RU2248349C2 - Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents

Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
RU2248349C2
RU2248349C2 RU2001130169/04A RU2001130169A RU2248349C2 RU 2248349 C2 RU2248349 C2 RU 2248349C2 RU 2001130169/04 A RU2001130169/04 A RU 2001130169/04A RU 2001130169 A RU2001130169 A RU 2001130169A RU 2248349 C2 RU2248349 C2 RU 2248349C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
oxadiazol
xanthene
Prior art date
Application number
RU2001130169/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001130169A (ru
Inventor
Конрад БЛАЙХЕР (DE)
Конрад БЛАЙХЕР
Венсан МЮТЕЛЬ (FR)
Венсан МЮТЕЛЬ
Эрик ВИАЙРА (CH)
Эрик ВИАЙРА
Юрген Вихманн (DE)
Юрген ВИХМАНН
Томас Иоганнес ВОЛТЕРИНГ (DE)
Томас Иоганнес ВОЛТЕРИНГ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2001130169A publication Critical patent/RU2001130169A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2248349C2 publication Critical patent/RU2248349C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы:
Figure 00000001
их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений. В общей формуле I R1 означает водород или (С1-С7)алкил; R2, R2’ означают независимо друг от друга водород, (С1-С7)алкил, (C1-С7)алкоксигруппу, галоген или трифторметил; X означает О, S или два атома водорода, не образующих мостик; А1/А2 означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота; В является группой формулы
Figure 00000002
где
R3 означает (С1-С7)алкил, и др., Y означает -О-, -S- или связь; Z означает –О- или -S-; или В означает 5-членную гетероциклическую группу формул,
Figure 00000003
Изобретение также относится к способам получения соединений и лекарственному средству на их основе. 7 с. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы
Figure 00000004
где R1 означает водород или низший алкил;
R2, R2' означают независимо друг от друга водород, (низший)алкил, (низший)алкокси, галоген или трифторметил;
X означает О, S или два водородных атома, не образующих мостик;
Al/A2 означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота;
В означает группу формулы,
Figure 00000005
где
R3 означает низший алкил, (низший)алкенил, (низший)алкинил, бензил, (низший)алкилциклоалкил, (низший)алкилциангруппу, (низший)алкилпиридинил, (низший)алкил(низший)алкоксифенил, (низший)алкилфенил, необязательно замещенный (низший)алкоксигруппой, или фенил, который необязательно замещен (низший)алкоксигруппой, или (низший)алкилтиенил, циклоалкил, (низший)алкилтрифторметил или (низший)алкилморфолинил;
Y означает -О-, -S- или связь;
Z означает –О- или -S-;
или В является 5-членной гетероциклической группой формул,
Figure 00000006
где
R4 и R5 означают водород, (низший)алкил, (низший)алкоксигруппу, циклогексил, (низший)алкилциклогексил или трифторметил, при условии, что, по крайней мере, один из R4 или R5 должен быть водородом;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В частности, изобретение относится к соединениям, имеющим следующие структуры:
Figure 00000007
или
Figure 00000008
или
Figure 00000009
или
Figure 00000010
или
Figure 00000011
где заместители являются такими, как указано выше.
Эти соединения и их соли являются новыми и отличаются ценными терапевтическими свойствами.
Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами и/или агонистами метаботропных глутаматных рецепторов.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов раздражителей происходит при взаимодействии нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.
L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет важную роль в большом числе физиологических процессов. Глутамат-зависимые рецепторы раздражителей делятся на две основные группы. Первая основная группа образует контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком.
В настоящее время известны восемь различных членов таких рецепторов mGluR и некоторые из них даже имеют подтипы. На основе структурных параметров, различных сигнальных проводящих путей вторичных мессенджеров и различного сродства к химическим соединениям с низкой молекулярной массой эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:
mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и niGluR3 относятся к группе II и mGluR4, mGluR6 и mGluR8 относятся к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и расстройства памяти, а также хроническая и острая боль.
Другими поддающимися лечению показаниями в этой связи являются ограниченная деятельность мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД'ом, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата реакциям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, опиомания, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.
Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли сами по себе и в виде фармацевтически активных веществ, их получение, лекарственные средства на основе соединения по изобретению и их приготовление, а также использование соединений по изобретению для лечения или предупреждения заболеваний вышеуказанного вида и, соответственно, для получения соответствующих лекарственных средств.
Предпочтительными соединениями формулы I в рамках данного изобретения являются такие, в которых А означает фенил, X означает два атома водорода, не образующих мостик, и В означает группу,
Figure 00000012
где Z означает кислород и R3 и Y являются такими, как описано выше.
Далее приводятся примеры таких соединений:
бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты, этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты или пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты.
Далее предпочтительны соединения формулы I, где А означает фенил, X означает –О- или -S- и В означает группу,
Figure 00000013
где Z означает О и R3 и Y являются такими, как описано выше.
Примерами таких соединений являются:
этиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты, бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты или бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты.
Предпочтительными соединениями формулы I в рамках настоящего изобретения являются те, в которых А означает фенил, Х означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и В означает гетероциклическую группу формул,
Figure 00000014
где R4 и R5 имеют приведенные выше значения.
Примерами таких соединений являются:
N-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,
N-(5-метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,
2,2-дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид,
N-[5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид,
N-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид,
N-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид или
N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Далее предпочтительны соединения формулы I, в которых А означает фенил, X означает –О- или -S- и В означает гетероциклическую группу формул,
Figure 00000015
например, следующие соединения:
оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-пропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(4-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты или
(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Изобретение охватывает в дополнение к рацематам все стереоизомерные формы.
Термин "(низший)алкил", используемый в настоящем описании, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил и им подобные остатки.
Термин "(низший)алкокси" означает остаток низшего алкила, имея в виду вышеприведенное определение, связанный через кислородный атом.
Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, включающим
а) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000016
с соединением формулы
Figure 00000017
с образованием соединения формулы,
Figure 00000018
где заместители имеют приведенные выше значения, или
б) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000019
с соединением формулы
Figure 00000020
с образованием соединения формулы,
Figure 00000021
где G является подходящей уходящей группой, которая может представлять собой, например, хлор, бром или ацилоксигруппу, или эквивалентом карбонилхлорида, например карбонилпиразолидом, карбонилимидазолом, карбонилбензотриазолом, карбонилоксисукцинимидом, или остатком активированного сложного эфира, например п-нитрофенилового эфира, пентахлорфенилового эфира и подобного им соединения, и другие заместители имеют приведенные выше значения,
в) или взаимодействие соединения формулы
Figure 00000022
с соединением формулы
Figure 00000023
с образованием соединения формулы
Figure 00000024
или
г) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000025
с соединением формулы
Figure 00000026
с образованием соединения формулы,
Figure 00000027
где заместители имеют указанные выше значения, или
д) взаимодействие соединения формулы
Figure 00000028
с гетероциклическим соединением формулы
Figure 00000029
с образованием соединения формулы,
Figure 00000030
где В означает 5-членный гетероцикл формул
Figure 00000031
и где остальные заместители имеют приведенные выше значения,
и, если желательно, превращение функциональной группы в соединении формулы I в другую функциональную группу и, если желательно, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с вариантом а) способа к соединению формулы III, например спирт (бутан-1-ол, бензиловый спирт, аллиловый спирт, изопропиловый спирт), в дихлорметане прибавляют соединение формулы II, например дифенилацетилизоцианат, и смесь перемешивают при комнатной температуре.
Соединения формулы IA могут быть получены в соответствии с вариантом б) способа. Соединение формулы V, например соответствующий уретан или алкиловый эфир карбаминовой кислоты, реагирует с соединением формулы IV, например с 9Н-ксантен-9-карбонилхлоридом или 9Н-ксантен-9-карбонилбромидом, или с ацилоксипроизводным формулы IV, или с эквивалентным карбонилхлориду соединением формулы IV, такие соединения содержат карбонилпиразолидную группу, карбонилимидазольную группу, карбонилбензотриазольную группу, карбонилоксисукцинимидную группу или активированный сложный эфир, такой как п-нитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир и им подобные. Эту реакцию проводят в растворителе, например в пиридине, при комнатной температуре с помощью способов, известных в данной области.
Кроме этого, соединения формул IA-1 и IA могут быть получены в соответствии с вариантами в) и г) способа, когда соединение формулы VI вступает в реакцию с соединением формулы VII или VIII. Эта реакция осуществляется аналогично реакциям для варианта б) способа.
Соединения формулы IB могут быть получены при реакции гетероциклического соединения формулы IX с соединением формулы IV в присутствии N,N-диметиламинопиридина при температуре 0°С. Предпочтительным растворителем является хлористый метилен.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены согласно известным способам, принимая во внимание природу превращаемого в соль соединения. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или им подобные, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Схема 1 дает общее представление о получении соединений формулы IA. Получение отдельных соединений формулы I подробно описывается в примерах 1-30, 32 и 34-43. Схема 2 описывает способ получения соединений формулы IB, этот способ более детально описывается в примерах 31, 33 и 44-69.
Схема 1
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Заместители имеют приведенные ранее значения.
Схема 2
Figure 00000036
где В означает 5-членное гетероциклическое соединение формул
Figure 00000037
и остальные определения заместителей приведены выше.
Исходные вещества, используемые в схемах 1 и 2, являются известными соединениями и могут быть получены с помощью известных способов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже упоминалось выше, агонистами и/или антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть применены для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и расстройства памяти, а также хроническая и острая боль. Другими поддающимися лечению показаниями являются ограниченная деятельность мозга, вызванная операциями по шунтированию или трансплантациями, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД’ом, травмы глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата реакциям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, опиомания, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.
Соединения по настоящему изобретению являются агонистами и/или антагонистами рецепторов mGlu группы I. Например, было показано, что соединения из примеров 1-22 и 30-69 проявляют агонистическую активность, а соединения из примеров 23-29 являются антагонистами. Соединения проявляют активность, как измерено в описанном ниже опыте, в концентрации 50 мкМ или меньшей, обычно 1 мкМ или меньшей и, в идеальном варианте, в концентрации 0,5 мкМ или меньшей.
В нижеследующей таблице представлены некоторые данные специфической активности:
Пример № агонист/антагонист IС50 (мкМ)
10 агонист 0,22
32 агонист 0,14
65 агонист 0,4
23 антагонист 6,31
24 антагонист 2,79
25 антагонист 1,38
Описание испытания
кДНК, кодирующая рецептор крысиного mGlu 1a, полученная от проф. S.Nakanishi (Киото, Япония), была временно искусственно введена в клетки EBNA, используя методику, описанную Schlaeger et al. New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet, 15, (1998), 105-112 и 117-120. Измерения концентрации ионов [Са2+] проводили на трансфицированных mGlu 1а клетках EBNA после инкубирования клеток с Fluo-3 AM (конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 часа при 37°С с последующими 4 промывками буфером для анализа (модифицированная Дюльбекко среда Игла (DMEM), дополненная солью Хенкса, и 20 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфокислота (HEPES)). Измерения концентрации ионов [Са2+] проводили с использованием флуорометрического устройства, считывающего изображение с пластины (FLIPR, Molecular Devices Corporation, Ла-Джолла, Калифорния, США). Когда соединения оценивались как антагонисты, их испытывали против 10 мкМ глутамата в качестве агониста.
Кривые ингибирования (антагонисты) или активации (агонисты) были приближены четырехпараметрическим логистическим уравнением, из которого определяли приводящую к 50%-му эффекту концентрацию, ЕС50, и коэфициент Хилла, используя итеративную процедуру аппроксимации нелинейных зависимостей в пакете программ Origin (Microcal Software Inc., Нортхэмптон, Массачусетс, США).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться через прямую кишку, например в виде суппозиториев, или парентерально, например в виде инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные им соединения могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные соединения; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные, могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, необязательно. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевшие масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные соединения.
В дополнение к этому фармацевтические препараты могут содержать консерванты, способствующие солюбилизации средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, так же являются объектом данного изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных соединений в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом отдельном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения находится между 0,01-20 мг/кг/день, предпочтительная доза для всех описанных показаний составляет 0,1-10 мг/кг/день. Дневная доза для взрослого человека весом 70 кг находится, соответственно, между 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Наконец, как указано ранее, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, в особенности, для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеуказанного типа, также является объектом изобретения.
Пример 1
Бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору бутан-1-ола (0,32 мл, 3,49 ммоля) в дихлорметане (4 мл) прибавляли раствор дифенилацетилизоцианата (2,33 мл, 0,5 М в дихлорметане, 1,16 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме получали масло желтого цвета, которое очищали при колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2), получали указанное в заглавии соединение (0,3 г, 83%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, tпл 82-84°С и масс-спектр (МС): m/e=334 (M+Na+).
Пример 2
Бензиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 100-101°С и МС: m/e=345 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и бензилового спирта.
Пример 3
Аллиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 118-120°С и МС: m/e=295 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и аллилового спирта.
Пример 4
Изопропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 122-124°С и МС: m/e=297 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и изопропилового спирта.
Пример 5
трет-Бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, tпл 160-162°С и МС: m/e=334 (M+Na+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и трет-бутилового спирта.
Пример 6
Этиловыйй эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
К перемешиваемому раствору уретана (0,82 г, 9,21 ммоля) и 4-диметиламинопиридина /ДМАП/ (0,05 г, 0,41 ммоля) в пиридине (10 мл) прибавляли при 0°С 9Н-ксантен-9-карбонилхлорид (1,50 г, 6,13 ммоля). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 17 ч, реакционную смесь упаривали и прибавляли воду (50 мл)/ насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из воды и затем из этанола/гексана, получали продукт (1,22 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета, tпл 228°С (разл.) и МС: m/e=298,2 (М+H+).
Пример 7
Этиловый эфир (RS)-(2-бром-9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-коричневого цвета, tпл 203°C и МС: m/e=375 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из уретана и 2-бром-9Н-ксантен-9-карбонилхлорида.
Пример 8
Бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 180-183°C, МС: m/e=325,4 (M+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и бутилового эфира карбаминовой кислоты.
Пример 9
Этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 133°С и МС: m/e=284,2 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и этанола.
Пример 10
Циклопропилметиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 108°С, МС: m/e=309,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклопропилметанола.
Пример 11
Пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 109°С и МС: m/e=321,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и пент-4-ин-1-ола.
Пример 12
2-Цианэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 113°С и МС: m/e=308,3 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-гидроксипропионитрила.
Пример 13
3-Пиридин-4-илпропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество коричневого цвета, tпл 147-50°С и МС: m/е=374,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-пиридин-4-илпропан-1-ола.
Пример 14
3-Бензилоксипропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, бесцветное масло, МС: m/е=403,5 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3-бензилоксипропан-1-ола.
Пример 15
2-(3,4-Диметоксифенил)этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 144°С и МС: m/e=419,5 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2-(3,4-диметоксифенил)этанола.
Пример 16
(RS)-2-Фенилпропиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 131°С и МС: m/е=373,5 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и (RS)-2-фенилпропан-1-ола.
Пример 17
Тиен-2-илметиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 116°С и МС: m/е=351,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и тиен-2-илметанола.
Пример 18
Циклопентиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 120-123°C и МС: m/e=323,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклопентанола.
Пример 19
Циклогексиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 117-119°С и МС: m/е=337,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и циклогексанола.
Пример 20
4-Фенилбутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, tпл 118°С и МС: m/е=387,5 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 4-фенилбутан-1-ола.
Пример 21
3,5-Диметоксифениловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 150-152°C и МС: m/е=391,4 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 3,5-диметоксифенола.
Пример 22
2,2,2-Трифторэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 125-127°С и МС: m/е=337,3 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2,2,2-трифторэтанола.
Пример 23
Метиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, бесцветная смола, МС: m/е=297,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из неочищенного 2,2-дифенилпропионилизоцианата и метанола.
Пример 24
Аллиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 89°С и МС: m/е=309,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и проп-2-ен-1-ола.
Пример 25
Бутиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 83°С и МС: m/е=325,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и бутан-1-ола.
Пример 26
Циклопропилметиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 125°С и МС: m/е=323,4 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и циклопропилметанола.
Пример 27
Циклогексиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 126°C и МС: m/e=351,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и циклогексанола.
Пример 28
4-Фенилбутиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, масло желтого цвета, МС: m/е=401,5 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и 4-фенилбутан-1-ола.
Пример 29
2,2,2-Трифторэтиловый эфир (2,2-дифенилпропионил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 143-145°С, МС: m/е=351,3 (M+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из 2,2-дифенилпропионилизоцианата и 2,2,2-трифторэтанола.
Пример 30
Этиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 179-182°С, МС: m/е=314,2 (M+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорида (патент США 3284449) и уретана.
Пример 31
Оксазол-2-иламид 9Н-тиоксантен-9-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору (0,048 г, 0,575 ммолей) 2-аминооксазола [Cockerill & al. Synthesis 591 (1976)] и ДМАП (0,003 г, 0,03 ммоля) в пиридине (2 мл) прибавляли при 0°С 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорид (0,100 г, 0,384 ммоля). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч, реакционную смесь упаривали и прибавляли воду (5 мл)/ насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл). Твердый осадок отфильтровывали, растворяли в дихлорметане, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Технический продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен/метанол 40:1), получали продукт (0,022 г, 18%) в виде твердого вещества белого цвета, tпл 188-191°С и МС: m/е=309,1 (М+Н+).
Пример 32
Бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 151-154°С, МС: m/е=342,2 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 6 из 9Н-тиоксантен-9-карбонилхлорида и бутилового эфира карбаминовой кислоты.
Пример 33
Оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 232-235°С, МС: m/е=292 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 31 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и 2-аминооксазола.
Пример 34
2-Морфолин-4-илэтиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 135-137°С и МС: m/е=369,3 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и 2-морфолин-4-илэтанола.
Пример 35
S-Бутиловый эфир дифенилацетилтиокарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 99°С и МС: m/е=327 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 1 из дифенилацетилизоцианата и бутантиола.
Пример 36
Этиловый эфир [(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-м-толилацетил]-карбаминовой кислоты
Растворяли 97 мкл (95 мг, 0,80 ммоля) диэтилкарбоната и 38 мкл (30 мг, 0,50 ммоля) изопропанола в 2 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Раствор охлаждали до 0°С и прибавляли 29 мг (0,67 ммоля) дисперсии гидрида натрия (55% в минеральном масле). Затем прибавляли порциями 164 мг (0,50 ммоля) 3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил-3-метилфенилацетамида при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Обработка обычным способом раствором хлористого аммония и этилацетатом приводила к продукту в виде масла желтого цвета, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь (5:1) гексана и этилацетата в качестве элюента. Получают 14,1 мг (0,035 ммоля, 7%) этилового эфира [(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-м-толилацетил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, tпл 146-147°С, МС: m/е=401,3 (М+Н+).
Пример 37
Циклопропилметиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 183-185°C, MC: m/e=323 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 36 из 9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и циклопропилметилового эфира карбаминовой кислоты.
Пример 38
Этиловый эфир (4-трифторметил-9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 196-198°C, MC: m/e=365 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 36 из 4-трифторметил-9Н-ксантен-9-карбонилхлорида и этилового эфира карбаминовой кислоты.
Пример 39
Дифенилацетиламид циклопропанкарбоновой кислоты
К перемешиваемому и охлажденному (0°С) раствору 2,2-дифенилацетамида (500 мг, 2,36 ммоля) в ТГФ (20 мл) прибавляли гидрид натрия (95 мг, 2,36 ммоля; 60%) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем прибавляли по каплям при комнатной температуре хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (247 мг, 2,36 ммоля), растворенный в ТГФ (5 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и упаривали. Дальнейшая очистка с помощью колоночной хроматографии (толуол/этилацетат 19:1) приводила к продукту, который перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получали твердое вещество белого цвета (133 мг, 20%), tпл 178°C и MC: m/e=279 (М+).
Пример 40
Бутириламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 222°С и MC: m/e=295 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты и хлорангидрида пропанкарбоновой кислоты.
Пример 41
N-Дифенилацетилбутирамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 205°С и МС: m/е=281 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида пропанкарбоновой кислоты.
Пример 42
Дифенилацетиламид пентанкарбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 87°С и МС: m/e=309 (M+), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида пентанкарбоновой кислоты.
Пример 43
Дифенилацетиламид пентановой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 83°С и МС: m/е=296,3 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 39 из 2,2-дифенилацетамида и хлорангидрида бутанкарбоновой кислоты.
Пример 44
(5-Пропил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
44а) К раствору 76 мг (0,60 ммоля, 1,2 экв.) 5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и 6 мг (0,05 ммоля, 0,1 экв.) N,N-диметиламинопиридина в 2 мл безводного пиридина прибавляли по каплям при 0°С раствор 122 мг (0,5 ммоля) хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты в 1,22 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали 3-4 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в хорошо перемешиваемую смесь 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу отделяли. Водную фазу дважды экстрагировали 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали дважды 25 мл воды и концентрировали. Остаток растворяли примерно в 25 мл этилацетата и упаривали досуха. Из технического продукта (167 мг, твердое вещество светло-желтого цвета) после перекристаллизации из этанола получали 62 мг (0,185 ммоля, 37%) (5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, tпл 215-216°С и МС: m/e=335 (М+).
44б) 5-Пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, используемый в описанной выше реакции, получали следующим образом:
К раствору 5,0 г (47,0 ммолей) бромистого циана в 50 мл метанола прибавляли по каплям в течение 30 мин раствор 4,80 г (47,0 ммолей) гидразида масляной кислоты в 50 мл метанола. Смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме до начала кристаллизации. Кристаллы (9 г) отфильтровывали, растворяли в 60 мл этанола. Затем прибавляли 5 г мелкоизмельченного карбоната калия и суспензию перемешивали 5 мин при комнатной температуре. Полученную в результате суспензию оранжевого цвета фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате порошок оранжевого цвета (5,5 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси (80:10:1) хлористого метилена/ метанола/ 28%-го аммиака в качестве элюента, получали 3,95 г (31,1 ммоля, 66%) 5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина в виде кристаллов белого цвета, МС: m/е=127 (М+).
Пример 45
2,2-Дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид
Указанное в заглавии соединение, вязкое масло, МС: m/е=322,4 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропил-[1,3,4]-оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 46
[1,3,4]Оксадиазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 239-240°С и МС: m/е=293 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из [1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 9-ксантен-карбоновой кислоты.
[1,3,4]Оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, МС: m/e=85 (M+), используемый в вышеописанной реакции, получали в соответствии с общим способом из примера 44б из гидразида муравьиной кислоты и бромистого циана.
Пример 47
N-[1,3,4]Оксадиазол-2-ил-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, tпл 131-132°С и МС: m/е=279,2 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из [1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 48
(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
48а) Суспендировали 500,5 мг (1,64 ммоля) (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 186,8 г (1,64 ммоля) 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина в 1,5 мл ДМФА и перемешивали 6 ч при 130°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и прибавляли 5 мл ацетона. После перемешивания в течение 5 минут продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме, получали 219,5 мг (5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амида 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, tпл 256-257°С и МС: m/e=321,2 (М+).
48б) Используемый в описанной выше реакции 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин получали следующим образом:
К раствору 6,3 г гидразида пропионовой кислоты (72 ммоля) в 50 мл воды прибавляли 34 г насыщенного раствора бикарбоната калия (75 ммолей) и раствор 7,7 г (72 ммоля) бромистого циана в 60 мл воды. Температура поднималась от 22°С до 32°С и выделялся углекислый газ. Через 30 мин начинали появляться белые кристаллы. Суспензию белого цвета перемешивали 3 ч и оставляли стоять в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха в вакууме. Технический продукт перекристаллизовывали из 20 мл воды. Продукт фильтровали, промывали небольшим количеством охлажденной до температуры льда воды и сушили в вакууме. Получают 6,1 г (54 ммоля, 75%) 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-амина в виде твердого вещества белого цвета, tпл 174-175°C и МС: m/e=113,1 (M+).
48в) Используемый в вышеупомянутой реакции (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанон получали следующим образом: 2,6 г (11 ммолей) гидразида 9-ксантенкарбоновой кислоты суспендировали в 2,5 мл воды. Прибавляли 10 мл 2н. раствора соляной кислоты. К густой суспензии белого цвета прибавляли 30 мл этанола и суспензию нагревали до 65°С, и затем суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К полученному в результате раствору светло-желтого цвета прибавляли при интенсивном перемешивании 1,1 г (11 ммолей) ацетилацетона. Температура поднимается до 30°С и образуются белые кристаллы примерно через 2 мин. Перемешивание продолжали 15 мин при комнатной температуре и еще 15 мин при 0°С. Продукт фильтровали и промывали этанолом с температурой -20°С. Технический продукт перекристаллизовывали из 15 мл этанола, получали 2,80 г (9,2 ммоля, 84%) (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона в виде кристаллов белого цвета, tпл 114-115°С и МС: m/e=304,1 (M+).
Пример 49
N-(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 123-125°С и МС: m/е=308,2 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2,2-дифенилэтанона и 5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Используемый в вышеупомянутой реакции 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2,2-дифенилэтанон, твердое вещество белого цвета, tпл 91-92°C и МС: m/e=291,2 (M+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 48в из гидразида 2,2-дифенилуксусной кислоты [Chem. Zentralblatt. 100, 2414 (1929)] и ацетилацетона.
Пример 50
(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 261-263°C и МС: m/е=307,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламинаи хлорангидрида 9-ксантен-карбоновой кислоты.
Используемый в вышеуказанной реакции 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, МС: m/е=99 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида уксусной кислоты и бромистого циана.
Пример 51
N-(5-Метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 160-161°С и МС: m/e=293,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 52
(5-Метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 233-234°С и МС: m/е=337,1 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Используемый в вышеуказанной реакции 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, tпл 113-114°С и МС: m/е=129,2 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида метоксиуксусной кислоты [Журнал органической химии, СССР, 6(1), 93(1970)] и бромистого циана.
Пример 53
N-(5-Этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 138-140°С и МС: m/е=324,3 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Пример 54
[5-(2-Метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 204°C и МС: m/е=351,1 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и [5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амина.
Используемый в вышеуказанной реакции [5-(2-метоксиэтил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]амин, твердое вещество белого цвета, tпл 105-106°С и МС: m/e=143,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида 3-метоксипропионовой кислоты [патент US №3441606] и бромистого циана.
Пример 55
N-[5-(2-Метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 114-115°С и МС: m/е=338,2 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и [5-(2-метокси-этил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил] амина.
Пример 56
(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 246-248°C и МС: m/е=333,1 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина [J. Med. Pharm. Chem. 5, 617 (1962)].
Пример 57
N-(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 159-160°С и МС: m/e=320,3 (M+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Пример 58
(5-Циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 234-236°С и МС: m/е=347,1 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Используемый в вышеуказанной реакции 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин, твердое вещество белого цвета, tпл 140-141°С и МС: m/е=139 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 48б из гидразида циклопропанкарбоновой кислоты [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844 (1974)] и бромистого циана.
Пример 59
N-(5-Циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 158-159°С и МС: m/е=334,3 (М+Н+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина.
Пример 60
(5-Трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 220-223°С (разл.) и МС: m/е=362,2 (М+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина [патент США №2883391].
Пример 61
N-(5-Трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 149-150°C и МС: m/e=347,2 (M+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 62
(5-Этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 212-213°С и МС: m/e=320,1 (M+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-этилоксазол-2-иламина [Веr. 95, 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.
Пример 63
N-(5-Этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 148-149°С и МС: m/e=307,3 (M+H+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-этилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 64
(5-Метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 217-220°С и МС: m/e=306,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метилоксазол-2-иламина [Веr. 95. 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.
Пример 65
N-(5-Метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид
Указанное в заглавии соединение, не совсем белое твердое вещество, tпл 166-168°С и МС: m/e=292,2 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 66
(5-Пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
66а) Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 203-205°С и МС: m/e=334,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропилоксазол-2-иламина [Веr. 95, 2419 (1962)] и хлорангидрида 9-ксантенкарбоновой кислоты.
66б) Используемый в указанной выше реакции 5-пропилоксазол-2-иламин получали следующим образом:
растворяли 21,8 г (0,132 моля) 2-броммасляного альдегида [Chem. Веr., 70, 1898 (1937)] в 67,5 мл смеси (4:3) ДМФА и воды. При перемешивании прибавляли 8,77 г (0,145 моля) мочевины. Прозрачный бесцветный раствор перемешивали 16 ч при 105°С. Полученный в результате светло-желтый раствор охлаждали до 0°С и прибавляли 10 мл 45%-го раствора гидроксида натрия. Раствор становится темно-желтым (рН 12). Прибавляют 100 мл соляного раствора и раствор экстрагируют пять раз 100 мл смеси (9:1) хлористого метилена и метанола. Объединенные органические фазы концентрировали, получали 15,62 г красновато-коричневого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси (9:1) хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Получают 6,2 г (0,049 моля, 37%) 5-пропилоксазол-2-иламина в виде масла желтого цвета, которое используют непосредственно без дальнейшей очистки, МС: m/e=126,1 (М+).
Пример 67
2,2-Дифенил-N-(5-пропилоксазол-2-ил)ацетамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 122°С и МС: m/e=320,2 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-пропилоксазол-2-иламина и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 68
(4-Метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество светло-желтого цвета, tпл 219-222°C и МС: m/e=306,1 (M+), получали в соответствии с общим способом из примера 48а из (3,5-диметилпиразол-1-ил)-(9Н-ксантен-9-ил)метанона и 5-метилоксазол-2-иламина [патент Германии DE 2459380].
Пример 69
N-(4-Метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 209-211°С и МС: m/e=306,1 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты и 4-метилоксазол-2-иламина.
Пример 70
N-(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 215°С и МС: m/e=293 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 71
(3-Метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 208°С и МС: m/e=307 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантенкарбоновой кислоты.
Пример 72
N-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 163°С и МС: m/e=219 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина (Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 73
(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 275°C и МС: m/e=333 (M+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантен-карбоновой кислоты.
Пример 74
N-(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 153°С и МС: m/e=293 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина (европейский патент ЕР 413545) и хлорангидрида 2,2-дифенилуксусной кислоты.
Пример 75
(5-Метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение, твердое вещество белого цвета, tпл 186°С и МС: m/e=307 (М+), получали в соответствии с общим способом из примера 44а из 5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-иламина и хлорангидрида 9Н-ксантенкарбоновой кислоты.
Пример А
Таблетки следующего состава производят стандартным способом, мг/таблетка:
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Na-карбоксиметилкрахмал 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
Пример Б
Таблетки следующего состава производят стандартным способом, мг/таблетка:
Активный ингредиент 200
Порошкообразная лактоза 100
Белый кукурузный крахмал 64
Поливинилпирролидон 12
Na-карбоксиметилкрахмал 20
Стеарат магния 4
Масса таблетки 400
Пример В
Производят капсулы следующего состава, мг/капсула:
Активный ингредиент 50
Кристаллическая лактоза 60
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Тальк 5
Стеарат магния 1
Масса содержимого капсулы 150
Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до получения гомогенной смеси, просеивают и затем примешивают тальк и стеарат магния. Конечную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Claims (22)

1. Производные сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы:
Figure 00000038
где R1 означает водород или (С1-С7)алкил;
R2, R2’ означают независимо друг от друга водород, (С1-С7)алкил, (C1-С7)алкоксигруппу, галоген или трифторметил;
X означает О, S или два атома водорода, не образующих мостик;
А1/А2 означают независимо друг от друга фенил или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота;
В является группой формулы
Figure 00000039
где
R3 означает (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, (С2-С7)алкинил, бензил, (C1-С7)алкилциклоалкил, (С1-С7)алкилцианогруппу, (С1-С7)алкилпиридинил, (С1-С7)алкил-(С1-С7)алкоксифенил, (С1-С7)алкилфенил, необязательно замещенный (С1-С7)алкоксигруппой, или фенил, необязательно замещенный (С1-С7)алкоксигруппой, или (С1-С7)алкилтиенил, циклоалкил, (С1-С7)алкилтрифторметил или (С1-С7)алкилморфолинил,
Y означает -О-, -S- или связь;
Z означает -О- или -S-;
или В означает 5-членную гетероциклическую группу формул,
Figure 00000040
где
R4 и R5 означают водород, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкоксигруппу, циклогексил, (С1-С7)алкилциклогексил или трифторметил, при условии, что, по меньшей мере, один из R4 или R5 должен быть водородом; а также их фармацевтически приемлемые соли, за исключением N-(дифенилацетил)тиобензамида, N-бензоилдифенилацетамида, N-феноксикарбонил-α,α-дифенилацетамида и N-феноксикарбонил-α-2-пиридилацетамида.
2. Соединения формулы IA по п.1,
Figure 00000041
где В является группой формулы
Figure 00000042
и остальные заместители являются такими, как определено в п.1.
3. Соединения формулы IB по п.1,
Figure 00000043
где В является 5-членной гетероциклической группой формул
Figure 00000044
и остальные заместители являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединения формулы IA по п.2, где А означает фенил, X означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и Z означает -О-.
5. Соединения по п.4, которые представляют собой бутиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты, этиловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты или пент-4-иниловый эфир дифенилацетилкарбаминовой кислоты.
6. Соединения формулы IA по п.2, в которых А означает фенил, X означает -О- или -S- и Z означает -О-.
7. Соединения формулы IA по п.6, которые представляют собой
этиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты,
бутиловый эфир (9Н-ксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты или
бутиловый эфир (9Н-тиоксантен-9-карбонил)карбаминовой кислоты.
8. Соединения формулы IB по п.3, в которых А означает фенил, X означает 2 атома водорода, не образующих мостик, и Z означает -О-.
9. Соединения формулы IB по п.8, которые представляют собой
N-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,
N-(5-метилоксазол-2-ил)-2,2-дифенилацетамид,
2,2-дифенил-N-(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ацетамид,
N-[5-(2-метоксиэтил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,2-дифенилацетамид,
N-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид,
N-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2-дифенилацетамид или
N-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-дифенилацетамид.
10. Соединения формулы 1В по п.3, в которых А означает фенил, X означает -О- и Z означает -О-.
11. Соединения формулы IB по п.10, которые представляют собой оксазол-2-иламид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-пропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-этилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-пропилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-этил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-циклопропилметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(4-метилоксазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(5-метоксиметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты,
(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты или
(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты.
12. Лекарственное средство, обладающее активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, включающее соединение по любому из пп.1-11, а также их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемые наполнители.
13. Лекарственное средство по п.12 для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений, ограниченной деятельности мозга, вызванной операциями по шунтированию или трансплантациями, плохого кровоснабжения головного мозга, травм спинного мозга, травм головы, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца, гипогликемии, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, бокового амиотрофического склероза (ALS), слабоумия, вызванного СПИД’ом, травм глаз, ретинопатии, расстройств познавательной способности, расстройств памяти, шизофрении, паркинсонизма неясного происхождения или паркинсонизма, вызванного лекарственными препаратами, а также состояний, приводящих к связанным с дефицитом глутамата реакциям, мышечных спазмов, конвульсий, мигрени, недержания мочи, привыкания к никотину, психозов, опиомании, тревоги, рвоты, острой и хронической боли, дискинезии и депрессии.
14. Соединения по любому из пп.1-11, а также их фармацевтически приемлемые соли, обладающие активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, предназначенные для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения острых и /или хронических неврологических нарушений.
15. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000045
с соединением формулы
Figure 00000046
с образованием соединения формулы,
Figure 00000047
где заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
16. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000048
с соединением формулы
Figure 00000049
с образованием соединения формулы,
Figure 00000050
где G означает подходящую уходящую группу и остальные заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000051
с соединением формулы
Figure 00000052
с образованием соединения формулы
Figure 00000053
где заместители имеют приведенные в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000054
с соединением формулы
Figure 00000055
с образованием соединения формулы,
Figure 00000056
где заместители имеют приведенные ранее в п.1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения формулы
Figure 00000057
с гетероциклическим соединением формулы
B-NH2 IX
с образованием соединения формулы,
Figure 00000058
где В означает 5-членный гетероцикл формул
Figure 00000059
и где G является уходящей группой и остальные заместители имеют приведенные в п. 1 значения, и, в случае необходимости, превращение функциональных групп в полученном соединении формулы I в другие функциональные группы, и, в случае необходимости, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.
20. Соединения формулы IA по п.2, где Z означает -О-, полученные любым способом по пп.15 или 17.
21. Соединения формулы IA по п.2, полученные любым способом по п.16 или 18.
22. Соединения формулы IB(a-d) по п.3, полученные способом по п.19.
RU2001130169/04A 1999-04-20 2000-04-19 Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов RU2248349C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99107843 1999-04-20
EP99107843.7 1999-04-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001130169A RU2001130169A (ru) 2003-06-20
RU2248349C2 true RU2248349C2 (ru) 2005-03-20

Family

ID=8238006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001130169/04A RU2248349C2 (ru) 1999-04-20 2000-04-19 Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6462198B1 (ru)
EP (1) EP1171423B1 (ru)
JP (1) JP3751825B2 (ru)
KR (1) KR100497889B1 (ru)
CN (1) CN1228337C (ru)
AR (1) AR029626A1 (ru)
AT (1) ATE286875T1 (ru)
AU (1) AU776344B2 (ru)
BR (1) BR0009885A (ru)
CA (1) CA2367368C (ru)
CO (1) CO5160347A1 (ru)
CZ (1) CZ20013736A3 (ru)
DE (1) DE60017376T2 (ru)
ES (1) ES2234601T3 (ru)
HK (1) HK1045683B (ru)
HR (1) HRP20010761A2 (ru)
HU (1) HUP0201005A3 (ru)
IL (1) IL145665A (ru)
MA (1) MA26781A1 (ru)
MY (1) MY126586A (ru)
NO (1) NO20015064L (ru)
NZ (1) NZ514487A (ru)
PE (1) PE20010039A1 (ru)
PL (1) PL352825A1 (ru)
PT (1) PT1171423E (ru)
RU (1) RU2248349C2 (ru)
SI (1) SI1171423T1 (ru)
TR (1) TR200103010T2 (ru)
TW (1) TW593241B (ru)
WO (1) WO2000063166A1 (ru)
YU (1) YU73001A (ru)
ZA (1) ZA200107837B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0005700D0 (en) * 2000-03-09 2000-05-03 Glaxo Group Ltd Therapy
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
PL211061B1 (pl) * 2002-12-23 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
CA2900181C (en) 2003-08-06 2019-01-29 Catherine Tachdjian Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
EP1653952A4 (en) * 2003-08-06 2007-04-04 Pfizer Prod Inc OXAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISORDER
EP1664006A2 (en) * 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20050222227A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Pfizer Inc Oxazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2410383C2 (ru) 2005-02-04 2011-01-27 Синомикс, Инк. Соединения, включающие связанные гетероарильные фрагменты, и их применение в качестве новых модификаторов вкусо-аромата умами, тастантов (стимуляторов сенсорных клеток вкусовых сосочков языка) и усилителей вкуса в пищевых композициях
AR055329A1 (es) 2005-06-15 2007-08-15 Senomyx Inc Amidas bis-aromaticas y sus usos como modificadores de sabor dulce, saborizantes, y realzadores de sabor
US8148536B2 (en) 2006-04-21 2012-04-03 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
EP2578216A1 (en) 2006-11-22 2013-04-10 Seaside Therapeutics, Inc. Methods of treating fragile x syndrome
US20080262066A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Green Cross Corporation Azole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists
SI2178858T1 (sl) 2007-08-02 2012-03-30 Recordati Ireland Ltd Nove heterociklične spojine kot mGlu antagonisti
EP2093234A1 (en) 2008-02-08 2009-08-26 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH Oligopeptides for use as taste modulators
TWI429404B (zh) 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
WO2010089119A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
US20120028931A1 (en) 2009-09-14 2012-02-02 Recordati Ireland Limited Heterocyclic m-glu5 antagonists
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20110294879A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Method of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
KR101862626B1 (ko) * 2010-07-09 2018-05-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 Mglu5 대항체로서의 신 스피로헤테로사이클릭 화합물
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012054724A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods of treating seizure disorders
KR20220009505A (ko) 2011-03-29 2022-01-24 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
SG11201502429YA (en) 2012-10-04 2015-04-29 Immunogen Inc Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates
KR20170088905A (ko) 2014-11-19 2017-08-02 이뮤노젠 아이엔씨 세포 결합 작용제-세포독성 작용제 접합체를 제조하기 위한 공정
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
SG11201806478PA (en) 2016-02-05 2018-08-30 Immunogen Inc Efficient process for preparing cell-binding agent-cytotoxic agent conjugates
CN109641884B (zh) 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法
WO2022050427A1 (ja) * 2020-09-07 2022-03-10 日産化学株式会社 １，３，４－オキサジアゾール－２－アミン化合物の製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
GB9626151D0 (en) 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts (Columbus Ohio, US), 1965, v.62, no. 3, abstract no. 2742g. BEHRINGER H. ET AL. Darstellung von Diaryl (3-phenyl-1,2,4-triazol-5-yl) methanolen. Justus Liebigs Annalen Der chemie. 1975, no. 7/8, p. 1264-1271. HOHENLOHE-OEHRINGEN K. Reaktionen des 5,5-diphenyl-4-hydroxy-1,2,3-triazols. Monatshefte Fur Chemie. 1958, vol. 89, no. 4/5, p. 588-596. CASAGRANDE et al. Synthesis and antiarhythmic activity of 5,5-disubstituted-3-aminoalkylhydantoins and some heterocyclic and noncyclic analogues. IL Farmaco-Edizione Scientifica. Vol.29, no. 10, p. 757-785 (1974). TOMS N. J. et al. Latest eruptions in metabotropic glutamate receptors. Trends in Pharmacological Sciences. 1996, vol. 17, no.12, p. 429-435. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2367368A1 (en) 2000-10-26
EP1171423A1 (en) 2002-01-16
CO5160347A1 (es) 2002-05-30
PL352825A1 (en) 2003-09-08
HUP0201005A3 (en) 2004-12-28
CN1347406A (zh) 2002-05-01
SI1171423T1 (en) 2005-06-30
DE60017376T2 (de) 2006-03-02
IL145665A (en) 2005-09-25
US20020091150A1 (en) 2002-07-11
BR0009885A (pt) 2002-01-22
NO20015064D0 (no) 2001-10-18
TW593241B (en) 2004-06-21
PT1171423E (pt) 2005-05-31
DE60017376D1 (de) 2005-02-17
ES2234601T3 (es) 2005-07-01
ZA200107837B (en) 2002-12-23
US6462198B1 (en) 2002-10-08
MY126586A (en) 2006-10-31
HK1045683A1 (en) 2002-12-06
JP2002542229A (ja) 2002-12-10
HRP20010761A2 (en) 2002-12-31
WO2000063166A1 (en) 2000-10-26
EP1171423B1 (en) 2005-01-12
AR029626A1 (es) 2003-07-10
YU73001A (sh) 2004-09-03
NO20015064L (no) 2001-10-18
IL145665A0 (en) 2002-06-30
MA26781A1 (fr) 2004-12-20
ATE286875T1 (de) 2005-01-15
KR100497889B1 (ko) 2005-06-29
AU776344B2 (en) 2004-09-02
JP3751825B2 (ja) 2006-03-01
TR200103010T2 (tr) 2002-05-21
HK1045683B (zh) 2006-02-03
US6596743B2 (en) 2003-07-22
HUP0201005A2 (hu) 2002-07-29
CZ20013736A3 (cs) 2002-03-13
PE20010039A1 (es) 2001-01-29
CN1228337C (zh) 2005-11-23
NZ514487A (en) 2004-01-30
KR20010108518A (ko) 2001-12-07
AU4749200A (en) 2000-11-02
CA2367368C (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2248349C2 (ru) Производные эфиров карбаминовой кислоты, их получение (варианты) и их применение в качестве лигандов метаботропных глутаматных рецепторов
RU2397982C2 (ru) Новые соединения с антибактериальным действием
JP3880051B2 (ja) γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
WO2008016811A2 (en) Aminopiperidines and realted compounds
JPH072851A (ja) ５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
NO303174B1 (no) Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler
CA2598133A1 (en) Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2008130853A1 (en) Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP0339978A1 (en) Fused polycyclic compounds, compositions, methods of manufacture, and their use as PAF antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
JP2010500999A (ja) ベータ−セクレターゼの阻害剤としてのイミダゾールアミン
KR101851140B1 (ko) 알파 7 nAChR의 알로스테릭 조절자로서의 (피리딘-4-일)벤질아미드
US6124285A (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
CN103772239A (zh) 新的酰胺和脒衍生物和其用途
EP0869122A1 (en) Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof
JP3971298B2 (ja) テトラゾール誘導体
US20040162278A1 (en) Triazole compounds useful in therapy
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
JPH09507472A (ja) アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用
US6803381B1 (en) Carbamic acid derivatives
US6166034A (en) Spiro piperidine derivatives as 5HT1D receptor antagonists
MXPA01010544A (en) Carbamic acid derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
RU2360910C2 (ru) Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
CA3185263A1 (en) Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonists
NZ786241A (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080420