CZ2000433A3

CZ2000433A3 - Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky

Info

Publication number: CZ2000433A3
Application number: CZ2000433A
Authority: CZ
Inventors: József Barkóczy; Judit Cselenák; Zoltán Rátkai; Gyula Simig; László Balázs; Imre Domán; Nagy Péter Kótay; Zoltán Greff; Péter Seres; Géza Szabó; István Gacsályi; Gábor Gigler; István Gyertyán; György Lévay; Attila Kovács; Annamária Simó; Tamás Szabados; András Egyed; Miklós Végh; Károly Tihanyi
Original assignee: EGIS GYOGYSZERGYáR RT.
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1998-08-07
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Vynález se týká derivátů l,3-dioxolo-(4,5- h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), postupu pro přípravu těchto sloučenin a farmaceutických přípravků těchto aktivních látek, které jsou používány k selektivní inhibici receptorů AMPA/Kainatu.

Description

Nové deriváty l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu, farmaceutické přípravky obsahující výše jmenované deriváty a způsoby pro přípravu aktivních složek.

Předložený vynález se vztahuje na nové deriváty

1.3- dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu, farmaceutické přípravky obsahující výše jmenované deriváty a způsoby pro přípravu aktivních složek.

Podrobněji se předložený vynález vztahuje na nové deriváty

1.3- dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce

-NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, Cs-Cócykloalkylovou skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma Ci-C4alkylovými skupinami, C1-C4 alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující od 1 do 3 atomů • · ··· · ·· ·· ·3 · · ·· · · · · ♦ ···· · ·· ····· • · · · · ······ • · · · · 9 ···· ···· ·* ·· ···· ·· ·· dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent obsahuje CiC4alkoxy skupinu nebo substituenty R³ a R⁴ formují s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 nebo 3 substituenty, přičemž substituent je Ci-C4alkoxy skupina, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent A formuje se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, v tomto případě substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH₂)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu, C3-C6cykloalkylovou skupinu nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je Ci-C4alkoxy skupina nebo substituenty R⁷ a R⁸ formují společně s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimido skupinu, která je případně substituována, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(CiC4alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl nebo • · • · · · fenoxy skupina případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je atom halogenu nebo Ci-C₄alkoxy skupina, a v případě fenoxy(Ci-C₄alkyl)skupiny je alkylová skupina případně substituována 1 nebo 2 hydroxy skupinami, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (Ci-C₄alkanoyl)amino skupinu, a jejich farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl.

Jsou známy různé deriváty 2,3-benzodiazepinu, které mají biologickou aktivitu.

Tofisopam, jmenovitě l-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3benzodiazepin, mající anxiolytické účinky je uveden v patentové přihlášce HU-P číslo 155 572 a v patentové přihlášce GB-P číslo 1 202 579. Jmenovaná sloučenina neobsahuje kruhový systém 1,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu.

Mezi ostatními z patentové přihlášky HU-P číslo 186 760 jsou známy deriváty 7,8dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodizepinu mající účinky na centrální nervovou soustavu. Jmenované sloučeniny jsou připraveny redukováním korespondujícího derivátu 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 191 698 a korespondující GB-P číslo 2 162 184 jsou známy různé substituované deriváty 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu. Jmenované sloučeniny mají protiagresivní a anxiolytické účinky.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 191 702 je znám nový postup pro přípravu částečně nových derivátů 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu majících protiagresivní účinek. Podle nového postupu se vhodně substituovaný 2-acetonyl-4,5methylendioxybenzofenon nechá reagovat s přebytkem hydrátu hydrazinu.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 206 719 jsou známy další deriváty 7,8-dihydro-8methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu mající antidepresivní účinky a účinky proti Parkinsonově nemoci.

Některé deriváty 2,3-benzodiazepinu účinkují způsobem nekompetitivní inhibice receptorů AMPA/kainatu (Donevan, S.D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994)).

V odborné literatuře je uvedeno, že receptory AMPA/kainatu mají důležitou úlohu při akutních a chronických onemocněních centrálního nervového systému. Způsobem inhibice těchto receptorů může být dosaženo účinku svalového relaxans, neuroochranných a antikonvulzivních účinků (Vizi, E.S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996); Lees, G.L., • · · · • · • · • · ·· · · · · * • · · · · «····· • · «! · · · · · · · ···· ·< ·· ·«·· ·· «9

CNS Drugs, 5,51-74 (1996)).

Záměr vynálezu je připravit nové deriváty 2,3-benzodiazepinu, které jsou účinnější a méně toxické než známé deriváty 2,3-benzodiazepinu.

Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr bude dosažen pomocí nových derivátů 1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, které mají - díky jejich nekompetitivní inhibici receptorů AMPA/kainatu - značné neuroochranné a antikonvulzivní účinky a účinkují jako svalový relaxans. Díky tomu mohou být tyto nové sloučeniny použity při ošetření jakýchkoliv onemocnění (např. epilepsie, onemocnění mající za výsledek svalovou křeč, různé neurodegenerativní onemocnění, mrtvice), ve kterých je výhodná inhibice receptorů AMPA/kainatu.

V popisné části, patentových nárocích a definicích substituentů znamená termín „atom halogenu“ primárně atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu. Výhodně atom fluoru nebo chloru.

Termín „Ci-C4alkyl“ se vztahuje na methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secbutyl, tert-butyl nebo isobutyl. Výhodně je Ci-C4alkylová skupina methyl, ethyl nebo isopropyl.

Termín „Ci-C4alkoxy“ se vztahuje primárně na methoxy skupina, ethoxy skupina, npropoxy skupina, isopropoxy skupina, n-butoxy skupina. Výhodně je Ci-C4alkyoxy skupina methoxy skupina.

Termín „ C i-C₄alkanoyl“ se vztahuje na formyl, acetyl nebo n-propionyl. Výhodně je Ci-C₄alkanoyl acetyl nebo propionyl.

Termín „Cs-Cscykloalkyl“ se vztahuje na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl. Výhodně je C3-Cecykloalkyl cyklopropyl.

Nasycená heterocyklická skupina mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom je výhodně pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, triazolyl nebo morfolino skupina.

Druhý atom dusíku piperazinylové skupiny je vhodně substituován.

V definici substituentů R³ a R⁴, kde spojením s přilehlým atomem dusíku formují nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, je uvedená skupina heterocyklická, která obsahuje jeden nebo dva atom dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, a heterocyklický kruh neobsahuje dvojnou vazbu nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb. Atom dusíku nebo jeden z atomů dusíku heterocyklické skupiny je • · · · připojen na karbonylovou skupinu v definici substituentu R¹. Taková heterocyklická skupina je např. pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridyl, morfolino skupina, piperazinyl, apod. Výhodně je výše uvedená heterocyklická skupina pyrrolidinyl, pyridinyl, morfolino skupina nebo piperazinyl. Zvláště výhodné provedení výše uvedené heterocyklické skupiny je piperazinyl. Druhý atom piperazinilu dusíku je vhodně substituován.

Termín „farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl“ znamená kyselou adiční sůl formovanou s farmaceuticky vhodnou anorganickou kyselinou takovou jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, apod. nebo s vhodnou organickou kyselinou takovou jako kyselina methanová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina laktová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina tartarová, kyselina sukcinová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, atd.

Předložený vynález zahrnuje jakékoliv izomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi.

Termín „izomer“ se vztahuje, díky přítomnosti alespoň jednoho chirálního centra, na izomery sloučenin vzorce (I), oba enantiomery, izomery E a Z, protože izomerie existuje v případě určitých substitucí, diastereoizomery, tautomemí formy a jejich směsi takové jako racemát.

Výhodná podskupina sloučenin vzorce (I) se sestává z derivátů 7,8-dihydro-8-methyl9H-l,3-dioxolo(4,5-hj(2,3)benzodiazepinu a jejich farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí, přičemž substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH₂)_m-R, přičemž substituent R znamená atom chloru, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, Ci-C4alkoxy skupinu, amino skupinu, fenyl případně substituovaný jedním nebo dvěma methylovými skupinami nebo Ci-C4alkyl, který je případně substituován fenylem nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a heterocyklická skupina je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 methoxy skupinami nebo substituenty R³ a R⁴ formují s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atom dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu • · · · ·» * ♦ ·· ·· • Λ 9 9 · · * ♦ ♦ • · · · * · · * · · · · «· · » *

9 9 9 · · · · · · ···· ·· 99 9999 99 99 mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 methoxy skupinami, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu.

V rozsahu výše uvedené podskupiny jsou vhodné deriváty 7,8-dihydro-8-methyl-9Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu následující sloučeniny vzorce (I), kde substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, methoxy skupinu, amino skupinu, dimethylaminofenyl nebo Ci-C₂alkyl, který je substituován fenylem, morfolino skupinou nebo piperazinylem, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem nebo substituenty R³ a R⁴ formují společně s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo kyslíku imidazolyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem index n má hodnotu 0 nebo 1, index m má hodnotu 0 nebo 1, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

Zvláště výhodné deriváty 7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu jsou následující sloučeniny vzorce (I), kde substituent R³ znamená atom vodíku, substituent R⁴ znamená cyklopropyl, methoxy skupinu nebo amino skupinu, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0.

substituent R² znamená amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

Další výhodná podskupina sloučenin předloženého vynálezu sestávající se z derivátů 8methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde • · · · • 4 · * 4 · 4 ···«

4* ·· 4 4 · 4 * • 4«·4 4 4 4 4 4 4 • 44 444 444«

4444 44 44 4444 ·· 44 substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸ substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ct-C4alkyl, který je případně substituován fenylem nebo morfolino skupinou, přičemž fenyl je případně substituován jedním nebo dvěma Ci-C2alkoxy skupinami nebo substituenty R⁷ a R⁸ formují společně s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinyl, ftalimido skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, a uvedená heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylu, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(Ci-C4alkyl) skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů skupin je fenyl nebo fenoxy skupina případně substituována atomem halogenu nebo Ci-C4alkoxy skupinou, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, a její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

V rozsahu posledně zmíněné podskupiny jsou vhodné deriváty 8-methyl-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu následující sloučeniny vzorce (I), kde substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, kde substituent R⁶ znamená atom chloru, fenoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanyl nebo Ci-C₃alkyl případně substituovaný fenylem, dimethoxyfenylem nebo morfolino skupinou nebo substituenty R⁷ a R⁸ formují společně s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinyl, ftalimido skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako • · * · ··

Λ · · · · ·····>

« · · ··· · · · · ···« ·· ·· «··· <· ·· heteroatom, a uvedená heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, methoxyfenylu, fluorfenylu, benzylu nebo (methoxyfenoxy)-(hydroxypropyl) skupiny, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

V rozsahu posledně zmíněné podskupiny jsou zvláště vhodné deriváty 8-methyl-7Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu následující sloučeniny vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, A a B jsou výše definovány ve spojitosti s posledně zmíněnou podskupinou a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

Deriváty l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) jsou připraveny následovně:

a) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce

-(CH₂)n-CO-(CH₂)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu nebo pyridyl, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III)

(ΙΠ) se nechá reagovat s činidlem vzorce (VI)

(VI) • 0 ·

··»♦ • · 9 · * * · 0 • 0 · · 0 0 9 · · · 0 000 0··

00 00« 000·

0000 00 00 000· 0· «0 přičemž substituent Y znamená odstupující skupinu, substituent R⁵ je atom halogenu nebo pyridyl; nebo

b) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce (CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, přičemž substituent R znamená imidazolyl, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0, substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) se nechá reagovat s 1,1 '-karbonyldiimidazolem; nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce (CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, kde substituent R znamená skupinu vzorce -NR³R⁴, přičemž substituenty R³, R⁴, index n a index m jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) se nechá reagovat s činidlem vzorce (VI), přičemž substituenty Y a R⁵ znamenají nezávisle odstupující skupinu, index n a index m jsou uvedeny výše a získaný derivát benzodiazepinu obecného vzorce (IV)

CH

(IV) přičemž substituent X znamená odstupující skupinu, index n a index m jsou uvedeny výše, se nechá reagovat s aminem vzorce (VII)

NH-R3 /

R⁴ (VII) «·♦·

4 44 4 · · · « · · 4 4 4 4 4 * 4 ·

9 · · * · · * *

4 4 4 · «···♦·

4 * · · « · · · ·

4444 ·· 44 4444 44 44 přičemž substituenty R³ a R⁴ jsou definovány výše ; nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce -COi (CH₂)_P-R , přičemž substituent R⁶ znamenají atom halogenu, fenoxy skupinu nebo CiC4alkoxy skupinu, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu, substituent R² znamená nitro skupinu, 8-methyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)-benzodiazepin vzorce (II)

(II) se nechá reagovat s acylačním činidlem vzorce (IX) (CH₂)_p—X' (IX) přičemž substituent Y znamená odstupující skupinu, substituent X' znamená atom halogenu, fenoxy skupinu nebo Ci-C4alkoxy skupinu, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2;

nebo

e) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO(CH₂)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená skupinu vzorce -NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷, R⁸ a index p jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu, substituent R² znamená nitro skupinu, 8-methyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) se nechá reagovat s acylačním činidlem vzorce (IX), přičemž každý ze substituentů Y a X' znamenají nezávisle odstupující skupinu, index p je výše definován a získaná acylovaná sloučenina vzorce (VIII) • 9 9 9 9 9 «

• 9

9 o

<

o

r (CH₂)_p—X'

NO.

ch₃

(VIII) kde substituent X'a index p jsou definovány výše, se nechá reagovat s aminem vzorce HNR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ jsou výše uvedeny;

a jestliže je požadováno, pak se získaná sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, A a B jsou definovány výše ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá transformovat redukcí na sloučeninu vzorce (I), přičemž substituent R² znamená amino skupinu;

a jestliže je požadováno, pak se získaná sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, A a B jsou výše definovány ve spojitosti se vzorce (I), se nechá reagovat s Ci-C4alkankarboxylovou skupinou nebo s jeho reaktivním acylačním derivátem;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená báze vzorce (I) konvertuje na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo se uvolní z kyselé adiční soli.

Jestliže se použije činidlo vzorce (VI), kde index n má hodnotu 0, pak uvedené činidlo je acylační prostředek takový jako karboxylový halogenid, anhydrid karboxylové kyseliny, ester karbonátu, karbonyldiimidazol, halogenid omega-halogen-karboxylové kyseliny, ester omega-halogenuhličitanu, atd. Acylace se provádí za přítomnosti nebo absence kyselého pojivá a/nebo pyridinu při teplotě od -20°C do 150°C za přítomnosti nebo absence organického rozpouštědla.

Jestliže se použije činidlo vzorce (VI), kde index n má hodnotu 1 nebo 2, pak uvedené činidlo je alkylační prostředek např. korespondující halogenid. Alkylace se provádí za přítomnosti nebo absence kyselého pojivá při teplotě od 20°C do 200°C za přítomnosti nebo absence organického rozpouštědla.

Reakce derivátu benzodiazepinu vzorce (IV) a aminu vzorce (VII) se provádí způsobem uvedeným v literatuře (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band XI, •4 • 4

4* 44 4 4444

4444 «44 44 4 • 4* «44 4 «4·

4444 44 44 444« 4« 44

Amine, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; S. Patai: The chemistry of amine group, Interscience Publishers, 1968).

Acylace sloučeniny vzorce (II) acylačním činidlem vzorce (IX) a aminace sloučeniny vzorce (VIII) aminem vzorce HNR⁷R⁸ jsou prováděny podobným, výše uvedeným způsobem.

Nitro sloučeniny vzorce (I) mohou být redukovány vlastním známým způsobem známým nebo dostupným tomu, kdo tuto operaci provádí, k dosažení korespondující amino sloučeniny. Redukce může být prováděna např. chloridem cínatým nebo za přítomnosti katalyzátoru použitím vodíku jako zdroje. Katalyzátor může být např. Raneyův nikl, palladia nebo oxid platičitý, zdrojem vodíku může být např. hydrazin, hydrát hydrazinu, kyselina methanová, trialkylamonium formiát nebo formiát alkalického kovu.

Jestliže je požadováno nechá se báze vzorce (I) nechá reagovat s anorganickou nebo organickou kyselinou k transformování této báze na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo se báze vzorce (I) uvolní z kyselé adiční soli použitím silné báze.

Výchozí sloučenina 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) může být připraven redukcí 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (II) analogicky k způsobu uvedenému v literatuře (Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, Band IV, Reduktion, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1989) nebo použitím postupů uvedených v patentové přihlášce HU-P číslo 186 760.

Sloučenina vzorce (II) může být připravena postupy uvedenými v patentové přihlášce HU-P číslo 191 702,

Činidla vzorců (VI) a (IX), jakož i aminy vzorců (VII) a HNR⁷R⁸ jsou komerčně dostupná.

Farmakologické účinky nových sloučenin vzorce (I) byly studovány metodami in vitro a in vivo. 8-Methyl-5-(4-aminofenyl)~9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin (sloučenina „A“) uvedená v patentové přihlášce číslo HUP 191 698 a v patentové přihlášce GB-P číslo 2 162 184 byla použita jako referentní látka.

Stanovení antagonistických efektů AMPA in vitro

PSI (inhibice populačního bodu)

9« 9 9 9 9 • *

9

99··«·····

9 9 9 ·· 9 9 9 9

9999 ·· ·· ·♦·· ·· ··

Oblast potenciálů (populačního bodu) evokované eletrickou stimulací Shafferovy kolaterální, komisurální cesty byla měřena v CA1 neuronech krysího hippocampu. Populační bod může být inhibovány antagonisty AMPA/kainatu. Nekumulativní hodnoty IC₅₀ jsou uvedeny v tabulce 1. (Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál, L., Andrási, F.: Inhibition ofhippocampal field potentials by GYKI 52466 in vitro and in vivo, Acta Physiol. Hung., 79(2), 163-9 (1992)).

Test SD (šířící se deprese)

Princip metody spočívá v šířící se depresi evokované kainatem v izolované retinální přípravě kuřete. Formování šířící se deprese je inhibováno (zpožďováno) antagonisty AMPA/kainatu. (Sheardown M.J.: The triggering of spreading depression in the chicken retina: a pharmacological study, Brain Res., 607(1-2), 189-194 (1993)), Získané hodnoty IC50 jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Výsledky obdržené v testech vhodných pro stanovení antagonistických účinků AMPA in vitro.

Sloučenina (č. příkladu)	Percentuální inhibice populačního bodu (10 mikroM)	SD^a IC50 v mikroM
16	100	1,3
17	95	1,5
19	95	bez údajů
46	bez údajů	6,5
61	bez údajů	2,8
„A“	58	9,5
^a test šířící se c	eprese

Podle uvedených dat v tabulce 1 jsou inhibiční účinky nových sloučenin podstatně vyšší, než inhibiční účinky referentní sloučeniny „A“ • Φ ···· φ φ φφ · φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ «φφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ

Stanovení in vivo

Účinky jako svalový relaxans

Stanovení bylo provedeno podle Hoppeho u samčích NMRI myší vážících od 20 do 25 g, s 10 zvířaty v každé skupině (Hoppe, J.O., J. Pharmacol. Exp. Ther., 100, 333 (1950)). Zvířata byly intraperitoneálně ošetřeny. Myši, u nichž se projevila svalová ochablost, byly v první hodině zkoumány každých 10 minut a po té v 30 minutových intervalech. Zvířata, která odpadla v 60° skloněné desce v průběhu 30 sekund, byla považována za pozitivní. Hodnoty ED₅₀ poskytnuté sloučeninami byly stanovovány v každém intervalu. Délka účinkuje definována jako čas posledního odečtu, kdy účinek byl alespoň 30%. Obdržené výsledky jsou sumarizovány v tabulce II.

Tabulka II

Účinek svalového relaxans

Sloučenina (č.příkladu)	-1 Účinek svalového relaxans ED₅o^x ip. v mg/kg	Účinek svalového relaxans doba v hodinách
16	21,1	vyšší než 2
17	18,1	4
,A“	24,5	1

^x stanovení v každém intervalu při maximálním účinku

Ačkoliv je aktivita svalového relaxans nových sloučenin skoro stejná jako referentní sloučeniny „A“, doba působení je podstatně delší, jak je uvedeno v tabulce II.

Test na maximální elektrošok (MES)

Pro metodu Swinyardovu a ost. (Swinyard, E.A., Brown, W.C. and Goodman, L.S.: Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats, J. Pharmacol., 106, 319 (1952)) byly používány samčí NMRI myši vážící od 20 do 30 g. Zvířata (10 v každé skupině) byla ošetřena intraperitoneálně buď s různými dávkami testovaných látek a nebo s nosičem. Po 30 • Φ ·Φ«Φ φφ ·· ·· ·* « · φ φφφφ φ · · · • · · φ φ · φ φ * • · · φ · φ φ φ φ φ φ • φ · φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ ·· minutách byl proveden 40 mA elektrošok (50 Hz) po dobu 0,4 s za pomoci komeálních elektrod. Zvířatům, u kterých se projevilo rozšíření tonického natahovače křeče zadních končetin, byla vypočtena percentuální inhibice a stanoveny hodnoty ED₅o metodou Litchfielda a Wilcoxona (Litchfíeld, J.T., Wilcoxon, F.A.: A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)). Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce

III.

Test na audiogenický záchvat

Experimenty byly prováděny mírně modifikovanou metodou podle De Sarra a spol.

(De Sarro, G.B., Croucher, M.J. and Meldrum, B.S.: Anticonvulsant action ofDS 103-282, Neuropharm., 23, 525 (1984)). Skupiny samců myší linie DBA/2j vážících od 7 do 14 g byly intraperitoneálně ošetřeny testovanými látkami v objemu 10 ml/kg. Po 15 minutách byly umístněny do zakryté skleněné přepravní nádoby (30 cm v průměru) a exponovány na 14 kHz (120 dB) tón po dobu nanejvýše 60 s. Odezvy při záchvatu byly posouzeny následující stupnicí: 0 = normální chování, 1 = standardní sled, 2 = klonus, 3 = tonický záchvat flexoru, 4 = tonický záchvat extensoru: U každého zvířete byla zaznamenána letalita a maximální odezva během 60 s expozice. Hodnoty ED50 byly stanovovány metodou Litchfielda a Wilcoxona týkající se inhibice klonického záchvatu a tonických natahovačů křeče. Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Antikonvulzivní účinky obdržené po intraperitoneálním ošetření

Sloučenina (č. příkladu)	MES^X ED₅₀ v mg/kg	As“ ED₅₀ v mg/kg
tonická konvulze	klonická konvulze
16	4,6	1,6	2,5
17	3,7	bez údajů	bez údajů
,A“	6,9	3,6	4,3

• 4

44

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 * 4 4

4 4 4 4 4

4444 44 ·4 4444

4444 inhibice maximálního elektrošoku inhibice zvukem indukovaného záchvatu

Podle uvedených údajů v tabulce 3 jsou nové sloučeniny podstatně účinnější při inhibici maximálního elektrošoku a audiogenického záchvatu, než referentní sloučenina „A“

Sloučenina příkladu 46 má aproximativní antikonvulzivní hodnotu ED₅₀ 10 mg/kg ip. při MES testu (není uveden v tabulce III), zatímco při dávce 60 mg/kg nemá tato sloučenina účinek svalového relaxans na skloněné desce. Referentní sloučeniny „A“, jejíž antikonvulzivní hodnota ED₅₀ je 6,9 mg/kg nicméně při

4,5-krát vyšší dávce, produkuje asi 50% účinky svalového relaxans. Při dávce 60 mg/kg vykazovaly ošetřená zvířata muskulární relaxaci. Ačkoliv silná svalová relaxace může vážně limitovat terapeutické aplikace léčiva, nedostatek účinků svalového relaxans některých nových sloučenin předloženého vynálezu poskytují potenciální výhodu nad referentní sloučeninou „A“ při klinickém použití.

Globální ischémie indukovaná chloridem hořečnatým

Experimenty byly prováděny podle Berga a ost. (Berga, P., Beckett, P.R., Roberts, D.J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischemia, Arzneim.Forsch., 36, 1314-1320 (1986)). Skupiny od 10 samčích NMRI myší vážících od 20 do 25 g byly intraperitoneálně ošetřeny testovanými látkami v objemu 10 mg/kg. Po 30 minutách se intravenózně aplikoval nasycený vodný roztok chloridu hořečnatého ( 5ml/kg), což mělo za následek okamžitou zástavu srdce. Byl změřen čas („gasping time“), který uplynul mezi intravenózní injekcí a posledním lapavým dýcháním. Průměry ošetřených skupin byly vyjádřeny jako percentuální potlačení. Statistická analýza byla provedena metodou ANOVA a posléze DUNCAN testem. Dávka, která měla za následek 50% snížení hodnoty „gasping time“ (ID50), byla vypočtena lineární regresí. Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce IV.

·· 0000

0· 00 00 0 0 0 0000 0000 0 0 00 0 0000 0 000 0 000 00 0 0 00 000 0000 0000 ·0 00 0000 00 00 17

Tabulka IV

Zvýšené hodnoty „gasping time“ u myší při testu na globální ischémii indukovanou chloridem hořečnatým

Sloučenina	Dávka	Účinek	ID_5o v
(č. příkladu)	v mg/kg ip.	v%	mg/kg ip.
16	30	61	13
17	30	52	27
,A“	³⁰	55	30

Z tabulky IV je vidět, že nová sloučenina z příkladu 16 je efektivní při neuroochraně v dávce 13 m/kg jako referentní sloučenina „A“ při dávce 30 mg/kg.

Z uvedených údajů v tabulce IV vyplývá, že nové deriváty 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) mohou být používány jako aktivní složky farmaceutických přípravků.

Na základě výše uvedených výsledků testů mají nové sloučeniny předloženého vynálezu, díky jejich kompetitivním antagonistickým vlastnostem AMPA/kainatu, značné neuroochrané a antikonvulzivní účinky a účinky jako svalový relaxans. V důsledku toho nové sloučeniny mohou být používány při ošetření jakýchkoliv onemocnění takových jako epilepsie, onemocnění mající za následek svalovou křeč, neurodegenerativních onemocnění, stavů po mrtvici, migrén a zvracení, kde inhibice receptorů AMPA/kainatu může mít výhodné účinky.

Některé sloučeniny vynálezu, které mají značné antikonvulzivní a neuroochranné aktivity, přičemž se nevyskytuje neboje slabá svalová relaxace, mohou být primárně aplikovány jako antiepileptika. V průběhu jejich aplikace poskytuje nedostatek působení jako svalový relaxans pozoruhodnou výhodu nad známými deriváty 2,3-benzodiazepinu, které jsou antagonisty AMPA/kainatu.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli a jeden nebo více konvečních nosičů.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo pro místní ošetření a mohou být pevné nebo tekuté.

·· ···*· ··· ·* 99 • · · 9 9 • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ····

99

9 9 9 • · · · • 9 9 9

9 9 9 ·· ··

Pevné farmaceutické přípravky vhodné pro perorální aplikaci mohou být prášky, kapsule, tablety, tablety potažené tenkým povlakem, mikrokapsule, atd. a mohou obsahovat pojivá taková jako želatina, sorbitol, poly(vinylpyrrolidiny) atd.; vyplňující prostředky takové jako laktosa, glukosa, škrob, fosfát vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletování takové jako stearát hořečnatý, mastek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčecí prostředky takové jako laurylsulfát sodný, atd. jako nosiče.

Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro perorální aplikaci mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat např. suspenzační prostředky takové jako želatina, karboxymethylcelulosa, atd.; emulzifikátory takové jako monooleát sorbitanu, atd.; rozpouštědla taková jako voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; stabilizační prostředky takové jako methyl p-hydroxybenzoát, atd. jako nosič.

Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují obecně sterilní roztoky aktivní složky.

Výše uvedené formy dávek, jakož i další formy dávek jsou známy samy o sobě, k nahléduntí např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují obvykle od 0,1 do 95,0 procent hmotnosti sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli. Typická dávka pro dospělé pacienty je od 0,1 do 20 mg sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli denně. Výše uvedená dávka může být aplikována v jedné nebo více dávkách. Skutečná dávka záleží na mnoha faktorech a je stanovena ošetřujícím doktorem.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu jsou připravovány přimícháním sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli do jednoho nebo více nosičů a konvertováním obdržené směsi na farmaceutický přípravek způsobem, který je znám sám o sobě. Použitelné metody jsou známy z literatury např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

Výhodná podskupina farmaceutických přípravků předloženého vynálezu obsahuje derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH₂)„-CO-(CH₂)_m-R, přičemž ·· ·«·· • · · · ····« • 4»«·· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9*99 99 99 substituent R znamená atom chloru, pyridyl nebo skupinu vzorce -NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, CiC₄alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma skupinami methylu nebo Ci-C₄alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující od 1 do 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 methoxy skupinami nebo substituenty R³ a R⁴ formují s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 methoxy skupinami, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl jako aktivní složku.

V rozsahu výše uvedené podskupiny obsahují farmaceutické přípravky předloženého vynálezu deriváty l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, methoxy skupinu, amino skupinu, dimethylaminofenyl nebo Ci-Cíalkylovou skupinou, která je substituována fenylem, morfolino skupinou nebo piperazinylem, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem substituenty R³ a R⁴ formují s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku imidazolyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem, index n má hodnotu 0 nebol, index m má hodnotu 0 nebo 1, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, nebo její farmaceutiky přijatelnou kyselou adiční sůl jako aktivní složku.

• 9 · 9 · · 9 · · · · • «ι 99 · 9 9 9 ·

9999 99999 p • · · 9 · 9 9 9 9 *>

9999 99 99 9999 99 99

V rozsahu výše uvedené podskupiny obsahují zvláště výhodné farmaceutické přípravky předloženého vynálezu deriváty l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent R³ znamená atom vodíku, substituent R⁴ znamená cyklopropyl, methoxy skupinu nebo amino skupinu, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0, substituent R² znamená amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl jako aktivní složku.

Další výhodná podskupina farmaceutických přípravků předloženého vynálezu obsahuje deriváty 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH₂)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Gi-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R a R znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ci-C₄alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo morfolino skupinu, přičemž fenyl je případně substituován jedním nebo dvěma Ci-C₂alkoxy skupinami nebo, substituenty R⁷ a R⁸ formují dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylu, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(Ci-C4alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl a fenoxy skupina případně substituována atomem halogenu nebo Cj-C4alkoxy skupinou, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, «I · • ·

• · ···· ·* · · • · · · · · * • ♦ · · · • · · · « * · · · · · · ··· · ·· ·· ···· substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl.

V rozsahu posledně zmíněné podskupiny obsahují vhodné farmaceutické přípravky předloženého vynálezu deriváty 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH₂)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom chloru, fenoxy skupinu nebo skupinu vzorce NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ci-C₃alkylovou skupinu případně substituovanou fenylem, dimethoxyfenylem nebo morfolino skupinou nebo, substituenty R⁷ a R⁸ formují dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinyl, ftalimido skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, methoxyfenylu, fluorofenylu, benzylu nebo (methoxyfenoxy)(hydroxypropyl)skupiny, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl.

V rozsahu posledně zmíněné podskupiny obsahují zvláště výhodné farmaceutické přípravky předloženého vynálezu deriváty 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, A a B jsou výše uvedeny, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl.

9 ··

Dále se předložený vynález vztahuje na způsoby farmaceutického ošetření, které zahrnují aplikaci terapeuticky účinného, netoxického množství derivátu l,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pacientovi trpícího zvláště epilepsií nebo neurodegenerativními onemocněními nebo pacientovi, který si léčí stav po šoku.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Příklad 1

Imidazolid (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepine-7-karboxylové kyseliny

3,25 g (10,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu a 1,95 g (12,0 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu se nechají vařit ve 75 cm³bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí ledovou vodou, precipitovaný produkt se filtruje a promyje v 50 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,58 g (85 %) požadované sloučeniny. Teplota tání, 244-248 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,26 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9:,0 Hz), 7,31 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,88 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,08 (1H, d, J=l,3 Hz), 6,05 (1H, d, J=l,3 Hz), 5,24 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J=14,5 a 4,8 Hz), 2,78 (1H, dd, J=14,6 a 10,2 Hz), 1,40 (3H, d; J = 6,4 Hz).

Příklad 2 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-nikotinyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

3,25 g ( 10, 0 mmol) sloučeniny (+)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu se rozpustí v 100 cm³ bezvodého dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá 2,43 g (3,25 cm³, 24,0 mmol) triethylaminu a v malých dávkách 1,96 g (11,0 mmol) hydrochloridu kyseliny nikotinové. Reakční směs se pak míchá při pokojové • Φ · · • · <3 · · • · - · · · » φφφφ Φφ ·· ·<

·· · · • * · · • * * · φ φ φ · Φ φ φ φ • φ #« teplotě po dobu 4 hodin, promyje se vodou (3x, 30 cm³), suší se nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se krystalizuje ze 70 cm³ acetonitrilu a krystaly se promyjí 15 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,40 g (79 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 226-228 °C.

Ή NMR ( CDC1₃): δ 8,66 ( 2H, m), 8, 14 ( 2H, d, >9,0 Hz), 7,83 (1H, dt, J=7,9 a 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, >9,0 Hz), 7,37 (1H, m), 6,86 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,08 (1H, d, >1,3 Hz), 6,06 (1H, d, >1,3 Hz), 5,47 (1H, m), 3,05 (1H, dd, >14,4 a 4,2 Hz), 2,85 (1H, dd, >14,4 a 9,6 Hz), 1,33 (3H, d, >6,4 Hz).

Příklad 3 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-(N-(4-morfolinoethyl)karbamoyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

2,09 g (5,0 mmol) derivátu imidazolidu popsaného v příkladě 1 se suspenduje v 100 cm³ dichlormethanu. K této suspenzi se přidá 1,44 g (1,44 cm³,11,0 mmol) sloučeniny (4morfolinoethyl)aminu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 10 hodin, po té se promyje vodou (3x30 cm³), suší se nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se krystalizuje z 85 cm³ acetonitrilu, krystaly se promyjí 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,83 g (76 %) požadované sloučeniny. Teplota tání 198-203 °C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,24 (2H, d, >8,9 Hz), 7,68 (2H, d, >8,9 Hz), 7,07 (1H, t, >5,0 Hz), 6,73 (1H, S), 6,47 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,45 (1H, m), 3,71 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,12 (1H, dd, >14,6 a 2,1 Hz), 2,87 (1H, dd, >14,7 a 6,6 Hz), 2,55 (2H, m), 2,49 (4H, m),0,97 (3H, d, >6,6 Hz).

Příklad 4 (±)-7-(N-Cyklopropylkarbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

2,09 g (5,0 mmol) derivátu imidazolidu popsaného výše v příkladu 1 se nechá vařit ve 30 cm³ cyklopropylaminu po dobu 4 hodin, pak se amin oddestiluje za redukovaného tlaku. Zbytek se vychytává v 75 cm³ dichlormethanu, promyje se vodou (3 x 30cm³), suší se nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se krystalizuje z 50 cm « » • 4 • · • 4 44 » 4· • · 4 4 • 4 4 4

4 4 ·

4 4 4

4 4 4 • 4 «Φ ethanolu a promyje 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,59 g (78 %) požadované sloučeniny. Teplota tání 198-203 °C.

'HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,23 (2H, d, 1=8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,( H2), 6,99 (IH, s), 6,85 (IH, d, J=2,8 Hz), 6,48 (IH, s), 6,07 (2H, s), 5,20 (IH, m), 3,00 (IH, dd, J=14,5 a 2,1 Hz), 2,86 (IH, dd, J=14,5 a 7,2 Hz), 2,60 (IH, m), 0,90 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,63 (2H, m), 0,53 (2H, m).

Příklad 5 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-(N-methoxykarbamoyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

2,03 g (25,0 mmol) methoxyaminhydrochloridu a 3,45 g (25,0 mmol) uhličitanu draselného se míchají v 75 cm³ bezvodého dimethylformamidu po dobu 30 minut, po té se přidá 2,09 g (5,0 mmol) derivátu imidazolidu popsaného výše v příkladu 1. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří za tlaku 55 Pa. Zbytek se suspenduje v 100 cm³ vody, míchá se po dobu 30 minut, filtruje, promyje 50 cm³ vody a suší. Surový produkt se rekrystalizuje z 35 cm³ tetrahydrofuranu a promyje 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,30 g (68 %) požadované sloučeniny. Teplota tání 156-162 °C.

Ή NMR [(CD₃)₂SOj: δ 10,00 (IH, s), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,09 (IH, s), 6,08 (IH, s), 5,08 (IH, m), 3,63 (3H, s), 3,02 (IH, dd,

J= 14,4 a 3,5 Hz), 2,81 (IH, dd, J=14,4 a 8,2 Hz), 0,99 (3H, d, J=6,4 Hz).

Příklad 6 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-[N-{l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinylethyl}karbamoyl]-5-(4nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin

3,86 g (11,0 mmol) l-(2-methoxyfenyl)-4-piperazinylethylammonium fumarát a 3,04 g (22,0 mol) uhličitanu draselného se míchají ve směsi 75 cm³ dichlormethanu a 75 cm³ vody při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Vzniklé fáze se separují a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 cm³). Spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ vody, suší se nad bezvodým MgSO4. K tomuto roztoku se přidá 2,09 g (5,0 mmol) derivátu imidazolidu popsaného v příkladu 1, směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se promyje vodou (3x30 cm³), suší nad bezvodým MgSO4 a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový • · • · « 4 « 4 ·

4 · 4 4 4

444 4 4.4 44 ·4

4 4 · «4 produkt se krystalizuje z 55 cm³ acetonitrilu a promyje 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,17 g (74 %) požadované sloučeniny. Teplota tání 238-242 °C.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,69 (2H, d, >8,8 Hz), 7,19 (1H, t, >4,8 Hz), 7,01 (3H, m), 6,91 (1H, m), 6,73 (1H, s), 6,46 (1H, s), 5,99 (1H, s), 5,98 (1H, s), 5,45 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,10 (5H, m), 2,85 (1H, dd, 1=14,8 a 6,4 Hz), 2,70 (,4H, m), 2,63 (2H, m), 0,98 (3H, d, >6,6 Hz).

Příklad 7 (±)-7-(N-Aminokarbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

2,09 g (5,0 mmol) derivátu imidazolidu popsaného v příkladu 1 se suspenduje v 75 cm³dichlormethanu. K této suspenzi se přidá 1,25 g (1,21 cm³, 25,0 mmol) 98-100 % hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se promyje vodou (3 x 30 cm³), suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se krystalizuje z 45 cm³ ethanolu a krystaly se promyjí 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,04 g (54 %) požadované sloučeniny. Teplota tání, 219-220 °C.

^!H NMR (CDCI3): δ 8,23 (2H, d, >9,0 Hz), 7,62 (2H, d, >9,0 Hz), 7,52 (1H, široké s), 6,73 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,01 (1H, d, >1,3 Hz), 6,00 (1H, d, >1,3 Hz), 5,38 (1H, m), 3,82 (2H, široké s), 3,12 (1H, dd, >14,8 a 2,0 Hz), 2,86 (1H, dd, >14,8 a 6,5 Hz), 0,99 (3H, d, >6,6 Hz).

Příklad 8 (±)-2-[-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl]N-(2,6-dimethylfenyl)acetamid

Směs 9,80 g (30,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu a 7,10 g (36,0 mmol) 2-chlor-N-(2,6dimethylfenyl)acetamidu se zahřívá při teplotě 140°C po dobu 2 hodin, pak při 160°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zchladí a znovu rozpustí ve 200 cm³ chloroformu. Organická fáze se promyje 50 cm³ 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm³ vody, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, • · f · · · · · • · · · Α· ··€>··»

0,2-0,063 mm) mobilní fází (směs hexany/aceton), čímž se získá 4,38 g (30%) požadované sloučeniny. Teplota tání 172-174°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (2H, d, >9,1 Hz), 7,82 (2H, d, >9,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,03 (3H, s), 6,86 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,02 (2H, bs), 4,15 (1H, d, >16,8 Hz), 4,05 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=16,8 Hz), 2,96 (1H, dd, >14,0 Hz, > 5,8 Hz), 2,48 (1H, dd, >14,0 Hz, >4,3 Hz), 2,07 (6H, s), 1,3 (3H, d, >6,2 Hz).

Příklad 9 (±)-2-[-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7yljacetamid

9,80 g (30,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin a 3,40 g (36 mmol) 2-chloracetamidu se zahřívají při teplotě 160°C po dobu 6 hodin. Reakční směs se znovu zchladí a rozpustí ve 200 cm³ chloroformu. Organická fáze se promyje 50 cm³ 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm³ vody, suší nad MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, 0,2-0,063 mm) mobilní fází (směs hexany/aceton), čímž se získá 3,30 g (29%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 216-218°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,20 (2H, d, >9,1 Hz), 7,66 (2H, d, >9,1 Hz), 7,07 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,06 (2H, s), 4,10 (1H, m), 3,91 (1H, d, >16,8 Hz), 3,79 (1H, d, >16,8 Hz), 3,05 (1H, dd, >14,0 Hz, >3,4 Hz), 2,59 (1H, dd, >14,0 Hz, >5,2 Hz), 0,97 (3H, d, >6,2 Hz).

Příklad 10 (±)-7,8-Dihydro-7-(2-chloracetyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

9,80 g (30,0 mmol) (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu se nechá vařit s 20 cm³ 2-chloracetylchloridu po dobu 30 minut, pak se reakční směs odpařuje a zbytek se suspenduje ve 100 cm³ diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 11,22 g (93%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 220-222°C.

•WWW > φφφφφφφ»······ · * · Φ Φ · Φ Φ Φ φ φ Φ Φ 9 9 9 9 9 • φ » · · Φ Φ Φ Φ Φ Φ φφφ · 9 9 φ φ · Φ φφ·· «Φ ·Φ ΦΦΦ* ΦΦ ·· *HNMR (CDC1₃): δ 8,27 (2Η, d, J=9,0 Hz), 7,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,77 (1H, S), 6,47 (1H, s), 6,03 (2H, s), 5,35 (1H, m), 4,57 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,47 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,6 Hz, J=3,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J=14,6 Hz, ;l=8,0 Hz), 1,06 (3H, d, J=6,6 Hz).

Příklad 11 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4-nitrofenyl)-9H1,3 -dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 6,40 g (16,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-7-(2-chloracetyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, 7,68 g (40,0 mmol) 4-(2-methoxyfenyl)piperazinu a 32 cm³ acetonitrilu se nechají vařit po dobu 30 minut. Pak se reakční směs odpařuje. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 cm³ vody, obdržené krystaly se filtrují a promyjí 10 cm³ vody, čímž se získá 7,90 g (89%) požadované sloučeniny. Teplota tání, 175-176 °C.

Příklad 12 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-morfolinoacetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Směs 6,00 g (15,0 mmol) (+)-7,8-dihydro-7-(2-chloracetyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, 3,00 g (36,0 mmol) morfolinu a 30 cm³acetonitrilu se nechá vařit po dobu 2 hodin. Pak se reakční směs odpařuje. Ke zbytku po odpaření se přidá 100 cm³ diethyletheru, obdržené krystaly se filtrují a rekrystalizují ze směsi 2propanolu a vody, čímž se získá 4,90 g (73 %) požadované sloučeniny. Teplota tání 206-208 °C.

Příklad 13 (+)-7-[2-/N-Benzyl-N-(2-morfolinoethyl)amino/acetyl]-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-1,3 -dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

Směs 4,00 g (10,0 mmol) (±)-7,8-dihydro-7-(2-chloracetyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, 5,50 g (25,0 mmol) N-benzyl-N-(2morfolinoethyl)aminu a 20 cm³ acetonitrilu se nechá vařit po dobu 1 hodiny. Pak se reakční • 0 a 0 « · 00« 0 0·· ···· 00 0* 0000 00 ·· směs odpařuje. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 cm³ diethyletheru a získané krystaly se filtrují. Matečný roztok se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, 0,2-0,063 mm) mobilní fází (směs chloroform/methanol), čímž se získá 5,10 g (87%) požadované sloučeniny ve formě oleje.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,3 (5H, m), 6,75 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,40 (1H, m), 3,93 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,92 (2H, s), 3,77 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,66 (4H, t, J=4,7 Hz), 3,04 (1H, dd, J=14,6 Hz, J=2,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (1H, dd, J=14,6 Hz, J=11,8 Hz), 2,49 (2H, t, J=7,l Hz), 2,39 (4H, t, J=4,7 Hz), 1,06 (3H, d, J=6,6 Hz).

Příklady 14 až 19

Obecný postup pro redukci nitro skupiny sloučenin popsaných v příkladech 2 až 7 katalytickou hydrogenací

5,0 mmol nitro sloučeniny se rozpustí ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 100 cm³methanolu a roztok se hydrogenizuje za přítomnosti 0,10 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor při pokojové teplotě a tlaku 5,065x10⁵ Pa. Po hydrogenizaci se katalyzátor filtruje, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a surové produkt se rekrystalizuje, čímž se získají následující sloučeniny:

Příklad 14 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-nikotinyl-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: toluen.

Teplota tání: 221-223 °C.

Výtěžek: 61 %.

Analýza pro C23H20N4O3 (400,44)

Vypočteno: C 68,99 %, H 5,03 %, N 13,99 %;

Zjištěno: C 69,53 %, H 5,16 %, N 13,56 %, • ·

9 9 9

9 'H NMR [CDCb + (CD₃)₂SO, 70°C]: δ 8,54 (1H, dd, >4,8 a 1,5 Hz), 8,49 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,31 (1H, dd, >7,8 a 4,8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,70 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,53 (2H, d, >8,5 Hz), 6,03 (1H, S), 6,01 (1H, s), 5,21 (1H, m), 5,09 (2H, s), 2,81 (1H, dd, >13,9 a 5,6 Hz), 2,63 (1H, t, >13,5 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,0 Hz).

Příklad 15 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-[N-(4-morfolmoethyl)karbamoyl]-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)- benzodiazepin Rozpouštědlo pro krystalizaci: dichlormethan.

Teplota tání: 262-264 °C.

Výtěžek: 66 %.

Analýza pro C^H^NsCL (451,53)

Vypočteno: C 63,84 %, H 6,47 %, N 15,51 %;

Zjištěno: C 63,96 %, H 6,41 %, N 15,30 %,

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,41 (2H, d, >8,6 Hz), 6,98 (1H; s), 6,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,54 (IH, s), 6,40 (1H, t, >5,3 Hz), 6,06 (1H, s), 6,03 (IH, s), 5,50 (2H, široký s), 4,87 (1H, m), 3,64 (4H, m), 3,22 (2H, m), 2,83 (IH, dd, >13,8 a 5,2 Hz), 2,42 (7H, m), 1,10 (3H, d, >6,2 Hz).

Příklad 16 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-(N-cyklopropylkarbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 158-160 °C.

Výtěžek: 72 %.

Analýza pro C₂iH₂₂N4O3 (378,43)

Vypočteno: C 66,65 %, H 5,85 %, N 14,80 %;

Zjištěno: C 65,96 %, H 6,09 %, N 14,52 %.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (IH, s), 6,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (IH, s), 6,13 (IH, d, >3,0 Hz), 6,06 (IH, s), 6,02 (IH, s), 5,68 (2H, široké s); 4,80 (IH, m), • · *·· · • ·

2,78 (1H, dd, J=13,5 a 5,6 Hz), 2,50 (1H, m), 2,35 (1H, t, J=12,7 Hz), 1,07 (3H, d, J=6,l Hz), 0,55 (2H, m), 0,45 (2H, m).

Příklad 17 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-(N-methoxykarbamoyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 159-162 °C„

Výtěžek: 75%,

Analýza pro C19H20N4O4 (368,40);

Vypočteno: C 61,95 %, H 5,47 %, N 15,21 %;

Zjištěno: C 61,62 %, H 5,56 %, H 15,32 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 9,23 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,99 (1H, s), 6,56 (2H, d, J-8,7 Hz), 6,~3 (1H, S), 6,07 (1H, d, J=l,0 Hz), 6,03 (1H, d, J=l,0 Hz), 5,68 (2H, široký s), 4,75 (1H, m), 3,53 (3H, s), 2,79 (1H, dd, J=13,7 a 5,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J=13,5 a 12,0 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,l Hz).

Příklad 18 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-[N-/l-(2-methoxyfenyl)-4piperazinylethyl/karbamoyl]-9H-1,3 -dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: diethylether.

Teplota tání 121 -13 0°C.

Výtěžek: 81 %.

Analýza pro C3iH₃₆N₆O4 (556,67);

Vypočteno: C 66,89 %, H 6,52 %, N 15,11 %;

Zjištěno: C 66,52 %, H 6,68 %, N 15,02 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,73 (1H, s), 6,67 (1H, t, J=4,8 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,4 Hz)„6,59 (1H, s), 5,95 (1H, d, J=l,3 Hz), 5,93 (1H, d, J-1,3 Hz), 5,16 (1H, m), 3,87 (5H, široké s), 3,44 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,16 (4H, • · -«.««· • *

» · « «· · · · 9 9 9 9

9999 99 99 9999 ·· 99

m), 2,84 (IH, dd, J=I4,0 a 4,4 Hz), 2,70 (4H, m), 2,65 (IH, dd, J=14,0 a 10,0 Hz), 2,58 (2H, m), 1,17 (3H, d, J=6,4Hz).

Příklad 19 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-(N-aminokarbamoyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 160-170°C.

Výtěžek: 64 %.

Analýza pro C18H19N5O3 (353,38)

Vypočteno: C 61,18 %, H 5,42 %, N 19,82 %;

Zjištěno: C 59,68 %, H 5,37 %, N 19,32 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (IH, s), 6,99 (IH, S), 6,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (IH, S), 6,07 (IH, d, J=0,8 Hz), 6,03 (IH, d, J=0,8 Hz), 5,68 (2H, s), 4,78 (IH, m), 3,96 (2H, s), 2,78 (IH, dd, J=13,7 a 5,7 Hz), 2,37 (IH, t, J=12,2 Hz), 1,11 (3H, d, J=6,2 Hz).

Příklad 20 (±)-2-[5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl]-N(2,6-dimethylfenyl)acetamid

2,20 g (4,5 mmol) (±)-2-[7,8-dihydro-8-methyl5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-7-yl]-N-(2,6-dimethylfenyl)acetamid se rozpustí ve 22 cm³ ethanolu. K tomuto získanému roztoku se přidá 0,22 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor suspendovaný v 0,5 cm³ vody. K této reakční směsi se přidá po kapkách roztok 1,80 g (21,4 mmol) formiátu draselného ve 1,8 cm³ vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se katalyzátor filtruje, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a surový produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu, čímž se získá 0,90 g (44 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 219-221 °C.

Analýza pro C27H28N4O5 (456,55)

Vypočteno: N 12,33 %;

«4 ♦ ·· 4

4*44 4 4 4 4 4 4

4·· »44 4444 ··· ·· ·· ·♦·« ·· ··

Zjištěno: Ν 11,85 %;

'Η NMR (DMSO-dň): δ 8,01 (1Η, s), 7,26 (2H, d, >8,5 Hz), 7,0 (4H, m), 6,54 (2H, d, >8,5 Hz), 6,46 (1H, s), 6,02 (2H, s), 5,52 (2H, s), 3,80 (1H, tn), 3,76 (1H, d, >15,6 Hz), 3,64 (1H, d, >15,6 Hz), 2,78 (1H, dd, >13,2 Hz, >6,2 Hz), 2,35 (1H, dd, >13,2 Hz, >5,8 Hz), 1,96 (6H, s), 1,16 (3H, d, >6,1 Hz).

Příklad 21 (±)-2-[5-(4-Atninofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl]acetamid

Směs 1,52 g (4,0 mmol) (+)-2-(7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-7-yl]-acetamidu, 3,60 g (16,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a 60 cm³ methanolu se nechá vařit po dobu 8 hodin, pak se ke směsi přidá 1,00 g (4,4 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a pokračuje se ve vařeni po další 2 hodiny. Reakční směs se odpařuje a ke zbytku po odpaření se přidá 40 cm³ vody a 40 cm³ chloroformu. Vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 40 cm³). K vodné fázi se přidá roztok 4 g hydroxidu sodného ve 20 cm³ vody a směs se extrahuje opět chloroformem (2 x 40 cm³). Organická fáze se promyje vodou (2x30 cm³), suší nad bezvodým MgSO4 a odpařuje. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, 0,2-0,063) mobilní fází (směs hexany/aceton), čímž se získá 0,95 g (68%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 221-223°C.

Ή NMR (DMSO-de): δ 7,22 (2H, d, >8,7 Hz), 6,99 (1H, s), 6,95 (1H, d, >3,6 Hz), 6,54 (1H, s), 6,53 (2H, d, >8,7 Hz), 6,04 (2H, s), 5,94 (1H, d, >3,6 Hz), 5,48 (2H, s), 3,66 (1H, m), 3,48 (1H, d, >16,2 Hz), 3,41 (1H, d, >16,2 Hz), 2,70 (1H, dd, >5,7; >13,5 Hz), 2,30 (1H, dd, >5,7 Hz, >13,5 Hz), 1,07 (3H, d, >6,1 Hz).

Příklad 22 (+)-2-/5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl/-acetamid Směs 8,36 g (15,0 mmol) (+)-2-/7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4-nitrofenyl)-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, • 0 0000 0* 00 00 00 • 0 0 · · 0 · · 0 0 ·

00 0 0000 • 0 0 0 · · · 0 0 0 · · 0 000 ···· 0000 00 00 0000 00 00

20,40 g (90,0 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a 150 cm³ methanolu se nechá vařit po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpařuje a ke zbytku po odpaření se přidá 200 cm³ vody a 100 cm³chloroformu. Vodná fáze se opět extrahuje chloroformem (2 x 100 cm³). K vodné fázi se přidá roztok 25 g hydroxidu sodného ve 150 cm³vody a vodná fáze se opět extrahuje chloroformem (3 x 150 cm³), suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, 0,2-0,063 mm) mobilní fází (směs chloroformu a methanolu), čímž se získá 4,36 g (55%) požadované sloučeniny. Teplota tání 253-254°C. Analýza pro C30H33N5CX (527,63);

Vypočteno: C 68,29 %, H 6,30 %, N 13,27 %;

Zjištěno: C 57,89 %; H 6,27 %, N 13,31 %.

’H NMR (CDCI3): d 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,92 (4H, m), 6,76 ,(1H, s), 6,68,(2H, d, J = 8,7 Hz), 6,60 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,95 (1H, s), 5,22 (1H, m), 4,1 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,15 (1H, d, J=15,6 Hz), 3,08 (4H, m), 2,65 (6H, m), 1,32 (3H, d, J=6,4 Hz),

Příklad,23

Dihydrát (±)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-difumarátu 1,63 g (3,0 mmol) (+)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin a 0,7 g (6 mmol) kyseliny filmařové se nechá vařit ve směsi 60 cm³ ethanolu a 90 cm³ dichlormethanu po dobu 30 minut. Horká reakční směs se filtruje, odpařuje zbytek se suspenduje v 50 cm³diethyletheru. Krystaly se filtrují, čímž se získá 1,75 g (73%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 162-164°C'.

Analýza pro C38H₄₅N₅Oi₄ (795,81);

Vypočteno: C 57,35 %, H 5,70 %, N 8,80 %;

Zjištěno: C 57,25 %, H 5,67 %, N 8,84 %.

’H NMR (DMSO-de): δ 7,38 ( 2H, d, J=8,7 Hz ), 7,01 (1H, s), 6,92 (2H, m), 6,84 (2H, m), 6,62 (7H, m), 6,07 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,95 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,34 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,22 (1H, d, J=13,5 Hz), 2,90 (4H, m), 2,80 (1H, dd, J=5,3 Hz, J=13,6 Hz), 2,63 (4H, m), 2,47 (1H, m), 1,18 (3H, d, J=6,2 Hz).

·♦·· ♦ * «· φφφφ φφ φφ φφ > φ φ φ > · Φ 9

I Φ Φ Φ

I Φ · Φ «φ φφ

Příklad 24 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-morfolinoacetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

5,00 g (11,0 mmol) (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-7-morfolinoacetyl-5-(4-nitrofenyl)-9Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu se rozpustí v 50 cm³ ethanolu. Do roztoku se přidá 0,50 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor suspendovaný v 1,0 cm³ vody. Po té se do této reakční směsi přidá po kapkách roztok 4,00 g (47,6 mmol) formiátu draselného ve 4,0 cm³ vody. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pak se znovu po kapkách přidá roztok 2,00 g (23,8 mmol) formiátu draselného. Po 2 hodinách dalšího míchání se katalyzátor filtruje, promyje se velkým množstvím ethanolu, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se suspenduje ve 100 cm³ diethyletheru. Získané krystaly se filtrují a surový produkt se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a vody, čímž se získá 3,00 g (65%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 254-256 °C.

Analýza pro C23H26N4O4 (422,49)

Vypočteno: N 13,26 %, H 6,20 %;

Zjištěno: N 13,12 %, H 6,48 %.

Ή NíďR (CDCI3): δ 7,49 (2H, d, >8,6 Hz), 6,75 (1H, s), 6,68 (2H, d, >8,6 Hz), 6,58 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,19 (1H, m), 4,1 (2H, bs), 3,69 (4H, t, >4,6 Hz), 3,36 (1H, d, >15,8 Hz), 3,07 (1H, d, >15,8 Hz), 2,64 (2H, m), 2,53 (4H, m), 1,30 (3H, d, >6,4 Hz).

Příklad 25 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-[2-/N-benzyl-N-(2-morfolinoethyl)amino/acetyl]-7,8-dihydro-8methyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

5,10 g (8,7 mmol) 7-[2-/N-benzyl-N-(2-morfolinoethyl)amino/acetyl]-7,8-dihydro-8methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu se rozpustí ve 120 cm³methanolu. K tomuto roztoku se přidá 1,30 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor suspenovaný vil cm³ vody a ke vzniklé reakční směsi se po kapkách přidá 7,70 cm³ (15,8 mmol) hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se přidá další 2,00 cm³ (4,1 mmol) hydrátu hydrazinu. Po dalších 48 hodinách míchání se • 0 00 ·0 ·· • 0 0 »000 0000 00 ·· 0 0·0· 0 000 0 000 00 0 0 00 000 0000 0000 00 00 0000 ·· ·· katalyzátor filtruje, promyje velkým množstvím methanolu, rozpouštědlo se odpařuje za redukovaného tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (Kieselgel G, 0,2-0,063 mm) mobilní fází (směs acetonu a hexanu), čímž se získá 3,70 g (77%) požadované sloučeniny. Teplota tání 68-70°C.

Analýza pro C32H37N5O4 (555,683);

Vypočteno: N 12,60 %, H 6,71 %;

Zjištěno: N 12,16 %, Ή 6,93 %.

^ΧΗ NMR (CDC1³): δ 7,43 (2H, d, >8,7 Hz), 7,25 (5H, m), 6,76 (1H, s), 6,64 (2H, d, >8,7 Hz), 6,51 (1H, s), 6,01 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,20 (1H, m), 3,99 (2H, bs), 3,84 (2H, s), 3,68 (1H, d, >16,8 Hz), 3,63 (4H, t, >4,6 Hz), 3,25 (1H, d, >16,8 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,36 (4H, m), 1,26 (3H, d, >6,2 Hz).

Příklad 26

Fenyl-[8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-karboxylát]

20,0 g (61,9 mmol) 8-methyl-5,-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin se přidá do 600 cm³ chloroformu a k této směsi se dále přidá po kapkách 37,2 g (237,6 mpol) fepylchlorofprrpiqtu při teplotě 5 až 10°C v 15 minutách. Suspenze se nechá vařit po dobu 7 hodin během nichž se směs změní na čirý roztok. Po ochlazení se roztok odpařuje za redukovaného tlaku, ke zbytku po odpažení se přidá 300 cm³ diethyletheru a směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 16 hodin. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem (3 x 50 cm³), čímž se získá 26,0 g (94,9%) požadované sloučeniny. B. t.: 21822O°C. *H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (2H, d, >9,0 Hz), 7,77 (2H, d, >9,0 Hz), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 6,81 (1H, S), 6,55 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,02 (1H, s), 6,36 (1H, qa, >1,1 Hz), 2,36 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 27

7-(2-Chloracetyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Do 45 cm³ (564,6 mmol) chloracetylchloridu se přidá za chlazeni ledovou vodou v průběhu 10 minut 15,0 g (46,4 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu. Po 5 minutách míchání při teplotě 25°C se roztok zakalí. Směs se

4 4 44*

4« ·· 44

4 4 4444 4444 • 4 44 · 4444

444 4 444 44 4 • 44 444 4444

4444 44 44 44·· 44 ·· míchá při teplotě 80°C po dobu 60 minut,pak za varu po dobu 15 minut. Po ochlazení se směs nalije do 450 g ledu, míchá se po dobu 3 hodin, precipitované krystalky se filtrují, promyjí vodou (3 x 60 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. Surový produkt se vaří ve 150 cm³ ethanolu po dobu 5 minut. Po ochlazení se krystaly filtrují, promyjí ethanolem a diethyletherem, čímž se získá 15,5 g(83,5%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 228-229°C. Analýza pro C₁₉H₁₄C1N₃O₅ (399,79);

Vypočteno: N 10,51 %;

Zjištěno: N 10,280%.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,71 (2H, d, >8,8 Hz), 6,77 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,38 (1H, bs), 6,05 (2H, s), 4,09 (2H, s), 2,28 (3H, s).

Příklad 28

7-(3-Chlorpropionyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Do 45 cm³ (461,9 mmol) 3-chlorpropionylchloridu se přidá za chlazení ledovou vodou v průběhu 10 minut 15,0 g (46,4 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 22 hodin, pak se nalije do 450 g ledu. Po 3 hodinách míchání se precipitované krystaly filtrují, promyjí vodou (3 x 60 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. Surový produkt se rozpustí v 300 cm³dichlormethanu a promyje 200 cm³ vody. Organická fáze se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek po odpaření se nechá vařit ve 100 cm³ ethanolu po dobu 10 minut, Po ochlazení se krystaly filtrují, promyjí ethanolem a diethyletherem, čímž se získá 14,1 g (73,4%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 207-209°C.

Analýza pro C₂oHi6ClN₃05 (413,82)

Vypočteno: C 58,05 %, H 3,90 %, N 10,15 %, Cl 8,57 %;

Zjištěno: C 58,66 %, H 4,02 °s, N 9,96 %, Cl 8,53 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,71 (2H, d, >8,8 Hz), 6,77 (1H, s), 6,48 (1H, s), 6,35 (1H, bs), 6,05 (2H, bs), 3,86 (2H, m), 3,1-2,9 (2H, m), 2,27 (3H, s).

Příklad 29 «· 9999

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 ·· ··

8-Methyl-7-methylkarbamoyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepin 5 g (11,3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 26, 50 cm³ ethanolu a 14,4 cm³ (136,6 mmol) 33 % methylaminu v ethanolu se umístní do ocelové Cariova trubice rezistentní vůči kyselině o kapacitě 200 cm³. Cariova trubice se utěsní a směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 8 hodin. Směs se nechá stát při teplotě 25°C přes noc a druhý den se Cariova trubice otevře. Precipitované krystaly se filtrují, promyjí ethanolem (3x5 cm³) a pak diethyletherem (2 x 20 cm³), čímž se získá 3,6 g (83,9%) požadované sloučeniny. Teplota tání: vyšší než 250°C.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (2H, d, >8,8 Hz), 7,67 (2H, d, >8,8 H2), 6,70 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,10 (1H, m), 6,01 (2H, S), 2,97 (3H, d, >4,8 Hz), 2,21 (3H, s).

Příklad 30 (2-Morfolino-4-ylethyl)amid 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny

10,0 g (22,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 26, 100 cm³ ethanolu a 19,08 g (146,6 mmol) 4-(2-aminoethyl)morfolin se umístní do ocelové Cariova trubice rezistentní vůči kyselině o kapacitě 200 cm³. Cariova trubice se utěsní, směs se zahřívá při teplotě 110°C po dobu 24 hodin. Druhý den se Cariova trubice otevře a směs se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se míchá ve 400 cm³ vody po dobu 5 hodin, pak se extrahuje chloroformem ( 3 x 200 cm³). Organická fáze se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření (8,0 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje, zbytek se míchá ve 50 cm³ diisopropyletheru po dobu 1 hodiny. Krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 5,8 g (35,8 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 218220°C.

‘HNMR (DMSO-de): δ 8,27 (2H, d, >9,0 Hz), 7,88 (2H, d, >9,0 Hz), 7,06 (1H, t, >2,8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,12 (2H, s), 3,60 (4H, m), 3,3 (2H; s), 2,5-2,1 (6H, m), 2,09 (3H, s).

Příklad 31

7-Guanidinokarbonyl-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin •4 4»9· ·· «4 44 44 • 4 4 4 4·· 4444

44 !* 4 4 4 4

4444 444 44 4 < 44 444 4444

4444 44 44 4444 44 44

8,9 g (20 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 26 se suspenduje ve 300 cm³absolutního ethanolu a přidá se 4,0 g (40 mmol) 97% guanidinhydrochloridu. K této suspenzi se v 15 minutách přidá 2,3 g methylátu sodného a směs se nechá vařit za stálého míchání po dobu 3 hodin. Po ochlazení se suspenze filtruje a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 250 cm³ vody a po 1 hodině míchání se obrdžené krystaly filtrují a promyjí vodou (3x30 cm³), čímž se získá 7,6 g surového produktu, teplota tání 202-206°C, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje, zbytek po odpaření se krystalizuje ve 40 cm³ diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 6,1 g (74,8%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 204-206°C.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 8,21 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,00 (IH, s), 6,50 (IH, s), 6,31 (IH, s), 6,13 (IH, s), 6,05 (IH, s), 2,22 (3H, s).

Příklad 32

7-(4-Benzylpiperidin-l-ylkarbonyl)-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

8,0 g (18 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 26, 80 cm³ ethanolu a 32 cm³(180 mmol) 4-benzylpiperidin se umístní do ocelové Cariovy trubice rezistentní vůči kyselině o kapacitě 200 cm³. Cariova trubice se utěsní, směs se zahřívá při teplotě 110°C po dobu 24 hodin. Druhý den se Cariova trubice otevře a směs se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 250 cm³ diethyletheru a po 2 hodinách míchání se obdržené krystaly filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 6,4 g (60,4 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 211-212,5°C.

‘H NMR (CDCU): δ 8,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,40-7,00 (5H, m), 6,69 (IH, s), 6,46 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,03 (2H, s), 4,00 (2H, d, J=15 Hz), 2,66 (2H, t, J=13 Hz), 2,52 (2H, d, J=7 Hz), 2,07 (3H, s), 1,80-1,50 (3H, m), 1,3-1,1 (2H, m).

Příklad 33

9* 9999 ·· 9 9 ·· ··

9 9 9 · 9 · · ·· 9 9 9 9 » 9 · « ···· »99··· • · · 9 9 9 · · 9 ·

9999 ·· 99 MM ··

7-[2-/N-Benzyl-(2-morfolinoethyl)amino/acetyl]-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 12,0 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 250 cm³ acetonitrilu a 14,9 g (66 mmol) benzyl-(2-morfolin-4-ylethyl)aminu se nechá vařit po dobu 7 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 300 cm³ dichloromethanu, promyje vodou (2 x 100 cm³) a organická fáze se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření (11,4 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, pak se podrobí tlaku o hodnotě 0,1 mm Hg, čímž se získá 10,0 g (57,1%) krystalické pěny. Teplota tání 69-70°C.

Analýza pro C32H33N5O6 (583,65);

Vypočteno: N 12,00 %;

Zjištěno: NI 1,82%, ^JH NMR (CDCI3): δ 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, >8,8 Hz), 7,25 (5H, m), 6,77 (IH, s), 6,44 (IH, s), 6,33 (IH, s), 6,04 (2H, s), 3,91 (3H, bs), 3,62 (5H, m), 2,93 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,37 (4H, m), 2,28 (3H, s).

Příklad 34

7-{2-[N-/2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino]acetyl}-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 14,4 g (36 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 200 cm³ acetonitrilu a 15 g (76,8 mmol) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylaminu se nechá vařit po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ve 200 cm³ vody, krystalky se filtrují, promyjí vodou (3 x 50 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. Surový produkt (19,7 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku a zbytek po odpaření (7,0 g) se rozpustí ve 20 cm³ ethylacetátu. K obdrženému roztoku (1,13 g, 12,5 mmol) se přidá roztok bezvodé kyseliny oxalové ve 25 cm³diethyletheru. Po 30 minutách míchání se precipitované krystaly filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 4,8 g monooxalátu požadované sloučeniny. Teplota tání 124125°C. Ze soli oxalátu se 10% vodný roztokem hydroxidu sodného uvolní báze a extrahuje se *· 4444 ♦ 4 · • · • · 4 · ·

4444 44 *4 44 • 4 4 · • 4 4

4 Λ 4 • 44

4444

44

4 4 4

4 4 *

4 4 4

44 dichlormethanem, organická fáze se suší a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1:1a krystaly se filtrují, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání 103-105°C.

Analýza pro C30H30N4O7 (558,60)

Vypočteno: N 10,03 %;

Zjištěno: N 9,84 %.,

Ή NMR (CDCI3): δ 8,26 (2H, d, >8,8 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,80-6,70 (4H, m), 6,45 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,01 (1H, S), 3,85 (7H, bs), 3,5 (1H, bs), 2,80-2,50 (7H, m), 2,28 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 35 l-[2-/8-Methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepin-7-yl/-2oxoethyl]pyrrolidin-2-on

K roztok 2-pyrrolidonu (2,85 g, 33,5 mmol) v 60 cm³ dimethylsulfoxidu se přidá tertbutylát draselný (3,75 g, 33,4 mmol). Směs se míchá po dobu 30 minut pak se přidá za teploty 10°C sloučeniny připravená podle příkladu 27 (10,95 g, 27,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 1 hodiny, po té se do této směsi za stálého chlazení přidá po kapkách 45 cm³ vody. Precipitované krystaly se filtrují a chromatografují na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs hexanů a acetonu). Adekvátní frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, čímž se získá 3,47 g (28,3 %) požadovaná sloučenina žluté barvy. Teplota tání 235-237°C.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,30 (2H, d, >8,8 Hz), 7,70 (2H, d, >8,8 Hz), 7,06 (1H, s), 6,63 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,13 (2H, bs), 4,6-4,1 (2H, m), 3,28 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,96 (2H, m).

Příklad 36

-/2-(4-B enzylpiperi dinyl)acetyl/-8-methyl-5 -(4-nitrofenyl)-7H-1,3 -dioxolo(4,5 h)(2,3)benzodiazepin

Směs 10,0 g (25 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 250 cm³ acetonitrilu a 9,64 g (55 mmol) 4-benzyl-piperidinu se nechá vařit po dobu 4 hodin. Reakční směs se pak odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje z 250 cm³ vody, míchá se • · 9 9 99 99

9 9 9 9 9 9 • 9 9 · 9 999»

9 9 9* 9 · * · 9 ·

99 999 9 9 9 ·

9999 99 99 9999 ·· ·· při teplotě 25°C po dobu 3 hodin, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se suspenduje ve 200 cm³ diethyletheru a po 30 minutách míchání se filtruje a promyje opět diethyletherem, čímž se získá 10,5 g (78,0%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 102104°C.

Analýza pro C31H30N4O5 (538,61);

Vypočteno: C 69,13 %, H 5,61 %, N 10,40 %;

Zjištěno: C 69,27 %, H 5,72 %, N 10,16 %.

NMR (CDCb): δ 8,26 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 6,75 (IH, s), 6,46 (IH, s), 6,32 (IH, s), 6,05 (2H, bs), 3,60-3,30 (2H, m), 3,00-2,85 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,6 (3H, m), 1,3 (2H, m).

Příklad 37

N-[2-/8-Methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl/-2oxoethyljftalimid

6,0 g (15,00 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27 se rozpustí ve 30 cm³dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 0,9 g (5,4 mmol) jodidu draselného a 3,75 g (20,2 mmol) ftalimidu draselného. Směs se nechá vařit po dobu 2 hodin, pak se po ochlazení přidá po kapkách 45 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se obdržené krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 3,58 g (46,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 206-209°C.

Ή NMR (CDCb): δ 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,88 (2H, d, >8,8 Hz), 7,74 (4H, m), 6,74 (IH, s), 6,53 (IH, s), 6,30 (IH, s), 6,05 (2H, bs), 4,82 (2H, m), 2,26 (3H, s).

Příklad 38

8-Methyl-7-[2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/acetyl]-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

Směs 12,0 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 150 cm³ acetonitrilu a

12,8 g (66,6 mmol) l-(2-methoxyfenyl)piperazinu se nechá vařit po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze 150 cm³ vody, míchá se při teplotě 25°C po dobu 30 minut,

I • · ♦ • * φφφφ φφ obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 16,0 g (96%) surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs hexanů a acetonu). Příslušná frakce se odpaří za redukovaného tlaku, zbytek po odpaření se krystalizuje ze směsi petroletheru (Teplota tání:30-40°C) a diethyletheru v poměru 2:1 a krystaly se filtrují, čímž se získá 10,1 g (60,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 119-120°C.

'H NMR (CDCI3): δ 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,88 (2H, d, >8,8 Hz), 7,00-6,80 (4H, m), 6,78 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,35 (1H, bs), 6,04 (2H, bs), 3,85 (3H, s), 3,68 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,10 (4H, bs), 2,85 (2H, m), 2,75 (2H, m~, 2,30 (3H, s).

Příklad 39

8-Methyl-7-[2-/4-(3-methoxyfenyl)piperazinyl/acetyl]-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

Směs 4,36 g (10,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 70 cm³ acetonitrilu a 4,2 g (21,8 mmol) l-(3-methoxyfenyl)piperazinu se nechá vařit po dobu 7 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze 30 cm³ vody, míchá se při teplotě 25°C po dobu 30 minut, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 5,0 g surového produktu se rekrystalizuje ze 100 cm³ehtylalkoholu, obdržené krystalky se opět filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 4,0 g (66,1%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 206-208°C.

‘HNMR (CDCI3): δ 8,28 ( 2H, d, >8,8 Hz), 7,71 (2H, d, >8,8 Hz), 7,15 (1H, t, >8,2 Hz), 6,77 (1H, s), 6,55-6,35 (5H, m), 6,04 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,20 (4H, t, >4,6 Hz), 2,80 (4H, m), 2,30 (3H, d, >0,9 Hz).

Příklad 40 (±)-7-{2-[4-/2-Hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl/piperazinyl]acetyl}-8-methyl-5-(4nitrofenyl)-7H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 20 g (50 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27, 300 cm³ acetonitrilu a 29,0 g (108,9 mmol) l-(2-methoxyfenoxy)-3-piperazin-l-yl-2-propanolu se nechá vařit po dobu 7 hodin, pak se do směsi přidá dalších 5,1 g (19,2 mmol) l-(2-methoxyfenoxy)-3piperazin-l-yl-2-propanolu. Reakční směs se nechá vařit po dalších 24 hodin, ochladí se a • · • · · · • · 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · · · · · · » • 9 · 4 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · · 9 9

9999 99 99 9999 99 99 odpařuje za redukovaného tlaku. Ze zbytku po odpaření ve formě oleje se dekantuje voda (2 x 300 cm³), zbytek se pak rozpustí ve 450 cm³ dichlormethanu a organický roztok se promyje vodou (2 x 300 cm³). Dichlormethanová fáze se suší a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje z 200 cm³ vody, míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 25°C, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 19,2 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje, zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru, krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 11,2 g (35,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 160161,5°C.

Analýza pro C33H35N5O8 (629,68)

Vypočteno: C 62,95 %, H 5,60 %, N 11,12 %;

Zjištěno: C 63,52 %, H 5,55 %, Ν 11,08 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,00-6,85 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,49 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,05 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,01 (2H, d, J=5,2 H2), 3,85 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,70 (4H, m), 2,55 (6H, m), 2,23 (3H, d, >1,0 Hz).

Příklad 41

8-Methyl-7-{3-[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino]propionyl}-5-(4-nitrofenyl)-7H1,3-diOxolo-(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin

Směs 14,9 g (36 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28, 200 cm³ acetonitrilu a 15,0 g (76,8 mmol) N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/-methylaminu se nechá vařit po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje, filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 400 cm³ dichlormethanu a promyje vodou (3 x 100 cm³). Organická fáze se suší a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření (18,5 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, pak se podrobí tlaku o hodnotě 0,1 mm Hg a krystaly se spojí, čímž se získá 15,3 g (74,3%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 64-66°C. Analýza pro C31H32N4O7 (572,62)

Vypočteno: N 9,78 %;

Zjištěno: N 9,48 %.

• · • · · ·

I β » 0 · • · · · • · ·

0 · • · · •0 0·00

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,24 (2Η, d, >8,7 Ηζ), 7,64 (2Η, d, >8,7 Ηζ), 6,80-6,70 (3Η, m), 6,77 (1Η, s), 6,48 (1Η, s), 6,33 (1H, s), 6,04 (1H, s), 5,95 (1H, s), 3,85 (3H, s), 2,90-2,60 (8H, m), 2,37 (3H, s), 2,28 (3H, s).

Příklad 42

7-[3-/N-Benzyl-(2-morfolinoethyl)amino/propionyl]-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 10,34 g (25 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28, 250 cm³ acetonitrilu a 12,42 g (55,0 mmol) benzyl-(2-morfolin-4-ylethyl)aminu se nechá vařit po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze 150 cm³ vody, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 25°C, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. Surový produkt (10,8 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku a podrobí se tlaku o hodnotě 0,1 mm Hg. Krystaly se spojí, čímž se získá 9,2 g (61,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 74-75°C.

Analýza pro C33H35N5O6 (597,68)

Vypočteno: C 66,32 %, H 5,90 %, N 11,72 %;

Zjištěno: C 65,85 %, H 5,80 %, N 11,78 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,23 (2H, d, >8,7 Hz), 7,59 (2H, d, >8,7 Hz), 7,25 (5H, m), 6,75 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,33 (1H, s), 6,02 (2H, S), 3,65 (6H, m), 3,00-2,40 (12H, m), 2,28 (3H, d, >1,2 Hz).

Příklad 43

8-Methyl-7-[3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

Směs 12,4 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28, 150 cm³ acetonitrilu a

12,8 g (66,6 mmol) l-(2-methoxyfenyl)piperazinu se nechá vařit po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs filtruje a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze 150 cm³ vody, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 25°C, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 17,0 g surového produktu se zahřeje k varu ve 120 cm³ «· ···· ·· ·· ·· ·· « · · · « · · · · · ♦ • · » · · » » · · · * 4 · ·····# >··> «·» · · · · «··· 4·» «· ··♦· ·· ·· vody a po té se dekantuje z oleje. Ke zbytku se přidá 50 cm³ diisopropyletheru ke krystalizaci produktu. Po 1 hodině míchání při teplotě 25°C se obdržené krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem (3x10 cm³), čímž se získá 15,4 g (90,2%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 171-173“C.

Analýza pro C₃iH₃iN₅O₆ (569,62);

Vypočteno: N 12,29%;

Zjištěno: N 12,39 %,

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,27 (2H, d, >8,7 Hz), 7,75 (2H, d, >8,7 Hz), 7,00-6,80 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,34 (1H, bs), 6,00 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,30-2,60 (12H, m), 2,28 (3H, s).

Příklad 44

8-Methyl-7-[3-/4-(3-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

Směs 6,12 g (14,8 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28, 100 cm³ acetonitrilu a 5,5 g (28,6 mmol) l-(3-methoxyfenyl)piperazinu se nechá vařit po dobu 7 hodin. Reakční směs se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje ze 150 cm³ vody, míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě 25°C, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 8,0 g surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje z 85 cm³ diethyletheru. Po 1 hodině míchání při teplotě 25°C se obdržené krystaly filtrují a promyjí diethyletherem (3 x 10 cm³), čímž se získá 5,06 g (60,1%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 165-166°C.

Ή NMR (DMSO-de): δ 8,33 (2H, d, >8,8 Hz), 7,77 (2H, d, >8,8 Hz), 7,10 (2H, m), 6,68 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,506,30 (3H, m), 6,15 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,40-2,60 (12H, m), 2,17 (3H, s).

Příklad 45

7-[3-/4-(4-Fluorofenyl)-4-hydroxypiperidinyl/propionyl]-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin ·

• « · 0

9 · ···· · · « ·

0 9 9 9 9 9 9 · • 0000 000 00 0 * 00 000 000« <CC0 99 00 ♦ ·♦· ·· ** směs 12,4 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28, 250 cm³ acetonitrilu a

12,9 g (66,1 mmol) 4-(4-fluorfenyl)piperidin-4-olu se nechá vařit po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se krystalizuje z 300 cm³ vody, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 25°C, obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou. 17,0 g surového produktu se suspenduje ve 100 cm³ diisopropyletheru a po 1 hodině míchání při teplotě 25°C se krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem (3 x 20 cm³), čímž se získá 16,5 g (96,1%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 134-136°C.

Analýza pro C31H29FN4O6 (572,60);

Vypočteno: N 9,78 %;

Zjištěno: N9,88%.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (2H, d, >8,8 Hz), 7,46 (2H, m), 7,07 (3H, m), 6,61 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,90 (1H, s), 3,40-2,40 (13H, m), 2,18 (3H, s), 1,90 (2H, m), 1,60 (2H, m).

Příklad 46 (2-Morfolino-4-ylethyl)amid 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny

2,0 g (4,17 mmol) sloučeniny podle příkladu 30 se umístní do směsi 80 cm³ ethanolu a cm vody. K této směsi se přidá 0,4 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, po té v průběhu 4 minut 4,0 cm³ (80,6 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě 15 až 20°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 4,5 hodin, katalyzátor se filtruje a promyje ethanolem. Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a ke zbytku se přidá 120 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a ethanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá požadovaná sloučenina. Teplota tání: 249-251°C.

Analýza pro C24H27N5O4 (449,51);

Vypočteno: C 64,13 %, H 6,05 %; N 15,58 %;

Zjištěno: C 64,36 %, H 6,20 %, N 15,20 %.

· • · · · ‘H NMR (CDC1₃): δ 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (IH, m), 6,67 (2H, s), 6,65 (2H, d, >8,3 Hz), 6,13 (IH, s), 6,01 (IH, S), 5,95 (IH, s), 4,01 (2H, bs), 3,80 (4H, t, >4,5 Hz), 3,5-3,3 (2H, m), 2,65-2,4 (6H, m), 2,23 (3H, s).

Příklad 47

Monohydrát 5-(4-aminofenyl)-7-(guanidinokarbonyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu

3,0 g (7,34 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 31 se umístní do směsi 150 cm³ methanolu a 30 cm³ vody. K této směsi se přidá 0,9 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a po té v průběhu 15 minut 6,0 cm³ (120 mmol) g 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 2,5 hodiny. Pak se katalyzátor filtruje a promyje methanolem. Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a ke zbytku se přidá 100 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 1,54 g (55,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání, 216-218 °C.

’HNMR (DMSO-dé): δ 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,1-6,65 (2H, br), 6,92 (IH, s), 6,64 (IH, s), 6,54 (2H, d, >8,4 Hz), 6,22 (IH, s), 6,11 (IH, s), 6,04 (IH, s), 5,55 (2H, s), 3,32 (2H, s),

2,19 (3H,s).

Příklad 48

5-(4-Aminofenyl)-7-/(4-benzylpiperidin-1 -yl)karbonyl/-8-methyl-7H-1,3 -dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

5,0 g (9,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 32 se rozpustí ve směsi 200 cm³chloroformu a 90 cm'' methanolu. K tomuto roztoku se přidá 5,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor suspendovaný v 10 cm³ methanolu a směs se silně míchá za atmosféry vodíku při pokojové teplotě. Redukce je dokončena v 16 hodinách. Katalyzátor se filtruje, promyje methanolem (3 x 50 cm³) a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a φφ φ φ φ «φφφ φ · φ ♦ • Φ φφ · φ · φ ♦

V φφφφ ♦···»· φφφ φφφ φ · φ · «ΦΦΦ Φ· ΦΟ ··«· ·« »♦ methanolu). Příslušná frakce se odpaří za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 20 cm³diethyletheru a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Obdržené krystaly se filtrují, promyjí diethyletherem (3x10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 1,4 g (32,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 179-181°C.

Analýza pro C30H30N4O3 (494,60):

Vypočteno: , N 11,33 %;

Zjištěno: N 11,06 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,67 (1H, s), 7,4-7,2 (4H, m), 7,2-7,05 (4H, m), 6,87 (1H, s), 6,80 (1H, d, >2,4 Hz), 6,78 (1H, d, >2,4 Hz), 6,08 (2H, s), 4,20 (2H, br), 4,10 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,70-2,55 (1H, m), 2,50-2,45 (1H, m), 2,43 (2H, d, >7,2 Hz), 1,6 (1H, m), 1,5 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,1-0,95 (1H, m), 0,85-0,70 (1H, m).

Příklad 49

Monohydrát 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7-/2-(2-morfolinoethylamino)acetyl/-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepinu

6,0 g (10,3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 33 se umístní do směsi 240 cm³methanolu a 50 cm³ vody. K této směsi se přidá 4,8 g 10% palladia na aktivním uhlí katalyzátor, po té v průběhu 20 minut 24,0 cm³ (484 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20°C do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 100 hodin, pak se přidá dalších 2,4 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a 12,0 cm³ (242 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Po míchání dalších 72 hodin se katalyzátor filtruje, promyje methanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. K tomuto zbytku se přidá 100 cm³ vody a 150 cm³dichlormethanu. Po 5 minutách míchání se fáze separují, vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 150 cm³). Organická fáze se suší a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 3,65 g (76,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 92-94°C.

Analýza pro C25H29N5O4.H2O (481,56)

Vypočteno: N 14,54 %;

Zjištěno: N 14,25 %, • ► « · A · »♦ ♦ · · A A * A # '♦ » · • * A · » A · A 4

A A * « A * A A » · A

A A · · · A «··· ««·* A· ·« · · A · ·« ·» 'HNMR (DMSO-de): δ 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,58 (2H, d, >8,4 Hz), 6,48 (1H, s), 6,15 (1H, S), 6,08 (1H, s), 5,75 (ZH, bs), 3,73 (1H, d, >16,9 Hz), 3,54 (4H, t, >4,6 Hz), 3,30 (1H, d, >16,9 Hz), 3,05 (1H, m), 2,62 (2H, t, >6,0 Hz), 2,40-2,25 (6H, m), 2,16 (3H, s).

Příklad 50

5-(4-Aminofenyl)-7-{2-[N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/methylamino]acetyl}-8-methyl-7Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

7,0 g (12,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 34 se přidá do směsi 400 cm³ethanolu a 84 cm³ vody. Do této směsí se přidá 2,8 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 30 minut 17,5 cm³ (353 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C, Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 73 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje ethanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 80 cm³vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se suspenduje v diisopropyletheru, filtruje a promyje diisopropyletherem, čímž se získá 3,95 g (59,8%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 88-90°C.

Analýza pro C30H32N4O5 (528,59)

Vypočteno: N 10,60 %;

Zjištěno: N 10,32 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,32 (2H, d, >8,6 Hz), 6,80-6,67 (5H, m), 6,65 (2H, d, >8,6 Hz), 6,31 (1H, s), 6,03 (1H, s), 5,96 (1H, s), 3,98 (2H, bs), 3,83 (6H, s), 3,79 (1H, d, >16,2 Hz), 3,41 (1H, d, >16,2 Hz), 2,85-2,65 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,28 (3H, s).

Příklad 51

5-(4-Aminofenyl)-8-methyl-7-[2-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/acetyl]-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

5,5 g (9,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 38 se přidá do směsi 220 cm³ethanolu a 55 cm³ vody. K této směsi se přidá 1,65 g 10% palladia na aktinvím uhlí jako katalyzátor a v průběhu 10 minut 9,0 cm³ (182 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 2 hodin. Po té se katalyzátor filtruje a · « · · ·· 9·

9 9 9 · 9 9 9 ·

9 · 9 9 9 * • 9 · 9 · · · 9 9 9

9 · 9 9 9 9 9

9999 «9 ·· • 999 » 9 promyje vodou. Surový produkt se suspenduje v diisopropyletheru, filtruje a promyje diisopropyletherem, čímž se získá 4,3 g (81,4%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 130132°C.

^!H NMR (CDC1₃): δ 7,33 (2H, d, >8,7 Hz), 7,0-6,8 (4H, m), 6,74 (IH, s), 6,73 (IH, s), 6,66 (2H, d, >8,7 Hz), 6,32 (IH, d, >1,4 Hz), 6,04 (IH, d, >1,3 Hz), 5,99 (IH, d, >1,3 Hz), 4,03 (2H, bs), 3,84 (3H, s), 3,68 (IH, d, >15,6 Hz), 3,39 (IH, d, >15,6 Hz), 3,1 (4H, bs), 2,90-2,65 (4H, m), 2,30 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 52 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-{2-[4-/2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl/piperazinyl]acetyl}-8methyl-7H-1,3 -dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

6,3 g (10 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 15 se přidá do směsi 180 cm³ethanolu a 36 cm³ vody. Do této směsi se přidá 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 15 minut 12,0 cm³ (242 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 4 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje ethanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm³vody. Po 2 hodinách míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 3,4 g (56,8%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 118-120°C.

’H NMR (CDCh): δ 7,30 (2H, d, >8„7 Hz), 7,00-6,80 (4H, m), 6,72 (IH, s), 6,71 (IH, s), 6,64 (2H, d, >8,7 Hz), 6,3 (IH, d, >1,1 Hz), 6,02 (IH, s), 5,97 (IH, s), 4,09 (IH, m), 4,01 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,63 (IH, dd, >15,7 a 2,7 Hz), 3,33 (IH, dd, >15,7 Hz a 2,6 Hz), 2,67 (4H, m), 2,62-2,42 (7H, m), 2,28 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 53

Dihydrát 5-(4-aminofenyl)-7-[3-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylethylamino/propionyl]-8methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu

9*99

9* «9 99 99 *· 9 9999 *99«

99 9 «99«

9*99 999 99 9

9 9 99« 9999

999 9 99 9« 99*9 99 99

3,0 g (5,2 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 41 se přidá do směsi 100 cm³methanolu a 20 cm³ vody. Do této směsi se přidá 2,4 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 30 minut 12,0 cm³ (242 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 22,5 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje methanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 50 cm³vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se podrobí tlaku o hodnotě 0,1 mm Hg a krystaly se spojí, čímž se získá 1,6 g (57,1 %,) požadované sloučeniny. Teplota tání 71-72,5 °C.

^JH NMR (DMSO-dó): δ 7,19 (2H, d, >8,6 Hz), 6,98 (IH, s), 6,76 (2H, m), 6,65 (IH, m), 6,68 (IH, S), 6,57 (2H, d, >8,6 Hz), 6,45 (IH, s), 6,13 (IH, s), 6,05 (IH, s), 5,74 (2H, bs), 3,70 (3H, s), 3,69 (3H, s), 2,65-2,40 (8H, m), 2,20 (3H, s), 2,13 (3H, d, >1,0 Hz).

Příklad 54

5-(4-Aminofenyl)-7-[3-/N-benzyl-(2-morfolinoethylamino)/propionyl]-8-methyl-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin

5,2 g (8,7 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 42 se přidá do směsi 175 cm³methanolu a 35 cm³ vody. Do této směsi se přidá 1,4 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 10 minut 7,0 cm³ (141 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 24 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje methanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 100 cm³vody a 150 cm³ dichlormethanu. Po 5 minutách míchání se fáze separují a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 150 cm³). Organická fáze se suší, odpařuje za redukovaného tlaku zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 0,4 g (8,2 %) požadované sloučeniny (chromatografie na tenké vrstvě: použije se směs ethanolu a amoniaku v poměru 9:1, R_f = 0,75).

Teplota tání: 114-116°C.

· · • · ♦ ♦ 4 4* • 44 4 4· • 4 ♦· • 4 4 ♦ • 4 · * • 4 4 · • 4 4 4

Λ 4 44

Ή NMR (CDCls): δ 7,31 (2H, d, >8,7 Hz), 7,26 (5H, m), 6,72 (1H, s), 6,64 (2H, d, >8,7 Hz), 6,62 (1H, s), 6,31 (1H, d, >1,6 Hz), 6,05 (1H, d, >1,6 Hz), 5,97 (1H, d, >1,6 Hz),

3,98 (2H, s), 3,64 (6H, m), 2,93-2,68 (4H, m), 2,63 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,25 (3H, s).

Příklad 55

-(4-Aminofenyl)-8-methyl-7 -/3 -(2-morfolinoethylamino)propionyl/-7H-1,3 -dioxolo(4,5 h)(2,3)benzodiazepin

Pokud se sloučenina připravená podle příkladu 42 redukuje způsobem z příkladu 54, vzniká také při reakci derivát debenzylu sloučeniny podle příkladu 54. Obě sloučeniny se separují výše uvedenými chromatografickými technikami. Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 0,7 g (16,9%) požadované sloučeniny (chromatografie na tenké vrstvě: použije se směs ethanolu a amoniaku v poměru 9:1, R_f = 0,65).

Teplota tání: 122-124°C.

Analýza pro C26H31N5O4 (477,57)

Vypočteno: N 14,66 %;

Zjištěno: N 14,46 %.

NMR (CDCb): δ 7,32 (2H, d, >8,6 Hz), 6,67 (2H, S), 6,64 (2H, d, >8,6 Hz), 6,32 s (1H, d, >1,1 Hz), 6,04 (1H, d, >1,1 Hz), 5,97 (1H, d, >1,1 Hz), 4,10 (2H, bs), 3,68 (4H, t, >4,7 Hz), 3,2-2,5 (8H, m), 2,43 (4H, t, >4,6 Hz), 2,27 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 56

5-(4-Aminofenyl)-8-methyl-7-[3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-7H-l,3dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

10,2 g (17,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 43 se přidá do směsi 300 cm³ethanolu a 60 cm³ vody. Do této směsi se přidá 4,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 20 minut 20 cm³ (404 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 24 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje ethanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm³ • 4

4 4 4

44

1444 44

4 4444 vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 1,15 g (11,9%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 190-194°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,35 (2H, d, J(8,7 Hz), 7,1-6,8 (4H, m), 6,74 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,64 (2H, d, >8,7 Hz), 6,32 (1H, d, >1,2 Hz), 6,02 (1H, d, >1,1 Hz), 5,93 (1H, d, >1,1 Hz), 4,00 (2H, bs), 3,85 (3H, S), 3,07 (4H, m), 3,0-2,7 (4H, m), 2,69 (4H, m), 2,28 (3H, d, >1,1 Hz).

Příklad 57

5-(4-Aminofenyl)-8-methyl-7-[3-/4-(3-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

5,0 g (8,8 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 44 se přidá do směsi 250 cm³ethanolu a 50 cm³ vody. Do této směsi se přidá 1,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 10 minut 8,0 cm³ (160 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25°C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 5 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje ethanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 100 cm³vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs hexanu a acetonu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 2,9 g (61,2%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 105-106,5°C.

Analýza pro C₃iH₃₃N₅O₄.H₂O (557,66);

Vypočteno: C 66,76 %, H 6,33 %, N 12,56 %;

Zjištěno: C 66,57 %, H 6,24 %, N 12,54 %.

’H NMR (CDC1₃): δ 7,34 (2H, d, >8,5 Hz), 7,14 (1H, t, >8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,62 (2H, d, >8,5 Hz), 6,51 (1H, dd, >8,3 a 2,3 Hz), 6,44 (1H, t, >2,3 Hz), 6,40 (1H, dd, >8,0 a 2,3 Hz), 6,31 (1H, d, >0,8 Hz), 6,00 (1H, d, >1,2 Hz), 5,92 (IH, d, >1,2 Hz), 4,04 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,14 (4H, t, >4,8 Hz), 3,0-2,7 (4H, m), 2,61 (4H, t, >4,8 Hz), 2,27 (,3H, d, >1,2 Hz).

0 0 0 0 • 0 0 0

0 0 0 • 0 0 ·

0 0 ♦

0 0 0 • 0 0 ·

00

Příklad 58

-(4-Aminofenyl)-7- [3 -/4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin-1 -yl/propionyl]-8methyl-7H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin

9,03 g (15,7 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 45 se přidá do směsi 3600 cm³ ethanolu a 70 cm³ vody. Do této směsi se přidá 3,6 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a v průběhu 20 minut 18 cm³ (363 mmol) 98% hydrátu hydrazinu při teplotě od 20 do 25“C. Směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 68 hodin. Po té se katalyzátor filtruje, promyje ethanolem a filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm³vody. Po 2 hodinách míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs hexanů a acetonu). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 3,47 g (40,87%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 130-132°C.

Analýza pro C31H31FN4O4 (542,62);

Vypočteno: C 68,62 %, H 5,76 %, N 10,33 %;

Zjištěno: C 68,52 %, H 5,88 %, N 10,12 %.

'HNMR (DMSO-de): δ 7,47 (2H, m), 7,21 (2H, d, >8,6 Hz), 7,10 (2H, m), 6,99 (1H, s), 6,72 (1H, S), 6,59 (2H, d, >8,6 Hz), 6,46 (1H, s), 6,14 (1H, s), 6,05 (1H, s), 5,71 (2H, S), 4,82 (1H, S), 2,67 (6H, m), 2,43 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,57 (2H, m).

Příklad 59

5-(4-Aminofenyl)-7-(2-chloracetyl)-8-methyl-7H-l,3-díoxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin 4,0 g (10 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 27 se umístní do 160 cm³ ethanolu, přidá se 9,0 g (40 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O) a směs se nechá vařit po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpařuje. Ke zbytku se přidá 120 cm³ vody a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem hydroxidu sodného (2x30 cm³) a vodou (2 x 150 cm³), pak se suší a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 50 cm³diisopropyletheru. Po 30 minutách míchání se krystaly filtrují, čímž se získá 1,9 g (51,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání 197-199 °C.

• 4 44

4 · • 4 ♦ • 4 4 ««·« a· 'HNMR (CDC1₃ + DMSO-dó): δ 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,75 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,65 (2H_:d, >8,6 Hz), 6,35 (1H, s), 6,02 (2H, bs), 4,59 (2H, bs), 4,35 (2H, m), 2,25 (3H, d, >1,0 Hz)

Příklad 60

5-(4-Aminofenyl)-7-(3-chlorpropionyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

6,18 g (15 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 28 se umístní do 180 cm³ ethanolu, přidá se 16,92 g (75 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O) a směs se nechá vařit po dobu 70 minut. Po ochlazení se reakční směs odpařuje. Ke zbytku se přidá 200 cm³ vody a pH roztoku se upraví na 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (5 x 200 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou (2 x 250 cm³), pak se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 100 cm³ diisopropyletheru. Po 60 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem. Surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu, čímž se získá 1,75 g (30,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání 162-165 °C.

Analýza pro C20H18CIN3O3 (383,84).

Vypočteno: N 10,95 %;

Zjištěno: N 10,65%.

‘H NMR (CDCI3): δ 7,33 (2H, d, >8,7 Hz), 6,73 (2H, s), 6,66 (2H, d, >8,7 Hz), 6,33 (1H, d, >1,3 Hz), 6,05 (1H, d, >1,3 Hz), 5,98 (1H, d, >1,3 Hz), 4,02 (2H, bs), 3,85 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,27 (3H, d, >1,3 Hz).

Příklad 61

5-(4-Aminofenyl)-8-methyl-7-methylkarbamoyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3jbenzodiazepin 4,0 g (10,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 29 se umístní do 200 cm³ ethanolu, přidá se 10,64 g (47,2 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H₂O) a směs se nechá vařit po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 150 cm³ vody a pH se upraví na 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 30 cm³ diisopropyletheru. Po 60 minutách míchání se krystaly • 0 ·♦ >0 0· «0 * · 0 0 0 000· 00 00 0 0 J ♦ 0

0*0· 0·0 0000 0000 00 00 0000 *0 ♦· filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 1,02 g (27,7%) požadované sloučeniny.

Teplota tání 188-190 °C.

NMR (CDC1₃): δ 7,27 (2H , d, J - 8,6 Hz), 6,66 (1H, 5), 6,65 (1H, s), Hz), 6,62 (2H, d,

J—8,6), 6,13 (1H, d, >1,0 Hz), 6,05 (1H, m), 6,00 (1H, s), 5,94 (1H, s), 3,7 (2H, bs), 2,92 (3H, d, >5,0 Hz), 2,22 (3H, d, >1,2 Hz).

Příklad 62

Monohydrát l-[2-/5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-7-yl/2-oxoethyl]pyrrolidin-2-onu

2,56 g (5,7 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 35 se umístní do 100 cm³methanolu, přidá se 6,4 g (28,4 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl₂*2H₂O) a směs se nechá vařit po dobu 2 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku.

Ke zbytku se přidá 100 cm³ vody a pH se upraví na 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 30 cm³ diethyletheru. Po 60 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 2,14 g (85,9 %) požadované sloučeniny. Teplota tání:

103-105°C, 1H NMR (CDC1₃): δ 7,33 (2H, d, >8,6 Hz), 6,73 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,63 (2H, d, >8,6 Hz), 6,28 (1H, d, >1,2 Hz), 6,04 (1H, bs), 5,98 (1H; bs), 4,57 (1H, d, >17,0 Hz),

4,19 (1H, d, >17,0 Hz), 3,99 (2H, bs), 3,49 (2H, t, >7,2 Hz), 2,42 (2H, t, >8,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,04 (2H, m).

Příklad 63

N -[2-/5 -(4-Aminofenyl)-8-methyl-7H-1,3 -dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin-7-yl/-2oxoethyljftalimid

4,02 g (7,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 37 se umístní do 400 cm³methanolu, přidá se 8,9 g (39,4 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O) a směs se nechá vařit po dobu 72 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 200 cm³ vody a pH se upraví na hodnotu 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou (2 x 250 cm³), suší nad bezvodým MgSO4 a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 30 cm³ diethyletheru. Po 60 ·* ··· *

·· ··

9 * ♦ » · • · · · · • · · · · · « · · « ·♦·· ·· ♦* minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diethyletherem. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs hexanu a acetonu). Příslušné frakce se odpařují a zbytek se míchá ve 30 cm³ diethyletheru po dobu 30 minut. Získané krystaly se filtrují, čímž se získá 1,52 g (40,2 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 189-191°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,85 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=8,6 H2), 6,77 (1H, s), 6,70 (1H, S), 6,66 (2H, d, >8,6 Hz), 6,27 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,00 (1H, s), 5,06 (1H, d, >16,1 Hz), 4,51 (1H, d, >16,1 Hz), 3,9 (2H, br), 2,25 (3H, d, >0,8 Hz).

Příklad 64

Dihydrát 5-(4-aminofenyl)-8-methyl-7-[2-/4-(3-methoxyfenyl)piperazinyl/acetyl]-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu

4,02 g (7,2 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 39 se umístní do 100 cm³ehtanolu, přidá se 8,11 g (36 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H₂O) a směs se nechá vařit po dobu 7,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku.

Ke zbytku se přidá 100 cm³ vody a pH se upraví na hodnotu 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 cm³). Spojené dichlormethanové vrstvy se suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. K odpařenému zbytku se přidá 30 cm³ diethyletheru. Po 30 minutách míchání se krystaly filtrují.

Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (mobilní fáze - směs chloroformu a methanolu). Příslušné frakce se odpařuje a zbytek se míchá ve 30 cm³ diethyletheru. Obdržené krystaly se filtrují, čímž se získá 0,25 g (6,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 148150°C.

Analýza pro C3oH3iN504*2H₂0 (561,64);

Vypočteno: C 64,16 %, H 6,28 %, N 12,47 %;

Zjištěno: C 64,66 %, H 6,56 %, N 12,33 %.

’H NMR (CDC1₃): δ 7,32 (2H, d, >8,7 Hz), 7,14 (1H, t, >8,1 Hz), 6,73 (2H, s), 6,66 (2H, d, >8,7 Hz), 6,51 (1H, dd, >8,0 arid 1,8 Hz), 6,42 (2H, m), 6,33 (1H, d, >1,1 Hz), 6,03 (1H, s),

5,99 (1H, s), 3,99 (2H, bs), 3,78 (3H, s), 3,69 (1H, d, >15,6 Hz), 3,37 (1H, d, >15,6 Hz),

3,20 (4H, t, >5,0 Hz), 2,74 (4H, m), 2,29 (3H, d, >1,1 Hz).

Claims

1. Derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, Ca-Cócykloalkylovou skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma Ci-C4alkylovými skupinami, CiC₄alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 až 3 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent obsahuje Ci-C₄alkoxy skupinu nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou • φ φφφφ • φ • φ φφ ·· • · * · Φ · 9 · * φ · • φ ΦΦ Φ ΦΦΦ*

Φ Φ · Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ₅₉ ...... ·· ···· ·· ·· heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent je Ci-C4alkoxy skupina, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent A formuje se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, v tomto případě substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu

7 β nebo skupinu vzorce -NR R , přičemž substituenty R a R znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu, C3-Cécykloalkylovou skupinu nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom , přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituenty jsou Ci-C4alkoxy skupina nebo substituenty R a R tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, která je případně substituována, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(CiC4alkyl)skupiny, přičemž v případě substituentů se doporučuje fenyl nebo fenoxy skupina, která je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je atom halogenu nebo Ci-C4alkoxy skupina a v případě fenoxy(Ci-C4alkyl) skupiny je alkylová skupina případně substituována 1 nebo 2 hydroxy skupinami, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupinu, a jeho farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.

•9 99*9 • 9 99 99 99 • 99 9 9 99 9 • 9 99 9 9999 • 9999 999 99 9 • 99 99« 9999

999 99 99 9999 99 99

2. Derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 1, kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom chloru, pyridyl nebo skupinu vzorce -NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, CiC4alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma skupinami methylu nebo Ci-C4alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující od 1 do 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 methoxy skupinami, nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 methoxy skupinami, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

3. Derivát 1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 2 , kde substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, methoxy skupinu, amino skupinu, dimethylaminofenyl nebo Ci-C2alkylovou skupinu, která je substituována fenylem, morfolino skupinou nebo piperazinylem, přičemž piperazinyl je substituován methoxy fenylem • 4 *··· • 4

4 4« • 4

4 ·

44 ···« • 4 4 • 4 44 substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku imidazolyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem, index n má hodnotu 0 nebo 1, index m má hodnotu 0 nebo 1, substituent R znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

4. Derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 3, kde substituent R³ znamená atom vodíku, substituent R⁴ znamená cyklopropyl, methoxy skupinu nebo amino skupinu, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0, substituent R znamená amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl.

5. Derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 1, kde ve vzorci (I) substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R^{5 6}, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo skupinou morfolinu, přičemž fenyl je ·· ·*·· • β ·· ·· ·· ·· · · 4 · * 4 · · · ·· ·· ····· • ···« · · · ·« · ··· ··· ···· 62 ·’·· ·’ ·· ^ΜΜ ** případně substituován jedním nebo dvěma Ci-C2alkoxy skupinami nebo, substituenty R a R tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylu, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(Ci-C4alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl a fenoxy skupina případně substituována atomem halogenu nebo Ci-C4alkoxy skupinou, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, a jeho farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.

6. Derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 5, kde substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom chloru, fenoxy skupinu nebo skupinu vzorce NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Cj-Cjalkylovou skupinu případně substituovanou fenylem, dimethoxyfenylem nebo morfolino skupinou nebo, substituenty R⁷ a R⁸ tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimido skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a

9 9 9 9 · 9 9 9 * • · 9 · 9 9····· • ·9 9 9 9 9 9 9 9

63 ................

jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, methoxyfenylu, fluorofenylu, benzylu nebo (methoxyfenoxy)-(hydroxypropyl)skupiny, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.

7. Derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 6, kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, A, B jsou výše uvedeny v nároku 6 a jeho farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.

8. Způsob přípravy derivátu l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent R¹ a substituent R² jsou definovány výše v nároku 1, a jeho farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, vyznačující se tím, že

a) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce (CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, kde substituent R znamená atom halogenu nebo pyridyl, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent R znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) (III) se nechá reagovat s činidlem vzorce (VI) přičemž substituent Y znamená odstupující skupinu, substituent R⁵ je atom halogenu nebo pyridyl; nebo

b) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce (CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, přičemž substituent R znamená imidazolyl, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0, substituent R znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) se nechá reagovat s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem; nebo

c) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce (CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-R, přičemž substituent R znamená skupinu vzorce -NR³R⁴, přičemž substituenty R³, R⁴, index n a index m jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty A a B znamenají atom vodíku, 7,8dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (III) se nechá reagovat s činidlem vzorce (VI), přičemž substituenty Y a R⁵ znamenají nezávisle odstupující skupinu, index n a index m jsou uvedeny výše a získaný derivát benzodiazepinu vzorce (IV)

CH (IV) kde substituent X znamená odstupující skupinu, index n a index m jsou výše uvedeny, se nechá reagovat s aminem vzorce (VII) * · 4 4 4·· 4 · 4 · • 4 44 · · 4 · · • «444 444 44 4 • 44 444 4444

NH-R3 /

^R4 (VII) přičemž substituenty R³ a R⁴ jsou výše definovány; nebo

d) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce CO-(CH2)P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamenají atom halogenu, fenoxy skupinu nebo CiC4alkoxy skupinu, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2, substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu, substituent R znamená nitro skupinu, 8-methy 1-5-(4nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)-benzodiazepin vzorce (II) (Π) se nechá reagovat s acylačním činidlem vzorce (IX) ^Y\ (ch₂)_p x přičemž substituent Y znamená odstupující skupinu, substituent X' znamená atom halogenu, fenoxy skupinu nebo Ci-C₄alkoxy skupinu, index p má hodnotu 0, 1 nebo 2;

nebo

e) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent R¹ znamená skupinu vzorce CO-(CH₂)_p-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená skupinu vzorce -NR⁷R⁸, kde substituenty R⁷, R⁸ a index p jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu, substituent R² znamená nitro skupinu, 8-methyl66

5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) se nechá reagovat s acylačním činidlem vzorce (IX), přičemž každý ze substituentů YaX' znamenají nezávisle odstupující skupinu, index p je výše definován a získaná acylovaná sloučenina vzorce (VIII) kde substituent X'a index p jsou výše definovány, se nechá reagovat s aminem vzorce

7 0 7 O

HNR R , přičemž substituenty R a R jsou výše uvedeny;

a jestliže je požadováno, pak se získaná sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, A a B jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), transformuje redukcí na sloučeninu vzorce (I), přičemž substituent R znamená amino skupinu;

a jestliže je požadováno, pak se získaná sloučenina vzorce (I), kde substituent R²znamená nitro skupinu, substituenty R¹, A a B jsou výše definovány ve spojitosti se vzorcem (I), nechá reagovat s Ci-C4alkankarboxylovou skupinou nebo s jejím reaktivním acylačním derivátem;

a jestliže je požadováno, pak se získaná báze vzorce (I) konvertuje na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo se uvolní z kyselé adiční soli.

9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,3dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

• · ···· ·· '·· ·· kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R* znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, C3-C6cykloalkylovou skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma Ci-C4alkylovými skupinami, CiC₄alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 až 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent obsahuje Ci-C₄alkoxy skupinu nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována 1 nebo 3 substituenty, přičemž substituent je Ci-C₄alkoxy skupina, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent A formuje se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, v tomto případě substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu, Cj-Cecykloalkylovou skupinu nebo C i^alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituenty jsou C]-C4alkoxy skupina nebo substituenty R a R tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, která je případně substituována, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, fenyl(C]-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(Cr C4alkyl)skupiny, přičemž v případě substituentů se doporučuje fenyl nebo fenoxy skupina případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je atom halogenu nebo GiC4alkoxy skupina a v případě fenoxy(Ci~C4alkyl) skupiny je alkylová skupina případně substituována 1 nebo 2 hydroxy skupinami, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku a jeden nebo více obvyklých nosičů..

10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, žeobsahuje derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, ·· φφ φφ φφ φ φ · φφφφ · · · · φ φ · · φ φφφ· φ φ · β φ φφφ··· φφφφφφ · · · · φφφφ φφ φφ φφφφ φ· ·♦ substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom chloru, pyridyl nebo skupinu vzorce -NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, CiC₄alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma skupinami methylu nebo Ci-C4alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující od 1 do 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 methoxy skupinami, nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 methoxy skupinami, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent R znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, cyklopropyl, methoxy skupinu, amino skupinu, dimethylaminofenyl nebo Ci-C2alkylovou skupinu, která je substituována fenylem, morfolino skupinou nebo piperazinylem, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku imidazolyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován methoxyfenylem, index n má hodnotu 0 nebo 1, index m má hodnotu 0 nebo 1, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, • 4 ·»»· ·· 44 ·· ·4 • · 4 444· · 4 4 ·

44 ·· 4 4 4 4 ·

4 · · 4 4 444 44 4

4 44 444 4444

4444 44 44 4444 44 44 substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceutiky přijatelnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

12. Farmaceutický přípravek, podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent R³ znamená atom vodíku, substituent R⁴ znamená cyklopropyl, methoxy skupinu nebo amino skupinu, index n má hodnotu 0, index m má hodnotu 0, substituent R znamená amino skupinu, substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

13. Farmaceutický přípravek, podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R a R znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo skupinou morfolinu, přičemž fenyl je případně substituován jedním nebo dvěma Ci-C2alkoxy skupinami nebo, substituenty R⁷ a R⁸ tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo

9994

9· *4 *·

9 9 9 9 9

4 · 9 ·

9 4·· ·

9 9 9 9 • «9 9999 • 9 4 *

4 4 9 ·

9 4 4 · • 4 4 · dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylu, fenoxy skupiny, feny 1(C i^alky 1) skupiny nebo fenoxy(Ci-C4alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl a fenoxy skupina případně substituována atomem halogenu nebo Ci-C4alkoxy skupinou, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

14. Farmaceutický přípravek, podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozicích 8 a 9, substituent R znamená nitro skupinu, amino skupinu, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom chloru, fenoxy skupinu nebo skupinu vzorce NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu nebo Ci-C3alkylovou skupinu případně substituovaná fenylem skupinou, dimethoxyfenylem nebo morfolino skupinou nebo, substituenty R⁷ a R⁸ tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimido skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, methoxyfenylu, fluorofenylu, benzylu nebo (methoxyfenoxy)-(hydroxypropyl)skupiny, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

Φ φ φφφφ ♦ · · · φ φ φ φ φ φ « φ · φ φ « • φ · · · · φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ.φφφ »· • φ φ · φ · φ · φ · φ · φ φ φ φ φ φ φφ

15. Farmaceutický přípravek, podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-methyl-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, A, B jsou výše uvedeny v patentovém nároku 6, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl jako účinnou složku.

16. Způsob léčení, ve kterém pacient trpící zvláště epilepsií nebo neurodegenerativními onemocněním neboje ve stavu po mrtvici se ošetří s netoxickou dávkou derivátu l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

(I) kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, Cs-Cgcykloalkylovou skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma Ci-C4alkylovými skupinami, CiC4alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující

99 ·· ·9 ·♦ • 99 · · 9 9-9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 t 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9999 9· 9* od 1 do 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent obsahuje Ci-C4alkoxy skupinu nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent je Ci-C4alkoxy skupina, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, v tomto případě substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R a R znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu, C3-Cócykloalkylovou skupinu nebo Ci-C4alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituenty jsou Ci-C4alkoxy skupina nebo substituenty R a R tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimido skupinu, která je případně substituována, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, fenyl(Ci-C4alkyl) skupiny nebo fenoxy(C]C4alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl nebo fenoxy skupina případně substituována 1 až 3 stejnými nebo

4 4 4·4 ·

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4444 44 44 4444

4 4 4

4 4 4 4

44 44 různými substituenty, přičemž substituent je atom halogenu nebo CiC₄alkoxy skupina, a v případě fenoxy (C]-C₄alkyl) skupiny je alkylová skupina případně substituována 1 nebo 2 hydroxy skupinami, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent R znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (Ci-C₄alkanoyl)amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodnou kyselou adiční solí.

17. Způsob přípravy farmaceutického přípravku vhodného pro ošetření zvláště epilepsie nebo neurodegenerativního onemocnění nebo stavu po mrtvici vyznačující se tím, že derivát l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

R¹ (I) kde substituent A znamená atom vodíku, substituent B znamená atom vodíku, substituent R¹ znamená skupinu vzorce -(CH2)_n-CO-(CH2)_m-R, přičemž substituent R znamená atom halogenu, pyridylovou skupinu nebo skupinu vzorce NR³R⁴, přičemž substituenty R³ a R⁴ znamenají nezávisle atom vodíku, Ca-Cócykloalkylovou skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu, amino skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma Ci-C₄alkylovými skupinami, CiC₄alkylovou skupinou, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující

9 9 9999

99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

75 .............. ·’ od 1 do 3 atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována fenylovou skupinou, která je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent obsahuje Ci-C4alkoxy skupinu nebo substituenty R³ a R⁴ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 substituenty 1 nebo 3 substituenty, přičemž substituent je Ci-C4alkoxy skupina, index n má hodnotu 0, 1 nebo 2, index m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo substituent A formuje společně se substituentem B valenční vazbu mezi atomy uhlíku na pozici 8 a 9, a v tomto případě substituent R¹ znamená skupinu vzorce -CO-(CH2)_P-R⁶, přičemž substituent R⁶ znamená atom halogenu, fenoxy skupinu, Ci-C₄alkoxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁷R⁸, přičemž substituenty R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle atom vodíku, guanylovou skupinu, C3-C6cykloalkylovou skupinu nebo Ci-C₄alkylovou skupinu, která je případně substituována fenylovou skupinou nebo nasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je Ci-C₄alkoxy skupina nebo substituenty R⁷ a R⁸ tvoří dohromady s přilehlým atomem dusíku oxopyrrolidinylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, která je případně substituována, nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo více atomů dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatom a jmenovaná heterocyklická skupina je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, fenylové skupiny, fenoxy skupiny, fenyl(C]-C₄alkyl) skupiny nebo fenoxy(CiC₄alkyl)skupiny, přičemž v případě uvedených substituentů je fenyl

4»

44 444· • 4 · 4 · • · · · • 4 44 4444

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4 • 4 · 4

4 4 4 4

44 44 nebo fenoxy skupina případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty, přičemž substituent je atom halogenu nebo CiC4alkoxy skupiny, a v případě fenoxy (Ci-C4alkyl) skupiny je alkylová skupina případně substituována 1 nebo 2 hydroxy skupinami, index p má hodnotu 0, 1, nebo 2, _t fy substituent R znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (C]-C4alkanoyl)amino skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl se společně s jedním nebo více konvenčními nosiči konvertuje na farmaceutický přípravek.