ES2318308T3 - Compuestos fusionados que inhiben el receptor (vr1) subtipo 1 de receptores vainilloides. - Google Patents

Compuestos fusionados que inhiben el receptor (vr1) subtipo 1 de receptores vainilloides. Download PDF

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Erol K. Bayburt
Chih-Hung Lee
John R. Koenig
Robert Schmidt
Kirill Lukin
Gilles Chambournier
Margaret Hsu
M. Robert Leanna
Russel D. Cink
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde - está ausente o es un enlace sencillo; X 1 es CR 1; X2 es N o CR2; X 3 es N, NR 3, o CR 3; X4 es un enlace, o CR4; X 5 es N siempre que al menos uno de X2, y X3 = sea N; Z, es O; Z2 es NH; Ar1 se selecciona del grupo que consiste en ** ver fórmula** R1, R3, R5, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil-carboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZB)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, y (ZAZBN)sulfonilo; R 2 y R 4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF 3) 2(HO)C-, R B(SO) 2R AN-, R AO(SO) 2-, R BO(SO) 2-, Z AZ BN-, (Z AZ BN)alquilo, (Z AZ BN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- y (ZAZBN) C(=NH)NH-; R 8a, es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente, o es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, o hidroxi; R 9, R 10, R 11, y R 12 se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF 3) 2(HO)C-, R B(SO) 2R AN-, R AO(SO) 2-, R BO(SO) 2-, Z AZ BN-, (Z AZ BN)alquilo, (Z AZ BN)carbonilo, (Z AZ BN) carbonilalquilo, y (Z AZ BN)sulfonilo, donde Z A y Z B son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, siempre que al menos uno de R9, R10, R11, o R12 sea distinto de hidrógeno, o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo; R 13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y R B es alquilo, arilo, o arilalquilo; siempre que R8b esté ausente cuando X5 es N.

Description

Compuestos fusionados que inhiben el receptor (VR1) subtipo 1 de receptores vainilloides.
Esta solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie. 60/477894 presentada el 12 de Junio de 2003.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), que son útiles para tratar trastornos causados por o exacerbados por la actividad vainilloide y composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención son útiles para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, la actividad excesiva de la vejiga, o la incontinencia urinaria.
Antecedentes de la invención
Los nociceptores son neuronas aferentes (fibras C y A\delta) sensoriales primarias que son activadas por una amplia gama de estímulos nocivos incluyendo las modalidades química, mecánica, térmica, protónica (pH < 6). El vainilloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales primarias a través de un receptor de la superficie celular específico, clonado como VR1. La administración intradérmica de capsaicina está caracterizada por un ardor o sensación de calor inicial seguido de un período prolongado de analgesia. Se cree que el componente analgésico de la activación del receptor VR1 está mediado por una desensibilización inducida por la capsaicina del terminal aferente sensorial primario. De este modo, los efectos antinociceptivos de larga duración de la capsaicina han impulsado el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Adicionalmente, la capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Los receptores VR1 también se localizan sobre terminales aferentes sensoriales que inervan la vejiga. Se ha demostrado que la Capsaicina o la resiniferatoxina alivian los síntomas de incontinencia tras su inyección en la vejiga.
El receptor VR1 ha sido denominado "detector polimodal" de estímulos nocivos puesto que puede ser activado de varias maneras. El canal del receptor es activado por la capsaicina y otros vainilloides y así se clasifica como un canal iónico regulado por el ligando. La activación del receptor VR1 por la capsaicina puede ser bloqueada por el antagonista competitivo del receptor VR1, capsazepina. El canal también puede ser activado por protones. En condiciones ácidas suaves (pH 6-7), aumenta la afinidad de la capsaicina por el receptor, mientras que a pH <6, se produce la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43ºC, se abre el canal. De este modo el calor puede regular directamente el canal en ausencia de ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, que es un antagonista competitivo de la capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, el ácido, o el calor.
El canal es un conductor de cationes no específico. El sodio y el calcio extracelular entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización aumenta la excitabilidad neuronal, conduciendo al desencadenamiento del potencial de acción y a la transmisión de un impulso nervioso nocivo a la médula espinal. Por añadidura, la despolarización del terminal periférico puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero no limitados a, la sustancia P y CGRP, conduciendo al aumento de sensibilización periférica del tejido.
Recientemente, dos grupos han informado sobre la generación de un ratón "con un gen anulado" que carece del receptor VR1 (VR1(-/-)). Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una marcada ausencia de respuestas evocadas por estímulos nocivos incluyendo la capsaicina, el calor, y la reducción del pH. Estos animales no presentaron ningún signo evidente de deterioro del comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas a la estimulación térmica y mecánica no nociva aguda con respecto a los ratones de tipo salvaje. Los ratones VR1 (-/-) tampoco mostraron reducción de la sensibilidad a la nocicepción mecánica o térmica inducida por lesión nerviosa. No obstante, los ratones con VR1 anulado fueron insensibles a los efectos nocivos de la capsaicina intradérmica, la exposición a calor intenso (50-55ºC), y fracasaron en el desarrollo térmico de hiperalgesia siguiente a la administración intradérmica de carragenano.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de VR1 novedosos y tienen utilidad en el tratamiento del dolor, la actividad excesiva de la vejiga, o la incontinencia urinaria.
Compendio de la invención
La presente invención describe compuestos novedosos, el uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, la actividad excesiva de la vejiga, la incontinencia urinaria, la hiperalgesia inflamatoria inhibiendo el receptor VR1 en mamíferos, y composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos y un procedimiento para elaborar esos compuestos. Más concretamente, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
-- está ausente o es un enlace sencillo;
X_{1} es -CR_{1};
X_{2} es N o CR_{2};
X_{3} es N, NR_{3}, o CR_{3};
X_{4} es un enlace, o CR_{4};
X_{5} es N
siempre que al menos uno de X_{2} y X_{3} sea N;
Z_{1} es O;
Z_{2} es NH,
Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste en
2
R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil-carboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, ciloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo;
R_{2} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)alquilcarbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)-, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NCN)NH- y (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)NH-;
R_{8a} es hidrógeno o alquilo;
R_{8b} está ausente, o es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, o hidroxi;
\newpage
R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, donde Z_{A} y Z_{B} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, siempre que al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, o R_{12} sea distinto de hidrógeno, o R_{10} y R_{11} tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo;
R_{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno;
R_{A} es hidrógeno o alquilo; y
R_{B} es alquilo, arilo, o arilalquilo;
siempre que R_{8b} esté ausente cuando X_{5} es N.
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describirá adicionalmente con respecto a las figuras donde:
La Figura 1 muestra los resultados de la Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) para el compuesto del Ejemplo 13A.
La Figura 2 muestra los resultados de la difracción de rayos X (XRD) para el compuesto del Ejemplo 13A.
La Figura 3 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13B.
La Figura 4 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13B.
La Figura 5 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13C.
La Figura 6 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13C.
La Figura 7 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13D.
La Figura 8 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13D.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención (1) Realizaciones
En la realización principal, se describen compuestos de fórmula (I)
3
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
-- está ausente o es un enlace sencillo;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N o CR_{2};
X_{3} es N, NR_{3}, o CR_{3};
X_{4} es un enlace, o CR_{4};
X_{5} es N;
siempre que al menos uno de X_{2} y X_{3} sea N;
Z_{1} es O,
Z_{2} es NH,
Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste en
4
R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil-carboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo;
R_{2} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)alquilcarbonilo, (Z_{A}Z_{B})carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)-, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NCN)NH- y (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)NH-;
R_{8a} es hidrógeno o alquilo;
R_{8b} está ausente, o es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, o hidroxi;
R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, donde Z_{A} y Z_{B} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, siempre que al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, o R_{12} sea distinto de hidrógeno, o R_{10} y R_{11} tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, y halógeno;
R_{A} es hidrógeno o alquilo; y
R_{B} es alquilo, arilo, o arilalquilo;
siempre que R_{8b} esté ausente cuando X_{4} sea N.
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- es un enlace sencillo; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es CR_{2}; X_{4} es CR_{4}; X_{3} es N.
R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; R_{2} es hidrógeno o alquilo; y R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1}, R_{2} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, y hidroxialquilo; R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se definen como en la fórmula (I),
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace; R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13}, se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen en la presente memoria las formas amorfas de los compuestos de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen en la presente memoria las formas salinas de los compuestos de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo; R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} es heterociclo; y R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace; R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3}, R_{5}, R_{6} R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de fórmula (I) donde -- está ausente; X_{1} es CR_{1}; X_{2} es N; X_{3} es NR_{3}; X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo; R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo; R_{8b} está ausente; y X_{5}, Z_{1}, Z_{2}, Ar_{1} y R_{13} se definen como en la fórmula (I).
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para tratar el dolor, la actividad excesiva de la vejiga, la incontinencia, la hiperalgesia inflamatoria inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que necesite semejante tratamiento administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, la actividad excesiva de la vejiga, la incontinencia urinaria, la hiperalgesia inflamatoria inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo.
\newpage
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI),
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5 
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donde, R_{1} es hidrógeno o alquilo, que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar una 2-alquilo sustituido 3-nitro-anilina (VIa) en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula (VIb)
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6 
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(b) tratar un compuesto de fórmula (VIb) con un cloroformiato de alquilo y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VIc)
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(c) tratar un compuesto de fórmula (VIc) con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como pero no limitado a metanol para proporcionar un compuesto de fórmula (VId)
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8 
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(d) tratar un compuesto de fórmula (VId) con un compuesto de fórmula (VIe) en un disolvente tal como pero no limitado a acetonitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)
9 
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Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI) utilizando cloroformiato de metilo y una base tal como pero no limitada a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno en la etapa (b), seguido de la etapa (c) y (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (VI).
Otra realización de la presente invención describe un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII),
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donde, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se definen como en la fórmula (I), que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar el cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido de la adición de un benceno sustituido (VIIa), donde R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se definen como en la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIb)
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(b) tratar un compuesto de fórmula (VIIb) con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIc)
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(c) calentar un compuesto de fórmula (VIIc) y un compuesto de fórmula (VIId) en presencia de o ausencia de un ácido tal como pero no limitado a ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico en tolueno o un disolvente similar en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark hasta que se hubo recogido una cantidad aproximadamente equimolar de agua basándose en la sustancia de partida, seguido de la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura menor de o de aproximadamente 0ºC, seguido de agitación durante aproximadamente 3 horas o más hasta que se produce el consumo del compuesto de fórmula (VIIc), seguido de la adición lenta de agua, seguido de extracción con acetato de etilo para proporcionar el compuesto de fórmula (VIIe) que se purifica opcionalmente antes de su uso en la etapa (d)
13 
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(d) tratar un compuesto de fórmula (VIIe) con una atmósfera de hidrógeno, a aproximadamente 0,26 MPa (40 psi.) en presencia de paladio sobre carbono aproximadamente al 5-20% en un disolvente con un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) que se purifica opcionalmente
14 
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En otra realización de la presente invención, la sustitución de una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio o platino sobre carbono en un disolvente tal como pero no limitado a metanol por borohidruro de sodio en etanol en la etapa (c), seguido de la etapa (d), proporcionará el compuesto de fórmula (VII).
En otra realización de la presente invención, el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de metanol como disolvente en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (VII).
En otra realización de la presente invención, el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de disolventes incluyendo metanol acuoso conteniendo ácido acético al 1% en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (VII).
En otra realización de la presente invención, el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII) contempla el uso de metanol que contiene ácido acético al 6% en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (VII).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (VII), donde el compuesto de fórmula (VIIe) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza antes de la etapa (d).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (VII), donde el compuesto de fórmula (VIIe) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza antes de la etapa (d).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (VII), donde el compuesto de fórmula (VII) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (VII), donde el compuesto de fórmula (VII) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza.
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En otra realización de la presente invención se describe un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIII),
15
donde, R_{1} es hidrógeno o alquilo y R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se definen como en la fórmula (I), que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIIa)
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(b) tratar un compuesto de fórmula (VIIIa) con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en metanol para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII).
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En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VI) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VI) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VI) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VII) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I).
En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VII) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (VII) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (IX),
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18 
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que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar la 2-metil-3-nitro-anilina (IXa) en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula (IXb)
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(b) tratar un compuesto de fórmula (IXb) con cloroformiato de metilo y una base tal como pero no limitada a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno para proporcionar un compuesto de fórmula (IXc)
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20 
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(c) tratar un compuesto de fórmula (IXc) con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como metanol para proporcionar un compuesto de fórmula (IXd)
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21 
\newpage
(d) tratar un compuesto de fórmula (IXd) con un compuesto de fórmula (IXe) en un disolvente tal como pero no limitado a acetonitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula (IX)
22 
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Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X),
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que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido de la adición de un terc-butilbenceno (Xa), para proporcionar un compuesto de fórmula (Xb)
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(b) tratar un compuesto de fórmula (Xb) con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar un compuesto de fórmula (Xc)
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(c) calentar un compuesto de fórmula (Xc) y un compuesto de fórmula (Xd) en presencia de o ausencia de un ácido tal como pero no limitado a ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico en tolueno en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark seguido de la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido de agitación, seguido de la adición lenta de agua, seguido de extracción con acetato de etilo para proporcionar el compuesto de fórmula (Xe) que se purifica opcionalmente antes de su uso en la etapa (d)
26 
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(d) tratar un compuesto de fórmula (Xe) con una atmósfera de hidrógeno a 0,26 MPa (40 psi) en presencia de paladio sobre carbono aproximadamente al 5-20% en un disolvente con o sin un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (X) que se purifica opcionalmente
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En otra realización de la presente invención la sustitución en atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio o platino sobre carbono en un disolvente tal como pero no limitado a metanol por borohidruro de sodio en etanol en la etapa (c), seguido de la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (X).
En otra realización el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de metanol como disolvente en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (X).
En una realización adicional el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de disolventes incluyendo metanol acuoso conteniendo ácido acético al 1% en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (X).
En otra realización el procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X) contempla el uso de metanol que contiene ácido acético al 6% en la etapa (d) para proporcionar el compuesto de fórmula (X).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X), donde el compuesto de fórmula (Xe) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza antes de la etapa (d).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X), donde el compuesto de fórmula (Xe) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza antes de la etapa (d).
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X), donde el compuesto de fórmula (X) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
En otra realización de la presente invención, se describe un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (X), donde el compuesto de fórmula (X) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza.
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI),
28
que comprende, in toto, las etapas de: (a) tratar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para proporcionar un compuesto de fórmula (XIa)
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(b) tratar un compuesto de fórmula (XIa) con hidróxido de sodio en metanol para proporcionar el compuesto de fórmula (XI)
30
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (IX) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (I).
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (IX) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (IX) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (I).
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (X) en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que se pueden formular junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra-peritonealmente, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente o en forma de una pulverización oral o nasal.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, carboximatilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como, pero no limitados a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero no limitados a, laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también pueden estar presentes en la composición agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para su inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de sustancias de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede ocasionar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de una sustancia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectable también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones de depósito inyectable se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación líquidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximatilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humidificantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponadores.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda cargadas utilizando portadores tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y también pueden tener una composición tal que libere el ingrediente o los ingredientes activos sólo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de imbibición que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos pueden estar también en forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los portadores anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen-glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también coadyuvantes tales como agentes humidificantes, emulsionantes y suspensores, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas están derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados separadamente o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), págs. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y los conservantes, tampones o propelentes necesarios cualesquiera que puedan ser requeridos. También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación reales de las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del compuesto o de los compuestos activos que es eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, las composiciones y el modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la afección que esté siendo tratada y la afección y el historial médico previo del paciente que esté siendo tratado.
Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores o en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando existan tales formas, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Se entenderá, no obstante, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda dentro del alcance del criterio médico lógico. El nivel de dosificación terapéuticamente específico para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados combinados o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 66 páginas 1 y siguientes., 1977). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o separadamente haciendo reaccionar una funcionalidad de la base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a bencenosulfonato, bisulfato, ácido clorobencenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, tiocianato, ácido dodecilsulfúrico, etanosulfonato, canforsulfonato, hidrocloruro, hidrobromuro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, sulfato, y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitados a, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes amonio cuaternario, y amina no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras amina orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como los hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como el agua y el etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano u otro animal inferior puede oscilar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Para los fines de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en múltiples dosis para los fines de su administración; por consiguiente, las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
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(2) Definición de Términos
Según se utilizan a lo largo de esta memoria y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquenilo," según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi.
El término "alcoxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.
El término "alquilsulfonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquiltio" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, terc-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada grupo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
Los ejemplos de Ar_{1} incluyen, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, (3R)-5-terc-butil-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, y (3S)-5-terc-butil-3-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il.
El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo fenilo, o un sistema anular fusionado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos se ejemplifican mediante un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos se ilustran mediante un sistema anular fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquilo, como se ha definido en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilendioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZ_{C}Z_{D}, (NZ_{C}Z_{D})alquilo, (NZ_{C}Z_{D})carbonilo, (NZ_{C}Z_{D})carbonilalquilo, (NZ_{C}Z_{D})sulfonilo, -NR_{A}S(O)_{2}R_{B}, -S(O)_{2}OR_{A} y -S(O)_{2}R_{A} donde R_{A} y R_{B} se definen como en la presente memoria.
El término "arilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El término "ariloxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no están limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.
El término "ariltio" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, y 5-fenilhexilsulfanilo.
El término "carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -C(O)-.
El término "carboxi" según se utiliza en la presente memoria, significa a -CO_{2}H grupo.
El término "carboxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa a carboxi grupo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.
El término "ciano" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -CN.
El término "cianoalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo ciano, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular monocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "etilendioxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -O(CH_{2})_{2}O- donde los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están anclados al radical molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis miembros.
El término "formilo" según se utiliza en la presente memoria, significa a -C(O)H grupo.
El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "haloalquiltio" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquiltio, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero no están limitados a, trifluorometiltio.
El término "heterociclo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de tres miembros tiene cero enlaces dobles. El anillo de cuatro y cinco miembros tiene cero o un enlace doble. El anillo de seis miembros tiene cero, uno, o dos enlaces dobles. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles. Los grupos heterocíclicos de la presente invención se pueden anclar al radical molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero no están limitados a, azabiciclo[2,2,1]heptanilo, azabiciclo-[2,2,1,]octanilo, azetidinilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidroazocin-(2H)-ilo, indazolilo, morfolinilo, octahidroisoquinolina, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, y tiomorfolinilo.
Los heterociclos de la presente invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, piperidinilo, y oxo.
El término "hidroxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un -OH grupo.
El término "hidroxialquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un hidroxi grupo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "mercapto" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo mercapto, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo.
El término "metilendioxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -OCH_{2}O- donde los átomos de oxígeno del metilendioxi están anclados al radical molecular de origen a través dos átomos de carbono adyacentes.
El término "nitro" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NO_{2}.
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El término "-NZ_{A}Z_{B}" según se utiliza en la presente memoria, significa dos grupos, Z_{A} y Z_{B}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Z_{A} y Z_{B} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos representativos de -NZ_{A}Z_{B} incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino.
El término "(NZ_{A}Z_{B})alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NZ_{A}Z_{B}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{A}Z_{B})alquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo.
El término "(NZ_{A}Z_{B})carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NZ_{A}Z_{B}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{A}Z_{B})carbonilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NZ_{A}Z_{B})carbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo (NZ_{A}Z_{B})carbonilo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{A}Z_{B})carbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.
El término "(NZ_{A}Z_{B})sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NZ_{A}Z_{B}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{A}Z_{B})sulfonilo incluyen, pero no están limitados a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "-NZ_{C}Z_{D}" según se utiliza en la presente memoria, significa dos grupos, Z_{C} y Z_{D}, que están anclados al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Zc y Z_{D} se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos representativos de -NZ_{C}Z_{D} incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino.
El término "(NZ_{C}Z_{D})alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa a -NZ_{C}Z_{D} grupo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{C}Z_{D})alquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo.
El término "(NZ_{C}Z_{D})carbonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NZ_{C}Z_{D}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{C}Z_{D})carbonilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NZ_{C}Z_{D})carbonilalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo (NZ_{C}Z_{D})carbonilo grupo, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{C}Z_{D})carbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.
El término "(NZ_{C}Z_{D})sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NZ_{C}Z_{D}, como se ha definido en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos de (NZ_{C}Z_{D})sulfonilo incluyen, pero no están limitados a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "oxo" según se utiliza en la presente memoria, significa =O.
El término "sulfonilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -S(O)_{2}-.
El término "parenteralmente," según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Los términos "portador farmacéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, significan una carga, diluyente, sustancia encapsulante o coadyuvante de formulación sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico, de cualquier tipo.
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significan una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una razón beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
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Los términos "sal farmacéuticamente aceptable" significan aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas y están conmensuradas con razón beneficio/riesgo razonable.
El término "amorfo" según se utiliza en la presente memoria, significa un sólido esencialmente sin cristalinidad. Los términos "esencialmente sin", en referencia a la ausencia de cristalinidad, significan al menos aproximadamente 95% amorfo, preferiblemente aproximadamente 97% amorfo, más preferiblemente aproximadamente 99% amorfo, y muy preferiblemente aproximadamente 100% amorfo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros son designados (R) o (S), dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) utilizados en la presente memoria son las configuraciones definidas en IUPAC 1974 Recommendations for Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. Vol. 45, páginas 13-30 (1976). La presente invención contempla diferentes estereoisómeros y sus mezclas y están incluidos específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente, que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante preparación de mezclas racémicas seguido de resolución, un mecanismo bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran mediante (1) anclaje de una mezcla de enantiómeros a un coadyuvante quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del coadyuvante, (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatografícas quirales, o (3) formación de una sal diastereomérica seguido de recristalización selectiva de una de las sales diastereoméricas.
Los compuestos de la presente invención fueron nombrados con ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se les pusieron nombres que parecieron ser concordantes con la nomenclatura ACD.
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Abreviaturas
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas y de los Ejemplos que siguen son: atm para atmósfera(s); DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EDCI o EDC para hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; Et para CH_{3}CH_{2}; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; Me para CH_{3}; Ph para fenilo; psi para libra por pulgada cuadrada; y THF para tetrahidrofurano.
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(3) Preparación de Compuestos de la Presente Invención
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes Esquemas sintéticos y Ejemplos que ilustran un método mediante el cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Las ureas de fórmula general (4), donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Las 5-aminoisoquinolinas de fórmula general (1), adquiridas comercialmente o preparadas utilizando química convencional conocida por los expertos en la técnica, se pueden tratar con cloruro de tricloroacetilo y una base tal como, pero no limitada a, trietilamina en un disolvente tal como diclorometano para proporcionar las tricloroacetamidas de fórmula general (2). Las tricloroacetamidas de fórmula general (2) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (3) y una base no nucleofílica tal como, pero no limitada a, DBU en un disolvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo para proporcionar las ureas de fórmula general (4). Los carbamatos de fórmula general (6), que caen fuera del alcance de la presente invención donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar también como se describe en el Esquema 1. Las tricloroacetamidas de fórmula general (2) se pueden tratar con alcoholes de fórmula general (5) y una base no nucleofílica tal como, pero no limitada a, DBU en un disolvente tal como, pero no limitado a, acetonitrilo para proporcionar carbamatos de fórmula general (6).
Esquema 2
32
Las ureas de fórmula general (4), donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 2. Las aminas de fórmula general (3) se pueden tratar con fosgeno o trifosgeno y DMAP en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano para proporcionar los isocianatos de fórmula general (8). Las 5-aminoisoquinolinas de fórmula general (1) se pueden tratar con los isocianatos de fórmula general (8) en un disolvente tal como, pero no limitado a, tolueno o THF o una combinación de los mismos para proporcionar las ureas de fórmula general (4).
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Esquema 3
33 
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Las ureas de fórmula general (4), donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 3. Las 5-aminoisoquinolinas de fórmula general (1) se pueden tratar con fosgeno o trifosgeno y DMAP en un disolvente tal como, pero no limitado a, diclorometano para proporcionar los isocianatos de fórmula general (10). Los isocianatos de fórmula general (10) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (3) en un disolvente tal como, pero no limitado a, tolueno o THF o a combinación de los mismos para proporcionar las ureas de fórmula general (4).
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Esquema 4
34 
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Las ureas de fórmula general (20), donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), y los carbamatos de fórmula general (21), que caen fuera del alcance de la presente invención donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 4. Los 4-aminoindoles de fórmula general (19), adquiridos comercialmente o preparados utilizando la química convencional conocida por los expertos en la técnica, se pueden tratar como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar las ureas de fórmula general (20) y los carbamatos de fórmula general (21).
Las ureas de fórmula general (23), donde R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), y carbamatos de fórmula general (24), que caen fuera del alcance de la presente invención donde R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 4. Los 4-aminoindazoles de fórmula general (22), adquiridos comercialmente o preparados utilizando la química convencional conocida por los expertos en la técnica, se pueden tratar como se describe en los Esquemas 1-3 para proporcionar las ureas de fórmula general (23) y los carbamatos de fórmula general (24).
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Esquema 5
35 
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Las amidas de fórmula general (32), que caen fuera del alcance de la presente invención donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 5. Las aminas de fórmula general (1) se pueden tratar con un ácido tal como, pero no limitado a, ácido sulfúrico concentrado y N-bromosuccinimida (NBS) para proporcionar los bromuros de fórmula general (27). Los bromuros de fórmula general (27) se pueden tratar con un reactivo de organolitio tal como, pero no limitado a, n-butil litio y oxalato de dietilo en un disolvente tal como, pero no limitado a, THF para proporcionar los cetoésteres de fórmula general (28). Los cetoésteres de fórmula general (28) se pueden tratar con un agente reductor tal como, pero no limitado a, Pd/C al 10% en una atmósfera de hidrógeno (3,4 atm) en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol para proporcionar los hidroxiésteres de fórmula general (29). Los hidroxiésteres de fórmula general (29) se pueden tratar con un cloruro de ácido tal como, pero no limitado a, cloruro de acetilo en un disolvente tal como, pero no limitado a, piridina para proporcionar los diésteres de fórmula general (30). Los diésteres de fórmula general (30) se pueden tratar con Pd/C al 10% y una base tal como, pero no limitada a, trietilamina en una atmósfera de hidrógeno (4,08 atm) en un disolvente tal como, pero no limitado a, etanol para proporcionar los ésteres de fórmula general (31). Los ésteres de fórmula general (31) se pueden tratar con las aminas de fórmula general (3) para proporcionar las amidas de fórmula general (32). Alternativamente, los ésteres de fórmula general (31) se pueden tratar con una base acuosa tal como, pero no limitada a, hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de potasio acuoso para proporcionar los ácidos que se pueden convertir después en las amidas de fórmula general (32) mediante tratamiento con las aminas de fórmula general (3) en procedimientos de acoplamiento de DCC o EDCI convencionales que son bien conocidos en la técnica.
Los ésteres de fórmula general (33), que caen fuera del alcance de la presente invención donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 5. Los ésteres de fórmula general (31) se pueden tratar con los alcoholes de fórmula general (5) en condiciones de transesterificación convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar los ésteres de fórmula general (33).
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Esquema 6
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Las ureas de fórmula general (39) y las ureas de fórmula general (40), donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, y Ar_{1} se definen como en la fórmula (I) y R es alquilo como se ha definido en la presente memoria, se pueden preparar como se describe en el Esquema 6. Las nitroanilinas de fórmula general (35) se pueden tratar con nitrito de sodio y un ácido incluyendo, pero no limitados a, ácido acético en agua para proporcionar los indazoles de fórmula general (36). Los indazoles de fórmula general (36) se pueden tratar con cloroformiatos para proporcionar los indazoles de fórmula general (37). Los indazoles de fórmula general (37) se pueden tratar con un catalizador metálico de transición incluyendo, pero no limitado a, paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm a aproximadamente 60 atm) para proporcionar los indazoles de fórmula general (38). Los indazoles de fórmula general (38) se pueden tratar como se describe en el Esquema 1-3 para proporcionar los indazoles de fórmula general (39). Los indazoles de fórmula general (39) se pueden tratar con una base incluyendo, pero no limitada a, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio para proporcionar los indazoles de fórmula general (40).
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Esquema 7
37 
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Las 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilaminas de fórmula general (44), donde R es 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, NR_{A}S(O)_{2}R_{B}, -S(O)_{2}OR_{A}, -S(O)_{2}R_{B}, -NZ_{A}Z_{B}, (NZ_{A}Z_{B})alquilo, (NZ_{A}Z_{B})carbonilo, (NZ_{A}Z_{B})carbonilalquilo o (NZ_{A}Z_{B})sulfonilo, donde Z_{A} y Z_{B} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, se pueden preparar como se describe en el Esquema 7. Las indan-1-onas de fórmula general (42) se pueden tratar con hidroxilaminas incluyendo, pero no limitadas a, O-metilhidroxilamina para proporcionar las oximas de fórmula general (43). Las oximas de fórmula general (43) se pueden tratar con paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm a aproximadamente 60 atm) para proporcionar las 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilaminas de fórmula general (44).
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Esquema 8
38 
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Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de 2-alquilo substituido-3-nitro-anilina de fórmula (45) donde R_{1} es alquilo, cuando se tratan con nitrito de sodio en ácido acético proporcionarán un compuesto de fórmula (46). Los compuestos de fórmula (46) cuando se tratan con un cloroformiato de alquilo y una base tal como pero no limitada a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno proporcionarán un compuesto de fórmula (47). Los compuestos de fórmula (47) tratados con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente tal como pero no limitado a metanol proporcionarán un compuesto de fórmula (48). Los disolventes alternativos pueden incluir mezclas de metanol acuoso que contienen 1% de ácido acético o metanol que contienen ácido acético al 6%. Los compuestos de fórmula (48) cuando se tratan con los compuestos de fórmula (49) en disolventes tales como pero no limitados a acetonitrilo proporcionarán un compuesto de fórmula (50).
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Esquema 9
39 
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Como se muestra en el Esquema 9, el cloruro de cloropropionilo cuando se trata con cloruro de aluminio en un disolvente tal como pero no limitado a cloruro de metileno seguido de la adición de un compuesto de fórmula (51) proporcionará un compuesto de fórmula (52). Los compuestos de fórmula (52) cuando se tratan con ácido sulfúrico concentrado seguido de calentamiento proporcionarán los compuestos de Formula (53). Un compuesto de fórmula (53) y un compuesto de fórmula (54) en tolueno calentados en condiciones de Dean-Stark con o sin una cantidad catalítica de ácido a lo largo de un período de tiempo hasta que se elimina un equivalente molar de agua, seguido de reducción con borohidruro de sodio en etanol proporcionarán un compuesto de fórmula (55). Un compuesto de fórmula (55) cuando trata con una atmósfera de hidrógeno a 0,26 MPa (40 psi) en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en disolventes tales como pero no limitados a metanol o etanol que contienen una cantidad catalítica de ácido acético proporcionará los compuestos de fórmula (56).
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Esquema 10
40
Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de fórmula (56) cuando se tratan con los compuestos de fórmula (50) proporcionarán los compuestos de fórmula (57). Los disolventes típicos incluyen pero no están limitados a acetonitrilo o DMF. Los compuestos de fórmula (57) cuando se tratan con hidróxido de sodio proporcionarán los compuestos de fórmula (58), que son representativos de los compuestos de la presente invención. Los disolventes típicos incluyen pero no están limitados a metanol, etanol y mezclas de disolventes tales como DMF y metanol. Las dos etapas se pueden llevar a cabo sucesivamente con o sin aislamiento del producto (57).
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Progreso del Procedimiento General como se esboza en el Esquema 8-10 Compuesto de fórmula (46) 4-nitro-3-sustituido-1H-indazol
Se agitan nitrito de sodio (1,5-2,7 equivalentes) y agua (0,5-2,5 mL/g de anilina) hasta que se disuelven todos los sólidos, después se enfrían a aproximadamente 0-10ºC. La 2-alquilo sustituido-3-nitroanilina (compuesto de fórmula (45)) donde la posición 3 puede estar sustituida con hidrógeno o alquilo) y ácido acético (10-50 mL/g de anilina) se mezclan en un segundo reactor y se enfrían a aproximadamente 10-30ºC. La solución de nitrito de sodio se transfiere al segundo reactor tan rápido como sea posible. La mezcla se agita y se verifica el consumo de anilina. La mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se resuspende en agua (10-50 mL/g de anilina), se filtra, se lava con agua, y se seca a aproximadamente 40-90ºC para proporcionar 4-nitro-3-sustituido-1-H-indazol (típicamente 80-85% de rendimiento).
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Compuesto de fórmula (47) Éster alquílico de ácido 4-nitro-3-sustituido-indazolo-1-carboxílico
El 4-nitro-3-sustituido-indazol (compuesto de fórmula (46)) donde la posición 3 está sustituido con hidrógeno o alquilo) y DMF (5-15 mL/g de nitroindazol) en un reactor se agitan hasta que se disuelven todos los sólidos, y se enfrían a aproximadamente 0-20ºC. Se añade 1,8-diazabiciclo[5,4,0]unde-7-eno (1,0-2,5 equivalentes) al reactor seguido de cloroformiato de metilo (1,0-2,5 equivalentes). Se verifica el consumo de nitroindazol en la mezcla después de lo cual se añade una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato de potasio (1-10 mL/g de nitroindazol) al reactor. El sólido se filtra y se lava sucesivamente con una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato de potasio, agua, y se seca en un secador de bandeja a aproximadamente 40-90ºC. El sólido de color pardo oscuro se suspende en acetato de isopropilo (5-30 mL/g de indazol), se filtra, se lava con acetato de isopropilo de nueva aportación, y se seca a aproximadamente 40-90ºC para proporcionar éster alquílico de ácido 4-nitro-3-sustituido-indazol-1-carboxílico (compuesto de fórmula (47)) (típicamente 80-90% de rendimiento).
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Compuesto de fórmula (48) Éster alquílico de ácido 4-amino-3-alquil-indazolo-1-carboxílico, sal HCl
El éster alquílico de ácido 4-nitro-3-sustituido-indazolo-1-carboxílico (compuesto de fórmula (47)) y THF (5-20 mL/g de nitroindazol) se añaden a un reactor a presión. Se añade paladio sobre carbono al 5% (0,1-0,5 g/g de carbamato nitroindazol) al reactor. La mezcla se desgasifica después se sacude en una atmósfera hidrógeno a 1,36-4,08 atm. Se verifica el consumo de la sustancia de partida en la mezcla. El catalizador se filtra y se enjuaga THF de nueva aportación y la solución filtrada se trata con HCl 12M (1,0-3,0 equivalentes de HCl seco). El sólido que precipita se filtra, se lava con isopropanol, y se seca a aproximadamente 40-90ºC para proporcionar la sal HCl de éster alquílico de ácido 4-amino-3-sustituido-indazolo-1-carboxílico, compuesto de fórmula (48) (típicamente 80-90% de rendimiento).
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Compuesto de fórmula 50 Carbamato de 3-alquil-indazol activado
El éster metílico de ácido 4-aminoindazolo-1-carboxílico, sal HCl (compuesto de fórmula (48)) (1,0 equivalentes) y acetonitrilo (5-20 mL/g de sal) se añaden a un reactor a presión. Se añade carbonato de N,N'-bissuccinimidilo (1,0-3,0 equivalentes) al reactor seguido de piridina (1,0-3,0 equivalentes). La mezcla se calienta a aproximadamente 25-60ºC durante un mínimo de 15-25 horas. La mezcla se enfría a 15-35ºC. El sólido se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca a aproximadamente 40-90ºC para proporcionar el compuesto de carbamato de indazol activado de fórmula (50) (típicamente 80-90% de rendimiento).
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Compuesto de fórmula (52) 1-(fenilo sustituido)-3-cloro-propan-1-ona
El cloruro de 3-cloropropionilo se añade a una suspensión de cloruro de aluminio (1,0-1,5 eq) en un disolvente tal como pero no limitado a cloruro de metileno entre -10 y -20ºC. La mezcla se agita durante 1-3 horas después de lo cual se añade el compuesto de fórmula (51) (1,0-1,5 eq) a la mezcla a una temperatura entre -10 y -25ºC y la mezcla se agita durante 1-15 horas. La mezcla se diluye con una solución acuosa de ácido clorhídrico y las capas se separan. La capa orgánica se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
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Compuesto de fórmula (53) (4, 5, 6, 7-substituido)indanona
El compuesto de fórmula (52) se añade a ácido sulfúrico 12 Molar (3-15 ml/g) y se calienta entre 70-110ºC durante 1-3 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico tal como pero no limitado a acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (típicamente 80% de rendimiento).
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Compuesto de fórmula (55) N-[(1R)-2,3-dihidro-(4,5,6,7 sustituido)-1H-inden-1-il]-N-[(1R)-1-feniletil]amina
A un recipiente de reacción se le añade el compuesto de fórmula (53) (donde las posiciones 4, 5, 6 y 7 pueden estar sustituidas como se ha descrito por R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} de fórmula (I)) (1,0 equiv por análisis), disolvente (tolueno o heptanos o THF, 5-15 vol; óptimamente 8 vol de tolueno), (R)-metilbencilamina (1,0 a 5,0 equiv; óptimamente 2,0 equiv), con o sin un catalizador tal como pero no limitado a <TFA 1%, <TsOH-H_{2}O 2%, <2,0 equiv MgSO_{4}, <2 equiv CaSO_{4}, <2,0 equiv TiCl_{4}, <2,0 equiv Ti(OEt)_{4}, <tamices moleculares 4A 200% en peso. La solución se calentó a 80-120ºC durante 6-29 horas. Se puede utilizar un aparato Dean-Stark o un condensador o una configuración de destilación atmosférica con el equipo. Una suspensión de NaBH_{4} (1,0-2,5 equiv; óptimamente 2,0 equiv) en EtOH (5-15 vol; óptimamente 10 vol) dentro de un recipiente de reacción se enfrió a <10ºC (óptimamente 0ºC). La solución de imina se añadió a través de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna a <10ºC (óptimamente 0ºC). Se aplicó como etanol como enjuague y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó agitando a <10ºC (óptimamente 0-5ºC). La reacción se sofocó mediante la adición de agua. El grueso de la mezcla se concentró a presión reducida.
El residuo de la destilación se recogió en agua y EtOAc y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl al 10%, y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno y EtOAc. El producto se extrajo en H_{3}PO_{4} 1 M. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con MTBE.
Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con MTBE y el pH se ajustó a 10. La capa orgánica obtenida se concentró para producir el aceite bruto. El aceite bruto se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Compuesto de fórmula (56) (1R)-2,3-(4,5,6,7 substituido)-dihidro-1H-inden-1-ilamina
En el recipiente de reacción se cargaron el compuesto de fórmula (55) (1,0 equiv), MeOH (4-10 vol; óptimamente 4 vol), ácido (HOAc, H_{3}PO_{4}, H_{3}BO_{3}, 1-5 equiv; óptimamente 2,5 equiv de HOAc), agua (0-50% en peso), y catalizador (diferentes cargas de Pd/C o Pd(OH)_{2}/C o Pt/C, PtO_{2}, 0-50% en peso). La mezcla se presurizó con H_{2} a 0,26-0,69 MPa; óptimamente 0,26 MPa (2,72-6,81 atm; óptimamente 2,72 atm) y se sacudió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título.
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Resolución del compuesto de fórmula (56) a través de la formación de la sal de N-Ac-D-leucina
En un recipiente de reacción se cargaron N-Ac-D-leucina (0,8-1,5 equiv; óptimamente 1,1 equiv), amina (1,0 equiv por análisis), y disolvente (MeOH o EtOH, 8-20 vol; óptimamente 13 vol). Después de calentar la mezcla a reflujo, se añadió más disolvente en porciones para disolver todos los sólidos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y la suspensión se filtró. La torta húmeda se lavó, se secó en un horno de vacío.
El sólido de color blanco se disolvió en una solución cáustica, y la amina se extrajo con un disolvente orgánico aprótico (IPAc o MTBE o tolueno o CH_{2}Cl_{2}). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La amina bruta se sometió a acoplamiento sin purificación adicional.
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Preparación Alternativa del compuesto de fórmula (56)
Una mezcla del compuesto de fórmula (53) (donde la posición 4, 5, 6 y 7 puede estar sustituida como se ha descrito mediante R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} de la fórmula (I)) (1,0 equiv por análisis), (R)-metilbencilamina (1,0 a 5,0 equiv; óptimamente 2,0 equiv) en un disolvente (tolueno o heptanos o THF, 5-15 vol; óptimamente 8 vol de tolueno) con o sin ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido p-toluenosulfónico, se calentó a 80-120ºC durante 6-29 horas. A la mezcla se le añadió catalizador (diferentes cargas de Pd/C o Pd(OH)_{2}/C o Pt/C, PtO_{2}, 0-50% en peso), y disolvente (MeOH o EtOH). La mezcla se hidrogenó a 0-40ºC bajo presión de H_{2} (2,72-6,81 atm). En la mezcla de reacción se cargaron después catalizador ácido (HOAc, H_{3}PO_{4}, H_{3}BO_{3}, 1-5 equiv; óptimamente 2,5 equiv de HOAc). La reacción de desbencilación se produjo bajo presión de H_{2} a (2,72-6,81 atm) temperatura ambiente -40ºC. Una vez completada la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con disolvente.
Una solución del producto y TsOH-H_{2}O (0,8-2,0 equiv; óptimamente 1,0 equiv con respecto al producto por análisis de solución) en un recipiente de reacción se concentró a presión reducida. El aceite espeso se calentó, después se añadió agua lentamente para precipitar el producto. Es opcional un ciclo de calor/frío. Los cristales brutos se recogieron mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con agua. La torta húmeda se reintegró al matraz junto con tolueno y metanol (0-3% con respecto al volumen de tolueno; óptimamente 1%). Es opcional un ciclo de calor/frío. El producto deseado se aisló mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con tolueno. La sustancia se secó en un horno de vacío.
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Compuesto de fórmula 58 N-[(1R)-2,3-dihidro-(4, 5, 6, 7 sustituido)-1H-inden-1-il]-N-1H-indazol-4-ilurea
Se añade diisopropiletilamina (2-3 eq) a una suspensión que contiene el compuesto de fórmula (57) y el compuesto de fórmula (56) (donde las posiciones 4, 5, 6 y 7 pueden estar sustituidas como se describe mediante R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} de fórmula (I)) (0,9-1,3 eq) en DMF entre 0-40ºC. Después se añade una solución de hidróxido de sodio en metanol (2-3 eq) a la mezcla a 0-40ºC. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla se diluye con agua y el compuesto del título se recoge mediante filtración.
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(4) Ejemplos
Se pretende que los siguientes Ejemplos sean una ilustración y no una limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoguinolinilurea
Ejemplo 1A
1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona
Una solución de terc-butilbenceno (31 ml, 200 mmoles) y cloruro de 3-cloro-propionilo (19 ml, 200 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (29,33 g, 220 mmoles) en cloruro de metileno (300 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó templando temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se sofocó con agua gota a gota. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Alternativamente, en un matraz equipado con un agitador mecánico, una toma de nitrógeno, un termopar, y un embudo de adición se cargó tricloruro de aluminio (67,2 g, 0,505 moles) y diclorometano (600 mL). La suspensión se enfrió a \sim1ºC y se añadió cloruro de 3-cloropropionilo (64,1 g, 0,505 moles) a lo largo de 5 minutos. A la solución transparente resultante, se le añadió t-butilbenceno (64,4 g, 0,48 moles) a través de un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5ºC. Después de la agitación durante 20 minutos a 0-1ºC se encontró que se había completado la reacción mediante HPLC, y la mezcla se transfirió lentamente a ácido clorhídrico acuoso (preparado mezclando 960 mL de agua con 240 ml de ácido clorhídrico conc.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico al 5% (600 mL). La capa orgánica se separó, se diluyó con heptanos (150 ml) y se secó con sulfato de magnesio (10 g). La filtración y la concentración a vacío produjeron la clorocetona intermedia 112 g (99% de rendimiento) que se diluyó con 60 ml de cloruro de metileno y se utilizó en la etapa de ciclación.
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Ejemplo 1B
5-terc-butil-1-indanona
La 1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona (22,25 g, 99 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) y se calentó en un baño de agua a 95ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre hielo, y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio, y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Alternativamente, se añadió la clorocetona intermedia a lo largo de 2 horas a ácido sulfúrico concentrado (600 mL) calentado a 90ºC. Al cabo de 1 hora adicional a 90ºC, la reacción fue completa mediante HPLC y la mezcla se enfrió a 15ºC. La mezcla se transfirió lentamente a una mezcla de agua (1,2 L), MTBE (0,3 L) y heptanos (0,3 L) refrigerada previamente a 0ºC, mientras se mantenía la temperatura interna <10ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio (10%, 200 mL). La capa orgánica se concentró a vacío y se capturó con heptanos (100 mL). El aceite de color amarillo resultante se cristalizó al enfriar a temperatura ambiente para 71 g de indanona (89% de rendimiento). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,68 ppm (d ancho, 1H), 7,47 (s ancho, 1H), 7,42 (d ancho, 1H), 4,14-4,06 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
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Ejemplo 1C
O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona
La 5-terc-butil-1-indanona (13,41 g, 71,23 mmoles) e hidrocloruro de metoxiamina (6,68 g, 80 mmoles) se disolvieron en piridina (75 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico (X2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1N, se secaron con sulfato de magnesio, y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Ejemplo 1D
5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
La O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona (4,37 g, 20,2 mmoles) y paladio sobre carbono 10% (2,2 g) se combinaron en metanol (50 ml) y amoníaco (10 ml) y se colocaron en un aparato Parr, que se cargó con hidrógeno a 4,08 atm. La reacción se sacudió a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con éter dietílico (100 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico (1N, 3 x 50 ml). Los extractos acuosos combinados se neutralizaron con hidróxido de sodio (6 g) en agua (25 ml) y se extrajeron con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y el producto filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Ejemplo 1E
5-isocianatoisoquinolina
El fosgeno (20 ml, 20% en tolueno de Fluka) en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) a 0ºC se trató con DMAP (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) lentamente. Tras la adición completa, la mezcla se trató con 5-aminoisoquinolina (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) gota a gota. La mezcla se dejó templando temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo sólido se extrajo con éter dietílico (400 mL). El éter dietílico se filtró para proporcionar el compuesto del título en éter dietílico en forma de una solución de color amarillo descolorida. La solución en éter dietílico se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
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Ejemplo 1F
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1 1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
La 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (150 mg, 1,13 mmoles) en éter dietílico (10 mL) se trató con 5-isocianatoisoquinolina en éter dietílico. La mezcla se agitó durante 2 horas, se filtró, y la torta del filtro se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O: C68,22, H6,72, N10,38; Encontrado: C68,31, H6,81, N10,16.
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Ejemplo 2 N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoguinolinil)urea
Ejemplo 2A
5-isocianato-3-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito del Ejemplo 1E utilizando 3-metil-5-isoquinolinamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
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Ejemplo 2B
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito del Ejemplo 1F utilizando 5-isocianato-3-metilisoquinolina en lugar de 5-isocianatoisoquinolina. RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,8H_{2}O: C67,93, H7,03, N9,90; Encontrado: C67,85, H7,06, N9,66.
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Ejemplo 3 (+)N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoguinolinil)urea
La N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea racémica se resolvió mediante
HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel OD, 20 micras, 5 cm DI x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol a una razón 90/10 a 92/8. La velocidad de flujo fue de 50 ml/min y la carga de muestra fue de 100-200 mg por ronda. [\alpha]_{D} +14,4º (c 1,0; MeOH); RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,9H_{2}O: C67,64, H7,05, N9,86; Encontrado: C67,77, H7,12, N9,77.
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Ejemplo 4 (-)N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
El compuesto del título se obtuvo utilizando HPLC quiral como se ha descrito del Ejemplo 3, [\alpha]_{D} -15,3º (c 0,89; MeOH); RMN (DMSO-d_{6}) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O\cdotHCl\cdotH_{2}O: C67,36, H7,07, N9,82; Encontrado: C67,29, H7,20, N9,91.
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Ejemplo 5 (-)N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
La N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea racémica se resolvió mediante HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel OD, 20 micras, 5 cm DI x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol a una razón 90/10 a 92/8, la velocidad de flujo fue de 50 ml/minuto. [\alpha]_{D} -29,4º (c 0,89; MeOH); RMN (DMSO-d_{6}) 1,06 (t, 0,3H (EtOH)), 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 3,44 (c, 0,2H (EtOH)), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O\cdot0,1EtOH: C68,34, H6,77, N10,31; Encontrado: C68,44, H6,77, N10,30.
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Ejemplo 6 (+)N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
La N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea racémica se resolvió mediante HPLC quiral utilizando una columna Chiralcel OD, 20 micras, 5 cm DI x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol a una razón 90/10 a 92/8, la velocidad de flujo fue de 50 ml/minuto. [\alpha]_{D} +33,3º (c 0,84; MeOH); RMN (DMSO-d_{6}) 1,06 (t, 0,6H (EtOH)), 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 3,44 (c, 0,4H (EtOH)), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O\cdot0,2EtOH: C68,76, H6,81, N10,28; Encontrado: C68,69, H6,83, N10,27.
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Ejemplo 7 N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Ejemplo 7A
5-bromo-1-indanona O-metiloxima
La 5-bromo-1-indanona e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina se combinaron en piridina y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con éter dietílico. El producto filtrado se lavó con agua, HCl 1N, agua, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 240 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7B
5-bromo-1-indanamina
El compuesto del título se preparó utilizando O-metiloxima de 5-bromo-1-indanona y el procedimiento descrito en Synthesis, 995-996 (1988).
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Ejemplo 7C
N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito del Ejemplo 1F utilizando 5-bromo-1-indanamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 9,80 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,02-2,80 (m, 3H), 1,83 (m, 1H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 382 (M+H)^{+}; Anal. Calcd. Para C_{19}H_{16}N_{3}OBr. 1,0 HCl. 1,5 H_{2}O: C 51,20; H 4,52; N 9,43, Encontrado: C 51,21; H 4,18; N 8,90.
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Ejemplo 8 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 8A
4-nitro-1H-indazol
La 2-metil-3-nitroanilina (20 g) en ácido acético (\sim200 mL) se trató con NaNO_{2} (20 g) en agua (50 mL) a 4ºC (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó templando temperatura ambiente y agitando durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua (700 mL) y la mezcla se filtró. El sólido se secó a 45ºC en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO) \delta 8,56 (s, 1H), 8,2-8,05 (dd, 2H), 7,6 (t, 1H).
Alternativamente, en un matraz de fondo redondo encamisado de 5 L de 4 cuellos equipado con un agitador mecánico y un termopar se cargaron la nitroanilina (100 g, 1,0 equiv.) y ácido acético (2000 mL). La solución se enfrió a 14ºC. Se añadió rápidamente en una porción una solución de nitrito de sodio (100 g, 2,2 equiv.) en agua (250 mL) enfriada a \sim1ºC (baño de agua con hielo). La temperatura interna subió de 14ºC a 27,6ºC a lo largo de 5 min., se mantuvo a esta temperatura durante 5 min. antes de enfriar gradualmente a 15ºC. La mezcla se agitó durante 24 h después de lo cual se concentró a vacío hasta un volumen aproximado de 500 mL. El residuo se volvió a suspender en agua (1800 mL) a temperatura ambiente durante 21 horas. El sólido de color naranja se filtró, se lavó con agua (3X250 mL), y se secó en un horno de vacío a 70ºC para proporcionar 97,0 g de 4-nitroindazol en forma de un sólido de color naranja brillante.
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Ejemplo 8B
4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El NaH (0,3 g, 12,5 mmoles) en DMF (5 mL) se trató con 4-nitro-1H-indazol (1,33 g, 10 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó templando a temperatura ambiente y agitando durante 1 hora. La mezcla se trató con cloroformiato de metilo (0,9 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con agua y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,19 (s, 3H), 7,9 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
Alternativamente, un matraz encamisado de 2 L de 3 cuellos equipado con un agitador mecánico, un termopar, y un embudo de adición se cargó con 95,2 g de 4-nitroindazol y DMF (650 mL). La solución de color oscuro se enfrió a 10ºC y se añadió DBU (96,0 g, 1,1 equiv.) a través de un embudo de adición de manera que la temperatura interna no fuera más allá de 15ºC. Después de enfriar la mezcla volvió a 10ºC, se añadió cloroformiato de metilo (108,5 g, 2,0 equiv.) a través de un embudo de adición de manera la temperatura interna no fuera más allá de 25ºC. Después de agitar durante 1 hora a 10ºC, se añadió fosfato diácido de potasio acuoso al 10% en agua (500 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido de color pardo resultante se filtró y el recipiente de reacción se enjuagó con fosfato diácido de potasio acuoso al 10% en agua (2 X 150 mL). Los enjuagues se añadieron al sólido en el filtro. El sólido resultante se lavó con fosfato diácido de potasio acuoso al 10% en agua (2 X 200 mL), agua (2 X 200 mL), se secó en un horno de vacío a 70ºC para proporcionar 122,2 g de un sólido de color pardo oscuro. El sólido se volvió a suspender en IPAc (2000 mL) durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con IPAc de nueva aportación (2X250 mL), y se secó en un horno de vacío a 70ºC para proporcionar 110,2 g de éster metílico de ácido 4-nitroindazolo-1-carboxílico en forma de un sólido de color pardo claro.
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Ejemplo 8C
4-amino-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El 4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo (1,66 g, 7,5 mmoles) y Pd/C al 10% se combinaron en etanol (20 mL) y se expusieron a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 20 minutos, se dejó enfriando a temperatura ambiente, y se filtró a través Celite. El producto filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,1 (s, 2H), 6,41 (dd, 1H), 721 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
Alternativamente, en el recipiente de reacción se cargaron el carbamato de nitroindazol, MeOH (2000 mL), y Pd/C al 5% (10,6 g). La mezcla se presurizó con H_{2} a 0,26 MPa (40 psi) y se sacudió a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1,5 horas. La mezcla se filtró para obtener el producto en MeOH. Se añadió HCl conc., al 37% (100 mL) a la mezcla de reacción. El producto solución se concentró para proporcionar un sólido de color pardo. El sólido se volvió a suspender en IPA (200 mL) durante 15 minutos. El sólido se filtró y se lavó con IPA de nueva aportación (3X50 mL), y se secó en un horno de vacío para proporcionar 94,9 g de éster metílico de ácido 4-aminoindazolo-1-carboxílico, sal HCl en forma de un sólido de color pardo.
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Ejemplo 8D
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El 4-amino-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo (4,59 g, 24 mmoles) en tolueno (800 ml) se trató con fosgeno (20% en tolueno, 25,4 ml, 48 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo en éter dietílico (800 ml) y trietilamina (20 ml) se filtró y después se trató con 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (20 mmoles, base libre preparada a partir de 4,52 g de la sal HCl). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con una mezcla 1:1 de éter dietílico y hexanos para proporcionar el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91-3,02 (m,1H), 4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); MS (ESI+): 407 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O_{3}\cdot0,35Et_{2}O\cdot0,15tolueno: C68,50, H6,93, N12,56; Encontrado: C68,42, H6,66, N12,42.
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Ejemplo 9 N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo (5,67 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con una solución 5 M de hidróxido de sodio en metanol (8 ml, 40 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El sólido se secó al aire y después se trató con HCl etanólico para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal hidrocloruro. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (t, 1,8H, EtOH), 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,44 (c, 1,2H, EtOH), 5,12 (m, 1H), 6,84 (d ancho, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,6EtOH\cdot0,6H_{2}O: C62,98, H7,09, N13,23; Encontrado: C63,09, H6,97, N13,18.
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Ejemplo 10 4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 10A
(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
La 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (25,51 g, potencia del 93%), N-acetil-(L)-leucina (23,34 g), y metanol (315 mL) se combinaron y se calentaron a 65ºC durante 1 hora. La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. El sólido se volvió a suspender después en metanol (125 mL) y se llevó a relujo. La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (ee 98,7%).
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Ejemplo 10B
4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto porque se utilizó (1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (base libre preparada a partir de la sal de N-acetil-(L)-Leucina), en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI+): 407 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 4-[({[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 11A
(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
La 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (11,70 g, ee 44,4%), N-acetil-(D)-leucina (11,78 g), y metanol (120 mL) se combinaron y se calentaron a 65ºC durante 1 hora. La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. El sólido se volvió a suspender después en metanol (125 mL) y se llevó a relujo. La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (ee 98,7%).
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Preparación alternativa de (1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (1R)-(5-terc-butil-indan-1-iliden)-(1-fenil-etil)-amina
A un matraz de fondo redondo de 5 L se le añadieron 5-terc-butil-indan-1-ona (370 g, puro en \sim95%), tolueno (3,2 L, 9 vol), (R)-metilbencilamina (266 mL, 1,05 equiv), y TFA (0,5 mL). La solución se calentó a reflujo a través de un aparato Dean-Stark. El manto de calentamiento se eliminó al cabo de \sim9,5 hrs a reflujo (\sim5% de la cetona no reaccionó mediante análisis HPLC). La solución de imina de color pardo se enfrió de nuevo en un baño de hielo en preparación de la etapa de reducción.
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(1R)-(5-terc-butil-indan-1-il)-(1-fenil-etil)-amina
Una suspensión de NaBH_{4} (148,7 g, 2,0 equiv) en EtOH (3,0 L) dentro de un matraz de fondo redondo de 12 L se enfrió a <0ºC. La solución de imina se añadió a través de un embudo de adición a lo largo de \sim100 minutos. La velocidad de adición se controló de manera que la temperatura interna no excediera de 0ºC durante la adición. Se aplicó etanol (200 mL) en forma de enjuague y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó agitando a 0 \pm 5ºC. La reacción se sofocó después de 2,75 horas mediante la adición de agua (470 mL). El grueso de la mezcla se concentró a presión reducida hasta \sim2,2 L. Algunos sólidos de color blanco que quedaron en el recipiente de de reacción se disolvieron lentamente en agua (200 mL adicionales).
El residuo de la destilación se recogió en agua (1L) y EtOAc (2 L) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (0,5 L). Se observaron las burbujas de la capa acuosa durante las extracciones. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl al 10% (1L), y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno (1L) y EtOAc (1L). El producto se extrajo en H_{3}PO_{4} 1M (2 x 2 L). Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con
MTBE (1L).
Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con MTBE (2 L) y el pH se ajustó a 10 mediante la adición de K_{2}CO_{3} al 10% (3,5 L) y NaOH al 50% (225 mL). La capa orgánica (color verde) obtenida se concentró para producir 405 g de aceite. El aceite bruto se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,43-7,38 ppm (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 3H), 4,14-4,06 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 221 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,37 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H). RMN C^{13} (CDCl_{3}, 100 MHz): 150,0 ppm, 146,0, 143,1, 143,0, 128,1, 126,5, 123,3, 123,0, 121,4, 60,8, 56,7, 35,5, 34,8, 31,8, 30,7, 25,0.
Alternativamente, la sal tosilato de la amina secundaria se puede aislar a partir de la reducción de la imina. Se concentraron 4,3 Kg de la amina secundaria para producir un aceite. Éste se redisolvió en EtOAc (72 Kg) y se añadió a una solución de TsOH-H_{2}O (1,25 equiv) en EtOAc (26,2 Kg). Precipitaron muchos sólidos. La mezcla se calentó a \sim65ºC después se volvió a enfriar a temperatura ambiente. La sal se recogió mediante filtración. La torta húmeda se lavó con EtOAc (2 x 6,5 Kg), después se secó durante la noche en un horno de vacío a 40ºC. Rendimiento = 6,0 Kg; sólido de color blanco, rendimiento 88% p/p.
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5-terc-butil-indan-ilamina
En el recipiente de reacción se cargaron la amina secundaria (380 g, 75242-165), MeOH (1900 mL), HOAc (10,5 g), agua (190 mL), y Pd(OH)_{2}/C 20% (190 g). La mezcla se presurizó con H_{2} a 0,26 MPa (40 psi) y se sacudió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró al cabo de 6,5 horas para obtener el producto en MeOH. La solución producto se concentró para proporcionar la sal acetato (aceite transparente que se solidificó gradualmente).
El rendimiento bruto del análisis fue de 212,0 g de amina, 86,5% de rendimiento. El indano correspondiente se observó mediante GC en forma de un componente minoritario de la mezcla producto, >30 a 1 aminoindano a indano. Las amidas de Mosher se prepararon a partir de la sal acetato para determinar que la mezcla de aminas tiene un ee de 80,2% (9,1 a 1 favoreciendo la amina R).
El producto bruto se extrajo en la capa acuosa repartiéndolo entre una solución acuosa de HCl (\sim1200 mL) y disolventes orgánicos (675 mL, IPAc/MTBE 2:1). El pH de la capa acuosa se ajustó a >11 con NaOH 6 N, y la amina producto se recuperó con extracciones múltiples con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con una solución saturada de NaCl (400 mL), y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, se analizó que el aceite tenía 230,5 g de amina mediante HPLC. Esta sustancia se hizo seguir sin purificación adicional. RMN H^{1} (CD_{3}OD, 400 MHz): 7,42-7,32 ppm (m, 3H), 4,87 (s ancho, 3H), 4,72 (dd, J= 4,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 4,2 Hz, 9,9 Hz, 1H), 3,05 (dddd, J= 8,6 Hz, 9,6 Hz, 15,3 Hz, 72,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,75-1,45 (m, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (dd, J= 3,6 Hz, 6,2 Hz, 6H). RMN C^{13} (CD_{3}OD, 100 MHz): 179,2 ppm, 171,8, 153,7, 144,8, 136,7, 125,0,124,6,122,7, 56,6, 54,7, 43,2, 35,7, 32,1, 31,9, 31,2, 26,4, 23,9, 22,9, 22,3.
Alternativamente, la sal tosilato de la amina se puede aislar como sigue: La solución producto de la desbencilación (38,33 g 5-t-Butil-aminoindano) se destiló a presión reducida hasta \sim390 mL. Se añadió tolueno (460 mL), después la mezcla se destiló de nuevo a presión reducida \sim390 mL. La destilación con tolueno se repitió tres veces más (460 mL cada una) para reducir eficazmente los niveles de metanol y ácido acético. El producto precipitó durante estas destilaciones de captura. El producto se obtuvo mediante filtración. La torta húmeda se lavó con tolueno y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 96,4% (p/p), puro en 99,2%, ee 99,6%.
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Resolución de 5-terc-butil-indan-ilamina vía formación de sal de N-Ac-D-leucina
En un matraz de fondo redondo encamisado de 5 L se cargaron N-Ac-D-leucina (232,0 g, 1,1 equiv), amina (230,5 g por análisis), y MeOH (3 L). Después de calentar la mezcla a reflujo, se añadió más MeOH en porciones para disolver todos los sólidos. Fueron necesarios un total de 4025 mL de MeOH (17,5 vol) para obtener una solución transparente.
La solución se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de 13 horas a través del control de la temperatura de la camisa. Después de agitar a temperatura ambiente durante al menos 4 hrs, la suspensión se filtró. La torta húmeda se lavó con tolueno (460 mL), después se secó en un horno de vacío a 40ºC durante \sim20 horas.
El sólido de color blanco obtenido fueron 243,9 g, 55,3% de rendimiento, potencia del 100% (127,4 g amina). Mediante amidas de Mosher, la sustancia tuvo un ee de 98,8% (170 a 1 favoreciendo la amina R). El producto filtrado se combinó, se concentró y se dejó aparte. Esta sustancia tuvo una potencia de 76,5% (contuvo 92,0 g de amina), ee 61,5% (4,2 a 1 favoreciendo la amina R).
El sólido de color blanco se disolvió en NaOH 0,5 M (1,5 L), y la amina se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 L, 2 x 250 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron.
La amina bruta pesó 132,56 g, pura en 93,7%. Este aceite de color amarillo se sometió a acoplamiento sin purificación adicional.
La N-acetil-D-leucina se puede recuperar de la capa acuosa anterior (formando base libre con NaOH 0,5 M). A la solución se le añadió HCl conc hasta que el pH llegó a \sim1. Los sólidos de color blanco se filtraron y se secaron durante la noche en un horno de vacío a 40ºC. Se necesitaron aproximadamente 75 mL de HCl conc. para completar el ajuste de pH. El sólido de color blanco recuperado fueron 107,97 g (recuperación de 93,0% p/p), 95,7% PA (0,7%PA de amina). La solución acuosa restante todavía contuvo algo de N-Ac-D-leucina.
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Segunda preparación alternativa de (1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 L se cargaron 5-terc-butil-indan-1-ona (120,84 g), tolueno (906 mL, 7,5 vol), y (R)-metilbencilamina (165,5 mL, 2,0 equiv). La solución se calentó a 110 \pm 10ºC con un ligero barrido de nitrógeno para lograr una lenta destilación atmosférica durante \sim22 horas. El volumen total se redujo adicionalmente mediante destilación a vacío hasta \sim420 mL.
En un reactor de 1L se cargaron Pd/C al 5% (14,0 g), solución de imina (148 g de la solución elaborada antes), y metanol (350 mL). La mezclas se ajustaron a \sim0ºC, después se hidrogenaron a una presión de 0,26 MPa (40 psi)H_{2} durante la noche. En la mezcla de reacción se cargaron después ácido acético glacial (34,4 mL, 2,5 equiv). La reacción de desbencilación se produjo a una presión de H_{2} de 0,26 MPa (40 psi) a \sim40ºC. Cuando se completó la reacción, el catalizador se filtró y se lavó con metanol.
Una solución del producto y TsOH-H_{2}O (43,31 g, 1,0 equiv relativos al producto por análisis de solución) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1 L se concentró a presión reducida hasta \sim245 mL. El aceite espeso se calentó a >60ºC, después se añadió lentamente (410 mL) mientras se mantenía la temperatura interna a NLT 60ºC. Después de mezclar a \sim65ºC durante \sim30 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales brutos se recogieron mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con agua (2 x 205 mL). La torta húmeda se reintegró al matraz junto con tolueno (300 mL) y metanol (3,0 mL). La mezcla se calentó a \sim65ºC durante -30 min, después se volvió a enfriar a temperatura ambiente. El producto deseado se aisló mediante filtración, y la torta húmeda se lavó con tolueno (2 x 100 mL). La sustancia se secó en un horno de vacío a 65ºC. Rendimiento = 77,9% (p/p), ee 100%.
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Ejemplo 11B
4-[({[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto porque se utilizó (1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (base libre preparada a partir de la sal de N-acetil-(D)-Leucina) en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{23}H_{26}N_{4}O_{3}: C67,96, H6,45, N13,78; Encontrado: C67,85, H6,51, N13,56.
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Ejemplo 12 N-[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto porque se utilizó 4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo (Ej. 10B).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,84 (d ancho, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,17hexano: C66,19, H6,91, N14,02; Encontrado: C66,11, H6,94, N13,96.
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Ejemplo 13 N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto porque se utilizó 4-[({[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo (Ej. 11B).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,84 (ancho, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl: C65,53, H6,55, N14,56; Encontrado: C65,29, H6,63, N14,23.
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Método de preparación alternativo de N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Etapa A
Éster metílico de ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazolo-1-carboxílico
En un matraz de 3 cuellos de 2 L equipado con un agitador mecánico y una toma de nitrógeno se cargaron el carbamato de aminoindazol (94,5 g, 1,0 equiv.), carbonato de N,N'-disuccinimidilo (113,8 g, 1,07 eq), y acetonitrilo seco (950 mL, KF = 0,06%). Se añadió piridina (32,8 g, 1,0 eq) a la mezcla y ésta se calentó a 40ºC y se agitó durante 15 h, tiempo durante el cual precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo seco de nueva aportación (3X100 mL), y se secó en un horno de vacío a 40ºC para proporcionar 130,1 g (potencia ajustada de 92,9%) del carbamato de succinimidilo en forma de un sólido de color pardo.
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Etapa B
Éster metílico de ácido (1R)-4-[3-(5-terc-butil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
Se añadió carbamato de indazolsuccinimidilo (33 g, 0,1 moles) en 2 porciones (a lo largo de 5 min) a una solución de indanilamina (20,4 g, 0,105 mol, 1,05 eq) y diisopropiletilamina (13,4 g, 0,104 moles) en DMF (165 mL), que se enfrió a 20ºC en un baño de agua en atmósfera de nitrógeno. Se observó exotermia a 24ºC. Al cabo de \sim 1 hora, se formó una solución de color pardo oscuro y la reacción se encontró completa mediante HPLC.
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Etapa C
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-terc-butil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
Una solución de hidróxido de sodio en metanol [preparada disolviendo hidróxido de sodio (4,8 g 1,2 eq) en metanol (100 mL)] se añadió a la solución de la penúltima urea, que se enfrió previamente a 20ºC en un baño de agua. Después de agitar durante 0,5 horas, la reacción se encontró completa mediante HPLC, y la mezcla se vertió en agua (825 mL). Se observó exotermia a 30ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se separó mediante filtración y se lavó con metanol/agua (1:1) (200 mL). Los lavados fueron lentos, a medida que la torta húmeda tendía a absorber el disolvente. La torta húmeda se secó a vacío durante la noche a 65ºC para producir 34,1 g de la sustancia, que se analizó para 30,7 g de producto mediante el método HPLC. La sustancia bruta se disolvió en 600 mL de metanol a reflujo. La solución se filtró en caliente y se destiló hasta un volumen de \sim180 mL. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló durante 2 horas, se filtró, se lavó con metanol (50 mL) y se secó a vacío a 65ºC durante 15 horas para proporcionar 27,8 del compuesto del título (80% de rendimiento).
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Ejemplo 13A
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
La forma amorfa del Ejemplo 13 se preparó evaporando una solución del Ejemplo 13 en THF (1 g/30 mL) a temperatura ambiente a vacío. Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial y de la difracción de rayos X se muestran en la Figura 1 y 2, respectivamente.
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Ejemplo 13B
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, hidrocloruro
Se añadió ácido clorhídrico (ac. 37%, 17 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmoles) en THF 4 mL. Después de mezclar durante 15 h adicionales el precipitado se separó mediante filtración y se secó para proporcionar 27 mg (40%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial y de la difracción de rayos X se muestran en la Figura 3 y 4, respectivamente.
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Ejemplo 13C
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, tosilato
Se añadió monohidrato de ácido tosílico (33 mg, 0,17 mmoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmoles) en THF 4 mL. Después de mezclar durante 15 h adicionales el precipitado se separó mediante filtración y se secó para proporcionar 65 mg (73%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial y de la difracción de rayos X se muestran en la Figura 5 y 6, respectivamente.
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Ejemplo 13D
N-[(1R-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, bencenosulfonato
Se añadió ácido bencenosulfónico (26 m g) se añadió a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmoles) en THF 4 mL. Después de mezclar durante 15 h adicionales el precipitado se separó mediante filtración y se secó para proporcionar 45 mg (52%) de la sal. Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial y de la difracción de rayos X se muestran en la Figura 7 y 8, respectivamente.
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Ejemplo 14 4-[({[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto porque se utilizó 5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1}(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-1,98 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,29 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H),8,42 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); MS (ESI+): 419 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{20}H_{17}N_{4}O_{3}F_{3}: C57,42, H4,10, N13,39; Encontrado: C57,44, H4,21, N13,03.
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Ejemplo 15 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto porque se utilizó 4-[({[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (t, 2,4H, EtOH), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,44 (c, 1,6H, EtOH), 5,28 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,91 (s, 1H); MS (ESI+) 361 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{18}H_{15}N_{4}OF_{3}\cdotHCl\cdot0,8EtOH\cdot0,1H_{2}O: C54,06, H4,86, N12,87; Encontrado: C54,02, H4,58, N12,62.
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Ejemplo 16 4-({[(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 16A
5-piperidin-1-ilindan-1-ona
La 5-fluoroindan-1-ona (5 g, 33,3 mmoles) y piperidina (8,52 g, 100 mmoles, 10 ml) se disolvieron en piridina (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se recogió en éter dietílico. La solución etérica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N y con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y el producto filtrado se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,67 (m, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H); MS (DCI) 216 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16B
5-piperidin-1-ilindan-1-ona O-metiloxima
La 5-piperidin-1-ilindan-1-ona (4,31 g, 20 mmoles) en piridina (20 ml) se trató con hidrocloruro de metoxiamina (1,84 g, 22 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y el producto filtrado se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,56-1,73 (m, 6H), 2,78-2,89 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,54 (d, 1H); MS (DCI): 245 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16C
5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
La O-metiloxima de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona (2,95 g, 12 mmoles), paladio sobre carbono al 10% (1,45 g), y amoníaco en metanol al 20% (80 ml), se colocaron en un aparato Parr, que se cargó con hidrógeno a 4,08 atm. La mezcla se sacudió durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,53-1,60 (m, 2H), 1,65-1,79 (m, 4H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,12 (t, 4H), 4,31 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,20 (d, 1H); MS (DCI) 217 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16D
4-({[(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8D, excepto porque se utilizó 5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,48-1,66 (m, 6H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); MS (ESI+) 434 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O_{3}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2}: C63,59, H6,06, N15,26; Encontrado: C63,68, H6,02, N15,14.
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Ejemplo 17 N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto porque se utilizó 4-({[(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta 1,09 (t, 1,2H, Et_{2}O),1,40-2,20 (br m, 7H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,38 (c, 0,8H, Et2O), 3,52 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 5,76 (s, 0,2H, CH_{2}Cl_{2}), 7,05 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65-7,77 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI+) 376 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O\cdot2HCl\cdot0,1CH_{2}Cl_{2}\cdot0,2Et_{2}O: C58,31, H6,24, N14,85; Encontrado: C58,22, H6,54, N15,00.
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Ejemplo 18 4-({[(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 18A
5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona
La 5-fluoroindan-1-ona (5 g, 33,3 mmoles) y azepano (9,92 g, 100 mmoles) se disolvieron en piridina (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 horas, se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se calentaron a reflujo durante 6 horas adicionales. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice con acetato de etilo:hexanos 1:1, y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,56 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,59 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H); MS (DCI) 230(M+H)^{+}.
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Ejemplo 18B
O-metiloxima de 5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16B, excepto porque se utilizó 5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona en lugar de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,55 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H) MS (DCI): 259 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18C
5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16C, excepto porque se utilizó O-metiloxima de 5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona. RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,55 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 2,41-2,52 (m, 1H), 2,69-2,69 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,43 (t, 4H), 4,31 (t, 1H), 6,57 (m, 2H), 7,16 (d, 1H); MS (DCI) 231 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18D
4-({[(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 16D, excepto porque se utilizó 5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (t, 0,21H, EtOAc), 1,45 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,99 (s, 0,21H, EtOAc), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,45 (t, 4H), 4,03 (c, 0,14H, EtOAc), 4,04 (s, 3H), 5,06 (m, 1H), 6,56 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). 8,79 (s, 1H); MS (ESI+) 448 (M+H)^{+}; Elemental: Calculado para C_{25}H_{29}N_{5}O_{3}\cdot0,07EtOAc: C66,92, H6,57, N15,44; Encontrado: C66,62, H6,85, N15,70.
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Ejemplo 19 N-(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 9, excepto porque se utilizó 4-({[(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,75-1,81 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,45 (t, 4H), 5,07 (m, 1H), 6,58 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,97 (s, 1H); MS (ESI+) 390 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-5-piperidin-1-il-23-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se obtuvo a partir de la separación quiral preparativa (ChiralPak AD, Hex(dietilamina al 0,2%):EtOH:MeOH = 8:1:1) de N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,00 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 7H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se obtuvo a partir de la separación quiral preparativa (ChiralPak AD, Hex(dietilamina al 0,2%):EtOH:MeOH =8:1:1) de N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,00 (s ancho, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 7H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 376 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo
Ejemplo 22A
4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8B, excepto porque se utilizó cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de metilo.
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Ejemplo 22B
4-amino-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8C, excepto porque se utilizó 4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo en lugar de 4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo.
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Ejemplo 22C
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento de la etapa 4 descrito en el Ej. 8 excepto porque se utilizó cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de metilo en el Ej. 8B. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,30 (s, 9H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 435 (M+H)^{+}; Anal. Calcd. Para C_{25}H_{30}N_{4}O_{3}: C 69,10; H 6,96; N 12,89, Encontrado: C 68,89; H 6,90; N 12,83.
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Ejemplo 23 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo
Ejemplo 23A
4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8B, excepto porque se utilizó cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo.
\newpage
Ejemplo 23B
4-amino-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 8C, excepto porque se utilizó 4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo en lugar de 4-nitro-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo.
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Ejemplo 23C
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento de la etapa 4 descrito en el Ej. 8 excepto porque se utilizó cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo en el Ej. 8B RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,00 (d, 6H); MS (DCI/NH_{3}) m/e 435 (M+H)^{+}; Anal. Calcd. Para C_{26}H_{32}N_{4}O_{3} 0,2 Et_{2}O: C 69,47; H 7,40; N 12,09, Encontrado: C 69,49; H 7,72; N 12,21.
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Ejemplo 24 N-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-ilurea
Ejemplo 24A
5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, excepto porque se utilizó 5-cloro-1-indanona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
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Ejemplo 24B
N-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró primero de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 8D excepto porque se utilizó 5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (MS 385 (M+1)). La desprotección del producto obtenido utilizando NaOH 5M en metanol de acuerdo con el Ej. 9 proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d_{6}): 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,18 (m, 6H), 7,06 (d, J 8 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 3H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 327 (M+1). Elemental: Calculado para C17H15N4ClO\cdot1,0 HCl\cdot0,6 H2O: C 54,59, H 4,63, N 14,98; Encontrado: C54,22, H4,42, N15,18.
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Ejemplo 25 N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 25A
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5-fluoro-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 25B
N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró primero de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 8D excepto porque se utilizó 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (MS 369 (M+1)). La desprotección del producto obtenido utilizando NaOH 5M en metanol de acuerdo con el Ej. 9 proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d_{6}): 8,9 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23-7,00 (m 5H), 5,20 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 3H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 311 (M+1). Elemental: Calculado para C17H15N4FO\cdot1,0 HCl\cdot0,6 H2O: C 57,10, H 4,85, N 15,67; Encontrado: C 56,90, H 4,78, N 15,94.
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Ejemplo 26 N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 26A
4,5-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 4,5-dimetoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 26B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4,5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4,5-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 411 (M+1).
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Ejemplo 26C
N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(4,5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1). Elemental: Calculado para C19H20N4O3: C 64,76, H 5,72, N 15,90; Encontrado: C 64,41, H 5,80, N 16,26.
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Ejemplo 27 N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 27A
5-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5-metoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 27B
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 380 (M+1).
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Ejemplo 27C N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir éster metílico de ácido 4-[3-(5-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 323 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2\cdot0,2 H2O: C 66,32, H 5,69, N 17,19; Encontrado: C 65,99, H 5,64, N 17,84.
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Ejemplo 28 N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 28A
5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5,6-dimetoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 28B
Éster metílico de ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 411 (M+1).
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Ejemplo 28C
N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J, 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1). Elemental: Calculado para C19H20N4O3\cdot0,4 H2O: C 63,47, H 5,83, N 15,58; Encontrado: C 63,21, H 5,82, N 15,77.
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Ejemplo 29 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 29A
6-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 6-metoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 29B
Éster metílico de ácido 4-[3-(6-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 381 (M+1).
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Ejemplo 29C
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s,1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J 8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,95-2,68 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI) 323 (M+1) Elemental: Calculado para C18H18N4O2\cdot0,4 H2O: C 65,60, H 5,75, N 17,00; Encontrado: C 65,20, H 5,49, N 17,39.
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Ejemplo 30 N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
A la solución de 1-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea (0,1 g, 0,28 mmoles) en piridina (2 mL) se le añadió cloruro de acetilo (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se suspendió en acetato de etilo y se filtró. El producto precipitado se trituró con éter dos veces y se secó para obtener 42 mg (38%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN (DMSO-d_{6}): 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,60 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J 8Hz, 2H), 6,53 (d, J 8 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 5H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 395 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2\cdot0,2 H2O: C 63,37, H 5,67, N 14,08; Encontrado: C 63,07, H 5,49, N 13,94.
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Ejemplo 31 N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
A la solución de 1-(5-terc-butil-indan-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea (0,34 g, 0,98 mmoles) en piridina (3 mL) se le añadió cloruro de acetilo (1,0 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y cromatografió (EtOAc-hexano, 1:4) para obtener 54 mg (14%) del producto deseado. RMN (DMSO-d_{6}): 8,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,71 (d, J 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 391 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2: C 70,75, H 6,71, N 14,35; Encontrado: C 70,72, H 7,11, N 14,44.
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Ejemplo 32 N-[(1S)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (ej. 26) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1).
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Ejemplo 33 N-[(1R)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (ej. 26) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1).
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Ejemplo 34 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea (ej. 27) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 323 (M+1).
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Ejemplo 35 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-1H-indazol-4-il-N-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea (ej. 27) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 323 (M+1).
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Ejemplo 36 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 36A
Éster metílico de ácido (3-bromo-fenil)-acético
A una solución de ácido 3-brofenilacético (5,0 g, 23,3 mmoles) en MeOH (50 mL) se le añadió cloruro de acetilo (5,0 mL) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener 5,4 g de la sustancia bruta en forma de un aceite. RMN (DMSO-d_{6}): 7,50 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
MS (DCI): 246 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 36B
Éster metílico de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico
A la suspensión de NaH (1,65 g, 68,8 mmoles, 95%) en THF (100 mL) se le añadió gota a gota éster metílico de ácido (3-bromo-fenil)-acético bruto (\sim23,3 mmoles) y al cabo de 20 min se añadió MeI (7,8 g, 55,0 mmoles). La solución lechosa se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se sofocó con i-PrOH y H_{2}O. La mezcla resultante se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl ac. y agua, se separó y se evaporó para obtener el producto deseado (5,0 g, 85%) en forma de un aceite. RMN (DMSO-d_{6}): 7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
MS (DCI): 274 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 36C
2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (0,71 g, 18,7 mmoles) en THF (100 mL) se le añadió gota a gota éster metílico de ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico (4,0 g, 15,6 mmoles). Al cabo de 2 h la mezcla se sofocó con i-PrOH y H_{2}O y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se separó y se concentró para obtener el alcohol deseado (3,5 g, 98%). RMN (DMSO-d_{6}): 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,72 (t, J 3,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J 3,5 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H).
MS(DCI):246(M+NH_{4}).
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Ejemplo 36D
1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-benceno
A una suspensión de NaH (0,22 g, 9,00 mmoles, 95%) en THF (30 mL) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente la solución de 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol (1,7 g, 7,46 mmoles) en THF (10 mL). Al cabo de 10 min se añadió MeI (0,8 mL, 15 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener el producto deseado (1,64 g, 91%) en forma de un aceite transparente. RMN (DMSO-d_{6}): 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). MS (DCI): 260 (M+NH_{4}).
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Ejemplo 36E
[3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-feniletinil]-trimetil-silano
A una solución de 1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-benceno (1,62 g, 6,69 mmoles) y trimetilsililacetileno (1,2 mL, 8,7 mmoles, 1,3 eq.) en MeCN-Et_{3}N (50 mL, 7:3) se le añadieron Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,23 g, 0,33 mmol. 0,05 eq.), CuI (0,038 g, 0,2 mmoles, 0,03 eq.) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16h. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentrar a presión reducida el residuo se cromatografió (EtOAc-hexano, 2:98) para obtener 1,54 g (89%) del producto deseado. RMN (DMSO-d_{6}): 7,28-7,00 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,1 (s, 9H). MS (DCI): 261 (M+1).
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Ejemplo 36F
5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de ciclocarbonilación descrito en el Ej. 57C excepto porque se utilizó [3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-feniletinil]-trimetil-silano en lugar de 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo RMN (DMSO-d_{6}): 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,24 (s, 6H).
MS (DCI): 219 (M+1).
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Ejemplo 36G
5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN (DMSO-d_{6}): 7,26-7,11 (m, 3H), 4,18 (t, J 7,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,11 (s, 6H).
MS (DCI): 220 (M+1).
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Ejemplo 36H
Éster metílico de ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazolo-1-carboxílico
El éster metílico de ácido 4-amino-indazolo-1-carboxílico (1,9 g, 10 mmoles) y carbonato de disuccinimidilo (2,8 g, 11 mmoles) se mezclaron en MeCN (100 mL) durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con MeCN (10 mL) y se secó a vacío a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado (2,56 g, 77%) en forma de un sólido de color blanquecino.
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Ejemplo 36I
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El éster metílico de ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazolo-1-carboxílico (0,66 g, 2,00 mmoles) se añadió a una solución de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina (0,46 g, 2,1 mmoles) y diisopropiletilamina (0,26 g, 2,00 mmoles) en DMF (6 mL) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos la mezcla se diluyó con agua (6 mL). El precipitado resultante se separó mediante filtración, se lavó con MeCN acuoso dos veces y se secó para obtener el producto deseado (0,48 g, 55%). RMN (DMSO-d_{6}): 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J 8Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10-2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,14 (s, 6H). MS (DCI): 437 (M+1).
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Ejemplo 36 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 9, sustituyendo éster metílico de ácido 4-{3-[5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico por N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea. RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s ancho, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,08 (d, J 8 Hz, 1H), 6,70 (d, J 8Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,01-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1, 82 (m, 1H), 1,23 (s, 6H). MS (DCI): 379 (M+1).
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Ejemplo 37 N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 36, sustituyendo 1-bromo-3-(2-terc-butil-dimetilsilil-1,1-dimetil-etil)-benceno por 1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-benceno. La desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9) proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d_{6}): 8,80 (s ancho, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,00-2,73 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,10 (s, 6H). MS (DCI): 365 (M+1).
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Ejemplo 38 N-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 38A
6,7-Dihidro-5H-[1]piridin-7-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5,6-dihidro-[1]piridin-7-ona (J. Org. Chem.Vol 49, página 2208 (1984)) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 38B
Éster metílico de ácido 4-[3-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-il)-ureido]indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-7-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 352 (M+1).
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Ejemplo 38C
N-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir éster metílico de ácido 4-[3-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-il)-ureido]indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d_{6}): 13,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,30-6,80 (m, 4H), 5,04 (m, 1H), 3,02-2,58 (m, 3H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 294 (M+1). Elemental: Calculado para C16H15N5O \cdot1,5 H2O: C 59,99, H 5,66, N 21,86; Encontrado: C 60,06, H 5,12, N 21,49.
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Ejemplo 39 N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 39A
5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ona
La 5-terc-butil-indan-1-ona (7,53 g, 40 mmoles) se disolvió en metanol (400 ml). Se añadió Accufluor (32,18 g), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar y eliminar el disolvente a vacío, el residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró. El producto filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para producir 5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ona, que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,18-5,35 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,12-3,29 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). MS (CSI) m/e 224 (M+NH_{4})^{+}.
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Ejemplo 39B
5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, excepto porque se utilizó 5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,24-7,37 (m, 3H), 4,83-5,29 (m, 1H, 2 diastereómeros), 4,27-4,46 (m, 1H, 2 diastereómeros), 2,97-3,37 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 9H, 2 diastereómeros + rotámeros).
MS (CSI) m/e 208(M+H)^{+}.
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Ejemplo 39C
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 425 (M+1).
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Ejemplo 39 N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) [muestra dos diastereómeros] MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{23}FN_{4}O\cdot1,6H_{2}O: C 63,81; H 6,68; N 14,17, Encontrado: C 63,93; H 6,79; N 14,00.
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Ejemplo 40 N-[(1R,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} -32,75º (c=0,800, 1:1 MeOH:CH_{2}Cl_{2}). La estructura es cis mediante RMN ROESY, la estereoquímica absoluta es asignada arbitrariamente.
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Ejemplo 41 N-[(1S,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} +19,69º (c=0,975, 1:1 MeOH:CH_{2}Cl_{2}). La estructura es trans mediante RMN ROESY, la estereoquímica absoluta es asignada arbitrariamente.
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Ejemplo 42 N-[(1S,2R)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 367 (M+H)^{+}. [\alpha]_{D} +22,67º (c=0,935, 1:1 MeOH:CH_{2}Cl_{2}). Estructura es cis mediante RMN ROESY, la estereoquímica absoluta es asignada arbitrariamente. Contiene 17% de diastereómero trans (-).
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Ejemplo 43 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 43A
6-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 6-fluoro-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 2,90 (m,1H), 2,75 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,75 (m, 1H, bajo el pico de H_{2}O). MS (CSI) m/e 152 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43B
Éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 369 (M+1).
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Ejemplo 43C
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico (Ej. 43B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,00 (s ancho, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1H, bajo DMSO), 1,80-1,93 (m, 1H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 311 (M+H)^{+} Anal. Calcd. Para C_{17}H_{15}FN_{4}O: C 65,80; H 4,87; N 18,05, Encontrado: C 65,55; H 4,71; N 17,76.
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Ejemplo 44 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 44A
6-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 6-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,32 (t, 1H), 3,47 (MeOH), 2,86-2,96 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,64-1,75 (m, 1H) MS (CSI) m/e 148 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44B
Éster metílico de ácido 4-[3-(6-metil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (Ej. 44A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
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Ejemplo 44C
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico (Ej. 44B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 12,99 (s ancho, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,03-7,25 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 2,69-2,97 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H, bajo DMSO), 2,30 (s, 3H), 1,73-1,87 (m, 1H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 307 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{18}H_{18}N4O\cdot0,8H_{2}O: C 67,40; H 6,16; N 17,47, Encontrado: C 67,35; H 5,82; N 17,34.
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Ejemplo 48 N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 48A
5,6-difluoro-indan-1-ona
El ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico (5 g, 26,9 mmoles) y ácido polifosfórico (50 g) se calentaron juntos durante 2 horas a 90C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, y se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a vacío para producir una mezcla de producto y sustancia de partida (\sim3:2 mediante RMN).
Esta mezcla se recogió en éter etílico-hexano (\sim1:1), se lavó con carbonato de potasio acuoso 3M, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a vacío para producir 2,49 g del producto deseado que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,73 (m, 2H). MS (CSI) m/e 169 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48B
6-Fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ona
La 5,6-difluoro-indan-1-ona (2,49 g, 14,8 mmoles) y piperidina (4,4 ml, 3,78 g, 44,4 mmoles) se disolvieron en piridina (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se recogió en éter etílico, se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N y agua, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a vacío para producir el producto deseado en forma de 2,97 g de un sólido de color negro que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,32 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,62 (m, 2H). MS (CSI) m/e 234 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48C
6-Fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 6-fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,06 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,56-2,71 (m, 1H), 2,26-2,38 (m,1H), 1,45-1,68 (m, 6H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 235 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 48D
Éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-5-piperidino-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (Ej. 48C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 452 (M+1).
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Ejemplo 48C
N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir de éster metílico de ácido 4-[3-(6-fluoro-5-piperidino-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico (Ej. 48D) de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 5H), 5,08 (m, 1H), 3,09 (ancho, 4H), 2,87-3,00 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 1,81-1,92 (m, 1H), 1,73 (ancho, 4H), 1,55 (m, 2H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 394 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{22}H_{24}FN_{5}O\cdot2HCl: C 56,66; H 5,62; N 15,02, Encontrado: C 57,02; H 5,74; N 15,39.
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Ejemplo 50 N-(5-terc-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 50A
5-terc-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ona
La 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ona (0,21 g, 1 mmoles) y trietilamina (0,84 ml, 0,61 g, 6 mmoles) se disolvieron en 4 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0ºC, y se añadió trifluorosulfonato de terc-butil-dimetilsililo. La reacción se dejó templando temperatura ambiente, se agitó 16 horas, y se diluyó con éter etílico. La solución orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para producir silil enol éter que se utilizó de una vez. El silil enol éter se disolvió en 10 ml de acetonitrilo, y se añadió Accuflor (0,64 g, 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El disolvente se evaporó después a vacío, y el residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró. El producto filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 0,35 g de 5-terc-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46, (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 1,37 (s, 9H). MS (CSI) m/e 242
(M+NH4)^{+}.
\newpage
Ejemplo 50B
5-terc-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, excepto porque se utilizó 5-terc-butil-2,2-difluoro-1-indanona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,35 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 226 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 50C
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-terc-butil-2,2-difluoro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-terc-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 443 (M+1).
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Ejemplo 50D
N-(5-terc-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 50C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 13,06 (s ancho, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,49-5,61 (m, 1H) 4,03 (c, EtOAc), 3,27-3,66 (m, 2H), 1,99 (s, EtOAc), 1,29 (s, 9H), 1,17 (t, EtOAc). MS (DCI/NH_{3}) m/e 385 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{22}F_{2}N_{4}O\cdot0,1H2O\cdot0,1EtOAc: C 65,07; H 5,87; N 14,18, Encontrado: C 65,08; H 5,86; N 14,13.
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Ejemplo 51 1-(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 51A
2-Oxima de 5-terc-butil-indan-1,2-diona
La 5-terc-butil-indan-1-ona (9,39 g, 39 mmoles) se disolvió en 150 ml de metanol. Se añadieron nitrito de isoamilo (5 g, 43 mmoles) y HCl conc. (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío para producir 11,67 gramos de producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,82 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (s, 1H, OH) 1,34 (s, 9H). MS (CSI) m/e 218 (M+H)^{+}, 235 (M+NH_{4})^{+}.
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Ejemplo 51B
5-terc-Butil-indan-2-ilamina
La 2-oxima de 5-terc-butil-indan-1,2-diona (11,67 g) se hidrogenó sobre un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (2,95 g) utilizando una mezcla de 233 ml de ácido acético y 15,6 ml de ácido sulfúrico concentrado como disolvente. La reacción prosiguió a temperatura ambiente durante 17 horas, a 4,08 atm de hidrógeno. Después de la separación del catalizador mediante filtración, el producto filtrado se sofocó mediante adición gota a gota de \sim30 ml de hidróxido de amonio conc. La mezcla sofocada se extrajo después con éter etílico, los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a vacío para producir 3,50 g del producto que se utilizó sin purificación adicional. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,17 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 190 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 51C
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-terc-butil-indan-2-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-terc-Butil-indan-2-ilamina (Ej. 51B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 407 (M+1).
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Ejemplo 51D
1-(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 51C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,66 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (ancho, 1H), 4,46 (ancho, 1H), 3,44 (c, EtOH) 3,14-3,26 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,06 (t, EtOH). MS (DCI/NH_{3}) m/e 349 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{24}NaO\cdotHCl\cdot0,33H2O\cdot0,5EtOH: C 63,84; H 6,98; N 13,54, Encontrado: C 63,89; H 7,30; N 13,75.
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Ejemplo 52 N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 52A
7-Metil-indan-1-ona
El ácido polifosfórico (15 g) se calentó en un baño de agua a 85ºC. Se añadió ácido 3-m-tolil-propiónico (2,0 g, 12,2 mmoles), y la reacción se agitó a 75-85ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, y se sofocó con hielo y agua. La mezcla sofocada se extrajo con éter etílico y los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió utilizando acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente, para producir 0,66 g de 7-metil-indan-1-ona y 0,76 g de 5-metil-indan-1-ona. 7-metil-indan-1-ona: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,42 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52B
7-Metil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 7-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,05-7,15 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,80 (ddd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,40 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H). MS (CSI) m/e 148 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 52 Éster metílico de ácido 4-[3-(-7-metil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto porque se utilizó 7-metil-indan-1-ilamina (Ej. 52B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
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Ejemplo 52D
N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 52C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 12,97 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (s,1H), 7,70 (d, 1H), 7,12-7,24 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 307 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,4 THF: C 70,23; H 6,37; N 16,71, Encontrado: C 70,03; H 6,30; N 16,52.
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Ejemplo 53 N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 53A
5-Metil-indan-1-ona
El ácido polifosfórico (15 g) se calentó en un baño de agua a 85ºC. Se añadió ácido 3-m-tolil-propiónico (2,0 g, 12,2 mmoles), y la reacción se agitó a 75-85ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, y se sofocó con hielo y agua. La mezcla sofocada se extrajo con éter etílico y los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió utilizando acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente, para producir 0,66 g de 7-metil-indan-1-ona y 0,76 g de 5-metil-indan-1-ona. 5-metil-indan-1-ona: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,65 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147(M+H)^{+}.
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Ejemplo 53B
5-Metil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,22 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,34 (t, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,64-1,75 (m, 1H). MS (CSI) m/e 148 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 53C
Éster metílico de ácido 4-[3-(-5-metil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-metil-indan-1-ilamina (Ej. 53B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
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Ejemplo 53D
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 53C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,87-2,97 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 2,30 (s, 3H), 1,74-1,87 (m, 1H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 307 (M+H)^{+}, 329 (M+Na)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,25 THF: C 71,57; H 6,86; N 15,90. Encontrado: C 71,82; H 6,90; N 15,73.
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Ejemplo 54 N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 54A
3-Cloro-1-(4-isopropil-fenil)-propan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej. 1A, excepto porque se utilizó isopropilbenceno en lugar de t-butilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,90 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,97 (septete, 1H), 1,27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 211 (M+H)^{+}, patrón de Cl isotópico observado.
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Ejemplo 54B
S-Isopropil-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej. 1B, excepto porque se utilizó el compuesto del Ej. 54A en lugar de 1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,69 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (septete, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 175 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
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Ejemplo 54C
5-Isopropil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 5-isopropil-indan-1-ona (Ej. 54B) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 7,69 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (septete, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 175 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
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Ejemplo 54D
Éster metílico de ácido 4-[3-(-5-isopropil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-isopropil-indan-1-ilamina (Ej. 54C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 393 (M+1).
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Ejemplo 54E
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 54D de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (300 MHz, d_{6}-DMSO) 12,97 (s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,05-7,27 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,73-3,00 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 1H, oculto bajo DMSO), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,20 (d, 6H). MS (DCI/NH_{3}) m/e 335 (M+H)^{+}. Anal. Calcd. Para C_{21}H_{24}N_{4}O\cdotHCl\cdot0,2 THF\cdot0,2 NaOH: C 68,68; H 6,07; N 17,04, Encontrado: C 68,61; H 5,75; N 16,95.
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Ejemplo 56 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 56A
O-Metil-oxima de 4-bromo-indan-1-ona
La 4-bromoindan-1-ona (5,08 g, 24,1 mmoles) se añadió a una mezcla de hidrocloruro de metoxiamina (2,21 g, 26,5 mmoles) en piridina (40 mL) en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo (200 mL), se lavó con ácido clorhídrico 3N (200 mL), se secó con salmuera y sulfato de sodio anhidro, y se concentró. Se obtuvo O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (5,66 g, 98%) en forma de un líquido de color naranja. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 239,94 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 2,83 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
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Ejemplo 56B
O-Metil-oxima de 4-piperidin-1-il-indan-1-ona
La O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (6,40 g, 26,7 mmoles) se añadió a una mezcla de piperidina (2,72 g, 31,9 mmoles), terc-butóxido de sodio (3,84 g, 40,0 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,74 g, 0,81 mmoles) y BINAP (1,49 g, 2,39 mmoles) en dioxano (50 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla agitada se calentó a 170ºC durante 5 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, después gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexano. El producto filtrado se concentró hasta un aceite de color pardo y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo en hexano al 4%. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piperidin-1-ilindan-1-ona (4,33 g, 66%) en forma de un aceite de color naranja. MS (ESI) m/z: 245,00 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,55 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H).
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Ejemplo 56C
4-Piperidin-1-il-indan-1-ilamina
La O-metiloxima de 4-piperidin-1-ilindan-1-ona (4,33 g, 17,7 mmoles) se añadió a una mezcla de amoníaco al 20% en metanol (200 mL) y níquel Raney 2800 (43 g) en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se selló y se lavó con un chorro de nitrógeno, y después se presurizó con hidrógeno (4,08 atm). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El níquel Raney se separó mediante filtración, se lavó con metanol y el producto filtrado se concentró. Se obtuvo 4-piperidin-1-ilindan-1-il-amina (3,81 g, 99%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 217,13 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,51 (m, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,77 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,94 (m, 2H), 4,14 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (t, 1H).
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Ejemplo 56D
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-ureido]indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-piperidin-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 56C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 434 (M+1).
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Ejemplo 56E
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea
El éster métilico de ácido 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il-oxicarbonilamino)-indazolo-1-carboxílico (5,57 g, 16,8 mmoles) se añadió a una solución de 4-piperidin-1-ilindan-1-ilamina (3,81 g, 17,6 mmoles) y DIPEA (3,0 mL, 17,2 mmoles) en DMF (80 mL) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos la solución de reacción se diluyó con agua (350 mL), el precipitado de color beige resultante se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se añadió a una solución de metanol (200 mL), agua (3 mL) y TEA (7,0 mL, 50,2 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL), el precipitado de color beige se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó a vacío hasta un peso constante, produciendo 1-(1H-indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilindan-1-il)-urea (5,89 g, 93%) en forma de un sólido de color beige. MS (ESI) m/z: 376,00 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65, Encontrado: C, 70,24; H, 6,72; N, 18,47.
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Ejemplo 57 1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 57A
2-(3-Bromo-fenil)-2-metil-propionitrilo
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej. 36B excepto porque se utilizó 3-bromofenil-acetonitrilo en lugar de éster metílico de ácido 3-bromofenil-acético.
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Ejemplo 57B
2-Metil-2-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-propionitrilo
El etiniltrimetilsilano (4,0 mL, 28,9 mmoles) se añadió a una mezcla de ACN (100 mL), TEA (25 mL), 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo (5,0 g, 22,3 mmoles), (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (780 mg, 1,11 mmoles) y yoduro de cobre(I) (130 mg, 0,68 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta un residuo de color negro y se filtró a través gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexano. El producto filtrado se concentró hasta un aceite de color rojo y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2% en hexano. Se obtuvo 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo (4,00 g, 74%) en forma de un aceite de color naranja. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,24 (s, 9H), 1,69 (s, 6H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
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Ejemplo 57C
2-Metil-2-(1-oxo-indan-5-il)-propionitrilo
El 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo (4,00 g, 16,6 mmoles) se añadió a una mezcla de THF (35 mL), TEA (4,82 mL, 34,6 mmoles), agua (3,12 mL, 173 mmoles), [Rh(COD)Cl]_{2} (83 mg, 168 \mumoles) y trifenilfosfina (1,81 g, 6,90 mmoles) en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se selló y se lavó con un chorro de monóxido de carbono, y después se presurizó con monóxido de carbono (34,03 atm). La mezcla agitada se calentó a 160ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta un residuo de color negro y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexano. Se obtuvo 2-metil-2-(1-oxo-indan-5-il)-propionitrilo (2,71 g, 82%) hasta un sólido de color pardo. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 200,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,73 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
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Ejemplo 57D
2-(1-Amino-indan-5-il)-2-metil-propionitrilo
El 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo (6,00 g, 30,1 mmoles) se añadió a una mezcla de acetato de amonio (69,6 g, 903 mmoles) en IPA (600 mL) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar 1 hora, se añadió cianoborohidruro de sodio (6,62 g, 105 mmoles) a la mezcla y se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hidróxido de sodio 3N (300 mL), se extrajo con TBME (2 x 500 mL) y los extractos orgánicos se concentraron hasta un aceite. Se disolvió en acetato de etilo (500 mL), se extrajo con ácido clorhídrico 1N (3 x 300 mL), las capas acuosas se combinaron, se añadió hidróxido de sodio 3N (400 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 1L), se secó con salmuera y sulfato de sodio anhidro, y se concentró. Se obtuvo 2-(1-aminoindan-5-il)-2-metilpropionitrilo (4,26 g, 71%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 201,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,60 (m, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,93 (ancho, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 7,32 (m, 3H).
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Ejemplo 57E
1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El éster metílico de ácido 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il-oxicarbonilamino)-indazolo-1-carboxílico (3,31 g, 9,96 mmoles) se añadió a una solución de 2-(1-aminoindan-5-il)-2-metilpropionitrilo (2,09 g, 10,5 mmoles) y DIPEA (1,8 mL, 10,3 mmoles) en DMF (40 mL) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora la solución de reacción se diluyó con agua (200 mL), el precipitado de color blanco resultante se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se añadió a una solución de metanol (100 mL), agua (3 mL) y TEA (2,8 mL, 20,1 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 mL), el precipitado de color blanco se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó a vacío hasta un peso constante, produciendo 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea (3,32 g, 93%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 360,07 [M+H]^{+}.RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O \cdot0,4H_{2}O: C, 68,80; H, 5,99; N, 19,10. Encontrado: C, 68,94; H, 5,72; N, 18,95.
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Ejemplo 58 N-1H-indazol-4-il-N'-{5-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}urea
Ejemplo 58A
5-(4-Trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 4-trifluorometilpiperidina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 58B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 58A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 502 (M+1).
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Ejemplo 58C
N-1H-indazol-4-il-N'-{5-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 58B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 444,1 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,73 (d, 2H), 5,09 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s,1H).
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Ejemplo 59 N-1H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 59A
5-(cis-Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó octahidroisoquinolina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 59B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(cis-Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 59A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 488 (M+1).
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Ejemplo 59C
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 59B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). RMN H^{1} (DMSO-d6) \delta: 1,33 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,57 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 5,09 (c, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
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Ejemplo 60 N-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 60A
5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó [1,4']bipiperidinilo en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 60B
Éster metílico de ácido 4-[3-(5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-indan-1-ilamina (Ej. 60A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 517 (M+1).
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Ejemplo 60C
N-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 60B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 459,20 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,39 (m, 2H), 1,48 (m, 5H), 1,75 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,61 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 5,07 (c, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{27}H_{34}N_{6}O \cdot 0,25H_{2}O: C, 70,03; H, 7,51; N, 18,15, Encontrado: C, 69,97; H, 7,36; N, 18,29.
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Ejemplo 61 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 61A
5-(4-Fenil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 4-fenil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 61B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(4-fenil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(4-fenil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 61A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 510 (M+1).
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Ejemplo 61C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 61B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 452,20 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,8 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 5,12 (c, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{28}H_{29}N_{5}O \cdot 0,1H_{2}O: C, 74,18; H, 6,49; N, 15,45, Encontrado: C, 74,09; H, 6,35; N, 15,58.
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Ejemplo 62 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 62A
5-(4-Fenil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 4-fenil-piperazina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 62B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(4-fenil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(4-fenil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 62A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 511 (M+1).
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Ejemplo 62C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 453,16 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,27 (s, 8H), 5,10 (c, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (c, 4H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{27}H_{28}N_{6}O: C, 71,66; H, 6,24; N, 18,57, Encontrado: C, 71,40; H, 6,10; N, 18,62.
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Ejemplo 63 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 63A
5-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 63B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 63A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 63C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,12 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,94 (d, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 5,10 (c, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,54 (s, 1H),12,98 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O: C, 70,92; H, 6,99; N, 17,98, Encontrado: C, 70,75; H, 6,63; N, 17,74.
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Ejemplo 64 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 64A
5-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 64B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 64A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 64C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 64B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,92 (d, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,28 (t, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 5,10 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O \cdot 0,2H_{2}O: C, 70,27; H, 7,03; N, 17,82, Encontrado: C, 70,15; H, 6,63; N, 17,74.
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Ejemplo 65 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 65A
1-(1-Amino-indan-5-il)-piperidin-2-ona
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó piperidin-2-ona en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 65B
Éster metílico de ácido 4-{3-(5-(2-oxo-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 1-(1-amino-indan-5-il)-piperidin-2-ona (Ej. 65A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 65C
N-1H-indnol-4-il-N'-[5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 65B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,07 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85 (m, 5H), 2,37 (t, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 5,17 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{23}N_{5}O_{2} \cdot 0,8H_{2}O: C, 65,43; H, 6,14; N, 17,34, Encontrado: C, 65,40; H, 6,45; N, 17,41.
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Ejemplo 66 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 66A
5-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 16A-16C, excepto porque se utilizó 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 16A.
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Ejemplo 66B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 66A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 66C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 66B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,17 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (d, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,08 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O \cdot 0,6H_{2}O: C, 69,01; H, 7,10; N, 17,49, Encontrado: C, 68,78; H, 6,71; N, 17,48.
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Ejemplo 68 N-(4-azepan-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 68A
4-Azepan-1-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó azepano en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 68B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-azepan-1-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-azepan-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 68A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 434 (M+1).
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Ejemplo 68C
N-(4-azepan-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 68B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,14 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,59 (s, 4H), 1,75 (s, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 5,11 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O \cdot 0,6H_{2}O: C, 69,01; H, 7,10; N, 17,49, Encontrado: C, 69,26; H, 6,95; N, 16,89.
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Ejemplo 69 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 69A
4-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 69B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-lilamina (Ej. 69A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 69C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 69B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,15 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,98 (d, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 5,18 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O \cdot 0,2H_{2}O: C, 70,27; H, 7,03; N, 17,82, Encontrado: C, 70,36; H, 7,20; N, 17,69.
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Ejemplo 70 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 70A
4-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 70B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 70A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 70C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,15 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,46 (m, 1 H), 2,62 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 5,18 (c, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O\cdot0,5H_{2}O: C, 69,32; H, 7,08; N, 17,57, Encontrado: C, 69,24; H, 7,06; N, 17,36.
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Ejemplo 71 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 71A
4-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 71B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 71A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
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Ejemplo 71C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,10 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 0,87 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,62 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O \cdot 0,9H_{2}O: C, 68,09; H, 7,15; N, 17,26, Encontrado: C, 67,98; H, 6,81; N, 17,12.
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Ejemplo 72 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea (Ej. 56E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. [\alpha]_{D}: +89,5º (sal HCl, c: 1,02, MeOH). MS (ESI) m/z: 376,00 [M+H]^{+} .RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65, Encontrado: C, 70,45; H, 6,91; N, 18,00.
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Ejemplo 73 N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea (Ej. 56E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. [\alpha]_{D}: -98,5º (sal HCl, c: 1,02, MeOH). MS (ESI) m/z: 376,00 [M+H]^{+} .RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1 H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65, Encontrado: C, 70,18; H, 6,93; N, 18,42.
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Ejemplo 74 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 74A
4-Pirrolidin-1-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó pirrolidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 74B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-pirrolidin-1-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-Pirrolidin-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 74A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 420 (M+1).
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Ejemplo 74C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 74B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 362,11 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 5,09 (c, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,71 (dd, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O : C, 67,07; H, 6,16; N, 18,62, Encontrado: C, 67,08; H, 6,14; N, 18,39.
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Ejemplo 75 N-[(1R)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea (Ej. 57E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. [\alpha]_{D}: +35,4º (c: 1,04, MeOH). MS (ESI) m/z: 360,07 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,3 9 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O \cdot 0,3H_{2}O: C, 69,14; H, 5,97; N, 19,20. Encontrado: C, 69,08; H, 5,95; N, 19,31.
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Ejemplo 76 N-[(1S)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó mediante separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea (Ej. 57E) utilizando una columna quiral ChiralCel OD. MS (ESI) m/z: 360,07 [M+H]^{+} RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
Anal Calculado para C_{21}H_{21}N_{5}O \cdot0,45H_{2}O: C, 68,63; H, 6,01; N, 19,05, Encontrado: C, 68,82; H, 5:89; N, 18,36.
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Ejemplo 77 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 77A
4-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 2-metil-pirrolidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 77B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 77A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 420 (M+1).
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Ejemplo 77C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 77B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 376,12 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,00 (t, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,64 (m, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65, Encontrado: C, 65,16; H, 5,42; N, 16,53.
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Ejemplo 78 N-[4-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 78A
4-(2-Aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 78B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 78A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 446 (M+1).
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Ejemplo 78C
N-[4-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 78B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 388,13 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,30 (m, 1H), 1,46 (d, 1H), 1,64 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O \cdot 1,7H_{2}O: C, 66,07; H, 6,85; N, 16,75, Encontrado: C, 66,18; H, 6,77; N, 16,24.
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Ejemplo 79 N-[4-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 79A
4-(8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 8-aza-biciclo[3,2,1]octano en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 79B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-ilamina (Ej. 79A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 460 (M+1).
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Ejemplo 79C
N-[4-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 79B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 401,98 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,42 (d, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,67-1,90 (m, 7H), 1,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 5,12 (c, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{24}H_{27}N_{5}O \cdot0,5H_{2}O \cdot0,2TEA: C, 70,27; H, 7,25; N, 16,91, Encontrado: C, 70,08; H, 7,50; N, 17,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 80A
4-Trifluorometil-indan-1-ona
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej. 57B-57C excepto porque se utilizó 2-trifluorometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en el Ej. 57B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80B
4-Trifluorometil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 4-trifluorometil-indan-1-ona (Ej. 80A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
\newpage
Ejemplo 80C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-Trifluorometil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-trifluorometil-indan-1-ilamina (Ej. 80B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 419 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80D
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 80C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 360,92 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,93 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 5,27 (c, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{18}H_{15}N_{4}OF_{3}: C, 60,00; H, 4,20; N, 15,55, Encontrado: C, 59,73; H, 3,98; N, 15,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 N-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 81A
4-Cloro-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 57D, excepto porque se utilizó 4-cloro-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(I-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-cloro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-cloro-indan-1-ilamina (Ej. 81A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 385 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81C
N-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 81B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 326,92 [N4+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,88 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 5,31 (c, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{17}H_{15}N_{4}OCl: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14, Encontrado: C, 62,29; H, 4,41; N, 16,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 83A
4-trifluorometoxi-indan-1-ona
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej.57B-57C excepto porque se utilizó 2-trifluorometoxi-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en el Ej. 57B.
\newpage
Ejemplo 83B
4-Trifluorometoxi-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 4-trifluorometoxi-indan-1-ona (Ej. 83A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-Trifluorometoxi-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-trifluorometoxi-indan-1-ilamina (Ej. 83B) en lugar de 4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 435 (M+1).
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Ejemplo 83D
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 83C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 376,88 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,91 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 5,30 (c, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{18}H_{15}N_{4}O_{2}F_{3}: C, 57,45; H, 4,02; N, 14,89, Encontrado: C, 57,25; H, 3,96; N, 14,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 84A
4-Bromo-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 57D, excepto porque se utilizó 4-bromo-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-bromo-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-bromo-indan-1-ilamina (Ej. 84A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 431 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84C
N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 84B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 372,78 [M+H]^{+} RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,88 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 5,30 (c, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{17}H_{15}N_{4}OBr: C, 55,00; H, 4,07; N, 15,09, Encontrado: C, 54,89; H, 3,81; N, 14,93.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo 85 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 85A
4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó octahidro-isoquinolina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-il)-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 85A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 488 (M+1).
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Ejemplo 85C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 85B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 430,13 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20-2,04 (m, 13H), 2,38-3,22 (m, 7H), 5,16 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 13,00 (s,1H). Anal Calculado para C_{26}H_{31}N_{5}O \cdot 0,5H_{2}O: C, 71,21; H, 7,35; N, 15,97, Encontrado: C, 71,10; H, 7,67; N, 15,95.
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Ejemplo 86 N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 86A
4-cianometil-indan-1-ona
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ej. 57B-57C excepto porque se utilizó 2-cianometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en el Ej. 57B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86B
(1-Amino-indan-4-il)-acetonitrilo
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, excepto porque se utilizó 4-cianometil-indan-1-ona (Ej. 86A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-cianometil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó (1-amino-indan-4-il)-acetonitrilo (Ej. 86B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 390 (M+1).
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Ejemplo 86D
N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 86C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 331,96 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,22 (c, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{19}H_{17}N_{5}O: C, 68,87; H, 5,17; N, 21,13, Encontrado: C, 68,49; H, 4,91; N, 20,92.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 87A
4-Metil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 57D, excepto porque se utilizó 4-metil-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
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Ejemplo 87B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-metil-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-metil-indan-1-ilamina (Ej. 87A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
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Ejemplo 87C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-metil-23-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 87B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 306,96 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 5,21 (c, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,05-7,24 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{18}H_{18}N_{4}O: C, 70,57; H, 5,92; N, 18,29, Encontrado: C, 70,35; H, 5,80; N, 18,00.
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Ejemplo 88 1-[(R)-5-cloro-indan-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 88A
5-(R)-Cloro-indan-1-ilamina
La 5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (3,13 g, 18,7 mmoles), N-acetil-(D)-leucina (3,24 g, 18,7 mmoles) se disolvieron en etanol a reflujo (125 mL). La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con EtOH frío. El sólido se volvió a suspender después en etanol (45 mL) y se llevó a relujo. La solución se dejó enfriando a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,9 g) en forma de una sal.
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Ejemplo 88B
Éster metílico de ácido 4-[3-(R)5-cloro-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(R)-Cloro-indan-1-ilamina (Ej. 88A) como base libre en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 385 (M+1).
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Ejemplo 88C
1-[(R)-5-cloro-indan-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 88B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). [\alpha]_{D}: +33,2º (c: 1,0, MeOH:DMSO) 1:1 MS (ESI) m/z: 327,02 [M+H]^{+} RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,85 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 5,17 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{17}H_{15}N_{4}OCl: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14, Encontrado: C, 62,57; H, 4,52; N, 17,17.
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Ejemplo 90 1-[5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]1-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 90A
5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó tiomorfolino-1,1-dioxano en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 90B
Éster metílico de ácido 4-{3-[5-(1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-ilamina (Ej. 90A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 484 (M+1).
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Ejemplo 90C
1-[5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 90B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 425,91 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 3,75 (s, 4H), 5,10 (c, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Anal Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{3}S \cdot 0,6H_{2}O \cdot 0,4Ni: C, 54,87; H, 5,31; N, 15,23, Encontrado: C, 54,85; H, 5,32; N, 15,48.
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Ejemplo 91 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 91A
4-Morfolin-4-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó morfolina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 91B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-Morfolin-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-morfolino-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 91A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 436 (M+1).
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Ejemplo 91C
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 91 B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 377,91 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,79 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}: C, 66,83; H, 6,14; N, 18,55, Encontrado: C, 66,63; H, 5,99; N, 18,29.
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Ejemplo 92 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 92A
4-[1,4]Oxazepan-4-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó [1,4]oxazepan en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 92B
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361 excepto porque se utilizó 3-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 92A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 450 (M+1).
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Ejemplo 92C
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 92B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 392,12 [M+H]^{+} RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,76 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 5,13 (c, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2} \cdot 0,26MeOH: C, 66,87; H, 6,56; N, 17,52, Encontrado: C, 67,06; H, 6,32; N, 17,11.
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Ejemplo 93 1-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 93A
4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 2,6-dimetil-morfolina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 93B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-ilamina (Ej. 93A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 463 (M+1).
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Ejemplo 93C
1-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 93B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 406,18 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (t, 5H), 1,26 (dd, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,24 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,72 y 4,05 (par de m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27, Encontrado: C, 68,28; H, 6,71; N, 16,98.
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Ejemplo 94 1-(1H-Indazol-4-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-urea
Ejemplo 94A
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 1-metil-piperazina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 94B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 94A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 449 (M+1).
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Ejemplo 94 1-(1H-Indazol-4-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 94B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 391,13 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,78 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,89 (m, 3M, 3,00 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
Anal Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}O \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 1,2 MeOH: C, 62,85; H, 7,37; N, 18,96, Encontrado: C, 62,73; H, 7,48; N, 18,91.
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Ejemplo 95 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 95A
O-Metil-oxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona
La O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (720 mg, 3,0 mmoles) se añadió a una mezcla de ácido piridino-3-borónico (406 mg, 3,3 mmoles), carbonato de sodio (477 mg, 4,5 mmoles) y Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (122 mg, 0,15 mmoles) en DME:EtOH:H_{2}O 7:2:3 (15 mL). La mezcla agitada se calentó a 160ºC durante 3 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través celite, después gel de sílice con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró hasta un aceite de color pardo y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 70% en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona (667 mg, 93%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]^{+} .RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 2,81 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,48 y 7,51 (par de dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,94 y 7,97 (par de dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H).
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Ejemplo 95B
4-Piridin-3-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, excepto porque se utilizó O-metil-oxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-Butil-1-indanona.
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Ejemplo 95C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-Piridin-3-il-indan-1-ilamina (Ej. 95B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1).
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Ejemplo 95 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 95C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370,07 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,84 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 5,30 (c, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,50 y 7,53 (par de dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,92 (dt, 1H), 8,07 (t, 1H), 8,59 (dd,1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{19}N_{5}O: C, 71,53; H, 5,18; N, 18,96, Encontrado: C, 71,27; H, 5,21; N, 18,90.
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Ejemplo 96 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 96A
O-Metil-oxima de 4-piridin-4-il-indan-1-ona
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con el procedimiento descrito del Ejemplo 95A excepto porque se utilizó ácido piridino-3-borónico en lugar de ácido piridino-3-borónico.
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Ejemplo 96B
4-Piridin-4-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, excepto porque se utilizó O-metiloxima de 4-piridin-4-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-Butil-1-indanona.
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Ejemplo 96C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-piridin-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 96B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1).
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Ejemplo 96 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 96C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370,00 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,84 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 5,28 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,68 (d,1H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (m, 3H), 13,01 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{19}N_{5}O: C, 71,53; H, 5,18; N, 18,96, Encontrado: C, 71,22; H, 5,07; N, 18,79.
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Ejemplo 97 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 97A
O-Metil-oxima de 4-piridin-2-il-indan-1-ona
El bromuro de 2-piridilcinc (10 mL, 5 mmoles, 0,5M en THF) se añadió a O-metil-oxima de 4-bromoindan-1-ona (600 mg, 2,5 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La solución agitada se calentó a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través celite, después gel de sílice con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró hasta un aceite de color pardo y se cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piridin-2-ilindan-1-ona (326 mg, 55%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 239,09 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 2,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,36 y 7,38 (par de dd, 1 H), 7,43 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,91 (td, 1H), 8,68 y 8,69 (par de dd, 1H).
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Ejemplo 97B
4-Piridin-2-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, excepto porque se utilizó O-metil-oxima de 4-piridin-2-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona.
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Ejemplo 97C
Éster metílico de ácido 4-[3-(4-Piridin-2-il-indan-1-il)-ureido]-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-piridin-2-il-indan-1-ilamina (Ej. 97B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1).
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Ejemplo 97 1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 97C de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,83 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 5,29 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,91 (td, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69 y 8,70 (par de dd, 1H), 13,01 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{19}N_{5}O \cdot 0,16H_{2}O: C, 70,97; H, 5,23; N, 18,81, Encontrado: C, 70,93; H, 5,21; N, 18,91.
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Ejemplo 98 1-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 98A
4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 4-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 98B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 98A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 452 (M+1).
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Ejemplo 98C
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 98B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 394,08 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,75-2,08 (m, 5H), 2,45 (m, 1H), 2,74-3,14 (m, 6H), 4,76 y 4,92 (par de 7, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
Anal Calculado para C_{22}H_{24}N_{5}OF \cdot 0,38H_{2}O: C, 66,01; H, 6,23; N, 17,49, Encontrado: C, 66,10; H, 6,54; N, 17,22.
\newpage
Ejemplo 99 1-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 99A
4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 3-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 99B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 99A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 452 (M+1).
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Ejemplo 99C
1-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 99B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 394,11 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,62-1,98 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,73-3,03 (m, 5H), 3,11 (m, 1H), 4,72 y 4,88 (par de m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{24}N_{5}OF \cdot 0,18H_{2}O: C, 66,61; H, 6,19; N, 17,65, Encontrado: C, 66,66; H, 6,61; N, 17,51.
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Ejemplo 100 1-[4-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]1-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 100A
4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 3,3-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 100B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 100A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 470 (M+1).
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Ejemplo 100C
1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 100B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 412,04 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,82 (m, 3H), 2,04 (7, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 3,29 (t, 1H), 5,20 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
Anal Calculado para C_{22}H_{23}N_{5}OF_{2} \cdot 0,98H_{2}O: C, 61,58; H,5,86; N, 16,32, Encontrado: C, 61,63; H, 5,32; N, 15,95.
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Ejemplo 101 1-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 101A
4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplos 56B-56C, excepto porque se utilizó 4,4-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en el ej. 56B.
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Ejemplo 101B
Éster metílico de ácido 4-{3-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazolo-1-carboxílico
El compuesto del título se elaboró de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I excepto porque se utilizó 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 101A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 470 (M+1).
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Ejemplo 101C
1[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se elaboró a partir del compuesto del Ej. 101B de acuerdo con el procedimiento de desprotección utilizando NaOH 5M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 412,04 [M+H]^{+}. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta: 1,80 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 5,20 (c, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calculado para C_{22}H_{23}U_{5}OF_{2}: C, 64,22; H, 5,63; N, 17,02, Encontrado: C, 64,49; H, 5,50; N, 16,72.
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(5) Determinación de la Actividad Biológica (a) Datos In Vitro - Determinación de las Potencias de Inhibición
El medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (con 4,5 mg/mL de glucosa) y el suero bovino fetal se obtuvieron de Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). La solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/mL de glucosa y 3,6 mg/l de piruvato de Na) (sin rojo fenol), la L-glutamina, la higromicina B, y la Lipofectamina® se obtuvieron de Life Technologies (Grand Island, NY). El G418-sulfato se obtuvo de Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). La capsaicina (8-metil-N-vainillil-6-nonenamida) se obtuvo de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). La fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicina, éster (acetiloxi)metílico) se adquirió de Molecular Probes (Eugene, OR).
Los ADNc para el receptor VR1 humano se aislaron mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de ARN poli A^{+} de intestino delgado humano suministrada por Clontech (Palo Alto, CA) utilizando cebadores diseñados circundando los codones de iniciación y terminación idénticos a los de las secuencias publicadas (Hayes et al. Pain 88: 205-215, 2000). Los productos de la PCR del ADNc resultantes se subclonaron en el vector de expresión en mamíferos pClneo (Promega) y se secuenciaron completamente utilizando reactivos terminadores con colorantes fluorescentes (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division) y un secuenciador de ADN Modelo 373 o un analizador genético Modelo 310 de Perkin-Elmer Applied Biosystems. Los plásmidos de expresión que codifican el ADNc humano de hVR1 se transfectaron individualmente en células de astrocitomas humanos 1321N1 utilizando Lipofectamina®. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, se seleccionaron las células resistentes a la neomicina con medio de crecimiento que contenía 800 \mug/mL de Geneticina (Gibco BRL). Las colonias individuales supervivientes se aislaron y escrutaron en busca de actividad del receptor VR1. Las células que expresan los receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37ºC en D-MEM que contenía L-glutamina 4 mM, 300 \mug/mL de G418 (Calbiochem) y suero bovino fetal al 10% en una atmósfera humidificada con CO_{2} al 5%.
La actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se determinó con un análisis de influjo de Ca^{2+} y la medición de los niveles de Ca^{2+} intracelular ([Ca^{2+}]i). Todos los compuestos se sometieron a ensayo a lo largo de un intervalo de concentración semilogarítmico de 11 puntos. Las soluciones de compuesto se prepararon en D-PBS (concentración final 4x), y se diluyeron seriadamente a través de placas para el cultivo de tejidos de fondo en v de 96 pocillos utilizando una estación de trabajo automatizada robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA). También se preparó una solución 0,2 \muM del agonista de VR1 capsaicina en D-PBS. Se utilizó el colorante quelante de Ca^{2+} fluorescente fluo-4 como indicador de los niveles relativos de [Ca^{2+}]i en un formato de 96 pocillos utilizando un Lector de Placas de Imágenes Fluorescentes [Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR)] (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se desarrollaron hasta la confluencia en placas para el cultivo de tejidos con pared de color negro de 96 pocillos. Después, antes del análisis, las células se cargaron con 100 \muL por pocillo de fluo-4 AM (2 \muM, en D-PBS) durante 1-2 horas a 23ºC. Se realizó el lavado de las células para eliminar el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 mL de D-PBS por pocillo), y después de eso, las células se colocaron en la cámara de lectura del aparato FLIPR. Se añadieron 50 \muL de las soluciones de compuesto a las células a la marca de tiempo de 10 segundos de la ronda experimental. Después, al cabo de un retraso de tiempo de 3 minutos, se añadieron 50 \muL de la solución de capsaicina a la marca de tiempo de 190 segundos (concentración final 0,05 \muM) (volumen final = 200 \muL) para sensibilizar el receptor VR1. El tiempo de duración de la ronda experimental fue de 240 segundos. Se realizaron lecturas de fluorescencia a intervalos de 1 a 5 segundos en el transcurso de la ronda experimental. El incremento del pico en unidades de fluorescencia relativas (menos la línea base) se calculó desde de la marca de tiempo de 190 segundos hasta el final de la ronda experimental, y se expresó como un porcentaje de la respuesta a la capsaicina 0,05 \muM (control). Los ajustes de la curva de los datos se resolvieron utilizando una ecuación de Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA), y se calcularon los valores de CI_{50}.
Se encontró que los compuestos de la presente invención eran antagonistas del receptor del subtipo 1 de receptores vainilloides (VR1) con CI_{50} de aproximadamente 2200 nM a 1,0 nM. En un intervalo preferido, los compuestos sometidos a ensayo tuvieron CI_{50} de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 1,0 nM.
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Datos In Vivo - Determinación del Efecto Antinociceptivo
Los experimentos se realizaron en 400 ratones 129J macho adultos (Jackson laboratories, Bar Harbor, ME), con un peso de 20-25 g y se utiloizaron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Willmington, MA) con un peso de 200-300 g. Los animales se criaron en un vivarium, mantenido a 22ºC, con un ciclo de luz-oscuridad alternante de 12 horas con alimento y agua disponibles ad libitum. Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz. Los animales se dividieron al azar en grupos separados de 10 animales cada uno. Cada animal se utilizó únicamente en un experimento y se sacrificó inmediatamente después de la finalización del experimento. Todas las manipulaciones de los animales y los procedimientos experimentales fueron aprobados por un comité del IACUC.
El ensayo antinociceptivo utilizado fue una modificación del análisis de constricción abdominal descrito por Collier, et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 32 (1968) 295-310. Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0,3 mL de ácido acético al 0,6% en solución salina normal para evocar la molestia. Los animales se colocaron separadamente en cilindros transparentes para la observación y cuantificación de la constricción abdominal. La constricción abdominal se definió como una constricción y elongación suave que pasa caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada de un leve retorcimiento del tronco y seguido de extensión bilateral de los miembros traseros. El número total de constricciones abdominales se registró de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. Las DE_{50} se determinaron basándose en la inyección i.p.
El otro ensayo antinociceptivo utilizado fue el análisis de Hiperalgesia Térmica descrito por Pircio et al Eur. J. Pharmacol. Vol 31(2), páginas 207-215 (1975). La hiperalgesia inflamatoria crónica fue inducida en un grupo de ratas tras la inyección de coadyuvante completo de Freund (CFA, 50%, 150 \mul) en la superficie plantar de la pata trasera derecha 48 horas antes del ensayo. Los umbrales nociceptivos térmicos se midieron en tres grupos diferentes de ratas. Las DE_{50} se determinaron basándose en la administración oral.
Se encontró que los compuestos de la presente invención sometidos a ensayo tienen efectos antinociceptivos con DE_{50} de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención tienen un efecto antagónico sobre el receptor VR1 y son útiles para tratar el dolor.
Los compuestos de la presente invención son útiles también para aliviar o prevenir trastornos adicionales tales como, pero no limitados a, hiperalgesia térmica inflamatoria, actividad excesiva de la vejiga, e incontinencia urinaria como describen Nolano, M. et al., Pain Vol. 81, página 135 (1999); Caterina, M.J. y Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, páginas 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288, páginas 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389, páginas 816-824, (1997); Fowler, C Urology Vol. 55, página 60 (2000); y Davis, J. et al., Nature Vol 405, páginas 183-187 (2000).

Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula (I)
41
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
-- está ausente o es un enlace sencillo;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N o CR_{2};
X_{3} es N, NR_{3}, o CR_{3};
X_{4} es un enlace, o CR_{4};
X_{5} es N
siempre que al menos uno de X_{2}, y X_{3} = sea N;
Z, es O;
Z_{2} es NH;
Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste en
42
R_{1}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil-carboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B})carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo;
R_{2} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)alquilcarbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)-, (Z_{A}Z_{B}N)C(=NCN)NH- y (Z_{A}Z_{B}N)C(=NH)NH-;
R_{8a}, es hidrógeno o alquilo;
R_{8b} está ausente, o es hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, o hidroxi;
R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan cada uno individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF_{3})_{2}(HO)C-, R_{B}(SO)_{2}R_{A}N-, R_{A}O(SO)_{2}-, R_{B}O(SO)_{2}-, Z_{A}Z_{B}N-, (Z_{A}Z_{B}N)alquilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilo, (Z_{A}Z_{B}N)carbonilalquilo, y (Z_{A}Z_{B}N)sulfonilo, donde Z_{A} y Z_{B} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, o arilalquilo, siempre que al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, o R_{12} sea distinto de hidrógeno, o R_{10} y R_{11} tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclo;
R_{13} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno;
R_{A} es hidrógeno o alquilo; y
R_{B} es alquilo, arilo, o arilalquilo;
siempre que R_{8b} esté ausente cuando X_{5} es N.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
-- es un enlace sencillo;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es CR_{2};
X_{4} es CR_{4};
X_{3} es N;
R_{1}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo;
R_{2} es hidrógeno o alquilo; y
R_{8b} está ausente.
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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- - - está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, y hidroxialquilo;
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno; y
R_{8b} está ausente.
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo;
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11},and R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; y
R_{8b} está ausente.
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5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{1} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo;
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; y
R_{8b} está ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
-- está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; y
R_{8b} está ausente.
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7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
-- está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo;
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} es heterociclo; y
R_{8a} está ausente.
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8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo,
R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en
azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo; y
R_{8b} está ausente.
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9. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea;
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinol)urea;
(+) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'(3-metil-5-isoquinolinil)urea;
(-) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea;
(-) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-il)-N'-5-isoquinolinilurea;
(+) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea;
N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea;
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-indazol-4-ilurea;
N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-[(1S)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1R)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1R,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1S,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1S,2R)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-(5-terc-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
1-(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
N-[(1R)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[(1S)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; y
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea.
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, hidrocloruro;
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, tosilato;
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, bencenosulfonato;
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo;
4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo;
4-[(([(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carbonilato de metilo;
4-[({[5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazolo-1-carboxilato de metilo;
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isopropilo;
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazolo-1-carboxilato de isobutilo;
N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-{5-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-(4-azepan-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-il-N'-[4-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1R)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea:
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea;
N-[4-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea;
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea;
1-[5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-urea;
1-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-urea;
1-(1H-Indazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-urea;
1-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
1-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
1-[4-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il-urea; y
1-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
- - - está ausente;
X_{1} es CR_{1};
X_{2} es N;
X_{3} es NR_{3};
X_{4} es un enlace;
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, y R_{8a} son hidrógeno;
al menos uno de R_{9}, R_{10}, R_{11}, y R_{12} se selecciona del grupo que consiste en azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo; y
R_{8b} está ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, la reactividad excesiva de la vejiga, la incontinencia urinaria, la hiperalgesia inflamatoria inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que necesite semejante tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VI),
43
donde, R_{1} es hidrógeno o alquilo como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar una 2-alquilo sustituido 3-nitro-anilina (VIa) en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula (VIb)
44
(b) tratar un compuesto de fórmula (VIb) con un cloroformiato de alquilo y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VIc)
45 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) tratar un compuesto de fórmula (VIc) con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (VId)
46
(d) tratar un compuesto de fórmula (VId) con un compuesto de fórmula (VIe) en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)
47 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VII),
48
donde, R_{9}, R_{10} R_{11} y R_{12} se definen como en la reivindicación 1, que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido de la adición de a sustituido benceno (VIIa), donde R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se definen como en la reivindicación 1 para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIb)
49
(b) tratar un compuesto de fórmula (VIIb) con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIc)
50
(c) calentar un compuesto de fórmula (VIIc) y un compuesto de fórmula (VIId) en presencia de o ausencia de un ácido en tolueno en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark seguido de la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura menor de o aproximadamente 0ºC, seguido de agitación, seguido de la adición lenta de agua, seguido de extracción con acetato de etilo para proporcionar el compuesto de fórmula (VIIe) que se purifica opcionalmente antes de su uso en la etapa (d)
51
(d) tratar un compuesto de fórmula (VIIe) con una atmósfera de hidrógeno a aproximadamente 0,26 MPa (40 psi) en presencia de paladio sobre carbono aproximadamente al 5-20% en un disolvente con o sin un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) que se purifica opcionalmente
52 
\vskip1.000000\baselineskip
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (VIIe) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza antes de la etapa (d).
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (VIIe) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza antes de la etapa (d).
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (VII) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto de fórmula (VII) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (VIII),
53
donde, R_{1} es hidrógeno o alquilo y R_{9} R_{10}, R_{11} y R_{12} se definen como en la reivindicación 1, que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIIIa)
54
(b) tratar un compuesto de fórmula (VIIIa) con hidróxido de sodio en metanol para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII)
55 
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de Formula (VI) de la reivindicación 12, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I).
20. El compuesto de Formula (VI) de la reivindicación 12, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de Formula (VI) de la reivindicación 12, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de Formula (VII) de la reivindicación 13, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es del compuesto de fórmula (I).
23. El compuesto de Formula (VII) de la reivindicación 13, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de Formula (VII) de la reivindicación 13, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (VIII) que es representativo del compuesto de fórmula (I), que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (IX),
56
que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar 2-metil-3-nitro-anilina (IXa) en ácido acético con nitrito de sodio para proporcionar un compuesto de fórmula (IXb)
57 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tratar un compuesto de fórmula (IXb) con cloroformiato de metilo y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (IXc)
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) tratar un compuesto de fórmula (IXc) con una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (IXd)
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\newpage
(d) tratar un compuesto de fórmula (IXd) con un compuesto de fórmula (IXe) en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (IX)
60 
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (X),
61
que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar cloruro de 3-cloropropionilo con tricloruro de aluminio en diclorometano seguido de la adición de a terc-butilo benceno (Xa), para proporcionar un compuesto de fórmula (Xb)
62 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tratar un compuesto de fórmula (Xb) con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar un compuesto de fórmula (Xc)
63 
\vskip1.000000\baselineskip
(c) calentar un compuesto de fórmula (Xc) y un compuesto de fórmula (Xd) en presencia de o ausencia de un ácido en tolueno en un matraz equipado con una trampa Dean-Stark seguido de la adición de la mezcla a una solución de borohidruro de sodio en etanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC, seguido de agitación seguido de la adición lenta de agua, seguido de extracción con acetato de etilo para proporcionar el compuesto de fórmula (Xe) que se purifica opcionalmente antes de su uso en la etapa (d)
64
(d) tratar un compuesto de fórmula (Xe) con una atmósfera de hidrógeno a 0,26 MPa (40 psi) en presencia de paladio sobre carbono aproximadamente 5-20% en un disolvente con o sin un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (X) que se purifica opcionalmente
65 
\vskip1.000000\baselineskip
27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto de fórmula (Xe) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza antes de la etapa (d).
28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto de fórmula (Xe) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza antes de la etapa (d).
29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto de fórmula (X) se purifica adicionalmente preparando la sal con un ácido y se recristaliza.
30. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto de fórmula (X) se purifica adicionalmente preparando la sal tosilato y se recristaliza.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural (XI),
66
que comprende, in toto, las etapas de:
(a) tratar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para proporcionar un compuesto de fórmula (XIa)
67 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tratar un compuesto de fórmula (XIa) con hidróxido de sodio en metanol para proporcionar el compuesto de fórmula (XI)
68 
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto de Formula (IX) de la reivindicación 25, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I).
33. El compuesto de Formula (IX) de la reivindicación 25, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. El compuesto de Formula (IX) de la reivindicación 25, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El intermedio de Formula (X) de la reivindicación 26, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I).
36. El compuesto de Formula (X) de la reivindicación 26, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento de un trastorno inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El compuesto de Formula (X) de la reivindicación 26, útil en el procedimiento de preparación un compuesto de fórmula (XI) que es representativo del compuesto de fórmula (I) que es útil para el tratamiento del dolor en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar el dolor, la reactividad excesiva de la vejiga, la incontinencia urinaria, la hiperalgesia inflamatoria inhibiendo el subtipo 1 de receptores vainilloides en un mamífero que necesite semejante tratamiento administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
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