CN116034103A - 1,3,4-噁二唑-2-胺化合物的制造方法 - Google Patents
1,3,4-噁二唑-2-胺化合物的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的课题是提供作为作为除草剂有用的杂环酰胺化合物的前体有用的1,3,4‑
二唑‑2‑胺化合物的新的制造方法。解决手段是一种制造方法，是1,3,4‑
二唑‑2‑胺化合物的制造方法，在获得了包含该化合物的粗生成物后，将包含该粗生成物的体系的pH调整为特定范围，通过然后的晶析操作，以高纯度获得作为目标物质的1,3,4‑
Description
技术领域
本发明涉及1,3,4-
二唑-2-胺化合物的新的制造方法。
背景技术
例如，在专利文献1中，公开了作为除草剂的有效成分有用的杂环酰胺化合物和作为其前体之一的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。此外1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造法在例如专利文献2以及非专利文献1和2被公开了。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/192936号
专利文献2：日本特开2017-25054号公报
非专利文献
非专利文献1：ジャーナル·オブ·サーファクタント·アンド·ディタージェント(Journal of Surfactants and Detergents)，2014年，17卷，509页
非专利文献2：ジャーナル·オブ·サーファクタント·アンド·ディタージェント(Journal of Surfactants and Detergents)，2016年，19卷，325页
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供作为作为除草剂有用的杂环酰胺化合物的前体有用的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的新的制造方法、特别是以高纯度获得目标物质的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，通过在通过氨基脲化合物与羧酸化合物的反应，或通过乙酸酰肼与卤化氰化合物的反应而获得了粗生成物后，实施特定的精制操作，具体而言，通过在从包含该粗生成物的体系通过晶析操作而获得目标物质时，将该体系的pH调整为特定范围，例如pH9.0～10.0、或pH8.0～10.0，从而以超过90％那样的高纯度获得作为目标的1,3,4-
二唑-2-胺化合物，从而完成了本发明。
即本发明涉及下述〔1〕～〔8〕。
〔1〕
一种制造方法，是式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法，
其包含下述工序：
使式(2)所示的氨基脲化合物与相对于上述式(2)所示的氨基脲化合物1当量为0.1～10当量的选自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷和五氧化二磷中的至少一种、以及式(3)所示的羧酸化合物反应，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序；以及
在上述生成工序后，将反应生成物精制的工序，
上述精制工序包含下述阶段：将包含上述反应生成物的混合物投入到水中，获得含有混合物的液体的阶段；将所得的含有混合物的液体的pH调整为9.0～10.0的阶段；以及从进行了pH调整的该含有混合物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。
〔2〕
根据〔1〕所述的制造方法，在上述精制工序中，将pH调整为9.0～10.0的阶段使用无机碱而实施。
〔3〕
根据〔2〕所述的制造方法，上述无机碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
〔4〕
根据〔3〕所述的制造方法，上述无机碱为氢氧化钾。
〔5〕
根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的制造方法，生成上述1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序是
与相对于上述式(2)所示的氨基脲化合物1当量为0.1～10当量的磷酰氯和上述式(3)所示的羧酸化合物反应的工序。
〔6〕
根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的制造方法，在溶剂中进行生成上述1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序。
〔7〕
根据〔6〕所述的制造方法，上述溶剂为1,2-二甲氧基乙烷。
〔8〕
根据〔6〕～〔7〕中任一项所述的制造方法，在上述精制工序中，包含下述工序：在pH调整的阶段后将溶剂蒸馏除去的工序。
此外本发明涉及下述〔9〕～〔16〕。
〔9〕
一种制造方法，是式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法，
其包含下述工序：
使式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物反应使其环化，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序；以及
在上述生成工序后，将反应生成物精制的工序，
Hal-CN (7)
(式中，Hal表示卤原子。)
上述精制工序包含下述阶段：将包含上述反应生成物的含有反应生成物的液体的pH调整为8.0～10.0的阶段；以及从进行了pH调整的该含有反应生成物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。
〔10〕
根据〔9〕所述的制造方法，在上述精制工序中，将pH调整为8.0～10.0的阶段使用无机碱而实施。
〔11〕
根据〔10〕所述的制造方法，上述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。
〔12〕
根据〔11〕所述的制造方法，上述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
〔13〕
根据〔9〕～〔12〕中任一项所述的制造方法，在式(7)所示的卤化氰化合物中，式中，Hal表示溴原子。
〔14〕
根据〔9〕～〔13〕中任一项所述的制造方法，在上述精制工序中的将pH调整为8.0～10.0的阶段中，在pH调整之前，从含有反应生成物的液体将不溶物过滤除去。
〔15〕
根据〔9〕～〔14〕中任一项所述的制造方法，在溶剂中进行生成上述1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序。
〔16〕
根据〔15〕所述的制造方法，上述溶剂为甲醇。
发明的效果
根据本发明，可以提供以90％以上这样的高纯度获得1,3,4-
二唑-2-胺化合物的新的制造方法。
具体实施方式
〔式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法〕
本发明以以式(2)所示的氨基脲化合物作为起始物质的、式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法作为对象。
以下详细说明。
〔制造方法(1)〕
本发明的制造方法，其特征在于，使式(2)所示的氨基脲化合物与特定量的脱水剂和式(3)所示的羧酸化合物反应，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物，然后，经过反应生成物的精制工序。
式(2)所示的氨基脲化合物与式(3)所示的羧酸化合物的反应即使无溶剂也可以实施，但可以使用溶剂(也称为反应溶剂)。上述溶剂只要对反应为非活性，就没有特别限定，可举出例如，乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
烷、二甘醇二甲基醚、甲氧基环戊烷、叔丁基甲基醚、甲苯、1,2-二氯乙烷、正庚烷等，其中优选1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚，1,2-二甲氧基乙烷是特别适合的。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用它们之中的2种以上。所使用的溶剂的量(在混合使用2种以上溶剂的情况下为它们的总和量)相对于式(2)所示的氨基脲化合物可以使用0.01质量份～100质量份，优选可以使用0.1质量份～50质量份，更优选可以使用0.5质量份～10质量份，进一步优选可以使用0.8质量份～3质量份。
此外上述脱水剂可举出选自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷和五氧化二磷中的至少一种，其中磷酰氯是适合的。在本发明中，以不是以溶剂量(例如，相对于底物为20当量以上)这样的大过剩量使用上述脱水剂，而是相对于式(2)所示的氨基脲化合物1当量以0.1～10当量使用作为特征，优选为0.5当量～5.0当量，更优选为1.0当量～3.0当量，例如在1.8当量～2.2当量的范围使用是适合的。
反应温度可以设定0℃～反应混合物的回流温度为止的任意温度。
此外反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，但通常，可以在5分钟～100小时的范围任意设定，具体而言为5分钟～100小时，优选为10分钟～48小时，更优选为5小时～36小时，例如可以为15小时～24小时的范围。
在式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的生成后，实施反应生成物的精制工序。本工序以含有包含下述阶段这样的以往没有的构成作为特征：将在上述工序中获得的包含反应生成物的混合物投入到水中，获得含有混合物的液体的阶段；将所得的含有混合物的液体的pH调整为9.0～10.0的阶段；从pH调整后的含有混合物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。在本工序中，在将含有包含反应生成物的混合物的液体的pH调整为9.0～10.0后实施晶析操作从而可以以甚至超过90％那样的高纯度获得目标物质。
此外，与调整为从pH9.0～10.0略微超出了的pH而实施了晶析的情况相比，也可以以也可以说是特异性的定量纯度获得式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
更具体而言，在上述反应后，首先将包含反应生成物的混合物投入到水中使反应停止。本操作只要将通过使上述式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物生成的反应而获得的物质(即混合物)直接投入到水中即可，即在上述混合物中，除了反应生成物：式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物以外，还包含通过脱水而生成了的水、可能残存的原料化合物(式(2)所示的氨基脲化合物、式(3)所示的羧酸化合物、脱水剂)、此外在反应时使用了溶剂的情况下使用的反应溶剂等。通过本操作而获得含有混合物的液体。
另外，包含上述反应生成物的混合物可以在生成工序后，在室温～50℃左右的温度下，实施向水的投入操作。此外，作为水的量，只要为使反应停止的程度的量，就没有特别限定。
进而，将投入到水中而获得的含有混合物的液体的pH调整为9.0～10.0。另外此时的pH调整如果为pH9.0～10.0的范围内，则作为下限，可以调整为pH9.1以上、pH9.2以上、pH9.3以上、pH9.4以上或pH9.5以上。此外作为上限，可以调整为pH9.9以下、pH9.8以下、pH9.7以下或pH9.6以下，可以将下限与上限任意组合。
上述含有混合物的液体为呈现起因于上述脱水剂的酸性的液体，因此pH的调整例如只要添加碱或碱性水溶液即可。作为上述碱或碱性水溶液，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或该无机碱的水溶液。此外根据情况，也可以使用例如叔丁氧基钾那样的有机碱。优选可举出氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，更优选可举出氢氧化钾的水溶液。
此外，作为添加的碱或碱性水溶液的量，只要是可以调整为目标的pH的程度的量，就没有特别限定。
进一步，从调整了pH的含有混合物的液体，根据情况将含有混合物的液体冷却后，将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析。晶析温度没有特别限定，但可以为-10℃～40℃的范围，优选为-5℃～20℃的范围，例如可以为-5℃～10℃的范围。
在冷却的情况下，冷却的速度没有特别限定，但通常为0.1℃/小时～80℃/小时，优选为1℃/小时～60℃/小时，例如可以为10℃/小时～30℃/小时，随时，可以在上述范围内变更为任意的冷却速度。
晶析时间没有特别限定，但可以在10分钟～24小时的范围任意设定，优选为30分钟～12小时，更优选为30分钟～2小时的范围是适合的。
作为使结晶析出时的方法，可举出通过静置而进行的方法、在搅拌下进行的方法等，优选在搅拌下进行。
另外，在上述式(2)所示的氨基脲化合物与式(3)所示的羧酸化合物的反应时使用了反应溶剂的情况下，可以在晶析之前将该反应溶剂除去。
具体而言，在上述反应后，将含有反应生成物的混合物投入到水中而使反应停止，调整呈现起因于脱水剂的酸性的含有混合物的液体的pH。此时的pH调整与上述同样地，能够通过碱或该碱性水溶液的添加而实施。另外此时的pH调整只要为pH8～11左右即可，但为了纯度好地获得最终目标物质，期望调整为pH9～10。另外此时的pH调整如果为pH9.0～10.0的范围内，则作为下限，可以调整为pH9.1以上、pH9.2以上、pH9.3以上、pH9.4以上或pH9.5以上。此外作为上限，可以调整为pH9.9以下、pH9.8以下、pH9.7以下或pH9.6以下，可以将下限与上限任意组合。此外，作为添加的碱或该碱性水溶液的量，只要是可以调整为目标的pH的程度的量，就没有特别限定。
然后，将反应溶剂蒸馏除去，但也可以将为了停止反应而投入的水、来源于碱性水溶液的水一起蒸馏除去。
只要在反应溶剂蒸馏除去后，适当添加水而制成含有混合物的液体(反应溶剂蒸馏除去后)，将该液体的pH调整为9.0～10.0，实施然后的晶析操作即可。
为了提高蒸馏除去后的残渣在水中的溶解性，此外提高然后的晶析效率，反应溶剂蒸馏除去后的水的添加、pH调整的各个操作可以在室温～50℃左右的温度下实施。
在反应溶剂蒸馏除去后加入的水的量没有特别限定，但相对于式(2)所示的氨基脲化合物可以使用0.01质量份～100质量份，优选为0.1质量份～50质量份，更优选为5质量份～10质量份，进一步更优选可以使用9质量份～11质量份。
此外，除了上述精制工序以外，还可以通过重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱制备等任意的精制方法而将目标化合物分离、精制。
〔制造方法(2)〕
本发明的制造方法此外是下述方法，其特征在于，使下述式(6)所示的乙酸酰肼化合物(以下，也记载为乙酰肼。)与下述式(7)所示的卤化氰化合物反应使其环化，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物，然后，经过反应生成物的精制工序。
在上述式(7)中，Hal表示卤原子，例如表示氯原子、溴原子、碘原子。
首先，使上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与上述式(7)所示的卤化氰化合物反应使其环化，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应即使无溶剂也可以实施，但可以使用溶剂(也称为反应溶剂)。上述溶剂只要对反应为非活性，就没有特别限定，可举出例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、甲氧基环戊烷、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、1,4-二
烷、茴香醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、水等。优选可举出四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水，其中更优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇，甲醇是特别适合的。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用它们之中的2种以上。使用的溶剂的量(在混合使用2种以上溶剂的情况下为它们的总和量)相对于式(6)所示的乙酸酰肼化合物可以使用0.01质量份～100质量份，优选可以使用0.1质量份～50质量份，更优选可以使用5质量份～15质量份。
上述反应的温度可以设定-60℃～反应混合物的回流温度为止的任意温度。优选为-60℃～30℃，更优选在0℃以下的温度实施反应。
此外上述反应的时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，但通常，可以在5分钟～100小时的范围任意设定，具体而言为5分钟～100小时，优选为10分钟～48小时，更优选为1小时～36小时，进一步优选为3小时～24小时。
式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应可以根据需要加入碱，可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾是特别适合的。
在式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的生成后，实施反应生成物的精制工序。
本工序以含有包含下述工序这样的以往没有的构成作为特征：使在上述工序中获得的包含反应生成物的含有反应生成物的液体的pH为8.0～10.0的阶段；以及从进行了pH调整的该含有反应生成物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。在本工序中，通过将包含反应生成物的液体的pH调整为8.0～10.0后实施晶析操作，从而可以以甚至超过90％那样的高纯度获得目标物质。
此外，与调整为从pH8.0～10.0略微超出了的pH而实施了晶析的情况下相比，也可以以也可以说是特异性的定量纯度获得式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
更具体而言，在上述反应后，调整包含反应生成物的液体(含有反应生成物的液体)的pH。
在上述的上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应时使用了反应溶剂的情况下，可以使用反应后的液体直接作为含有反应生成物的液体，供于pH调整。
此外在无溶剂的条件下进行了上述的上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应的情况下，只要在所得的反应生成物中适当添加水，制成供于pH调整的含有反应生成物的液体即可。
另外，在使用上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应后的液体直接作为含有反应生成物的液体的情况下，优选在供于pH调整前，从上述含有反应生成物的液体将不溶物(固体)过滤除去。即，优选实施将通过生成上述式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的反应而获得的物质过滤，将不溶物过滤除去的操作。过滤时的温度(包含反应生成物的液体的温度)没有特别限定，可以设定-10℃～50℃的任意温度。将不溶物(固体)过滤除去后的含有反应生成物的液体可以供于后述pH调整。
进一步，在上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应时使用了反应溶剂的情况下，可以在pH调整之前将该反应溶剂除去。具体而言，可以从含有反应生成物的液体，优选从该含有反应生成物的液体利用上述步骤将不溶物(固体)过滤除去后，从该含有反应生成物的液体将反应溶剂蒸馏除去。
只要在反应溶剂蒸馏除去后，适当添加水而制成含有反应生成物的液体(反应溶剂蒸馏除去后)，供于然后的pH调整即可。
在反应溶剂蒸馏除去后加入的水的量没有特别限定，但相对于上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物可以使用0.01质量份～100质量份，优选为0.1质量份～50质量份，更优选为1质量份～10质量份，进一步更优选可以使用2质量份～3质量份。
另外，在无溶剂的条件下进行了上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物的反应的情况下，可以在进行了在上述反应后获得的反应生成物中添加上述反应溶剂，从该液体将不溶物过滤除去，进一步从将不溶物过滤除去了的液体将反应溶剂蒸馏除去的操作后，在其中适当添加水，制成供于pH调整的含有反应生成物的液体。
反应溶剂蒸馏除去后加入的水的量没有特别限定，但相对于上述式(6)所示的乙酸酰肼化合物可以使用0.01质量份～100质量份，优选为0.1质量份～50质量份，更优选为1质量份～10质量份，进一步更优选可以使用2质量份～3质量份。
在将含有反应生成物的液体的pH调整为8.0～10.0时，只要添加例如碱或碱性水溶液即可，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或该无机碱的水溶液，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的水溶液，氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液是特别适合的。此外，作为添加的碱或碱性水溶液的量，只要是可以调整为目标的pH的程度的量，就没有特别限定。另外，在pH调整中，如果为pH8.0～10.0的范围内，则作为下限，可以调整为pH8.1以上、pH8.2以上、pH8.3以上、pH8.4以上、pH8.5以上、pH8.6以上、pH8.7以上、pH8.8以上、pH8.9以上、或9.0以上。此外作为上限，可以调整为pH9.9以下、pH9.8以下、pH9.7以下、pH9.6以下、pH9.5以下、pH9.4以下、pH9.3以下、pH9.2以下或pH9.1以下，可以将下限与上限任意组合。
另外，为了提高蒸馏除去后的残渣在水中的溶解性，此外提高然后的晶析效率，上述反应溶剂蒸馏除去后的水的添加、此外含有反应生成物的液体的pH调整的各个操作可以在室温～50℃左右的温度下实施。
进一步，从调整了pH的含有反应生成物的液体，根据情况将该含有反应生成物的液体冷却后，将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析。晶析温度没有特别限定，可以为-10℃～40℃的范围，优选为-5℃～20℃的范围，例如可以为-5℃～10℃的范围。
在冷却的情况下，冷却的速度没有特别限定，通常为0.1℃/小时～80℃/小时，优选为1℃/小时～60℃/小时，更优选为10℃/小时～30℃/小时，随时，可以在上述范围内变更为任意的冷却速度。
晶析时间没有特别限定，但通常为10分钟～24小时的范围，优选为1小时～20小时，随时，可以在上述范围内任意设定。作为使结晶析出时的方法，可举出通过静置而进行的方法、在搅拌下进行的方法等，优选在搅拌下进行。
此外，除了上述精制工序以外，还可以通过重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱制备等任意的精制方法而将目标化合物分离、精制。
＜参考制造方法＞
本发明的制造方法成为对象的式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物也能够利用以下所示的制造方法(以下，称为参考制造方法)制造。
参考制造方法是下述方法：使下述式(4)所示的氨基硫脲化合物与下述式(5)所示的二烷基硫酸化合物反应，接着通过碱处理使其环化而生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物，然后，经过反应生成物的精制工序。
在上述式(5)中，R1表示碳原子数1～3的烷基，例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基。
式(4)所示的氨基硫脲化合物与式(5)所示的二烷基硫酸化合物的反应即使无溶剂也可以实施，但可以使用溶剂。上述溶剂只要对反应为非活性，就没有特别限定，可举出例如，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷等。这些溶剂可以单独使用，也可以混合使用它们之中的2种以上。
上述反应的温度可以设定-60℃～反应混合物的回流温度为止的任意温度。
此外上述反应的时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，但通常，可以在5分钟～100小时的范围任意设定。
在使式(4)所示的氨基硫脲化合物与式(5)所示的二烷基硫酸化合物反应后，通过碱处理而实施环化反应，生成1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
碱处理能够通过在反应后的反应混合物中添加碱而实施，作为上述碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶等，但不限定于这些。这些碱可以作为例如碱性水溶液而添加在体系内。此外上述碱的使用量没有特别限定，但相对于式(4)所示的氨基硫脲化合物1当量，例如可以为0.001～50当量。
上述碱处理的温度可以设定-60℃～反应混合物的回流温度为止的任意温度。
此外上述碱处理的时间根据反应底物的浓度、碱处理的温度而变化，但通常，可以在5分钟～100小时的范围任意设定。
在式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的生成后，实施反应生成物的精制工序。本工序为从在上述工序中获得的包含反应生成物的反应混合物将不溶物过滤除去，接着，将所得的滤液浓缩，然后，从浓缩了的滤液将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的工序。
更具体而言，在上述反应后，首先将反应混合物过滤，将不溶物过滤除去。过滤时的温度(反应混合物的温度)没有特别限定，可以设定-10℃～50℃的任意温度。
接着，将所得的滤液浓缩，将上述所得的滤液所包含的溶剂除去。浓缩优选在减压下实施。
然后，从浓缩了的滤液将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析。晶析温度没有特别限定，但可以为-10℃～40℃的范围，优选为-5℃～20℃的范围，例如可以为-5℃～10℃的范围。晶析时间没有特别限定，但可以在10分钟～24小时的范围任意设定。作为使结晶析出时的方法，可举出通过静置而进行的方法、在搅拌下进行的方法等，但优选在搅拌下进行。
此外，除了上述精制工序以外，还可以通过重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱制备等任意的精制方法将目标化合物分离、精制。
另外，上述式(4)所示的氨基硫脲化合物通过使氨基硫脲与式(3)所示的羧酸化合物反应而获得。
本反应即使无溶剂也可以实施，但可以使用溶剂。上述溶剂只要对反应为非活性，就没有特别限定，可以举出例如，水、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二
烷等，它们可以单独使用，也可以混合使用它们之中的2种以上。
此外上述反应的温度可以设定-60℃～反应混合物的回流温度为止的任意的温度，上述反应的时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，但通常，可以在5分钟～100小时的范围任意设定。
实施例
以下，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[例1]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在氨基脲盐酸盐20.00g(179.32mmol)、乙酸11.85g(197.34mmol)和1,2-二甲氧基乙烷30.0g的混合溶液中，在50℃下经40分钟添加了磷酰氯55.00g(358.66mmol)。在添加结束后，将该反应混合物在50℃下搅拌了22小时。在搅拌结束后，将该反应混合物添加到水100.00g中。在添加结束后，在用冰冷却下在该反应混合物中添加氢氧化钾的50质量％水溶液126.00g而成为pH9.2。在添加结束后，在减压下，在40℃下将该反应混合物中的溶剂(1,2-二甲氧基乙烷和水)110.00g蒸馏除去。在蒸馏除去结束后，在所得的浆料中，在40℃下添加水210.00g，制成均匀溶液(以下，记载为溶液A1)。溶液A1的pH为8.4。
将溶液A1 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质710mg(定量纯度77.4％)。
[例2]
利用与例1相同的步骤而获得溶液A1，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液610mg而制成pH8.7的均匀溶液(以下，记载为溶液A2)。
将溶液A2 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质700mg(定量纯度72.9％)。
[例3]
利用与例2相同的步骤而获得溶液A2，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.02g而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液A3)。
将溶液A3 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质685mg(定量纯度91.8％)。
[例4]
利用与例3相同的步骤而获得溶液A3，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.99g而制成pH9.4的均匀溶液(以下，记载为溶液A4)。
将溶液A4 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质600mg(定量纯度98.8％)。
[例5]
利用与例4相同的步骤而获得溶液A4，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液5.23g而制成pH10.0的均匀溶液(以下，记载为溶液A5)。
将溶液A5 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质620mg(定量纯度97.2％)。
[例6]
利用与例5相同的步骤而获得溶液A5，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.30g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液A6)。
将溶液A6 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质680mg(定量纯度81.3％)。
[例7]
利用与例6相同的步骤而获得溶液A6，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液2.11g而制成pH10.5的均匀溶液(以下，记载为溶液A7)。
将溶液A7 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质690mg(定量纯度78.0％)。
另外，对在[例1]～[例7]、以及后述[例8]～[例14]、[例15]～[例20]、[例21]～[例26]、[例27]～[例33]、[例34]～[例41]、[例42]～[例49]、[例50]～[例56]、[例57]～[例62]、[例63]～[例69]中获得的目标物质实施了的、采用HPLC的定量分析条件如下所述。
柱：ジーエルサイエンス株式会社制Inertsil Amide 5μm，4.6mm×250mm
洗脱液：乙腈/0.1体积％甲酸水溶液＝9/1(体积比)
流速：1ml/分钟
柱温度：40℃
检测波长：210nm
内标物质：
例1～20：2-氯甲苯
例21～69：4-叔丁基联苯(4-tertbutyl biphenyl)
[表1]
表1
[例8]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在氨基脲盐酸盐20.00g(179.32mmol)、乙酸11.85g(197.34mmol)和1,2-二甲氧基乙烷30.0g的混合溶液中，在50℃下经45分钟添加了磷酰氯49.50g(322.79mmol)。在添加结束后，将该反应混合物在50℃下搅拌了23小时。在搅拌结束后，将该反应混合物添加到水100.00g中。在添加结束后，在用冰冷却下在该反应混合物中添加氢氧化钾的50质量％水溶液112.60g而成为pH9.5。在添加结束后，在减压下，在40℃下将该反应混合物中的溶剂(1,2-二甲氧基乙烷和水)84.86g蒸馏除去。在蒸馏除去结束后，在所得的浆料中，在40℃下添加水184.50g和氢氧化钾的50质量％水溶液434mg，制成均匀溶液(以下，记载为溶液B1)。溶液B1的pH为8.4。
将溶液B1 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质595mg(定量纯度84.3％)。
[例9]
利用与例8相同的步骤而获得溶液B1，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液275mg而制成pH8.6的均匀溶液(以下，记载为溶液B2)。
将溶液B2 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质590mg(定量纯度83.2％)。
[例10]
利用与例9相同的步骤而获得溶液B2，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液931mg而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液B3)。
将溶液B3 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质590mg(定量纯度91.1％)。
[例11]
利用与例10相同的步骤而获得溶液B3，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.37g而制成pH9.4的均匀溶液(以下，记载为溶液B4)。
将溶液B4 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质580mg(定量纯度98.5％)。
[例12]
利用与例11相同的步骤而获得溶液B4，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液3.35g而制成pH10.0的均匀溶液(以下，记载为溶液B5)。
将溶液B5 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质625mg(定量纯度92.9％)。
[例13]
利用与例12相同的步骤而获得溶液B5，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.70g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液B6)。
将溶液B6 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质650mg(定量纯度80.8％)。
[例14]
利用与例13相同的步骤而获得溶液B6，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.15g而制成pH10.5的均匀溶液(以下，记载为溶液B7)。
将溶液B7 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质613mg(定量纯度83.9％)。
[表2]
表2
[例15]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在氨基脲盐酸盐20.00g(179.32mmol)、乙酸11.85g(197.34mmol)和1,2-二甲氧基乙烷30.0g的混合溶液中，在50℃下经45分钟添加了磷酰氯60.50g(394.52mmol)。在添加结束后，将该反应混合物在50℃下搅拌了23小时。在搅拌结束后，将该反应混合物添加到水100.00g中。在添加结束后，在用冰冷却下在该反应混合物中添加氢氧化钾的50质量％水溶液185.00g而成为pH9.9。在添加结束后，在减压下，在40℃下将该反应混合物中的溶剂(1,2-二甲氧基乙烷和水)80.25g蒸馏除去。在蒸馏除去结束后，在所得的浆料中，在40℃下添加水180.25g，制成均匀溶液(以下，记载为溶液C1)。溶液C1的pH为8.6。
将溶液C125.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质443mg(定量纯度84.6％)。
[例16]
利用与例15相同的步骤而获得溶液C1，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液370mg而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液C2)。
将溶液C2 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质532mg(定量纯度92.6％)。
[例17]
利用与例16相同的步骤而获得溶液C2，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液4.37g而制成pH9.5的均匀溶液(以下，记载为溶液C3)。
将溶液C3 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质512mg(定量纯度92.6％)。
[例18]
利用与例17相同的步骤而获得溶液C3，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液7.50g而制成pH10.0的均匀溶液(以下，记载为溶液C4)。
将溶液C4 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质443mg(定量纯度98.1％)。
[例19]
利用与例18相同的步骤而获得溶液C4，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液3.66g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液C5)。
将溶液C5 25.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质577mg(定量纯度79.0％)。
[例20]
利用与例19相同的步骤而获得溶液C5，在其中在40℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液4.53g而制成pH10.6的均匀溶液(以下，记载为溶液C6)。
将溶液C625.00g在50℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质583mg(定量纯度81.0％)。
[表3]
表3
表1～表3所示的例子为使脱水剂与式(3)所示的羧酸化合物与式(2)所示的氨基脲化合物反应而生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物后，调整体系的pH而实施了晶析操作。
如表1(相对于氨基脲化合物1当量，作为脱水剂的磷酰氯2当量)所示那样，通过将反应混合物的pH调整为9.0～10.0，实施然后的晶析操作(例3～例5)，从而可以以超过90％的定量纯度获得目标物质。
另一方面，在使反应混合物的pH小于9.0或超过10.0而实施了然后的晶析操作的情况下(例1～例2、例6～例7)，成为目标物质的定量纯度限于70～80％左右的结果。
此外如表2(相对于氨基脲化合物1当量，将作为脱水剂的磷酰氯变更为1.8当量)、表3(相对于氨基脲化合物1当量，将作为脱水剂的磷酰氯变更为2.2当量)所示那样，在改变了目标物质的制造条件(脱水剂的使用量等)的情况下，也确认了通过将反应混合物的pH调整为9.0～10.0而实施然后的晶析操作(例10～例12、例16～例18)，从而以超过90％的定量纯度获得目标物质。此外同样地，在使反应混合物的pH小于9(例8～例9、例15)或使pH超过10(例13～例14、例19～例20)而实施了然后的晶析操作的情况下，成为目标物质的定量纯度最大限于小于85％的结果。
这样，在使氨基脲化合物与脱水剂和羧酸化合物反应而生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物后，将所得的反应混合物投入水中，接着，将该反应混合物的pH调整为9.0～10.0，进行晶析，从而与调整为从上述规定的范围略微超出了的pH而实施了晶析的情况相比，也确认了以也可以说是特异性的定量纯度获得式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
[例21]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-10℃下经17分钟而添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(25℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了碳酸钾14.55g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了200分钟。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水45.00g后，添加碳酸钾的50质量％水溶液13.61g，制成pH7.0的均匀溶液(以下，记载为溶液D1)。
将溶液D1 10.07g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质1.05g(定量纯度82.2％)。
[例22]
利用与例21相同的步骤而获得溶液D1，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.3g而制成pH7.6的均匀溶液(以下，记载为溶液D2)。
将溶液D2 8.61g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质888mg(定量纯度82.3％)。
[例23]
利用与例22相同的步骤而获得溶液D2，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.5g而制成pH8.0的均匀溶液(以下，记载为溶液D3)。
将溶液D3 9.76g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.01g(定量纯度92.0％)。
[例24]
利用与例23相同的步骤而获得溶液D3，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.0g而制成pH9.4的均匀溶液(以下，记载为溶液D4)。
将溶液D4 10.50g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.08g(定量纯度93.8％)。
[例25]
利用与例24相同的步骤而获得溶液D4，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.1g而制成pH9.8的均匀溶液(以下，记载为溶液D5)。
将溶液D5 8.28g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质896mg(定量纯度93.4％)。
[例26]
利用与例25相同的步骤而获得溶液D5，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液2.60g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液D6)。
将溶液D68.53g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质859mg(定量纯度75.6％)。
[表4]
表4
[例27]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-9.6℃下经18分钟而添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(25℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了氢氧化钠8.4g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了3小时。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水45.00g后，添加氢氧化钠的48质量％水溶液1.0g，制成pH7.4的均匀溶液(以下，记载为溶液E1)。
将溶液E18.00g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.09g(定量纯度76.9％)。
[例28]
利用与例27相同的步骤而获得溶液E1，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.15g而制成pH7.7的均匀溶液(以下，记载为溶液E2)。
将溶液E2 6.40g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质862mg(定量纯度80.3％)。
[例29]
利用与例28相同的步骤而获得溶液E2，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.26g而制成pH8.4的均匀溶液(以下，记载为溶液E3)。
将溶液E3 7.00g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质710mg(定量纯度94.5％)。
[例30]
利用与例29相同的步骤而获得溶液E3，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.26g而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液E4)。
将溶液E4 6.75g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质718mg(定量纯度94.1％)。
[例31]
利用与例30相同的步骤而获得溶液E4，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.30g而制成pH9.5的均匀溶液(以下，记载为溶液E5)。
将溶液E5 9.00g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质989mg(定量纯度97.4％)。
[例32]
利用与例31相同的步骤而获得溶液E5，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.25g而制成pH9.7的均匀溶液(以下，记载为溶液E6)。
将溶液E6 11.2g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.34g(定量纯度94.3％)。
[例33]
利用与例32相同的步骤而获得溶液E6，在其中在60℃下添加氢氧化钠的48质量％水溶液0.30g而制成pH10.3的均匀溶液(以下，记载为溶液E7)。
将溶液E7 11.6g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为橙色固体而获得了目标物质1.90g(定量纯度62.7％)。
[表5]
表5
[例34]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-17℃下经10分钟添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(20℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了碳酸钾14.55g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了3小时。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水30.00g后，添加碳酸钾的50质量％水溶液0.6g，制成pH7.4的均匀溶液(以下，记载为溶液F1)。
将溶液F16.98g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质1.11g(定量纯度83.0％)。
[例35]
利用与例34相同的步骤而获得溶液F1，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.11g而制成pH7.6的均匀溶液(以下，记载为溶液F2)。
将溶液F28.61g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质992mg(定量纯度81.6％)。
[例36]
利用与例35相同的步骤而获得溶液F2，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.4g而制成pH8.3的均匀溶液(以下，记载为溶液F3)。
将溶液F3 8.12g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.24g(定量纯度96.2％)。
[例37]
利用与例36相同的步骤而获得溶液F3，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.33g而制成pH8.8的均匀溶液(以下，记载为溶液F4)。
将溶液F4 7.94g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.11g(定量纯度94.1％)。
[例38]
利用与例37相同的步骤而获得溶液F4，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.34g而制成pH9.2的均匀溶液(以下，记载为溶液F5)。
将溶液F5 8.68g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.42g(定量纯度94.4％)。
[例39]
利用与例38相同的步骤而获得溶液F5，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.33g而制成pH9.5的均匀溶液(以下，记载为溶液F6)。
将溶液F6 8.04g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.24g(定量纯度94.8％)。
[例40]
利用与例39相同的步骤而获得溶液F6，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.85g而制成pH10.1的均匀溶液(以下，记载为溶液F7)。
将溶液F77.94g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为橙色固体而获得了目标物质1.08g(定量纯度86.7％)。
[例41]
利用与例40相同的步骤而获得溶液F7，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.60g而制成pH10.3的均匀溶液(以下，记载为溶液F8)。
将溶液F89.48g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质1.61g(定量纯度82.8％)。
[表6]
表6
[例42]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-15℃下经10分钟添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(30℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了碳酸钾14.55g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了200分钟。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水45.00g后，添加碳酸钾的50质量％水溶液1.1g，制成pH7.2的均匀溶液(以下，记载为溶液G1)。
将溶液G1 7.78g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质1.01g(定量纯度78.7％)。
[例43]
利用与例42相同的步骤而获得溶液G1，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.30g而制成pH7.9的均匀溶液(以下，记载为溶液G2)。
将溶液G2 6.31g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质632mg(定量纯度83.0％)。
[例44]
利用与例43相同的步骤而获得溶液G2，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.20g而制成pH8.1的均匀溶液(以下，记载为溶液G3)。
将溶液G3 6.70g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质726mg(定量纯度97.7％)。
[例45]
利用与例44相同的步骤而获得溶液G3，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.62g而制成pH8.7的均匀溶液(以下，记载为溶液G4)。
将溶液G4 8.95g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.01g(定量纯度97.9％)。
[例46]
利用与例45相同的步骤而获得溶液G4，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.32g而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液G5)。
将溶液G5 8.46g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质937mg(定量纯度97.9％)。
[例47]
利用与例46相同的步骤而获得溶液G5，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.86g而制成pH9.6的均匀溶液(以下，记载为溶液G6)。
将溶液G6 8.12g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质912mg(定量纯度97.5％)。
[例48]
利用与例47相同的步骤而获得溶液G6，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.42g而制成pH9.9的均匀溶液(以下，记载为溶液G7)。
将溶液G7 7.65g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质795mg(定量纯度96.8％)。
[例49]
利用与例48相同的步骤而获得溶液G7，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.90g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液G8)。
将溶液G88.50g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了19小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为橙色固体而获得了目标物质1.01g(定量纯度87.1％)。
[表7]
表7
[例50]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-14℃下经10分钟添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(25℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了碳酸钾14.55g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了3小时。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水45.00g后，添加碳酸钾的50质量％水溶液3.48g，制成pH7.0的均匀溶液(以下，记载为溶液H1)。
将溶液H16.36g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质903mg(定量纯度61.2％)。
[例51]
利用与例50相同的步骤而获得溶液H1，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.32g而制成pH7.6的均匀溶液(以下，记载为溶液H2)。
将溶液H2 7.01g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为黄色固体而获得了目标物质906mg(定量纯度77.9％)。
[例52]
利用与例51相同的步骤而获得溶液H2，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.6g而制成pH8.0的均匀溶液(以下，记载为溶液H3)。
将溶液H3 7.07g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质606mg(定量纯度99.2％)。
[例53]
利用与例52相同的步骤而获得溶液H3，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液0.93g而制成pH8.6的均匀溶液(以下，记载为溶液H4)。
将溶液H4 8.86g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质879mg(定量纯度96.2％)。
[例54]
利用与例53相同的步骤而获得溶液H4，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.30g而制成pH9.1的均匀溶液(以下，记载为溶液H5)。
将溶液H5 8.94g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质915mg(定量纯度98.5％)。
[例55]
利用与例54相同的步骤而获得溶液H5，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.40g而制成pH9.7的均匀溶液(以下，记载为溶液H6)。
将溶液H68.33g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质924mg(定量纯度99.6％)。
[例56]
利用与例55相同的步骤而获得溶液H6，在其中在60℃下添加碳酸钾的50质量％水溶液1.50g而制成pH10.3的均匀溶液(以下，记载为溶液H7)。
将溶液H710.7g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时12℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为橙色固体而获得了目标物质1.31g(定量纯度78.8％)。
[表8]
表8
[例57]
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-14℃下经18分钟添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(25℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了碳酸钠11.2g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了3小时。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在40℃下通过减压蒸馏除去而进行了干燥固化。在残渣中加入了水45.00g后，在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液1.83g，制成pH7.7的均匀溶液(以下，记载为溶液I1)。
将溶液I1 9.90g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.34g(定量纯度76.6％)。
[例58]
利用与例57相同的步骤而获得溶液I1，在其中在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液0.50g而制成pH8.1的均匀溶液(以下，记载为溶液I2)。
将溶液I2 9.30g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.177g(定量纯度91.9％)。
[例59]
利用与例58相同的步骤而获得溶液I2，在其中在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液0.50g而制成pH8.5的均匀溶液(以下，记载为溶液I3)。
将溶液I3 9.49g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.165g(定量纯度90.2％)。
[例60]
利用与例59相同的步骤而获得溶液I3，在其中在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液0.80g而制成pH9.0的均匀溶液(以下，记载为溶液I4)。
将溶液I411.96g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.54g(定量纯度90.5％)。
[例61]
利用与例60相同的步骤而获得溶液I4，在其中在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液1.8g而制成pH9.6的均匀溶液(以下，记载为溶液I5)。
将溶液I511.22g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质1.29g(定量纯度94.2％)。
[例62]
利用与例61相同的步骤而获得溶液I5，在其中在60℃下添加碳酸钠的17质量％水溶液8.3g而制成pH10.2的均匀溶液(以下，记载为溶液I6)。
将溶液I610.2g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为橙色固体而获得了目标物质1.40g(定量纯度71.5％)。
[表9]
表9
[例63]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在乙酰肼15.00g(202.48mmol)的甲醇83.14g溶液中，在-5.6℃下经18分钟添加了溴化氰22.30g(210.58mmol)的甲醇52.98g的溶液。在添加结束后，将该反应混合物在室温(25℃)下搅拌1小时，将该反应混合物冷却到0℃后，添加了氢氧化钾13.9g。在添加结束后，使该反应混合物升温直到室温，搅拌了3小时。在搅拌结束后，将该反应混合物减压过滤，将滤液在32℃下通过减压蒸馏除去而干燥固化了。在残渣中加入了水45.00g后，添加氢氧化钾的50质量％水溶液1.5g，制成pH7.4的均匀溶液(以下，记载为溶液J1)。
将溶液J1 10.60g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.34g(定量纯度86.3％)。
[例64]
利用与例63相同的步骤而获得溶液J1，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.050g而制成pH7.8的均匀溶液(以下，记载为溶液J2)。
将溶液J2 8.61g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质791mg(定量纯度89.8％)。
[例65]
利用与例64相同的步骤而获得溶液J2，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.135g而制成pH8.2的均匀溶液(以下，记载为溶液J3)。
将溶液J3 7.56g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质873mg(定量纯度96.6％)。
[例66]
利用与例65相同的步骤而获得溶液J3，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.15g而制成pH8.5的均匀溶液(以下，记载为溶液J4)。
将溶液J4 6.52g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质698mg(定量纯度98.5％)。
[例67]
利用与例66相同的步骤而获得溶液J4，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.25g而制成pH9.1的均匀溶液(以下，记载为溶液J5)。
将溶液J5 7.25g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为白色固体而获得了目标物质857mg(定量纯度96.6％)。
[例68]
利用与例67相同的步骤而获得溶液J5，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.24g而制成pH9.8的均匀溶液(以下，记载为溶液J6)。
将溶液J6 9.58g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.22g(定量纯度98.8％)。
[例69]
利用与例68相同的步骤而获得溶液J6，在其中在60℃下添加氢氧化钾的50质量％水溶液0.35g而制成pH10.3的均匀溶液(以下，记载为溶液J7)。
将溶液J711.1g在60℃下搅拌了30分钟后，以1小时30℃的冷却速度冷却直到0℃。将所得的浆料在0℃下搅拌了1小时后，进行了过滤。将所得的固体在减压下干燥，从而作为淡黄色固体而获得了目标物质1.37g(定量纯度88.2％)。
[表10]
表10
表4～表10所示的例子为使式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物反应、环化，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物后，调整体系的pH而实施了晶析操作。
如表4所示那样，通过将反应混合物的pH调整为8.0～10.0而实施然后的晶析操作(例23～例25)，从而可以以超过90％的定量纯度获得目标物质。
另一方面，在使反应混合物的pH小于8.0或超过10.0而实施了然后的晶析操作的情况下(例21～例22、例26)，成为目标物质的定量纯度限于小于83％的结果。
此外如表5、表9和表10(变更无机碱的种类)、表6(将相对于乙酰肼化合物1质量份，在晶析前添加的水变更为2质量份)、表7(变更晶析时间)和表8(变更晶析时的冷却速度)所示那样，在改变了目标物质的制造条件的情况下，也确认了通过将反应混合物的pH调整为8.0～10.0而实施然后的晶析操作(例29～例32、例36～例39等)，从而可以以超过90％的定量纯度获得目标物质。此外同样地，在使反应混合物的pH小于8(例27～例28、例34～例35等)或使pH超过10(例33、例40～例41等)而实施了然后的晶析操作的情况下，成为目标物质的定量纯度最大限于小于90％的结果。
这样，通过在使乙酸酰肼化合物与卤化氰化合物反应/环化而生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物后，将不溶物过滤除去，将体系的pH调整为8.0～10.0，进行晶析，从而与调整为从上述规定的范围略微超出了的pH而实施了晶析的情况相比，也确认了以可以说是特异性的定量纯度获得式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物。
[参考制造方法1]5-甲基-1,3,4-
二唑-2-胺的合成
在1-乙酰-3-氨基硫脲2.00g(15.0mmol)和丙酮12.0g的混合溶液中，在室温下添加了二甲基硫酸1.89g(15.0mmol)。在添加结束后，将该反应混合物在室温下搅拌了24小时。在搅拌结束后，在该反应混合物中，在用冰冷却下添加了氢氧化钾的51质量％水溶液3.31g。在添加结束后，将该反应混合物在室温下搅拌了24小时。在搅拌结束后，在室温下添加了水3.0g后，在60℃下将该反应混合物中的不溶物过滤除去。将所得的滤液所包含的溶剂在减压下蒸馏除去了9.06g。将所得的残渣在60℃下搅拌了30分钟后，冷却到0℃，搅拌了1小时。在搅拌结束后，将析出了的固体滤取，从而作为白色固体而获得了目标物质682mg。
熔点：184～186℃
进一步，将上述滤取后获得的滤液冷却到0℃，搅拌了1小时。在搅拌结束后，将析出了的固体滤取，从而作为白色固体而获得了目标物质146mg。
熔点：181～183℃
[参考例]1-乙酰-3-氨基硫脲的合成
在氨基硫脲3.00g(33.0mmol)中，在室温下添加了乙酸4.35g(72.5mmol)。在添加结束后，将该反应混合物在加热回流下搅拌了4小时。在搅拌结束后，将该反应混合物冷却到60℃，添加了水4.50g后，在用冰冷却下搅拌了1小时。在搅拌结束后，将析出了的固体滤取，从而作为白色固体而获得了目标物质3.66g。
熔点：158～160℃。
Claims (10)
1.一种制造方法，是式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法，
其包含下述工序：
使式(2)所示的氨基脲化合物与相对于所述式(2)所示的氨基脲化合物1当量为0.1～10当量的选自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷和五氧化二磷中的至少一种、以及式(3)所示的羧酸化合物反应，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序；以及
在所述生成工序后，将反应生成物精制的工序，
所述精制工序包含下述阶段：将包含所述反应生成物的混合物投入到水中，获得含有混合物的液体的阶段；将所得的含有混合物的液体的pH调整为9.0～10.0的阶段；以及从进行了pH调整的该含有混合物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。
2.根据权利要求1所述的制造方法，在所述精制工序中，将pH调整为9.0～10.0的阶段使用无机碱而实施。
3.根据权利要求2所述的制造方法，所述无机碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
4.根据权利要求3所述的制造方法，所述无机碱为氢氧化钾。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，生成所述1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序是
与相对于所述式(2)所示的氨基脲化合物1当量为0.1～10当量的磷酰氯和所述式(3)所示的羧酸化合物反应的工序。
6.一种制造方法，是式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的制造方法，
其包含下述工序：
使式(6)所示的乙酸酰肼化合物与式(7)所示的卤化氰化合物反应使其环化，生成式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物的工序；以及
在所述生成工序后，将反应生成物精制的工序，
Hal-CN
式中，Hal表示卤原子，
所述精制工序包含下述阶段：将包含所述反应生成物的含有反应生成物的液体的pH调整为8.0～10.0的阶段；以及从进行了pH调整的该含有反应生成物的液体将式(1)所示的1,3,4-
二唑-2-胺化合物晶析的阶段。
7.根据权利要求6所述的制造方法，在所述精制工序中，将pH调整为8.0～10.0的阶段使用无机碱而实施。
8.根据权利要求7所述的制造方法，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾。
9.根据权利要求8所述的制造方法，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的制造方法，在所述精制工序中的将pH调整为8.0～10.0的阶段中，在pH调整之前，从含有反应生成物的液体将不溶物过滤除去。
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