KR100497889B1 - 카밤산 유도체 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체리간드로서의 그의 용도 - Google Patents

카밤산 유도체 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체리간드로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
X는 O, S, 또는 가교를 형성하지 않는 2개의 수소 원자이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 페닐이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로환이고;
B는 하기 화학식 A의 기이거나, 또는 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 기이다:
화학식 A
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
[상기 식들에서,
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 벤질, 저급 알킬-사이클로알킬, 저급 알킬-시아노, 저급 알킬-피리디닐 또는 저급 알킬-저급 알콕시-페닐이거나, 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬-페닐이거나, 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 저급 알킬-티에닐, 사이클로알킬, 저급 알킬-트리플루오로메틸 또는 저급 알킬-모르폴리닐이고;
Y는 -O-, -S- 또는 결합이고;
Z는 -O- 또는 -S-이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로헥실, 저급 알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이나, 단 R4 및 R5중 하나 이상은 수소이어야 한다].
상기 화합물은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애들을 억제하거나 치료하는데 있어서 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 리간드로서 사용될 수 있다.

Description

카밤산 유도체 및 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 리간드로서의 그의 용도{CARBAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 리간드로서 작용하는 카밤산 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 카밤산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
X는 O, S, 또는 가교를 형성하지 않는 2개의 수소 원자이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 페닐이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로환이고;
B는 하기 화학식 A의 기이거나, 또는 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 기이다:
[상기 식들에서,
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 벤질, 저급 알킬-사이클로알킬, 저급 알킬-시아노, 저급 알킬-피리디닐 또는 저급 알킬-저급 알콕시-페닐이거나, 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬-페닐이거나, 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 저급 알킬-티에닐, 사이클로알킬, 저급 알킬-트리플루오로메틸 또는 저급 알킬-모르폴리닐이고;
Y는 -O-, -S- 또는 결합이고;
Z는 -O- 또는 -S-이고;
R4 및 R5는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로헥실, 저급 알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이나, 단 R4 및 R5중 하나 이상은 수소이어야 한다].
특히, 본 발명은 하기 화학식 IA, IBa, IBb, IBc 또는 IBd의 화합물에 관한 것이다:
상기 식들에서,
치환기들은 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 화합물들 및 이들의 염은 신규하며 유용한 치료 특성을 갖는 특징을 갖는다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 길항제 및/또는 작용제임이 밝혀졌다.
중추신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경세포에 의해서 방출된 신경전달물질과 신경수용체(neuroreceptor)와의 상호작용에 의해서 일어난다.
CNS에서 가장 통상적으로 존재하는 신경전달물질인 L-글루탐산은 다수의 생리학적 공정들에서 중추적인 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군들로 나누어진다. 제 1의 주요 군은 리간드-제어성 이온 채널을 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2의 주요 군에 속하며, 또한 G-단백질-커플링된(coupled) 수용체에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8가지 상이한 일원들이 공지되어 있으며, 이들중 일부는 심지어 서브타입(subtype)도 갖는다. 구조상의 변수들, 상이한 제 2 메시지(message) 전달 경로 및 저분자량 화학 화합물에 대한 상이한 친화성에 기초하여, 이들 8가지 수용체들은 3개의 하군(subgroup)으로 분할될 수 있다. 즉, mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체들의 리간드는 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 인지 장애 및 기억력 부족과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애들, 및 만성 및 급성 동통을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.
이와 관련하여 그밖의 치료가능한 증상들은 우회로조성술(bypass operation), 이식조직, 뇌로의 부족한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심정지 및 저혈당증에 의해 유발된 뇌기능의 제한이다. 또다른 치료가능한 증상들은 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 후천성면역결핍증(AIDS)에 의해 유발된 치매, 안구 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨증(parkinsonism) 또는 약제에 의해서 유발된 파킨슨증, 및 글루타메이트-결핍 작용과 관련된 증상들, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토증, 운동 장애 및 우울증이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 자체 및 약학적으로 활성인 물질로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 염; 이들의 제조 방법; 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조 방법; 및 상기 종류의 질병들을 억제하거나 예방하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 A1 또는 A2가 페닐이고, X가 가교를 형성하지 않는 2개의 수소 원자이고, B가 하기 화학식 A의 기인 화합물이다:
화학식 A
상기 식에서,
Z는 O이고;
R3 및 Y는 각각 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 예는 디페닐아세틸-카밤산 부틸 에스테르, 디페닐아세틸-카밤산 에틸 에스테르 또는 디페닐아세틸-카밤산 펜트-4-이닐 에스테르이다.
식중 A1 또는 A2가 페닐이고, X가 -O- 또는 -S-이고, B가 하기 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다:
화학식 A
상기 식에서,
Z는 O이고;
R3 및 Y는 각각 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 예는 (9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르, (9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르 또는 (9H-티오크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르이다.
본 발명의 범주에서 화학식 I의 바람직한 화합물은 A1 또는 A2가 페닐이고, X가 가교를 형성하지 않는 2개의 수소 원자이고, B가 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 헤테로환상 기인 화합물이다:
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
상기 식들에서,
R4 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(5-에틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(5-메틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
2,2-디페닐-N-(5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트아미드,
N-[5-(2-메톡시-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드, 또는
N-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디페닐-아세트아미드.
식중 A1 및 A2가 각각 페닐이고, X가 -O- 또는 -S-이고, B가 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 헤테로환상 기인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하며:
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
[상기 식들에서,
R4 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다],
예를 들면 다음과 같다:
9H-크산텐-9-카복실산 옥사졸-2-일-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-옥사졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-옥사졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-옥사졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (4-메틸-옥사졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드,
9H-크산텐-9-카복실산 (3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드, 또는
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미드.
본 발명은 라세미 화합물 및 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 지칭한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자에 의해 결합된 상기 정의된 저급 알킬 잔기를 지칭한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA-1의 화합물을 수득하거나, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하거나, 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA-1의 화합물을 수득하거나, 또는
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하거나, 또는
(e) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IX의 헤테로환상 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IBa, IBb, IBc 또는 IBd의 화합물을 수득하고, 필요에 따라,
화학식 I의 화합물에서 작용기를 또다른 작용기로 전환시키고, 필요에 따라,
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 IA
화학식 IBa
화학식 IBb
화학식 IBc
화학식 IBd
B-NH2
상기 식들에서,
A1, A2, R1, R2, R2', R3, R4, R5, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의된 바와 같고;
G는 Cl, Br 또는 아실옥시와 같은 적절한 이탈기이거나, 또는 카보닐-피라졸라이드, 카보닐 이미다졸, 카보닐 벤조트리아졸, 카보닐옥시숙신이미드 또는 활성화된 에스테르(예를 들어, p-니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르 등)와 같은 카보닐 클로라이드 등가물이고;
B는 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 기이다:
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
[상기 식들에서,
R4 및 R5는 각각 상기 정의된 바와 같다].
(a) 방법에 따라, 디클로로메탄중의 화학식 III의 화합물, 예를 들어 알콜(1-부탄올, 벤질 알콜, 알릴 알콜, 이소프로필-알콜)에 화학식 II의 화합물, 예를 들어 디페닐아세틸 이소시아네이트를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반한다.
화학식 IA의 화합물은 (b) 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물, 예를 들어 상응하는 우레탄 또는 카밤산 알킬 에스테르를, 화학식 IV의 화합물(예를 들어, 9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드 또는 브로마이드), 또는 화학식 IV의 아실옥시 유도체, 또는 카보닐-피라졸라이드 기, 카보닐 이미다졸 기, 카보닐 벤조트라이졸 기, 카보닐옥시숙신이미드 기 또는 활성화된 에스테르(예를 들어, p-니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르 등)를 포함하는 화학식 IV의 카보닐 클로라이드 등가물과 반응시킨다. 이 반응은 실온에서 피리딘과 같은 용매중에서 당해 분야에 공지된 방법에 의해 수행된다.
또한, 화학식 IA-1 및 IA의 화합물들은 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII 또는 VIII의 화합물과 반응시키는 (c) 및 (d) 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 반응은 (b) 방법에 대해 기술된 반응과 유사하게 수행된다.
화학식 IBa, IBb, IBc 또는 IBd의 화합물은 0℃의 온도에서 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 IX의 헤테로환상 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 염으로 전환될 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 포함하는 화합물은 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 적합하다.
하기 반응식 1은 화학식 IA 및 IA-1의 화합물의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 것이다. 화학식 I의 대표적인 화합물의 제조 방법은 하기 실시예 1 내지 30, 32 및 34 내지 43에 자세하게 기재되어 있다. 하기 반응식 2는 화학식 I중 B가 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 화합물인 화합물의 제조 방법을 개시한 것으로, 이 방법은 하기 실시예 31, 33 및 44 내지 69에 더욱 자세히 기재되어 있다:
상기 식에서,
치환기들은 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
B는 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 화합물이고:
화학식 a
화학식 b
화학식 c
화학식 d
그밖의 치환기들은 각각 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1 및 2에 사용된 출발 물질들은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이미 전술한 바와 같이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 작용제 및/또는 길항제이며, 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 부족과 같은 급성 및/또는 만성 신경학적 장애들, 및 만성 및 급성 동통을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 그밖의 치료가능한 증상들은 우회로조성술, 이식조직 또는 뇌로의 부족한 혈액 공급에 의해 유발된 뇌기능의 제한, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심정지 및 저혈당증이다. 또다른 치료가능한 증상들은 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 유발된 치매, 안구 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해서 유발된 파킨슨증, 및 글루타메이트-결핍 작용과 관련된 증상들, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토증, 운동 장애 및 우울증이다.
본 발명의 화합물은 I군 mGlu 수용체의 작용제 및/또는 길항제이다. 예를 들어, 하기 실시예 1 내지 22 및 30 내지 69의 화합물들은 작용 활성을 나타내며, 하기 실시예 23 내지 29의 화합물들은 길항 활성을 나타냄이 확인되었다. 상기 화합물들은 이하에 후술하는 분석법으로 측정된 바와 같이, 50μM 이하, 전형적으로 1μM 이하, 가장 바람직하게는 0.5μM 이하의 활성을 나타낸다.
일부 화합물들의 비활성 데이타를 하기 표 1에 나타내었다:
실시예 번호 작용제/길항제 IC50(μM)
10 작용제 0.22
32 작용제 0.14
65 작용제 0.4
23 길항제 6.31
24 길항제 2.79
25 길항제 1.38
시험 방법
나카니시(S. Nakanishi) 교수(일본의 쿄토(Kyoto) 대학)로부터 수득한 래트(rat) mGlu 1a 수용체를 암호화하는 cDNA를 슐라에거(Schlaeger) 등의 문헌[New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15, 105-112 및 117-120, 1998]에 기술된 절차를 사용하여 EBNA 세포로 일시적으로 형질감염시켰다. 상기 mGlu 1a 형질감염된 EBNA 세포들을 37℃에서 1시간 동안 플루오(Fluo)-3 AM(0.5μM의 최종 농도)과 함께 항온처리한 후, 분석용 완충액(행크염(Hank's salt) 및 20mM HEPES로 보충된 DMEM)으로 4회 세척함으로써, 상기 세포들에서 [Ca2+]i 값을 측정하였다. [Ca2+]i 값은 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(fluorometric imaging plate reader, FLIPR)(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여 측정하였다. 화합물들이 길항제로서 평가될 경우, 이들을 작용제로서 10μM의 글루타메이트에 대해서 시험하였다.
저해 곡선(길항제) 또는 활성화(작용제) 곡선은 반복적인 비선형 곡선 일치화 소프트웨어인 오리진(Origin)(미국 매사츄세츠주 노르탐톤 소재의 마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.))에서 EC50 값을 구하는 4변수 기호 논리 방정식 및 힐(Hill) 계수를 사용하여 일치시켰다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장내로, 예를 들어 좌제의 형태로 투여하거나, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 담체 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적절한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등과 같은 보조제는 화학식 I의 화합물의 수용성 염을 포함하는 수성 주사액에 사용될 수 있으나, 대체적으로 필요하지 않다. 좌제에 적절한 담체는, 예를 들어 중성유, 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질도 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그이 약학적으로 허용가능한 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 폭넓은 제한 범위내에서 다양할 수 있으며, 물론 특정 경우에 따라 개개인의 요구조건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 전술된 모든 증상들에 대해서 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 70kg 체중의 성인에 대한 1일 투여량은 1일당 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 1일당 7 내지 700mg이다.
마지막으로, 전술한 바와 같이, 약제, 특히 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경학적 장애들을 억제하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
실시예 1
디페닐아세틸-카밤산 부틸 에스테르
디클로로메탄(4㎖)중의 1-부탄올(0.32㎖, 3.49mmol)의 교반 용액에 디페닐아세틸 이소시아네이트 용액(2.33㎖, CH2Cl2중의 0.5M, 1.16mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=1:2)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 융점 82 내지 84℃의 표제 화합물(0.3g, 83%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(MS): m/e = 334(M+Na+).
실시예 2
디페닐아세틸-카밤산 벤질 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 벤질 알콜로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 100 내지 101℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 345(M+).
실시예 3
디페닐아세틸-카밤산 알릴 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 알릴 알콜로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 118 내지 120℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 295(M+).
실시예 4
디페닐아세틸-카밤산 이소프로필 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 이소프로필 알콜로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 122 내지 124℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 297(M+).
실시예 5
디페닐아세틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 3급-부틸 알콜로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 160 내지 162℃의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 334(M+Na+).
실시예 6
(9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르
피리딘(10㎖)중의 우레탄(0.82g, 9.21mmol) 및 DMAP(0.05g, 0.41mmol)의 교반 용액에 0℃에서 9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드(1.50g, 6.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 증발시킨 후, 물(50㎖)/NaHCO3 포화 용액(20㎖)을 첨가하였다. 이 고체를 여거시키고, 물 및 그 후에 에탄올(EtOH)/헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 융점 228℃(분해)의 생성물(1.22g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 298.2(M+H+).
실시예 7
(RS)-(2-브로모-9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르
우레탄 및 2-브로모-9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드로부터 상기 실시예 6의 방법에 따라 융점 203℃의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 375(M+).
실시예 8
(9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르
9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드 및 카밤산 부틸 에스테르로부터 상기 실시예 6의 방법에 따라 융점 180 내지 183℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예 9
디페닐아세틸-카밤산 에틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 133℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 284.2(M+H+).
실시예 10
디페닐아세틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 사이클로프로필-메탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 108℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 309.4(M+H+).
실시예 11
디페닐아세틸-카밤산 펜트-4-이닐 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 펜트-4-인-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 109℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 321.4(M+H+).
실시예 12
디페닐아세틸-카밤산 2-시아노-에틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 3-하이드록시-프로피오니트릴로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 113℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 308.3(M+H+).
실시예 13
디페닐아세틸-카밤산 3-피리딘-4-일-프로필 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 3-피리딘-4-일-프로판-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 147 내지 150℃의 표제 화합물을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 374.4(M+H+).
실시예 14
디페닐아세틸-카밤산 3-벤질옥시-프로필 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 3-벤질옥시-프로판-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 403.5(M+H+).
실시예 15
디페닐아세틸-카밤산 2-(3,4-디메톡시-페닐) 에틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 144℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 419.5(M+H+).
실시예 16
디페닐아세틸-카밤산 (RS)-2-페닐-프로필 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 (RS)-2-페닐-프로판-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 131℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 373.5(M+H+).
실시예 17
디페닐아세틸-카밤산 티엔-2-일 메틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 티엔-2-일-메탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 116℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 351.4(M+H+).
실시예 18
디페닐아세틸-카밤산 사이클로펜틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 사이클로펜탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 120 내지 123℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 323.4(M+H+).
실시예 19
디페닐아세틸-카밤산 사이클로헥실 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 사이클로헥산올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 117 내지 119℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 337.4(M+H+).
실시예 20
디페닐아세틸-카밤산 4-페닐-부틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 4-페닐-부탄-1-올부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 118℃의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 387.5(M+H+).
실시예 21
디페닐아세틸-카밤산 3,5-디메톡시-페닐 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 3,5-디메톡시-페놀로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 150 내지 152℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 391.4(M+H+).
실시예 22
디페닐아세틸-카밤산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 125 내지 127℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 337.3(M+H+).
실시예 23
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 에틸 에스테르
조질 2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 무색 검(gum)으로서 제조하였다. MS: m/e = 297.4(M+H+).
실시예 24
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 알릴 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 프로프-2-엔-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 89℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 309.4(M+H+).
실시예 25
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 부틸 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 부탄-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 83℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예 26
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 사이클로프로필 메틸 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 사이클로프로필-메탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 125℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 323.4(M+H+).
실시예 27
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 사이클로헥실 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 사이클로헥산올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 126℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 351.4(M+H+).
실시예 28
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 4-페닐-부틸 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 4-페닐-부탄-1-올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 401.5(M+H+).
실시예 29
(2,2-디페닐-프로피오닐)-카밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르
2,2-디페닐프로피오닐 이소시아네이트 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 143 내지 145℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 351.3(M+H+).
실시예 30
(9H-티오크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르
9H-티오크산텐-9-카보닐 클로라이드[미국 특허 제 3,284,449 호] 및 우레탄으로부터 상기 실시예 6의 방법에 따라 융점 179 내지 182℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 314.2(M+H+).
실시예 31
9H-티오크산텐-9-카복실산 옥사졸-2-일아미드
피리딘(2㎖)중의 2-아미노-옥사졸(0.048g, 0.575mmol)(코커일(Cockerill) 등의 문헌[Synthesis, 591, 1976]) 및 DMAP(0.003g, 0.03mmol)의 교반 용액에 0℃에서 9H-티오크산텐-9-카보닐 클로라이드(0.100g, 0.384mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 증발시킨 후, 물(5㎖)/NaHCO3 포화 용액(2㎖)을 첨가하였다. 고체를 여거시키고, 디클로로메탄중에 용해시킨 후, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올=40:1)에 의해 정제하여 융점 188 내지 191℃의 생성물(0.022g, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예 32
(9H-티오크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르
9H-티오크산텐-9-카보닐 클로라이드 및 카밤산 부틸 에스테르로부터 상기 실시예 6의 방법에 따라 융점 151 내지 154℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 342.2(M+H+).
실시예 33
9H-크산텐-9-카복실산 옥사졸-2-일아미드
9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드 및 2-아미노-옥사졸로부터 상기 실시예 31의 방법에 따라 융점 232 내지 235℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 292(M+).
실시예 34
디페닐아세틸-카밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 2-모르폴린-4-일-에탄올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 135 내지 137℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 369.3(M+H+).
실시예 35
디페닐아세틸-티오카밤산 S-부틸 에스테르
디페닐아세틸 이소시아네이트 및 부탄티올로부터 상기 실시예 1의 방법에 따라 융점 99℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 327(M+).
실시예 36
[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-m-톨릴-아세틸]-카밤산 에틸 에스테르
97㎕(95mg, 0.80mmol)의 디에틸카보네이트 및 38㎕(30mg, 0.50mmol)의 이소프로판올을 2㎖의 무수 THF(테트라하이드로푸란)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 29mg(0.67mmol)의 수소화나트륨 분산액(광유중의 55%)을 첨가하였다. 그다음 164mg(0.50mmol)의 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜-3-메틸페닐아세트아미드를 조금씩 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 통상적인 방식으로 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 후처리하여 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, 14.1mg(0.035mmol, 7%)의 [(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-m-톨릴-아세틸]-카밤산 에틸 에스테르를 융점 146 내지 147℃의 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.3(M+H).
실시예 37
(9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 사이클로프로필메틸 에스테르
9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드 및 카밤산 사이클로프로필메틸 에스테르로부터 상기 실시예 36의 방법에 따라 융점 183 내지 185℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 323(M+).
실시예 38
(4-트리플루오로메틸-9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르
4-트리플루오로메틸-9H-크산텐-9-카보닐 클로라이드 및 카밤산 에틸 에스테르로부터 상기 실시예 36의 방법에 따라 융점 196 내지 198℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 365(M+).
실시예 39
사이클로프로판카복실산 디페닐아세틸-아미드
THF(20㎖)중의 2,2-디페닐아세트아미드(500mg, 2.36mmol)의 교반된 냉각(0℃) 용액에 수소화나트륨(95mg, 2.36mmol, 60%)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그다음 THF(5㎖)에 용해된 사이클로프로판카복실산 클로라이드(247mg, 2.36mmol)를 실온에서 적가하고, 이 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×70㎖)로 추출하였다. 수거한 유기층을 식염수(50㎖)로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:에틸 아세테이트=19:1)에 의해 더욱 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산중에서 재결정화시켜 융점 178℃의 백색 고체(133mg, 20%)를 수득하였다. MS: m/e = 279(M+).
실시예 40
9H-크산텐-9-카복실산 부티릴-아미드
9H-크산텐-9-카복실산 아미드 및 프로판카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 39의 방법에 따라 융점 222℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 295(M+).
실시예 41
N-디페닐아세틸-부티르아미드
2,2-디페닐아세트아미드 및 프로판카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 39의 방법에 따라 융점 205℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 281(M+).
실시예 42
펜탄카복실산 디페닐아세틸-아미드
2,2-디페닐아세트아미드 및 펜탄카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 39의 방법에 따라 융점 87℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 309(M+).
실시예 43
펜탄산 디페닐아세틸-아미드
2,2-디페닐아세트아미드 및 부탄카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 39의 방법에 따라 융점 83℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 296.3(M+H+).
실시예 44
9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
44a) 2㎖의 무수 피리딘중의 76mg(0.60mmol, 1.2 당량)의 5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 6mg(0.05mmol, 0.1 당량)의 N,N-디메틸아미노피리딘의 용액에 1.22㎖의 메틸렌 클로라이드중의 122mg(0.5mmol)의 9-크산텐-카복실산 클로라이드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3 내지 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 잘 교반된 50㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물의 혼합물에 부어넣었다. 유기상을 분리하였다. 수상을 25㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 수거한 유기상을 25㎖의 물로 2회 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 약 25㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고, 증발시켜 건조시켰다. 조질 생성물(167mg, 밝은 황색 고체)을 수득하였고, 이를 에탄올로부터 재결정화시킨 후에 62mg(0.185mmol, 37%)의 9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드를 융점 215 내지 216℃의 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/e = 335(M+).
44b) 상기 반응에 사용된 5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민은 다음과 같이 수득하였다:
50㎖의 메탄올중의 5.0g(47.0mmol)의 시안 브로마이드의 용액에 50㎖의 메탄올중의 4.80g(47.0mmol)의 부티르산 하이드라지드의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 그다음 이 혼합물을 15분간 환류시킨 후, 결정화가 시작될 때까지 진공하에 농축시켰다. 결정(9g)을 여거시키고, 60㎖의 에탄올에 녹였다. 그다음 5g의 미분된 탄산칼륨을 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 5분간 교반하였다. 생성된 유기 현탁액을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 유기 분말(5.5g)을 실리카겔상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/28% 암모니아의 80:10:1의 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정으로서 3.95g(31.1mmol, 68%)의 5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민을 수득하였다. MS: m/e = 127(M+).
실시예 45
2,2-디페닐-N-(5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트아미드
5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 표제 화합물을 점성 오일로서 제조하였다. MS: m/e = 322.4(M+H+).
실시예 46
9H-크산텐-9-카복실산 [1,3,4]옥사디아졸-2-일아미드
[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 239 내지 240℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 293(M+).
상기 반응에 사용된 [1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(백색 고체, MS: m/e = 85(M+))은 포름산 하이드라지드 및 시안 브로마이드로부터 상기 실시예 44b의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47
N-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-2,2-디페닐-아세트아미드
[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 131 내지 132℃의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 279.2(M+).
실시예 48
9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
48a) 500.5mg(1.64mmol)의 (3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 186.8mg(1.64mmol)의 5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민을 1.5㎖의 DMF(디메틸포름아미드)에 현탁시키고, 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5㎖의 아세톤을 첨가하였다. 5분간 교반한 후에, 생성물을 여과시키고, 아세톤으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 융점 256 내지 257℃의 백색 고체로서 219.5mg의 9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드를 수득하였다. MS: m/e = 321.2(M+).
48b) 상기 반응에 사용된 5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민은 다음과 같이 수득하였다:
50㎖의 물중의 6.3g의 프로피온산 하이드라지드(72mmol)의 용액에 34g의 중탄산나트륨 포화 용액(75mmol), 및 60㎖의 물중의 7.7g(72mmol)의 시안 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 온도를 22℃에서 32℃로 올리고, 이산화탄소를 배기시켰다. 30분 후에, 백색 결정이 나타나기 시작하였다. 백색 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 하룻밤 동안 정치시켰다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 건조시켰다. 조질 생성물을 20㎖의 물중에서 재결정화시켰다. 생성물을 여과시키고, 소량의 빙냉수로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 이로써, 융점 174 내지 175℃의 백색 고체로서 6.1g(54mmol, 75%)의 5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민을 수득하였다. MS: m/e = 113.1(M+).
48c) 상기 반응에 사용된 (3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온을 다음과 같이 수득하였다:
2.6g(11mmol)의 9-크산텐카복실산 하이드라지드를 2.5㎖의 물중에 현탁시켰다. 10㎖의 2N HCl 용액을 첨가하였다. 점성이 있는 백색 현탁액에 30㎖의 에탄올을 첨가하고, 이 현탁액을 65℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 밝은 황색 용액에 1.1g(11mmol)의 아세틸아세톤을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 온도를 30℃로 올린 후, 약 2분 후에 백색 결정이 형성되었다. 실온에서 15분간 교반을 계속하고, 이후에 0℃에서 15분간 계속 교반하였다. 생성물을 여과시키고, -20℃의 에탄올로 세척하였다. 조질 생성물을 15㎖의 에탄올중에서 재결정화시켜 융점 114 내지 115℃의 백색 결정으로서 2.80g(9.2mmol, 84%)의 (3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온을 수득하였다. MS: m/e = 304.1(M+).
실시예 49
N-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
1-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2,2-디페닐-에탄온 및 5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 123 내지 125℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 308.2(M+H+).
상기 반응에 사용된 융점 91 내지 92℃의 백색 고체로서의 1-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-2,2-디페닐-에탄온(MS: m/e = 291.2(M+H+))은 2,2-디페닐아세트산 하이드라지드(문헌[Chem. Zentralblatt., 100, 2414, 1929]) 및 아세틸아세톤으로부터 상기 실시예 48c의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 50
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 261 내지 263℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 307.1(M+).
상기 반응에 사용된 백색 고체로서의 5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(MS: m/e = 99(M+))은 아세트산 하이드라지드 및 시안 브로마이드로부터 상기 실시예 48b의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 51
N-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 160 내지 161℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 293.1(M+).
실시예 52
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 233 내지 234℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 337.1(M+H+).
상기 반응에 사용된 융점 113 내지 114℃의 백색 고체로서의 5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(MS: m/e = 129.2(M+))은 메톡시아세트산 하이드라지드(문헌[J. Org. Chem. USSR, 6(1), 93, 1970]) 및 시안 브로마이드로부터 상기 실시예 48b의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 53
N-(5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 138 내지 140℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 324.3(M+H+).
실시예 54
9H-크산텐-9-카복실산 [5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 [5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아민으로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 204℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 351.1(M+H+).
상기 반응에 사용된 융점 105 내지 106℃의 백색 고체로서의 [5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아민(MS: m/e = 143.1(M+))은 3-메톡시프로피온산 하이드라지드(미국 특허 제 3,441,606 호) 및 시안 브로마이드로부터 상기 실시예 48b의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 55
N-[5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,2-디페닐-아세트아미드
2,2-디페닐아세트산 클로라이드 및 [5-(2-메톡시에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아민으로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 114 내지 115℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 338.2(M+H+).
실시예 56
9H-크산텐-9-카복실산 (5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-아민(문헌[J. Med. Pharm. Chem., 5, 617, 1962])으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 246 내지 248℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 333.1(M+H+).
실시예 57
N-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
2,2-디페닐아세트산 클로라이드 및 5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-아민으로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 159 내지 160℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 320.3(M+H+).
실시예 58
9H-크산텐-9-카복실산 (5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 234 내지 236℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 347.1(M+H+).
상기 반응에 사용된 융점 140 내지 141℃의 백색 고체로서의 5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(MS: m/e = 139(M+))은 사이클로프로판카복실산 하이드라지드(문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 1844, 1974]) 및 시안 브로마이드로부터 상기 실시예 48b의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 59
N-(5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
2,2-디페닐아세트산 클로라이드 및 5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민으로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 158 내지 159℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 334.3(M+H+).
실시예 60
9H-크산텐-9-카복실산 (5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민(미국 특허 제 2,883,391 호)으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 220 내지 223℃(분해)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 362.2(M+H+).
실시예 61
N-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 149 내지 150℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 347.2(M+).
실시예 62
9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-옥사졸-2-일)-아미드
5-에틸-옥사졸-2-일아민(문헌[Ber., 95, 2419, 1962]) 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 212 내지 213℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 320.1(M+).
실시예 63
N-(5-에틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-에틸-옥사졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 148 내지 149℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예 64
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-옥사졸-2-일)-아미드
5-메틸-옥사졸-2-일아민(문헌[Ber., 95, 2419, 1962]) 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 217 내지 220℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 306.1(M+).
실시예 65
N-(5-메틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-메틸-옥사졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 166 내지 168℃의 표제 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 292.2(M+).
실시예 66
9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-옥사졸-2-일)-아미드
66a) 5-프로필-옥사졸-2-일아민(문헌[Ber., 95, 2419, 1962]) 및 9-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 203 내지 205℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 334.1(M+).
66b) 상기 반응에 사용된 5-프로필-옥사졸-2-일아민은 다음과 같이 수득하였다:
21.8g(0.132mol)의 2-브로모부티르알데하이드(문헌[Chem. Ber., 70, 1898, 1937])를 DMF 및 물의 4:3 혼합물 67.5㎖에 용해시켰다. 8.77g(0.145mol)의 우레아를 교반하에 첨가하였다. 투명한 무색 용액을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, 10㎖의 45% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 이 용액은 어두운 황색(pH 12)으로 변하였다. 100㎖의 식염수를 첨가하고, 이 용액을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 9:1 혼합물 100㎖로 5회 추출하였다. 수거한 유기상을 농축시켜 15.62g의 적갈색 오일을 수득하였고, 이를 실라카겔상에서 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, 황색 오일로서 6.2g(0.049mol, 37%)의 5-프로필-옥사졸-2-일아민을 수득하였고, 이를 더욱 정제하지 않고 직접 사용하였다. MS: m/e = 126.1(M+).
실시예 67
2,2-디페닐-N-(5-프로필-옥사졸-2-일)-아세트아미드
5-프로필-옥사졸-2-일아민 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 122℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 320.2(M+).
실시예 68
9H-크산텐-9-카복실산 (4-메틸-옥사졸-2-일)-아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-메틸-옥사졸-2-일아민(독일 특허 제 2,459,380 호)으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 219 내지 222℃의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 306.1(M+).
실시예 69
N-(4-메틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
(3,5-디메틸피라졸-1-일)-(9H-크산텐-9-일)-메탄온 및 5-메틸-옥사졸-2-일아민으로부터 상기 실시예 48a의 방법에 따라 융점 209 내지 211℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 306.1(M+).
실시예 70
N-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아민(문헌[Helv. Chim. Acta, 49, 1430-1432, 1966]) 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 215℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 293(M+).
실시예 71
9H-크산텐-9-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드
3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아민 및 9H-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 208℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 307(M+).
실시예 72
N-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아민(문헌[Helv. Chim. Acta, 49, 1430-1432, 1966]) 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 163℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 219(M+).
실시예 73
9H-크산텐-9-카복실산 (3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드
3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아민 및 9H-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 275℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 333(M+).
실시예 74
N-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일아민(유럽 특허 제 413,545 호) 및 2,2-디페닐아세트산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 153℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 293(M+).
실시예 75
9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미드
5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일아민 및 9H-크산텐-카복실산 클로라이드로부터 상기 실시예 44a의 방법에 따라 융점 186℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다. MS: m/e = 307(M+).
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/정제
활성 성분 100
분말화된 락토스 95
화이트(White) 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸전분 10
스테아르산마그네슘 2
총 중량 250
실시예 B
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/정제
활성 성분 200
분말화된 락토스 100
화이트 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸전분 20
스테아르산마그네슘 4
총 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/캡슐
활성 성분 50
결정질 락토스 60
미세결정질 셀룰로스 34
활석 5
스테아르산마그네슘 1
캡슐 충진량 150
적절한 입경의 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 서로 함께 균일하게 혼합하고, 체질하여 거른 후, 활석 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 최종 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    R2 및 R2'는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    (a) B는 하기 화학식 A의 기이거나,
    화학식 A
    [이러한 경우,
    X는 O 또는 S이고;
    A1 및 A2는 각각 페닐이고;
    R3은 (C1-C7)-알킬, 또는 (C1-C7)-알킬-사이클로알킬이고;
    Y는 -O-, -S- 또는 결합이고;
    Z는 -O- 이다];
    (b) B가 하기 화학식 a, b, c 및 d중에서 선택된 5원 헤테로환상 기이다:
    화학식 a
    화학식 b
    화학식 c
    화학식 d
    [이러한 경우,
    X는 O, S 또는 2개의 수소 원자(이 경우, 브릿지가 형성되지는 않는다)이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 페닐이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로환이고;
    R4는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5는, R4가 (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸인 경우에는 수소이거나, R4가 수소인 경우에는 (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 디페닐아세틸-카밤산 부틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 에틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 펜트-4-이닐 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 벤질 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 알릴 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 이소프로필 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 3급-부틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 2-시아노-에틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 3-피리딘-4-일 프로필 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 3-벤질옥시-프로필 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 2-(3,4-디메톡시-페닐) 에틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 (RS)-2-페닐-프로필 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 티엔-2-일 메틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 사이클로펜틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 사이클로헥실 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 4-페닐-부틸 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 3,5-디메톡시-페닐 에스테르;
    디페닐아세틸-카밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 에틸 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 알릴 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 부틸 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 사이클로프로필 메틸 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 사이클로헥실 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 4-페닐-부틸 에스테르;
    (2,2-디페닐 프로피오닐)-카밤산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르;
    (9H-티오크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르;
    9H-티오크산텐-9-카복실산 옥사졸-2-일 아미드;
    디페닐아세틸-카밤산 2-모르폴린-4-일 에틸 에스테르;
    디페닐아세틸-티오카밤산 S-부틸 에스테르;
    [(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-m-톨릴-아세틸]-카밤산 에틸 에스테르;
    사이클로프로판카복실산 디페닐아세틸-아미드;
    N-디페닐아세틸-부티르아미드;
    펜탄카복실산 디페닐아세틸-아미드; 또는
    펜탄산 디페닐아세틸-아미드인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    B가 (a)의 조건에 따른 화학식 I의 화합물로서,
    (9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 에틸 에스테르;
    (9H-크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르; 또는
    (9H-티오크산텐-9-카보닐)-카밤산 부틸 에스테르인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    B가 (b)의 조건에 따른 화학식 I의 화합물로서,
    식들중 A1 또는 A2가 페닐이고, X가 2개의 수소 원자(이 경우, 브릿지가 형성되지는 않는다)인 화합물.
  9. N-(5-에틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드;
    N-(5-메틸-옥사졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드;
    2,2-디페닐-N-(5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트아미드;
    N-[5-(2-메톡시-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,2-디페닐-아세트아미드;
    N-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드;
    N-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드;
    N-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디페닐-아세트아미드;
    N-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드; 또는
    N-(5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디페닐-아세트아미드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    B가 (b)의 조건에 따른 화학식 I의 화합물로서,
    식들중 A1 또는 A2가 페닐이고, X가 -O-인 화합물.
  11. 9H-크산텐-9-카복실산 옥사졸-2-일-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-옥사졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-옥사졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-프로필-옥사졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-사이클로프로필메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (4-메틸-옥사졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-메톡시메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미드; 또는
    9H-크산텐-9-카복실산 (5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아미드인 화합물.
  12. 제 1 항, 제 5 항 및 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제로서, 척수 상해, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 정신분열증, 특발성 파킨슨증(parkinsonism) 또는 약제에 의해서 유발된 파킨슨증, 급성 및 만성 동통, 우울증 증상, 만성 신경퇴행성 질환 및 신경 정신병적 질환으로부터 구성되는 그룹으로부터 선택된 장애들을 억제하거나 예방하기 위한 약제.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고,
    필요에 따라, 화학식 IA의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    화학식 IA
    화학식 II
    화학식 III
    R3-YH
    화학식 IV
    화학식 V
    R3-Y-C(Z)-NH2
    화학식 VI
    화학식 VII
    R3-Y-C(O)-Cl
    화학식 VIII
    R3-Y-C(Z)-O-알킬
    상기 식들에서,
    B가 하기 화학식 A의 기이고,
    화학식 A
    R1은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    X는 O 또는 S이고;
    A1 및 A2는 각각 페닐이고;
    R3은 (C1-C7)-알킬, 또는 (C1-C7)-알킬-사이클로알킬이고;
    Y는 -O-, -S- 또는 결합이고;
    Z는 -O- 이고,
    G는 이탈기이다.
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 IX의 헤테로환상 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하고, 필요에 따라,
    화학식 IB의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 IB
    화학식 IV
    화학식 IX
    B-NH2
    상기 식에서,
    B가 하기 화학식 a, b, c 또는 d의 5원 헤테로환상 기이고:
    화학식 a
    화학식 b
    화학식 c
    화학식 d
    R1은 수소 또는 (C1-C7)-알킬이고;
    R2는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    X는 O, S 또는 2개의 수소 원자(이 경우, 브릿지가 형성되지는 않는다)이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 페닐이거나 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로환이고;
    R4는 수소, (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이고,
    R5는, R4가 (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸인 경우에는 수소이거나, R4가 수소인 경우에는 (C1-C7)-알킬, (C1-C7)-알콕시, 사이클로헥실, (C1-C7)-알킬-사이클로헥실 또는 트리플루오로메틸이고;
    G는 이탈기이다.
  20. 제 1 항, 제 5 항 및 제 7 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항 또는 제 19 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
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