MXPA00001487A - Derivados de 1,3-dioxolo{4,5-h}{2,3} benzodiazepina como inhibidores de receptor de ampa/kainato - Google Patents
Derivados de 1,3-dioxolo{4,5-h}{2,3} benzodiazepina como inhibidores de receptor de ampa/kainatoInfo
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Abstract
La invención se refiere a derivados 1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepina de fórmula (I), un proceso para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estas sustancias activas, las cuales son utilizadas para inhibir selectivamente los receptores de AMPA/Kainato.
Description
DERIVADOS DE 1, 3 -DIOXOLO [4.5-H1 [2.31 BENZODIAZEPINA COMO INHIBIDORES DE RECEPTOR DE AMPA/KAINATO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Se proporcionan derivados novedosos de 1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina, una composición farmacéutica que contiene los mismos y un proceso para la preparación del ingrediente activo. La invención se refiere a derivados novedosos de 1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2, 3] benzodiazepina, una composición farmacéutica que los contiene y un proceso para la preparación del ingrediente activo. Más específicamente, la invención se refiere a derivados novedosos de 1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I
en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula
- (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R representa un átomo de halo, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, cicloalquilo de C3.6, un grupo alcoxi de C^, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-4, un grupo alquilo de Cx_4 éste último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes en v donde el sustituyente consiste de un grupo alcoxi de C^, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C1-4, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0, 1 ó 2, o A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono y las posiciones 8 y 9, y en este caso, R1 representa un grupo de la fórmula
-CO- (CH2)p-R6, en donde
R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de CX. o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo, un grupo cicloalquilo de C3.6 o un grupo alquilo de Ci.4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, en donde el 5 grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C1-4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno
adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, este último el cual está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de
nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que
consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenil (alquilo de C1-4) o un grupo fenoxi (alquilo de C1-4) , en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o
fenoxi está opcionalmente sustituido por 1 a donde el sustituyente es un átomo halo o un grupo alcoxi de C1-4 y, en el caso del grupo fenoxi (alquilo de C1-4) , el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, un grupo amino o un grupo
(alcanoil de C1-4) amino, y sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los mismos. Se conocen varios derivados de 2 , 3 -benzodiazepina que tienen actividad biológica. Se conoce tofisopam, es decir, 1- (3 , 4-dimetoxifenil) -5-etil-7, 8-dimetoxi-4-metil-5H-2, 3 -benzodiazepina que tiene efecto anxiolítico, a partir de HU-P No. 155 572 y GB-P No. 1 202 579, respectivamente. El compuesto conocido no comprende el sistema de anillo 1, 3-dioxolo [ , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina. A partir de HU-P Número 186 760, se conocen derivados de 7, 8 -dihidro- 8-metil -9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina que tienen efectos sobre el sistema nervioso central, entre otros. Los compuestos conocidos se preparan al reducir el derivado 8 -metil - 9H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3 ] benzodiazepina correspondientes . Se conocen varios derivados sustituidos de 8-metil-9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina a partir de HU-P número Se conocen varios derivados sustituidos de 8-metil-9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina a partir de HU-P número 191 698 y GB-P correspondiente número 2 162 184. Los compuestos conocidos tienen actividades antiagresiva y anxiolítica. Se conoce un proceso novedoso para la preparación de los derivados parcialmente nuevos de 8-metil-9H-l , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina que tiene actividad antiagresiva, a partir de HU-P número 191 702. De acuerdo con el proceso novedoso, la 2-acetonil-4 , 5-metilendioxibenzofenona sustituida adecuadamente se hace reaccionar con un exceso de hidrato de hidrazina. Además, se conocen derivados de 7, 8 -dihidro- 8 -metil -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina que tienen actividades antidepresivas y antiparkinsonianas, a partir de HU-P número 206 719. Algunos de los derivados de 2 , 3 -benzodiazepina inducen su efecto a través de inhibición no competitiva de los receptores de AMPA/kainato [Donevan, S.D. et al., J. Pharmacol. Exp. ther., 271. 25-29 (1994) ] . A partir de la literatura se sabe que los receptores de AMPA/kainato juegan un papel importante en enfermedades agudas y crudas del sistema nervioso central. Mediante la inhibición de estos receptores, se puede obtener efectos de relajante muscular, neuroprotectores y anticonvulsivos [Vizi, E.S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996); Lees, G.L., CNS Drugs, 5, 51-74 (1996) ] .
- 1 - El objetivo de la invención es preparar derivados novedosos de 2 , 3 -benzodiazepina que sean más efectivos y menos tóxicos, respectivamente, que los derivados conocidos de 2,3-benzodiazepina . Se ha encontrado que el objetivo principal se obtiene por los derivados novedosos de 1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina los cuales tienen -debido a su efecto no competitivo por AMPA/kainato- actividades considerables en cuanto a relajante muscular, neuroprotector y anticonvulsivo. Por lo tanto, los compuestos novedosos se pueden utilizar para el tratamiento de cualquier enfermedad (tal como epilepsia, enfermedades que resultan en espasmo muscular, varias enfermedades neurodegenerativas, ataque) en las cuales es favorable la inhibición de los receptores de AMPA/kainato. En la descripción y reivindicaciones, en la definición de los sustituyentes, se quiere significar bajo el átomo halo principalmente un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de fluoro o uno de cloro. Un grupo alquilo de C1-4 es un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo o isobutilo. Preferiblemente un grupo alquilo de C1-4 es un grupo metilo, uno etilo o uno isopropilo. Un grupo alcoxi de C1-4 es, principalmente, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi o n-butoxi, preferiblemente un grupo metoxi.
Un grupo alcanoilo de C1-4 es, principalmente, un grupo formilo, acetilo o n-propionilo. Preferiblemente, un grupo alcanoilo de C1-4 es un grupo acetilo o uno propionilo. Un grupo cicloalquilo de C3.6 es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, preferiblemente un grupo ciclopropilo . Un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo preferiblemente es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, triazolilo o morfolino. De manera adecuada, el otro átomo de nitrógeno del grupo piperazinilo está sustituido. En la definición de R3 o R4, en donde, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, el grupo es un grupo heterocíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo, y el anillo heterocíclico no contiene dobles enlaces o contiene uno o más dobles enlaces. El átomo de nitrógeno o uno de los átomos de nitrógeno del grupo heterocíclico se une al grupo carbonilo en la definición de R1. Tal grupo heterocíclico es, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, morfolino, piperazinilo, etc. Preferiblemente, el grupo heterocíclico anterior es un grupo pirrolidinilo, piridinilo, morfolino o piperazinilo. De manera especialmente preferida, el grupo heterocícliclo es un grupo piperazinilo. De manera adecuada, el otro átomo de nitrógeno del grupo piperazinilo está sustituido . Bajo una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada, se quiere significar una sal de adición de ácido formada con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico farmacéuticamente adecuado tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, etc. La invención incluye cualquier isómero de los compuestos de la fórmula I y las mezclas de los mismos. Bajo los isómeros de los compuestos de la fórmula I
-debido a la presencia de por lo menos un centro quiral -ambos enantiómeros y -debido a los isomerismos que existen en el caso de ciertas sustituciones- se quieren significar los isómeros E y Z, diastereómeros, formas tautoméricas y mezclas de las mismas tales como racemato. Un subgrupo preferido de los compuestos de la fórmula I consiste de los derivados de 7, 8-dihidro-8-metil-9H-l , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina y sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los mismos, en donde: A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula
- (CH2)n-C0- (CH2)m-R, en donde
R representa un átomo de cloro, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, ciclopropilo, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino. Dentro del subgrupo anterior, los derivados adecuados de 7, 8 -dihidro- 8-metil -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] -benzodiazepina están los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde: R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo amino, un grupo dimetilaminofenilo o un grupo alquilo de C1-2 este último el cual está sustituido por un grupo fenilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno adicionales, un grupo imidazolilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, n tiene un valor de 0 ó 1 , m tiene un valor de 0 ó 1 , R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de 7, 8 -dihidro- 8 -metil - 9H- 1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina especialmente preferidos son los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 indica un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi o un grupo amino, n tiene un valor de 0, m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, y sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los. mismos. Otro subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste de los derivados de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R1 representa un grupo de la fórmula
-CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo de halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de la fórmula -NR7R8, en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo 5 de hidrógeno, un grupo guanilo o un grupo alquilo de C1-4 este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo morfolino, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno 10 o dos grupos alcoxi de C1-2, o R7 y R8 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxipirrolidinilo, un grupo ftalimido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos
átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como los heteroátomos, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del 20 grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenil (alquilo de C1-4) o un grupo fenoxi (alquilo de Cx_4) , en el que, en caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por un átomo de halo o un grupo alcoxi de C1-4, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dentro de este último subgrupo, los derivados de 8-metil-7H-l , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina adecuados están los siguientes compuestos de la fórmula I en donde: A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R2 representa un grupo nitro o un grupo amino, R1 indica un grupo de la fórmula
-CO- (CH2)p-R6, en donde
R6 indica un átomo de cloro, un grupo fenoxi o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo, o un grupo alquilo de A3, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo dimetoxifenilo o un grupo morfolino, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrol idinilo, un grupo ftalimido, o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo metoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo bencilo o un grupo (metoxifenoxi) - (hidroxipropilo) , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dentro de este último subgrupo, los derivados de 8-metil-7H-l , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina especialmente preferidos están los siguientes compuestos de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen en relación con este último subgrupo, y sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas de los mismos. Los derivados 1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I se preparan como sigue: a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R indica un átomo de halo o un grupo piridilo, n tiene un valor de 0, 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, la 7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenilo) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III
se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula VI
R" en donde Y representa un grupo saliente, R5 es un átomo de halo o un grupo piridilo; o b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2) n-C0- (CH2)m-R, en donde R indica un grupo imidazolilo, n tiene un valor de 0 , m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, la 7 , 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III se hace reaccionar con 1, 1 ' -carbonildiimidazol ; o c) para la preparación de un compuesto de la fórmula
I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2) n-CO- (CH2)m-R, en donde R indica un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3, R4, n y m son como se definen en relación con la fórmula I, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, la 7 , 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III se hace reaccionar con un reactivo de la fórmula VI, en donde Y y R5 representan, independientemente, un grupo saliente, n y m son como se indican antes, y el derivado de benzodiazepina que se obtiene de fórmula IV
en donde X indica un grupo saliente, n y m son como se indica antes, se hace reaccionar con una amina de la fórmula VII
en donde R3 Y R4 son como se establece antes; o d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2) p-R6 en donde R6 representa un átomo de halo, un grupo fenoxi o un grupo alcoxi de C1-4, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, A forma junto con B una circ, R2 significa un grupo nitro, la 8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula II
se hace reaccionar con un agente acilante de la fórmula
IX
en donde Y representa un grupo saliente, X1 indica un átomo de halo, un grupo fenoxi o un grupo alcoxi de C1-4, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2 ; o e) para la preparación de un compuesto de la fórmula
I, en donde R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2) p-Rs, en donde R6 representa un grupo de la fórmula -NR7R8, en donde R7, R8 y p son como se definen en relación con la fórmula I, A forma junto con B una circ, R2 significa un grupo nitro, la 8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2, 3] -benzodiazepina de la fórmula II se hace reaccionar con un agente acilante de la fórmula IX, en donde cada uno de Y y X' representa, independientemente, un grupo saliente, p es como se establece antes, y el compuesto acilado obtenido de la fórmula VIII
en donde X' y p son como se definen antes, se hace reaccionar con una amina de la fórmula HNR7R8, en donde R7 y R8 son como se establece antes,- y, si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo nitro, R1, A y B son como se definen en relación con la fórmula I, se transforma en un compuesto de la fórmula I en el que R2 indica un grupo amino, por reducción; y, si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen en relación con la fórmula I, se hace reaccionar con un ácido alcano (Cx.4) carboxílico o un derivado acilante reactivo del mismo,- y, si se desea, una base obtenida de la fórmula I se convierte a una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada o liberada de la sal de adición de ácido. Si se utiliza un reactivo de la fórmula VI, en donde n tiene un valor de 0 , el reactivo es un agente acilante tal como un haluro carboxílico, un anhídrido carboxílico o un éster de carbonato, carbonildiimidazol, un haluro de omega-halo-carboxílico, un éster de omega-halocarbonato, etc. La acilación se lleva a cabo en presencia o ausencia de un agente que un ácido y/o piridina, a una temperatura de -20 a +150°C, en presencia o ausencia de un solvente orgánico. Si se utiliza un reactivo de la fórmula VI, en donde n tiene un valor de 1 ó 2 , el reactivo es un agente alquilante, por ejemplo, el haluro correspondiente. La alquilación se realiza en presencia o ausencia de un agente de unión ácido, a una temperatura de 20 a 200°C, en presencia o ausencia de un solvente orgánico . La reacción del derivado de benzodiazepina de la fórmula IV y la amina de la fórmula VII se lleva a cabo de una manera conocida de la literatura [Houben- eyl : Methoden der Organischen Chemie, Band XI, Amine, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; S. Patai : The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968] .
La acilación del compuesto de la fórmula II con el agente acilante de la fórmula IX y la aminación del compuesto de la fórmula VIII con la amina de la fórmula HNR7R8 se realiza de una manera similar a la descrita antes. Los compuestos nitro de la fórmula I se pueden reducir de una manera conocida en si misma para obtener el compuesto amino correspondiente. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, con cloruro de estaño (II) o en presencia de un catalizador utilizando una fuente de hidrógeno. Por ejemplo, el catalizador puede ser níquel Raney, óxido de paladio o de platino, la fuente de hidrógeno es, por ejemplo, hidrazina, hidrato de hidrazina, ácido fórmico, formiato de trialquilamonio o un formiato de metal alcalino. Si se desea, se hace reaccionar una base de la fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico para transformarlo en una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada, o la base de la fórmula I se libera de la sal de adición de ácido utilizando una base más fuerte. El compuesto inicial 7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III se puede preparar al reducir 8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula II de una manera análoga a la descrita en la literatura [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band IV, Reduktion, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1989] o utilizando el proceso conocido a partir de HU-P número 186 760. El compuesto de la fórmula II se puede preparar por el proceso conocido a partir de HU-P número 191 702. Los reactivos de las fórmulas VI y IX así como las aminas de las fórmulas VII y HNR7R8 están disponibles comercialmente . El efecto farmacológico de los compuestos novedosos de la fórmula I se estudió por métodos in vitro e in vivo. Se utilizó como la sustancia de referencia la 8-metil-5- (4-aminofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina (compuesto "A") conocido a partir de HUP número 191 698 y GB-P número 2 162 184.
Determinación in vitro de efecto antagonista de AMPA
Prueba PSI (inhibición de descarga de población)
Los potenciales de campo (descarga de población) inducidos por estimulación eléctrica de la vía comisural colateral de Shaffer se miden en las neuronas CAÍ de hipocampo de rata. La descarga de población se puede inhibir por antagonistas de AMPA/kainato. En la tabla I se muestran los valores no acumulativos de CI50 [Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál , L., Andrási, F. : Inhibition of hippocampal field potentials by GYKI 52466 in vitro and in vivo Acta Physiol. Hung., 79(2), 163-9 (1992)].
Prueba SD (depresión de dispersión)
El método se basa en el fenómeno de depresión de dispersión inducido por kainato en preparación retinal aislada de pollo. La formación de depresión de dispersión se inhibe (retarda) por antagonistas de AMPA/kainato [Sheardown M.J.: The triggering of spreading depression in the chicken retina: a pharmacological study, Brain Res., 607.(1-2), 189-194 (1993)]. Los valores CI50 obtenidos se muestran en la Tabla I .
Tabla I
Resultados obtenidos en pruebas adecuadas para la determinación de efecto antagonista AMPA in vitro
prueba de depresi n de dispers n.
Como se muestra en la tabla I, los efectos inhibidores de los compuestos novedosos son significativamente mayores que los del compuesto "A" de referencia.
Ensayos in vivo
Efecto de relajante muscular
El ensayo se realiza de acuerdo con Hoppe en ratones NMRI machos que pesan 20 a 25 g, con 10 animales en cada grupo
[Hoppe, J.O., J. Pharmacol. Exp. Ther., 100, 333 (1950)]. Después del tratamiento ip de los animales, se registra el número de ratones que muestran debilidad muscular cada 10 minutos en la primera hora y a intervalos de media hora posteriormente . Los animales que se caen de una malla inclinada a 60° en los siguientes 30 segundos se consideran positivos. Se determinaron en cada momento los valores DE50 para los compuestos dados. Se definió el efecto de duración como el tiempo en que se efectuó la última lectura la cual era de por lo menos 30%. En la tabla II se resumen los resultados obtenidos.
Tabla II
Efecto relajante muscular
Compuesto (No . Efecto de relajante muscular Duración en h de ej emplo) DE50X ip en mg/kg)
16 21 . 1 superior a 2
17 18 . 1 4
"A" 24 . 5 1 x determinado en el momento de efecto máximo. Aunque la actividad de relajamiento muscular de los compuestos novedosos es aproximadamente la misma que el compuesto "A" de referencia, la duración de acciones significativamente más prolongada, como se muestra en la tabla II.
Prueba de electrochoque máximo (MES)
Se utilizaron ratones NMRI macho que pesan 20 a 30 g para el método de Swinyard et al., [Swinyard, E.A., Brown, W.C. and Goodman, L.S.: Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats, J. Pharmacol., 106 , 319 (1952) [. 10 animales en cada grupo, se trataron ip. ya sea con dosis diversas de la sustancia de prueba o con vehículo. Después de 30 minutos, se aplica un electrochoque de 40 mA de 50 Hz durante 0.4 s a través de los electrodos de la córnea. El número de animales que desarrollaron convulsión extensor tónica de las extremidades traseras se registra, se calcula el por ciento de inhibición como valores de DE50 y se determinan por el método de Litchfield y Wilcoxon [Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.A.: A simplified method of evaluating dose-effect experimente, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)] y se resumen en la tabla III.
Prueba de ataque audiogénico (AS)
Los experimentos se llevaron a cabo por el método modificado ligeramente de De Sarro et al., [De Sarro, G.B., Croucher, M.J. and Meldrum, B.S.: Anticonvulsant action of DS 103-282 Neuropharm. , 23., 525 (1984)]. Se trataron grupos de 8 ratones macho de la cepa DBA(2j que pesan 7 a 14 g, ip., con la sustancia de prueba en 10 ml/kg de volumen. A los 15 minutos posteriores, los animales se colocaron en un recipiente de vidrio cubiertos (30 cm de diámetro) y se expusieron a un tono de 14 kHz de 120 dB durante 60 s como máximo. Se determina la respuesta al ataque utilizando la siguiente escala: 0 = comportamiento normal, 1 = carrera sin sentido, 2 = clono, 3 = ataque flexor tónico, 4 = ataque extensor tónico. Se registra para cada animal la respuesta máxima durante una exposición de 60 s. También se anota la mortandad. Se determinan los valores DE50 por el método de Litchfield y Wilcoxon respecto a la inhibición de ataques clónicos y convulsiones extensoras tónicas. En la tabla III se resumen los resultados.
Tabla III
Efecto anticonvulsivante después de tratamiento ip.
Compuesto MES50 en mg/kg convulsión ASXX 1 (No. de tónica clónica ejemplo)
16 4.6 1.6 2.5 17 3.6 sin datos sin datos "A" 6.9 3.6 4.3 x inhibición del electrochoque máximo. xx inhibición del ataque inducido por sonido.
Los compuestos novedosos son significativamente más efectivos en la inhibición del electrochoque máximo y el ataque audiogénico en comparación con el compuesto "A" de referencia, como se muestra en la tabla III. El compuesto del ejemplo 46 tiene un valor DE50 anticonsulsivo aproximado de 10 mg/kg ip. en la prueba MES (no mostrada en la tabla III) , mientras que una dosis de 60 mg/kg no tiene efecto relajante muscular en la prueba de malla inclinada. En contraste, el valor DE50 anticonvulsivo del compuesto "A" de referencia es de 6.9 mg/kg, sin embargo, a aproximadamente 4.5 veces una dosis mayor, el compuesto de referencia produce aproximadamente 50% de efecto relajante muscular, y a una dosis de 60 mg/kg todos los animales tratados muestran relajamiento muscular. Puesto que el relajamiento muscular fuerte puede limitar gravemente la aplicación terapéutica de un medicamento, la carencia de un efecto relajante muscular de algunos de los compuestos novedosos de la invención proporciona una ventaja potencial con respecto al compuesto "A" de referencia en su uss clínico.
Isquemia global inducida por cloruro de magnesio
Se llevaron a cabo experimentos como se describe por Berga et al. [Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Llenas, J. , Massingham, R. : Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischemia, Arzneim. - -Forsch. , 36., 1314-1320 (1986)]. Se trataron por vía ip. grupos de 10 ratones macho NMRI con un peso de 20 a 25 g con la sustancia de prueba en 10 mg/kg de volumen. Después de 30 minutos, se aplica iv. una solución acuosa saturada de cloruro de magnesio (5 ml/kg) lo que resulta en supresión cardíaca inmediata. Se mide el tiempo transcurrido entre la inyección iv. el último jadeo (tiempo de jadeo) . Las medias de los grupos tratados se expresan como por ciento de control . Se realiza análisis estadístico por análisis de varianza seguido por la prueba de DUNCAN. Se calcula la dosis que resulta en una disminución del 50% en el tiempo de jadeo (DI50) por regresión lineal. En la tabla IV se muestran los resultados.
Tabla IV Incremento del tiempo de sujeción en la prueba de isquemia global inducida por cloruro de magnesio en ratones
Compuesto Dosis, en Efecto, en % DI5o, en mg/kg
(No. de mg/kg ip . ip. ejemplo)
16 30 61 13 17 30 52 27 "A" 30 55 30
A partir de la tabla IV se puede ver que el compuesto novedoso del ejemplo 16 es tan efectivo en la neuroprotección en una dosis de 13 mg/kg como el compuesto "A" de referencia en una dosis de 30 mg/kg. Por lo tanto, los derivados novedosos de 8-sustituido-9H.1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I se pueden utilizar como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas. En base en los resultados de prueba anteriores, los compuestos novedosos de la invención -debido a su propiedad antagonista competitiva de AMPA/kainato- tienen efectos considerables de relajante muscular, neuroprotector y anticonvulsivo. En consecuencia, los compuestos novedosos se pueden utilizar para el tratamiento de cualquier enfermedad tal como epilepsia, enfermedades que resultan en espasmo muscular, enfermedades neurodegenerativas, estados después de ataque, migraña y vómito, en donde la inhibición de los receptores de AMPA/kainato puede tener un efecto favorable. Algunos compuestos de la invención los cuales poseen actividades considerables anticonvulsivas y neuroprotectoras, aunque tienen un efecto de relajante muscular es nulo o débil, se pueden aplicar principalmente como antiepilépticos. En el curso de su aplicación, la carencia de una acción relajante de músculo proporciona un beneficio notable sobre los derivados de 2,3-benzodiazepina antagonistas de AMPA/kainato conocidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente activa del compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de los mismos y uno o más portadores convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para administración peroral, parenteral o rectal, o para tratamiento local, y puede ser un sólido o un líquido. Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para administración peroral pueden ser polvos, cápsulas, tabletas, tabletas recubiertas con película, microcápsulas, etc., y pueden comprender agentes de unión tales como gelatina, sorbitol, poli (vinilpirrolidona) , etc., agentes de relleno tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de calcio, etc., sustancias auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio, talco, poli (etilenglicol) , sílice, etc.; agentes humectantes-tales como laurilsulfato de sodio, etc., como el portador. Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración peroral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden comprender, por ejemplo, agentes de suspensión tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc.; emulsificantes tales como monooleato de sorbitán, etc.; solventes tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc . ; conservadores tales como p-hidroxibenzoato de metilo, etc., como el portador. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral consisten de soluciones estériles del ingrediente activo, en general. Las formas de dosificación incluidas antes asi como otras formas de dosificación son conocidas per se, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack
Publishing Co . , Easton, EUA (1990). Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen, en general, 0.1 a 95.0 por ciento en masa de un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo. Una dosis típica para pacientes adultos constituye desde 0.1 hasta 20 mg del compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, diariamente. La dosis anterior se puede administrar en una o más porciones. La dosificación real dependerá de muchos factores y será determinada por el doctor. - Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan al mezclar un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable a uno o más portadores, y al convertir la mezcla que se obtiene a una composición farmacéutica de una manera conocida per se. Los métodos útiles se conocen a partir de la literatura, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences. Un subgrupo preferido de las composiciones farmacéuticas de la invención contiene un derivado de 1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde:
A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde
R representa un átomo de cloro, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupa heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo. Dentro del subgrupo anterior, las composiciones farmacéuticas . adecuadas de la invención contienen un derivado
1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi ,- un grupo amino, un grupo dimetilaminofenilo o un grupo alquilo de C^, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, morfolino o piperazinilo, en donde el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente un átomo de nitrógeno o de oxígeno adicionales, un grupo imidazolilo, morfolino o piperazinilo, en donde el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, n tiene un valor de 0 ó 1, m tiene un valor de 0 ó 1 , R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo. Dentro del subgrupo anterior, las composiciones farmacéuticas especialmente preferidas de la invención contienen un derivado de 1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I , en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 indica un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi o un grupo amino, n tiene un valor de 0, m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, como el ingrediente activo. Otro subgrupo preferido de las composiciones farmacéuticas de la invención contienen un derivado de 8 -metil -7H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono y las posiciones 8 y 9, R1 representa un grupo de la fórmula
-CO- (CH2)p-R6, en donde
R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde
R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanílo, un grupo cicloalquilo de C3_5 o un grupo alquilo de X-4 i este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo- morfolino, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alcoxi de C1-2, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenil (alquilo de Cx_4) o un grupo fenoxi (alquilo de C^) , en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por un átomo de halo o un grupo alcoxi de C1-4 , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, o un grupo amino o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo. Dentro del último subgrupo, las composiciones-farmacéuticas adecuadas de la invención contienen un derivado de 8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono en posiciones 8 y 9, R2 representa un grupo nitro o un grupo amino, R1 indica un grupo de la fórmula
-CO- (CH2)p-R6, en donde
R6 indica un átomo cloro, un grupo fenoxi o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guamilo, o un grupo alquilo de C1-3, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo dimetoxifenilo o un grupo morfolino, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 ó 2- sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo metoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo bencilo o un grupo (metoxifenoxi) - (hidroxipropilo) , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo, como el ingrediente activo. Dentro de este último subgrupo, las composiciones farmacéuticas especialmente preferidas de la invención contienen un derivado 8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen antes, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo. Además, la invención se refiere a un método de tratamiento farmacéutico el cual comprende administrar una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un derivado de 1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo a un paciente que padece especialmente de epilepsia o una enfermedad neurodegenerativa o que se encuentra en un estado posterior a ataque. La invención de dilucida adicionalmente con detalle,-por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Imidazolida del ácido (±) -7, 8-dihidro-8-metil-5-(4 -nitrofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4, 5-h] [2, 3] benzodiazepina -7-carboxílico
Se someten a ebullición 3.25 g (10.0 mmoles) de
(±) -7, 8-dihidro-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2, 3] benzodiazepina y 1.95 g (12.0 mmoles) de 1,1'-carbonildiimidazol en 75 cm3 de tetrahidrofurano anhidro durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría con hielo-agua, el producto precipitado se filtra y se lava con 50 cm3 de dietiléter.
De esta manera, se obtienen 3.58 g (85%) del compuesto del título, p.f.: 244-248°C. X RMN (CDC13) : d 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.91 (1H, s) , 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.31 (1H, s) , 7.04 (1H, s) , 6.88 (1H, s) , 6.53 (1H, s) , 6.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.05 (1H, d, J
= 1.3 Hz) , 5.24 (1H, m) , 2.99 (1H, dd, J = 14.5 y 4.8 Hz), 2.78
(1H, dd, J = 14.6 y 10.2 Hz) , 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz).
Ejemplo 2
(±) -7, 8-dihidro-8-metil-7-nicotinil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se disuelven 3,25 g (10.0 mmoles) de (±) -7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina en 100 cm3 de diclorometano anhidro, a la solución que se obtiene se le agregan 2.43 g (3.25 cm3, 24.0 mmoles) de trietilamina, y en porciones pequeñas, 1.96 g (11.0 mmoles) de clorhidrato del ácido nicotínico. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se lava tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza a partir de 70 cm3 de acetonitrilo, y los cristales se lavan con 15 cm3 de dietiléter.
De esta manera, se obtienen 3.40 g (79%) del compuesto del título, p.f.: 226-228°C. X RMN (CDC13) : d 8.66 (2H, m) , 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.83 (1H, dt, J = 7.9 y 2.0 Hz) , 7.45 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.37 (1H, m) , 6.86 (1H, s) , 6.51 (1H, s) , 6.08 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 6.06 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.47 (1H, m) , 3-05 (1H, dd, J = 14.4 y 4.2 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 14.4 y 9.6 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 3
( ± ) - 7 , 8 - dihidro - 8 - met i l - 7 - [N - ( 4 -morfolinoetil ) carbamoil] -5- (4 -nitrofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se suspenden 2.09 g (5.0 mmoles) del derivado de imidazolida descrito en el ejemplo 1, en 100 cm3 de diclorometano y, a la suspensión, se le agregan 1.44 g (1.44 cm3, 11.0 mmoles) de (4-morfolinoetil) amina. La mezcla de reacción se somete a ebullición durante 10 horas, y después se lava tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza a partir de 85 cm3 de acetonitrilo, los cristales se lavan con 10 cm3 de dietiléter.
De esta manera, se obtienen 1.83 g (76%) del compuesto del título, p.f.: 198-203°C. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.73 (1H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.01 (1H, s) , 6.01 (1H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.45 (1H, m) , 3.71 (4H, m) , 3.42 (2H, m) , 3.12 (1H, dd, J = 14.6 y 2.1 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.7 y 6.6 Hz) , 2.55 (2H, m) , 2.49 (4H, m) , 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 4
(±) -7- (N-ciclopropilcarbamoil) -7, 8-dihidro-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se someten a ebullición 2.09 g (5.0 mmoles) del derivado de imidazolida descrito en el ejemplo 1, en 30 cm3 de ciclopropilamina durante 4 horas, y después la amina se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se capta en 75 cm3 de diclorometano, se lava tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza a partir de 50 cm3 de etanol y se lava con 10 cm3 de dietiléter. De esta manera, se obtienen 1.59 g (78%) del compuesto del título, p.f.: 198-203°C.
X RMN [ (CD3)2SO] : d 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.99 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.48 (1H, s) , 6.07 (2H, s) , 5.20 (1H, m) , 3.00 (1H, dd, J = 14.5 y 2.1 Hz) ,
2.86 (1H, dd, J = 14.5 y 7.2 Hz) , 2.60 (1H, m) , 0.90 (3H, d, J = 6.4 Hz) , 0.63 (2H, m) , 0.53 (2H, m) .
Ejemplo 5
(±) -7, 8 -dihidro- 8 -metil -7- (N-metoxicarbamoil) -5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se agitan 2.03 g (25.0 mmoles) de clorhidrato de metoxiamina y 3.45 g (25.0 mmoles) de carbonato de potasio en 75 cm3 de dimetilformamida anhidra durante media hora, después se agregan 2.09 g (5.0 mmoles) del derivado de imidazolida descrito en el ejemplo 1. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas, y después el solvente se evapora a una presión de 55 Pa . El residuo se suspende en 100 cm3 de agua, se agita durante media hora, se filtra, se lava con 50 cm3 de agua y se seca. El producto crudo se recristaliza a partir de 35 cm3 de tetrahidrofurano, y se lava con 10 cm3 de dietiléter. De esta manera, se obtienen 2.30 g (68%) del compuesto del título, p.f.: 156-162°C. X RMN [(CD3)2SO]: d 10.00 (1H, s) , 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s) , 6.51 (1H, s), 6.09 (1H, s) , 6.08 (1H, s) , 5.08 (1H, m) , 3.63 (3H, s) , 3.02 (1H, dd, J = 14.4 y 3.5 Hz) , 2.81 (1H, dd, J = 14.4 y 8.2 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 6
(±) -7,8-dihidro-8-metil-7- [N- [1- (2-metoxifenil) -4-piperaziniletil] carbamoil] -5- (4 -ni t rof enil) -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2, 3] benzodiazepina
Se agitan 3.86 g (11.0 mmoles) de fumarato de 1- (2-metoxifenil) -4-piperaziniletilamonio y 3.04 g (22.0 moles) de carbonato de potasio en una mezcla de 75 cm3 de diclorometano y 75 cm3 de agua, a temperatura ambiente durante media hora. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae dos veces con 30 cm3 de diclorometano cada vez . Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 cm3 de agua y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. A la solución obtenida de esta manera, se agregan 2.09 g (5.0 mmoles) del derivado de imidazolida descrito en el ejemplo 1, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se lava tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se cristaliza a partir de 55 cm3 de acetonitrilo y se lava con 10 cm3 de dietiléter.
De esta manera, se obtienen 2.17 g (74%) del compuesto del título, p.f.: 238-242°C. X RMN (CDC13) : d 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.69 (2H, d,
J = 8.8 Hz) , 7.19 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.01 (3H, m) , 6.91 (1H, m) , 6.73 (1H, s) , 6.46 (1H, s), 5.99 (1H, s) , 5.98 (1H, s) , 5.45
(1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.46 (2H, m) , 3.10 (5H, m) , 2.85 (1H, dd,
J = 14.8 y 6.4 Hz), 2.70 (4H, m) , 2.63 (2H, m) , 0.98 (3H, d, J =
6.6 Hz) .
Ejemplo 7
( + ) -7- (N-aminocarbamoil) -7, 8 -dihidro- 8 -metil- 5 - (4-nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se suspenden 2.09 g (5.0 mmoles) del derivado de imidazolida descrito en el ejemplo 1 en 75 cm3 de diclorometano. A la suspensión se agregan 1.25 g (1.21 cm3, 25.0 mmoles) de hidrato de hidrazina 98-100%. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 horas, después se lava tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se recristaliza a partir de 45 cm3 de etanol, y los cristales se lavan con 10 cm3 de dietiléter. De esta manera, se obtienen 1.04 g (54%) del compuesto del título, p.f.: 219-220°C.
X RMN (CDCI3) : d 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.62 (2H, d,
J = 9.0 Hz) , 7.52 (1H, s amplio), 6.73 (1H, s) , 6.45 (1H, s) ,
6.01 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 6.00 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.38 (1H, m) ,
3.82 (2H, s amplio), 3.12 (1H, dd, J = 14.8 y 2.0 Hz) , 2.86 (1H, dd, J = 14.8 y 6.5 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 8
(±) -2- [7,8-dihidro-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo[4, 5-h] [2,3]benzodiazepina-7-il] -N- (2, 6-dimetilfenil) acetamida
Una mezcla de 9.80 g (30.0 mmoles) de (±) -7, 8-dihidro- 8 -metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina y 7.10 g (36.0 mmoles) de 2-cloro-N- (2 , 6-dimetilfenil) acetamida se calienta a 140°C durante 2 horas, después a 160°C nuevamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría nuevamente y se disuelve en 200 cm3 de cloroformo. La fase orgánica se lava con
50 cm3 de hidróxido de sodio acuoso 10% y 100 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y de evapora. El residuo de evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice
(Kieselgel G, 0.2-0.063 mm) utilizando una mezcla de hexano y acetona como el eluyente . De esta manera, se obtienen 4.38 g (30%) del compuesto del título, p.f.: 172-174°C.
X RMN (CDCI3) : d 8.22 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (2H, d,
J = 9.1 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.03 (3H, s) , 6.86 (1H, s) , 6.45 (1H, s) , 6.02 (2H, amplio), 4.15 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 2.96 (1H, dd,
J = 14.0 Hz, J = 5.8 Hz) , 2.48 (1H, dd, J = 14.0 Hz , J = 4.3 Hz), 2.07 (6H, s) , 1.3 (3H, d, J = 6.2 Hz).
Ejemplo 9
(±) -2- [-7,8-dihidro-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina-7-il] acetamida
Se calientan 9.80 g (30.0 mmoles) de (±) -7, 8-dihidro-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] -benzodiazepina y 3.40 g (36 mmoles) de 2 -cloroacetamida, a 160 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar, y se disuelve en 200 cm3 de cloroformo. La fase orgánica se lava con 50 cm3 de hidróxido de sodio acuoso 10% y 100 cm3 de agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. El residuo de evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice (Kieselgel G, 0.2-0.063 mm) utilizando una mezcla de hexano y acetona como el eluyente. De esta manera, se obtienen 3.30 g (29%) del compuesto del título, p.f.: 216-218°C. X RMN (CDC13) : d 8.20 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.66 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.07 (1H, s), 6.97 (1H, s) , 6.87 (1H, s) , 6.54 (1H, s) , 6.06 (2H, s) , 4.10 (1H, m) , 3.91 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.79
(1H, d, J = 16.8 Hz) , 3.05 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.4 Hz) ,
2.59 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 5.2 Hz) , 0.97 (3H, d, J = 6.2 Hz) .
Ejemplo 10
(±) -7, 8 -dihidro -7- (2-cloroacetil) -8- metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se someten a ebullición 9.80 g (30.0 mmoles) de (±) - 7 , 8 -dihidro- 8 -metil- 5- (4 -nitrofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4,5--h] [2 , 3] benzodiazepina con 20 cm3 de cloruro de 2-cloroacetilo durante 30 minutos, después la mezcla de reacción se evapora y el residuo se suspenden en 100 cm3 de dietiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con 20 cm3 de dietiléter. De esta manera, se obtienen 11.22 g (93%) del compuesto del título, p.f.: 220-222°C. X RMN (CDC13) : d 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.03 (2H, s) , 5.35 (1H, m) , 4.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 14.6 Hz, J = 3.2 Hz) , 2.82 (1H, dd, J = 14.6 Hz , J = 8.0 Hz) , 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Ejemplo 11
(±) -7, 8-dihidro-8-metil-7- [3- [4- ( 2 -metoxifenil ) -piperazinil] propionil] -5- ( -nitrofenil) - 9H-1 , 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Una mezcla de 6.40 g (16.0 mmoles) de (±) -7, 8-dihidro-7- (2-cloroacetil) -8 -metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2, 3] benzodiazepina, 7.68 g (40.0 mmoles) de 4- (2-metoxifenil) piperazina y 32 cm3 de acetonitrilo se somete a ebullición durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se evapora. Al residuo de evaporación se le agregan 50 cm3 de agua, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con 10 cm3 de agua . De esta manera, se obtienen 7.90 g (89%) del compuesto del título, p.f.: 175-176°C.
Ejemplo 12
( ± ) - 7 , 8-dihidro-8-metil- 7-morfolinoacetil-5-(4-nitrofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 6.00 g (15.0 mmoles) de (±) -7 , 8-dihidro- 7- (2-cloroacetil) -8 -metil -5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina, 3.00 g (36.0 mmoles) de morfolina y 30 cm3 de acetonitrilo se someten a ebullición durante 2 horas. Después, se evapora la mezcla de reacción. Al residuo de evaporación se le agregan 100 cm3 de dietiléter, los cristales que se obtienen se filtran y se recristalizan a partir de una mezcla de 2-propanol y agua . De esta manera, se obtienen 4.90 g (73%) del compuesto del título, p.f.: 206-208°C.
Ejemplo 13
(±) -7- [2- [N-bencil-N- (2-morfolinoetil) -amino] acetil] --7 , 8 -dihidro- 8 -metil-5- (4 -nitrofenil) -9H-1 , 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Una mezcla de 4.00 g (10.0 mmoles) de (±) -7 , 8-dihidro- 7- (2-cloroacetil) -8 -metil -5- (4 -nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina, 5.50 g (25.0 mmoles) de N-bencil-N- (2-morfolinoetil) amina y 20 cm3 de acetonitrilo se somete a ebullición durante 1 hora. Después se evapora la mezcla de reacción. Al residuo de la evaporación se le agregan 50 cm3 de dietiléter y los cristales que se obtienen se filtran. Las aguas madres se evaporan y el residuo de la evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice (Kieselgel G, 0.2-0.063 mm) utilizando una mezcla de cloroformo y metanol como eluyente.
De esta manera, se obtienen 5.10 g (87%) del compuesto del título, p.f.: 238-242°C. X RMN (CDC13) : d 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.3 (5H, m) , 6.75 (1H, s) , 6.44 (1H, s) , 6.02 (2H, s) , 5.40 (1H, m) , 3.93 (1H, d, J = 17.5 Hz) , 3.92 (2H, s), 3.77 (1H, d, J = 17.5 Hz) , 3.66 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.6 Hz, J = 2.9 Hz) , 2.92 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.78 (1H, dd, J = 14.6 Hz, J = 11.8 Hz) , 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 1.06 (3H, d, J = 6 . 6 Hz) .
Ejemplos 14 a 19
Un proceso general para reducir el grupo nitro de los compuestos descritos en los ejemplos 2 a 7 por hidrogenación catalítica.
Se disuelven 5.0 mmoles del compuesto nitro en una mezcla de 100 cm3 de diclorometano y 100 cm3 de metanol, y la solución se hidrogena en presencia de 0.10 g de catalizador de paladio 10%/carbón a temperatura ambiente y una presión de 5.065 x 105 Pa. Después de la hidrogenación, el catalizador se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se recristaliza. Se obtienen los siguientes compuestos:
Ejemplo 14
(+) -5- (4-aminofenil) -1 , 8-dihidro-8-metil-7-nicotinil- 9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Solvente para cristalización: tolueno p.f. : 221-223°C Rendimiento: 61%. Análisis para C23H20N4O3 (400.44) Calculado: C 68.99%, H 5.03%, N 13.99%; encontrado: C 69.53%, H 5.16%, N 13.56%. H RMN [(CDC13 + (CD3)2SO, 70°C/: d 8.54 (1H, dd, J = 4.8 y 1.5 Hz) , 8.49 (1H, m) , 7.65 (1H, m) , 7.31 (1H, dd, J = 7.8 y
4.8 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.70 (1H, s) , 6.57 (1H, s) , 6.53 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 6.03 (1H, s) , 6.01 (1H, s) , 5.21 (1H, m) , 5.09 (2H, s) , 2.81 (1H, dd, J = 13.9 y 5.6 Hz) , 2.63 (1H, t,
J = 13.5 Hz) , 1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz) .
Ejemplo 15
(±) -5- (4 -amino fenil) -7, 8 -dihidro- 8 -metil - 7 - [N- (4-morf olinoetil) carbamoil] -9H-1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina
Solvente para cristalización: diclorometano p.f . : 262-264°C Rendimiento: 66 . Análisis para C24H29N504 (451.53) Calculado: C 63.84%, H 6.47%, N 15.51%; encontrado: C 63.96%, H 6.41%, N 15.30%. X RMN [ (CD3)2SO] : d 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.98 (1H, s) , 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.54 (1H, s) , 6.40 (1H, t, J = 5.3 Hz) , 6.06 (1H, s) , 6.03 (1H, s) , 5.50 (2H, s amplio), 4.87 (1H, m) , 3.64 (4H, m) , 3.22 (2H, m) , 2.83 (1H, dd, J = 13.8 y 5.2 Hz) , 2.42 (7H, m) , 1.10 (3H, d, J = 6.2 Hz).
Ejemplo 16
(±) -5- (4 -aminofenil) -7- (N-ciclopropilcarbamoil ) -7,8-dihidro-8-metil-9H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Solvente para cristalización: etanol. p.f . : 158-160°C Rendimiento: 72%. Análisis para C21H22N403 (378.43) Calculado: C 66.65%, H 5.85%, N 14.80%; encontrado: C 65.96%, H 6.09%, N 14.52%. X RMN [ (CD3)2SO] : 6 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.98 (1H, s) , 6.57 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.53 (1H, s) , 6.13 (1H, d, J = 3.0
Hz) , 6.06 (1H, s) , 6.02 (1H, s) , 5.68 (2H, s amplio) , 4.80 (1H, m) , 2.78 (1H, dd, J = 13.5 y 5.6 Hz) , 2.50 (1H, m) , 2.35 (1H, t, J = 12.7 Hz) , 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.55 (2H, m) , 0.45 (2H, m) .
Ejemplo 17
(±) -5- (4-aminofenil) -7,8-dihidro-8-metil-7- (N-metoxicarbamoil) -9H-1, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina
Solvente para cristalización: etanol. p.f. : 159-162°C Rendimiento: 75%. Análisis para C19H20N4O4 (368.40) Calculado: C 61.95%, H 5.47%, N 15.21%; encontrado: C 61.62%, H 5.56%, N 15.32%. X RMN (CDC13) : d 9.23 (1H, s) , 7.46 (2H, d, J = 8.7
Hz) , 6.99 (1H, s) , 6.56 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, s) , 6.07 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 6.03 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.68 (2H, s amplio), 4.75 (1H, m) , 3.53 (3H, s) , 2.79 (1H, dd, J = 13.7 y 5.7 Hz) , 2.36 (1H, dd, J = 13.5 y 12.0 Hz) , 1.12 (3H, d, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 18
(±) -5- (4-aminofenil) -7, 8-dihidro-8-metil-7- [N- [1- (2-metoxifenil) -4 -piperaziniletil] carbamoil] -9H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina Solvente para cristalización: dietiléter p.f . : 121-130°C Rendimiento: 81%. Análisis para C31H36N604 (556.67) Calculado: C 66.89%, H 6.52%, N 15.11%; encontrado: C 66.52%, H 6.68%, N 15.02%. X RMN (CDC13) : d 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.96 (3H, m) , 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.73 (1H, s) , 6.67 (1H, t, J = 4.8 Hz) , 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 6.59 (1H, s) , 5.95 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 5.93 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 5.16 (1H, m) , 3.87 (5H, s amplio), 3.44 (1H, m) , 3.37 (1H, m) , 3.16 (4H, ) , 2.84 (1H, dd, J = 14.0-y 4.4 Hz) , 2.70 (4H, m) , 2.65 /1H, dd, J = 14.0 y 10.0 Hz) , 2.58 (2H, m) , 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 19
(±) -5- (4-aminofenil) -7- (N-aminocarbamoil-7, 8-dihidro-8-metil-9H-l, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina
Solvente para cristalización: acetonitrilo p.f. : 160-170°C Rendimiento: 64%. Análisis para C18H19N503 ( 353 . 38 ) Calculado: C 61.18%, H 5.42%, N 19.82%; encontrado: C 59.68%, H 5.37%, N 19.32%.
X RMN (CDCI3) : d 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, s) , 6.99 (1H, s) , 6.56 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.53 (1H, s) , 6.07
(1H, d, J = 0.8 Hz) , 6.03 (1H, d, J = 0.8 hz), 5.68 (2H, s) , 4.78
(1H, m) , 3.96 (2H, s) , 2.78 (1H, dd, J = 13.7 y 5.7 Hz), 2.37 (1H, t, J = 12.2 Hz) , 1.11 (3H, d, J = 6.2 Hz).
Ejemplo 20
(±) -2- [5- (4 -aminofenil) -7, 8 -dihidro- 8 -met il - 1 , 3-dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina-7-il] -N- (2 , 6-dimetilfenil) acetamida
Se disuelven 2.20 g (4.5 mmoles) de (±) -2- [7, 8-dihidro-8 -metil -5- (4 -nitrofenil) -1, 3-dioxolo{4, 5-h] [2,3] benzodiazepina-7-il] -N- (2 , 6-dimetilfenil) acetamida en 22 cm3 de etanol, a la solución que se obtiene se le agregan 0.22 g de catalizador de paladio 10%/carbón suspendido en 0.5 cm3 de agua. A la mezcla de reacción se le agrega, gota a gota, una solución de 1.80 g (21.4 mmoles) de formiato de potasio en 1.8 cm3 de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y después el catalizador se filtra, el solvente se evapora bajo presión reducida y el producto crudo se recristaliza a partir de 2 -propanol . De esta manera, se obtienen 0.90 g (44%) del compuesto del título, p.f.: 219-221°C.
Análisis para C27H28N405 (456.55) calculado: N 12.33%. encontrado: N 11.85%. X RMN (DMSO-d6) : d 8.01 (1H, s) , 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.0 (4H, m) , 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, s) , 6.02
(2H, s) , 5.52 (2H, s) , 3.80 (1H, m) , 3.76 (1H, d, J = 15.6 Hz),
3.64 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.2 Hz , J = 6.2
Hz) , 2.35 (1H, dd, J = 13.2 Hz, J = 5.8 Hz) , 1.96 (6H, s) , 1.16
(3H, d, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 21
(±) -2- [5- (4- aminofenil) -7,8-dihidro-8-metil-l,3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina-7-il] -acetamida
Se somete a ebullición una mezcla de 1.52 g
(4.0 mmoles) de (+) -2- [7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina-7-il] -acetamida, 3.60 g (16.0 mmoles) de cloruro de estaño (II) dihidratado y 60 cm3 de metanol, durante 8 horas, y después se agregan 1.00 g (4.4 mmoles) de cloruro de estaño (II) dihidratado, a la mezcla de reacción y se continúa la ebullición durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se evapora, y al residuo de evaporación, se le agregan
40 cm3 de agua y 40 cm3 de cloroformo. La fase acuosa se extrae fija dos veces con 40 cm3 de cloroformo cada vez. A la fase acuosa se le agrega una solución de 4 g de hidróxido de sodio en 20 cm3 de agua, y la mezcla se extrae dos veces utilizando 40 cm3 de cloroformo cada vez. La fase orgánica se lava dos veces con 30 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. El residuo de evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice (Kieselgel G, 0.2-0.063) utilizando una mezcla de hexano y acetona como el eluyente. De esta manera, se obtienen 0.95 g (68%) del compuesto del título, p.f.: 221-223°C. 1H RMN (DMS0-d6) : d 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (1H, s) , 6.95 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.54 (1H, s) , 6.53 (2H, d, J = 8.7- Hz) , 6.04 (2H, s) , 5.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.48 (2H, s), 3.66
(1H, m) , 3.48 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.41 (1H, d, J = 16.2 Hz),
2.70 (1H, dd, J = 5.7, J = 13.5 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 5.7 Hz , J = 13.5 Hz) , 1.07 (3H, d, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 22
(±) -2- [5- (4-aminofenil) -7, 8-dihidro-8-metil-7- [3- [4- (2-metoxifenil)piperazinil]propionil] -1, 3-dioxolo [4 , 5-h] -[2,3] benzodiazepina-7-il] -acetamida
Una mezcla de 8.36 g (15.0 mmoles) de (±)-2-[7,8-dihidro-8-metil-7- [3- [4- (2-metoxifenil) piperazinil] propionil] -5-(4-nitrofenil) -1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2, 3] benzodiazepina, 20.40 g (90.0 moles) de cloruro de estaño (II) dihidratado y 150 cm3 de metanol se someten a ebullición durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y, al residuo de evaporación se le agregan
200 cm3 de agua y 100 cm3 de cloroformo. La fase acuosa se extrae fija dos veces con 100 cm3 de cloroformo cada vez. Después, a la fase acuosa se le agrega una solución de 25 g de hidróxido de sodio en 150 cm3 de agua, y la fase acuosa se extrae tres veces utilizando 150 cm3 de cloroformo cada vez. La fase orgánica se lava dos veces con 150 cm3 de agua cada vez, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. El residuo de evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice (Kieselgel, G, 0.2—
0.063 mm) utilizando una mezcla de cloroformo y metanol como el eluyente . De esta manera, se obtienen 4.36 g (55%) del compuesto del título, p.f.: 253-254°C. Análisis para C30H33N5O4 (527.63) calculado: C 68.29%, H 6.30%, N 13.27% encontrado: C 57.89%, H 6.27%, N 13.31%. X RMN (CDC13) : d 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (4H, m) , 6.76 (1H, s) , 6.68 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.60 (1H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.95 (1H, s) , 5.22 (1H, m) , 4.1 (2H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.45 (1H, m) , 3.15 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.08 (4H, m) , 2.65 (6H, m) , 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 23
Dihidrato de fumarato de (±) -5- (4-aminofenil) -7, 8-dihidro-8-metil-7- [3- [4- (2-metoxifenil) iperazinil] propionil] -1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se someten a ebullición 1.63 g (3.0 mmoles) de (±) -5- (4-aminofenil) -7, 8 -dihidro- 8 -tnetil -7- [3- [4- ( 2 -metoxifenil) piperazinil] propionil] - 1 , 3 -dioxolo [4 , 5 -h] [2 , 3] benzodiazepina y 0.7 g (6 mmoles) de ácido fumárico en una mezcla de 60 cm3 de etanol y 90 cm3 de diclorometano durante 30~ minutos. La mezcla de reacción caliente se filtra, se evapora y el residuo se suspende en 50 cm3 de dietiléter. Los cristales se filtran. De esta manera se obtienen 1.75 g (73%) del compuesto del título, p.f. 162-164°C. Análisis: para C38H45N5014 (795.81) calculado: C 57.35%, H 5.70%, N 8.80%; encontrado: C 57.25%, H 5.67%, N 8.84%. X RMN (DMSO-d6) d 7.38 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.01 (1H, s) , 6.92 (2H, m) , 6.84 (2H, m) , 6.62 (7H, m) , 6.07 (1H, s) , 6.06
(1H, s) , 4.95 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.34 (1H, d, J = 13.5 Hz),
3.22 (1H, d, J = 13.5 Hz), 2.90 (4H, m) , 2.80 (1H, dd, J = 5.3
Hz, J = 13.6 Hz) , 2.63 (4H, m) , 2.47 (1H, m) , 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz) .
Ejemplo 24
(±) -5- (4-aminofenil) -7, 8-dihidro- 8-metil-7-morfolinoacetil-9H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se disuelven en 50 cm3 de etanol 5.00 g (11.0 mmoles) de (±) -7, 8-dihidro-8-metil-7-morfolinoacetil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina . A la solución se le agregan 0.50 g de catalizador de paladio 10%/carbón suspendido en 1.0 cm3 de agua. Después, a la mezcla de reacción se le agrega una solución de 4.00 g (47.6 mmoles) de formiato de potasio en 4.0 cm3-de agua, gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se agrega nuevamente una solución de 2.00 g (23.8 mmoles) de formiato de potasio en 2.0 cm3 de agua, gota a gota. Después de 2 horas adicionales de agitación, el catalizador se filtra, se lava con una gran cantidad de etanol, el solvente se evapora para presión reducida y el residuo se suspende en 100 cm3 de dietiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y el producto crudo es recristalizado a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. De esta manera se obtienen 3.00 g (65%) del compuesto del título, p.f. 254-256°C. Análisis: para C23H26N404 (422.49) calculado: N 13.26%, H 6.20%; encontrado: N 13.12%, H 6.48%.
X RMN (CDCI3) d 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.75 (1H, s) ,
6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.58 (1H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.97 (H, s) , 5.19 (1H, m) , 4.1 (2H, s amplio), 3.69 (4H, t, J = 4.6 Hz) ,
3,36 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.64 (2H, m) , 2.53 (4H, m) , 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz) .
Ejemplo 25
(±) -5- (4-aminofenil) -7- [2- [N-bencil-N- ( 2 -morfolinoetil) amino] acetil] -7, 8-dihidro-8-metil-9H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se disuelven 5.10 g (8.7 mmoles) de 7- [2- [N-bencil-N- (2-morfolinoetil) amino] acetil] -7,8-dihidro-8-metil-5- ( 4 -nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina en 120 cm3 de metanol. A la solución se le agregan 1.30 g de catalizador de paladio 10%/carbón suspendido en 11 cm3 de agua y, a la mezcla de reacción, se le agregan gota a gota 7.70 cm3 (15.8 mmoles) de hidrato de hidrazina, gota a gota. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se agregan 2.00 cm3 (4.1 mmoles) de hidrato de hidrazina. Después de 48 horas adicionales de agitación, el catalizador se filtra, se lava con una gran cantidad de metanol, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (Kieselgel G, 0.2-0-063 mm) utilizando una mezcla de acetona y hexano como el eluyente.
De esta manera se obtienen 3.70 g (77%) del compuesto del título, p.f. 68-70°C. Análisis: para C32H37N504 (555.683) calculado: N 12.60%, H 6.71; encontrado: N 12.16%, H 6.93%. X RMN (CDC13) d 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.25 (5H, m) , 6.76 (1H, s) , 6.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.51 (1H, s) , 6.01 (1H, s) , 5.97 (1H, s) , 5.20 (1H, m) , 3.99 (2H, s amplio), 3.84 (2Hr-S) , 3.68 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 3.63 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.25 (1H, d, J = 16.8 Hz) , 2.82 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.43 (2H, m) , 2.36 (4H, m) , 1.26 (3H, d, J = 6.2 Hz) .
Ejemplo 26
8-metil-5- (4-nitrof enil) -7H-1, 3-dioxolo [4, 5 -h] [2 , 3] benzodiazepina-7-carboxilato de fenilo
Se agregan 20.0 g (61.9 mmoles) de 8 -metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina a 600 cm3 de cloroformo y a la mezcla se le agregan 37.2 g (237.6 mmoles) de cloroformiato de fenilo, gota a gota, de 5 a 10°C en 15 minutos. La suspensión se somete a ebullición durante 7 horas, mientras la mezcla se vuelve una solución transparente. Después de enfriar, la solución se evapora bajo presión reducida, al residuo de evaporación se le agregan 300 cm3 de dietiléter y la mezcla se agita a 25°C durante 16 horas. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan tres veces utilizando 50 cm3 de dietiléter cada vez . De esta manera se obtienen 26.0 g (94.9%) del compuesto del título, p.f.: 218-220°C. X RMN (CDC13) d 8,25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.4 (2H, m) , 7.2 (3H, m) , 6.81 (1H, s) , 6.55 (1H, s) , 6.07 (1H, s) , 6.02 (1H, s) , 6.36 (1H, ca, J = 1.1 Hz), 2.36- (3H, d, J = 1.1 Hz) .
Ejemplo 27
7- (2-cloroacetil) -8-metil-5- (4 -nitrofenil ) -7H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
A 45 cm3 (564.6 mmoles) de cloruro de cloroacetilo se le agregan 15.0 g (46.4 mmoles) de 8-metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1 , 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina bajo enfriamiento con hielo-agua en 10 minutos. Después de 5 minutos de agitación a 25°C, la solución se vuelve turbia. La mezcla se agita a 80°C durante 60 minutos, y después se somete a ebullición durante 15 minutos. Después de enfriar, la mezcla se vierte en 450 g de hielo, se agita durante tres horas, los cristales que precipitan se filtran, se lavan tres veces utilizando 60 cm3 de agua cada vez, se secan debajo de una lámpara que emite radiación infrarroja. El producto crudo se somete a ebullición en 150 cm3 de etanol durante 5 minutos. Después de enfriar, los cristales se filtran, se lavan con etanol y dietiléter. De esta manera se obtienen 15.5 g (84.5%) del compuesto del título, p.f. 228-229°C. Análisis: para C19H14ClN305 (399.79) calculado: N 10.51; encontrado: N 10.28%. *H RMN (CDC13) d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 6.38 (1H, s amplio), 6.05 (2H, s) , 4.09 (2H, s) , 2.28 (3H, s) .
Ejemplo 28
7- (3-cloropropionil) -8-metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepma
A 45 cm3 (461.9 mmoles) de cloruro de 3-cloropropionilo se le agregan 15.0 g (46.4 mmoles) de 8-metil-5- (4-nitrofenil) - 7H-1, 3-dioxolo- [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina bajo enfriamiento con hielo-agua en 10 minutos. La mezcla se agita a 25°C durante 22 horas, después se vierte en 450 g de hielo. Después de tres horas de agitación, los cristales precipitados se filtran, se lavan tres veces con 60 cm3 de agua cada vez y se secan bajo una lámpara que emite radiación infrarroja. El producto crudo se disuelve en 300 cm3 de diclorometano y se lava con 200 cm3 de agua. La fase orgánica se evapora bajo presión reducida y el residuo de evaporación se somete a ebullición en 100 cm3 de etanol durante 10 minutos. Después de enfriar, los cristales se filtran, se lavan con etanol y dietiléter. De esta manera se obtienen 14.1 g (73.4%) del compuesto del título, p.f. 207-209°C. Análisis: para C20H16ClN3O5 (413.82) calculado: C 58.05%, H, 3.90%, N 10.15%, Cl 8.57%; encontrado: C 58.66%, H 4.02%, N 9.96%, Cl 8.53%. *H RMN (CDC13) d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 6.35 (1H, s amplio) , 6.05 (2H, s amplio) , 3.86 (2H, m) , 3.1-2.9 (2H, m) , 2.27 (3H, s) .
Ejemplo 29
8 -metil-7-metilcarbamoil-5- (4 -nitrof enil ) -7H-1,3-dioxolo- [4 , 3 -h] [2,3] benzodiazepina Se transfieren 5 g (11.3 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 26, 50 cm3 de etanol y 14.4 cm3 (136.6 mmoles) de metilamina 33% en etanol a un tubo de bomba de acero resistente al ácido de 200 cm3 de capacidad. Se sella el tubo de bomba, y la mezcla se agita a 90°C durante 8 horas. Se permite que la mezcla repose a 25°C durante la noche, en el día en que se abre el tubo de la bomba. Los cristales precipitados se filtran, se lavan tres veces utilizando 5 cm3 de etanol cada vez, y después dos veces con 20 cm3 de dietiléter cada vez. De esta manera se obtienen 3.6 g (83.9%) del compuesto del título, p.f. mayor de 250 °C *H RMN (CDC13) d 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.70 (1H, s) , 6.40 (1H, s) , 6.15 (1H, s) , 6.10 (1H, m) , 6.01 (2H, s) , 2.97 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.21 (3H, s) .
Ejemplo 30
(2-morfolino-4-iletil) amida del ácido 8-metil-5- (4-nitrofenil) - 7H- 1 , 3 -dioxolo [4, 5-h] [2, 3] benzodiazepina-7-carboxílico
Se transfieren 10.0 g (22.6 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 26, 100 cm3 de etanol y
19.08 g (146.6 mmoles) de 4- (2-aminoetil) morfolina a un tubo de bomba de acero resistente al ácido de 200 cm3 de capacidad. El tubo de bomba se sella y la mezcla se agita a 110°C durante 24 horas. Al siguiente día, se abre el tubo de bomba y se evapora la mezcla bajo presión reducida. El residuo de evaporación se agita en 400 cm3 de agua durante 5 horas, después se extrae tres veces utilizando 200 cm3 de cloroformo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida. Se transfieren 8.0 g de residuo de evaporación a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción adecuada, se agita el residuo de evaporación en 50 cm3 de diisopropiléter durante una hora. Se filtran los cristales y se lavan con diisopropiléter. .- De esta manera se obtienen 5.8 g (35.8%) del compuesto del título, p.f. 218-220°C X RMN (DMSO-d6) d 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.06 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.98 (1H, s) , 6.59 (1H, s) , 6.31 (1H, s) , 6.12 (2H, s) , 3.60 (4H, m) , 3.3 (2H, s) , 2.5-2.1 (6H, m) , 2.09 (3H, s) .
Ejemplo 31
7-guanidinocarbonil-8-metil-5- (4 -nitrofenil) -7H-1 , 3-dioxolo [3 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se suspenden 8.9 g (20 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 26 en 300 cm3 de etanol absoluto, y se agregan 4.0 g (40 mmoles) de clorhidrato de guanidina 97%. A la suspensión se le agregan 2.3 g de metilato de sodio en 15 minutos y la mezcla se somete a ebullición bajo agitación durante 3 horas. Después de enfriar, la suspensión se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 250 cm3 de agua y, después de una hora de agitación, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan tres veces utilizando 30 cm3 de agua cada vez. De esta manera se obtienen 7.6 g del producto crudo que funde a 202-206°C, el cual se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción adecuada, el residuo-de evaporación se cristaliza en 40 cm3 de dietiléter. Los cristales se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 6.1 g (74.8%) del compuesto del título, p.f. 204-206°C X RMN (DMSO-d5) d 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.00 (1H, s) , 6.50 (1H, s) ; 6.31 (1H, s) , 6.13 (1H, s) , 6.05 (1H, s) , 2.22 (3H, s) .
Ejemplo 32
7- (4-bencilpiperidina-l-ilcarbonil) -8-metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina Se transfieren 8.5 g (18 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 26, 80 cm3 de etanol y 32 cm3 (180 mmoles) de 4-bencilpiperidina a un tubo de bomba de acero resistente al ácido que tiene 200 cm3 de capacidad. El tubo de bomba se sella, y la mezcla se agita a 110°C durante 24 horas. Después se abre el tubo de bomba, y la mezcla se evapora bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 250 cm3 de dietiléter y, después de 2 horas de agitación, los cristales que se obtienen se filtran y lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 6.4 g (60.4%) del compuesto del título, p.f. 211-212.5°C X RMN (CDC13) : d 8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.72 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.40-7.00 (5H, m) , 6.69 (1H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.15
(1H, s) , 6.03 (2H, s) , 4.00 (2H, d, J = 15 Hz), 2.66 (2H, t, J = 13 Hz) , 2.52 (2H, d, J = 7 Hz), 2.07 (3H, s) , 1.80-1.50 (3H, m) ,
1.3-1.1 (2H, m) .
Ejemplo 33
7- [2- [N-bencil- (2 -morfolinoetil) amino] -acetil] -8-metil- 5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 12.0 g (30 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27, 250 cm3 de acetonitrilo y 14.9 g (66 mmoles) de bencil- (2-morfolin-4-iletil) amina se somete a ebullición durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se disuelve en 300 cm3 de diclorometano, se lava dos veces con 100 cm3 de agua cada vez, y la fase orgánica se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación (11.4 g) se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida, y después se trata a una presión de 0.1 mmHg. De esta manera se obtienen 10.0 g (57.1%) de espuma cristalina, p.f. 69-70°C /Análisis: para C32H33N506 (583.65) calculado: N 12.00%; encontrado: N 11.82% X RMN (CDC13) : d 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.59 (2H, d,
J = 8.8 Hz) , 7.25 (5H, m) , 6.77 (1H, s) , 6.44 (1H, s), 6.33 (1H, s) , 6.04 (2H, s) , 3.91 (3H, s amplio), 3.62 (5H, m) , 2.93 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.37 (4H, m) , 2.28 (3H, s) .
Ejemplo 34
7- {2- [N- [2- (3 , 4 -dimetoxifenil) etil] metilamino] -acetil} -8 -metil- 5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2,3] benzodiazepina Una mezcla de 14.4 g (36 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27, 200 cm3 de acetonitrilo y 15 g (76.8 mmoles) de N- [2- (3 , 4 -dimetoxifenil) etil] metilamina se somete a ebullición durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza en 200 cm3 de agua, los cristales se filtran, se lavan tres veces utilizando 50 cm3 de agua cada vez, y se secan bajo una lámpara que emite radiación infrarroja. El producto crudo (19.7 g) se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida, y el residua de evaporación (7.0 g) se disuelve en 20 cm3 de acetato de etilo. A la solución que se obtiene, se le agregan 1.13 g (12.5 mmoles) de -ácido oxálico anhidro y 25 cm3 de dietiléter. Después de media hora de agitación, los cristales precipitados se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 4.8 g de monooxalato del compuesto del título, p.f. 124-125°C. A partir de las al oxalato, la base se libera con una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%, y se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca y evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de una mezcla de hexano y dietiléter en una proporción de 1:1, y los cristales se filtran. De esta manera se obtienen 1.6 del compuesto del título, p.f. 103-105°C Anál isis : para C30H30N4O7 ( 558 . 60 ) calculado: N 10.03%; encontrado: N, 9.84%. XH RMN (CDC13) : d 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.80-6.70 (4H, m) , 6.45 (1H, s) , 6.34 (1H, s), 6.05 (1H, s) , 6.01 (1H, s) , 3.85 (7H, s amplio), 3.5 (1H, s amplio), 2.80-2.50 (7H, m) , 2.28 (3H, d, J = 1.1 Hz).
Ejemplo 35
1- [2- [8-metil-5- (4 -nitrofenil ) -7H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina-7-il] -2-oxoetil] pirrolidin-2-ona
A una solución de 2.85 g (33.5 mmoles) de 2-pirrolidina en 60 cm3 de sulfóxido de dimetilo, se agregan 3.75 g (33.4 mmoles) de ter-butilato de potasio. La mezcla se agita durante media hora y después se agregan a 10°C 10.95 g (27.4 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante una hora, y después se agregan a la misma 45 cm3 de agua, gota a gota, bajo enfriamiento. Los cristales precipitados se filtran, y después se transfieren a una columna de gel de sílice que es eluida con una mezcla de hexano y acetona. Se evapora bajo presión reducida en la fracción adecuada . De esta manera se obtienen 3.47 g (28.3%) del compuesto del título de color amarillo, p.f.: 235-237°C.
X RMN (CDCI3) : d 8.30 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.70 (2H, d,
J = ¡8.8 Hz) , 7.06 (1H, s) , 6.63 (1H, s) , 6.57 (1H, s) , 6.13 (2H, s amplio) , 4.6-4.1 (2H, m) , 3.28 (2H, m) , 2.26 (2H, m) , 2.15 (3H,
1 s) , ¡1.96 (2H, m) .
Ejemplo 36
1 7- [2- ( 4 -bencilpiperidinil ) acet il] -8-metil-5- (4- I nit ofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina I < 1 [ Una mezcla de 10.0 g (25 mmoles) del compuesta preparado de acuerdo con el ejemplo 27, 250 cm3 de acetonitrilo y 9.¡64 g (55 mmoles) de 4-bencilpiperidina se somete a ebullición
1 durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo presión
1 reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 250
I cm3 de agua, se agita a 25°C durante 3 horas, los cristales que
1 se obtienen se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se suspende en 200 cm3 de dietiléter y, después de 30 minutos de agitación, se filtra y se lava con dietiléter. De esta manera se obtienen 10.5 g (68.0%) del compuesto del ¡título, p.f.: 102-104°C Anáíisis: para C31H30N4O5 (538.61) 1 calculado: C 69.13%; H 5.61%, N 10.40%; encontrado: C 69.27%, H 5.72%, N 10.16%.
X RMN (CDC13) : d 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.68 (2H, d,
J = 8.8 Hz) , 7.30-7.10 (5H, m) , 6.75 (1H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.32
(1H, s) , 6.05 (2H, s amplio), 3-60-3.30 (2H, m) , 3.00-2.85 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.15 (2H, m) , 1.6 (3H, m) , 1.3 (2H, m) .
Ejemplo 37
N- [2- [8-metil-5- (4 -nitrofenil ) -7H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepin-7-il] -2-oxoetil] ftalimida
Se disuelven 6.0 g (15.00 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27 en 30 cm3 de dimetilformamida. A la solución se le agregan 0.9 g (5.0 mmoles) de yoduro de potasio y 3.75 g (20.2 mmoles) de ftalimida de potasio. La mezcla se somete a ebullición durante 2 horas y, después de enfriar, se agregan a la misma gota a gota 45 cm3 de agua. Después de una hora de agitación, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se recristaliza a partir de etanol. De esta manera se obtienen 3.58 g (46.7%) del compuesto del título, p.f.: 206-209°C. X RMN (CDC13) : d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.74 (4H, m) , 6.74 (1H, s) , 6.53 (1H, s) , 6.30 (1H, s) , 6.05 (2H, s amplio), 4.82 (2H, m) , 2.26 (3H, s) .
Ejemplo 38
8-metil-7- [2- [4- (2 -metoxifenil) piperazinil] acetil] -5- (4 -nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 12.0 g (30 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 25, 150. cm3 de acetonitrilo y 12.8 g (66.6 mmoles) de 1- (2-metoxifenil) piperazina se somete a ebullición durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 150-cm3 de agua, se agita a 25 °C durante media hora, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se transfieren 16.0 g (96%) del producto crudo a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de hexano y acetona. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida, el residuo de evaporación se cristaliza a partir de una mezcla de éter de petróleo (p.e.: 30-40°C) y dietiléter en una proporción de 2:1 y los cristales se filtran. De esta manera se obtienen 10.1 g (60.6%) del compuesto del título, p.f.: 119-120°C. X RMN (CDC13) : d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00-6.80 (4H, m) , 6.78 (1H, s) , 6.50 (1H, s) , 6.35 (1H, s amplio), 6.04 (2H, s amplio), 3.85 (3H, s) , 3.68 (1H, m) , 3.48 (1H, m) , 3.10 (4H, s amplio), 2.85 (2H, m) , 2.75 (2H, m) , 2.30 (3H, s) .
Ejemplo 39
8-metil-7- [2- [4- (3 -metoxifenil) piperazinil] acetil] -5- (4 -nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 4.36 g (10.9 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27, 70 cm3 de acetonitrilo y 4.2 g (21.8 mmoles) de 1- (3-metoxifenil) piperazina se somete a ebullición durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 30 cm3 de agua, se agita a 25°C durante media hora, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se recristalizan 5.0 g de producto crudo a partir de 100 cm3 de alcohol etílico, los cristales obtenidos se filtran y se lavan con diisopropiléter . De esta manera se obtienen 4.0 g (66.1%) del compuesto del título, p.f.: 206-208°C. X RMN (CDC13) : d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.55-6.35 (5H, m) , 6.04 (2H, s amplio), 3.77 (3H, s) , 3.60 (2H, m) , 3.20 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 2.80 (4H, m) , 2.30 (3H, d, J = 0.9 Hz) .
Ejemplo 40
( ± ) - 7 - { 2 - [ 4 - [ 2 - h i d r o x i - 3 - ( 2 -metoxifenoxi) propil] piperazinil] acetil} -8-metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Una mezcla de 20 g (50 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 27, 300 cm3 de acetonitrilo y 29.0 g (108.9 mmoles) de 1- (2-metoxifenil) -3-piperazin-l-il-2-propanol se somete a ebullición durante 7 horas, después se agregan a la mezcla 5.1 g (19.2 mmoles) de 1- (2 -metoxifenoxi) -3-piperazin-l--il -2 -propanol . La mezcla de reacción se somete a ebullición durante 24 horas adicionales, después se enfría y evapora bajo presión reducida. A partir del residuo de evaporación oleoso, se decanta dos veces 300 cm3 de agua, y después el residuo se disuelve en 450 cm3 de diclorometano, y la solución orgánica se lava dos veces utilizando 300 cm3 de agua cada vez. La fase de diclorometano se seca, y se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 200 cm3 de agua, se agita a 25°C durante 3 horas, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se transfieren 19.2 g del producto crudo a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora, el residuo de evaporación se recristaliza a partir de diisopropiléter, los cristales se filtran y se lavan con diisopropiléter . De esta manera se obtienen 11.2 g (35.6%) del compuesto del título, p.f.: 160-161.5°C. Análisis: para C33H35N508 (629.68) calculado: C 62.95%; H 5.60%, N 11.12%; encontrado: C 63.52%, H 5.55%, N 11.08%. X RMN (CDC13) : d 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.00-6.85 (4H, m) , 6.77 (1H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.34 (1H, s) , 6.05 (2H, m) , 4.15 (1H, m) , 4.01 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.85 (3H, s) , 3.65 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 2.70 (4H, m) , 2.55 (6H,-m) , 2.23 (3H, d, J = 1.0 Hz) .
Ejemplo 41
8-metil-7-{3- [N- [2- (3 , 4 -dimetoxifenil ) -etil] metilamino] propionil} -5- (4 -nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4,5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Una mezcla de 14.9 g (36 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, 200 cm3 de acetonitrilo y 15.0 g (76.8 mmoles) de N- [2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil] metilamina se someten a ebullición durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se disuelve en 400 cm3 de diclorometano y se lava tres veces utilizando 100 cm3 de agua cada vez. La fase orgánica se seca y se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación (18.5 g) se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida, después se trata a una presión de 0.1 mmHg y se recolectan los cristales . De esta manera se obtienen 15.3 g (74.3%) del compuesto del título, p.f.: 64-66°C. Análisis: para C31H32N407 (572.62) calculado: N 9.78%; encontrado: N 9.48%. X RMN (CDC13) : d 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.80-6.70 (3H, m) , 6.77 (1H, s) , 6.48 (1H, s) , 6.33 (1H, s) , 6.04 (1H, s), 5.95 (1H, s) , 3.85 (3H, s) , 2.90-2.60 (8H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.28 (3H, s) .
Ejemplo 42
7- [3- [N-bencil- (2 -morfolinoetil) amino] propionil] -8-metil-5- (4-nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 10.34 g (25 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, 250 cm3 de acetonitrilo y 12.42 g (55.0 mmoles) de bencil- (2-morfolin-4-iletil) amina se somete a ebullición durante 8 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 150 cm3 de agua, se agita a 25°C durante
2 horas, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. El producto crudo (10.8 g) se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida y se trata a una presión de 0.1 mmHg. Los cristales se recolectan. De esta manera se obtienen 9.2 g (61.7%) del compuesto del título, p.f.: 74-75°C. Análisis : para C33H35N506 ( 597 . 68 ) calculado : C 66 . 32% ; H 5 . 90% , N 11 . 72% ; encontrado: C 65.85%, H 5.80%, N 11.78%. X RMN (CDC13) : d 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.25 (5H, m) , 6.75 (1H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.33 (2H, m) , 6.02 (2H, s) , 3.65 (6H, m) , 3.00-2.40 (12H, m) , 2.28 (3H, d, J = 1.2 Hz) .
Ejemplo 43
8-metil-7- [3- [4- (2 -metoxifenil) piperazinil] -propionil] -5- (4 -nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Una mezcla de 12.4 g (30 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, 150 cm3 de acetonitrilo y 12.8 g (66.6 mmoles) de 1- (2-metoxifenil) piperazina se somete a ebullición durante 2.5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 150 cm3 de agua, se agita a 25°C durante 2 horas, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se calientan 17.0 g del producto crudo hasta ebullición en 120 cm3 de agua, y esto último se decanta del aceite. Al residuo se le agregan 50 cm3 de diisopropiléter para cristalizar el producto. Después de una hora de agitación a 25°C, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan tres veces utilizando 10 cm3 de diisopropiléter cada vez,- De esta manera se obtienen 15.4 g (90.2%) del compuesto del título, p.f.: 171-173°C. Análisis: para C31H31N506 (569.62) calculado: N 12.29%; encontrado: N 12.39%. X RMN (CDC13) : d 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.00-6.80 (4H, m) , 6.77 (1H, s) , 6.50 (1H, s) , 6.34 (1H, s amplio), 6.00 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 3.30-2.60 (12H, m) , 2.28 (3H, s) .
Ejemplo 44
8-metil-7- [3- [4- (3 -metoxifenil) piperazinil] -propionil] -5- (4 -nitrofenil) -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] 2 , 3] benzodiazepina Una mezcla de 16.12 g (14.8 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, 100 cm3 de acetonitrilo y 5.5 g (28.6 mmoles) de 1- (3-metoxifenil) iperazina se somete a ebullición durante 7 horas. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 150 cm3 de agua, se agita a 25°C durante 1 hora, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se transfieren 8.0 g del producto crudo a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 85 cm3 de dietiléter .-Después de agitar durante 1 hora a 25°C, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan tres veces utilizando 10 cm3 de dietiléter cada vez. De esta manera se obtienen 5.06 g (60.1%) del compuesto del título, p.f.: 165-166°C X RMN (DMSO-d6) : d 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.10 (2H, m) , 6.68 (1H, s) , 6.54 (1H, s) , 6.506.30 (3H, m) , 6.15 (1H, s) , 6.10 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.40-2.60 (12H, m) , 2.17 (3H, s) .
Ejemplo 45
7- [3- [4- ( 4 - fluorofenil ) - 4 - hidroxipiper idinil ] -propionil] -8-metil-5- (4 -nitrofenil) -7H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] - [2 , 3] benzodiazepina
Una mezcla de 12.4 g (30 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, 250 cm3 de acetonitrilo y 12.9 g (66.1 mmoles) de 4- (4-fluorofenil) piridin-4-ol se somete a ebullición durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se cristaliza a partir de 300 cm3 de agua, se agita a 25°C durante 2 horas, los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con agua. Se suspenden 17.0 g del producto crudo en 100 cm3 de diisopropiléter y, después de una hora de agitación a 25°C, los cristales se filtran y se lavan tres veces utilizando 20 cm3 de diisopropiléter cada vez. De esta manera se obtienen 16.5 g (96.1%) del compuesto del título, p.f.: 134-136°C Análisis: para C31H29FN406 (572.60) calculado: N 9.78%; encontrado: N 9.88%. X RMN (DMSO-d6) : d 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.46 (2H, m) , 7.07 (3H, m) , 6.61 (1H, s), 6.51 (1H, s) , 6.15 (1H, s) , 6.10 (1H, s) , 4.90 (1H, s) , 3.40-2.40 (13H, m) , 2.18 (3H, s), 1.90 (2H, m) , 1.60 (2H, m) .
Ejemplo 46
(2-morfolino-4-iletil) amida del ácido 5- (4-aminofenil) -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina- 7-carboxílico
Se transfieren 2.0 g, (4.17 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 30, en una mezcla de 80 cm3 de etanol y 20 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 0.4 g de catalizador de paladio 10%/carbón y después, en 4 minutos, 4.0 cm3 (80.6 mmoles) de hidrato de hidrazina 98% de 15 a 20°C. La mezcla se agita a 25°C durante 4.5 horas, el catalizador se filtra y se lava con etanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida y al residuo se le agregan 120 cm3 de agua. Después de una hora de agitación, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol . La fracción adecuada se evapora y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de dietiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 0.52 (27.8%) del compuesto del título, p.f.: 249-251°C /Análisis: para C24H27N504 (449.51) calculado: C 64.13%; H 6.05%, N 15.58%; encontrado: C 64.36%, H 6.20%, N 15.20%. X RMN (CDC13) : d 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.79 (1H, m) , 6.67 (2H, s) , 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.13 (1H, s), 6.01 (1H, s) , 5.95 (1H, s) , 4.01 (2H, s amplio), 3.80 (4H, t, J = 4.5 Hz) , 3.5-3.3 (2H, m) , 2.65-2.4 (6H, m) , 2.23 (3H, s) .
Ejemplo 47
Monohidrato de 5- (4-aminofenil) -7- (guanidinocarbonil) - 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se transfieren 3.0 g (7.34 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 31 en una mezcla de 150 cm3 de metanol y 30 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 0.9 g de catalizador de paladio 10%/carbón y después, en 15 minutos, 6.0 cm3 (120 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 2.5 horas. Después se filtra el catalizador y se lava con metanol. Se evapora el filtrado bajo presión reducida y al residuo se le agregan 100 cm3 de agua. Después de agitar durante una hora, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de dietiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 1.54 g (55.6%) del compuesto del título, p.f. 216-218°C. X RMN (DMSO-d6) : d 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1-6.65
(2H, amplio), 6.92 (1H, s) , 6.64 (1H, s) , 6.54 (2H, d, J = 8.4
Hz) , 6.22 (1H, s) , 6.11 (1H, s) , 6.04 (1H, s) , 5.55 (2H, s) , 3.32
(2H, s) , 2.19 (3H, s) .
Ejemplo 48
- (4-aminofenil) -7- [ (4-bencilpiperidin-l-il) carbonil] -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] -benzodiazepina
Se disuelven 5.0 g (9.5 mmoles) del compuesto que se prepara de acuerdo con el ejemplo 32, en una mezcla de 200 cm3 de cloroformo y 90 cm3 de metanol. A la solución que se obtiene, se agregan 5.0 g de catalizador de paladio 10%/carbón suspendido en 10 cm3 de metanol, y la mezcla se agita vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La reducción se termina en 16 horas. El catalizador se filtra, se lava tres veces utilizando 50 cm3 de metanol cada vez, y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción adecuada se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 20 cm3 de dietiléter y la mezcla se agita durante una hora. Los cristales que se obtienen se filtran, se lavan tres veces utilizando 10 cm3 de dietiléter cada vez y se secan bajo una lámpara que emite radiación infrarroja. De esta manera se obtienen 1.4 g (32.6%) del compuesto del título, p.f. 179-181°C. Análisis: para C30H30N4O3 (494.60): calculado: N 11.33%; encontrado: N 11.06%. X RMN (CDC13) : d 7.67 (1H, s) , 7.4-7,2 (4H, m) , 7.2-7.05 (4H, m) , 6.87 (1H, s) , 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.08 (2H, s) , 4.20 (2H, amplio), 4.10 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 2.70-2.55 (1H, m) , 2.50-2.45 (1H, m) , 3.43 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 1.6 (1H, m) , 1.5 (1H, m) , 1.4 (1H, m) , 1.1-0.95 (1H, m) , 0.85-0.70 (1H, m) .
Ejemplo 49
Monohidrato de 5- (4-aminofenil) -8-metil-7- [2- (2-morfolinoetilamino)acetil] -7H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2,3] -benzodiazepina
Se transfieren 6.0 g (10.3 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 33, en una mezcla de 240 cm3 de metanol y 50 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 4.8 g de catalizador de paladio 10%/carbón, y después, en 20 minutos se agregan 24.0 cm3 (484 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 100 horas, y después se agregan 2.4 g adicionales de catalizador de paladio 10%/carbón y 12.0 cm3 (242 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%. Después de 72 horas adicionales de agitación, el catalizador se filtra, se lava con metanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 cm3 de agua y 150 cm3 de diclorometano. Después de 5 minutos de agitación, las fases se separan, la fase acuosa aún se extrae dos veces con 150 cm3 de diclorometano cada vez. La fase orgánica se seca y se evapora bajo presión reducida. El residuo de evaporación se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción adecuada y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 3.65 g (76.7%) del compuesto del título, p.f. 92-94°C. Análisis: para C25H29N504. H20 (481.56) calculado: N 14.54%; encontrado: N 14.25%. X RMN (DMSO-d6) : d 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, s) , 6.15 (1H, s) , 6.08 (1H, s) , 5.75 (2H, s amplio), 3.73 (1H, d, J = 16.9 Hz) , 3.54 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 3.30 (1H, d, J = 16.9 Hz) , 3.05 (1H, m) , 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40-2.25 (6H, m) , 2.16 (3H, s) .
Ejemplo 50
- (4 -amino fenil) -7-{2- [N- [2- (3, 4 -dimetoxifenil ) -etil] metilamino] acetil} -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5 -h] [2 , 3] benzodiazepina
Se agregan 7.0 g (12.5 mmoles) del compuesto preparado-de acuerdo con el ejemplo 34 a una mezcla de 400 cm3 de etanol y 84 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 2.8 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 30 minutos, 17.5 cm3 (353 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 73 horas. Después se filtra el catalizador, se lava con etanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 80 cm3 de agua. Después de agitar durante una hora, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se suspende en diisopropiléter, después se filtra y se lava con diisopropiléter . De esta manera se obtienen 3.95 g (59.8%) del compuesto del título, p.f. 88-90°C. Análisis: para C30H32N4O5 (528.59): calculado: N 10.60%;
encontrado: N 10.32%. X RMN (CDCI3) : d 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80-6.67
(5H, m) , 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.31 (1H, s) , 6.03 (1H, s) ,
.96 (1H, s) , 3.98 (2H, s amplio), 3.83 (6H, s) , 3.79 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 3.41 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 2.85-2.65 (4H, m) , 2.46
(3H, s) , 2.28 (3H, s) .
Ejemplo 51
- (4-aminofenil) -8-metil-7- [2 - [4 - (2-metoxifenil) piperazinil] acetil] -7H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5 — h] [2 , 3] benzodiazepina
Se agregan 5.5 g (9.9 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 38 a una mezcla de 220 cm3 de etanol y 55 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 1.65 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 10 minutos, 9.0 cm3 (182 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 2 horas. Después el catalizador de filtra, se lava con etanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 170 cm3 de agua. Después de agitar durante 2 horas, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se suspenden en diisopropiléter, después se filtra y se lava con diisopropiléter .
De esta manera se obtienen 4.3 g (81.4%) del compuesto del título, p.f. 130-132°C. X RMN (CDC13) : d 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.0-6.8 (4H, m) , 6.74 (1H, s) , 6.73 (1H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.32 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.04 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 5.99 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 4.03 (2H, s amplio) , 3.84 (3H, s) , 3.68 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 3.39 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 3.1 (4H, s amplio) , 2.902.65 (4H, m) , 2.30 (3H, d, J = 1.1 Hz) .
Ejemplo 52
(±) -5- (4-aminofenil) -7- {2- [4- [2-hidroxi-3- ( 2 -metoxifenoxi) propil] piperazinil] acetil} -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se agregan 6.3 g (10 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 15 a una mezcla de 180 cm3 de etanol y 36 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 2.5 g de catalizador de paladio 10%/carbón y en 15 minutos, 12.0 cm3 (242 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 4 horas, después el catalizador se filtra, se lava con etanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 cm3 de agua. Después de agitación durante dos horas, se filtran los cristales y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción adecuada y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de dietiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera se obtienen 3.4 g (56.8%) del compuesto del título, p.f. 118-120°C. X RMN (CDC13) : d 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00-6.80
(4H, m) , 6.72 (1H, s) , 6.71 (1H, s) , 6.64 (2H, d, J = 8.7 Hz),
6.3 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 6.02 (1H, s) , 5.97 (1H, s) , 4.09 (1H, m) , 4.01 (4H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.63 (1H, dd, J = 15.7 y 2.7 Hz) ,
3.33 (1H, dd, J = 15.7 Hz y 2.6 Hz) , 2.67 (4H, m) , 2.62-2.42 (7H,-m) , 2.28 (3H, d, J = 1.1 Hz) .
Ejemplo 53
Dihidrato de 5 - ( 4 -aminofenil ) - 7 - [3 - [2 - ( 3 , 4 -dimetoxifenil) -N-met ilet i lamino] propionil] -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se agregan 3.0 g (5.2 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 41 a una mezcla de 100 cm3 de metanol y 20 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 2.4 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 30 minutos, 12.0 cm3 (242 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 22.5 horas. Después el catalizador se filtra, se lava con metanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 50 cm3 de agua. Después de agitar durante una hora, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción adecuada, el residuo de evaporación se trata a una presión de 0.1 mmHg y se recolectan los cristales. De esta manera se obtienen 1.6 g (57.1%) del compuesto del título, p.f. 71-72.5°C. X RMN (DMSO-d6) : d 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, s) , 6.76 (2H, m) , 6.65 (1H, m) , 6.68 (1H, s) , 6.57 (2H, d, J =-8.6 Hz), 6.45 (1H, s) , 6.13 (1H, s) , 6.05 (1H, s) , 5.74 (2H, s amplio), 3.70 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 2.65-2.40 (8H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.13 (3H, d, J = 1.0 Hz) .
Ejemplo 54
- (4 -aminofenil ) -7- [3- [N-bencil- ( 2 -morfolinoetil -amino) ]propionil] -8-metil-7H-l , 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3] -benzodiazepina
Se agregan 5.2 g (8.7 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 42, a una mezcla de 175 cm3 de metanol y 35 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 1.4 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 10 minutos, 7.0 cm3 (141 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 24 horas. Después el catalizador se filtra, se lava con metanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 cm3 de agua y 150 cm3 de diclorometano. Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separan y la fase acuosa aún se extrae dos veces con 150 cm3 de diclorometano cada vez. La fase orgánica se seca, se evapora bajo presión reducida y el residuo de evaporación se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. La fracción apropiada se evapora y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los-cristales que se obtienen se filtran y lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 0.4 g (8.2%) del compuesto del título (cromatografía en capa delgada: utilizando una mezcla de etanol y amoníaco en una proporción de 9:1, Rf = 0.75) . p.f. 114-116°C X RMN (CDC13) : d 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (5H, m) , 6.72 (1H, s) , 6.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.62 (1H, s) , 6.31
(1H, d, J = 1.6 Hz) , 6.05 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 3.98 (2H, s) , 3.64 (6H, m) , 2.93-2.68 (4H, m) , 2.63 (2H, m) , 2.44 (2H, m) , 2.36 (4H, m) , 2.25 (3H, s) .
Ejemplo 55
- (4-aminofenil) -8-metil-7- [3- (2-morfolinoetilamino) -propionil] -7H-1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Cuando se reduce el compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 42 por el método del ejemplo 54, también se forma en la reacción un derivado desbencilo del compuesto de acuerdo con el ejemplo 54. Los dos compuestos se separan por el método cromatográfico en columna anterior. La fracción apropiada se evapora y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 0.7 g (16.9%) del compuesto del título (cromatografía en capa delgada: utilizando una mezcla de etanol y amoníaco en una proporción de 9:1, Rf = 0.65) . p.f. 122-124°C. Análisis: para C26H31N504 (477.57): calculado: N 14.66%; encontrado: N 14.46%. X RMN (CDC13) : d 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.67 (2H, s) , 6.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.32 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.04 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 5.97 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4.10 (2H, s amplio),
3.68 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.2-2.5 (8H, m) , 2.43 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 2.27 (3H, d, J = 1.1 Hz).
Ejemplo 56
- (4-aminofenil) -8-metil-7- [3 - [4 - ( 2 -metoxifenil) piperazinil] propionil] -7H-1 , 3 -dioxolo [4, 5-h] [3,2]-benzodiazepina
Se agregan 10.2 g (17.9 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 43 a una mezcla de 300 cm3 de etanol y 60 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 4.0 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 20 minutos, 20 cm3 (404 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, a 20-25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 24 horas. Después se filtra el catalizador y se lava con etanol. El filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 cm3 de agua. Después de agitar durante una hora, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción apropiada, el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 1.15 g (11.9%) del compuesto del título, p.f. 190-194°C. X RMN (CDC13) : d 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz) . 7.1-6.8 (4H, m) , 6.74 (1H, s) , 6.73 (1H, s) , 6.64 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.32 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 6.02 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.93 (1H, d, J = 1.1Hz), 4.00 (2H, s amplio), 3.85 (3H, s) , 3.07 (4H, M) , 3.0-2.7 (4H, m) , 2.69 (4H, m) , 2.28 (3H, d, J = 1.1 Hz).
Ejemplo 57
- (4-aminofenil) -8-metil-7- [3 - [4- ( 3 -metoxifenil) piperazinil] propionil] -7H-1 , 3 -dioxolo [4, 5-h] [2,3]-benzodiazepina
Se agregan 5.0 g (8.8 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 44 a una mezcla de 250 cm3 de etanol y 50 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 1.5 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 10 minutos, 8 cm3 (160 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 5 horas, y después el catalizador se filtra, se lava con etanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 cm3 de agua. Después de agitar durante una hora, los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que es eluida con una mezcla de hexano y acetona. Se evapora la fracción apropiada y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 2.9 g (61.2%) del compuesto del título, p.f. 105-106.5°C Análisis: para C31H33N504. H20 (557.66): calculado: C 66.76%, H, 6.33%, N 12.56%. encontrado: C 66.57%, H 6.24%; N 12.54%. X RMN (CDC13) : d 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 6.72 (1H, s) , 6.71 (1H, s) , 6.62 (2H, d, J = 8.5
Hz) , 6.51 (1H, dd, J = 8.3 y 2.3 Hz) , 6.44 (1H, t, J = 2.3 Hz) ,
6.40 (1H, dd, J = 8.0 y 2.3 Hz) , 6.31 (1H, d, J = 0.8 Hz) , 6.00
(1H, d, J = 1.2 Hz) , 5.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.04 (2H, s) , 3.77
(3H, s) , 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.0-2.7 (4H, m) , 2.61 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 2.27 (3H, d, J = 1.2 Hz).
Ejemplo 58
- (4-aminofenil) -7- [3- [4- (4-f luorofenil) - 4 -hidroxipiperidin- 1-il] propionil] -8-metil-7H-l, 3 -dioxolo [4,3-h] [2 , 3] benzodiazepina
Se agregan 9.0 g (15.7 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 45 a una mezcla de 360 cm3 de etanol y 70 cm3 de agua. A la mezcla se le agregan 3.6 g de catalizador de paladio 10%/carbón y, en 20 minutos, 18 cm3 (363 mmoles) de hidrato de hidrazina 98%, de 20 a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 68 horas. Después se filtra el catalizador, se lava con etanol y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 cm3 de agua. Después de agitación durante 2 horas los cristales se filtran y se lavan con agua. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de hexano y acetona. Se evapora la fracción apropiada, y el residuo de evaporación se cristaliza a partir de diisopropiléter. Los cristales que se obtienen se filtran y se lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 3.47 g (40.87%) del compuesto del título, p.f. 130-132°C. Análisis: para C31H31FN404 (542.62) calculado: C 68.62%, H 5.76%, N 10.33%; encontrado: C 68.52%, H 5.88%, N 10.12%. X RMN (DMSO-d6) : d 7.47 (2H, m) , 7.21 (2H, d, J = 8.6
Hz) , 7.10 (2H, m) , 6.99 (1H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.59 (2H, d, J =
8.6 Hz) , 6.46 (1H, s) , 6.14 (1H, s) , 6.05 (1H, s) , 5.71 (2H, s) , 4.82 (1H, s) , 2.67 (6H, m) , 2.43 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 1.85 (2H, m) , 1.57 (2H, m) .
Ejemplo 59
- (4 -aminofenil) -7- (2 -cloroacetil ) -8-metil- 7H-1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se transfieren 4.0 g (10 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 127 en 160 cm3 de etanol, se agregan 9.0 g (40 mmoles) de cloruro de estaño (II) cristalino (SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 1.5 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora. Al residuo se le agregan 120 cm3 de agua y la mezcla se extrae tres veces utilizando 100 cm3 de diclorometano cada vez. Las capas combinadas de diclorometano se lavan dos veces con 30 cm3 de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5% cada vez, y dos veces- con 150 cm3 de agua cada vez, después se secan y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 50 cm3 de diisopropiléter. Después de agitación durante 30 minutos se filtran los cristales. De esta manera se obtienen 1.9 g (51.6%) del compuesto del título, p.f. 197-199°C. X RMN (CDC13 + DMSO-d6) : d 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.35 (1H, s) , 6.02 (2H, s amplio), 4.59 (2H, s amplio), 4.35 (2H, m) , 2.25 (3H, d, J = 1.0 Hz) .
Ejemplo 60
- (4-aminofenil) -7- (3 -cloropropionil) -8-metil-7H-l, 3-dioxolo.[4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se transfieren 6.18 g (15 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 28, en 180 cm3 de etanol, se agregan 16.92 g (75 mmoles) de cloruro de estaño (II) cristalino (SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 70 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 cm3 de agua y se ajusta el pH de la solución a 11 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%. La mezcla se extrae cinco veces utilizando 200 cm3 de diclorometano cada vez. Las capas combinadas de diclorometano se lavan dos veces con 250 cm3 de agua cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 100 cm3 de diisopropiléter. Después de agitación durante
60 minutos, los cristales se filtran y se lavan con diisopropiléter. El producto crudo se recristaliza a partir de etanol . De esta manera se obtienen 1.75 g (30.7%) del compuesto del título, p.f. 162-165°C. Análisis: para C20H18ClN3O3 (383.84) calculado: N 10.95%; encontrado: N 10.65%. X RMN (CDC13) : d 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (2H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.3 Hz) , 5.98 (1H, d, J = 1.3 Hz), 4.02 (2H, s amplio),
3.85 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 2.90 (1H, m) , 2.27 (3H, d, J = 1.3
Hz) .
Ejemplo 61
- (4 -aminofenil ) - 8 -met il - 7-met ilcarbamoil - 7H- 1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina
Se transfieren 4.0 g (10.5 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 29 en 200 cm3 de etanol, se agregan 10.64 g (47.2 mmoles) de cloruro de estaño (II) cristalino
(SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 150 cm3 de agua y se ajusta ei pH de la solución a 11 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%. La mezcla se extrae tres veces utilizando
300 cm3 de diclorometano cada vez. Las capas combinadas de diclorometano se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 30 cm3 de diisopropiléter. Después de agitación durante
60 minutos, los cristales se filtran y se lavan con diisopropiléter. De esta manera se obtienen 1.02 g (27.7%) del compuesto del título, p.f. 188-190°C. X RMN (CDC13) : d 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (1H, s) , 6.65 (1H, s) , 6.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.13 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 6.05 (1H, m) , 6.00 (1H, s) , 5.94 (1H, s) , 3.7 (2H, s amplio), 2.92 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.22 (3H, d, J = 1.2 Hz) .
Ejemplo 62
Monohidrato de 1- [2- [5- (4-aminofenil) -8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2,3] benzodiazepina-7-il] -2-oxoetil] pirrolidin-2-ona
Se transfieren 2.56 g (5.7 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 5 en 100 cm3 de metanol, se agregan 6.4 g (28.4 mmoles) de cloruro de estaño (II) cristalino (SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 cm3 de agua y se ajusta el pH de la solución a 11 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%. La mezcla se extrae tres veces utilizando 300 cm3 de diclorometano cada vez. Las fases combinadas de diclorometano se lavan con 250 cm3 de agua cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 30 cm3 de dietiléter. Después de agitación durante 60 minutos, los cristales se filtran y se lavan con dietiléter. De esta manera, se obtienen 2.14 g (85.9%) del compuesto del título, p.f.: 103-105°C. X RMN (CDC13) : d 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, s) , 6.71 (1H, s) , 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.28 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 6.04 (1H, s amplio), 5.98 (1H, s amplio), 4.57 (1H, d, J = 17.0 Hz) , 4.19 (1H, d, J = 17.0 Hz) , 3.99 (2H, s amplio), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.42 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.26 (3H, s) , 2.04 (2H, m) .
Ejemplo 63
N- [2- [5- (4-aminofenil) -8 -metil -7H-1 , 3 -dioxolo [4,5-h] [2,3] benzodiazepina-7-il] -2-oxoetil] ftalimida
Se transfieren 4.02 g (7.9 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 37 en 400 cm3 de metanol, se agregan 8.9 g (39.4 mmoles) de cloruro de estaño (II) cristalino
(SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 72 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 200 cm3 de agua y se ajusta el pH de la solución a 11 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%. La mezcla se extrae tres veces utilizando 300 cm3 de diclorometano cada vez. Las capas combinadas de diclorometano se lavan dos veces utilizando 250 cm3 de agua cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 30 cm3 de dietiléter. Después de agitación durante 60 minutos, los cristales se filtran y se lavan con dietiléter. El producto crudo se transfiere a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de hexano y acetona. Se evapora la fracción apropiada y el residuo se agita en 30 cm3 de dietiléter durante media hora. Se filtran los cristales que se obtienen. Por lo tanto, se obtienen 1.52 g (40.2%) del compuesto del título, p.f.: 189-191°C. 'H RMN (CDC13) : d 7.85 (2H, m) , 7.70 (2H, m) , 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.70 (1H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.27 (1H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.06 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 6.04 (1H, s) , 6.00 (1H, s) , 5.06 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 16.1 Hz) , 3.9 (2H, amplio), 2.25 (3H, d, J = 0.8 Hz) .
Ejemplo 64
Dihidrato de 5- (4-aminofenil) -8-metil-7- [2- [4- (3-metoxifenil) piperazinil] acetil] -7H-1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [3,2]-benzodiazepina
Se transfieren 4.0 g (7.2 mmoles) del compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 39 en 100 cm3 de etanol, se agregan 8,.11 g (36 mmoles) de cloruro de estaño(II) cristalino
(SnCl2.2H20) y la mezcla se somete a ebullición durante 7.5 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 cm3 de agua y se ajusta el pH de la solución a 11 por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 10%. La mezcla se extrae tres veces utilizando 300 cm3 de diclorometano cada vez. Las capas combinadas de diclorometano se secan y se evaporan bajo presión reducida. Al residuo de evaporación se le agregan 30 cm3 de dietiléter. Después de agitación durante 30 minutos, los cristales se filtran. Se transfiere el producto crudo a una columna de gel de sílice que se eluye con una mezcla de cloroformo y metanol. Se evapora la fracción apropiada y el residuo se agita en 30 cm3 de dietiléter. Se filtran los cristales que se obtienen. Por lo tanto, se obtienen 0.25 g (6.6%) del compuesto del título, p.f.: 148-150°C. Análisis: para C30H31N5O4.2H20 (561.64) calculado: C 64.16%, H 6.28%; N 12.47%; encontrado: C 64.66%, H 6.56%; N 12.33%. X RMN (CDC13) : d 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 6.73 (2H, s) , 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 6.51 (1H, dd, J = 8.0 y 1.8 Hz) , 6.42 (2H, m) , 6.33 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 6.03 (1H, s) , 5.99 (1H, s) , 3.99 (2H, s amplio) , 3.78 (3H, s) , 3.69 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 3.37 (1H, d, J = 15.6 Hz) , 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 2.74 (4H, m) , 2.29 (3H, d, J = 1.1 Hz) .
Claims (17)
1. Un derivado de 1 , 3 -dioxolo [4 , 5 -h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I caracterizado porque: A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R representa un átomo de halo, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, cicloalquilo de C3_6, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de ^, un grupo alquilo de Cx_4 este último el cual está opcionalmente 5 sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo, el grupo 10 heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes en donde los sustituyentes consiste de un grupo alquilo de C1-4, o 15 R3 y R4 forman, con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente 20 sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C1-4, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, 25 m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, o A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, y en este caso, R1 representa un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo, un grupo cicloalquilo de C3.6 o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C,.^, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, este último el cual está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un átomo halo o un grupo alcoxi de Cx_4 y, en el caso del grupo fenoxialquilo de C1-4, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, un grupo amino o un grupo (alcanoil de Cx_4) amino, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El derivado de 1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina como se describe en la reivindicación 1, en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)ra-R, en donde R representa un átomo de cloro, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, ciclopropilo, un grupo alcoxi de C^, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, o R3 y R4 forman, con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0, 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El derivado de 1 , 3 - dioxolo [ 4 , 5 -zodiazepina como se describe en la reivindicación 2, en R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo amino, un grupo dimetilaminofenilo o un grupo alquilo de C1-2 este último el cual está sustituido por un grupo fenilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno adicionales, un grupo imidazolilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, n tiene un valor de 0 ó 1, m tiene un valor de 0 ó 1, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El derivado de 1 , 3 - dioxolo [ 4 , 5 -h] [2 , 3] benzodiazepina como se describe en la reivindicación 3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 indica un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi o un grupo amino, n tiene un valor de 0, m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, y sales de adición de ácido farmacéuticamente adecuadas del mismo.
5. Un derivado de 1 , 3 - dioxolo [ 4 , 5 -zodiazepina como se describe en la reivindicación 1, en la fórmula I: A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R1 representa un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en el que R6 indica un átomo de halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de la fórmula -NR7R8, en la que R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo o un grupo alquilo de C1-4 este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo morfolino, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alcoxi de C1-2, o R7 y R8 forman con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como los heteroátomos, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en el que, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por un átomo de halo o un grupo alcoxi de C1-4, p tiene un valor de 0, 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El derivado de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina como se describe en la reivindicación 5, en el que A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R2 representa un grupo nitro o un grupo amino, R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en la que R6 indica un átomo de cloro, un grupo fenoxi o un grupo de fórmula -NR7R8 en el que R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guamilo, o un grupo alquilo de C1-3, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo dimetoxifenilo o un grupo morfolino, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo metoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo bencilo o un grupo (metoxifenoxi) - (hidroxipropilo) , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El derivado de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina como se describe en la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen en la reivindicación 6, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Un proceso para la preparación de un derivado 1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2, 3] benzodiazepina de la fórmula I en el que R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, el proceso está caracterizado porque: a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2) n-CO- (CH2) m-R, en donde R indica un átomo de halo o un grupo piridilo, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar la 7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenilo) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III con un reactivo de la fórmula VI en donde Y representa un grupo saliente, R5 es un átomo de halo o un grupo piridilo; o b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2) n-C0- (CH2) m-R, en donde R indica un grupo imidazolilo, n tiene un valor de 0 , m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar a la 7,8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula III con 1,1'-carbonildiimidazol; o c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 representa un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R indica un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3, R4, n y m son como se definen en relación con la fórmula I, R2 significa un grupo nitro, A y B representan un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar la 7, 8-dihidro-8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4, 5-h] [1, 3] benzodiazepina de la fórmula III con un reactivo de la fórmula VI, en donde Y y R5 representan, independientemente, un grupo saliente, n y m son como se indican antes, y el derivado de benzodiazepina que se obtiene de fórmula IV en donde X indica un grupo saliente, n y m son como se indica antes, se hace reaccionar con una amina de la fórmula VII en donde R3 Y R4 son como se establece antes; o d) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2) p-R6 en donde Rd representa un átomo de halo, un grupo fenoxi o un grupo alcoxi de C-L.4, p tiene un valor de 0, 1 ó 2, A forma junto con B un enlace de valencia, R2 significa un grupo nitro, se hace reaccionar la 8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula II con un agente acilante de la fórmula IX en donde Y representa un grupo saliente, X' indica un átomo de halo, un grupo fenoxi o un grupo alcoxi de C1-4, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2 ; o e) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2) p-R6, en donde R6 representa un grupo de la fórmula -NR7R8, en donde R7, R8 y p son como se definen en relación con la fórmula I, A forma junto con B una circ, R2 significa un grupo nitro, se hace reaccionar la 8-metil-5- (4-nitrofenil) -9H-1, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] -benzodiazepina de la fórmula II con un agente acilante de la fórmula IX, en donde cada uno de Y y X' representa, independientemente, un grupo saliente, p es como se establece antes, y el compuesto acilado obtenido de la fórmula VIII en donde X' y p son como se definen antes, se hace reaccionar con una amina de la fórmula HNR7R8, en donde R7 y R8 son como se establece antes; y, si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo nitro, R1, A y B son como se definen en relación con la fórmula I, se transforma en un compuesto de la fórmula I en el que R2 indica un grupo amino, por reducción; y, si se desea, un compuesto obtenido de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen en relación con la fórmula I, se hace reaccionar con un ácido alcano (C1-4) carboxílico o un derivado acilante reactivo del mismo; y, si se desea, una base obtenida de la fórmula I se convierte a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o se libera a partir de la sal de adición de ácido.
9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 , 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde representa un átomo de halo, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, cicloalquilo de C3.6, un grupo alcoxi de C^, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de Cx_4, un grupo alquilo de C1-4 este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes en donde los sustituyentes consiste de un grupo alcoxi de C^, o R3 y R4 forman, con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C1-4, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, o A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, y en este caso, R1 representa un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo, un grupo 5 cicloalquilo de C3.6 o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de 10 nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un 15 grupo alcoxi de C1-4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, este último el cual está opcionalmente sustituido o un grupo 20 heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno "y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido 25 por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un átomo halo o un grupo alcoxi de C1-4 y, en el caso del grupo fenoxialquilo de C1-4, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, un grupo amino o un grupo (alcanoil de Cx_4) amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo y uno o más portadores convencionales .
10. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 9, que comprende un derivado de 1,3-dioxolo- [4, 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, n grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R representa un átomo de cloro, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, ciclopropilo, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo o un grupo alquilo de C1-4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos metoxi, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo.
11. Una composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 10, que comprende un derivado de 1,3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi, un grupo amino, un grupo dimetilaminofenilo o un grupo alquilo de C-^ este último el cual está sustituido por un grupo fenilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno adicionales, un grupo imidazolilo, morfolino o piperazinilo, en el que el grupo piperazinilo está sustituido por un grupo metoxifenilo, n tiene un valor de 0 ó 1, m tiene un valor de 0 ó 1 , R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada de mismo como el ingrediente activo.
12. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 11, que comprende un derivado de 1, 3 -dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde: R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 indica un grupo ciclopropilo, un grupo metoxi o un grupo amino, n tiene un valor de 0, m tiene un valor de 0, R2 significa un grupo amino, A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo como el ingrediente activo.
13. La composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 9, que comprende un derivado de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A forma junto con B una circ entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R1 representa un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo de halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de la fórmula -NR7R8, en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo o un grupo alquilo de C1-4 este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo morfolino, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alcoxi de Cx_2, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, como los heteroátomos, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en el que, en caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por un átomo de halo o un grupo alcoxi de p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro o un grupo amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo.
14. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 13, que comprende un derivado de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, R2 representa un grupo nitro o un grupo amino, R1 indica un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo de cloro, un grupo fenoxi o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guamilo, o un grupo alquilo de Cx_3, opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo dimetoxifenilo o un grupo morfolino, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo ftalimido, o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo metoxifenilo, un grupo fluorofenilo, un grupo bencilo o un grupo (metoxifenoxi) - (hidroxipropilo) , p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo.
15. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 14, que comprende un derivado de 8-metil-7H-l, 3-dioxolo [4 , 5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I, en donde R2 representa un grupo amino, R1, A y B son como se definen en la reivindicación 6, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo.
16. Un método de tratamiento en el cual un paciente que padece especialmente de epilepsia o una enfermedad neurodegenerativa o que está en un estado posterior al ataque es tratado con una dosis no tóxica de un derivado de 1,3-dioxolo [4, 5-h] [2, 3] benzodiazepina de la fórmula I en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula (CH2)n-C0- (CH2)m-R, en donde R representa un átomo de halo, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, cicloalquilo de C3.6, un grupo alcoxi de Cx.4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-4, un grupo alquilo de C^ este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes en donde los sustituyentes consiste de un grupo alcoxi de C1-4, o R3 y R4 forman, con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C^, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0, 1 ó 2, o A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, y en este caso, R1 representa un grupo de la fórmula -CO- (CH2)p-R6, en donde R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C-^ o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanilo, un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo alquilo de C-,..,,, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C,._4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo 5 ftalimido, este último el cual está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de 10 oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo 15 fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 20 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un átomo halo o un grupo alcoxi de C-^ y, en el caso del grupo fenoxialquilo de C^, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos 25 hidroxi, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, un grupo amino o un grupo (alcanoil de Cx_4) amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un proceso para preparar una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de especialmente epilepsia, una enfermedad neurodegenerativa o un estado después de ataque, caracterizado porque el derivado de 1 , 3 -dioxolo [4.5-h] [2 , 3] benzodiazepina de la fórmula I en donde A representa un átomo de hidrógeno, B significa un átomo de hidrógeno, R1 indica un grupo de la fórmula - (CH2)n-CO- (CH2)m-R, en donde R representa un átomo de halo, un grupo piridilo o un grupo de la fórmula -NR3R4, en donde R3 y R4 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo, cicloalquilo de C3-6, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo amino, un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-4, un grupo alquilo de C1-4 este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como el heteroátomo, el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo este último el cual está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes en donde los sustituyentes consiste de un grupo alcoxi de C-^, o R3 y R4 forman, con el átomo de nitrógeno adyacente y opcionalmente con un átomo de nitrógeno adicional o un átomo de oxígeno, un grupo heterocíclico saturado o insaturado que tiene 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de Cx_4, n tiene un valor de 0 , 1 ó 2, m tiene un valor de 0 , 1 ó 2, o A forma junto con B un enlace de valencia entre los átomos de carbono en las posiciones 8 y 9, y en este caso, R1 representa un grupo de la fórmula •CO- (CH2)D-R6, en donde R6 indica un átomo halo, un grupo fenoxi, un grupo alcoxi de C1-4 o un grupo de fórmula -NR7R8 en donde R7 y R8 significan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo guanílo, un grupo cicloalquilo de C3_6 o un grupo alquilo de Cj.,4, este último el cual está opcionalmente sustituido por un grupo fenilo o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno como el heteroátomo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un grupo alcoxi de C1-4, o R7 y R8 forman junto con el átomo de nitrógeno adyacente un grupo oxopirrolidinilo, un grupo 5 ftalimido, este último el cual está opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado que tiene 5 ó 6 miembros y que comprende uno o más átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y uno de 10 oxígeno como el heteroátomo, y el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de un grupo hidroxi, un grupo 15 fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilalquilo de C1-4 o un grupo fenoxialquilo de C1-4, en donde, en el caso de los sustituyentes incluidos, el grupo fenilo o fenoxi está opcionalmente sustituido por 1 a 20 3 sustituyentes idénticos o diferentes, en donde el sustituyente es un átomo halo o un grupo alcoxi de C1-4 y, en el caso del grupo fenoxialquilo de C1-4, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos 25 hidroxi, p tiene un valor de 0 , 1 ó 2, R2 indica un grupo nitro, un grupo amino o un grupo (alcanoil de C1-4) amino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo junto con uno o más portadores convencionales, que se convierte a una composición farmacéutica.
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