例9之程序但使用4-[({[5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯替代4-[({[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.06(t,2.4H,EtOH),1.82-1.94(m,1H),2.52-2.60(m,1H),2.85-2.97(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.44(q,1.6H,EtOH),5.28(m,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H),7.56(m,2H),7.63(s,1H),7.69(d,1H),8.17(s,1H),8.91(s,1H);MS(ESI+)361(M+H)+ ;元素分析:C18 H15 N4 OF3 .HCl.0.8EtOH.0.1H2 O之計算值:C54.06,H4.86,N12.87;實測值:C54.02,H4.58,N12.62.
實例16
4-({[(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
實例16A
5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮
5-氟二氫茚-1-酮(5克,33.3毫莫耳)及哌啶(8.52克,100毫莫耳,10毫升)溶於吡啶(20毫升)中,加熱至回流歷3小時。反應混合物冷卻,溶劑在真空下移除,殘餘物吸收入乙醚中。醚溶液以1N氫氧化鈉水溶液及水洗,以硫酸鎂乾燥,過濾,濾液在真空下移除,獲得標題化合物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.67(m,6H),2.63(m,2H),3.02(m,2H),3.40(m,4H),6.78(d,1H),6.86(dd,1H),7.62(d,1H);MS(DCI)216(M+H)+ .
實例16B
5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟
5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮(4.31克,20毫莫耳)於吡啶(20毫升)中以甲氧基胺鹽酸鹽(1.84克,22毫莫耳)處理。在周圍溫度攪拌40小時後,溶劑在真空下移除,殘餘物吸收入水中,以乙醚萃取。合併之有機層以水洗,以硫酸鎂乾燥,過濾,濾液在真空下移除,獲得標題化合物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.56-1.73(m,6H),2.78-2.89(m,1H),2.91-3.02(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.95(s,3H),6.78(m,1H),6.84(m,1H),7.54(d,1H);MS(DCI):245(M+H)+ .
實例16C
5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟(2.95克,12毫莫耳),10%鈀/碳(1.45克),及20%氨於甲醇中(80毫升)放入一個巴爾(Parr)裝置中,其中裝入氫至60 psi。混合物在周圍溫度搖動1小時,過濾。濾液在真空下移除,獲得標題化合物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.53-1.60(m,2H),1.65-1.79(m,4H),2.42-2.53(m,1H),2.69-2.81(m,1H),2.86-2.96(m,1H),3.12(t,4H),4.31(t,1H),6.82(m,2H),7.20(d,1H);MS(DCI)217(M+H)+ .
實例16D
4-({[(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例8D之程序但使用5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1- 基胺而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.48-1.66(m,6H),1.75-1.89(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.85-2.95(m,1H),3.10(m,4H),4.04(s,3H),6.61(d,1H),6.81(m,2H),7.12(d,1H),7.49(m,1H),7.68(d,1H),7.88(d,1H),8.38(s,1H),8.82(s,1H);MS(ESI+)434(M+H)+ ;元素分析:C24 H27 N5 O3 .0.3 CH2 Cl2 之計算值:C63.59,H6.06,N15.26;實測值:C63.68,H6.02,N15.14.
實例17
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-脲
標題化合物係使用實例9之程序但使用4-({[(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯替代4-[({[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.09(t,1.2H,Et2 O),1.40-2.20(br m,7H),2.52-2.59(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.96-3.07(m,1H),3.38(q,0.8H,Et2 O),3.52(m,4H),5.24(m,1H),5.76(s,0.2H,CH2 Cl2 ),7.05(d,1H),7.21(m,1H),7.33(m,1H),7.50(d,1H),7.65-7.77(m,3H),8.29(s,1H),9.15(s,1H);MS(ESI+)376(M+H)+ ;元素分析:C22 H25 N5 O.2HCl.0.1 CH2 Cl2 .0.2Et2 O之計算值:C58.31,H6.24,N14.85;實測值:C58.22,H6.54,N15.00.
實例18
4-({[(5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
實例18A
5-六氫-1H-氮呯-1-基二氫茚-1-酮
5-氟二氫茚-1-酮(5克,33.3毫莫耳)及氮(9.92克,100 毫莫耳)溶於吡啶(20毫升)中,加熱至回流歷3小時,在周圍溫度攪拌16小時,然後再於回流加熱6小時。溶劑在真空下移除,殘餘物分配於二氯甲烷及水之間。有機層以1N氫氧化鈉水溶液洗,以硫酸鎂乾燥,過濾,濾液在真空下濃縮。殘餘物經一個矽膠墊以1:1醋酸乙酯:己烷過濾,溶劑在真空下蒸發,獲得標題化合物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.56(m,4H),1.81(m,4H),2.62(m,2H),3.02(m,2H),3.55(t,4H),6.59(d,1H),6.68(dd,1H),7.61(d,1H);MS(DCI)230(M+H)+ .
實例18B
5-六氫-1H-氮呯-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟
標題化合物係使用實例16B之程序但使用5-六氫-1H-氮呯-1-基二氫茚-1-酮替代5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮而製備。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.55(m,4H),1.79(m,4H),2.77-2.88(m,1H),2.92-3.00(m,1H),3.48(m,2H),3.94(s,3H),6.55(m,1H),6.61(m,1H),7.51(d,1H)MS(DCI):259(M+H)+ .
實例18C
5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係使用實例16C之程序但使用5-六氫-1H-氮呯-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟替代5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟而製備。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.55(m,4H),1.60-1.74(m,1H),1.77(m,4H),2.41-2.52(m,1H),2.69-2.69(m,1H),2.86-2.97(m,1H),3.43(t,4H),4.31(t,1H),6.57(m,2H),7.16(d,1H);MS(DCI)231(M+H)+ .
實例18D 4-({[(5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係使用實例16D之程序但使用5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.17(t,0.21H,EtOAc),1.45(m,4H),1.71(m,4H),1.76-1.86(m,1H),1.99(s,0.21H,EtOAc),2.35-2.48(m,1H),2.69-2.80(m,1H),2.84-2.95(m,1H),3.45(t,4H),4.03(q,0.14H,EtOAc),4.04(s,3H),5.06(m,1H),6.56(m,3H),7.12(d,2H),7.50(m,1H),7.67(d,1H),7.89(d,1H),8.38(s,1H).8.79(s,1H);MS(ESI+)448(M+H)+ ;元素分析:C25 H29 N5 O3 .0.07EtOAc之計算值:C66.92,H6.57,N15.44;實測值:C66.62,H6.85,N15.70.
實例19
N-(5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係使用實例9之程序但使用4-({[(5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯替代4-[({[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯而製備。1 H NMR(DMSO-d6 )δ 1.45(m,4H),1.71(m,4H),1.75-1.81(m,1H),2.38-2.45(m,1H),2.86-2.93(m,1H),3.45(t,4H),5.07(m,1H),6.58(m,3H),7.05(d,1H),7.12(d,1H),7.21(m,1H),7.68(d,1H),8.03(s,1H),8.51(s,1H),12.97(s,1H);MS(ESI+)390(M+H)+ .
實例20
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]脲
標題化合物係由N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲之製備性對掌性分離(ChiralPak AD,Hex(0.2%二乙胺):EtOH:MeOH=8:1:1)而獲得。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.00(寬s,1H),8.60(s,1H),8.04(s,1H),7.67(d,1H),7.18(m,2H),7.03(d,1H),6.80(m,2H),6.66(d,1H),5.05(m,1H),3.10(m,4H),2.78(m,1H),2.41(m,1H),1.80(m,1H),1.68-1.45(m,7H);MS(DCI/NH3 )m/e 376(M+H)+ .
實例21
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲之製備性對掌性分離(ChiralPak AD,Hex(0.2%二乙胺):EtOH:MeOH=8:1:1)而獲得。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ 13.00(寬s,1H),8.61(s,1H),8.04(s,1H),7.67(d,1H),7.18(m,2H),7.03(d,1H),6.80(m,2H),6.66(d,1H),5.05(m,1H),3.10(m,4H),2.78(m,1H),2.41(m,1H),1.80(m,1H),1.68-1.45(m,7H);MS(DCI/NH3 )m/e 376(M+H)+ .
實例22
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯
實例22A
4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯
標題化合物係使用實例8B之程序但使用氯甲酸異丙酯替 代氯甲酸甲酯而製備。
實例22B
4-胺基-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯
標題化合物係使用實例8C之程序但使用4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯替代4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯而製備。
實例22C
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯
標題化合物係使用實例8中所述之4個步驟程序但使用氯甲酸異丙酯替代氯甲酸甲酯於實例8B中而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)8.82(s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,1H),7.68(d,1H),7.50(m,1H),7.29(d,2H),6.67(d,1H),5.20(m,2H),2.92(m,1H),2.83(m,1H),2.41(m,1H),1.84(m,1H),1.40(d,6H),1.30(s,9H);MS(DCI/NH3 )m/e 435(M+H)+ ;C25 H30 N4 O3 之分析計算值:C 69.10;H 6.96;N 12.89.實測值:C 68.89;H 6.90;N 12.83.
實例23
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯
實例23A
4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯
標題化合物係使用實例8B之程序但使用氯甲酸異丁酯替代氯甲酸甲酯而製備。
實例23B
4-胺基-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯
標題化合物係使用實例8C之程序但使用4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯替代4-硝基-1H-吲唑-1-羧酸甲酯而製備。
實例23C
4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯
標題化合物係使用實例8中所述之4個步驟程序但使用氯甲酸異丁酯替代氯甲酸甲酯於實例8B中而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)8.82(s,1H),8.40(s,1H),7.90(d,1H),7.68(d,1H),7.50(m,1H),7.29(d,2H),6.70(d,1H),5.19(m,1H),4.23(d,2H),2.88(m,1H),2.80(m,1H),2.41(m,1H),2.10(m,1H),1.84(m,1H),1.40(d,6H),1.27(s,9H),1.00(d,6H);MS(DCI/NH3 )m/e 435(M+H)+ ;C26 H32 N4 O3 .0.2Et2 O之分析計算值:C 69.47;H 7.40;N 12.09.實測值:C 69.49;H 7.72;N 12.21.
實例24
N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例24A
5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用5-氯-1-二氫茚酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基)丙腈而製造。
實例24B
N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物先根據實例8D中所述之條件但使用5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製造(MS 385(M+1))。所獲得之產物根據實例9使用5M NaOH於甲醇中去保護,獲得標題化合物。NMR(DMSO-d6 ):8.92(s,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J 7.5 Hz,1H),7.40-7.18(m,6H),7.06(d,J 8 Hz,2H),5.20(m,1H),3.00-2.78(m,3H),1.83(m,1H).MS(DCI):327(M+1).元素分析:C17 H15 N4 ClO.1.0 HCl.0.6 H2 O之計算值:C 54.59,H 4.63,N 14.98;實測值:C 54.22,H 4.42,N15.18.
實例25
N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例25A
5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5-氟-1-二氫茚酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例25B
N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物先根據實例8D中所述之條件但使用5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺而製造(MS 369(M+1))。所獲得之產物根據實例9使用5M NaOH於甲醇中去保護,獲得標題化合物。NMR(DMSO-d6 ):8.9(s,1H),8.20(s,1H),7.70(d,J 7.5 Hz,1H),7.38(m,1H),7.23-7.00(m,5H),5.20(m,1H),3.00-2.78(m,3H),1.83(m,1H).MS(DCI):311(M+1).元素分析:C17 H15 N4 FO.1.0HCl.0.6H2 O之計算值:C 57.10,H 4.85,N 15.67;實測值:C 56.90,H 4.78,N 15.94.
實例26
N-(4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例26A
4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用4,5-二甲氧基-1-二氫茚酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例26B
4-[3-(4,5-二甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)411(M+1)。
實例26C
N-(4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由4-[3-(4,5-二甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.20(m,1H),7.04(m,2H),6.92(d,J 8 Hz,1H),6.65(d,J 8 Hz,1H),5.15(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.92(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,1H).MS(DCI):353(M+1).元素分析:C19 H20 N4 O3 之計算值:C 64.76,H 5.72,N 15.90;實測值:C 64.41,H 5.80,N 16.26.
實例27
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例27A
5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5-甲氧基-1-二氫茚酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例27B
4-[3-(5-二甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)380(M+1)。
實例27C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由4-[3-(5-甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.22(m,2H),7.06(d,J 8 Hz,1H),6.88(d,J 1.5 Hz,1H),6.80(dd,J 1.5及8 Hz,1H),6.63(d,J 8 Hz,1H),5.13(m,1H),3.72(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.42(m,1H),1.80(m,1H).MS(DCI):323(M+1).元素分析:C18 H18 N4 O2 .0.2H2 O之計算值:C 66.32,H 5.69,N 17.19;實測值:C 65.99,H 5.64,N 17.84.
實例28
N-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例28A
5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5,6-二甲氧基-1-二氫茚酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
例28B
4-[3-(5,6-二甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5,6-二甲 氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)411(M+1)。
實例28C
N-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由4-[3-(5,6-二甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J 7.5 Hz,1H),7.20(m,1H),7.04(d,J,8 Hz,1H),6.92(d,J 8 Hz,1H),6.65(d,J 8 Hz,1H),5.17(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.43(m,1H),1.80(m,1H).MS(DCI):353(M+1).元素分析:C19 H20 N4 O3 .0.4H2 O之計算值:C 63.47,H 5.83,N 15.58;實測值:C 63.21,H 5.82,N 15.77.
實例29
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例29A
6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用6-甲氧基-1-二氫茚酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例29B
4-[3-(6-甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)381(M+1)。
實例29C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由4-[3-(6-甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.20(m,2H),7.05(d,J 8 Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J 1.5 Hz,1H),6.72(dd,J 1.5及8 Hz,1H),5.18(m,1H),3.72(s,3H),2.95-2.68(m,2H),2.42(m,1H),1.82(m,1H).MS(DCI)323(M+1).元素分析:C18 H18 N4 O2 .0.4H2 O之計算值:C 65.60,H 5.75,N 17.00;實測值:C 65.20,H 5.49,N 17.39.
實例30
N-(1-乙醯基-1H-吲唑-4-基)-N'-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
在1-(5,6-二甲氧基-二氫茚-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲(0.1克,0.28毫莫耳)於吡啶(2毫升)中之溶液內加入乙醯基氯(0.5毫升),混合物在周圍溫度攪拌15小時。混合物以醋酸乙酯懸浮,過濾。沉澱物以乙醚碾製二次,乾燥,獲得42毫克(38%)所欲產物,呈黃色固體。NMR(DMSO-d6 ):8.98(s,1H),8.72(s,1H),7.60(d,J 7.5 Hz,1H),7.32-7.18(m,2H),6.90(d,J 8Hz,2H),6.53(d,J 8 Hz,1H),5.16(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.00-2.70(m,5H),2.43(m,1H),1.82(m,1H).MS(DCI):395(M+1).元素分析:C18 H18 N4 O2 .0.2 H2 O之計算值:C 63.37,H 5.67,N 14.08;實測值:C 63.07,H 5.49,N 13.94.
實例31
N-(1-乙醯基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫 -1H-茚-1-基]脲
在1-(5-第三丁基-二氫茚-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲(0.34克,0.98毫莫耳)於吡啶(3毫升)中之溶液內加入乙醯基氯(1.0毫升),混合物在周圍溫度攪拌15小時。反應混合物濃縮,層析(EtOAc-己烷,1:4),獲得54毫克(14%)所欲產物。NMR(DMSO-d6 ):8.92(s,1H),8.40(s,1H),7.85(m,2H),7.50(m,1H),7.28(m,3H),6.71(d,J 8 Hz,1H),5.18(m,1H),3.00-2.78(m,2H),2.70(s,3H),2.43(m,1H),1.83(m,1H).MS(DCI):391(M+1).元素分析:C18 H18 N4 O2 之計算值:C 70.75,H 6.71,N 14.35;實測值:C 70.72,H 7.11,N 14.44.
實例32
N-[(1S)-4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-(4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲(實例26)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.20(m,1H),7.04(m,2H),6.92(d,J 8 Hz,1H),6.65(d,J 8 Hz,1H),5.15(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.92(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,1H).MS(DCI):353(M+1).
實例33
N-[(1R)-4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-(4,5-二甲氧基-2,3-二 氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲(實例26)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.20(m,1H),7.04(m,2H),6.92(d,J 8 Hz,1H),6.65(d,J 8 Hz,1H),5.15(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.92(m,1H),2.80(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,1H).MS(DCI):353(M+1).
實例34
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲(實例27)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.22(m,2H),7.06(d,J 8 Hz,1H),6.88(d,J 1.5 Hz,1H),6.80(dd,J 1.5及8 Hz,1H),6.63(d,J 8 Hz,1H),5.13(m,1H),3.72(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.42(m,1H),1.80(m,1H).MS(DCI):323(M+1).
實例35
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲(實例27)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.60(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,J 7.5 Hz,1H),7.22(m,2H),7.06(d,J 8 Hz,1H),6.88(d,J 1.5 Hz,1H),6.80(dd,J 1.5及8 Hz,1H),6.63(d,J 8 Hz,1H),5.13(m,1H),3.72(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.42(m,1H),1.80(m,1H).MS(DCI):323(M+1).
實例36
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲
實例36A
(3-溴-苯基)-醋酸甲酯
在3-溴苯基醋酸(5.0克,23.3毫莫耳)於MeOH(50毫升)中之溶液內加入乙醯基氯(5.0毫升),生成之溶液回流2.5小時。混合物冷卻至周圍溫度,以乙醚稀釋,以水洗二次。有機層分離,濃縮,獲得5.4克粗物質,呈油狀。NMR(DMSO-d6 ):7.50(m,2H),7.28(m,2H),3.72(s,2H),3.61(s,3H).MS(DCI):246(M+NH4 ).
實例36B
2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
在NaH(1.65克,68.8毫莫耳,95%)於THF(100毫升)中之懸浮液內逐滴加入粗(3-溴-苯基)-醋酸甲酯(約23.3毫莫耳),在20分鐘後MeI(7.8克,55.0毫莫耳)加入。牛奶狀溶液在周圍溫度攪拌15小時,以i-PrOH及H2 O淬火。生成之混合物以乙醚萃取。有機層以NH4 Cl水溶液及水洗,分離,蒸發,獲得所欲產物(5.0克,85%),呈油狀。NMR(DMSO-d6 ):7.48(m,2H),7.30(m,2H),3.60(s,3H),1.50(s,6H).MS(DCI):274(M+NH4 ).
實例36C
2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙-1-醇
在LiAlH4 (0.71克,18.7毫莫耳)於THF(100毫升)中之攪拌懸浮液內逐滴加入2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.0克,15.6毫莫耳)。在2小時後,混合物以i-PrOH及H2 O淬火,以乙醚萃取。有機層以水洗二次,分離,濃縮,獲得所欲醇(3.5克,98%)。NMR(DMSO-d6 ):7.52(m,1H),7.38(m,2H),7.24(m,1H),4.72(t,J 3.5 Hz,1H),3.40(d,J 3.5 Hz,2H),1.10(s,6H).MS(DCI):246(M+NH4 ).
實例36D
1-溴-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯
在NaH(0.22克,9.00毫莫耳,95%)於THF(30毫升)中之懸浮液內在周圍溫度逐滴加入2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(1.7克,7.46毫莫耳)於THF(10毫升)中之溶液。在10分鐘後MeI(0.8升,15毫莫耳)加入,混合物在周圍溫度攪拌3小時。混合物以乙醚稀釋,以水洗二次。有機層分離,濃縮,獲得所欲產物(1.64克,91%),呈透明油。NMR(DMSO-d6 ):7.52(m,1H),7.40(m,2H),7.26(m,1H),3.38(s,2H),3.20(s,3H),1.12(s,6H).MS(DCI):260(M+NH4 ).
實例36E
[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-矽烷
在1-溴-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯(1.62克,6.69毫莫耳)及三甲基矽烷基乙炔(1.2毫升,8.7毫莫耳,1.3當量)於MeCN-Et3 N(50毫升,7:3)中之溶液內加入Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.23克,0.33毫莫耳,0.05當量),CuI(0.038克,0.2毫莫耳,0.03當量),混合物回流16小時。在冷卻至周圍溫度及 在減壓下濃縮後,殘餘物層析(EtOAc-己烷,2:98),獲得1.54克(89%)所欲產物。NMR(DMSO-d6 ):7.28-7.00(m,4H),3.16(s,2H),2.98(s,3H),1.00(s,6H),0.1(s,9H).MS(DCI):261(M+1).
實例36F
5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-酮
標題化合物係由實例57C中所述之環羰基化程序但使用[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-矽烷替代2-甲基-2-(3-三甲基矽烷基乙炔基苯基)-丙腈而製備。NMR(DMSO-d6 ):7.58(m,2H),7.43(m,1H),3.42(s,2H),3.20(s,3H),3.09(m,2H),2.60(m,2H),1.24(s,6H).MS(DCI):219(M+1).
實例36G
5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製備。NMR(DMSO-d6 ):7.26-7.11(m,3H),4.18(t,J 7.5 Hz,1H),3.31(s,2H),3.20(s,3H),2.80(m,1H),2.66(m,1H),2.30(m,1H),1.55(m,1H),1.11(s,6H).MS(DCI):220(M+1).
實例36H
4-(2,5-二酮基-吡咯啶-1-基氧基羰基胺基)-吲唑-1-羧酸甲酯
4-胺基-吲唑-1-羧酸甲酯(1.9克,10毫莫耳)及二琥珀醯亞胺基碳酸酯(2.8克,11毫莫耳)於MeCN(100毫升)中在氮氣壓下混合48小時。固體濾出,以MeCN(10毫升)洗,在真空下於周圍溫度乾燥,獲得所欲產物(2.56克,77%),呈灰白色固體。
實例36I
4-{3-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
4-(2,5-二酮基-吡咯啶-1-基氧基羰基胺基)-吲唑-1-羧酸甲酯(0.66克,2.00毫莫耳)加入5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺(0.46克,2.1毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.26克,2.00毫莫耳)於DMF(6毫升)中之溶液內在氮氣壓下於周圍溫度。在30分鐘後,混合物以水(6毫升)稀釋。生成之沉澱物濾出,以MeCN水溶液洗二次,乾燥,獲得所欲產物(0.48克,55%)。NMR(DMSO-d6 ):8.82(s,1H),8.40(s,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J 7.5 Hz,1H),7.69(d,J 8 Hz,1H),7.52(t,J 8Hz,1H),7.24(m,2H),6.70(d,J 7.5 Hz,1H),5.18(m,1H),4.02(m,3H),3.38(s,2H),3.20(s,3H),3.10-2.72(m,2H),2.42(m,1H),1.83(m,1H),1.14(s,6H).MS(DCI):437(M+1).
實例36
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-脲
標題化合物係根據實例9中所述之條件以4-{3-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯取代N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(寬s,1H),8.58(s,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J 7.5 Hz,1H),7.23(m,4H),7.08(d,J 8 Hz,1H),6.70(d,J 8Hz,1H),5.19(m,1H),3.38(s,2H),3.20(s,3H),3.01-2.70(m,2H),2.42(m,1H),1.82(m,1H),1.23(s,6H).MS(DCI):379(M+1).
實例37
N-[5-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例36中所述之程序以1-溴-3-(2-第三丁基-二甲基矽烷基-1,1-二甲基-乙基)-苯取代1-溴-3-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-苯而製備。使用5M NaOH於甲醇中去保護(實例9),獲得標題化合物。NMR(DMSO-d6 ):8.80(寬s,1H),8.08(s,1H),7.70(d,J 7.5 Hz,1H),7.23(m,4H),7.06(d,J 8 Hz,1H),6.86(d,J 8 Hz,1H),5.18(m,1H),3.40(s,2H),3.00-2.73(m,2H),2.41(m,1H),1.80(m,1H),1.10(s,6H).MS(DCI):365(M+1).
實例38
N-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-基-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例38A
6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5,6-二氫-[1]吡啶-7-酮(J.Org.Chem.Vol 49 ,p.2208(1984))替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製備。
實例38B
4-[3-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)352(M+1)。
實例38C
N-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-基-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由4-[3-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。NMR(DMSO-d6 ):13.0(s,1H),8.80(s,1H),8.40(m,1H),8.02(s,1H),7.70(m,2H),7.30-6.80(m,4H),5.04(m,1H),3.02-2.58(m,3H),1.82(m,1H).MS(DCI):294(M+1).元素分析:C16 H15 N5 O.1.5 H2 O之計算值:C 59.99,H 5.66,N 21.86;實測值:C 60.06,H 5.12,N 21.49.
實例39
N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例39A
5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-酮
5-第三丁基-二氫茚-1-酮(7.53克,40毫莫耳)溶於甲醇(400毫升)中。Accufluor(32.18克)加入,反應混合物加熱至回流歷2小時。在冷卻及在真空下移除溶劑後,殘餘物吸收入二氯甲烷中,過濾。濾液以水洗,以硫酸鎂乾燥,過濾,溶劑在真空下移除,獲得5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-酮,其不進一步純化而使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.73(d,1H),7.48(d,1H),7.45(s,1H),5.18-5.35(m,1H),3.54-3.65(m,1H),3.12-3.29(m,1H),1.36(s,9H).MS(CSI)m/e 224(M+NH4 )+ .
實例39B
5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基) 丙腈而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.24-7.37(m,3H),4.83-5.29(m,1H,2個非對映體),4.27-4.46(m,1H,2個非對映體),2.97-3.37(m,2H),1.20-1.34(m,9H,2個非對映體+旋轉異構物).MS(CSI)m/e 208(M+H)+ .
實例39C
4-[3-(5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)425(M+1)。
實例39
N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由4-[3-(5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)[顯示二個非對映體]MS(DCI/NH3 )m/e 367(M+H)+ .C21 H23 FN4 O.1.6H2 O之分析計算值:C 63.81;H 6.68;N14.17.實測值:C 63.93;H 6.79;N 14.00.
實例40
N-[(1R,2S)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲(實例39)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.01(寬s,1H),8.87(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,1H), 7.33(s,1H),7.30(d,1H),7.21(m,2H),7.09(d,1H),6.87(d,1H),5.33-5.46(m,2H),3.05-3.27(m,2H),1.27(s,9H).MS (DCI/NH3 )m/e 367(M+H)+ .[α]D -32.75°(c=0.800,1:1 MeOH:CH2 Cl2 ).結構以ROESY NMR為順式,任意指定之絕對立體化學。
實例41
N-[(1S,2S)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲(實例39)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.01(寬s,1H),8.87(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,1H),7.33(s,1H),7.30(d,1H),7.21(m,2H),7.09(d,1H),6.87(d,1H),5.33-5.46(m,2H),3.05-3.27(m,2H),1.27(s,9H).MS(DCI/NH3 )m/e 367(M+H)+ .[α]D +19.69°(c=0.975,1:1 MeOH:CH2 Cl2 ).結構以ROESY NMR為反式,任意指定之絕對立體化學。
實例42
N-[(1S,2R)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲(實例39)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.01(寬s,1H),8.87(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,1H),7.33(s,1H),7.30(d,1H),7.21(m,2H),7.09(d,1H),6.87(d,1H),5.33-5.46(m,2H),3.05-3.27(m,2H),1.27(s,9H).MS(DCI/NH3 )m/e 367(M+H)+ . [α]D +22.67°(c=0.935,1:1 MeOH:CH2 Cl2 ).結構以ROESY NMR為順式,任意指定之絕對立體化學。含有17%反式(-)非對映體。
實例43
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例43A
6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用6-氟-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.15(m,1H),7.02(m,1H),6.88(m,1H),4.35(t,1H),2.90(m,1H),2.75(m,1H),2.52(m,1H),1.75(m,1H,在H2 O峰之下).MS(CSI)m/e 152(M+H)+
實例43B
4-[3-(6-氟-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)369(M+1)。
實例43C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由4-[3-(6-氟-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯(實例43B)使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.00(寬s,1H),8.63(s,1H),8.05(s,1H),7.68(d,1H),7.30(dd,1H),7.22(m,1H),7.03-7.15(m,3H),6.80(d,1H),5.20(m,1H),2.88-2.99(m,1H),2.75-2.87(m,1H),2.46-2.58(m,1H,在DMSO下),1.80-1.93(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/e 311 (M+H)+ .C17 H15 FN4 O之分析計算值:C 65.80;H 4.87;N 18.05.實測值:C 65.55;H 4.71;N 17.76
實例44
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例44A
6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用6-甲基-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.15(s,1H),7.11(d,1H),7.01(d,1H),4.32(t,1H),3.47(MeOH),2.86-2.96(m,1H),2.70-2.81(m,1H),2.44-2.55(m,1H),2.35(s,3H),1.64-1.75(m,1H).MS(CSI)m/e 148(M+H)+
實例44B
4-[3-(6-甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(實例44A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)365(M+1)。
實例44C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由4-[3-(6-甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯(實例44B)使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)12.99(寬s,1H),8.62(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,1H),7.03-7.25(m,5H),6.71(d,1H),5.16(m,1H),2.69-2.97(m,2H),2.41-2.54(m,1H,在DMSO下),2.30(s,3H),1.73-1.87(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/e 307(M+H)+ .C18 H18 N4 O.0.8 H2 O之分析計算值:C 67.40;H 6.16;N 17.47.實測值:C 67.35;H 5.82;N 17.34.
實例48
N-(6-氟-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例48A
5,6-二氟-二氫茚-1-酮
3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(5克,26.9毫莫耳)及多元磷酸(50克)一起在90℃加熱2小時。反應混合物倒入冰上,以乙醚萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗,以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下移除,獲得產物及起始物質之混合物(以NMR約3:2)。
此混合物吸收入乙醚-己烷(約1:1),以3M碳酸鉀水溶液洗,以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下移除,獲得2.49克所欲產物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.53(t,1H),7.27(t,1H),3.11(m,2H),2.73(m,2H).MS(CsI)m/e 169(M+H)+ .
實例48B
6-氟-5-哌啶-1-基二氫茚-1-酮
5,6-二氟二氫茚-1-酮(2.49克,14.8毫莫耳)及哌啶(4.4毫升,3.78克,44.4毫莫耳)溶於吡啶(10毫升)中,加熱至回流歷16小時。反應混合物冷卻,溶劑在真空下移除。殘餘物吸收入乙醚中,以1N氫氧化鈉水溶液及水洗,以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下移除,獲得所欲產物,呈2.97克黑色固體,其不進一步純化而使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.32(d, 1H),6.88(d,1H),3.19(m,4H),3.03(m,2H),2.66(m,2H),1.73(m,4H),1.62(m,2H).MS(CSI)m/e 234(M+H)+ .
實例48C
6-氟-5-哌啶-1-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用6-氟-5-哌啶-1-基-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)7.06(d,1H),6.84(d,1H),4.13(t,1H),3.03(m,1H),2.89(m,4H),2.74-2.84(m,1H),2.56-2.71(m,1H),2.26-2.38(m,1H),1.45-1.68(m,6H).MS(DCI/NH3 )m/e 235(M+H)+ .
實例48D
4-[3-(6-氟-5-哌啶并-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用6-氟-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(實例48C)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)452(M+1)。
實例48E
N-(6-氟-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由4-[3-(6-氟-5-哌啶并-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯(實例48D)使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)8.88(s,1H),8.18(s,1H),7.68(d,1H),7.00-7.25(m,5H),5.08(m,1H),3.09(br,4H),2.87-3.00(m,1H),2.72-2.85(m,1H),2.43-2.55(m,1H,藏在DMSO 下),1.81-1.92(m,1H),1.73(br,4H),1.55(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/e 394(M+H)+ .C22 H24 FN5 O.2HCl之分析計算值:C 56.66;H 5.62;N 15.02.實測值:C 57.02;H 5.74;N 15.39.
實例50
N-(5-第三丁基-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例50A
5-第三丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-酮
5-第三丁基-2-氟-二氫茚-1-酮(0.21克,1毫莫耳)及三乙胺(0.84毫升,0.61克,6毫莫耳)溶於4毫升二氯甲烷中。溶液冷卻至0℃,三氟磺酸第三丁基二甲基矽烷酯加入。反應混合物加熱至周圍溫度,攪拌16小時,以乙醚稀釋。有機溶液依序以飽和碳酸氫鈉溶液,1N鹽酸,飽和碳酸氫鈉,及鹽水洗,以硫酸鎂乾燥。溶劑在真空下移除,獲得矽烷基烯醇醚,立即使用。矽烷基烯醇醚溶於10毫升乙腈中,Accuflor(0.64克,1毫莫耳)加入。反應混合物在周圍溫度攪拌3小時。然後溶劑在真空下蒸發,殘餘物吸收入二氯甲烷中,過濾。濾液以水洗,以硫酸鎂乾燥,溶劑在減壓下蒸發,獲得0.35克5-第三丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-酮。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.80(d,1H),7.52(d,1H),7.46,(s,1H),3.54(t,2H),1.37(s,9H).MS(CSI)m/e 242(M+NH4 )+
實例50B
5-第三丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用5-第三 丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基)丙腈而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.35(s,2H),7.23(s,1H),4.41(t,1H),3.30-3.40(m,2H),1.31(s,9H).MS(CSI)m/e 226(M+H)+
實例50C
4-[3-(5-第三丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-第三丁基-2,2-二氟-二氫茚-1-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)443(M+1)。
實例50D
N-(5-第三丁基-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例50C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)13.06(br s,1H),8.81(s,1H),8.06(s,1H),7.70(d,1H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),7.11(d,1H),7.00(d,1H),5.49-5.61(m,1H)4.03(q,EtOAc),3.27-3.66(m,2H),1.99(s,EtOAc),1.29(s,9H),1.17(t,EtOAc).MS(DCI/NH3 )m/e 385(M+H)+ .C21 H22 F2 N4 O.0.1H2 O.0.1EtOAc之分析計算值:C 65.07;H 5.87;N 14.18.實測值:C 65.08;H 5.86;N 14.13.
實例51
1-(5-第三丁基-二氫茚-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例51A
5-第三丁基-二氫茚-1,2-二酮2-肟
5-第三丁基-二氫茚-1-酮(9.39克,39毫莫耳)溶於150毫升甲醇中。異戊腈(5克,43毫莫耳)及濃HCl(5毫升)加入,反應混合物在周圍溫度攪拌44小時。溶劑在真空下移除,獲得11.67克粗產物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.82(d,1H),7.51(s,1H),7.49(d,1H),3.83(s,2H),3.50(s,1H,OH)1.34(s,9H).MS(CSI)m/e 218(M+H)+ ,235(M+NH4 )+
實例51B
5-第三丁基-二氫茚-2-基胺
5-第三丁基-二氫茚-1,2-二酮2-肟(11.67克)以10%鈀/碳催化劑(2.95克)使用233毫升醋酸及15.6毫升濃硫酸之混合物作為溶劑氫化。反應在周圍溫度於60 psi氫下操作17小時。在以過濾移除催化劑後,濾液由逐滴加入約30毫升濃氫氧化銨淬火。然後淬火之混合物以乙醚萃取,有機萃取物以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下移除,獲得3.50克產物,其不進一步純化而使用。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.17(m,3H),3.84(m,1H),3.14(m,2H),2.67(m,2H),1.31(s,9H).MS(CSI)m/e 190(M+H)+ .
實例51C
4-[3-(5-第三丁基-二氫茚-2-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-第三丁基-二氫茚-2-基胺(實例51B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)407(M+1)。
實例51D
1-(5-第三丁基-二氫茚-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例51C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)8.66(s,1H),8.07(s,1H),7.67(d,1H),7.32(s,1H),7.19(m,2H),7.03(d,1H),6.81(br,1H),4.46(br,1H),3.44(q,EtOH)3.14-3.26(m,2H),2.71-2.82(m,2H),1.27(s,9H),1.06(t,EtOH).MS(DCI/NH3 )m/e 349(M+H)+ .C21 H24 N4 O.HCl.0.33 H2 O.0.5 EtOH之分析計算值:C 63.84;H 6.98;N 13.54.實測值:C 63.89;H 7.30;N 13.75.
實例52
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例52A
7-甲基-二氫茚-1-酮
多元磷酸(15克)在水浴中加熱至85℃。3-間-甲苯基-丙酸(2.0克,12.2毫莫耳)加入,反應混合物在75-85℃攪拌1小時。反應混合物冷卻,以冰及水淬火。淬火之混合物以乙醚萃取,有機層以飽和碳酸氫鈉洗。溶液以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下蒸發。殘餘物使用1:10醋酸乙酯:己烷作為溶離劑層析,獲得0.66克7-甲基-二氫茚-1-酮及0.76克5-甲基-二氫茚-1-酮。7-甲基-二氫茚-1-酮:1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.42(t,1H),7.23(d,1H),7.10(d,1H),3.09(m,2H),2.66(m,2H),2.64(s,3H).MS(CSI)m/e 147(M+H)+ .
實例52B
7-甲基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用7-甲基-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.05-7.15(m,3H),6.97(d,1H),4.48(dd,1H),3.07-3.18(m,1H),2.80(ddd,1H),2.41(s,3H),2.26-2.40(m,1H),1.81-1.91(m,1H).MS(CSI)m/e 148(M+H)+ .
實例52C
4-[3-(7-甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用7-甲基-二氫茚-1-基胺(實例52B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)365(M+1)。
實例52D
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲基-2,3-二氫-IH-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例52C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)12.97(br s,1H),8.50(s,1H),8.01(s,1H),7.70(d,1H),7.12-7.24(m,3H),7.05(m,2H),6.67(d,1H),5.26(m,1H),2.99-3.10(m,1H),2.81(ddd,1H),2.24-2.37(m,1H),2.31(s,3H),1.92-2.02(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/e 307(M+H)+ .C21 H24 N4 O.HCl.0.4 THF之分析計算值:C 70.23;H 6.37;N 16.71.實測值:C 70.03;H 6.30;N 16.52.
實例53
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例53A
5-甲基-二氫茚-1-酮
多元磷酸(15克)在水浴中加熱至85℃。3-間-甲苯基-丙酸(2.0克,12.2毫莫耳)加入,反應混合物在75-85℃攪拌1小時。反應混合物冷卻,以冰及水淬火。淬火之混合物以乙醚萃取,有機層以飽和碳酸氫鈉洗。溶液以硫酸鎂乾燥,溶劑在真空下蒸發。殘餘物使用1:10醋酸乙酯:己烷作為溶離劑層析,獲得0.66克7-甲基-二氫茚-1-酮及0.76克5-甲基-二氫茚-1-酮。5-甲基-二氫茚-1-酮:1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.65(d,1H),7.28(s,1H),7.18(d,1H),3.09(m,2H),2.67(m,2H),2.44(s,3H).MS(CSI)m/e 147(M+H)+ .
實例53B
5-甲基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5-甲基-二氫茚-1-酮替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.22(d,1H),7.04(s,1H),7.03(d,1H),4.34(t,1H),2.93(ddd,1H),2.71-2.83(m,1H),2.44-2.55(m,1H),2.33(s,3H),1.64-1.75(m,1H).MS(CSI)m/e 148(M+H)+ .
實例53C
4-[3-(5-甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-甲基-二氫茚-1-基胺(實例53B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)365(M+1)。
實例53D
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例53C之化合物使用5M NaOH於甲醇 中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)8.65(s,1H),8.06(s,1H),7.68(d,1H),7.22(m,2H),7.06(m,2H),6.75(d,1H),5.15(m,1H),2.87-2.97(m,1H),2.73-2.84(m,1H),2.41-2.51(m,1H,藏在DMSO下),2.30(s,3H),1.74-1.87(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/e 307(M+H)+ ,329(M+Na)+ .C21 H24 N4 O.HCl.0.25THF之分析計算值:C 71.57;H 6.86;N 15.90.實測值:C 71.82;H 6.90;N 15.73.
實例54
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例54A
3-氯-1-(4-異丙基-苯基)-丙-1-酮
標題化合物係根據實例1A中所述之程序但使用異丙基苯替代第三丁基苯而製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.90(d,2H),7.33(d,2H),3.92(t,2H),3.43(t,2H),2.97(七重線,1H),1.27(d,6H).MS(CSI)m/e 211(M+H)+ ,Cl同位素型式.
實例54B
5-異丙基-二氫茚-1-酮
標題化合物係根據實例1B中所述之程序但使用實例54A之化合物替代1-(4-第三丁基苯基)-3-氯-1-丙酮而製備。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.69(d,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),3.11(m,2H),2.99(七重線,1H),2.68(m,2H),1.27(d,6H).MS(CSI)m/e 175(M+H)+ .
實例54C
5-異丙基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用5-異 丙基-二氫茚-1-酮(實例54B)替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )7.69(d,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),3.11(m,2H),2.99(七重線,1H),2.68(m,2H),1.27(d,6H).MS(CSI)m/e 175(M+H)+ .
實例54D
4-[3-(5-異丙基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-異丙基-二氫茚-1-基胺(實例54C)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)393(M+1)。
實例54E
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例54D之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)12.97(br s,1H),8.56(s,1H),8.03(s,1H),7.67(d,1H),7.05-7.27(m,5H),6.68(d,1H),5.15(m,1H),2.73-3.00(m,2H),2.40-2.50(m,1H,藏在DMSO下),1.77-1.88(m,1H),1.20(d,6H).MS(DCI/NH3 )m/e 335(M+H)+ .C21 H24 N4 O.HCl.0.2THF.0.2NaOH之分析計算值:C 68.68;H 6.07;N 17.04.實測值:C 68.61;H 5.75;N 16.95.
實例56
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例56A
4-溴-二氫茚-1-酮O-甲基-肟
4-溴-二氫茚-1-酮(5.08克,24.1毫莫耳)在氮氣壓下加入甲氧基胺鹽酸鹽(2.21克,26.5毫莫耳)於吡啶(40毫升)中之 混合物內,在周圍溫度攪拌過夜。反應混合物濃縮,醋酸乙酯(200毫升)加入,以3N鹽酸(200毫升)洗,以鹽水及無水硫酸鈉乾燥,濃縮。獲得4-溴-二氫茚-1-酮O-甲基-肟(5.66克,98%),呈橙色液體。MS(DCI/NH3 )m/z:239.94[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:2.83(m,2H),2.96(m,2H),3.91(s,3H),7.25(t,1H),7.56(d,1H),7.60(d,1H).
實例56B
4-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基-肟
4-溴-二氫茚-1-酮O-甲基-肟(6.40克,26.7毫莫耳)在氮氣壓下加入哌啶(2.72克,31.9毫莫耳),第三丁醇鈉(3.84克,40.0毫莫耳),Pd2 (dba)3 (0.74克,0.81毫莫耳),及BINAP(1.49克,2.39毫莫耳)於二氧六圜(50毫升)中之混合物內。攪拌之混合物於微波爐中在170℃加熱5分鐘。在冷卻至周圍溫度後,反應混合物經塞里(celite)過濾,然後經矽膠以25%醋酸乙酯於己烷中過濾。濾液濃縮成褐色油,在矽膠上以4%醋酸乙酯於己烷中層析。獲得4-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基-肟(4.33克,66%),呈橙色油。MS(ESI)m/z:245.00[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.55(m,2H),1.64(m,4H),2.79(m,2H),2.91(m,6H),3.87(s,3H),6.94(dd,1H),7.19(m,2H).
實例56C
4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基胺
4-哌啶-1-基二氫茚-1-酮O-甲基肟(4.33克,17.7毫莫耳)加入20%氨於甲醇中(200毫升)及雷氏(Raney)2800鎳(43克)之混合物於一個不鏽鋼熱壓器中。反應器密封,以氮沖洗, 然後以氫(60 psi)加壓。混合物在周圍溫度攪拌90分鐘。雷氏鎳濾出,以甲醇洗,濾液濃縮。獲得4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基胺(3.81克,99%),呈黃色油。MS(DCI/NH3 )m/z:217.13[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.51(m,3H),1.62(m,4H),1.77(s,2H),2.28(m,1H),2.62(m,1H),2.80(m,3H),2.94(m,2H),4.14(t,1H),6.71(d,1H),6.95(d,1H),7.09(t,1H).
實例56D
4-[3-(4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基胺(實例56C)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)434(M+1)。
實例56E
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基)脲
4-(2,5-二酮基吡咯啶-1-基氧基羰基胺基)-吲唑-1-羧酸甲酯(5.57克,16.8毫莫耳)加入4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基胺(3.81克,17.6毫莫耳)及DIPEA(3.0毫升,17.2毫莫耳)於DMF(80毫升)中之溶液內在氮氣壓下於周圍溫度。在30分鐘後,反應溶液以水(350毫升)稀釋,生成之米黃色沉澱物濾出,以水洗,以空氣乾燥。濕濾餅加入甲醇(200毫升),水(3毫升),及TEA(7.0毫升,50.2毫莫耳)之溶液內。混合物回流90分鐘,冷卻至室溫,以水(200毫升)稀釋,以過濾收集米黃色沉澱物,以水沖洗,以空氣乾燥。濕濾餅經真空乾燥至恆定重量,獲得1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基)脲(5.89克,93%),呈米黃色固體。MS(ESI)m/z: 376.00[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.56(m,2H),1.65(m,4H),1.78(m,1H),2.44(m,1H),2.77(m,1H),2.85(m,3H),2.95(m,2H),5.16(q,1H),6.66(d,1H),6.81(d,1H),6.95(d,1H),7.07(d,1H),7.22(m,2H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),13.00(s,1H).C22 H25 N5 O之分析計算值:C,70.38;H,6.71;N,18.65.實測值:C,70.24;H,6.72;N,18.47.
實例57
1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例57A
2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙腈
標題化合物係根據實例36B中所述之程序但使用3-溴苯基-乙腈替代3-溴苯基-醋酸甲酯而製造。
實例57B
2-甲基-2-(3-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-丙腈
乙炔基三甲基矽烷(4.0毫升,28.9毫莫耳)加入ACN(100毫升),TEA(25毫升),2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙腈(5.0克,22.3毫莫耳),(Ph3 P)2 PdCl2 (780毫克,1.11毫莫耳),及碘化銅(I)(130毫克,0.68毫莫耳)之混合物內在氮氣壓下。反應混合物回流3小時,冷卻至周圍溫度,濃縮成黑色殘餘物,經矽膠以20%醋酸乙酯於己烷中過濾。濾液濃縮成紅色油,在矽膠上以2%醋酸乙酯於己烷中層析。獲得2-甲基-2-(3-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-丙腈(4.00克,74%),呈橙色油。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.24(s,9H),1.69(s,6H),7.43(m,2H),7.56(m,2H).
實例57C
2-甲基-2-(1-酮基-二氫茚-5-基)-丙腈
2-甲基-2-(3-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-丙腈(4.00克,16.6毫莫耳)加入THF(35毫升),TEA(4.82毫升,34.6毫莫耳),水(3.12毫升,173毫莫耳),[Rh(COD)Cl]2 (83毫克,168微莫耳),及三苯膦(1.81克,6.90毫莫耳)之混合物於一個不鏽鋼熱壓器中。反應器密封,以一氧化碳沖洗,然後以一氧化碳(500 psi)加壓。攪拌之混合物在160℃加熱4小時。在冷卻至周圍溫度後,反應混合物濃縮成黑色殘餘物,在矽膠上以20-40%醋酸乙酯於己烷中層析。獲得2-甲基-2-(1-酮基-二氫茚-5-基)-丙腈(2.71克,82%),呈褐色固體。MS(DCI/NH3 )m/z:200.0[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.73(s,6H),2.65(m,2H),3.14(m,2H),7.60(dd,1H),7.68(d,1H),7.74(d,1H).
實例57D
2-(1-胺基-二氫茚-5-基)-2-甲基-丙腈
2-甲基-2-(1-酮基-二氫茚-5-基)-丙腈(6.00克,30.1毫莫耳)加入醋酸銨(69.6克,903毫莫耳)於IPA(600毫升)中之混合物內在氮氣壓下於周圍溫度。在攪拌1小時後,氰基硼氫化鈉(6.62克,105毫莫耳)加入混合物中,回流2小時。反應溶液冷卻至室溫,3N氫氧化鈉(300毫升)加入,以TBME(2x500毫升)萃取,有機萃取物濃縮成油。溶於醋酸乙酯(500毫升)中,以1N鹽酸(3x300毫升)萃取,水層合併,3N氫氧化鈉(400毫升)加入,以醋酸乙酯(2x1升)萃取,以鹽水及無水硫酸鈉乾燥,濃縮。獲得2-(1-胺基-二氫茚-5-基)-2-甲基-丙腈(4.26克,71%),呈黃色油。MS(DCI/NH3 )m/z: 201.10[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.60(m,1H),1.66(s,6H),1.93(br,2H),2.35(m,1H),2.74(m,1H),2.86(m,1H),4.17(t,1H),7.32(m,3H).
實例57E
1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
4-(2,5-二酮基吡咯啶-1-基氧基羰基胺基)-吲唑-1-羧酸甲酯(3.31克,9.96毫莫耳)加入2-(1-胺基-二氫茚-5-基)-2-甲基-丙腈(2.09克,10.5毫莫耳)及DIPEA(1.8毫升,10.3毫莫耳)於DMF(40毫升)中之溶液內在氮氣壓下於周圍溫度。在1小時後,反應溶液以水(200毫升)稀釋,生成之白色沉澱物濾出,以水洗,以空氣乾燥。濕濾餅加入甲醇(100毫升),水(3毫升),及TEA(2.8毫升,20.1毫莫耳)之溶液內。混合物回流30分鐘,溶液冷卻至室溫,以水(500毫升)稀釋,以過濾收集白色沉澱物,以水沖洗,以空氣乾燥。濕濾餅經真空乾燥至恆定重量,獲得1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(3.32克,93%),呈白色固體。MS(ESI)m/z:360.07[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.69(s,6H),1.87(m,1H),2.47(m,1H),2.89(m,1H),2.98(m,1H),5.19(q,1H);6.73(d,1H),7.08(d,1H),7.22(t,1H),7.39(s,2H),7.44(s,1H),7.66(d,1H),8.04(s,1H),8.59(s,1H),13.00(s,1H).C21 H21 N5 O.0.4H2 O之分析計算值:C,68.80;H,5.99;N,19.10.實測值:C,68.94;H,5.72;N,18.95.
實例58
N-1H-吲唑-4-基-N'-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}脲
實例58A
5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用4-三氟甲基哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例58B
4-{3-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例58A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)502(M+1)。
實例58C
N-1H-吲唑-4-基-N'-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}脲
標題化合物係由實例58B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:444.1[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.56(m,2H),1.79(m,1H),1.83(m,2H),2.46(m,1H),2.71(t,2H),2.80(m,1H),2.91(m,1H),3.73(d,2H),5.09(q,1H),6.61(d,1H),6.87(m,2H),7.07(d,1H),7.21(m,2H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.55(s,1H),12.99(s,1H).
實例59
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-順式-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例59A
5-(順式-八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用八氫異喹啉替代哌啶於實例16A中而製造。
實例59B
4-{3-[5-(順式-八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基1-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基胺(實例59A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)488(M+1)。
實例59C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-順式-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例59B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.33(m,1H),1.47(m,4H),1.57(m,3H),1.78(m,4H),2.44(m,1H),2.78(m,1H),2.88(m,3H),5.09(q,1H),6.60(d,1H),6.81(m,2H),7.07(d,1H),7.14(d,1H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.56(s,1H),12.98(s,1H).
實例60
N-[5-(1,4'-聯哌啶-1'-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例60A
5-[1,4']聯哌啶-1'-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用[1,4']聯哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例60B
4-[3-(5-[1,4']聯哌啶-1'-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-[1,4']聯哌啶-1'-基-二氫茚-1-基胺(實例60A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)517(M+1)。
實例60C
N-[5-(1,4'-聯哌啶-1'-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例60B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:459.20[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.39(m,2H),1.48(m,5H),1.75(m,3H),2.32(m,1H),2.45(m,5H),2.61(t,2H),2.78(m,1H),2.88(m,1H),3.67(d,2H),5.07(q,1H),6.60(d,1H),6.83(m,2H),7.07(d,1H),7.21(m,2H),7.67(d,1H),8.03(s,1H),8.55(s,1H),12.99(s,1H).C27 H34 N6 O.0.25H2 O之分析計算值:C,70.03;H,7.51;N,18.15.實測值:C,69.97;H,7.36;N,18.29.
實例61
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例61A
5-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用4-苯基-哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例61B
4-{3-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例61A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)510(M+1)。
實例61C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例61B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:452.20[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.8(m,5H),2.44(m,1H),2.75(m,3H),2.92(m,1H),3.76(d,2H),5.12(q,1H),6.64(d,1H),6.89(m,2H),7.07(d,1H),7.21(m,3H),7.29(m,4H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.56(s,1H),12.99(s,1H).C28 H29 N5 O.0.1H2 O之分析計算值:C,74.18;H,6.49;N,15.45.實測值:C,74.09;H,6.35;N,15.58.
實例62
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌 -1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例62A
5-(4-苯基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用4-苯基-哌替代哌啶於實例16A中而製造。
實例62B
4-{3-[5-(4-苯基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(4-苯基-哌-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例62A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)511(M+1)。
實例62C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌 -1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例62B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:453.16[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.82(m,1H),2.44(m,1H),2.82(m,1H),2.93(m,1H),3.27(s,8H),5.10(q,1H),6.62(d,1H),6.81(t,1H),6.92(m,2H),7.01(d,2H),7.07(d,1H),7.21(q,4H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.56(s,1H),12.99(s,1H).C27 H28 N6 O之分析計算值:C,71.66;H,6.24;N,18.57.實測值:C,71.40;H,6.10;N,18.62.
實例63
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例63A
5-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用4- 甲基-哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例63B
4-{3-[5-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例63A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例63C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例62B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.12[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.94(d,3H),1.23(m,2H),1.48(m,1H),1.65(d,2H),1.80(m,1H),2.45(m,1H),2.63(t,2H),2.78(m,1H),2.90(m,1H),3.60(d,2H),5.10(q,1H),6.59(d,1H),6.83(m,2H),7.07(d,1H),7.15(d,1H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.03(s,1H),8.54(s,1H),12.98(s,1H).C23 H27 N5 O之分析計算值:C,70.92;H,6.99;N,17.98.實測值:C,70.75;H,6.63;N,17.74
實例64
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例64A
5-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用3-甲基-哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例64B
4-{3-[5-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例64A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例64C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例64B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.10[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.92(d,3H),1.02(m,1H),1.58(m,1H),1.72(m,4H),2.28(t,1H),2.45(m,1H),2.57(m,1H),2.78(m,1H),2.90(m,1H),3.56(m,2H),5.10(q,1H),6.61(d,1H),6.83(m,2H),7.07(d,1H),7.18(q,2H),7.67(d,1H),8.03(s,1H),8.55(s,1H),12.97(s,1H).C23 H27 N5 O.0.2H2 O之分析計算值:C,70.27;H,7.03;N,17.82.實測值:C,70.15;H,6.63;N,17.74.
實例65
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-酮基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚 -1-基]脲
實例65A
1-(1-胺基-二氫茚-5-基)-哌啶-2-酮
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用哌啶-2-酮替代哌啶於實例16A中而製造。
實例65B
4-{3-[5-(2-酮基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用1-(1-胺基-二氫茚-5-基)-哌啶-2-酮(實例65A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例65C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-酮基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例65B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.07[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.85(m,5H),2.37(t,2H),2.47(m,1H),2.85(m,1H),2.94(m,1H),3.57(t,2H),5.17(q,1H),6.73(d,1H),7.08(t,2H),7.16(s,1H),7.22(t,1H),7.32(d,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.60(s,1H),13.00(s,1H).C22 H23 N5 O2 .0.8H2 O之分析計算值:C,65.43;H,6.14;N,17.34.實測值:C,65.40;H,6.45;N,17.41.
實例66
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例66A
5-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例16A-16C中所述之條件但使用2-甲基-哌啶替代哌啶於實例16A中而製造。
實例66B
4-{3-[5-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例66A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例66C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例66B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.17[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.93(d,3H),1.54(m,4H),1.77(m,3H),2.43(m,1H),2.79(m,1H),2.87(m,2H),3.13(m,1H),3.91(m,1H),5.08(q,1H),6.61(d,1H),6.82(m,2H),7.07(d,1H),7.18(q,2H),7.67(d,1H),8.03(s,1H),8.55(s,1H),12.99(s,1H).C23 H27 N5 O.0.6H2 O之分析計算值:C,69.01;H,7.10;N,17.49.實測值:C,68.78;H,6.71;N,17.48.
實例68
N-(4-氫 -1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例68A
4-氮 -1-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用氮替代哌啶於實例56B中而製造。
實例68B
4-[3-(4-氮 -1-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-氮-1-基-二氫茚-1-基胺(實例68A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)434(M+1)。
實例68C
N-(4-氮 -1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例68B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.14[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.59(s,4H),1.75(s,5H),2.44(m,1H),2.85(m,1H),2.94(m,1H),5.11(q,1H),6.66(d,1H),6.74(d,1H),6.79(d,1H),7.07(m,2H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),12.99(s,1H).C23 H27 N5 O.0.6H2 O之分析計算值:C,69.01;H,7.10;N,17.49.實測值:C,69.26;H,6.95;N,16.89.
實例69
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例69A
4-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用4-甲基-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例69B
4-{3-[4-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(4-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例69A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例69C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例69B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.15[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.98(d,3H),1.28(m,2H),1.49(m,1H),1.74(m,3H),2.43(m,1H),2.55(m,1H),2.67(m,1H),2.77(m,1H),2.84(m,1H),3.20(d,1H),5.18(q,1H),6.66(d,1H),6.81(d,1H),6.95(d,1H),7.07(d,1H),7.15(t,1H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),12.99(s,1H).C23 H27 N5 O.0.2H2 O之分析計算值:C,70.27;H,7.03;N,17.82.實測值:C,70.36;H,7.20;N,17.69.
實例70
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例70A
4-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用3- 甲基-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例70B
4-{3-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(3-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例70A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例70C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例70B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.15[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.93(t,3H),1.05(m,1H),1.62(m,1H),1.75(m,4H),2.27(m,1H),2.46(m,1H),2.62(m,1H),2.82(m,2H),3.18(m,2H),5.18(q,1H),6.70(d,1H),6.81(d,1H),6.95(d,1H),7.07(d,1H),7.21(m,2H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),12.99(s,1H).C23 H27 N5 O.0.5H2 O之分析計算值:C,69.32;H,7.08;N,17.57.實測值:C,69.24;H,7.06;N,17.36.
實例71
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例71A
4-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用2-甲基-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例71B
4-{3-[4-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(2-甲基-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例71A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)448(M+1)。
實例71C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例71B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:390.10[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:0.87(t,3H),1.44(m,2H),1.62(m,5H),2.39(m,1H),2.65(m,1H),2.74(m,1H),2.87(m,1H),3.06(m,1H),5.20(m,1H),6.69(m,1H),6.95(m,3H),7.19(m,2H),7.67(d,1H),8.05(d,1H),8.62(d,1H),13.00(s,1H).C23 H27 N5 O.0.9H2 O之分析計算值:C,68.09;H,7.15;N,17.26.實測值:C,67.98;H,6.81;N,17.12.
實例72
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由對應消旋化合物1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基)脲(實例56E)使用一個對掌性管柱 ChiralCel OD對掌性分離而製備。[α]D :+89.5°(HCl鹽,c:1.02,MeOH).MS(ESI)m/z:376.00[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.56(m,2H),1.65(m,4H),1.78(m,1H),2.44(m,1H),2.77(m,1H),2.85(m,3H),2.95(m,2H),5.16(q,1H),6.66(d,1H),6.81(d,1H),6.95(d,1H),7.07(d,1H),7.22(m,2H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),13.00(s,1H).C22 H25 N5 O之分析計算值:C,70.38;H,6.71;N,18.65.實測值:C,70.45;H,6.91;N,18.00.
實例73
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由對應消旋化合物1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-1-基-二氫茚-1-基)脲(實例56E)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。[α]D :-98.5°(HCl鹽,c:1.02,MeOH).MS(ESI)m/z:376.00[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.56(m,2H),1.65(m,4H),1.78(m,1H),2.44(m,1H),2.77(m,1H),2.85(m,3H),2.95(m,2H),5.16(q,1H),6.66(d,1H),6.81(d,1H),6.95(d,1H),7.07(d,1H),7.22(m,2H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),13.00(s,1H).C22 H25 N5 O之分析計算值:C,70.38;H,6.71;N,18.65.實測值:C,70.18;H,6.93;N,18.42.
實例74
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-吡咯啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例74A
4-吡咯啶-1-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用吡咯啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例74B
4-[3-(4-吡咯啶-1-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-吡咯啶-1-基-二氫茚-1-基胺(實例74A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)420(M+1)。
實例74C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-吡咯啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例74B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:362.11[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.73(m,1H),1.90(m,4H),2.42(m,1H),2.99(m,1H),3.06(m,1H),5.09(q,1H),6.51(d,1H),6.71(dd,2H),7.07(m,2H),7.21(t,1H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.60(s,1H),12.99(s,1H).C21 H23 N5 O之分析計算值:C,67.07;H,6.16;N,18.62.實測值:C,67.08;H,6.14;N,18.39.
實例75
N-[(1R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(實例57E)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。[α]D :+35.4°(c:1.04,MeOH).MS(ESI)m/z:360.07[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.69(s, 6H),1.87(m,1H),2.47(m,1H),2.89(m,1H),2.98(m,1H),5.19(q,1H),6.73(d,1H),7.08(d,1H),7.22(t,1H),7.39(s,2H),7.44(s,1H),7.66(d,1H),8.04(s,1H),8.59(s,1H),13.00(s,1H).C21 H21 N5 O.0.3H2 O之分析計算值:C,69.14;H,5.97;N,19.20.實測值:C,69.08;H,5.95;N,19.31.
實例76
N-[(1S)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由對應消旋化合物1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(實例57E)使用一個對掌性管柱ChiralCel OD對掌性分離而製備。MS(ESI)m/z:360.07[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.69(s,6H),1.87(m,1H),2.47(m,1H),2.89(m,1H),2.98(m,1H),5.19(q,1H),6.73(d,1H),7.08(d,1H),7.22(t,1H),7.39(s,2H),7.44(s,1H),7.66(d,1H),8.04(s,1H),8.59(s,1H),13.00(s,1H).C21 H21 N5 O.0.45H2 O之分析計算值:C,68.63;H,6.01;N,19.05.實測值:C,68.82;H,5.89;N,18.36.
實例77
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例77A
4-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用2-甲基-吡咯啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例77B
4-{3-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例77A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)420(M+1)。
實例77C
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例77B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:376.12[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.00(t,3H),1.57(m,1H),1.79(m,1H),1.91(m,1H),2.14(m,1H),2.30(m,1H),2.88(m,2H),3.12(m,2H),3.55(m,1H),3.89(m,1H),5.18(m,1H),6.59(t,1H),6.66(d,1H),6.73(dd,1H),7.08(m,2H),7.22(t,1H),7.67(d,1H),8.06(d,1H),8.64(m,1H),12.99(s,1H).C22 H25 N5 O之分析計算值:C,70.38;H,6.71;N,18.65.實測值:C,65.16;H,5.42;N,16.53.
實例78
N-[4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例78A
4-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷替代哌啶於實例56B中而製造。
實例78B
4-{3-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-二氫茚-1-基胺(實例78A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)446(M+1)。
實例78C
N-[4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例78B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:388.13[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.30(m,1H),1.46(d,1H),1.64(m,4H),1.79(m,1H),2.27(m,1H),2.87(m,3H),3.15(m,1H),3.62(m,1H),4.10(d,1H),5.09(m,1H),6.42(dd,1H),6.61(m,2H),7.05(m,2H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.05(d,1H),8.63(d,1H),12.99(s,1H).C23 H25 N5 O.1.7H2 O之分析計算值:C,66.07;H,6.85;N,16.75.實測值:C,66.18;H,6.77;N,16.24.
實例79
N-[4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例79A
4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用8- 氮雜-雙環[3.2.1]辛烷替代哌啶於實例56B中而製造。
實例79B
4-{3-[4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基)-二氫茚-1-基胺(實例79A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)460(M+1)。
實例79C
N-[4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例79B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:401.98[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.42(d,2H),1.48(m,1H),1.67-1.90(m,7H),1.96(m,1H),2.45(m,1H),2.83(m,1H),2.91(m,1H),3.98(d,1H),4.07(d,1H),5.12(q,1H),6.64(d,1H),6.72(d,1H),6.79(d,1H),7.07(m,2H),7.21(t,1H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),13.00(s,1H).C24 H27 N5 O.0.5H2 O.0.2TEA之分析計算值:C,70.27;H,7.25;N,16.91.實測值:C,70.08;H,7.50;N,17.36.
實例80
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例80A
4-三氟甲基-二氫茚-1-酮
標題化合物係根據實例57B-57C中所述之程序但使用2- 三氟甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈於實例57B中而製造。
實例80B
4-三氟甲基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用4-三氟甲基-二氫茚-1-酮(實例80A)替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例80C
4-[3-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-三氟甲基-二氫茚-1-基胺(實例80B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)419(M+1)。
實例80D
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例80C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:360.92[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.93(m,1H),2.54(m,1H),3.02(m,1H),3.13(m,1H),5.27(q,1H),6.81(d,1H),7.09(d,1H),7.22(t,1H),7.46(t,1H),7.65(m,3H),8.06(s,1H),8.65(s,1H),13.00(s,1H).C18 H15 N4 OF3 之分析計算值:C,60.00;H,4.20;N,15.55.實測值:C,59.73;H,3.98;N,15.24.
實例81
N-(4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例81A
4-氯-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用4-氯-二氫茚-1-酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基)丙腈而製造。
實例81B
4-[3-(4-氯-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-氯-二氫茚-1-基胺(實例81A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)385(M+1)。
實例81C
N-(4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例81B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:326.92[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.88(m,1H),2.54(m,1H),2.88(m,1H),2.99(m,1H),5.31(q,1H),6.79(d,1H),7.09(d,1H),7.22(t,1H),7.31(m,3H),7.65(d,1H),8.05(s,1H),8.64(s,1H),13.00(s,1H).C17 H15 N4 OCl之分析計算值:C,62.48;H,4.63;N,17.14.實測值:C,62.29;H,4.41;N,16.85.
實例83
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
實例83A
4-三氟甲氧基-二氫茚-1-酮
標題化合物係根據實例57B-57C中所述之程序但使用2-三氟甲氧基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈於實例57B中而製造。
實例83B
4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用4-三氟甲氧基-二氫茚-1-酮(實例83A)替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例83C
4-[3-(4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基胺(實例83B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)435(M+1)。
實例83D
N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
標題化合物係由實例83C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:376.88[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.91(m,1H),2.54(m,1H),2.90(m,1H),3.02(m,1H),5.30(q,1H),6.81(d,1H),7.09(d,1H),7.22(m,2H),7.40(m,2H),7.65(d,1H),8.05(s,1H),8.63(s,1H),13.00(s,1H).C18 H15 N2 O2 F3 之分析計算值:C,57.45;H,4.02;N,14.89.實測值:C,57.25;H,3.96;N,14.68
實例84
N-(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例84A
4-溴-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用4-溴-二氫茚-1-酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基)丙腈而製造。
實例84B
4-[3-(4-溴-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-溴-二氫茚-1-基胺(實例84A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)431(M+1)。
實例84C
N-(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例84B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:372.78[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.88(m,1H),2.53(m,1H),2.86(m,1H),2.94(m,1H),5.30(q,1H),6.80(d,1H),7.09(d,1H),7.22(m,2H),7.34(d,1H),7.46(d,1H),7.65(d,1H),8.06(s,1H),8.64(s,1H),13.00(s,1H).C17 H15 N4 OBr之分析計算值:C,55.00;H,4.07;N,15.09.實測值:C,54.89;H,3.81;N,14.93.
實例85
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例85A
4-(八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用八氫-異喹啉替代哌啶於實例56B中而製造。
實例85B
4-{3-[4-(八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(八氫-異喹啉-2-基)-二氫茚-1-基胺(實例85A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)488(M+1)。
實例85C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例85B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:430.13[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.20-2.04(m,13H),2.38-3.22(m,7H),5.16(m,1H),6.68(d,1H),6.81(d,1H),6.93(t,1H),7.07(d,1H),7.15(t,1H),7.22(t,1H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.62(d,1H),13.00(s,1H).C26 H31 N5 O.0.5H2 O之分析計算值:C,71.21;H,7.35;N,15.97.實測值:C,71.10;H,7.67;N,15.95.
實例86
N-[4-(氰基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
實例86A
4-氰基甲基-二氫茚-1-酮
標題化合物係根據實例57B-57C中所述之程序但使用2-氰基甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈於實例57B中而製造。
實例86B
(1-胺基-二氫茚-4-基)-乙腈
標題化合物係根據實例1C及1D中所述之條件但使用4-氰基甲基-二氫茚-1-酮(實例86A)替代5-第三丁基-1-二氫茚酮而製造。
實例86C
4-[3-(4-氰基甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用(1-胺基-二氫茚-4-基)-乙腈(實例86B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)390(M+1)。
實例86D
N-[4-(氰基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
標題化合物係由實例86C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:331.96[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.85(m,1H),2.54(m,1H),2.85(m,1H),2.98(m,1H),4.01(s,2H),5.22(q,1H),6.74(d,1H),7.08(d,1H),7.22(d,1H),7.27(m,2H),7.33(m,1H),7.66(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),13.00(s,1H).C19 H17 N5 O之分析計算值:C,68.87;H,5.17;N,21.13.實測值:C,68.49;H,4.91;N,20.92.
實例87
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
實例87A
4-甲基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例57D中所述之條件但使用4-甲基-二氫茚-1-酮替代2-甲基-2-(1-酮基二氫茚-5-基)丙腈而製 造。
實例87B
4-[3-(4-甲基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-甲基-二氫茚-1-基胺(實例87A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)365(M+1)。
實例87C
N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲
標題化合物係由實例87B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:306.96[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.81(m,1H),2.25(s,3H),2.48(m,1H),2.76(m,1H),2.89(m,1H),5.21(q,1H),6.68(d,1H),7.05-7.24(m,5H),7.67(d,1H),8.04(s,1H),8.59(s,1H),12.99(s,1H).C18 H18 N4 O之分析計算值:C,70.57;H,5.92;N,18.29.實測值:C,70.35;H,5.80;N,18.00.
實例88
1-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例88A
5-(R)-氯-二氫茚-1-基胺
5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基胺(3.13克,18.7毫莫耳),N-乙醯基-(D)-白胺酸(3.24克,18.7毫莫耳)溶於回流乙醇(125毫升)中。溶液冷卻至周圍溫度。固體過濾,以冷EtOH沖洗。然後固體再懸浮於乙醇(45毫升)中,回流。溶液冷卻至周圍溫度,固體過濾。固體在40℃於減壓下乾燥,獲得標題化合物(0.9克),呈鹽。
實例88B
4-[3-(R)-5-氯-二氫茚-1-基-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(R)-氯-二氫茚-1-基胺(實例88A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)385(M+1)。
實例88C
1-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例88B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。[α]D :+33.2°(c:1.0,1:1MeOH:DMSO)MS(ESI)m/z:327.02[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.85(m,1H),2.53(m,1H),2.87(m,1H),2.96(m,1H),5.17(q,1H),6.78(d,1H),7.08(d,1H),7.22(t,1H),7.29(d,1H),7.34(m,2H),7.66(d,1H),8.07(s,1H),8.66(s,1H),13.00(s,1H).C17 H15 N4 OCl之分析計算值:C,62.48;H,4.63;N,17.14.實測值:C,62.57;H,4.52;N,17.17.
實例90
1-[5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例90A
5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用硫嗎啉1,1-二氧六圜替代哌啶於實例56B中而製造。
實例90B
4-{3-[5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基胺(實例90A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)484(M+1)。
實例90C
1-[5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例90B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:425.91[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.82(m,1H),2.46(m:1H),2.81(m,1H),2.92(m,1H),3.11(s,4H),3.75(s,4H),5.10(q,1H),6.63(d,1H),6.90(d,1H),6.95(s,1H),7.07(d,1H),7.22(m,2H),7.66(d,1H),8.04(s,1H),8.55(s,1H),12.97(s,1H).C21 H23 N5 O3 S.0.6H2 O.0.4Ni之分析計算值:C,54.87;H,5.31;N,15.23.實測值:C,54.85;H,5.32;N,15.48.
實例91
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基)脲
實例91A
4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用嗎啉替代哌啶於實例56B中而製造。
實例91B
4-[3-(4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基胺(實例91A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲 基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)436(M+1)。
實例91C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基)脲
標題化合物係由實例91B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:377.91[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.79(m,1H),2.44(m,1H),2.79(m,1H),2.90(m,3H),2.99(m,2H),3.74(m,4H),5.16(q,1H),6.67(d,1H),6.83(d,1H),7.00(d,1H),7.07(d,1H),7.19(q,2H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),12.99(s,1H).C21 H23 N5 O2 之分析計算值:C,66.83;H,6.14;N,18.55.實測值:C,66.63;H,5.99;N,18.29.
實例92
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1,4] -4-基-二氫茚-1-基)脲
實例92A
4-[1,4] -4-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用[1,4]替代哌啶於實例56B中而製造。
實例92B
4-[3-(4-[1,4] -4-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用3-[1,4]-4-基-二氫茚-1-基胺(實例92A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)450(M+1)。
實例92C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1,4] -4-基-二氫茚-1-基)脲
標題化合物係由實例92B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:392.12[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.76(m,1H),1.93(m,2H),2.43(m,1H),2.82(m,1H),2.89(m,1H),3.33(m,4H),3.75(m,4H),5.13(q,1H),6.65(d,1H),6.80(d,1H),6.87(d,1H),7.07(d,1H),7.12(t,1H),7.21(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),12.99(s,1H).C22 H25 N5 O2 .0.26MeOH之分析計算值:C,66.87;H,6.56;N,17.52.實測值:C,67.06;H,6.32;N,17.11.
實例93
1-[4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例93A
4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用2,6-二甲基-嗎啉替代哌啶於實例56B中而製造。
實例93B
4-{3-[4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基胺(實例93A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)463(M+1)。
實例93C
1-[4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例93B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:406.18[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.13(t,5H),1.26(dd,1H),1.79(m,1H),2.24(t,1H),2.39(t,1H),2.46(m,1H),2.80(m,1H),2.85(m,1H),3.12(d,1H),3.19(d,1H),3.72 & 4.05(一對m,2H),5.16(q,1H),6.67(d,1H),6.81(d,1H),6.99(d,1H),7.08(d,1H),7.18(t,1H),7.22(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.61(s,1H),13.00(s,1H).C23 H27 N5 O2 之分析計算值:C,68.13;H,6.71;N,17.27.實測值:C,68.28;H,6.71;N,16.98.
實例94
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基]脲
實例94A
4-(4-甲基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用1-甲基-哌替代哌啶於實例56B中而製造。
實例94B
4-{3-[4-(4-甲基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(4-甲基-哌-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例94A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)449(M+1)。
實例94C
1-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌 -1-基)-二氫茚-1-基]脲
標題化合物係由實例94B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:391.13[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.78(m,1H),2.24(s,3H),2.44(m,1H),2.48(m,4H),2.77(m,1H),2.89(m,3H),3.00(m,2H),5.16(q,1H),6.67(d,1H),6.82(d,1H),6.97(d,1H),7.08(d,1H),7.17(t,1H),7.22(t,1H),7.68(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),13.00(s,1H).C22 H26 N6 O.0.8H2 O.1.2MeOH之分析計算值:C,62.85;H,7.37;N,18.96.實測值:C,62.73;H,7.48;N,18.91.
實例95
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基)-脲
實例95A
4-吡啶-3-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟
4-溴-二氫茚-1-酮O-甲基肟(720毫克,3.0毫莫耳)加入吡啶-3-酸(406毫克,3.3毫莫耳),碳酸鈉(477毫克,4.5毫莫耳),及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (122毫克,0.15毫莫耳)於7:2:3 DME:EtOH:H2 O(15毫升)中之混合物內。經攪拌之混合物在微波爐上於160℃加熱3分鐘。在冷卻至周圍溫度後,反應混合物經塞里(celite)過濾,然後經矽膠以醋酸乙酯過濾。濾液濃縮成褐色油,在矽膠上以70%醋酸乙酯於己烷中層析。獲得4-吡啶-3-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟(667毫克,93%),呈黃色油。MS(ESI)m/z:239.1[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:2.81(m,2H),3.08(m,2H),3.92(s,3H),7.45(m,2H),7.48 & 7.51(一對dd,1H),7.63(dd,1H),7.94 & 7.97(一對dd,1H),8.60(dd,1H),8.72(dd, 1H).
實例95B
4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1D中所述之條件但使用4-吡啶-3-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟替代5-第三丁基-1-二氫茚酮O-甲基肟而製造。
實例95C
4-[3-(4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基胺(實例95B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)428(M+1)。
實例95
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基)-脲
標題化合物係由實例95C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:370.07[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.84(m,1H),2.47(m,1H),3.00(m,2H),5.30(q,1H),6.77(d,1H),7.09(d,1H),7.23(t,1H),7.39(m,3H),7.50 & 7.53(一對dd,1H),7.68(d,1H),7.92(dt,1H),8.07(t,1H),8.59(dd,1H),8.66(s,1H),8.72(dd,1H),13.00(s,1H).C22 H19 N5 O之分析計算值:C,71.53;H,5.18;N,18.96.實測值:C,71.27;H,5.21;N,18.90.
實例96
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基)-脲
實例96A
4-吡啶-4-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟
標題化合物係根據實例95A中所述之程序但使用吡啶-3-酸替代吡啶-3-酸而製造。
實例96B
4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1D中所述之條件但使用4-吡啶-4-基-二氫茚-1-酮O-甲基肟替代5-第三丁基-1-二氫茚酮O-甲基肟而製造。
實例96C
4-[3-(4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基胺(實例96B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)428(M+1)。
實例96
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基)-脲
標題化合物係由實例96C之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:370.00[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.84(m,1H),2.47(m,1H),3.03(m,2H),5.28(q,1H),6.78(d,1H),7.09(d,1H),7.23(t,1H),7.41(m,3H),7.52(dd,2H),7.68(d,1H),8.06(s,1H),8.66(m,3H),13.01(s,1H).C22 H19 N5 O之分析計算值:C,71.53;H,5.18;N,18.96.實測值:C,71.22;H,5.07;N,18.79.
實例97
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基)-脲
實例97A
4-吡啶-2-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟
溴化2-吡啶基鋅(10毫升,5毫莫耳,0.5M於THF中)在氮氣壓下加入4-溴-二氫茚-1-酮O-甲基肟(600毫克,2.5毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (58毫克,0.05毫莫耳)中。經攪拌之溶液在微波爐上於120℃加熱10分鐘。在冷卻至周圍溫度後,反應混合物經塞里(celite)過濾,然後經矽膠以醋酸乙酯過濾。濾液濃縮成褐色油,在矽膠上以20-40%醋酸乙酯於己烷中層析。獲得4-吡啶-2-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟(326毫克,55%),呈黃色油。MS(DCI/NH3 )m/z:239.09[M+H]+ .1 H NMR(DMSO-d6 )δ:2.82(m,2H),3.29(m,2H),3.92(s,3H),7.36 & 7.38(一對dd,1H),7.43(t,1H),7.64(dd,1H),7.74(dd,1H),7.75(dt,1H),7.91(td,1H),8.68 & 8.69(一對dd,1H).
實例97B
4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例1D中所述之條件但使用4-吡啶-2-基-二氫茚-1-酮O-甲基-肟替代5-第三丁基-1-二氫茚酮O-甲基肟而製造。
實例97C
4-[3-(4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基)-脲基]-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基胺(實例97B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)428(M+1)。
實例97
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基)-脲
標題化合物係由實例97C之化合物使用5M NaOH於甲醇 中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:370.0[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.83(m,1H),2.47(m,1H),3.12(m,2H),5.29(q,1H),6.78(d,1H),7.09(d,1H),7.23(t,1H),7.38(m,3H),7.63(dd,1H),7.69(d,1H),7.70(dt,1H),7.91(td,1H),8.06(s,1H),8.64(s,1H),8.69 & 8.70(一對dd,1H),13.01(s,1H).C22 H19 N5 O.0.16H2 O之分析計算值:C,70.97;H,5.23;N,18.81.實測值:C,70.93;H,5.21;N,18.91.
實例98
1-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例98A
4-(4-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用4-氟-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例98B
4-{3-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(4-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例98A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)452(M+1)。
實例98C
標題化合物係由實例98B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:394.08[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.75-2.08(m,5H),2.45(m,1H),2.74-3.14(m,6H),4.76 & 4.92(一對7,1H),5.19(q,1H),6.67(d,1H),6.85(d,1H),6.98(d,1H),7.07(d,1H),7.17(t,1H),7.22(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.62 (s,1H),13.00(s,1H).C22 H24 N5 OF.0.38H2 O之分析計算值:C,66.01;H,6.23;N,17.49.實測值:C,66.10;H,6.54;N,17.22.
實例99
1-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例99A
4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用3-氟-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例99B
4-{3-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例99A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)452(M+1)。
實例99C
1-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例99B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:394.11[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.62-1.98(m,5H),2.44(m,1H),2.73-3.03(m,5H),3.11(m,1H),4.72 & 4.88(一對m,1H),5.19(q,1H),6.69(d,1H),6.84(d,1H),6.98(d,1H),7.08(d,1H),7.18(t,1H),7.22(t,1H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.62(d,1H),12.99(s,1H).C22 H24 N5 OF.0.18H2 O之分析計算值:C,66.61;H,6.19;N,17.65.實測值:C,66.66;H,6.61;N,17.51.
實例100
1-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例100A
4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用3,3-二氟-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例100B
4-{3-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例100A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)470(M+1)。
實例100C
1-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例100B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:412.04[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.82(m,3H),2.04(7,2H),2.46(m,1H),2.81(m,2H),2.93(m,1H),3.05(m,1H),3.19(t,1H),3.29(t,1H),5.20(q,1H),6.67(d,1H),6.86(d,1H),7.01(d,1H),7.08(d,1H),7.19(q,2H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.63(s,1H),13.00(s,1H).C22 H23 N5 OF2 .0.98H2 O之分析計算值:C,61.58;H,5.86;N,16.32.實測值:C,61.63;H,5.32;N,15.95.
實例101
1-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
實例101A
4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺
標題化合物係根據實例56B-56C中所述之條件但使用4,4-二氟-哌啶替代哌啶於實例56B中而製造。
實例101B
4-{3-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-脲基}-吲唑-1-羧酸甲酯
標題化合物係根據實例36I中所述之條件但使用4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基胺(實例101A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-二氫茚-1-基胺而製造。MS(DCI)470(M+1)。
實例101C
1-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲
標題化合物係由實例101B之化合物使用5M NaOH於甲醇中(實例9)根據去保護程序而製造。MS(ESI)m/z:412.04[M+H]+ .
1 H NMR(DMSO-d6 )δ:1.80(m,1H),2.12(m,4H),2.46(m,1H),2.81(m,1H),2.88(m,1H),3.05(m,2H),3.11(m,2H),5.20(q,1H),6.68(d,1H),6.89(d,1H),7.01(d,1H),7.08(d,1H),7.22(q,2H),7.67(d,1H),8.05(s,1H),8.62(s,1H),13.00(s,1H).C22 H23 N5 OF2 之分析計算值:C,64.22;H,5.63;N,17.02.實測值:C,64.49;H,5.50;N,16.72.
(5)生物學活性之測定
(a)活體外數據-抑制效力之測定
杜貝可(Dulbecco's)修釋之伊格(Eagle)培養基(D-MEM)(具有4.5毫克/毫升葡萄糖)及胎牛血清係由Hyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)獲得。杜貝可(Dulbecco's)磷酸鹽緩衝之鹽水(D-PBS)(具有1毫克/毫升葡萄糖及3.6毫克/升丙酮酸鈉,無酚紅),L-麩醯胺,潮黴素(hygromycin)B,及LipofectamineTM 係由Life Technologies(Grand Island,NY)獲得。G418硫酸鹽係由Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego,CA)獲得。辣椒素(Capsaicin)(8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)係由Sigma-Aldrich,Co.(St.Louis,MO)獲得。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙醯基氧基)甲氧基]-2,7-二氟-3-酮基-3H--9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙醯基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]胺基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-(乙醯基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘胺酸,(乙醯基氧基)甲基酯)係由Molecular Probes(Eugene,OR)購得。
人類VR1受體之cDNAs係由Clontech(Palo Alto,CA)供給之人類小腸聚A+RNA使用設計在起始及終止密碼周圍與公開序列(Hayes et al.Pain Vol.88 ,pp.205-215,2000)相同之引子(primers)經由逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)而分離。生成之cDNA PCR產物在pCIneo哺乳類表現載體(Promega)中次選殖,並使用螢光染料終止劑試劑(Prism,Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)及一個Perkin- Elmer Applied Biosystems Model 373 DNA定序機或Model 310基因分析機完全定序。編碼hVR1 cDNA之表現質體使用LipofectamineTM 各別轉感染於1321N1人類星細胞瘤細胞。在轉感染48小時後,抗新黴素(neomycin)細胞以含有800微克/毫升Geneticin(Gibco BRL)之生長培養基選擇。存活之各群落分離,以VR1受體活性篩選。表現重組同等(homomeric)VR1受體之細胞在含有4mM L-麩醯胺,300微克/毫升G418(Cal-biochem),及10%胎牛血清之D-MEM中維持在37℃於潮濕之5% CO2 氣壓下。
化合物在VR1受體之功能活性係以Ca2+ 流入分析及細胞內Ca2+ 量([Ca2+ ]i)之測量值測定。所有化合物係在11點半對數濃度範圍內測試。化合物溶液係於D-PBS(4x最終濃度)中製備,通過96井v底組織培養板使用一個Biomek 2000機械人自動工作站(Beckman-Coulter,Inc.,Fullerton,CA)一系列稀釋。VR1激動劑辣椒素(capsaicin)之0.2 μM溶液亦於D-PBS中製備。使用螢光Ca2+ 螯合染料fluo-4作為一個使用螢光顯像板讀取機(FLIPR)(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)之96井格式(format)中[Ca2+ ]i相對量之指示劑。細胞在96井黑壁之組織培養板中生長至匯合(confluence)。然後,在分析之前,細胞在23℃裝載100微升fluo-4 AM(2 μM,於D-PBS中)/井歷1-2小時。清洗細胞以移除細胞外fluo-4 AM(2x1毫升D-PBS/井),然後細胞放入FLIPR儀器之讀取室中。50微升化合物溶液於實驗操作之10秒時間標示加入細胞中。在延遲3分鐘後,50微升辣椒素溶 液在190秒時間標示(0.05μ M最終濃度)(最終體積=200微升)加入以挑釁VR1受體。實驗操作之時間長度為240秒。螢光讀取係在實驗操作期間以1至5秒間隔進行。峰之相對螢光單位之增加(減基線)係由190秒時間標示至實驗操作結束計算,以0.05μ M辣椒素(對照)反應之百分比表示。數據之曲線配合係使用GraphPad Prism®(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)之一個四參數邏輯希爾(Hill)方程式解決,並計算IC50 值。
本發明化合物被發現為香草類化合物受體次型1(VR1)受體之拮抗劑,具有IC50 由約2200 nM至約1.0 nM。在一個較佳範圍內,試驗化合物具有IC50 由約200 nM至約1.0 nM。
(b)活體內數據-抗感受傷害效果之測定
實驗係使用400隻重20-25克之雄性129J成鼠(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)及重200-300克之Sprague-Dawley雄鼠(Charles River,Wilmington,MA)進行。動物保持在一個動物飼養所,維持在22℃,12小時交替光-暗週期,食物及水任意可得。所有實驗係在光週期進行。動物任意分成6隻動物一組。每隻動物僅用於一個實驗,在實驗完成後立即殺死。所有動物處理及實驗程序由IACUC Committee核准。
所用之抗感受傷害試驗為Collier,et al.,Br.J.Pharmacol.Chemother.Vol.32, pp.295-310(1968)中所述之腹部收縮分析之修釋方法。每隻動物經腹膜內(i.p.)注射0.3毫升0.6%醋酸於生理食鹽水中以引起扭動(writhing)。動物 分別放在透明圓筒中以觀察及檢定腹部之收縮。腹部收縮係定義為溫和收縮沿腹壁延長通過尾巴,伴隨軀體略微扭曲,然後後肢向兩側伸展。腹部收縮之總數係在醋酸注射後5至20分鐘記錄。ED50 係基於腹膜內注射測定。
所用之其他抗感受傷害試驗為Pircio et al.,Eur.J.Pharmacol.Vol.31(2) ,pp.207-215(1975)中所述之完全弗氏(Freund's)佐劑誘發之熱痛覺過敏(CFA)分析。慢性發炎痛覺過敏係在試驗前48小時於一組鼠注射完全弗氏佐劑(CFA,50%,150微升)於右後腳蹠(plantar)之表面所誘發。熱感受傷害閾係於三組鼠中測量。ED50 係基於口服施用測定。
發現所測試之本發明化合物具有抗感受傷害效果之ED50 由約1毫克/公斤至約500毫克/公斤。
活體外及活體內數據證明本發明化合物拮抗VR1受體,可用於治療疼痛。
本發明化合物亦可用於改善或預防其他疾病,例如,但不限於,發炎熱痛覺過敏,膀胱過度活性,及尿失禁,如Nolano,M.et al.,Pain Vol.81 ,p.135(1999);Caterina,M.J.and Julius,D.,Annu.Rev.Neurosci.Vol.24, pp.487-517(2001);Caterina,M.J.et al.,Science Vol.288 ,pp.306-313(2000);Caterina,M.J.et al.,Nature Vol.389 ,pp.816-824(1997);Fowler,C.Urology Vol.55 ,p.60(2000);及Davis,J.et al.,Nature Vol.405 ,pp.183-187(2000)所述。
本發明以圖式進一步說明,其中:
圖1顯示實例13A化合物之差異掃描熱量測定(DSC)之結果。
圖2顯示實例13A化合物之X射線繞射(XRD)之結果。
圖3顯示實例13B化合物之DSC之結果。
圖4顯示實例13B化合物之XRD之結果。
圖5顯示實例13C化合物之DSC之結果。
圖6顯示實例13C化合物之XRD之結果。
圖7顯示實例13D化合物之DSC之結果。
圖8顯示實例13D化合物之XRD之結果。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽,其中 ---為不存在或一個單鍵;X1 為CR1 ;X2 為N或CR2 ;X3 為N或NR3 ;X4 為一鍵或CR4 ;X5 為N;但是X2 或X3 中至少一個為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自由以下所組成之群: R1 ,R3 ,R5 ,R6 及R7 各獨立選自由氫,烷氧基羰基,及烷基羰基所組成之群; R2 及R4 各獨立選自由氫及烷基所組成之群;R8a 為氫;R8b 為不存在;R9 ,R10 ,R11 及R12 各獨立選自由氫,烷氧基,烷氧基烷基,烷基,氰基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵素,雜芳基,雜環,及羥基烷基所組成之群;及R13 係選自由氫及鹵素所組成之群;其中各烷基獨立為C1 -C10 -烷基;各鹵烷基獨立為C1 -C10 -鹵烷基;各氰基烷基獨立為C1 -C10 -氰基烷基;各羥基烷基獨立為C1 -C10 -羥基烷基;各烷氧基獨立為C1 -C10 -烷氧基;各鹵烷氧基獨立為C1 -C10 -鹵烷氧基;各烷氧基烷基獨立為C1 -C10 -烷氧基C1 -C10 -烷基;各烷基羰基獨立為C1 -C10 -烷基羰基;及各烷氧基羰基獨立為C1 -C10 -烷氧基羰基;其中各雜環包含一個3、4、5、6、7或8員環,該環含有1或2個獨立選自由氮、氧及硫所組成之群之雜原子;及其中各雜芳基意為一個苯環或一個雙環或三環稠合環系統,其中一或多個稠合環為苯基,且1或2個選自由氮、氧及硫所組成之群的雜原子已取代碳環原子。
  2. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---為一個單鍵;X1 為CR1 ;X2 為CR2 ;X3 為N; X4 為CR4 ;R1 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個獨立選自由烷基,烷氧基,烷氧基烷基,雜芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷氧基,鹵烷基,及雜環所組成之群;及R2 為氫或烷基。
  3. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;及R3 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫。
  4. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;R3 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個獨立選自由烷基,烷氧基,烷氧基烷基,雜芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷氧基, 鹵烷基及雜環。
  5. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;R3 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個獨立選自由烷基,烷氧基,烷氧基烷基,雜芳基,氰基烷基,鹵素,鹵烷氧基,鹵烷基及雜環所組成之群。
  6. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;R3 係選自由烷氧基羰基,烷基及烷基羰基所組成之群;R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個獨立選自由烷基,烷氧基,烷氧基烷基,雜芳基、氰基烷基,鹵素,鹵烷氧基,鹵烷基,及雜環所組成之群。
  7. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;R3 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個為雜環。
  8. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;X5 為N;R1 為氫;R3 ,R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個選自由氮雜雙環辛基,氮雜雙環庚基,異喹啉基,嗎啉基,基,哌啶基,吡啶基,吡咯啶基,哌基,及六氫-1H-氮呯基所組成之群。
  9. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中該化合物係選自由以下所組成之群: N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲;N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲;(+)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲;(-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-(3-甲基-5-異喹啉基)脲;(-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲;(+)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲;N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-5-異喹啉基脲;N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-(5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-(4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4- 基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-[(1S)-4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1R)-4,5-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-[5-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-(5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1R,2S)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1S,2S)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'- 1H-吲唑-4-基脲;N-[(1S,2R)-5-第三丁基-2-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-(5-第三丁基-2,2-二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-異丙基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;1-[5-(氰基-異丙基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)脲;N-[(1R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1S)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-(4-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[4-(氰基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲; N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,鹽酸鹽;N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,甲苯磺酸鹽;N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲,苯磺酸鹽;4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯;4-[({[(1S)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯;4-[({[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯;4-[({[5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基)胺基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯;4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丙酯;4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基]羰基}胺基)-1H-吲唑-1-羧酸異丁酯;N-(1-乙醯基-1H-吲唑-4-基)-N'-(5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-(1-乙醯基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(1R)-5-第三丁基-2,3- 二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-(5-六氫-1H-氮呯-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-(6-氟-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-{5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基}脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-順式-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-[5-(1,4'-聯哌啶-1'-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-苯基哌-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫- 1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-酮基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-(4-氮-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(3-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1R)-4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[(1S)-4-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-吡咯啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-[4-(2-甲基吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲;N-[4-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1- 基]-N'-1H-吲唑-4-基脲;N-1H-吲唑-4-基-N'-(4-八氫異喹啉-2(1H)-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)脲;1-[5-(1,1-二酮基-1-硫嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基)-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-[1,4]-4-基-二氫茚-1-基)-脲;1-[4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-[4-(4-甲基-哌-1-基)-二氫茚-1-基]-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-3-基-二氫茚-1-基)-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-二氫茚-1-基)-脲;1-(1H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-2-基-二氫茚-1-基)-脲;1-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲;1-[4-(3-氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲;1-[4-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲;及1-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-二氫茚-1-基]-3-(1H-吲唑-4-基)-脲。
  10. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中 ---不存在;X1 為CR1 ;X2 為N;X3 為NR3 ;X4 為一鍵;R1 為氫;R3 係選自由烷氧基羰基及烷基羰基所組成之群;R5 ,R6 ,R7 及R8a 為氫;及R9 ,R10 ,R11 及R12 中至少一個選自由氮雜雙環辛基,氮雜雙環庚基,異喹啉基,嗎啉基,基,哌啶基,吡啶基,吡咯啶基,哌基,及六氫-1H-氮呯基所組成之群。
  11. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中該化合物為N-[5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲。
  12. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中該化合物為N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲。
  13. 根據請求項1之化合物或其醫藥可接受鹽,其中該化合物為非晶形之N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲。
  14. 一種用於藉抑制哺乳動物中香草類化物(vanilloid)受體次型1而治療疾病之醫藥組合物,該疾病係選自由疼痛、膀胱過度活性、尿失禁及發炎熱痛覺過敏(hyperalgesia) 所組成之群,該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物, 或其醫藥可接受鹽,其中---為不存在或一個單鍵;X1 為CR1 ;X2 為N或CR2 ;X3 為N或NR3 ;X4 為一鍵或CR4 ;X5 為N;但是X2 或X3 中至少一個為N;Z1 為O;Z2 為NH;Ar1 係選自由以下所組成之群: R1 ,R3 ,R5 ,R6 及R7 各獨立選自由氫,烷氧基羰基及 烷基羰基所組成之群;R2 及R4 各獨立選自由氫及烷基所組成之群;R8a 為氫;R8b 為不存在;R9 ,R10 ,R11 及R12 各獨立選自由氫,烷氧基,烷氧基烷基,烷基,氰基烷基,鹵烷氧基,鹵烷基,鹵素,雜芳基,雜環及羥基烷基所組成之群;及R13 係選自由氫及鹵素所組成之群;其中各烷基獨立為C1 -C10 -烷基;各鹵烷基獨立為C1 -C10 -鹵烷基;各氰基烷基獨立為C1 -C10 -氰基烷基;各羥基烷基獨立為C1 -C10 -羥基烷基;各烷氧基獨立為C1 -C10 -烷氧基;各鹵烷氧基獨立為C1 -C10 -鹵烷氧基;各烷氧基烷基獨立為C1 -C10 -烷氧基C1 -C10 -烷基;各烷基羰基獨立為C1 -C10 -烷基羰基;及各烷氧基羰基獨立為C1 -C10 -烷氧基羰基;其中各雜環包含一個3、4、5、6、7或8員環,該環含有1或2個獨立選自由氮、氧及硫所組成之群之雜原子;及其中各雜芳基意為一個苯環或一個雙環或三環稠合環系統,其中一或多個稠合環為苯基,且1或2個選自由氮、氧及硫所組成之群的雜原子已取代碳環原子。
  15. 根據請求項14之醫藥組合物,其中該組合物包含N-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲或其醫藥可接受鹽。
  16. 一種製備具有結構式(VIII)之化合物之方法, 其中R1 為氫,R9 ,R10 ,R11 及R12 如請求項1中定義,該方法包含下列步驟:(a)一種式(VI)化合物以一種式(VII)化合物處理,獲得一種式(VIIIa)之化合物 (b)一種式(VIIIa)化合物以氫氧化鈉於甲醇中處理,獲得式(VIII)之化合物
  17. 根據請求項16之方法,其中該具有結構式(VIII)之化合物為具有結構式(XI)之化合物, 該方法包含下列步驟:(a)一種式(IX)化合物以一種式(X)化合物處理,獲得一種式(XIa)之化合物 (b)一種式(XIa)化合物以氫氧化鈉於甲醇中處理,獲得式(XI)之化合物
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