CZ2000434A3 - Deriváty 8-substituovaného-9H-l,3-dioxoIo-(4,5- h)(2,3)benzodiazepinu jako inhibitory receptorů AMPA/kainatu - Google Patents

Abstract

Vynález se vztahuje na nové deriváty 8-substituovaného-9Hl,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), způsob přípravy těchto sloučenin a na farmaceutické přípravky obsahující tyto aktivní látky. Sloučenina vzorce (I) inhibuje receptory AMPA/kainatu

Description

• · · · · · · í ! :

DERIVÁTY 8-SUBSTITUOVANÉHO-9H-I,3-DIOXOLO(4,5-h)(2,3)BENZODIAZEPINU JAKO INHIBITORY RECEPTORŮ

AMPA/KAINATU

Předložený vynález se vztahuje na nové deriváty 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické přípravky obsahující výše jmenované deriváty a způsob pro přípravu aktivní složky.

Podrobněji se předložený vynález vztahuje na deriváty 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

kde substituent X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a substituent R¹ znamená atom vodíku, hydroxy skupinu, Ci-C4alkoxy skupinu, CiC₄alkanoyloxy skupinu, (Ci-C4alkyl)sulfonyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R³, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C4alkoxy skupinu,

Ci-C₄alkanoyl skupinu nebo Ci-C₆alkyl skupinu, která je případně substituována nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatomy nebo je případně substituována N-[fenyl-(Ci-C4alkyl)]-N-(CiC4alkyl)amino skupinou, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent se sestává z Ci-C4alkoxy skupiny nebo

1.

• · · · substituenty R⁴ a R⁵ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 10 členů nebo substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu, skupinu vzorce CHNOH nebo skupinu vzorce -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu, C₁-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, naftyloxy skupinu nebo amino skupinu, která je případně substituována C₁-C₄alkylem, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (C,-C₄alkanoyl)amino skupinu, substituent R³ znamená atom vodíku, C,-C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C₆alkyl, C,-C₆alkyl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C,-C₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, pyridyl skupinu, fenyl nebo naftyl, přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nebo skupinu vzorce -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, Cj-Qalkyl případně substituovaný fenylem nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující skupinu dusíku nebo skupinu dusíku a kyslíku a uvedená fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty přičemž substituenty se sestávají z C_rC₄alkoxy skupiny nebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoříí společně s přilehlým atomem dusíku a případně dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 substituenty, přičemž substituenty se sestávají z atomu halogenu nebo

C,-C₄alkoxy skupiny, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent Y je atom vodíku nebo methyl nebo substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční vazbu mezi atomem uhlíku na pozici 8 a atomem dusíku na pozici 7, • · · · • · s výhradou spočívající v tom, že

1) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu a substituent X znamená methylen, potom substituent R¹ je jiný než atom vodíku a

2) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo methyl a substituent R³ znamená C,C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, potom substituent X je jiný než methylen.

a farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo jejich kvarterní amoniové deriváty.

Je známo několik derivátů 2,3-benzodiazepinu, které mají biologickou aktivitu.

Tofisopam, jmenovitě 1 -(3,4-dimethoxyfenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H2,3-benzodiazepin, mající anxiolytické účinky je uveden v patentové přihlášce HU-P číslo 155 572 a v patentové přihlášce GB-P číslo 1 202 579. Jmenovaná sloučenina nemá kruhový systém l,3-dioxolo-(4,5-H)(2,3)benzodiazepin.

Mezi ostatními z patentové přihlášky HU-P číslo 186 760 jsou známy deriváty 7,8dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodizepinu mající účinky na centrální nervovou soustavu. Jmenované sloučeniny jsou připraveny redukováním korespondujícího derivátu 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 191 698 a korespondující GB-P číslo 2 162 184 jsou známy různé substituované deriváty 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu. Jmenované sloučeniny mají protiagresivní a anxiolytické účinky.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 191 702 jsou známy nové postupy pro přípravu částečně nových derivátů 8-méthyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu majících protiagresivní účinky. Podle nového postupu se vhodně substituovaný 2-acetonyl-4,5methylendioxybenzofenon nechá reagovat s přebytkem hydrátu hydrazinu.

Z patentové přihlášky HU-P číslo 206 719 jsou známy další deriváty 7,8-dihydro-8methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu mající antidepresivní účinky a účinky proti Parkinsonově nemoci.

Přírodní forma (R)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu platná jako AMPA antagonista je popsána v patentové přihlášce EP číslo 699 678.

Z patentové přihlášky EP číslo 492 485 jsou známy deriváty 7-acyl-5-(4-aminofenyl)8,9-dihydro-8-methyl-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu mající antikonvulzivní aktivitu a aktivitu jako svalový relaxans.

• · · · • · · ·

A · ♦ · ·· * ’ .· ··

Η ··· ·· ··

Enantiomery 7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9El-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu uvedené v patentové přihlášce WO 95/01357 jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze terapeuticky aktivních sloučenin.

V patentové přihlášce EP číslo 699 677 je popsán stereo selektivní postup pro výrobu známých derivátů dihydro-2,3-benzodiazepinu.

V patentové přihlášce FR 2 566 774 jsou popsány deriváty 5-(4-substituovaný fenyl)-8methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, které mají protiagresivní účinky.

V J. Am. Chem. Soc., 117, 12358-9 (1995) je popsána enantioselektivní syntéza pro přípravu 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu.

V patentové přihlášce DE-P — 44 28 835 jsou popsány 7-acyl-5-(4-aminofenyl)-8methyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepiny, které inhibují AMPA receptory.

V J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1995, 1423-1427 je popsána enantioselektivní syntéza pro přípravu derivátů 7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-methyl-8,9-dihydro-7H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu.

Některé deriváty 2,3-benzodiazepinu účinkují způsobem nekompetitivní inhibice receptorů AMPA/kainatu (Donevan, S.D: et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994)).

Z literatury je známo, že receptory AMPA/kainatu mají důležitou úlohu při akutních a chronických onemocněních centrálního nervového systému. Inhibici těchto receptorů může být dosaženo účinků svalového relaxans, neuroochranných a protikřečových účinků (Vizi, E.S. et al., CNS Drug Reviews, 2, 91-126 (1996) Lees, G.L., CNS Drugs, 5, 51-74 (1996)).

Záměr vynálezu je připravit nové deriváty 2,3-benzodiazepinu, které jsou účinnější než známé deriváty 2,3-benzodiazepinu.

Bylo zjištěno, že výše se uvedený záměr dosáhne pomocí nových derivátů 8substituovaných-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu, které mají - díky jejich nekompetitivní inhibici receptorů AMPA/kainatu - značné neuroochranné a antikonvulzivní účinky a účinkují jako svalové relaxans. Díky tomu mohou být tyto nové sloučeniny používány při ošetření jakýchkoliv onemocnění (např. epilepsie, onemocnění mající za výsledek svalovou křeč, různé neurodegenerativní onemocnění, mrtvice), ve kterých je příznivá inhibice receptorů AMPA/kainatu.

• · · · ··· ·· • ·

V popisné části a patentových nárocích se termín „C1-C4 alkoxy skupina“ primárně vztahuje na methoxy skupinu, ethoxy skupinu, n-propoxy, isopropoxy nebo n-butoxy skupinu. Výhodně Ci-C₄ alkoxy skupina znamená methoxy skupinu.

Termín „Ci-C4alkyl“ se vztahuje na methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secbutyl, tert-butyl nebo isobutyl. Výhodně je Ci-C4alkylová skupina methyl nebo ethyl.

Termín „Ci-C₆alkyl“ se vztahuje, vedle výše uvedených skupin, např. n-pentyl, 2methylbutyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl nebo 2,3-dimethylbutyl atd.

Termín „ Ci-C4alkanoyl“ se vztahuje primárně na formyl, acetyl nebo n-propionyl. Výhodně je Ci-C₄alkanoyl acetyl.

Termín „ Ci-C4alkanoyloxy skupina“ se vztahuje na formyloxy, acetyloxy nebo npropionyloxy skupinu.

Termín „nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina mající 5 nebo 6 Členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatomy, se vztahuje na např. pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl nebo morfolino skupinu. Přitom další atom dusíku piperazinylové skupiny je vhodně substituován.

Pokud substituenty R⁴ a R⁵ Λνο+Υ s přilehlým atomem dusíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 10 členů, uvedená heterocyklická skupina obsahuje jeden nebo dva atom dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatomy a sestává se z jednoho nebo dvou kondenzovaných kruhů. Heterocyklický kruh neobsahuje dvojnou vazbu nebo obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb. Výše uvedená heterocyklická skupina je např. pyrrolidinyl, imidazolyl, piperidinyl, pyridyl, morfolino skupina, piperazinyl nebo l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enylovou skupinu, apod. Přitom jeden z atomů dusíku piperazinylové skupiny jsou vhodně substituován.

Termín „farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ znamená adiční sůl kyseliny formovanou s farmaceuticky vhodnou anorganickou kyselinou takovou jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, apod. nebo s farmaceuticky vhodnou organickou kyselinou takovou jako kyselina methanová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina tolefcnol, kyselina tartarová, kyselina jablečná, kyselina sukcinová, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, atd.

Kvarterní amoniový derivát je derivát, kde jeden z atomů dusíku sloučeniny vzorce (I) je přítomen v kvaternizované formě.

Předložený vynález zahrnuje jakékoliv izomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi.

4.

• · · ·

Předložený vynález zahrnuje jakékoliv izomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi. Termín „izomer“ se vztahuje na izomery sloučenin vzorce (I), díky přítomnosti alespoň jednoho chirálního centra, oba enantiomery, izomery E a Z, protože izomerizace existuje v případě určitých substitucích, diastereoizomery, tautomemí formy a jejich směsi takové jako racemát.

Výhodná podskupina sloučenin vzorce (I) se skládá z derivátů 8-substituovaného-9Hl,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a kvarterních amoniových derivátů,kde ve vzorci (I) substituent X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a substituent R¹ znamená atom vodíku, hydroxy skupinu, methoxy skupinu, acetoxy skupinu, methylsulfonyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, methoxy skupinu, acetyl nebo Cj-C₄alkyl, který je případně substituován morfolino skupinou nebo dimethoxyfenylethyl-N(methyl)amino skupinou nebo substituenty R⁴ a R⁵ formují s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 9 členů nebo substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, tetrazoyl nebo skupinu vzorce -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu, substituent R³ znamená atom vodíku nebo acetyl, substituent Y je atom vodíku nebo substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu mezi atomem uhlíku na pozici 8 a atomem dusíku na pozici 7.

s výhradou spočívající v tom, že

1) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo formuje společně se substituentem R³ valenční strukturu a substituent X znamená methylen, potom substituent R¹ je jiný než atom vodíku a

2) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo methyl a substituent R³ znamená C,C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, potom substituent X je jiný než methylen.

V rozsahu výše uvedené podskupiny jsou zvláště výhodné sloučeniny vynálezu obsahující deriváty 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu a jejich • 9 • 9 • · · · i

• · · · · farmaceuticky vhodné adičních solí s kyselinou a jejich kvartemí amoniové deriváty následující:

amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny, 5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin, 5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin.

Další výhodná podskupina sloučenin předloženého vynálezu sestávající se z derivátů 8substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C4alkyl, Ci-C₄alkyl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinou vzorce -(CH2)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C4alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován jedním nebo dvěma methoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ společně s přilehlým atomem dusíku a případně dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, a která je případně substituována fenylem, který je případně substituován atomem halogenu nebo methoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X. tv/oY?. společně se substituentem R¹ kyano skupinu nebo skupinu vzorce COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu nebo amino skupinu, substituent Y znamená methyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina nebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou .

V rozsahu výše uvedené podskupiny se vhodné sloučeniny předloženého vynálezu sestávají z derivátů 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C4alkyl, Ci-C2alkyl substituovaný atomem chloru, trifluormethylem, trichlormethylem nebo skupinou vzorce -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C₂alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován > dvěma methoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ t+u' společně s přilehlým atomem dusíku a případně dalším atomem dusíku nebo atomem,kyslíku pyridinyl, pyrrolidinyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován fluorfenylem nebo methoxyfenylem, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X..tvo rí- společně se substituentem R¹ kyano skupinu, substituent R² je amino skupina nebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, substituent Y je methyl, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou .

Zvláště výhodné sloučeniny vynálezu se sestávají z derivátů 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituent R² znamená acetylamino skupinu nebo propionylamino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y jsou definovány v patentovém nároku 5, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou.

Deriváty 8-substituovaného-9H-l,3-.dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu jsou připraveny následujícími způsoby:

a) pro přípravu 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (II) *

4« 44··

(II), který je v rozsahu sloučenin vzorce (I), se nechá reagovat 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s oxidačním činidlem; nebo

b) pro přípravu 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny vzorce (III)

která je v rozsahu sloučenin vzorce (I), se nechá reagovat 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s oxidačním činidlem; nebo

c) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je imidazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl a substituent Y společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny vzorce (III) s 1,1 '-karbonyldiimidazolem; nebo

d) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Xje karbonyl, substituent Y tvoř/ společně se substituentem R³ valenční strukturu , substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5*

h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina vzorce (III) nebo její reaktivní derivát vzorce (IV)

Y¹ (IV), přičemž substituent Y¹ je odstupující skupina, s aminem vzorce (V)

R⁴ /

HN

V ^K (V), kde substituenty R⁴ a R⁵ jsou uvedeny výše; nebo

e) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je C,-C4alkoxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina vzorce (III) esterifikovat C,-C4alkanolem; nebo

f) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je (C1-C4alkyl)sulfonyloxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je methylen, substituent Y formuje společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s redukčním činidlem a obdržený 8-(hydroxymethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin se nechá reagovat s (C,-C4alkyl)sulfonylhalogenidem; nebo

g) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ znamená C,-C₄alkoxy skupinu, C,-C₄alkanoyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, substituent R² je nitro skupina, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu, substituenty R⁴

0 0 0 0 0 a R⁵ jsou uvedeny výše ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s redukčním činidlem a obdržený 8-(hydroxymethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin nebo jeho reaktivní alkylační derivát obecného vzorce (VI)

kde substituent Q je odstupující skupina, se nechá reagovat s C_rC₄alkanolem, C,C₄alkankarboxylovou kyselinou nebo s jejím reaktivním acylačním derivátem nebo aminem vzorce (V), přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou uvedeny výše; nebo

h) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ skupinu vzorce -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvorie společně se substituentem R³ valenční strukturu, se nechá reagovat 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s hydroxylaminem; nebo

i) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu, se nechá reagovat 8-(hydroxymethyl)-5-(4-nitrofenyl)9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s dehydratačním činidlem; nebo

j) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ tetrazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvoříe společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 8-kyano-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s azidem alkalického kovu; nebo

k) pro přípravu 7,8-dihydro sloučenin vzorce (VI), které jsou omezenější skupinou sloučenin vzorce (I), přičemž substituent X znamená karbonyl nebo methylen a substituent R¹ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat sloučenina vzorce (VII)

4···

4444

kde substituenty X a Rjsou uvedeny výše, s redukčním činidlem; nebo

1) pro přípravu derivátů 7,8-dihydro-7-acylu vzorce (VIII)

které je omezenější skupinou sloučenin vzorce (I), přičemž substituent X znamená karbonyl nebo methylen, substituent R¹ je uveden ve spojitosti se vzorcem (I), substituent R³ je CiC4alkanoyl, se nechá reagovat 7,8-dihydro derivát vzorce (VI), kde substituenty X a R¹ jsou uvedeny výše, s alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem; nebo

m) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Xje karbonyl nebo methylen, jeden ze substituentů R⁴ a R⁵ znamená Ci-C4alkanoyl, zatímco druhý je definován ve spojitosti se vzorcem (I), substituent Y je atom vodíku a v tomto případě substituent R’ znamená CiC4alkanoyl nebo substituent Y MeřV společně se substituentem R³ valenční strukturu, se sloučenina vzorce (I) nechá reagovat, přičemž substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, přičemž jeden ze substituentů R⁴ a R⁵ je atom vodíku, zatímco druhý je definován výše, substituenty X, R², Y a R³ jsou uvedeny výše, s Ci-C4alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem;

··*·

n) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu, substituent R³ je atom vodíku a substituent R² je nitro skupina, se sloučenina vzorce (IX)

(ix) nechá reagovat s hydrogenkyanidem; nebo

o) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, substituent R³ je atom vodíku, substituent R² je nitro skupina a -X-R¹ znamená skupinu vzorce -COR⁶, přičemž substituent R⁶ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (X)

(X) nechá hydrolyzovat minerální kyselinou a obdržená karboxylová kyselina se případně konvertuje na ester nebo na amid karboxylové kyseliny; nebo

p) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je Ci-C4alkyl a substituent R⁶ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (I), kde substituenty Y, -X-R¹ a R² jsou uvedeny výše, substituent R³ znamená atom vodíku, nechá reagovat s (Ci-C4alkyl)halogenidem; nebo φ·* · ·«> · * · * ·· ·· • · · !

• · · · • · · · ·· ·*

r) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je skupina vzorce -COR⁷, substituent R⁷ znamená skupinu vzorce -(CH₂)_nNR⁸R⁹, substituenty R⁶, R⁸, R⁹ a index n jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (XI)

kde substituenty -X-R¹, R² a index n jsou uvedeny výše, substituent X¹ je odstupující skupina, výhodně atom chloru, nechá reagovat s aminem vzorce HNR⁸R⁹;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), transformuje na sloučeninu vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, redukcí;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), nechá reagovat s Ci-C4alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená báze vzorce (I) konvertuje na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní z adiční soli s kyselinou ;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou konvertuje na kvarterní amoniový derivát.

V postupu za a) vynálezu se reakce provádí vlastním způsobem známým při přípravě aldehydů (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Aldehyde, Band E3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983).

Výhodné oxidační činidlo je oxid seleničitý.

·*· rn ♦ *·· ·· • « · · • · · 2 • · « *

4*

V postupu za b) vynálezu se reakce provádí vlastním způsobem známým při přípravě karboxylových kyselin z aldehydů (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; John Wiley and Sons, New York).

V postupu za c), d) a e) vynálezu se reakce provádějí vlastním způsobem známým při transformacích karboxylových kyselin (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag,. Stuttgart, 1985).

V postupu za f) a g) vynálezu se reakce provádějí vlastním způsobem známým při transformaci oxo sloučenin na alkoholy (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Alkohole, Band VI, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1979).

Vzniklá hydroxy sloučenina se také nechá reagovat s alkylsulfonylhalogenidem, výhodně methylsulfonylchloridem v případě postupu f); v případě postupu za g) se alkylsulfonylester hydroxy sloučeniny nechá reagovat s aminem nebo se hydroxy sloučenina acyluje např. korespondujícím anhydridem kyseliny alkankarboxylové.

V postupu za h), i) a j) vynálezu se reakce provádějí vlastním způsobem známým při transformacích oxo sloučenin (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate, Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Heterane, Band III, part 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994).

V postupu za k) vynálezu se redukce provádí vlastním způsobem známým (HoubenWeyl: Methoden der Organischen Chemie,Band IV, Reduction, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1989).

V postupu za f), g) a k) vynálezu je redukční činidlo výhodně tetrahydroborát sodný.

V případě redukující sloučeniny vzorce (I), kde substituent X znamená karbonyl, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu, substituent R² znamená nitro skupinu,se použitím ekvimolámího množství tetrahydroborátu sodného redukuje pouze karbonyl. Za přítomnosti velkého přebytku tetrahydroborátu sodného se vedle redukce karbonylu také dvojná vazba mezi kruhem dusíku na pozici 7 a kruhem uhlíku na pozici 8 stává nasycenou.

V postupu za 1) a m) vynálezu se reakce obecně provádějí použitím reaktivního acylačního derivátu C!-C4alkankarboxylové kyseliny takového jako halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny nebo aktivní ester při teplotě od -20°C do 150°C výhodně za přítomnosti • · · · 0 0 · 0 0 0 0 000 00

0 0 0 0 0 0 kyselého pojivá a/nebo pyridinu, za přítomnosti nebo absence organického rozpouštědla (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-Derivate,

Band E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985; S. Patai: The chemistry of amides,

Interscience Publishers, 1970).

V postupu za n) vynálezu se reakce sloučeniny vzorce (IX) a kyanovodíku provádí způsobem známým z literatury (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).

Derivát 8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (IX) může být připraven způsobem, který je analogický postupu popsanému v patentové přihlášce HU-P číslo 191 702.

V postupu za o) vynálezu se kyano skupina vzorce (X) může hydrolizovat vlastním známým způsobem, výhodně za přítomnosti minerální kyseliny (S. Patai: The chemistry of the cyano group).

V postupu za p) vynálezu se atom dusíku na pozici 8 sloučeniny vzorce (I) může acylovat vlastním známým způsobem, obecně chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo esterem chlorkarbonátu , případně za přítomnosti kyselého pojivá, za přítomnosti nebo absence rozpouštědla a při teplotě od -20 do 150°C.

Pro přípravu derivátů karbamoylu se acylovaný derivát, získaný použitím aktivního esteru chlorkarbonátu, nechá reagovat s amino sloučeninou nebo sloučeninou vzorce (I), přičemž substituent R znamená atom vodíku, která se pak přímo nechá reagovat s korespondujícím isokyanátem.

V postupu za r) vynálezu se sloučeniny vzorce (I), kde atom uhlíku na pozici 8 se substituuje skupinou vzorce -CO-(CH2)_n-NR⁴R⁵, mohou vhodně připravit reakcí korespondující sloučeniny vzorce (XI), přičemž substituenty R¹, R² a index n jsou uvedeny ve spojitosti se vzorcem (I), substituent X znamená odstupující skupinu, výhodně atom chloru, s aminem obecného vzorce HNR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴a R⁵ jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I). Sloučenina vzorce (XI) může být připravena acylaci sloučeniny vzorce (I), kde substituent R znamená atom vodíku. Reakce uvedené výše jsou prováděny vlastním známým způsobem (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band XI, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957; S. Patai: The Chemistry of amino group, Interscience Publishers, 1968).

Nitro skupina sloučenin vzorce (I) může být konvertována na amino skupinu redukcí vlastním známým způsobem. Redukce může být provedena např. chloridem cínatým nebo za přítomnosti katalyzátoru použitím zdroje vodíku, například Raneyův nikl, palladium nebo oxid

444 4 ·· ···· 44 ·· • ·· · · · · · • ·· · «··· • 44 4 444 44 · • 4 4444 4444 β« 44 44 44 44 platiny , zdroj vodíku se sestává z např. plynného vodíku, hydrazinu, hydrátu hydrazinu, kyseliny methanové, trialkylamonium formiátu nebo formiátu alkalického kovu.

V případě sloučenin vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, může být druhá skupina acylována Ci-C4alkankarboxylovou kyselinou vlastním známým způsobem.

Acylační reakce může být provedena způsobem popsaným ve spojitosti s postupem za 1) a m).

Jestliže je požadováno, pak se báze vzorce (I) nechá reagovat s anorganickou nebo organickou kyselinou k její transformaci na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se báze vzorce (I) uvolní z adiční soli s kyselinou použitím silné báze.

Farmakologický účinek nových sloučenin vzorce (I) byl studován metodami in vitro a in vivo. 8-Methyl-5-(4-aminofenyl)-9H-l,3~dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin (sloučenina „A“) známá z patentových přihlášek HUP číslo 191 698 a GB-P číslo 2 162 184 byla použita jako referentní látka.

Stanovení antagonistických účinků AMPA in vitro

QNTI (inhibice neurotoxicity chischalátu)

Princip metody spočívá v tom, že neurotoxický efekt chischalátu (jmenovitě (S)-ctamino-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-propanové kyseliny, AMPA(agonista kainatu) na primeru kultury telencefalických buněk krys může být inhibován antagonistou AMPA/kainatu. Test se prováděl podle způsobu popsaného v literatuře (Kovács, A.D., Egyed, A.: Protection against non-NMDA receptor-mediated excitotoxicity by GYKI 52466 in mature telencephalic cultures of the rat, Neurobiology, 4, 59-72 (1996)). Obdržené hodnoty ICsojsou uvedeny v tabulce (I).

PSI (inhibice populačního bodu)

Oblast potenciálů (populačního bodu) evokované elektrickou stimulací Shafferovy kolaterální, komisurální cesty byla měřena v CA1 neuronech krysího hippocampu. Populační bod může být inhibován antagonisty AMPA/kainatu. Nekumulativní hodnoty ICsojsou uvedeny v tabulce I. (Tarnawa, I., Molnár, P., Gaál, L., Andrási, F.: Inhibition of hippocampal field potentials by GYKI 52466 in vitro and in vivo, Acta Physiol. Hung., 79(2), 163-9 (1992)).

-Η***·**’**.· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · ·

Test SD (šířící se deprese)

Princip metody spočívá v šířící se depresi evokované kainatem v izolované retinální přípravě kuřete. Formování šířící se deprese je inhibováno (zpožďováno) antagonisty AMPA/kainatu. (Sheardown M.J.: The triggering of spreading depression in the chicken retina: a pharmacological study, Brain Res., 607(1-2), 189-194 (1993)). Získané hodnoty IC₅₀ jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Hodnoty IC50 sloučenin zkoumaných v různých testech na antagonistické účinky AMPA in vitro.

Sloučenina (č. příkladu)	QNTI3 IC50 v mikromolech	PSI” IC50 v mikromolech	SDC IC50 v mikromolech
48	bez údajů	bez údajů	6,4
73	7,4	6,3	6,7
89	5,4	3,0	3,7
,A“	12,0	9,1	9,5

³ inhibice neurotoxicity chischalátu u primeru kortikální kultury. ^b inhibice populačního bodu ^c test šířící se deprese

Podle uvedených dat v tabulce I jsou inhibiční účinky nových sloučenin podstatně vyšší, než referentní sloučenina „A“

Stanovení in vivo

Akutní toxicita

Studie byla prováděna u NMRI myší obou pohlaví vážících od 20 do 25 g s 6 zvířaty v každé skupině dávky. Testované sloučeniny byly aplikovány v objemu 20 mg/kg a maximální dávka ústy byla 500 mg/kg a intraperitoneálně 300 mg/kg. Kumulativní letalita byla • 9 · • · • 9 zaznamenána 7 den. Zvířata se udržovala za standardních laboratorních podmínek. Obdržené hodnoty LD₅₀ jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II Akutní toxicita

Sloučenina (č. příkladu)	Hodnota LD50 v mg/kg intraperitoneálně	Hodnota LD50 v mg/kg perorálně
73	okolo 300	vyšší než 500
89	okolo 300	vyšší než 500
,A“	392	500

Účinky jako svalový relaxans

Stanovení bylo provedeno podle Hoppeho u samčích NMRI myší vážících od 20 do 25 g, s 10 zvířaty v každé skupině (Hoppe, J.O., J. Pharmacol. Exp. Ther., 100, 333 (1950)). Zvířata byly intraperitoneálně ošetřeny. Myši, u nichž se projevila svalová ochablost, byly v první hodině zkoumány každých 10 minut a po té v 30 minutových intervalech. Zvířata, která odpadla v 60° skloněné desce v průběhu 30 sekund, byla považována za pozitivní. Hodnoty ED₅o poskytnuté sloučeninami byly stanovovány v každém intervalu. Délka účinku je definována jako čas posledního odečtu, kdy účinek byl alespoň 30%. Obdržené výsledky jsou sumarizovány v tabulce III.

riiiriií^wiiiaTra^ • · · · • · • · · ·

Tabulka III

Účinek jako muskulární relaxans

Sloučenina (č.příkladu)	-y------—--- Účinek jako muskulární relaxans ED5ox ip. v mg/kg	Účinek jako muskulární relaxans délka v hodinách
83	22,6	vyšší než 4
89	31,3	1
A“ ,yí X	24,5	I

^x stanoveni v čase maximálního účinku

Ačkoliv je toxicita a aktivita nových sloučenin jako muskulámího relaxans skoro stejná jako referentní sloučeniny „A“, je délka působení např. sloučeniny 73 jako muskulámího relaxans podstatně delší, jak je uvedeno v tabulce III.

Test na maximální elektrošok (MES)

Pro metodu Swinyardovu a ost. (Swinyard, E.A., Brown, W.C. and Goodman, L.S.: Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats, J. Pharmacol., 106, 319 (1952)) byly používány samčí NMRI myši vážící od 20 do 30 g. Zvířata (10 v každé skupině) byla ošetřena intraperitoneálně buď s různými dávkami testovaných látek a nebo s nosičem. Po 30 minutách byl proveden 40 mA elektrošok (50 Hz) po dobu 0,4 s za pomoci korneálních elektrod. Zvířatům, u kterých se projevilo rozšíření tonického natahovače křeče zadních končetin, byla vypočtena percentuální inhibice a stanoveny hodnoty ED₅₀ metodou Litchfielda a Wilcoxona (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.A.; A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)). Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce

IV.

Test na audiogenický záchvat

Experimenty byly prováděny mírně modifikovanou metodou podle De Sarra a spol.

(De Sarro, G.B., Croucher, M.J. and Meldrum, B.S.: Anticonvulsant action ofDS 103-282, Neuropharm., 23, 525 (1984)). Skupiny samců myší linie DBA/2j vážících od 7 do 14 g byly intraperitoneálně ošetřeny testovanými látkami v objemu 10 ml/kg. Po 15 minutách byly umístněny do zakryté skleněné přepravní nádoby (30 cm v průměru) a exponovány na 14 kHz (120 dB) tón po dobu nanejvýše 60 s. Odezvy při záchvatu byly posouzeny následující stupnicí: 0 ~ normální chování, 1 - standardní sled, 2 — klonus, 3 = tonický záchvat flexoru, 4 = tonický záchvat extensoru. U každého zvířete byla zaznamenána letalita a maximální odezva během 60 s expozice. Hodnoty ED₅o byly stanovovány metodou Litchfielda a Wilcoxona týkající se inhibice klonického záchvatu a tonických natahovačů křeče. Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Antikonvulzivní účinky obdržené po intraperitoneálním ošetření

Sloučenina (č. příkladu)	MESX ED50 v mg/kg	As5“ ED50 v mg/kg
tonická konvulze	klonická konvulze
32	2,5	bez údajů	bez údajů
73 (HC1)	<8,0	3,7	4,6
89	2,3	1,2	5,4
„A“	6,9	3,63,6	4,3

inhibice maximálního elektrošoku inhibice zvukem indukovaného záchvatu

Podle uvedených údajů v tabulce 3 jsou nové sloučeniny podstatně účinnější při inhibici maximálního elektrošoku a audiogenického záchvatu, než referentní sloučenina „A“ •iaíiWMwatwi • ·· · ···· • · · · · · · · * · · · · · · · · • 0 · · · · · · · • «· · · · · · ·

Sloučenina podle příkladu 89 byla podstatně účinnější při inhibici maximálního elektrošoku a zvukem indukované tonické konvulze, než-li referentní sloučenina „A“, jak je uvedeno v tabulce IV.

Globální ischémie indukovaná chloridem hořečnatým

Experimenty byly prováděny podle Berga a ost. (Berga, P., Beckett, P.R., Roberts,

D.J., Llenas, J., Massingham, R.: Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ischemia, Arzneim.Forsch., 36, 1314-1320 (1986)). Skupiny od 10 samčích NMRI myší vážících od 20 do 25 g byly intraperitoneálně ošetřeny testovanými látkami v objemu 10 mg/kg. Po 30 minutách se intravenózně aplikoval nasycený vodný roztok chloridu hořečnatého ( 5ml/kg), což mělo za následek okamžitou zástavu srdce. Byl změřen čas („gasping time“), který uplynul mezi intravenózní injekcí a posledním lapavým dýcháním. Průměry ošetřených skupin byly vyjádřeny jako percentuální potlačení. Statistická analýza byla provedena metodou ANOVA a posléze DUNCAN testem. Dávka, která měla za následek 50% snížení hodnoty „gasping time“ (IDjo), byla vypočtena lineární regresí. Obdržené údaje jsou uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Zvýšené hodnoty „gasping time“ u myší při testu na globální ischémii indukovanou chloridem hořečnatým

Sloučenina	Dávka	Účinek	ID50 v
(č. příkladu)	v mg/kg ip.	v%	mg/kg ip.
47	30	89	15
73 (HCI)	30	66	19
89	30	117	7
„A“	30	55	30

Z uvedených údajů v tabulce V vyplývá, že hodnoty ID₅₀ sloučenin vzorce (I) jsou podstatně nižší, než u referentní sloučeniny. Je jasně vidět, že stejný rozsah neuroochrany může být dosažen s podstatně nižší dávkou nových sloučenin, než s referentní sloučeninou.

··

Proto nové deriváty 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) mohou být používány jako aktivní složky farmaceutických přípravků.

Na základě výše uvedených výsledků testů mají nové sloučeniny předloženého vynálezu, díky jejich vlastnosti kompetitivně antagonizovat AMPA/kainat, značné neuroochrané a antikonvulzivní účinky a účinky jako muskulární relaxans. Nové sloučeniny mohou být používány při ošetření jakýchkoliv onemocnění takových jako epilepsie, onemocnění mající za následek svalovou křeč, neurodegenerativní onemocnění, stavů po mrtvici, migrén a zvracení, kde inhibice receptorů AMPA/kainatu může mít příznivé účinky.

Navíc akutní toxicita sloučenin vzorce (I) je podstatně nižší, než nejúčinnější známé

2,3-benzodiazepiny - antagonisty AMPA/kainatu.

Tato vlastnost, na rozdíl od známých sloučenin, zaručuje významnou terapeutickou výhodu při klinickém ošetření.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodní adiční soli s kyselinou nebo její kvarterní amoniový derivát a jeden nebo více konvečních nosič(ů).

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu jsou vhodné pro perorální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo pro místní ošetření a mohou být pevné nebo tekuté.

Pevné farmaceutické přípravky vhodné pro perorální aplikaci mohou být prášky, kapsule, tablety, tablety potažené tenkým povlakem, mikrokapsule, atd. a mohou obsahovat pojivá taková jako želatina, sorbitol, poly(vinylpyrrolidiny) atd.; vyplňující prostředky takové jako laktosa, glukosa, škrob, fosfát vápenatý, atd.; pomocné látky pro tabletování takové jako stearát hořéčnatý, mastek, poly(ethylenglykol), oxid křemičitý, atd.; smáčecí prostředky takové jako laurylsulfát sodný, atd. jako nosič.

Tekuté farmaceutické přípravky vhodné pro perorální aplikaci mohou být roztoky, suspenze nebo emulze a mohou obsahovat např. suspenzační prostředky takové jako želatina, karboxymethylcelulosa, atd.; emulzifíkátory takové jako monooleát sorbitanu, atd.; rozpouštědla taková jako voda, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol, atd.; stabilizační prostředky takové jako methyl p-hydroxybenzoát, atd. jako nosič.

Farmaceutické přípravky vhodné pro parenterální aplikaci obsahují obecně sterilní roztoky aktivní složky.

•4 4 4··

• · · · 4 4 · • 4 4 4 · 4 · • 4 4 4 · 4 44 ·

44 4 «44 4 • 4 ·4 4 · 44

Výše uvedené formy dávek, jakož i další formy dávek, jsou známy. K nahlédnutí např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují obvykle od 0,1 do 95,0 procent hmotnosti sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou . Typická dávka pro dospělé pacienty je od 0,1 do 20 mg sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou denně. Výše uvedená dávka může být aplikována v jedné nebo více dávkách. Skutečná dávka záleží na mnoha faktorech a je stanovena ošetřujícím doktorem.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu jsou připravovány přimícháním sloučeniny vzorce (I) nebo její vhodné adiční soli s kyselinou do jednoho nebo více nosičů a konvertováním obdržené směsi na farmaceutický přípravek známým způsobem. Použitelné metody jsou známy z literatury např. Remingtonů Pharmaceutical Sciences.

Výhodné podskupiny farmaceutických přípravků předloženého vynálezu obsahují deriváty 8-substituovaného-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejich kvarterní amoniové deriváty, kde substituent X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a substituent R¹ znamená atom vodíku, hydroxy skupinu, methoxy skupiny, acetoxy skupiny, methylsulfonyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, methoxy skupinu, acetyl nebo C,-C₄alkyl skupinu, která je případně substituována morfolino skupinou nebo N-(dimethoxyfenylethyl)-N-(methyl)amino skupinou nebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 9 členů nebo substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu nebo skupinu vzorce -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent R³ znamená atom vodíku nebo acetyl, substituent Y je atom vodíku nebo substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu mezi atomem uhlíku na pozici 8 a atomem dusíku na pozici 7, • 0 0 0 · · 0 · • · 0 0 0 0 0 · • · · 0 0 0 · · • e 0 0 · 0 0 0· • ·· 00 0··0

V rozsahu výše uvedené podskupiny předloženého vynálezu obsahují vhodné farmaceutické přípravky jednu z následujících sloučenin:

amid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)-benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny,

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)-benzodiazepin,

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejich kvarterní amoniové deriváty jako aktivní složky.

Další výhodná podskupina farmaceutických přípravků předloženého vynálezu obsahuje sloučeniny vzorce (I), kde substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C4alkyl, Ci-C₆alkyl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinu vzorce -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C4alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován 1 až 2 methoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ .ť-Vorf' společně s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, a která je případně substituována fenylem, který je případně substituován atomem halogenu nebo methoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X tvorf společně se substituentem R¹ kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR⁶, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu nebo amino skupinu, substituent Y znamená methyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina nebo (Ci-C4alkanoyl)amino skupina, nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jako aktivní složky.

V rámci posledně zmíněné podskupiny obsahují zvláště výhodné farmaceutické přípravky předloženého vynálezu sloučeninu vzorce (I), kde substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž · · · • 4 4 44 4 • · · 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 » ·

4 44 44 44

4 4 • 4 ·

4 4

4 4 • 4 44 substituent R⁷ znamená atom vodíku, Ci-C₄alkyl, Ci-C₂alkyl substituovaný atomem chloru, trífluormethylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo skupinou vzorce -(CH2)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C₂alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován dvěmhjmethoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ tvor/ společně s přilehlým atomem dusíku a případně dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku pyridinyl, pyrrolidinyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován fluorfenylem nebo methoxyfenylem, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X společně se substituentemR¹ kyano skupinu, substituent Y znamená methyl, substituent R² je amino skupina nebo (Ci-C₄alkanoyl)amino skupina, nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jako aktivní složky.

Mimoto se předložený vynález vztahuje na farmaceutické ošetření, které zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného netoxického množství derivátu 8-substituovaného-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterního amoniového derivátu pacientovi, který trpí zvláště epilepsií nebo neurodegenerativními onemocněními nebo je ve stavu po šoku.

Předložený vynález také zahrnuje postup pro přípravu farmaceutického přípravku vhodného pro ošetření zvláště epilepsie nebo neurodegenerativního onemocnění nebo stavu po šoku, ve kterém je derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniový derivát konvertován na farmaceutický přípravek použitím jednoho nebo více nosičů obecně používaných při přípravě léčiv.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

0· · ·· ·

00 · 0 ·

0 0 · · • 0 0 · 0 ·· ♦·

Příklad 1

8-Formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Směs 3,23 g (10,0 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepinu, 1,66 g (10,5 mmol) oxidu seleničitého a 100 cm³ dioxanu se míchá nad olejovou lázní o teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Obdržený horký roztok se filtruje přes vrstvu uhlí, která je promytá 50 cm³ horkého dioxanu a roztok se odpařuje za redukovaného tlaku. Získaný surový produkt se rekrystalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, čímž se získá 2,50 g (74%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 244-248°C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,48 (1H, s), 8,33 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, >8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,09 (1H, s), 4,03 (1H, d, >13,1 Hz), 2,78 (1H, d, >13,1 Hz).

Příklad 2

5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo-(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina

Roztok 1,60 g (40,0 mmol) hydroxidu sodného ve 25 cm³ vody se přidá do míchaného roztoku 3,40 g (20,0 mmol) dusič^ýštříbrného ve 25 cm³ vody. Reakční směs se míchá po dalších 10 minut, pak se rozředí 50 cm³ tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se za stálého chlazení ledovou vodou přidá 3,37 g (10,0 mmol) aldehydu získaného v příkladu 1. Obdržený roztok se upraví 6N kyselinou chlorovodíkovou tak, aby hodnota pH byla 2. Po ochlazení se precipitát filtruje a promyje 10 cm³ chladné vody. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 30 cm³ dimethylformamidu, čímž se získá 2,30 g (65%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 198-203°C.

1H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,33 (2H, d, >8,8 Hz), 7,89 (2H, d, >8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,18 (1H, s), 6,12 (1H, s), 4,10 (1H, d, >12,8 Hz), 2,80 (1H, d, 12,8 Hz).

Příklad 3

Imidazolid 5-(4-nitrofenyI)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny 3,53 g (10,0 mmol) karboxylové kyseliny připravené v příkladě 2 se suspenduje ve 75 cm³ bezvodého dimethylformamidu při pokojové teplotě a k této suspenzi se najednou přidá 1,95 g (12,0 mmol) 1,1 '-karbonyldiimidazol. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, pak se po ochlazení ledovou vodou precipitovaný produkt filtruje a promyje 50 • Φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ ·· cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,15 g (78%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 216220°C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,33 (2H, d, >8,8 Hz), 7,88 (2H, d, >8,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,11 (2H, s), 7,04 (1H, S), 6,82 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,10 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,10 (1H, d, >12,6 Hz), 2,60 (1H, d, >12,6 Hz).

Příklad 4

Amid 5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3 -dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje v 75 cm³ dimethylformamidu, k této obdržené suspenzi se přidá při pokojové teplotě 25 cm³ 25% vodného roztoku amoniaku a uzavřená reakční směs se míchá po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří při tlaku 55 Pa, zbytek se suspenduje ve 100 cm³ vody, míchá po dobu 1 hodiny, filtruje a promyje 50 cm³ vody. Surový produkt se suší, pak se nechá vařit ve 100 cm³ acetonitrilu po dobu 1 hodiny, ochladí se, filtruje a promyje 50 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,96 g (84%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 287-290°C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO + CDC1_3]: δ 8,33 (2H, d, >8,9 Hz), 7,92 (2H, d, >8,9 Hz), 7,70 (1H, široký s), 7,50 (1H, široký s), 6,98 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,16 (1H, s), 6,11 (1H, s), 4,30 (1H, d, >12,3 Hz), 2,67 (1H, d, >12,3 Hz).

Příklad 5

N-methylamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje v 100 cm³ dichlormethanu, k této suspenzi se přidá při pokojové teplotě 20 cm³ 33% roztoku methylaminu v ethanolu a uzavřená reakční směs se míchá po dobu 8 hodin, pak se po ochladí ledovou vodou, separovaný produkt filtruje a promyje 50 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,15 g (86%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 284-287°C.

*H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,36 (2H, d, >8,9 Hz), 8,26 (1H, m), 7,93 (2H, d, >8,9 Hz), 7,03 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,19 (1H, s), 6,13 (1H, s), 4,30 (1H, d, >12,5 Hz), 2,77 (3H, d, >4,8 Hz), 2,76 (1H, d, >12,5 Hz).

9 99 • 9 · • 9 • 9 9

9 9

999 99

9999

9 9

9 9

9 9 • 9 9 9

9·

99

9 9 ·

9 9 9

9 9 *

9 9 9 • 9 99

Příklad 6

N-ethylamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Do 100 cm³ bezvodého dimethylformamidu, se při pokojové teplotě přidá 1,63 g (20,0 mmol) ethylaminhydrochloridu a 2,76 g (20,0 mmol) uhličitanu draselného a po 10 minutách míchání se přidá 4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladu 3. Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin, pak se rozpouštědlo odpaří za tlaku 55 Pa. Zbytek se suspenduje ve 100 cm³ vody, míchá po dobu 30 minut, filtruje, promyje 50 cm³ vody a suší. Surový produkt se nechá vařit v 75 cm³ acetonu, ochladí se, filtruje a promyje 50 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,74 g (72%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 272-274°C.

*H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,49 (IH, t, >5,8 Hz), 8,33 (2H, d, >8,8 Hz), 7,86 (2H, d, >8,8 Hz), 7,01 (IH, s), 6,80 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,0) (IH, s), 4,22 (IH, d, >12,8 Hz), 3,17 (2H, m), 2,69 (IH, d, >12,8 Hz), 1,04 (3H, t, >7,2 Hz).

Příklad 7

N-butylamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje ve 100 cm³ dichlormethanu. K této suspenzi se přidá při pokojové teplotě 1,47 g (1,99 cm³, 20,0 mmol) butylaminu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, pak se promyje vodou (2 x 30 cm³) a jednou 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO4 a odpařuje. Zbytek se krystalizuje z 75 cm³ acetonitrilu a krystaly se promyjí 15 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,82 g (69 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 241-245°C. *H NMR /(CD3)₂SO/: δ 8,36 (IH, t, >5,8 Hz), 8,33 (2H, d, >9,0 Hz), 7,86 (2H, d, >9,0 Hz), 7,02 (IH, s), 6,81 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,10 (IH, s), 4,22 (IH, d, >12,4 Hz), 3,10 (2H, m), 2,70 (IH, d, >12,4 Hz), 1,30 (4H, m), 1,04 (3H, t, >7,3 Hz).

Příklad 8

Ν,Ν-dimethylamid 5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny ·· » • « • » • · « ··* «· • « · « φ · • · · 4 • * · 9

99

99

9 9 9 » » · · • 9 9. * • · 9 9

99

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje ve 100 cm³ dichlormethanu. K této suspenzi se přidá při pokojové 20 cm³ 33% vodného roztoku dimethylaminu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, pak se promyje vodou (2 x 30 cm³) a jednou 30 cm³ nasyceného roztoky solanky, suší nad bezvodým MgSCL a odpařuje. Zbytek se krystalizuje z 85 cm³ acetonitrilu a krystaly se promyjí 30 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,85 g (75 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 259-264°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,29 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,96 (IH, s), 6,64 (IH, s), 6,08 (IH, s), 6,00 (IH, s), 3,96 (IH, d, >12,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,89 (IH, d, >12,5 Hz)!

Příklad 9

N-(4-morfolinoethyl)amid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje ve 75 cm³ bezvodého dimethylformamidu. K této suspenzi se přidá při pokojové teplotě 2,86 g (2,86 cm³, 22,0 mmol) 4-morfolinoethylaminu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se promyje vodou, precipitovaný produkt se filtruje a promyje 50 cm³ diethylaetheru, čímž se získá 3,96 g (85 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 248-252 °C, Analýza pro C23H23N5O6 (465,47);

Vypočteno: C 59,35 %, H 4,98 %, N 15,05 %;

Zjištěno: C 59,78 %, H 5,05 %, N 14,92 %.

¹HNMR/(CD₃)2SO/: δ 8,29 (2H, d, >9,0 Hz), 8,02 (IH, t, >5,7 Hz), 7,87 (2H, d, >9,0 Hz), 6,96 (IH, s), 6,75 (IH, s), 6,12 (IH, s), 6,06 (IH, s), 4,23 (IH, d, >12,6 Hz), 3,55 (4H, m), 3,30 (2H, m), 2,70 (IH, d, >12,6 Hz), 2,43 (2H, t, >6,7 Hz), 2,38 (4H, m).

Příklad 10

N-/N'-(3,4-dimethoxyfenylethyl)-(N'-methyl)aminopropyl/amid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-1 ;3dioxolo/4,5-h//2,3^enzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje ve 100 cm³ bezvodého dichlormethanu. K této suspenzi se přidá při pokojové teplotě 2,76 g (11,0

mmol) N-(3,4-dimethoxyfenylethyl)-(N-methyl)aminopropylaminu, Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se promyje vodou (2 x 30 cm³) a jednou 30 cm³ vody, suší se nad MgSO₄ a odpařuje. Zbytek se krystalizuje z 50 cm³ ethanolu, krystaly se promyjí 10 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,58 g (61 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání : 140-145,5 °C,

Analýza pro C31H33N5O7 (587,64);

Vypočteno: C 63,36 %, H 5,66 %, N 1.1,92 %;

Zjištěno: C 62,85 %, H 5,68 %, N 12,17 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,58 (IH, t, >5,7 Hz), 8,32 (2H, d, >8,8 Hz), 7,86 (2H, d, >8,8 Hz), 7,00 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,07 (IH, s), 4,23 (IH, d, >12,6 Hz), 3,71 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,17 (2H, m), 2,69 (IH, d, >12,6 Hz), 2,55 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,34 (2H, m).

Přikladli

Morfolid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny 4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladě 3 se suspenduje ve

100 cm³ dichlormethanu. K této suspenzi se přidá při pokojové 1,74 g (1,74 cm³, 20 mmol) morfolinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 10 hodin, pak se promyje vodou (2 x 30 cm³) a jednou 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje. Zbytek se krystalizuje z 80 cm³ ethanolu a krystaly se promyjí 30 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,96 g (70 %) požadované sloučeniny. Teplota tání: 239-244°C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,31 (2H, d, >8,0 Hz), 7,87 (2H, d, >8,0 Hz), 7,12 (IH, s), 6,81 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,11 (IH, s), 3,82 (IH, d, >12,8 Hz), 3,50 (8H, m), 2,97 (IH, d, >12,8 Hz).

Příklad 12

N-methoxyamid 5-(4-Nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

1,67 g (20,0 mmol) methoxyaminhydrochloridu a 2,76 g (20,0 mmol) uhličitanu draselného se přidává při pokojové teplotě do 100 cm³ bezvodého roztoku

« · · · · · • · · ·

4 4 ·

4 4 4 4 dimethylformamidu, směs se míchá po dobu 10 minut. K výše uvedené směsi se přidá 4,03 g (10,0 mmol) derivátu imidazolidu připraveného v příkladu 3 a obdržená reakční směs se míchá po dobu 6 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za tlaku 55 Pa. Zbytek se suspenduje v 100 cm³ vody, míchá po dobu 30 minut, filtruje, promyje 50 cm³ vody a suší. Surový produkt se rekrystalizuje z 85 cm³ acetonitrilu a promyje 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,30 g (60 %) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 247-252 °C.

*H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,89 (IH, s), 8,33 (2H, d, >8,4 Hz), 7,87 (2H, d, >8,4 Hz), 7,06 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,17 (IH, s), 6,12 (IH, s), 4,16 (IH, d, >12,6 Hz), 3,63 (3H, s), 2,77 (lH,d,> 12,6 Hz).

Příklad 13

Amid (±)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Amid karboxylové kyseliny 1,76 g (5,0 mmol) připravený v příkladě 4 se suspenduje ve směsi 75 cm³ ethanolu a 75 cm³ dichlormethanu a k této suspenzi zchlazené ledovou vodou se přidá najednou 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kapkách 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého ve 25 cm³ ethanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá vařit ve 100 cm³ vody po dobu 30 minut a za horku filtruje. Obdržený surový produkt se nechá vařit v 50 cm³ acetonitrilu po dobu 30 minut, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,40 g (79%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 269-272 °C.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,19 (2H, d, >9,0 Hz), 7,80 (IH, d, >5,3 Hz), 7,64„(2H, d, >9,0 Hz), 7,20 (IH, s), 7,16 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,48 (IH, s), 6,03 (IH, s), 6,02 (IH, s), 4,30 (IH, m), 3,00 (2H, m).

Příklad 14

N-methylamid (±)-7,8-Dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

Amid karboxylové kyseliny (1,83 g; 5,0 mol) popsaný v příkladu 5 se suspenduje ve směsi 75 cm³ ethanolu a 75 cm³ dichlormethanu a k této suspenzi zchlazené ledovou vodou se přidá najednou 0,19 g (5,0 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kapkách 0,55 g (5,0 mmol) chloridu vápenatého ve 25 cm³ ethanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá vařit ve 100 cm³ vody po dobu 30 minut a za horkft filtruje. Obdržený surový produkt se krystalizuje z 75 cm³ ethanolu a krystaly se promyjí 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,25 g (68%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 201-202 °C.

‘HNMR (CDC1₃): δ 8,20 (2H, d, >9,0 Hz), 7,69 (2H, d, >9,0 Hz), 6,76 (1H, s), 6,62 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,12 (1H, d, >6,7 Hz), 6,00 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,17 (1H, dd, >14,0 a 4,7 Hz), 3,05 (1H, dd, >14,0 a 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, >5,0 Hz).

Příklad 15

N-(4-morfolinoethyl)amid (±)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

3,64 g (7,8 mmol) amidu karboxylové kyseliny připraveného v příkladu¹/ se suspenduje ve směsi 75 cm³ ethanolu a 125 cm³ dichlormethanu a k této suspenzi zchlazené ledovou vodou se přidá najednou 0,30 g (7,8 mmol) tetrahydroborátu sodného a po kapkách 0,87 g (7,8 mmol) chloridu vápenatého v 50 cm³ ethanolu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se nechá vařit ve 100 cm³ vody po dobu 30 minut a za horka filtruje. Obdržený surový produkt se krystalizuje z 150 cm³ acetonitrilu a krystaly se promyjí 30 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,56 g (70%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 192-195 °C.

^NMRÁCDshSO/: δ 8,19 (2H, d, >9,0 Hz), 7,94 (1H, d, >6,0 Hz), 7,65 (2H, d, >9,0 Hz), 7,46 (1H, t, >5,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,00 (2H, s), 4,41 (1H, m), 3,50 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,94 (2H, m), 2,22 (4H, m), 2,07 (1H, m), 1,94 (1H, m).

• · • 44 4 4 4 « ·4 ·· 44

Příklad 16

Amid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

3,54 g (10,0 mmol) amidu dihydrokarboxylové kyseliny připravené v příkladě 13 se suspenduje v 50 cm³ anhydridu kyseliny octové a suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí ledovou vodou, precipitovaný produkt se filtruje, rekrystalizuje z 100 cm³ acetonitrilu a promyje 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,13 g (79%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 164-165 °C.

Ή NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,35 (2H, d, >9,0 Hz), 7,82 (2H, d, >9,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,54,(1H, s), 6,12 (1H, s), 6,10 (1H, s), 5,53 (1H, dd, >7,7 a 2,7 Hz), 3,31 (1H, dd, >14,5 a 7,7 Hz), 3,16 (1H, dd, >14,5 a 2,7 Hz), 2,39 (3H, s).

Příklad 17

N-methylamid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

3,68 g (10,0 mmol) amidu dihydrokarboxylové kyseliny připravené v příkladě 14 se suspenduje v 25 cm³ anhydridu kyseliny octové a suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se nalije do směsi 200 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu, načež obdržená směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak se pH upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného. Fáze se separují, vodná se extrahuje dvakrát 100 cm³ dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 50 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSC>4 a odpařují. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 150 cm³ ethanolu, krystaly se promyjí 25 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,08 g (75%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 148-151 °C.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,27 (2H, d, >8,9 Hz), 7,79 (2H, d, >8,9 Hz), 6,83 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,07 (1H, m), 6,03 (2H, s), 5,64 (1H, dd, >9,2 a 3,9 Hz), 3,31 (1H, dd, >14,4 a 9,2 Hz), 3,16 (1H, dd, >14,5 a 3,9 Hz), 2,68 (3H, d, >4,8 Hz), 2,35 (3H, s).

···· ·· ···· ·· • · · ·· · ··· • · · · · ··· • · » · · ····· • · · · · · * · · · ··<·» · · ·· · *

Příklad 18 (N-morfolinoethyl)amid (±)-7-acetyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H4,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

2,60 g (5,6 mmol) amid dihydrokarboxylové kyseliny připravené v příkladě 15 se suspenduje v 15 cm³ anhydridu kyseliny octové a suspenze se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se nalije do směsi 150 cm³ vody a 75 cm³ dichlormethanu, načež obdržená směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak se pH upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného. Fáze se separují, vodná se extrahuje dvakrát 75 cm³ dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 25 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, krystaly se promyjí 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,73 g (68%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 212-217 °C.

'HNMR/CDCh + (CD₃)₂SO/: δ 8,19 (2H, d, >8,8 Hz), 7,74 (2H, d, >8,8 Hz), 7,06 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5,97 (1H, s), 5,95 (1H, s), 5,45 (1H, dd, >7,9 a 3,1 Hz), 3,55 (4H, m), 3,23 (1H, dd, >14,6 a 7,9 Hz), 3,06 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,17 (1H, m), 2,12 (1H, m).

Příklad 19

8-Hydroxyiminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu obdrženého v příkladě 1, 0,83 g (12,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 1,09 g (13,0 mmol) bezvodého acetátu sodného se nechá vařit v 100 cm³ ethanolu po dobu 10 hodin. Reakční směs se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek se suspenduje v 150 cm³ vody, míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, filtruje a promyje 25 cm³ vody. Obdržený surový produkt se suší, pak se nechá vařit v 30 cm³ acetonu, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 30 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,85 g (81%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 262-265°C.

Příklad 20

8-Kyano-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

2,00 g (5,7 mmol) oximu obdrženého v příkladě 19 se suspenduje v 100 cm³ dichlormethanu. K této obdržené suspenzi se přidá 1,37 g (1,90 cm³, 13,6 mmol) triethylaminu, pak po kapkách za stálého chlazeni ledovou vodou 0,78 g (0,53 cm³, 6,8 mmol) methansulfonylchloridu v 10 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, pak se promyje vodou (2 x 30 cm³), jednou 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 75 cm³ acetonitrilu, krystaly se promyjí 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,27 g (67%) požadované sloučeniny.

Teplota táni: 230-234 °C.

Ή NMR /CDCU + (CD₃)₂SO/: δ 8,30 (2H, d, >8,6 Hz), 7,89 (2H, d, >8,6 Hz), 6,92 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,15 (1H, s), 6,13 (1H, s), 3,67 (1H, d, >13,8 Hz), 3,17 (1H, d, >13,8 Hz).

Příklad 21

8-(5-Tetrazolyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

4,06 g (12,2 mmol) nitrilů obdrženého v příkladě 20, 0,65 g (12,2 mmol) chloridu amonného a 7,90 g (121,5 mmol) azidu sodného se míchá ve 100 cm³ bezvodého dimethylformamidu nad olejovou lázní o teplotě 80°C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za tlaku o hodnotě 50 Pa, zbytek se vychytává v 75 cm³ vody a pH se upraví na hodnotu 3 roztokem 6N kyseliny chlorovodíkové. Precipitovaný produkt se ochladí ledovou vodou, filtruje a promyje 15 cm³ ledové vody. Obdržený surový produkt se nechá vařit ve 100 cm³ acetonu po dobu 30 minut, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,25 g (71%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 228-232 °C.

Ή NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,32 (2H, d, >8,8 Hz), 7,92 (2H, d, >8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,52 (1H, d,J=12,4 Hz), 3,06 (1H, d, >12,4 Hz).

Příklad 22

8-Methansulfonyloxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu obdrženého v příkladě 1 se rozpustí ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 10 cm³ methanolu. K obdrženému roztoku se přidá najednou 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného za stálého chlazení ledovou vodou. Reakční směs se míchá

MMHMM • · 4 4 4 ··· • 4 · · · 4 4 · ·· • 4 · ♦··· 4··

4 4 *4 ·· · * ** po dobu 30 minut, filtruje, promyje vodou (2 x 30 cm³), jednou 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se vychytává v 75 cm³ bezvodého dichlormethanu a k obdrženému roztoku se přidá po kapkách za stálého chlazení ledovou vodou 1,11 g (11,0 mmol) triethylaminu, pak 1,26 g (0,85 cm³, 11,0 mmol) methansulfonylchloridu v 5 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1,5 hodiny, precipitovaný produkt se filtruje, promyje 25 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,67 g (64%) požadovaná sloučenina.

Teplota tání: 190-192 °C.

Ή NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,28 (2H„ d, >8,8 Hz), 7,86 (2H, d, >8,8 Hz), 7,07 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,13 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,98 (1H, d, >13,8 Hz), 4,93 (1H, d, >13,8 Hz), 3,63 (1H, d; >13,1 Hz), 3,23 (3H, s), 2,88 (1H, d, >13,1 Hz).

Příklad 23

8-(4-Morfolinomethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

2,08 g (5,0 mmol) mesylátu obdrženého v příkladě 22 se suspenduje v 75cm³ dichlormethanu, k této obdržené suspenzi se přidá 2,18 g (2,18 cm³, 25,0 mmol) morfolinu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu jednoho dne. Čirý roztok se promyje vodou (2 x 30 cm³), jednou 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se míchá v 35 cm³ acetonu po dobu 30 minut, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 20 cm³ diehtyletheru, čímž se získá 1,61 g (79%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 235-237 °C.

'HNMR (CDC1₃): δ 8,27 (2H, d, >9,0 Hz), 7,87 (2H, d, >9,0 Hz), 6,85 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, s), 6,02 (1H, s), 3,72 (1H, d, >12,1 Hz), 3,67 (4H, m), 3,23 (2H, m), 2,86 (1H, d, >12,1 Hz), 2,45 (2H, m), 2,32 (2H, m).

Příklad 24

8-Methylaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

2,08 g (5,0 mmol) mesylátu obdrženého v příkladě 22 se suspenduje v 75 cm³ dichlormethanu. Přidá se 25 cm³ 25% vodného roztoku amoniaku a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Fáze reakční směsi se separují, organická fáze se promyje

vodou (2x30 cm³), pak 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se míchá ve 20 cm³ acetonu pro dobu 30 minut, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 15 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,32 g (75%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 214-215°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,27 (2H, d, >9,0 Hz), 7,87 (2H, d, >9,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, d, >1,3 Hz), 6,03 (1H, d, >1,3 Hz), 3,61 (1H, d, >15,9 Hz), 3,48 (1H, d, >12,5 Hz), 3,47 (1H, d, >15,9 Hz), 2,87 (1H, d, >12,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,25 (1H, široké s).

Příklad 25

8-Dimethylaminomethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin 2,08 g (5,0 mmol) mesylátu obdrženého v příkladě 22 se suspenduje v 75 cm³ dichlormethanu. Přidá se 25 cm³ 40% vodného roztoku dimethylaminu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 dne. Fáze se separují, organická fáze se promyje vodou (2 x 30 cm³), pak 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Surový produkt se míchá ve 25 cm³ acetonu po dobu 30 minut, ochladí se ledovou vodou, filtruje a promyje 15 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,17 g (64%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 182-185 °C.

Ή NMR (CDCls): δ 8,26 (2H, d, >9,0 Hz), 7,88 (2H, d, >9,0 Hz), 6,84 (1H, s), 6,66 (1H, s), 6,08 (1H, d, >1,3 Hz), 6,04 (1H, d, >1,3 Hz), 3,74 (1H, d, >12,3 Hz), 3,21 (1H, d, >13,5 Hz), 3,07 (1H, d, >13,5 Hz), 2,80 (1H, d, >12,3 Hz), 2,25 (6H, s).

Příklad 26

8-(N-Acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin 3,52 g (10,0 mmol) derivátu benzodiazepinu obdrženého v příkladě 24 se míchá v 25 cm³ anhydridu kyseliny octové při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do směsi 150 cm³ vody a 75 cm³ dichlormethanu, načež obdržená směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak se pH upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného, Fáze se separují, vodná se extrahuje dvakrát 75 cm³ dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 25 cm³

nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 75 cm³ acetonitrilu, krystaly se promyjí 20 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,11 g (79%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 224-228 °C.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,26 (2H, d, >8,9 Hz), 7,86 (2H, d, >8,9 Hz), 6,80 (IH, s), 6,66 (IH, s), 6,07 (IH, d, >1,2 Hz), 6,04 (IH, d, >1,2 Hz), 4,42 (IH, d, >14,4 Hz ), 4,23 (IH, d, >14,4 Hz), 3,52 (IH, d, >12,5 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (IH, d, >12,5 Hz), 2,18 (3H, s).

Příklad 27

Methyl 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylát

3,53 g (10,0 mmol) karboxylové kyseliny připravené v příkladě 2 se suspenduje v 150 cm³ methanolu, přidá se 0,2 cm³ koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se nechá vařit po dobu 10 hodin. Po ochlazení se pH upraví na hodnotu 8 přidáním triethylaminu, směs se ochladí ledovou vodou a produkt se filtruje. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 100 cm³ acetonitrilu, krystaly se promyjí 25 cm³ diethyletheru, čímž se získá 3,2 g (85%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 237-240 °C.

Ή NMR (CDCls): δ 8,29 (2H, d, >9,0 Hz), 7,90 (2H, d, >9,0 Hz), 6,90 (IH, s), 6,68 (IH, s), 6,09 (IH, d, >1,3 Hz), 4,19 (IH, d, >12,8 Hz), 3,90 (3H, s), 2,83 (IH, d, >12,8 Hz).

Příklad 28 (±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-methylaminomethyl)-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin

1,76 g (5,0 mmol) amino derivátu připraveného v příkladě 24 se rozpustí ve směsi 100 cm³ ethanolu a 100 cm³ ethylacetátu, k této směsi se přidá v malých dávkách při pokojové teplotě 7,3 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak 2,20 g (58,2 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, odpařuje, pak se zbytek vychytává ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 100 cm³ vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 8 přidáním 10 N roztoku hydroxidu sodného. Vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 cm³), spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSCL a odpařuje. Obdržený zbytek se míchá v 15 cm³

·· · ·· · * · 9 · • 0 «·· » · · · ♦ 9 · · · ···»·· «ϊ· *··* * ♦ ·* ·· * · anhydridu kyseliny octové po dobu 10 hodin, pak se zředí směsí 100 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného. Fáze se separují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 cm³), spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. Surový produkt se rekrystalizuje z 50 cm³ diethyletheru, čímž se získá 1,49 g (68%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 115-117 °C.

’HNMR /(CD₃)₂SO, 140°C/: δ 8,38 (2H, d, >8,4 Hz), 7,94 (2H, d, >8,4 Hz), 7,12 (1H, s),

6,67 (1H, s), 6,17 (2H, s), 5,61 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,04 (3H, s).

Příklad 29

8-Acetoxymethyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu obdrženého v příkladě 1 se rozpustí ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 10 cm³ methanolu a k tomuto roztoku se přidá najednou za stálého chlazení ledovou vodou 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, filtruje, promyje vodou (2 x 30 cm³), pak 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší se nad MgSO4 a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se míchá ve 25 cm³ anhydridu kyseliny octové po dobu 10 hodin, pak se zředí směsí 100 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu, obdržená směs se míchá po dobu 1 hodiny a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného. Fáze se separují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 cm³), spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO4 a odpařují za redukovaného tlaku. Surový produkt se rekrystalizuje z 50 cm³ acetonitrilu, čímž se získá 2,74 g (72%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 189-193°C.

Ή NMR /CDC1₃ + (CD₃)₂SO/: δ 8,18 (2H, d, >9,0 Hz), 7,82 (2H, d, >9,0 Hz), 6,81 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,98 (1H, s), 4,81 (1H, d, >13,9 Hz), 4,69 (1H, d, >13,9 Hz),

3,47 (1H, d, >12,9 Hz), 2,81 (1H, d, >12,9 Hz), 2,07 (3H, s).

«· 4 4*· · · 4· · 4 4 · « 4

4 4 4 4 4 4 «4 · 4«· 44 4

4· 4 4 44 4 • 4 ·· 44 44

Příklad 30 (±)-7-Acetyl-8-acetoxymethyl-7,8-dihydro-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

3,37 g (10,0 mmol) aldehydu obdrženého v příkladě 1 se rozpustí ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 10 cm³ methanolu a k tomuto roztoku se přidá najednou za stálého chlazení ledovou vodou 0,10 g (2,5 mmol) tetrahydroborátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, filtruje, promyje vodou (2 x 30 cm³), pak 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší se nad MgSO4 a odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek se míchá ve 25 cm³ anhydridu kyseliny octové po dobu 24 hodin, pak se zředí směsí 100 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu, obdržená směs se míchá po dobu 1 hodiny a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 8 přidáním uhličitanu sodného. Fáze se separují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 cm³), spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad bezvodým MgSO4 a odpařují za redukovaného tlaku. Surový produkt se nechá vařit v 50 cm³ diethyletheru po dobu 1 hodiny, pak se ochladí ledovou vodou a filtruje, Čímž se získá 3,19 g (75%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 114-115°C.

‘H-NMR (CDCb): δ 8,28 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,72 (2H, d, >9,0 Hz), 6,75 (IH, s), 6,48 (IH, s), 6,03 (2H, s), 5,60 (IH, m), 3,88 (2H, m), 3,05 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,03 (3H, s).

Příklad 31

Methansulfonát 8-( 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enium-5-ylfnethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepinu

Směs 2,08 g (5,0 mmol) mesylátu obdrženého v příkladě 22 a 0,68 g (0,66 cm³, 5,5 mmol) 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu se nechá vařit v 50 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 4 hodin, pak se ochladí ledovou vodou, precipitovaný produkt se filtruje a promyje 25 cm³ diethyletheru, čímž se získá 2,33 g (86%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 205-207°C.

‘HNMR (CDCb): δ 8,27 (2H, d, >8,6 Hz), 7,85 (2H, d, >8,6 Hz), 7,01 (1, s), 6,66 (IH, s),

6,11 (IH, s), 6,09 (IH, s), 4,84 (IH, d, >19,2 Hz), 4,53 (IH, d, >19,2 Hz), 3,81 (2H, m), 3,57 (IH, d, >13,0 Hz), 3,53 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,94 (IH, d, >13,0 Hz), 2,85 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,18 (4H, m).

mammm

Příklady 32 až 56

Obecný způsob jak redukovat nitro skupinu sloučenin popsaných v příkladech 1 až 31 katalytickou hydrogenací.

mmol nitro sloučeniny se rozpustí ve směsi 100 cm³ dichlormethanu a 100 cm³ methanolu a roztok se hydrogenizuje při pokojové teplotě a tlaku 5,065x10⁵žapřítomnosti 0,10 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Po hydrogenací se katalyzátor filtruje, rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a surový produkt se rekrystalizuje.

Příklad 32

Amid 5-(4-Aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny Rozpouštědlo pro krystalizaci: dimethylformamid a ethanol.

Teplota tání: 276-280 °C.

Výtěžek: 68 %,

Analýza pro Ci₇Hi₄N4O₃ (322,33);

Vypočteno: C 63,35 %, H 4,38 %, N 17,38 %;

Zjištěno: C 63,93 %, H 4,31 %, N 17,24 %.

*H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 7,80 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,38 (2H, d, >8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,66 (2H, d, >8,6 Hz), 6,17 (1H, s), 6,11 (1H, s), 5,73 (2H, s), 4,18 (1H, d, >12,3 Hz), 2,65 (1H, d, >12,3 Hz).

Příklad 33

N-methylamid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání:, 149-152 °C.

Výtěžek: 72 %.

Analýza pro CigHi₆N₄O₃ (336,35);

Vypočteno: C 64,28 %, H 4,79 %, N 16,66 %;

444 99 • 9·*· • 4 · • * • 4 4

99

9 9 4 • 9 · ·

9 · « 4

Zjištěno: C 64,88 %, H 4,85 %, N 16,33 %.

ΉNMR /(CD₃)₂SO/: δ 7,95 (IH, m), 7,39 (2H, d, >8,7 Hz), 6,82 (IH, S), 6,73 (IH, S), 6,66 (2H, d, >8,7 Hz), 6,04 (IH, d, >1,0 Hz), 5,98 (IH, d, >1,0 Hz ), 5,05 (2H, s), 4,22 (IH, d, >12,4 Hz), 2,78 (3H, d, >5,0 Hz), 2,67 (IH, d, >12,4 Hz).

Příklad 34

N-ethylamid 5-(4-Aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 137-140°C.

Výtěžek: 76 %.

Analýza pro C19H18N4O3 (350,38);

Vypočteno: C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %;

Zjištěno: C 64,92 %, H 5,18 %, N 15,44 %.

*H NMR /(CD₃)₂SO/: δ 8,40 (IH, t, >5,9 Hz), 7,32 (2H, d, >8,6 Hz), 6,92 (IH, s), 6,75 (IH, s), 6,62 (2H, d, >8,6 Hz), 6,12 (IH, d, >1,0 Hz), 6,07 (IH, d, >0,7 Hz), 5,65 (2H, široké s), 4,14 (IH, d, >12,5 Hz), 3,16 (2H, m), 2,63 (IH, d, >12,5 Hz), 1,03 (3H, t, >7,1 Hz).

Příklad 35 (N-butylamid)-[5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny]

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 215-216 °C.

Výtěžek: 70%.

Analýza pro C₂₍H₂₂N₄O3 (378,43);

Vypočteno: C 66,65 %, H 5,86 %, N 14,80 %;

Zjištěno: C 66,44 %, H 5,97 %, N 14,45 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,37 (IH, t, >6,0 Hz), 7,33 (2H, d, >8,4 Hz), 6,91 (IH, s), 6,75 (IH, s), 6,61 (2H, d; >8,4 Hz ), 6,12 (IH, s), 6,07 (IH, s), 5,67 (2H, široké s), 4,13 (IH, d,

Φ··Φ

ΦΦ ΦΦΦ· ·· ·· • φ φ φφφφ φ φ · φ φφφ· φφφ φ φφφ · · · φφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φ ·· >12,4 Ηζ ), 3,09 (2Η, m), 2,63 (1Η, d, >12,4 Hz), 1,40 (2Η, m), 1,25 (2H, m), 1,03 (3H, t >7,1 Hz)

Příklad 36

Ν,Ν-dimethylamid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 257-262 °C.

Výtěžek: 69 %.

Analýza pro C19H18N4O3 (350,38).

Vypočteno: C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %;

Zjištěno: C 65,54 %, H 5,22 %, N 15,53 %.

'HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,31 (2H, d, >8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,60 (2H, d, >8,4 Hz), 6,12 (1H, s), 6,09 (1H, s), 5,63 (2H, široké s), 3,68 (1H, d, >12,8 Hz), 2,90 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (1H, d, >12,8 Hz).

Příklad 37

N-(4-morfolinoethyl)amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 254-255 °C.

Výtěžek: 70%.

Analýza pro C21H20N4O3 (392,42);

Vypočteno: C 63,44 %, H 5,79 %, N 16,08 % ;

Zjištěno: C 63,85 %, H 5,76 %, N 15,91 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,52 (2H, d, >8,7 Hz), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,69 (2H, d, >8,7 Hz,), 6,02 (1H, d, >1,2 Hz), 5,95 (1H, s), 4,58 (1H, d, >12,4 Hz), 4,02 (2H, široké s), 3,69 (4H, m), 3,48 (1H, m), 3,36 (1H, m), 2,75 (1H, d, >12,4 Hz), 2,48 (ZH, m), 2,42 (4H, m).

• 000 • 000 0

000

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0

00 0· 0·

Příklad 38

N-/(N'-(3,4-dimethoxyfenylethyl)-(N'-methyl)aminopropyl/amid 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny Rozpouštědlo pro krystalizaci: toluen.

Teplota tání: 123-126 °C.

Výtěžek: 63 %.

Analýza pro C3iH₃₅N₅O5 (557,66);

Vypočteno: C 66,77 %, H 6,33 %, N 12,56 %;

Zjištěno: C 65,61 %, H 6,3.1 %, N 12,25 %. . _;

NMR (CDCI₃): δ 7,67 (1H, t, >8,6 Hz), 7,58 (2H, d, >8,6 Hz), 6,98 (2H, d, >8,6 Hz),

6,85 (1H, s), 6,75 (3H, m), 6,70 (1H, s), 5,99 (1H, d, >0,8 Hz), 5,91 (1H, d, >1,0 Hz), 4,28 (1H, d, >12,6.Hz), 3,83 (6H, s), 3,35 (2H, m), 2,65 (1H, d, >12,6 Hz), 2,60 (6H, m), 2,29 (311, s), 1,74 (2H, t, 6,6 Hz).

Příklad 39

Morfolid 5-(4-Aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 254-255°C. ··'

Výtěžek: 83 %.

Analýza pro C21H20N4O4 (392,42);

Vypočteno: C 64,28 %, H 5,14 %, N 14,28 %; >

Zjištěno: C 63,48 %, H 5,18 %, N 14,08 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,50 (2H, d, >8,7 Hz), 6,90 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,50 (2H, d, >8,7 Hz), 6,02 (1H, d, >1,2 Hz), 5,95 (1H, d, >1,2 Hz), 3,95 (2H, m), 3,85 (1H, d, >12,4 Hz), 3,66 (8H, m), 2,95 (1H, d, >12,4 Hz).

Příklad 40

N-methoxyamid 5-(4-Aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

4444 ·· 4··· 44 44

4 44 4 4444 • · 444 4444

444 4 444 44 4

4 4 44 4 4 44 4

444 44 ·4 44 44 44

Teplota tání: 159-162 °C.

Výtěžek: 74 %.

Analýza pro Ci₈Hi₆N₄O4 (352,35);

Vypočteno: C 61,36 %, H 4,58 %, N 15,90 %;

Zjištěno: C 59,26 %, H 4,51 %, N 15,50 %.

’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,76 (IH, s), 7,32 (2H, d, >8,6 Hz), 6,95 (IH, s), 6,76 (IH, s), 6,61 (IH, d, >8,6 Hz), 6,13 (IH, s), 6,08 (IH, s), 5,68 (2H, široké s), 4,05 (IH, d, >12,6 Hz),

3,60 (3H, s), 2,69 (IH, d, >12,6 Hz).

Příklad 41

Amid (±)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 256-258°C.

Výtěžek: 69%.

Analýza pro C17H16N4O3 (324,34);

Vypočteno: C 62,95 %, H 4,97 %, N 17,27 %;

Zjištěno: C 62,74 %, H 4,87 %, N 17,38 %.

^lHNMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,20 (IH, široké s), 7,15 (2H, d, >8,6 Hz), 7,00 (IH, široké s), 6,81 (IH, s), 6,51 (2H, d, >8,6 Hz), 6,50 (IH, široké s), 6,48 (IH, s), 6,04 (IH, s), 6,03 (IH, s), 5,37 (2H, široké s), 4,15 (IH, q, >10,5 a 5,9 Hz), 2,78 (2H, m).

Příklad 42

N-methylamid (±)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 231-234 °C.

Výtěžek: 71%.

Analýza pro Ci₈Hi₈N₄O₃ (338,37);

Vypočteno: C 63,89 %, H 5,36 %, N 16,56 %;

Mwmnre »<·· ·♦ ♦ »·· ·· ·· • « · · ··«· • · · · · · · · • · * 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99

Zjištěno: C 63,90 %, H 5,48 %, N 16,30 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,47 (1H, m), 7,17 (2H, d, >8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,53 (2H, d, >8,4 Hz), 6,49 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,37 (2H, široké s), 4,22 (1H, m), 2,79 (2H, d, >5,4 Hz), 2,54 (3H, d, >4,6 Hz).

Příklad 43

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 231-234 °C.

Výtěžek: 71 %,

Analýza pro Ci₈Hi₈N₄O₃ (338,37);

Vypočteno: C 63,89 %, H 5,36 %, N 16,56 %;

Zjištěno: C 63,90 %, H 5,48 %, N 16,30 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,47 (1H, m), 7,17 (2H, d, >8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,53 (2H, d, >8,4 Hz), 6,49 (1H, s), 6,04 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,37 (2H, široké s), 4,22 (1H, m), 2,79 (2H, d, >5,4 Hz), 2,54 (3H, d, >4,6 Hz).

Příklad 43

N-(4-morfolinoethyl)amid (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 184-186 °C.

Výtěžek: 50 %.

Analýza pro C₂₃H₂₇N₅O₄ (437,50);

Vypočteno: C 63,14 %, H 6,22 %, N 16,01 %;

Zjištěno: C 62,44 %, H 6,18 %, N 15,81 %.

'HNMR [CDC1₃ + (CD₃)₂SO]: δ 7,31 (2H, d, >8,7 Hz ), 7,30 (1H, široké s), 6,70 (1H, s), 6,62 (2H, d, >8,7 Hz), 6,58 (1H, s), 5,97 (2H, s), 5,83 (1H, široké s), 4,50 (2H, široké s), 4,45 (1H, m), 3,55 (4H, m), 3,32 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,96 (1H, dd, >13,8 a 6,0 Hz), 2,88 (1H, dd, >13,8 a 3,87 Hz), 2,25 (6H, m).

• ···· 44 4444 44 ·· • · 4 4 4 4 4 4 4 4

4 444 4444

4444 444 44 4

444 44 44 4· 44 44

Příklad 44

Amid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 214-242 °C.

Výtěžek: 74 %.

Analýza.pro C19H18N4O4 (366,38);

Vypočteno: C 62,29 %, H 4,95 %, N 15,29 %;

Zjištěno: C 61,78 %, H 4,88 %, N 15,38 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,34 (2H, d, >8,6 Hz), 7,11 (2H, široké s), 6,99 (1H, s), 6,61 (1H, s), 6,60 (2H, d, >8,6 Hz), 6,10 (1H, s), 6,07 (1H, s), 5,76 (2H, široké s), 5,23 (1H, dd, >12,2 a 4,8 Hz), 3,04 (1H, dd, >13,6 a 4,8 Hz), 2,75 (1H, t, >12,6 Hz), 2,00 (3H, s).

Příklad 45

N-methylamid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 164-167 °C.

Výtěžek: 63 %.

Analýza pro C20H20N4O4 (380,41);

Vypočteno: C 63,15 %, H 5,30 %, N 14,73 %;

Zjištěno: C 63,04 %, H 5,30 %, N 14,46 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,53 (2H, d, >8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,69 (2H, d, >8,6 Hz), 6,61 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,02 (1H, s), 5,56 (1H, dd, >11,8 a 7,0 Hz), 4,16 (2H, široké s), 3,05 (2H, m), 2,79 (3H, d, >4,8 Hz), 2,05 (3H, s).

Příklad 46

N-(4-morfolinoethyl)amid (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-1,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny • »999 «9 9 ·

• 9 9

9*9

999 99

9* 99*9

9 9

9 ·

9 9 9 « · 9

9* 9 9 »·

9 9 9

9 9 9

9 « 9

9 9 9

99

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 200-202 °C.

Výtěžek: 75 %.

Analýza pro C25H29N5O5 (479,54);

Vypočteno: 62,62 %, H 6,10 %, N 14,60 %;

Zjištěno: 61,27 %, H 6,22 %, N 14,32 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,50 (IH, t, >5,2 Hz), 7,35 (2H, d, >8,8 Hz), 7,00 (IH, s), 6,62 (IH, s), 6,61 (2H, d, >8,8 Hz), 6,09 (IH, s), 6,06 (IH, s), 5,76 (2H, široké s), 5,24 (IH, dd, >12,0 a 4,8 Hz), 3,56 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (IH, dd, >8,8 a 6,4 Hz), 2,75 (IH, t, >12,8 Hz), 2,35 (4H; m), 2,01 (3H, s).

Příklad 47

5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 245-248 °C.

Výtěžek: 59 %.

Analýza pro Ci7Hi₂N4O₂ (304,31);

Vypočteno: C 67,10 %, H 3,97 %, N 18,41;

Zjištěno: C 65,65 %, H 4,07 %, N 18,06 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,32 (2H, d, >8,6 Hz), 7,19 (IH, s), 6,82 (IH, s), 6,60 (2H, d, >8,6 Hz), 6,17 (IH, s), 6,12 (IH, s), 5,82 (2H, široké s), 3,75 (IH; d, >13,9 Hz), 3,12 (IH, d, >13,9 Hž).

Příklad 48

5-(4-Aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 244-246 °C.

Výtěžek: 67 %.

Analýza pro Ci₇Hi₃N₇O₂ (347,34);

Vypočteno: C 58,79 %, H 3,77 %, Ν 28,23 %;

• *444 • 4 4 4 » 4 4 4	44 4 4 4	4444 • 4 4 4 • 4 4	44 4 4 » 4 4 4	*4
4 • •	4 • 4 f
444 44	44	4S	44	44

Zjištěno: C 58,62 %, H 3,79 %, N 28,28 %.

'H NMR (CDC1₃): δ 9,00 (3H, široké s), 7,39 (2H, d, >8,6 Hz), 7,05 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,65 (2H, d, >8,6 Hz), 6,14 (1H, s), 6,05 (1H, s), 4,30 (1H, d, >13,2 Hz), 3,22 (1H, d, >13,2 Hz).

Příklad 49

5-(4-Aminofenyl)-8-(4-morfolinomethyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 208-212 °C.

Výtěžek: 63 %.

Analýza pro C21H22N4O3 (378,43);

Vypočteno: C 66,65 %, H 5,86 %, N 14,80 %;

Zjištěno: C 65,06 %, H 5,83 %, N 14,35 %.

Ή NMR KCD₃)₂SO]. δ 7,26 (2H, d, >8,8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,58 (2H, d, >8,8 Hz), 6,09 (1H, d, >0,4 Hz), 6,04 (1H, d, >0,8 Hz), 5,51 (2H, široké s), 3,55 (1H, d, >12,0 Hz), 3,52 (4H, m), 3,15 (1H, d, >12,9 Hz), 3,02 (1H, d, >12,9 Hz), 2,68 (1H, d, >12,0 Hz), 2,30 (2H, m), 2,10 (2H, m).

Příklad 50

5-(4-Aminofenyl)-8-dimethylaminomethyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 185-189 °C.

Výtěžek: 61 %.

Analýza pro C19H20N4O2 (336,40);

Vypočteno: C 65,13 %, H 5,18 %, N 15,99 %;

Zjištěno: C 65,54 %, H 5,22 %, N 15,53 %.

'HNMR (CDCI3): δ 7,48 (2H, d, >8,4 Hz),6,78 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,65 (2H, d, >8,4 Hz), 6:00 (1H, d, >1,2 Hz), 5,96 (1H, d, >1,2 Hz), 3,93 (2H, široké s), 3,60 (1H, d, >12,4 Hz), 3,18 (1H, d, >13,2 Hz), 3,00 (1H, d, >13,2 Hz), 2,85 (1H, d, >12,4 Hz), 2,22 (6H, s).

Příklad 51

8-(N-Acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 129-133 °C.

Výtěžek: 69 %.

Analýza pro C20H20N4O3 (364,41);

Vypočteno: C 65,92 %, H 5,53 %, N 15,37 %;

Zjištěno: C 65,81 %, H 5,45 %, N 15,04 %.

*H NMR [(CD3)₂SO] (produkt je směs dvou konfoínerů):

δ 7,27 (2H, d, >8,4 Hz), 6,99 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,59 (2H, d, >8,4 Hz), 6,10 (2H, m), 5,54 (2H, široké s), 4,30 (1H, d, >18 Hz), 4,14 (1H, d, >18 Hz), 3,30 (1H, d, >12,4 Hz), 2,75 (1H, d, >12,4 Hz), 2,65 (3H, s), 1,75 (3H, s).

δ 7,27 (2H, d, >8,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,59 (2H, d, >8,4 Hz), 6,10 (2H, m), 5,54 (2H, široké s), 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, d, >12,4 Hz), 2,66 (1H, d, >12:4 Hz), 2,71 (3H, s), 2,04 (3H, s).

Příklad 52

Methyl 5-(4-aminofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylát

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 206-209 °C.

Výtěžek: 56 %.

Analýza pro C19H17N3O4 (351,37);

Vypočteno: C 64,09 %, H 4,48 %, N 12,46 %;

Zjištěno: C 64,32 %, H 4,48 %, N 12,54 %.

*HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,30 (2H, d, >8,4 Hz), 6,94 (1H, s ), 6,75 (1H, s), 6,59 (2H, d, >8,4 Hz), 6,10 (1H, s), 6,04 (1H, s), 5,67 (2H, široké s), 3,93 (1H, d, >13,0 Hz), 3,74 (3H, s), 2,74 (lH,d, >13,0 Hz).

·) · · · ·

Příklad 53 (±)-7-Acetyl-8-(acetyl-N-methylaminomethyl)-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-9H-l,3dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 184-188 °C.

Výtěžek: 73 %.

Analýza pro C22H₂4N4O₄ (408,46);

Vypočteno: C 64,69 %, H 5,92 %, N 13,72 %;

Zjištěno: C 64,42 %, H 5,99 %, N 13,43 %.

^rH NMR (CDCb) (produkt je směs dvou konfoínerů):

δ 7,53 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,68 (2H, m), 6,60 (1H, s), 5,98 (2H, m), 5,38 (1H, m), 4,11 (2H, široké s), 3,96 (1H, dd, >13,2 a 5,6 Hz), 3,72 (1H, dd, >14,4 a 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 2,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,95 (3H, s).

δ 7,53 (2H, m), 6,75 (1H, s), 6,68 (2H, m), 6,57 (1H, s ), 5,98 (2H, m), 5,35 (1H, m), 4,11 (2H, široké s), 3,31 (1H, dd, >13,6 a 6,0 Hz), 3,13 (3H, s), 2,74 (3H, m), 2,07 (3H, s), 1,97 (3H, s).

Příklad 54

8-Acetoxymethyl-5-(4-aminofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání 206-209 °C.

Výtěžek: 64 %.

Analýza pro C19H17N3O4 (351,37);

Vypočteno: C 64,95 %, H 4,88 %, N 11,96 %;

Zjištěno: C 64,59 %, H 4,98'%, N 11,70 %.

Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,28 (2H, d, >8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,59 (2H, d, >8,4 Hz), 6,10 (1H, s), 6,08 (1H, s), 5,54 (2H, široké s), 4,76 (1H, d, >14,0 Hz), 4,64 (1H, d, >14,0 Hz), 3,44 (1H, d, >12,8 Hz ), 2,74 (1H, d, >12,8 Hz), 2,07 (3H, s).

• · ro · · · · ·< ·

JJ ··· ·· ·· *·

Příklad 55 (±)-7-Acetyl-8-acetoxymethyl-5-(4-aminofenyl)-7₃8-dihydro-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

Rozpouštědlo pro krystalizaci: ethanol.

Teplota tání: 199-205 °C.

Výtěžek: 66 %.

Analýza pro C21H21N3O5 (395,42);

Vypočteno: C 63,79 %, H 5,35 %, N 10,63 %;

Zjištěno: C 63,34 %, H 5,34 %, N 10,36 %.

'H NMR (CDCI3): δ 7,51 (2H, d, >8,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,65 (2H, d, >8,4 Hz), 6,59 (1H, s), 6,01 (1H, d, >1,4 Hz), 5,97 (1H, d, >1,4 Hz), 5,42 (1H, m), 4,35 (1H, dd, >11,2 a 6,4 Hz), 4,12 (3H, m), 2,74,(2H, m), 2,04 (3H, s), 2,01 (3H, s).

Příklad 56

Methansulfonát 5-(4-aminofenyl)-8-(l,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-enium-5-ylmethyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu

Rozpouštědlo pro krystalizaci: acetonitril.

Teplota tání: 178-182 °C.

Výtěžek: 66 %.

Analýza pro C25H29N5O5S (511,60);

Vypočteno: C 58,69 %, H 5,71 %, N 13,69 %, S 6,27%;

Zjištěno: C 56,90 %, H 5,94 %, N 13,73 %, S 6,01%.

'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,28 (2H, d, >8,5 Hz), 7,13 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,61 (2H, d, >8,5 Hz), 6,13,(1H, s), 6,11 (1H, s), 5,65 (2H, široké s), 4,59 (1H, d, >17,5 Hz), 4,36 (1H, d, >17,5 Hz), 3,69 (2H, t, >6,5 Hz), 3,42 (1H, d, >12,7 Hz), 3,35 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,81 (1H, d, >12,7 Hz), 2,60 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,98 (4H, m).

Příklad 57

5-(4-Aminofenyl)-8-hydroxymethyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

• · · · • · · ·

CA ··· ···· ··· ·· ··

2,63 g (7,5 mmol) acetoxy sloučeniny připravené v příkladě 54 se rozpustí v 50 cm³ tetrahydroíuranu. K tomuto roztoku se přidá po kapkách nejprve 50 cm³ vody, pak za stálého chlazení ledovou vodou 9 cm³ (9,0 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, extrahuje ethylacetátem (3 x 50 cm³). Spojené organické fáze se promyjí 30 cm³ nasyceného roztoku solanky, suší nad MgSO₄ a odpařují za redukovaného tlaku. Obdržený surový produkt se rekrystalizuje z 30 cm³ acetonitrilu, čímž se získá 1,79 g (77%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 250°C (rozkl.)

Analýza pro C17H15N3O3 (309,33);

Vypočteno: C 66,01 %, H 4,89 %, N 13,58 %;

Zjištěno: C 65,52 %, H 4,95 %, N 13,18 %.

^NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, s), 6,70 (IH, s), 6,60 (2H, d, >8,5 Hz), 6,10 (IH, s), 6,05 (IH, s), 5,51 (2H, široké s), 5,20 (IH, t, >6,0 Hz), 4,07 (2H, m), 3,56 (IH, d, >12,4 Hz), 2,64 (IH, d, >12,3 Hz).

Příklad 58 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin 36,0 g (111,4 mmol) 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu a 180 cm³ kyseliny ledové octové se umístní do ocelové Cariovy trubice rezistentní vůči kyselině o kapacitě 400 cm³. K této suspenzi se přidá 21,75 g (334,1 mmol) kyanidu draselného za teploty do 20 do 26°C za stálého chlazení ledovou vodou v průběhu 20 minut. Cariova trubice se uzavře a míchá při teplotě 70°C po dobu 22 hodin. Po ochlazení se reakční směs míchá s 600 cm³ dichlormethanu a 600 cm³ vody, fáze se separují, vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2 x 300 cm³), spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 300 cm³), suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařují. Zbytek se krystalizuje z 250 cm³ etheru, krystaly se filtrují a promyjí etherem (3 x 60 cm³), čímž se získá 33,6 g (86,0%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 162-164 °C;

Analýza pro CisHi₄N₄O₄ (350,34);

• 4 ·4 · 4

44

Vypočteno: N 15,99%;

Zjištěno: N 15,62 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,23 (2H, d, >8,9 Hz), 7,78 (2H, d, >8,9 Hz), 6,84,(1H, s), 6,52 (IH, s), 6,05 (IH, d, >1,3 Hz), 6,03 (IH, d, >1,3 Hz), 5,58 (IH, s), 3,12 (IH, d, >14,1 Hz), 2,83 (IH, d, >14,1 Hz), 1,68 (3H, s).

Příklad 59 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxamid

10,0 g (28,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá do 90 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové za teploty od -10°C do -20°C v průběhu 15 minut, pak se roztok zahřívá na 25°C. Žlutý roztok se míchá při teplotě 25°C po dobu 18 hodin. Během této doby precipitují krystalky. Směs se odpařuje za redukovaného tlaku, ke zbytku se přidá 50 cm³ ethanolu, obdržená směs se odpařuje a tento proces se ještě jednou opakuje. Zbytek po odpaření se rozpustí v 55 cm³ ethanolu a k tomuto roztoku se přidá 80 cm³ etheru. Precipitované žluté krystaly se filtrují a promyjí etherem (3x10 cm³), čímž se získá 10,0 g (86,3%) hydrochloridů požadované sloučeniny. Teplota tání: 182-184°C.

Hydrochlorid se suspenduje v 80 cm³ vody a pH se upraví na hodnotu 10 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Po 10 minutách míchání se krystaly filtrují, promyjí etherem a suší, čímž se získá 6,6 g (62,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 209-210°C.

Analýza pro C18H16N4O5 (368,35);

Vypočteno: C 58,69 %, H 4,38 %, N 15,21 %;

Zjištěno: C 58,75 %, H 4,32 %, N 15,11 %.

*H NMR (CDCb): δ 8,22 (2H, d, >8,9 Hz), 7,69 (2H, d, >8,9 Hz), 6,77 (IH, s), 6,67 (IH, bs), 6,45 (IH, s ), 6,00 (IH, d, >1,2 Hz), 5,98 (IH, d, >1,2 Hz), 5,72 (IH, bs), 5,24 (IH, bs), 3,12 (IH, d, >13,6 Hz), 2,83 (IH, d, >13,6 Hz), 1,65 (3H, s).

Příklad 60 (±)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylová kyselina ?iííamrani»nin· • · · · • · ···· · · · φ φ φ · · · · • · φ φ · φ · · · • · · · φ φ φ · · φ · ····»·* «· ·· *· ··

30,0 g (85,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 v průběhu 10 minut se přidá do 450 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové za teploty -10°C a roztok se míchá při teplotě 25°C po dobu 18 dnů. Reakční směs se odpařuje za redukovaného tlaku, k tomuto zbytku se přidá 200 cm³ ethanolu a proces odpařování se opakuje. Zbytek po odpaření se nechá vařit ve 180 cm³ ethanolu po dobu 5 minut, pak se přidá za stálého chlazení ledovou vodou 200 cm³ etheru. Směs se míchá při teplotě 10°C po dobu 60 minut, precipitované krystaly se filtrují a promyjí etherem (3 x 30 cm³). 17,6 g obdrženého hydrochloridů se umístní do 70 cm³ vody a suspenze zalkalizuje přidáním 55 cm³ 10% roztoku hydroxidu sodného.

Obdržený roztok se extrahuje 50 cm³ dichlormethanu, pH vodného roztoku se upraví na hodnotu 5 přidáním 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 cm³). Organická fáze se suší, odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek po odpaření se krystalizuje 30 cm³ etheru. Krystaly se filtrují, promyjí etherem (2x5 cm³), čímž se získá 6,7 g (21,1%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 230-232°C.

Analýza pro C18H15N3O6 (369,32).

Vypočteno: C 58,53 %, H 4,09%, N 11,38 %;

Zjištěno: C 57,78 %, H 4,12 %, N 11,13 %.

‘HNMR (DMSO-de): δ 12,72 (1H, bs), 8,21 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,68 (2H, d, >8,9,Hz), 7,50 (1H, bs), 6,96 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,05 (2H, s), 3,02 (1H, d, >13,8 Hz), 2,85 (1H, d, >13,8 Hz), 1,39 (3H, s).

Příklad 61 (±)-7-Acetyl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

10,51 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá 44 cm³ acetylchloridu a reakční směs se míchá při teplotě 10°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu a míchá při teplotě 25°C po další 3 dny, pak se odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 250 cm³ vody a směs se míchá po dobu 30 minut za chlazení ledovou vodou. Obdržené krystaly se filtrují, promyjí studenou vodou (3 x 20 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. 11,2 g (95,1%) obdrženého surového produktu se suspenduje ve 20 cm³ ethanolu, míchá po dobu 30 minut a filtruje. Krystaly se promyjí ethanolem (2 x 10 cm³) a jednou 25 cm³ etheru. Po sušení se získá 9,5 g (80,7%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 289-292°C.

«· ···· ·* ·9 • · · · · · « · · · · · • 9 9 9 9 9 9 «· «· ·· ·9

Analýza pro C₂oHi6N₄0₅ (392,37);

Vypočteno: C 61,22 %, H 4,11 %, N 14,28 %;

Zjištěno: C 60,85 %, H 4,18 %, N 13,98 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,29 (2H, d, >9,0 Hz), 7,83 (2H, d, >9,0 Hz), 6,99 (IH, s), 6,51 (IH, s), 6,10 (IH, d, >1,2 Hz), 6,07 (IH, d, >1,2 Hz), 3,11 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,84 (3H, s).

Příklad 62 (±)-7-Acetyl-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin8-karboxamid

9,8 g (24,98 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 61 se přidá do 130 cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 2 hodin, pak při teplotě 25°C po dobu 1 hodiny a odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 120 cm³ ethanolu a roztok se znovu odpařuje. Ke zbytku po odpaření se přidá 150 cm³ vody. Po 30 minutách míchání se krystaly filtrují, promyjí vodou (3 x 10 cm³), diisopropyletherem (2x) a suší pod lampou emitující infračervené záření. 9,4 g (91,7%) obdrženého surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu ethylacetátem jako mobilní fází. Příslušné frakce se odpařují, zbytek po odpaření se promyje etherem, obdržené krystaly se filtrují a promyjí etherem, čímž se získá 4,5 g (43,9%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 183-184,5°C.

Analýza pro CmHisN^ (410,39);

Vypočteno: C 58,53 %, H 4,42 %, N 13,65 %;

Zjištěno: C 58,70 %, H 4,52 %, N 13,21 %.

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 8,30 (2H, d, >8,8 Hz), 7,79 (2H, d, >8,8 Hz), 7,03 (IH, s), 6,89 (2H, bs), 6,56 (IH, s), 6,11 (IH, s), 3,09 (IH, d, >14,2 Hz), 2,83 (IH, d, >14,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,43 (3H, s).

Příklad 63 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitro-fenyl)-7-trichloracetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

3,5 g (10 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se umístní do 20 cm³ chloroformu. K této suspenzi chlazené ledovou vodou se přidá po kapkách 2,46 cm³ (22 mmol) trichloracetylchlorid v průběhu 5 minut, pak se přidá 1,53 cm³ (11 mmol) triethylaminu v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 2 hodin, pak při teplotě 25°C po dobu 19 hodin, po té se nalije do 150 cm³ ledové vody. Po 60 minutách míchání se vrstvy separují, produkt se extrahuje chloroformem, organická fáze se suší nad MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se krystalizuje z etheru, krystaly se míchají po dobu 30 minut a filtrují. 3,0 g (60,6%) obdrženého surového produktu se rekrystalizuje z 25 cm³ ethanolu a etheru, čímž se získá 2,6 g (52,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 254-255,+ ⁶C.

Analýza pro C2oHi₃Ci3N₄0₅ (495,70);

Vypočteno: C 48,46 %, H 2,64 %, N 11,30 %;

Zjištěno: C 48,57 %, H 2,65 %, N 11,10 %.

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,98 (2Η, d, J=8,6 Hz), 7,06 (1Η, s), 6,50 (IH, s), 6,13 (IH, s), 6,09 (IH, s), 3,13 (2H, m), 1,93 (3H, s).

Příklad 64 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7-trifluoracetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

8,76 g (25 mmol) sldučeniny připravené podle příkladu 58 se rozpustí v 60 cm³ chloroformu. K tomuto roztoku se přidá po za stálého chlazení ledovou vodou při teplotě od 5 . '-ty'' , % ' do 10°C v průběhu 10 minut kapkách 6,5 cm (46 mmol). anhydridu trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá při teplotě 10°C po dobu 2 hodin, při teplotě 25°C po dobu 25 hodin, pak se nalije do 300 cm³ ledové vody. Vrstvy se separují, vodná fáze se extrahuje chloroformem (2 x 100 cm³). Organická fáze se suší a odpařuje. Zbytek po odpaření se krystalizuje v 70 cm³ etheru. Po 60 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí etherem (3 x 100 cm³), čímž se získá 8,6 g (77,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 231-234 °C.

Analýza pro C2oHi3F₃N₄0₅ (446,33);

Vypočteno: C 53,82 %, H 2,94 %, N 12,55 %;

Zjištěno: C 54,09 %, H 2,94 %, N 12,32 %.

• ’ ·.·» - — ,. «..4» ,. ι. ι. μ , « II I, n n .!! » » um u.nimun UJ»UJimRJtHA>VtMARAW.<>-..¹'V-<>,·· * ··*· ·· ···♦ ·» ·· • « · · A · ·♦·«

A A · · · · · · ·

A ·«·« *·».···

A A · *· A A · · A* « ·

Ή NMR (DMSO-d₆): δ 8,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,86 (2H, d, >8,6 Hz), 7,28 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,19 (2H), 3,44 (2H, m), 1,89 (3H, s).

Příklad 65 (+)-7,8-Dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7trifluoracetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina

5,6 g (15,2 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 60 se suspenduje v chloroformu. K této suspenzi se přidává po kapkách za stálého chlazení ledovou vodou při teplotě 10°C po dobu 10 minut 4,0 cm³ (28,3 mmol) anhydrid trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá při teplotě 10°C po dobu 2 hodin, při teplotě 25°C po dobu 20 hodin, pak se nalije do 130 g rozdrceného ledu. Po 60 minutách míchání se krystaly filtrují, promyjí chloroformem (3 x 30 cm³) a jednou 50 cm³ etheru, čímž se získá 3,76 g (53,3%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 160-162 °C.

Analýza pro C20H14F3N3O7 (465,33);

Vypočteno: C 51,62 %, H 3,03 %, N 9,03 %;

Zjištěno: C 51,69 %, H 3,05 %, N 8,91 %.

'HNMR(DMSO-de): δ 8,39 (2H, d, >8,6 Hz), 7,67 (2H, bs), 7,25 (1H, s ), 6,39 (1H, s ), 6,17 (2H), 3,64 (1H, d, >17,4 Hz), 3,50 (1H, d, >17,4 Hz), 1,67 (3H, s).

Příklad 66 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-formyl-5-(4-nitro- fenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

5,0 g (14,27 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá v průběhu 5 minut do 40,0 cm³ (539,6 mmol) směsi anhydridu kyseliny mravenčí a octové kyseliny při teplotě 5°C. Reakční směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 1 hodiny, při teplotě 25°C po dobu 17 hodiny, pak se nalije do 100 g ledu. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují, promyjí vodou (3 x 20 cm³), jednou 20 cm³ etheru a suší se pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 4,0 g (74,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 230,7-232,5°C.

Analýza pro C19H14N4O5 (378,35);

Vypočteno: C 60,32 %, H 3,73 %, N 14,81 %;

Zjištěno: C 59,85 %, H 3,80 %, N 14,88 %.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,65 (1H, s), 8,28 (2H, d, >8,8 Hz), 7,83 (2H, d, >8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,10 (1H, d, >1,3 Hz), 6,08 (1H, d, >1,3 Hz), 3,26 (1H, d, >14,4 Hz), 3,16 (1H, d, >14,4Hz), 1,87 (3H, s).

Příklad 67 (±)-8 -Kyano-7,8-dihydro-8-methyl- 5 -(4-nitrofenyl)-7-propionyl-9H-1,3 -dioxolo(4,5 h)(2,3)benzodiazepin

5,0 g (14,27 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidává při teplotě od 5 do 10“C v průběhu 10 minut do 15 cm³ propionylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 30 minut, při teplotě 25°C po dobu 23 hodin, pak se odpařuje. Ke zbytku po odpaření se přidá 30 cm³ etheru a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Krystaly se filtrují, promyjí etherem (3x10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 5,1 g (88,0%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 216-218 °C.

Ή NMR (CDCb): δ 8,30 (2H, d, >9,0 Hz), 7,83 (2H, d, >9,0 Hz), 6,99 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,10 (1H, d, >1,3 Hz), 6,06 (1H, d, >1,3 Hz), 3,12 (1H, d, >14,4 Hz), 3,08 (1H, d, >14,4 Hz), 2,75-2,43 (2H, m), 1,84 (3H, s ), 1,17 (3H, t, >7,4 Hz).

Příklad 68 (±)-7-Butyryl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

5,0 g (14,27 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá do 15 cm³ chloridu butyrové kyseliny při teplotě od 5 do 10°C v průběhu 20 minut. Reakční směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 2 hodin, pak při teplotě 25°C po dobu 2 týdnů. Suspenze se filtruje, krystaly se promyjí etherem (3 x 20 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 4,6 g (76,8%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 248-250 °C.

gp wítowjw .J?

Ή NMR: δ 8,30 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (1H, s), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, >1,3 Hz), 6,06 (1H, d, >1,3 Hz), 3,13 (1H, d, >14,5 Hz), 3,07 (1H, d, >14,5 Hz), 2,56-1,69 (4H, m), 1,84 (3H, s), 0,99 (3H, t, >7,4 Hz).

Příklad 69 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7-(pyridin-3-karbonyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin

5,0 g (14,27 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se rozpustí ve směsi 50 cm³ pyridinu a 25,2 cm³ (181,8 mmol) triethylaminu. K tomuto roztoku se přidá za teploty od 0 do 2°C v průběhu 20 minut 12,7 g (71,3 mmol) hydrochloridu chloridu kyseliny nikotinové a směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 2 dnů. Pak se k tomuto roztoku přidá 15 cm³ pyridinu, který se ochladí na 5°C, a dále se přidá 10,2 g (57,3 mmol) chloridu kyseliny nikotinové a směs se míchá při teplotě 25°C po dalších 7 dnů. Pak se do směsi přidá od 5 do 10°C po kapkách 200 cm³ vody, krystaly se filtrují, promyjí vodu (3 x 50 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. 6,4 g (98,5%) obdrženého surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází ( směs cyklohexanu a ethylacetátu 1:1). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek po odpaření se krystalizuje z etheru. Krystaly se filtrují a promyjí etherem, čímž se získá 1,7 g (26,2%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 246-248 °C.

Analýza pro C24H17N3O5 (455,43);

Vypočteno: C 63,30 %, H 3,76 %, N 15,38 %;

Zjištěno: C 63,32 %; H 3,74 %, N 14,96 %.

Ή NMR (CDC1₃ + DMSO-de ): δ 8,68 (1H, dd,>4,9 a 1,7 Hz), 8,54 (1H, d, >2,0 Hz), 8,12 (2H, d, >8,9 Hz), 7,75 (1H, dt, >7,9 a 1,9 Hz), 7,46-7,38 (1H, m), 7,40 (2H, d, >8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,67 (1H, s),6,12 (1H, s), 6,11 (1H, s), 3,27 (1H, d, >14,4 Hz), 3,20 (1H, d, >14,4 Hz), 1,91 (3H, s).

Příklad 70

Dimethylamid (±)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h) (2,3 )benzodiazepin- 7-karboxylo vá kyselina ·· ·· • W · * « · · * ♦ · · · · • · « · ·· 99

10,5 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se rozpustí v 100 cm³ čistého pyridinu. K tomuto roztoku se přidává při teplotě 0°C v průběhu 20 minut po kapkách

15,6 g (100 mmol) fenylchlormravenčan. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 120 minut, při teplotě 10°C po dobu 90 minut, při teplotě 25°C po dobu 20 hodin a odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 100 cm³ benzenu, precipitované krystaly se filtrují a promyjí benzenem (3 x 40 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku k získání 13,0 g zbytku.

7,8 g výše uvedeného zbytku po odpaření, 80 cm³ ethanolu, 8,11 g (99,5 mmol) dimethylaminhydrochloridu a 10,06 g (99,5 mmol) triethylaminu se umístní do Cariovy trubice, která se utěsní, a obsah se míchá při teplotě 90°C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a koncentruje na svůj poloviční objem za redukovaného tlaku. Suspenze se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 30 minut, krystaly se filtrují, promyjí etherem (3 x 20 cm³), vodou (3 x 10 cm³) a znovu etherem (3 x 20 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 3,3 g (39,0%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 214-217°C.

Příklad 71 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(morfolin-4-karbonyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-1,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

10,5 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se rozpustí v 100 cm³ čistého pyridinu a k tomuto roztoku se přidává v průběhu 20 minut za teploty 1°C 15,6 g (100 mmol) fenylchlormravenčanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 120 minut, při teplotě 10°C po dobu 90 minut, při teplotě 25°C po dobu 20 hodin a odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 100 cm³ benzenu, precipitované krystaly se filtrují a promyjí benzenem (3 x 40 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku, čímž se získá 13,0 g zbytku.

Výše uvedený zbytek po odpaření rozpustí v 100 cm³ ethanolu a do roztoku se přidá 7,2 cm³ (83 mmol) morfolinu. Směs se nechá vařit po dobu 23 hodin, pak se ochladí ledovou vodou a míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 30 minut. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí etherem (3 x 40 cm³), čímž se získá 6,3 g (45,4%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 234-236°C.

-^7^7^ Τ' • «»·· 00 ··*· « · 0 « · · • 0 · · · • 0 0 · · · • 0 · 0 0 0 0

000 00 0· ··

0 0

0 0 · ·

0 0

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,29 (2Η, d, >8,8 Hz), 7,91 (2Η, d, >8,5 Hz), 6,94 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,10 (2H, s ), 3,60 (4H, m), 3,31 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,17 (1H, d, >14,4 Hz), 2,85 (1H, d, >14,4 Hz), 1,79 (3H, s).

Příklad 72 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7-(pyrrolidin-l-karbonyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

10,5 g (30 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se rozpustí v 100 cm³ čistého pyridinu a k tomuto roztoku se přidává v průběhu 20 minut za teploty 1°C 15,6 g (100 mmol) fenylchlormravenčanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 120 minut, při teplotě 10°C po dobu 90 minut, při teplotě 25°C po dobu 20 hodin a odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 100 cm³ benzenu, precipitované krystaly se filtrují a promyjí benzenem (3 x 40 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku, čímž se získá 13,0 g zbytku.

Výše uvedený zbytek po odpaření (13,0 g) se umístní do Cariovy trubice, pak se přidá 55 cm³ ethanolu a 13,8 cm³ (166,9 mmol) pyrrolidinu. Cariova trubice se uzavře a obsah se míchá při teplotě 110°C po dobu 8,5 hodiny, pak při teplotě 25°C po dobu 16 hodin. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí etherem (3 x 100 cm³), čímž se získá 8,4 g (62,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 270-272°C.

Analýza pro C23H21N5O5 (447,45).

Vypočteno: C 61,74 %, H 4,73%, N 15,65 %;

Zjištěno: C 63,01 %, H 4,81 %, N 15,23 %.

^XHNMR (CDCI3): δ 8,28 (2H, d, >7:8 Hz), 7,95 (2H, d, >7,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,57 (1H, s), 6,10 (2H, s ), 3,20 (4H, m), 3,13 (1H, d, >13,8 Hz), 2,82 (1H, d, >13,8 Hz), 1,84 (7H, m).

\

Příklad 73 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-chloracetyl-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

.... ·· - · — -,-- ----.--7-^;· • *4·· ·· ···· ·· ·* • · 9 ·· 4 · · · ·

9 ··· 4 4 4 4 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 9* 4 · 4 · · 4 4 4

9·· ·· · 4 4 · *4 · ·

15,6 g (44,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá do 60 cm³ (752,8 mmol) chlroacetylchloridu za stálého míchání při teplotě od 5 do 10°C v průběhu 10 minut.

Směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 1 hodiny, při teplotě 25°C po dobu 47 hodin, pak se nalije do 500 cm³ ledové vody. Obdržená směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 cm³), organická fáze se suší nad MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se krystalizuje z etheru, po 30 minutách míchání se krystaly filtrují, pak rozpustí v 380 cm³ horkého acetonu, precipitují horkým petroletherem a filtrují, čímž se získá 6,1 g (32,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 231-233°C.

Analýza pro C2oHi₅C1N₄0₅ (426,82);

Vypočteno: C 56,28 %, H 3,54 %, Cl 8,31 %, N 13,13 %;

Zjištěno: C 55,54 %, H 3,67 %, Cl 8,10 %, N 12,73%.

^!HNMR (CDC1₃): δ 8,30 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,99 (IH, s ), 6,50 (IH, s), 6,11 (IH, d, >1,3 Hz), 6,08 (IH, d, >1,3 H2j, 4,43 (IH, d, >13,7 Hz), 4,36 (IH, d, >13,7 Hz), 3,18 (IH, d, >14,5 Hz), 3,11 (IH, d, >14,5 Hz), 1,87 (3H, s).

Příklad 74 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-morfolinoacetyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

K 5,0 g (11,7 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 73 se přidá 70 cm³ acetonitrilu a 2,18 g (25 mmol) morfolinu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 4 hodin, ochladí se, krystaly se filtrují, promyjí etherem. Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku po odpaření se přidá 50 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3x15 cm³), čímž se získá 5,2 g (93,0%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 121-123°C.

^JH NMR (CDC1₃): δ 8,31 (2H, d, >9,0 Hz), 7,82 (2H, d, >9,0 Hz), 7,01 (IH, s), 6,53 (IH, s), 6,11 (IH, d, >1,1 Hz), 6,08 (IH, d, >1,1 Hz), 4,00-3,25 (2H, m), 3,73 (4H, t, >4,6 Hz), 3,62 (IH, d, >16,7 Hz), 3,35 (IH, d, >16,7 Hz), 2,64 (4H, m), 1,87 (3H, m).

• ♦♦ · ·· ··** ·· ·· • · · · · · • · · · ; · ; «·* · ··· · · · • ♦·«· «··· ·· «» ·· ··

Příklad 75 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylthylamino/acetyl]-8-methyl-5(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

K 11,35 g (26,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 73 se přidá 130 cm³ acetonitrilu a 10,4 g (53,3 mmol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylehtylaminu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 5,5 hodiny, pak se odpařuje. Zbytek se míchá ve 100 cm³ vody při teplotě 25°C po dobu 3 hodin, pak se krystaly filtrují a promyjí vodou, čímž se získá 15,2 g (97,6%) požadované sloučeniny

Teplota tání: 138-140°C.

Ή NMR (CDCb ): δ 8,28 (2H, d, >8,9 Hz), 37,79 (2H, d, >8,9 Hz), 6,99 (IH, s), 6,74 (3H, m), 6,48 (IH, s), 6,09 (IH, d, >1,1 Hz), 6,05 (IH, d, >1,1 Hz), 3,86 (3H, s ), 3,83 (3H, s), 3,77 (IH, d, >17,1 Hz), 3,55 (IH, d, >17,1 Hz), 3,09 (2H, s), 2,8 (4H, m), 2,54 (3H, s), 1,86 (3H,s).

Příklad 76 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-7-(3-chlorpropionyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

15,6 g (44,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 58 se přidá do 60 cm³ (616 mmol) 3-chlorpropionylchloridu za stálého míchání pri teplotě od 5 do 10°C v průběhu 15 minut. Směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 1 hodiny, při teplotě 25°C po dobu 6 dnů, pak se nalije do 300 cm³ rozdrceného ledu. Směs se míchá po dobu 100 minut, pak se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 cm³). Organická fáze se promyje 100 cm³ 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 cm³ vody, suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje. Zbytek po odpaření se nechá vařit 150 cm³ ethanolu, ochladí a vzniklé krystaly se filtrují, čímž se získá

10,7 g (54,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 216-218°C.

Analýza pro C₂iHi7ClN₄O₅ (440,85);

Vypočteno: C 57,22 %, H 3,89 %, Cl 8,04 %, N 12,71%;

Zjištěno: C 57,10 %, H 4,10 %, Cl 8,02 %, N 12,41%.

*H NMR (DMSO-dó): δ 8,34 (2H, d, >8,8 Hz), 7,87 (2H, d, >8,8 Hz), 7,21 (IH, s), 6,69 (IH, s), 6,16 (IH, s), 6,15 (IH, s), 3,83 (2H, m), 3,50-2,90 (4H, m), 1,75 (3H, s).

• ·»*· ·· · ·

• 4 • 4 4

44« 44

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

Příklad 77 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl/propionyl]-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Do 5,95 g (13,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 76 se přidá 100 cm³ acetonitrilu a 5,1 g (26,5 mmol) (2-methoxyfenyl)piperazinu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 3 hodin, ochladí se, filtruje a pevné látky se promyjí vodou a etherem. Surový produkt se nechá vařit v 80 cm³ ethanolu, ochladí a filtruje, čímž se získá 4,8 g (59,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 222-223,5 °C.

Analýza pro C32H32N6O6 (596,65);

Vypočteno: C 64,42 %, H 5,41 %, N 14,09 %;

Zjištěno: C 64,78 %, H 5,45 %, N 14,08 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,29 (2H, d, >9,0 Hz), 7,86 (2H, d, >9,0 Hz), 7,10-6,80 (5H, m), 6,51 (IH, s), 6,09 (IH, d, >1,2 Hz), 6,05 (IH, d, >1,2 Hz), 3,86 (3H, s), 3,30-2,60 (14H, m),

1,85 (3H, s).

Příklad 78 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[3-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylthylamino/propionyl]-8methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Do 6,17 g (14 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 76 se přidá 70 cm³ acetonitrilu a 5,48 g (28 mmol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylethylaminu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 5,5 hodiny a po té se odpařuje. Zbytek se míchá v 50 cm³ vody při teplotě 25°C po dobu 60 minut a krystaly se filtrují. Filtrovaný surový produkt se zahřívá ve 100 cm³ vody k varu, pak se ochladí, krystaly se filtrují, promyjí vodu a petroletherem, čímž se získá 7,1 g (81,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 96-98°C.

Analýza pro C32H33N5O7 (599,65);

Vypočteno: N 11,68 %;

Zjištěno: N 11,22 %.

·· ·· » · · « > · · 4 > · · 1 » · · <

• · ♦ ·

Ή NMR (CDC1₃): δ 8,27 (2H, d, J=8,8 Hz),7,85 (2H, d, >8,8 Hz), 6,99 (IH, s), 7,85-7,65 (3H, m), 6,50 (IH, s), 6,08 (IH, s), 6,O5(1H, s), 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,20-2,60 (1 OH, m), 2,41 (3H, s), 1,83 (3H, s).

Příklad 79 (±)-7-/3 -(N-B enzyl-2- morfolinoethylamino)propionyl/-8-kyano-7,8 -dihydro-8 -methyl-5 -(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

Do 20 g (45,3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 76 se přidá 500 cm³ acetonitrilu a 25,66 g (113 mmol) N-benzyl-2-morfolinoethylaminu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 6 hodin, pak se nechá stát při teplotě 25°C po dobu 12 hodin. Precipitovaný Nbenzyl-2-morfolinoethylaminhydrochlorid se filtruje a filtrát se odpařuje. Zbytek po odpaření se míchá v 300 cm³ vody při teplotě 25⁹C po dobu 18 hodin, krystaly se filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs hexanu, acetonu a methanolu v poměru 1:3:0,1). Příslušná frakce se odpařuje, zbytek se suspenduje ve vodě a filtruje, čímž se získá 15,5 g (54,8%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 78-79°C.

Analýza pro (ΝΤΤβΝβΟβ (624,70);

Vypočteno: N 13,45 %;

Zjištěno: N 12,93 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 8,26 (2H, d, >8,9 Hz), 7,75 (2H, d, >8,9 Hz), 7,35-7,15 (5H, m), 6,99 (IH, s), 6,40 (IH, s), 6,10 (IH, d, >1 ,2 Hz), 6,06 (IH, d, >1,2 Hz), 3,70-3,59 (6H, m), 3,08 (2H, m), 2,95-2,60 (6H, m), 2,55-2,30 (6H, m), 1,83 (3H, s).

Příklad 80 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-[3-/4-(2-fluorfenyl)piperazinyl/própionyl]-8-methyl-5-(4nitrofenyl)-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3 )benzodiazepin o

Do 5,5 g (12,48 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 76 se přidá 75 cm acetonitrilu a 4,0 g (22,19 mmol) 2-fluorfenyl-piperazinu. Reakční směs se nechá vařit po dobu

7,5 hodiny, pak se nechá stát po dobu 12 hodin. Precipitované krystaly se filtrují, promyjí φ «φ · • Φ φφφφ φφ φφ φ · · φφ φ φφφφ φ · φφφ φφφφ • φφφφ φφφ φφφ • ΦΦ φφφφ «φφφ «φφ φφ φφ φφ φφ ** vodou a etherem. Surový produkt se rozpustí ve 250 cm³ toluenu a precipituje 150 cm³ petroletheru, krystaly se filtrují, čímž se získá 3,96 g (54,3%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 191-192°C.

Analýza pro C₃iH₂₉FN₆O5 (584,61);

Vypočteno: N 14,38 %;

Zjištěno: N 14,11 %.

*H NMR (CDC1₃): δ 8,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (2H, d, >8,8 Hz), 7,20-6,80 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,09 (1H, d, >1,2 Hz), 6,05 (1H, d, >1,2 Hz), 3,30-3,05 (6H, m), 3,052,60 (8H, m),

1,85 (3H, s).

Příklad 81 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

18,3 g (46,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 61 se suspenduje ve směsi 370 cm³ ethanolu a 90 cm³ vody. K této suspenzi se přidá v průběhu 3,7 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak 46,7 cm³ (941,7 mmol) 98% hydrátu hydrazinu, zatímco teplota reakční směsi dosahuje 40°C a výchozí sloučenina se rozpouští. Směs se míchá po dobu

2,5 hodiny při pokojové teplotě. Během této doby se reakční směs ochladí na 25°C a produkt precipituje. Katalyzátor se filtruje, promyje ethanolem (2 x 200 cm³), pak chloroformem (3 x 500 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a ke krystalickému zbytku se přidá 300 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují, promyjí vodou (3 x 70 cm³) a etherem (2 x 50 cm³). 14,0 g (82,8%) surového produktu se rekrystalizuje z 420 cm³ ethylacetátu, krystaly se filtrují, promyjí etherem (3 x 30 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 10,5 g (62,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 162-164°C.

Analýza pro C₂oHisN₄0₃ (362,39);

Vypočteno: C 66,28 %, H 5,01 %, N 15,46 %;

Zjištěno: C 66,88 %, H 5,12 %, N 14,78 %.

'H NMR (CDC1₃): δ 7,46 (2H, d, >8,7 Hz), 6,96 (1H, s), 6,67 (2H, d, >8,7 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, >1,2 Hz), 6,01 (1H, d, >1,2 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,05 (1H, d, >13,9 Hz), 2,92 (1H, d, >13,9 Hz), 2,16 (3H, s), 1,81 (3H, s).

Μ··

4444 *4 ·· • 4 4 4 »444

444 4 4 ·· • 44 4 444 *4 4

4 4 4 4 4444

44 44 44 *4 44

Příklad 82

Hydrát (±)-7-acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8- dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)- benzodiazepinhydrochloridu

Do 0,95 g (2,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 81 se přidá 15 cm³ diethyletheru a 3,0 cm³ 17,3% kyselého chloridu v etheru. Suspenze se míchá při teplotě 25°C po dobu 90 minut, žluté krystaly se filtrují a promyjí diethyletherem, čímž se získá 0,75 g požadované sloučeniny.

Teplota tání: 241-243°C.

'H NMR (DMSO-de): δ 8,10 (3H, bs), 7,67 (2H; d, >8,7 Hz), 7,33 (2H, d, >8,7 Hz), 7,19 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,16 (1H, s), 3,20 (1H, d, >14,3 Hz), 3,11 (1H, d, >14,3 Hz), 2,17 (3H, s), 1,72 (3H, s).

Příklad 83 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(pyrrolidin-1 -karbonyl)-9H-1,3dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

5,5 g (12,3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 72 se přidá do směsi 330 cm³ methanolu a 55 cm³ vody. K této směsi se přidá 3,3 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 15 minut 11,0 cm³ (226 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Katalyzátor se filtruje a promyje methanolem (3 x 100 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 100 cm vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3x15 cm ). 4,0 g (78,0%) obdrženého produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu chloroformem jako mobilní fází. Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek se míchá v diisopropyletheru, krystaly se filtrují, promyjí diisopropyletherem (3 x 10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 2,8 g (54,6%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 188-190°C.

Analýza pro C23H23N5O3 (417,47);

Vypočteno: C 66,17 %, H 5,55 %, N 16,78 %;

Zjištěno: C 65,96 %, H 5,58 %, N 16,54 %.

• ΦΦΛΦ ·· ΦΦΦ» ·· ·· ·· · '· · φ · · φ • · · Φ Φ · ♦ Φ <

• φ · Φ Φ ·····!

·· · · φ · · · φφ ··· ·· *« «· ·· β«* 'HNMR (CDCI3): δ 7,54 (2Η, d, J=8,6 Hz), 6,91 (1Η, s), 6,66 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,66 (1H, s), 6,05 (1H, d, >1,3 Hz), 6,04 (1H, d, >1,3 Hz), 4,21 (2H, bs), 3,2 (4H, b), 3,04 (1H, d, >13,8 Hz), 2,79 (1H, d, >13,8 Hz), 1,81 (3H, s), 1,74 (4H, b).

Příklad 84 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(morfolin-4-karbonyl)-9Hl,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

2,5 g (5,4 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 71 se přidá do směsi 80 cm³ ethanolu a 20 cm³ vody. K této směsi se přidá 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 15 minut 5,0 cm³ (100,8 mmol) hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Katalyzátor se filtruje a promyje methanolem (3 x 50 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 100 cm³ vody.

Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3 x 20 cm³). 1,1 g (47,0%) obdrženého produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, míchá ve 20 cm³ v diisopropyletheru, obdržené krystaly se filtrují, promyjí diisopropyletherem (3x10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 0,4 g (17,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 236-23 8°C.

Analýza pro C23H23N5O4 (433,47);

Vypočteno: C 63,73 %, H 5,35 %, N 16,16 %;

Zjištěno: C 63,03 %, H 5,48 %, N 15,84 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,53 (2H, d, >8,7 Hz), 6,89 (1H, s), 6,67 (2H, d, >8,7 Hz), 6,63 (1H, s), 6,07 (2H, s), 4,16 (2H, bs), 3,60 (4H, t, >4,7 Hz), 3,24 (4H, m), 3,13 (1H, d, >13,9 Hz), 2,79 (1H, d, >13,9 Hz), 1,77 (3H, s).

Příklad 85

Dihydrát (±)-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-(pyridin-3-karbonyl)-9H-l,3dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepinu ····« ·· · · ·· ··

7,5 g (16,46 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 69 se redukuje způsobem z příkladu 84, čímž se získá 2,0 g (26,3%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 244-245°C.

Analýza pro C24H19N5O3 (461,46);

Vypočteno: C 62,47 %, H 5,02 %, N 15,18 % ;

Zjištěno: C 63,36 %, H 4,73 %, N 14,80 %.

’H NMR (CDCI3): δ 8,65 (1H, dd, > 4,9 a 1,7 Hz), 8,57 (1H, d, >1,4 Hz), 7,75 (1H, dt, >7,9 a 1,9 Hz), 7,367,28 (1H, m), 7,09 (2H, d, >8,7 Hz), 7,03 (1H, s ), 6,75 (1H, s), 6,53 (2H, d, >8,7 Hz), 6,10 (1H, d, >1,3 Hz), 6,06 (1H, d, >1,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,08 (2H, bs), 1,95 (3H, s).

Příklad 86 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-propionyl-9H-l,3dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

4,5 g (11,1 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 67 se přidá do směsi 360 cm³ ethanolu a 90 cm³ vody. K této směsi se přidá 2,7 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 25 minut při teplotě 20°C 18,0 cm³ (363 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 dnů. Katalyzátor se filtruje a promyje ethanolem (3 x 100 cm³) a chloroformem (3 x 300 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a k tomuto krystalickému zbytku se přidá 150 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3 x 20 cm³). 3,2 g (76,8%) obdrženého produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku a zbytek se krystalizuje ze 30 cm³ etheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí velkým množstvím etheru, čímž se získá 1,28 g (30,7%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 212-214°C.

Analýza pro C21H20N4O3 (376,42);

Vypočteno: N 14,88 %;

Zjištěno: N 14,69 %.

···«· ·· ·· · · ··

Ή NMR (DMSO-ds): δ 7,35 (2H, d, >8,8 Hz), 7,11 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,61 (2H, d, >8,8 Hz), 6,13 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,12 (lH,s), 5,8 (2H, bs), 3,08 (1H, d, >14,4 Hz), 2,95 (1H, d; >14,4 Hz), 2,6-2,2 (2H, m),' 1,68 (3H, s), 0,96 (3H, t, >7,2 Hz).

Příklad 87 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7-butyryl-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3 )benzodiazepin

4,1 g (9,75 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 68 se přidá do směsi 330 cm³ ethanolu a 80 cm³ vody. K této směsi se přidá 2,5 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 15 minut při teplotě od 20 do 30°C 16,4 cm³ (330 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Katalyzátor se filtruje a promyje methanolem (3 x 80 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a k tomuto krystalickému zbytku se přidá 200 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3 x 30 cm³). Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 15:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku a zbytek se krystalizuje ze 25 cm³ diisopropyletheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem, čímž se získá 2,3 g (60,5%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 152-154°C.

*HNMR (DMSO-d₆): δ 7,49 (2H, d; >8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,68 (2H,d, >8,( Hz), 6,64 (1H, s), 6,06 (1H, d, >1,3 Hz), 6,01 (1H, d, >1,2 Hz), 4,18 (2H, bs), 3,04 (1H, d, >14,1 Hz), 2,90 (1H, d, >14,1 Hz), 2,43 (2H, m), 1,81 (3H, s), 1,61 (2H, m), 0,93 (3H, t, >7,4 Hz).

Příklad 88 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[2-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-Nmethylamino/acetyl]- 8-methyl-9H-1,3 -dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

2,14 g (3,65 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 75 se umístní do 60 cm³ ethanolu a přidá se 3,31 g (14,7 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl₂*2H₂O) a směs se nechá vařit po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpařuje. Ke zbytku se přidá 50 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu, fáze se separují, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného (pH se upraví na hodnotu 11) a směs se extrahuje • ···· ·· · · · · ·· ·· ·· · · · · ···· • · ··· ···· • · · · · ······ • · · ···· · · · · ····· · · ·· · · ·· dichlormethanem (3 χ 100 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 30 cm³ diisopropyletheru a po 30 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek se míchá ve 30 cm³ diisopropyletheru po dobu 30 minut. Obdržené krystaly se filtrují, čímž se získá 0,35 g (17,3%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 112-114°C.

Analýza pro C31H33N5O5 (555,64);

Vypočteno: N 12,60 %;

Zjištěno: N 12,41 %.

*11 NMR (CDCI3): δ 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (IH, s), 6,80-6,68 (3H, m), 6,66 (2H, d, >8,7 Hz), 6,59 (IH, s), 6,05 (IH, d, >1,3 Hz), 5,99 (IH, d, >1,3 Hz), 4,08 (2H, bs), 3,85 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,75-3,60 (IH, m), 3,25-3,45 (IH, m), 3,02 (IH, d, >13,8 Hz), 2,952,60 (5H, m), 2,45 (3H, s ), 1,82 (3H, s).

Příklad 89 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-[3-(2-morfolinoethylamino)propionyl]9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

8,5 g (13,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 79 se přidá do směsi 300 cm³ ethanolu a 60 cm³ vody. K této směsi se přidá 3,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 15 minut 10,0 cm³ (190 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Katalyzátor se filtruje a promyje ethanolem (3 x 50 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 200 cm³ vody. Po 2 hodinách míchání se krystaly filtrují. Obdržený produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu methanolem jako mobilní fází. Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, filtruje přes filtrační papír a filtrát se odpařuje. Obdržené krystaly se suspendují ve 25 cm³ etheru, míchají po krátkou dobu a promyjí etherem (3 x 10 cm³), čímž se získá 1,45 g (21,1%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 141-143°C.

· · · · · 4 4 4 4 • · · 4 · · · • · 4 4 · · ·

4 4 4 * 4 *

444 4 4 44 44

Analýza pro C27H32N6O4 (504,59);

Vypočteno: N 16,66 %;

Zjištěno: N 16,44 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,47 (2H, d, >8,8 Hz), 6,96 (1H, s), 6,66 (2H, d, >8,8 Hz), 6,63 (1H, s), 6,06 (1H, d, >1,2 Hz), 6,02 (1H, d, >1,2 Hz), 4,25 (2H, bs), 3,71-3,65 (2H, m), 3,102,Ó0(17H,m), 1,81 (3H, s).

Příklad 90 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[ 3-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)-Nmethylthylamino/propionyl]-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

10,0 g (16,6 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 78 se přidá do směsi 350 cm³ methanolu a 60 cm³ vody. K této směsi se přidá 5,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak v průběhu 20 minut při teplotě od 15 do 20°C 30,0 cm³ (605 mmol) 98% hydrátu hydrazinu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6,5 hodin. Katalyzátor se filtruje a promyje methanolem (3 x 100 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 100 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí vodou (3x30 cm³). Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 4:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek se míchá ve 30 cm³ etheru po dobu 30 minut. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí etherem, čímž se získá 3,5 g (33,7%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 148-150°C.

Analýza pro C32H35N5O5 (569,64);

Vypočteno: N 12,29 %;

Zjištěno: NI 1,89%.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,48 (2H, d, >8,6 Hz), 6,96 (1H, s), 6,92-6,64 (3H, m), 6,62 (2H, d, >8,6 Hz), 6,62 (1H, s), 6,05 (1H, d, >1,3 Hz), 5,98 (1H, d, >1,3 Hz), 4,15 (2H, bs), 3,85 (6H, s), 3,04 (1H, d, >14,1 Hz), 2,92 (1H, d, >14,1 Hz), 2,88-2,54 (8H, m), 2,32 (3H, s), 1,80 (3H, s).

Příklad 91 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[3-/4-(2-fluorfenyl)piperazinyl/propionyl]-8methyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

16,4 g (27,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 80 se umístní do 180 cm³ ethanolu a přidá se 7,26 g (32,2 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl₂*2H₂O). Směs se nechá vařit po dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 180 cm³ vody. Směs se zalkalizuje přidáním 135 cm³ 40% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 400 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 cm³ etheru a po 30 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí etherem. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek se krystalizuje v 10 cm³ etheru. Obdržené krystaly se filtrují a promyjí vodou, čímž se získá 1,85 g (34,9%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 159-161°C.

Analýza pro C31H31FN6O3 (554,63);

Vypočteno: C 67,13 %, H 5,63 %, N 15,15;

Zjištěno: C 66,50 %, H 5,50 %, N 15,11 %.

'HNMR (CDC1₃): δ 7,50 (2H, d, >8,8 Hz), 7,15-6,8 (4H, m), 6,96 (1H, s), 6,67 (2H, d, >8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 6,05 (1H, d, >1,3 Hz), 5,98 (1H, d, >1,3 Hz), 4,19 (2H, bs), 3,09 (4H, t, >4,8 Hz), 3,05-2,68 (6H, m), 2,65 (4H, t, >4,8 Hz), 1,81 (3H, s).

Příklad 92 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-morfolinoacetyl-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

2,0 g (4,19 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 74 se umístní do 70 cm³ ethanolu a přidá se 3,8 g (16,8 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl₂*2H₂O). Směs se nechá vařit po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 50 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu. Po 1 hodině míchání se fáze separují, vodná fáze se zalkalizuje přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného (pH se upraví na hodnotu 11) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 30 cm³ etheru a ···· »· ···· ·♦ ·· • · · · · · · · « 0 0 · · · · · ··< 0 0 0 0 00 0

000 00 ·0 ·· 00 0 » po 30 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí etherem. 0,6 g (32%) surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 15:1). Příslušná frakce se odpařuje a zbytek se krystalizuje z 20 cm³ etheru, krystaly se filtrují a promyjí etherem, čímž se získá 0,53 g (28,6%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 171-172°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,45 (2H, d, >8,6 Hz),7,00 (1H, s), 6,68 (2H, d, >8,6 Hz), 6,65 (1H, s), 6,07 (1H, d, >1,3 Hz), 6,03 (1H, d, >1,3 Hz), 4,10 (2H, bs), 3,71 (4H, t, >4,7 Hz), 3,54 (1H, d, >14,0 Hz), 3,19 (1H, d, >14,3 Hz), 3,04 (1H, d, >14,0 Hz), 2,92 (1H, d, >14,3 Hz ), 2,65-2,50 (4H, m), 1,83 (3H, s).

Příklad 93 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-7-trifluoracetyl-9H-1,3 -dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina

2,0 g (4,3 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 65 se rozpustí ve 40 cm³ methanolu.K této směsi se přidá 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor a směs se rychle míchá při pokojové teplotě po dobu 7 hodin. Po té se katalyzátor filtruje a promyje methanolem (3 x 50 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 20 cm³ etheru. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují a promyjí etherem (3x10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření, čímž se získá 1,25 g (53,8%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 151-153°C.

Analýza pro C20H16F3N3O5 (435,36);

Vypočteno: C 55,18 %, H 3,70 %, N 9,65 %;

Zjištěno: C 54,85 %, H 3,89 %, N 9,35 %.

Ή NMR (CDCI3): δ 7,18 (2H, bs), 6,88 (1H, s), 6,67 (2H, d, >7,8 Hz), 6,55 (1H, s), 6,08 (1H, s), 6,04 (1H, s), 4,15 (2H, bs)„ 3,70 (1H, d, >16,7 Hz), 3,35 (1H, d, >16,7 Hz), 1,78 (3H, s).

Příklad 94

Dimethylamid (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-7-karboxylové kyseliny • ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ······ • · · ···· · · · · • · · ·· «· ·· ¢4 · ·

2,5 g (5,93 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 70 se rozpustí v 90 cm³ methanolu.K této směsi se přidá jako katalyzátor 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí suspendovaného v 10 cm³ methanolu a směs se rychle míchá při pokojové teplotě pod atmosférou vodíku. Redukce je dokončena v průběhu 25 hodin. Po té se katalyzátor filtruje a promyje methanolem (3 x 40 cm³). Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 30 cm³ etheru. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují, promyjí etherem (3x10 cm³) a suší pod lampou emitující infračervené záření. 1,6 g (68,9%) surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek po odpařování se krystalizuje z 20 cm³ etheru, krystaly se filtrují, promyjí etherem a suší v sušící pistoli při teplotě 120°C, čímž se získá 1,17 g (50,4%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 248-250°C.

Ή NMR (CDC1₃): δ 7,36 (2H, d, >8,6 Hz),7,13 (1H, S), 6,70 (1H, s), 6,65 (2H, d, >8,6 Hz), 6,12 (2H, s), 5,84 (2H, s), 2,94 (2H, bs), 2,65 (6H, bs), 1,59 (3H, s).

Příklad 95 (±)-5-(4-Aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxamid

3,2 g (8,69 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 59 se umístní do 80 cm³ ethanolu a přidá se 7,84 g (34,75 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O). Směs se nechá vařit po dobu 90 minut. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 150 cm³ vody a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 cm³). Organická fáze obsahuje pouze vedlejší produkty. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním 120 cm³ 10% roztoku hydroxidu sodného (pH se upraví na hodnotu 11) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 200 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 40 cm³ diisopropyletheru a po 30 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem (3 x 10 cm³). 1,1 g (37,4%) surového produktu se nechá vařit ve 25 cm³ ethanolu, zchladí se, filtruje a promyje velkým množstvím etheru, čímž se získá 0,6 g (20,4%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 248-249°C.

' ·’ ----...........- - — - — ,, • · · · · » · · · · · «· · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ··*· ·♦····

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 »· 9 9 9 9 *Η NMR (CDCb): δ 7,21 (2H, d, >8,6 Hz), 7,08 (2H, m), 6,78 (IH, s), 6,54 (2H, d, >8,6 Hz), 6,49 (IH, s), 6,06 (IH, s), 6,03 (IH, d, >1,1 Hz), 6,01 (IH, d, >1,1 Hz), 5,28 (2H, bs), 2,77 (IH, d, >13,6 Hz), 2,56 (IH, d, >13,6 Hz), 1,29 (3H, s).

Příklad 96 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7- trifluoracetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

4,0 g (8,96 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 64 se umístní do 160 cm³ ethanolu a přidá se 9,0 g (40,0 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H₂O). Směs se nechá vařit po dobu 90 minut. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 120 cm³ vody a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 150 cm³). Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 30 cm³), pak jednou 100 cm³ vody. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 10 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 70 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 cm³ diisopropyletheru a po 60 minutách míchání se krystaly filtrují a promyjí diisopropyletherem (3 x 10 cm³). 1,7 g (45,6%) surového produktu se chromatografuje na sloupci silikagelu čistým chloroformem jako mobilní fází. Hodnota Rf produktu je 0,53 ve směsi toluenu a methanolu v poměru 7:3. Frakce obsahující produkt se odpaří za redukovaného tlaku, zbytek se krystalizuje z 10 cm³ n-hexanu. Krystaly se filtrují a promyjí 10 cm³ n-hexanu, čímž se získá 0,7 g (18,7%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 129-130°C.

Analýza pro C₂oHi₅F₃N₄03 (416,36);

Vypočteno: N 13,46%;

Zjištěno: N 13,12 %;

Ή NMR (CDCb): δ 7,49 (2H, d, >8,7 Hz), 6,98 (IH, s), 6,67 (2Η, d, >8,7 Hz), 6,66 (1Η, s), 6,09 (IH, d, >1,3 Hz), 6,05 (1Η, d, >1,3 Hz), 4,14 (2Η, bs), 3,15 (IH, d, >14,4 Hz), 2,98 (IH, bs), 1,89 (3H, s).

• ·*·· ·· ···· ·4 ·· • · · · · « 9999 • 9 4 · · « 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 ♦ · · · · 9 4 · «·« « · 44 · 4 44 «4

Příklad 97 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxamíd

1,5 g (3,66 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 62 se umístní do 50 cm³ ethanolu a přidá se 3,31 g (14,67 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O). Směs se nechá vařit po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku.

Ke zbytku se přidá 50 cm³ vody a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 70 cm³. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 11 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 cm³). Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a znovu extrahuje dichlormethanem (3 x 70 cm³). Spojené dichlormethanové fáze se suší a odpařují za redukovaného tlaku. 1,25 g zbytku po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází ( směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Frakce obsahující produkt se odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se krystalizuje z 10 cm³ etheru. Krystaly se filtrují a promyjí etherem (3 x 10 cm³). 0,6 g (43,1%) obdrženého surového produktu se nechá vařit ve 4 cm³ isopropanolu po dobu 5 minut, pak se ochladí, filtruje a promyje etherem (3x3 cm³), čímž se získá 0,4 g (28,8%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 182-184°C.

’HNMR (DMSO-de, 140 °C): 8 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (IH, s), 6,63 (2H, d, J=8,8 Hz),

6,57 (IH, s), 6,11 (2H, bs), 6,03 (2H, s), 5,23 (2H, bs), 2,84 (IH, d, >13,6 Hz), 2,71 (IH, d, >13,6 Hz), 2,08 (3H, s), 1,52 (3H, s).

Příklad 98

Monohydrochlorid (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxamidu cm³ koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí na -20°C a v průběhu 10 minut se přidá 1,0 g (2,76 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 81. Směs se zahřívá na 5 až 10°C po dobu 2 hodin. Suspenze se znovu ochladí na -20°C a po 15 minutách mícháni se krystaly filtrují. Surový produkt se míchá ve 30 cm³ diethyletheru po dobu 30 minut, pak filtruje a promyje diethyletherem, čímž se získá 0,8 g (69,5%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 240-244°C.

Analýza pro C20H21CIN4O4 (416,87);

• ···· ·* ···· 44 44 • 4 · 44 · · 4 4 4 • 4 444 444»

4 · 4 4 4*4 44 4

444 4* 4 4 · 4 44 44

Vypočteno: Cl 8,50 %, N 13,44 %;

Zjištěno: Cl 8,11% ,N 13,80 %.

'HNMR (DMSO-de): δ 7,59 (2H, d, >8,4 Hz), 7,25 (2H, d, >8,4 Hz), 7,00 (1H, s), 6,956,70 (2H, br), 6,61 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,10 (1H, s), 3,1-2,88 (1H, m), 2,83 (1H, d, >14,0 Hz), 2,20 (3H, s), 1,47 (3H, s).

Příklad 99 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-7-chloracetyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

4,28 g (10,0 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 73 se umístní do 120 cm³ ethanolu a přidá se 11,26 g (50 mmol) krystalického chloridu cínatého (SnCl2*2H2O). Směs se nechá vařit po dobu 120 minut. Po ochlazení se reakční směs odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku se přidá 120 cm³ vody a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 11 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (5 x 200 cm³). Dichlormethanová fáze se promyje vodou (2 x 100 cm³), suší nad bezvodým MgSO₄ a odpařuje za redukovaného tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 70 cm³ diisopropyletheru, směs se míchá po dobu 30 minut, krystaly se filtrují a promyjí diisopropyletherem (3x10 cm³). Surový produkt se nechá vařit ve 20 cm³ methanolu, ochladí se a filtruje, čímž se získá 0,6 g (15,2%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 238-242°C.

Analýza pro C2oHi₇ClN₄0₃ (396,84);

Vypočteno: Cl 8,93 %, N 14,12 %;

Zjištěno: Cl 8,72 %, N 13,54 %.

Ή NMR (CDC1₃ + DMSO-de): δ 7,41 (2H, d, >6,8 3 Hz), 6,97 (1H, s), 6,68 (2H, d, >6,8 Hz), 6,66 (1H, s), 6,09 (1H, s), 6,07 (1H, s), 4,97 (2H, bs), 4,40 (1H, d, >14,4 Hz), 4,354,15 (1H, bs), 3,15-2,85 (2H, m), 1,82 (3H, s).

Příklad 100 (±)-7-Acetyl-5-(4-aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-8-methyl-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin

··· ·· ·· ·· ·· 99

2,5 g (6,9 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 81 se umístní do 25 cm³ anhydridu kyseliny octové. Po 20 minutách se získá roztok, který se míchá po dobu 18 hodin, pak se nalije do 250 cm³ vody. Směs se míchá při teplotě od 5 do 10°C po dobu 30 minut, precipitované krystaly se filtrují, promyjí vodou (3 x 60 cm³) a etherem (2 x 40 cm³). 2,69 cm³ (96,4%) surového produktu se míchá v 30 cm³ ethylacetátu po dobu 1 hodiny, krystaly se filtrují, promyjí ethylacetátem a etherem, čímž se získá 1,88 g (67,3%) požadované sloučeniny. Teplota tání: 162-163°C.

Analýza pro C22H20N4O4 (404,43);

Vypočteno: N 13,85 %;

Zjištěno: N 13,32%.

‘HNMR (DMSO-de): δ 10,23 (IH, s), 7,71 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (IH, s), 6,67 (IH, s), 6,15 (IH, s), 6,14 (IH, s), 3,17 (IH, d, >14,2 Hz), 3,05 (IH, d, >14,2 Hz), 2,14 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,71 (3H, s).

Příklad 101 (±)-8-Kyano-7,8-dihydro-7-2-/4-(2-fluorfenyl)piperazinyl/acetyl]-8-methyl-5-(4-nitrofenyl)9H-1,3 -dioxolo(4,5 -h)(2,3 )benzodiazepin

Do 5,33 g (12,5 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 73 se přidá 75 cm³ acetonitrilu a 4,05 g (22,5 mmol) 2-fluorfenyl-piperazinu. Reakční směs se nechá vařit po dobu 7 hodin, pak se odpařuje za redukovaného tlaku. Zbytek po odpaření se míchá ve 20 cm³ vody po dobu 1,5 hodiny, precipitované krystaly se filtrují a promyjí vodou. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs cyklohexanu a ethylacetátu). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku, zbytek po odpaření se krystalizuje z 25 cm³ ethanolu, krystaly se filtrují a promyjí ethanolem, čímž se získá 2,70 g (37,9%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 148-150°C.

*H NMR (CDCI3): δ 8,31 (2H, d, >8,8 Hz), 7,81 (2H, d, >8,8 Hz), 7,10-6,90 (4H, m), 7,00 (IH, s), 6,53 (IH, s), 6,10 (IH, s), 6,07 (IH, s), 3,67 (IH, d, >16,7 Hz), 3,41 (IH, d, >16,7 Hz), 3,20-3,05 (6H, m), 2,95-2,80 (2H, m), 2,80-2,6 (2H, m), 1,88 (3H, s).

• φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ φ φφ φ φφφφ • φ φφφ φφφφ φ φ · · φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ · · φφ φφ

Příklad 102 (±)-5-(4-Aminofenyl)-8-kyano-7,8-dihydro-7-[2-/4-(2-fluorfenyl)piperazinyl/ acetyl]-8-methyl-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin g (8,8 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 101 se rozpustí ve směsi 230 cm³ ethanolu a 50 cm³ vody. K této směsi se přidá jako katalyzátor 3 g 10% palladia na aktivním uhlí ve 20 cm³ methanolu, pak v průběhu 15 minut po kapkách 10 cm³ (200 mmol) hydrátu hydrazinu. Reakční směs se rychle míchá při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. Katalyzátor se filtruje a promyje methanolem (3 x 40 cm³). Filtrát se odpařuje za redukovaného tlaku a k tomuto zbytku se přidá 200 cm³ vody. Po 1 hodině míchání se krystaly filtrují. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu mobilní fází (směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1). Příslušná frakce se odpařuje za redukovaného tlaku a zbytek se krystalizuje ze 20 cm³ diisopropyletheru, filtruje a promyje diisopropyletherem, čímž se získá 1,9 g (40,2%) požadované sloučeniny.

Teplota tání: 124-126 °C.

'H NMR (CDC1₃): δ 7,46 (2H, d, >8,5 Hz), 7,1-6,8 (4H, m), 6,96 (1H, s), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,67 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,02 (1H, s), 4,19 (2H, bs), 3,64 (1H, d, >16,6 Hz), 3,0 (1H, m), 3,3-2,6 (1 OH, m), 1,84 (3H, s).

Claims (14)

00 00 substituenty X, Y, R1, R2 a R3 jsou definovány v patentovém nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty. 00 00 • 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 000 00 00 00 00 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 00 0000 00 00 0 00 0 «000 0 ·· 0 «000 000 0 000 00 0 0 0000 000» >0 0« 00 00 00 999 99 9999 99 99 PATENTOVÉ NÁROKY (změněné)

1) pro přípravu derivátů 7,8-dihydro-7-acylu vzorce (VIII) které je omezenější skupinou sloučenin vzorce (I), přičemž substituent X znamená karbonyl nebo methylen, substituent R¹ je uveden ve spojitosti se vzorcem (I), substituent R³ je CiC₄alkanoyl, se nechá reagovat 7,8-dihydro derivát vzorce (VI), kde substituenty X a R¹ jsou uvedeny výše, s alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem; nebo

m) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl nebo methylen, jeden ze substituentů R⁴ a R⁵ znamená Ci-C4alkanoyl, zatímco druhý je definován ve spojitosti se vzorcem (I), substituent Y je atom vodíku a v tomto případě substituent R³ znamená CiC4alkanoyl nebo substituent Y tvož-Γ společně se substituentem R³ valenční strukturu , se sloučenina vzorce (I) nechá reagovat, přičemž substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, přičemž jeden ze substituentů R⁴ a R⁵ je atom vodíku, zatímco druhý je definován výše, substituenty X, R², Y a R³ jsou uvedeny výše, s Ci-C₄alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem;

• ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · ··· ···· • · · · · ······

n) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu, substituent R³ je atom vodíku a substituent R² je nitro skupina, se sloučenina vzorce (IX) (IX) nechá reagovat s hydrogenkyanidem; nebo

o) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, substituent R³ je atom vodíku, substituent R² je nitro skupina a -X-R¹ znamená skupinu vzorce -COR⁶, přičemž substituent R⁶ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (X) (X) nechá hydrolyzovat minerální kyselinou a obdržená karboxylová kyselina se případně konvertuje na ester nebo na amid karboxylové kyseliny; nebo

p) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je Ci-C4alkyl a substituent R⁶ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (I), kde substituenty Y, -X-R¹ a R² jsou uvedeny výše, substituent R³ znamená atom vodíku, nechá reagovat s (Ci-C4alkyl)halogenidem; nebo v

• · ♦·· · · · · • · · · · ······ ··· ···· «··· • ·· · · ·· ·· ·· · ·

r) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent Y znamená methyl, -X-R¹ znamená kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR⁶, substituent R² je nitro skupina, substituent R³ je skupina vzorce -COR⁷, substituent R⁷ znamená skupinu vzorce -(CH₂)_nNR⁸R⁹, substituenty R⁶, R⁸, R⁹ a index n jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), se sloučenina vzorce (XI) kde substituenty -X-R¹, R² a index n jsou uvedeny výše, substituent X¹ je odstupující skupina, výhodně atom chloru, nechá reagovat s aminem vzorce HNR⁸R⁹;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená nitro skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), transformuje na sloučeninu vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, redukcí;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I), kde substituent R² znamená amino skupinu, substituenty R¹, R³, X a Y jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), nechá reagovat s Ci-C4alkankarboxylovou kyselinou nebo jejím reaktivním acylačním derivátem;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená báze vzorce (I) konvertuje na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se uvolní z adiční soli s kyselinou ;

a jestliže je požadováno, pak se obdržená sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou konvertuje na kvartérní amoniový derivát.

1) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu a substituent X znamená methylen, potom substituent R¹ je jiný než atom vodíku a

1) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu a substituent X znamená methylen, potom substituent R¹ je jiný než atom vodíku a

1. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu mající obecný vzorec (I):

kde substituent X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a substituent R¹ znamená atom vodíku, hydroxy skupinu, C_rC₄alkoxy skupinu, C,C₄alkanoyloxy skupinu, (C,-C₄alkyl)sulfonyloxy skupinu nebo skupinu vzorce NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, C,-C₄alkoxy skupinu, C,C₄alkanoyl skupinu nebo C,-C₆alkyl skupinu, která je případně substituována nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinou mající 5 nebo 6 členů a obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku a atom kyslíku jako heteroatomy neboje případně substituována N-[fenyl-(C,-C₄alkyl)]-N-(C,C₄alkyl)amino skupinou, přičemž fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituent se sestává z C,-C₄alkoxy skupiny nebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 10 členů nebo substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu, skupinu vzorce CHNOH nebo skupinu vzorce -COR⁶, kde substituent R⁶ ·· · · ·« ·* znamená hydroxy skupinu, C_rC₄alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, naftyloxy skupinu nebo amino skupinu, která je případně substituována C₁-C₄alkylem, substituent R² znamená nitro skupinu, amino skupinu nebo (C,-C₄alkanoyl)amino skupinu, substituent R³ znamená atom vodíku, C,-C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, CrC6alkyl, C,-C6alkyl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu, C,-C4alkoxy skupinu, fenoxy skupinu, pyridyl, fenyl nebo nafityl, přičemž poslední dvě zmíněné skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty nebo skupinu vzorce -(CH2)n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, C,-C4alkyl případně substituovaný fenylem nebo nasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů a obsahující skupinu dusíku nebo skupinu obsahující dusík a kyslík a uvedená fenylová skupina je případně substituována 1 až 3 substituenty, přičemž substituenty se sestávají z C₁-C₄alkoxy skupiny nebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoří společně s přilehlým atomem dusíku a případně dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, a která je případně substituována fenylem, který je případně substituován 1 až 3 substituenty, přičemž substituent se sestává z atomu halogenu nebo C,-C₄alkoxy skupiny, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent Y je atom vodíku nebo methyl, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu mezi atomem uhlíku na pozici 8 a atomem dusíku na pozici 7, s výhradou spočívající v tom, že

2) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo methyl a substituent R³ znamená C_r C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, potom substituent Xje jiný než methylen, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty.

2. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 1, kde substituent X znamená karbonylovou skupinu nebo methylenovou skupinu a substituent R¹ znamená atom vodíku, hydroxy skupinu, methoxy skupinu, acetoxy skupinu, methylsulfonyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, přičemž substituenty R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle atom vodíku, methoxy skupinu, acetyl nebo C[-C₄alkyl skupinu, která je případně substituována morfolino skupinou nebo N-(dimethoxyfenylethyl)-N-(methyl)amino skupinou nebo substituenty R⁴ a R⁵ tvoří s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 až 9 členů nebo substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, tetrazoyl skupinu nebo skupinu vzorce -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu nebo amino skupinu, substituent R³ znamená atom vodíku nebo acetyl, substituent Y je atom vodíku nebo substituent Y tvoří spoleně se substituentem R³ valenční strukturu mezi atomem uhlíku na pozici 8 a atomem dusíku na pozici 7, s výhradou spočívající v tom, že

2) jestliže substituent Y znamená atom vodíku nebo methyl a substituent R³ znamená C,C₄alkyl nebo skupinu vzorce -COR⁷, potom je substituent X jiný než methylen, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty.

i >

4444 »4 4444

44 44 • 4 4 «444

3. Amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny,

4 44 4

44 4*44 • 4 ·

44 44 nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jejich kvarterní amoniové deriváty jako aktivní složku.

4 4 · · ··· ·· kde substituenty X a R jsou uvedeny výše, s redukčním činidlem; nebo

4 4 4 4 «44

4 · · · · · ·

4··· · · ···· ·· • ·

4. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 1, kde substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž substituent R⁷ znamená atom vodíku, C,-C4alkyl, C^C^lkyl substituovaný 1 až 3 atomy halogenu nebo skupinu vzorce -(CH2)n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, C,-C4alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován 1 až 2 methoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoří společně s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 členů, která je případně substituována fenylem, který je případně substituován atomem halogenu nebo methoxy skupinou, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu nebo skupinu vzorce -COR^{5 6}, kde substituent R⁶ znamená hydroxy skupinu nebo amino skupinu, substituent Y znamená methyl, substituent R² je nitro skupina, amino skupina nebo (C₁-C₄alkanoyl)amino skupina, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou .

4 44 4 4 44 4

44 44 44 44

4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin,

5. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 4, kde substituent R³ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce -COR⁷, přičemž

«99 • ·· • 9

5-(4-aminofenyl)-8-(5-tetrazolyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty.

5-(4-aminofenyl)-8-kyano-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin, • 0 0

0»0·

6. Derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu podle nároku 5, kde substituent R² znamená acetylamino skupinu nebo propionylamino skupinu, substituenty R',R³, XaY jsou definovány v patentovém nároku 5 a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou .

7. Způsob přípravy derivátů 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), přičemž substituenty R¹, R², R³, X a Y jsou definovány v patentovém nároku 1, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a kvarterních amoniových derivátů, vyznačující se tím, že

a) pro přípravu 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (II) • φ · · ► φφ ·«

Η (II), který je v rozsahu sloučenin vzorce (I), se nechá reagovat 8-methyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s oxidačním činidlem; nebo

b) pro přípravu 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8karboxylové kyseliny vzorce (III)

OH (III), která je v rozsahu sloučenin vzorce (I), se nechá reagovat 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s oxidačním činidlem; nebo

c) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je imidazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl a substituent Y; společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny vzorce (III) s Ι,Γ-karbonyldiimidazolem; nebo

d) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je skupina vzorce -NR⁴R⁵, substituent R znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y t '/<>i společně se substituentem R³ valenční strukturu , substituenty R⁴ a R⁵ jsou definovány ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5• · · · · ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ·· ··

h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina vzorce (III) nebo její reaktivní derivát vzorce (IV)

Y¹ (IV), přičemž substituent Y¹ je odstupující skupina, s aminem vzorce (V)

R⁴ /

HN

V ^κ (V), kde substituenty R⁴ a R⁵ jsou uvedeny výše; nebo

e) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je C,-C4alkoxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je karbonyl, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá 5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo-(4,5h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylová kyselina vzorce (III) esterifikovat C1-C₄alkanolem; nebo

f) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ je (Q-Qalkyljsulfonyloxy skupina, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent X je methylen, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 8-formyl-5-(4-nitrofenyl)9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s redukčním činidlem a obdržený 8(hydroxymethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin se nechá reagovat s (C₁-C₄alkyl)sulfonylhalogenidem; nebo

g) pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde substituent R¹ znamená C,-C₄alkoxy skupinu, C,-C₄alkanoyloxy skupinu nebo skupinu vzorce -NR⁴R⁵, substituent R² je nitro skupina, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu , substituenty R⁴ a R⁵ jsou uvedeny výše ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s redukčním činidlem a obdržený 8-(hydroxymethyl)-5-(4-nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin nebo jeho reaktivní alkylační derivát obecného vzorce (VI) kde substituent Q je odstupující skupina, se nechá reagovat s C,-C₄alkanolem, C_r C₄alkankarboxylovou kyselinou nebo s jejím reaktivním acylačním derivátem nebo aminem vzorce (V), přičemž substituenty R⁴ a R⁵ jsou uvedeny výše; nebo

h) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ skupinu vzorce -CHNOH, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu, se nechá reagovat 8-formyl-5-(4nitrofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin vzorce (II) s hydroxylaminem; nebo

i) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu, se nechá reagovat 8-(hydroxyiminomethyl)-5-(4nitrofenyl)-9H-l ,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s dehydratačním činidlem; nebo

j) pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde substituent X tvoří společně se substituentem R¹ tetrazolyl, substituent R² znamená nitro skupinu, substituent Y tvoří společně se substituentem R³ valenční strukturu , se nechá reagovat 8-kyano-5-(4-nitrofenyl)-9H-l,3dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin s azidem alkalického kovu; nebo

k) pro přípravu 7,8-dihydro sloučenin vzorce (VI), které jsou omezenější skupinou sloučenin vzorce (I), přičemž substituent X znamená karbonyl nebo methylen a substituent R¹ je definován ve spojitosti se vzorcem (I), se nechá reagovat sloučenina vzorce (VII)

8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I):

kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ jsou definovány v patentovém nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty jako aktivní složku a jeden nebo více konvenčních nosič(ů).

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ jsou definovány v patentovém nároku 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty jako aktivní složku.

9 9 9 substituent R⁷ znamená atom vodíku, Cj-C^alkyl, Ci~C₂alkyl substituovaný atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, trichlormethylovou skupinou nebo skupinu vzorce -(CH₂)_n-NR⁸R⁹, přičemž substituenty R⁸ a R⁹ znamenají nezávisle atom vodíku, CpC,alkyl případně substituovaný fenylem nebo morfolino skupinou a fenyl je případně substituován dvěma methoxy skupinami nebo substituenty R⁸ a R⁹ tvoří společně s přilehlým atomem dusíku a případně s dalším atomem dusíku nebo atomem kyslíku pyridinyl, pyrrolidinyl, morfolino skupinu nebo piperazinyl, přičemž piperazinyl je substituován fluorfenylem nebo methoxyfenylem, index n má hodnotu 0, 1, nebo 2, substituent X tvoří společně se substituentem R¹ kyano skupinu, substituent R² je amino skupina nebo (C₁-C₄alkanoyl)amino skupina, substituent Y znamená methyl, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou .

9 9

10. Farmaceutický přípravek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že obsahuje jednu z následujících sloučenin:

Amid 5-(4-aminofenyl)-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepin-8-karboxylové kyseliny,

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I),kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ jsou definovány v patentovém nároku 4 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jako aktivní složku.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3-)benzodiazepinu vzorce (I), kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ jsou definovány v patentovém nároku 5 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jako aktivní složku.

13. Způsob léčení pacienta trpícího zvláště epilepsií nebo neurodegenerativním onemocněním neboje ve stavu po šoku, vyznačující se tím, že se léčí netoxickou dávkou derivátu 8-substituovaného-9H-l,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I) kde • 00 ·

14. Způsob přípravy farmaceutické kompozice vhodné zvláště k léčení epilepsie nebo neurodegenerativního onemocnění nebo stavu po šoku, vyznačující se tím, že derivát 8substituovaného-9H-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepinu vzorce (I)

R¹ (I) kde substituenty X, Y, R¹, R² a R³ jsou definovány v patentovém nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho kvarterní amoniové deriváty, se konvertují na farmaceutický přípravek pomocí jednoho nebo více nosičů obecně používaných při přípravě léčiv.