TW593241B - Carbamic acid derivatives - Google Patents

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lower alkyl
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TW089106147A
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Konrad Bleicher
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jurgen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
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Hoffmann La Roche
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593241 五、發明說明（2 或B是下式5員雜環基
或R
其中 R4和R，5代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基、環己基、低 碳烷基-環己基或三氟甲基，但其限制條件是以或汉5至 有一者必須爲氳； 與有關醫藥上可接受之鹽類。 本發明特別是有關以下結構式之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 1 24 3 9 A7 B7 五、發明說明（3
-b-c-d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基之定義如上。 此等化合物與其鹽類是新穎的，且因其具有價値之治療 特性而爲優良的。 令人意外地，咸發現通式I化合物是代謝改變之麩胺酸 鹽受體之拮抗劑和/或激動劑。 在中樞神經系統（CNS)中，刺激的傳導是經由神經元所 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593241 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釋出之神經傳導劑與神經受體之交互作用。 L-麩胺酸是CNS中最常產生之神經傳導劑，其在許多生 理過程中扮演重要角色。熟胺酸鹽依賴性刺激受體可 兩個主群。第一個主群形成控制配位體的離子通道。代謝 改變之麩胺酸鹽受體（mGluR)屬於第二主群且是屬於〇蛋 白偶合受體一族。 目前已知有八種不同的mGluRs’成員且其中甚至有些具 有亞型。根據結構參數、不同之第二傳送訊息途徑與對低 分子量化合物之不同親合性，可將此八種受體次分成三種 亞群： mGluRl 和 mGluR5 屬於群 I，mGluR2 和 mGiuR3 屬於群！ j 與 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8 屬於群 ΙΠ。 代謝改變之麩胺酸鹽受體的配位體屬於第一群，其可用 於治療或預防急性和/或慢性神經性疾病，例如精神病、 精神分裂症、阿茲海默氏症、認知性疾病和記憶力不足， 和慢性與急性疼痛。 關於此種之其它可治療的徵候是由分流手術或移植所.導 致之受限腦部功能、供給腦部之血液不足、脊髓受傷、頭 鄯受傷、懷孕所導致之缺氧、心跳停止和低血糖。另外可 治療之徵候是亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化 (ALS)、由AIDS所導致之癡呆、眼部受傷、視網膜病、自 發性巴金森氏徵候或由藥物導致之巴金森氏徵候和會導致 麩胺酸鹽功能不足之狀況，例如肌肉痙攣、搐搦、偏頭 痛、小便失禁、於驗癔、搗片巍、焦慮、p區吐、運動困難 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 111 t — — — — — — — t· — ! — !-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593241 五 發明說明（ 和抑發。 本發明項目是式！化合物和其本身醫藥上可接受之鹽類 與當爲醫藥上的活性物質’其製法，以根據本發明爲基礎 之藥劑與其製造和根據本發明之化合物以控制或預防上述 種類之疾病，和各個有關藥劑之製法。 本發明範圍内之較佳式〗化合物是其中A代表苯基、又代 表2個未形成橋基之氫原子和b代表基團
Z Λ· ,R3 其中Z是0和R3與Y如上述。 以下是此化合物之範實例： 一表基乙醯基-胺基甲酸丁酯、 一苯基乙醯基-胺基甲酸乙酉旨或 一冬基乙醯基-胺基甲酸戊-4·炔:酉旨。 更佳爲式I化合物中A代表苯基、X代表-〇-或-S-和B代表 訂
Z 基團 /R3 ，其中Ζ是0和R3與Υ如上述 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 此種化合物之範實例是： (9Η-二苯幷哌喃-9-羰基）-胺基甲酸乙酯， (9Η-二苯幷哌喃_9_羰基）-胺基甲酸丁酯或 (9Η-硫二苯哌喃-9-羰基）-胺基甲酸丁酯。 本發明範圍内較佳式I化合物是其中Α代表苯基’ X代表 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593241 五、發明說明（6 未开7成橋基之2個氫原子和B代表下式之雜環基 N—N 、。: ⑻ ⑼ 其中R4和R5具上述意義。 此化合物之範實例爲： 乙基基）-2,2-二苯基-乙醯胺， T (5·甲基H2-基）-2,2-二苯基-乙醯胺， 2,2·二苯基_N-(5-丙基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）-乙醯胺， [5气2-甲氧基·乙基）-[1，3,4]哼二唑-2-基]_2,2_二苯基 醯胺， N (3_甲基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-2,2-二苯基-乙醯胺， (3-%丙基-[1，2,4]啰二唑_5_基）-2,2_二苯基-乙醯胺或 (夂甲基-[1，2,4]呤二唑基）-2,2-二苯基-乙醯胺。 更佳之式I化合物是其中A代表苯基、X代表-0-或 和B代表下式雜環基
乙 S- 零-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
$—笨幷略喃_9_羧酸唠唑_2_基_ 醯胺 準（CNS)A4 規格⑵〇_ 297公釐） 593241 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 9H-二苯幷哌喃羧酸（5-丙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-醯胺， 9H-二苯幷哌喃羧酸（5-乙基-嘮唑_2-基）-醯胺， 9H-二苯幷哌喃-9-羧酸（5-甲基-嘮唑-2-基）-醯胺， 9H_二苯幷哌喃_9_羧酸（5-丙基_嘮唑_2_基）_醯胺， 9H·二苯幷旅喃羧酸（5-乙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-醯胺， 9H-二苯幷哌喃_9_羧酸（5_環丙基甲基β[1,3,4]哼二唑_2_基）一 醯胺， 9Η-二苯并哌喃-9-羧酸（4-甲基-呤唑_2_基）_醯胺， 9Η-二苯幷哌喃-9-羧酸（3·甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-醯胺， 9Η-二苯幷哌喃-9-羧酸（5-三氟甲基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-醯 胺， 9Η-二苯幷哌喃-9-羧酸甲氧基甲基—H4]哼二唑-2-基）-醯胺， 9Η·二苯幷哌喃-9-羧酸（3·環丙基-H4]嘮二唑基）_醯胺或 9Η-二苯幷哌喃-9-羧酸（5-甲基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）-醯胺。 本發明除消旋物外包括所有立體異構型。 用在本發明文中之”低碳烷基”一詞代表具丨_ 7個碳原子 之直鏈或分枝狀飽和烴殘基，較佳是具丨_ 4個碳原子，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基和其類似物。 ’’低碳垸氧基”一詞代表前述低碳烷基殘基經氧原子鍵 _素 Θ包括氟、氣、溴和破。 通式I化合物和其醫藥上可接受之鹽類可細 備，包括 ^ ^ t -10- 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格（21〇x297公爱 裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 593241 A7 B7 五、發明說明（8 ) a )將式11化合物
與式III化合物反應
產生式IA-1化合物 3/
A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基如上述定義，或 b )將式I V化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593241 A7 B7 五、發明說明（9 ) 與式v化合物反應 y 2 R3\
NK
V 產生式I A化合物 R\
FT 丨 Γ---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中G是適當的脱離基，例如Cl、Br或醯氧基，或碳醯氣 之相當物，如碳醯吡唑、碳醯咪唑、碳醯苯并三唾、窥氧 基琥珀醯亞胺，或活性酯，如對-硝基苯酯、五氣苯醋和 其類似物，其它取代基則具上述之意義， c )或將式V I化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2
R VI -12- 593241 A7 B7 工、發明說明（1〇 ) 與式VII化合物反應
Rv Λ,
VII 產生式ΙΑ-1化合物
R ΙΑ- 或 d )將式V I化合物
FT
R VI —----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與式VIII化合物反應 X SY OAlkyl
VIII 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593241 A7 B7 五、發明說明（11 ) 產生式I A化合物
其中取代基具上述意義，或 e )將式I V化合物
R IV ------------#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式I X雜環化合物 b-nh2
IX tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產生式IB(a-d)化合物
IB (a-d) 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（12 ) 其中B是下式之5員雜環
其中剩餘之取代基具上述意義， 且若需要則， 將式I化合物中之官能基轉化成另一官能基， 且若需要則， 土 將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽類。 上根據方法a)，在式腦合物中，例如含在二氣甲燒中的 醇(1:丁醇、苄醇、晞丙醇、異丙醇)加入式π化合物，例 如異氰酸二苯基乙醯酯並在室溫攪拌混合物。 式IΑ化合物可根據方法b)製備。將式ν化合物，例如相 對應之胺基甲酸乙酯或胺基甲酸烷基酯與式J V化合物，例 如與9H-二苯并哌喃_9_碳醯氣或溴，或與sIV之醯氧基衍 生物，或與式IV之碳醯氣相當物，此化合物含有碳醯吡唑 基、碳醯咪嗤基、碳醯苯幷三唑基、羰氧基琥珀醯亞胺基 或活性酯，如對-硝基苯酯、五氣苯酯和類似物反應。此 反應是在室溫，於溶劑，如p比淀，經此技藝中已知法進 行。 此外，式IA-1和IA化合物可根據方法c)和d)製備，其中 是將式VI化合物與式VII或VIII反應。此反應是以類似方法 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210x297公釐） 593241 A7 B7 五、發明說明（14 ) 流程圖
R\ + 〇 YH III
R R3、
、丫 Cl VII
R2 VI z r3\
V
FT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
取代基具稍前之意義
Rz R3、 / /
ΙΑ .!·--------_ 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------.. 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 593241 A7 B7 五、發明說明（15
流程圖2 + B-NH,
R IV
R2. IB(a-d) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中B是下式5員雜環化合物 N—N R，/、〇， (a)
N -〇 P~N r4^n人或 (c) (d) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 剩餘之取代基定義同上。 用在流程圖1和2之起始物質爲已知化合物或可依本身已 知法製備。 如上已提及，式I化合物和其醫藥上可接受之鹽類是代 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 ) 謝改變之麩胺酸鹽受體激動劑和/或拮抗劑而可用來治療 或預防急性和/或慢性神經性疾病，例如精神病、精神分 裂症、阿兹海默氏症、認知性疾病和記憶力不足，和慢性 與急性疼痛。其它可治療的徵候是由分流手術或移植所導 致之受限細部功此、供給腦部之血液不足、脊髓受傷、頭 部受傷、懷孕所導致之缺氧、心跳停止和低血糖。另外可 治療的徵候是阿茲海默氏症、亨丁頓氏舞蹈症、ALS、由 AIDS所導致之癡呆、眼部受傷、視網膜病、自發性巴金森 氏徵候或由藥物導致之巴金森氏徵候和會導致麩胺酸鹽功 能不足之狀況，例如肌肉痙攣、搐搦、偏頭痛、小便失 禁、於驗瘾、搗片癃、焦慮、喔吐、運動困難和抑#。 本發明化合物是群I mGlu受體激動劑和/或拮抗劑。例 如，咸已示出實例1 - 2 2和3 0 - 6 9化合物顯示激動活性’實例 23-29是拮抗劑。如下述分析法中所測量，化合物顯之活 性爲50 β Μ或更少，一般爲1 β Μ或更少，且理想爲0.5 β Μ 或更少。 下表顯示一些特別的活性數據： 實例號 激動劑/拮抗劑 IC5〇 (μ Μ) 10 激動劑 0.22 32 激動劑 0.14 65 激動劑 0.4 23 拮抗劑 6.31 24 抬抗劑 2.79 25 拮抗劑 1.38 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 B7 五、發明說明（17 ) 測試敘述 編碼大白鼠mGlu la受體之cDNA是得自S _那卡尼緒 (Nakanishi)敎授（日本奇多（Kyoto))，以希拉決（Schlaeger) 等人在 New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn·，Proc· ESACT Meet·，15,（1998)，105· 112 和 117-120 中所描述之法 將之短暫地轉形感染至EBNA細胞。在3 7 °C將細胞與螢光 -3[Fluo-3) AM(最終濃度爲0.5 # M)培育1小時，接著以分 析緩衝液（補充漢克氏（Hank’s)鹽和20 mM HEPES之DMEM) 洗滌4次後，對mGlu la轉形感染之EBNA細胞進行[Ca2+]i測 量。以螢光影像盤讀數器（FLIPR，分子裝置公司 (Molecular Devices Corporation)，美國加州拉喬拉（La J ο 11 a))進行[C a ] i測量。當評定抬抗劑化合物時，其是以 10 " Μ當爲激動劑之越胺酸測試。 抑制（拮抗劑）或活化（激動劑）曲線配以四參數羅吉方程 式（logistic equation)產生EC5〇，希耳（Hill)參數使用反覆的 非線性曲線配以起源軟體（s〇ftware 〇rigin)(微可（Micr〇cal) 权骨豆公司’美國麻州諾桑頓（Northampton))。 式I化合物和其醫藥上可接受之鹽類可用來當爲藥劑， 例如醫藥製劑型。醫藥製劑可經口投藥，例如以錠劑、塗 佈錠劑、糖衣藥丸、硬式和軟式膠囊、溶液、乳液或懸浮 液形式。然而，亦可爲經肛投藥，例如以栓劑的形式，或 非經腸，例如以注射溶液的形式。 式I化。物和其醫藥上可接受之鹽類可與醫藥上惰性、 無機或有機载劑一起處理以製造醫藥製劑。在錠劑、塗佈 ---*----I----裝 -------訂- --------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .... ~· ____ -20- 593241 A7 B7 五、發明說明（18 錠劑、糖衣藥丸和硬式膠囊可使用例如乳糖、玉米澱粉或 其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽與類似物當爲此種載劑。 用在軟式膠囊之適當載劑是例如植物油、蟻、脂肪、半固 體和液體多元醇與其類似物；^而，端賴於活性物質之特 性，一般在軟式膠囊中不需載劑。用在製造溶液和糖漿之 適合載劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖和其 類似物。佐劑’例如醇、多元醇、甘油、植物油和其類似 物可用在式I化合物水溶性鹽的注射水溶液中，但通常是 不需要的。適用在栓劑的載劑是例如天然或硬化油、蠟、 脂肪、半液體或液體多元醇與其類似物。 “ 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜劑、色劑、味劑、改變滲透壓的鹽、緩衝 液、隱匿劑或抗氧化劑。其亦可含其它有效治療物質。 如前所述，包含式〗化合物或其醫藥上可接受之鹽類虚 治療上惰性賦形劑的藥劑亦爲本發明項目，製造此藥劑^ 方法包括將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之載劑 且若需要則有一或多種其它有效治療物質一起與一或多種 治療上惰性載劑形成蓋倫藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此藥劑可在極大限定範圍内改變，且當然在每一特別情 況中將配合個體之需求。通常用在所有上述徵候之經口I 非經腸投藥的有效劑量是〇·〇 1 -20亳克/公斤/天，較佳是 0·1_10毫克/公斤/天。因此，70公斤重的成年人每日劑$ 是每天0.7-1400毫克，較佳是每天7至7〇〇毫克。 最後，如前所述，以式I化合物和其醫藥上可接受之鹽 -21-
本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Y 593241
發明說明（19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類生產藥劑的用途是特別用在控制或預防上述各種急性和 /或性神經性疾病，其亦爲本發明之目的。 二苯基乙醯基-胺基甲酸丁酯 在含於二氣甲燒（4毫升）中之^ 丁醇攪拌溶液⑺·32亳 升’ 3.49毫莫耳）中加入異氰酸二苯基乙醯酯（2_33毫升， 0.5M在CHfl2，1·16毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌i小 時。在眞2中移除溶劑，剩餘黃色油，將之在矽膠上經管 柱層析術純化（乙酸乙酯/己惋1:2)產生標題化合物（〇 3 克’ 83%) ’其爲淡黃色固體，熔點82_84°c和mS: m/e：=334 (M+Na+)。 實例2 -一冬基乙酿基-胺基甲酸节酉旨 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和芊醇製備 標題化合物，其爲白色固體，熔點10(M01。(：和Ms: m/e=345 (M+) 〇 實例3 二苯基乙酿基-胺基甲酸晞丙酉旨 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和烯丙醇製 備標題化合物，其爲白色固體，熔點118-120 °C和MS: m/e=295 (M+) 0 實例4 二苯基乙醯基-胺基甲酸異丙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和異丙醇製 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^1 ^1 .ϋ ϋ i^i I ϋ I n a I 1_ 1_1 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593241 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 備標題化合物，其爲白色固體，熔點122-124 °C和MS: m/e=297 (M+) 〇 實例5 二苯基乙醯基-胺基甲酸第三丁酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和第三丁醇 製備標題化合物，其爲淡黃色固體，熔點16(M62°C和MS: m/e=334 (M+Na+) 〇 實例6 (9H-二苯幷哌喃-9-羰基胺基甲酸乙酯 於0°C，在含於吡啶（1〇毫升）中之胺基甲酸乙酯（0.82 克，9.21毫莫耳）和DMAP (0.05克，0.41毫莫耳）攪拌溶液 中加入9H -二苯幷哌喃-9-碳醯氯（1.50克，6· 13毫莫耳）。 持續在室溫攪拌1 7小時，蒸發反應混合物並將水（50毫升） /飽和NaHC03溶液（20毫升）加入。濾出固體再由水和之後 由EtOH/己烷結晶產生產物（ι·22克，67%)，其爲白色固 體，熔點 228°C(分解）和MS: m/e=298.2 (Μ+Η+)。 實例7 (^S)-(2·溴基-9H-二苯幷哌喃-9-羰基）-胺基甲酸乙酯 根據實例6之通法，由胺基甲酸乙酯和2 -溴基-9H-二苯 幷哌喃-9-碳醯氣製備標題化合物，其是淡棕色固體，溶點 203°C和MS: m/e=375 (M+)。 實例8 二苯并喊喃-9-羰基胺基甲酸丁酯 根據實例6之通法，由9H-二苯幷哌喃-9-碳醯氣和胺基甲 ——.--------•裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- -23- 593241 A7
五、發明說明（21 ) 酸丁酯製備標題化合物，其是白色固體，溶點180—183°C， MS: m/e=325.4 (M+H+)。 實例9 二笨基乙醯基-胺基甲酸乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和乙醇製備 標題化合物，其是白色固體，熔點133°C和MS: m/e=284.2 (M+H+) 〇 實例1 0 二笨基乙醯基-胺基甲酸環丙基甲某酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和環丙基-甲 醇製備標題化合物，其是白色固體，熔點108 X：，MS.· m/e=309.4 (M+H+) 〇 實例1 1 二苯基乙醯基-胺基甲酸戊-4-炔酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和戊-4-炔-1 -醇製備標題化合物，其是白色固體，熔點109°C *MS.· m/e=32 1 (M+H+) 0 實例1 2 二苯基乙醯基-胺基甲酸2_氰基-乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和3 -羥基·丙 氰製備標題化合物，其是白色固體，熔點Π 3 °C和MS: 111/^ = 308.3 (M+H+) 0 實例1 3 二苯基乙醯基-胺基甲酸3-吡啶-4-基-丙酯 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IL--------#-t C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂-----—. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 ______________B7 _____ 五、發明說明（22 ) 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和3 - p比淀-4-基·丙_1·醇製備標題化合物，其是棕色固體，熔點147-50 C 和 MS: m/e = 374.4 (M+H+)。 ΨΡΙ 1 4 二醯基-胺某甲酸3 -芊氣基-丙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和3 -苄氧基- 丙-1-醇製備標題化合物，其是無色油，MS: m/e=403.5 (M+H+) 〇 t例1 5 乙醯基·胺基甲酸2-Π.4-二甲氧基-笨某1乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和2-(3,4-二 甲氧基-苯基）-乙醇製備標題化合物，其是白色固體，溶 點 144°C 和 MS: m/e=419.5 (M+H+)。 實例1 6 二苯基乙醯某-胺基甲酸（RSV2-苯基-丙酯 根據貫例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯自旨和（RS)_2-苯 基-丙-1 -醇製備標題化合物，其是白色固體，溶點13 1和 MS: m/e=373.5 (M+H+) 〇 實例1 7 二苯基乙醯基-胺基甲酸嘧吩-2-基甲酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和p塞吩_2_基_ 甲醇製備標題化合物，其是白色固體，熔點116^和Ms. m/e=351.4 (M+H+)。 實例1 8 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I —i — — — — — — — I — — — — — — I— ·11111111 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593241 苯基乙醯酯和環己醇製 ’熔點 117_119°C 和 MS: A7 五、發明說明（23 ) 三^基乙醯基-胺基甲酸瑗戍酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和環戊醇製 備標題化合物，其是白色固體，熔點120-123 °C和Ms: m/e=323_4 (MH+)。 實例1 9 士苯基乙醯基-胺某甲酸環己酯 根據實例1之通法，由異氰酸二 備標題化合物，其是白色固體 m/e-337.4 (M+H+) 〇 實例2 Ο 二苯基乙醯基-胺基甲酸4 -苯基丁酯 根據實.ί列1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和4 _苯基-丁 -1 -醇製備標題化合物，其是淡黃色固體，溶點丨丨8〇c和Ms: m/e=387.5 (M+H+) 〇 實例2 1 二苯基乙醯基·胺基甲酸3.5-二甲氧基·笨酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和3,5-二甲氧 酉分製備標題化合物，其是白色固體，熔點l5〇_152°c *MS: m/e=391.4 (M+H+) 〇 實例2 2 二苯基乙醯基-胺基甲酸2,2,2-三氣-乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和2,2,2_三氟 基-乙醇製備標題化合物，其是白色固體，熔點125_127。〇 和 MS: m/e=337.3 (M+H+)。 .26- 本紙張尺度刺巾國國家標準（CNS)k4規格（210 X 297公髮 ------------«-裝 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I 593241 A7
五、發明說明（25 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m/e-35l.4 (M + H + ) 〇 實例2 8 苯基-丙醯基）-胺基甲酸4 -苯基-丁酯 根據實例1之通法，由異氰酸2,2-二苯基丙醯酯製備標題 化合物，其是黃色油，MS: m/e=401.5 (M+H+)。 實例2 9 基-丙醯基胺基甲酸2,2,2-三氟基-乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸2,2-二苯基丙醯酯和2,2,2-三氟基·乙醇製備標題化合物，其是白色固體，熔點=143- 145°C，MS: m/e=351.3 (M+H+)。 實例3 0 苯幷硫酚-9_羰基）-胺基甲酸乙酯 根據實例6之通法，由9H-二苯幷硫酚-9-羰醯氯[美國專 利3,284,449]和胺基甲酸乙酯製備標題化合物，其是白色 固體，熔點=179-182°C，MS: m/e=314.2 (M+H+)。 實例3 1 9H-二苯幷硫酚-9-羧酸嘮唑-2-基醯胺 在0°C，於含在吡啶（2毫升）之2-胺基-崎唑（0.048克， 〇·575毫莫耳）[卡可瑞（Cockerill)等人，合成591 (1976)]， 和DMAP (0.003克，0·03毫莫耳）攪拌溶液中加入9H_二苯 幷硫酚-9-碳醯氯（0.100克，0.384毫莫耳）。在室溫持續攪 拌1 6小時，蒸發反應混合物並將水（5毫升）/飽和NaHC03 溶液（2毫升）加入。濾出固體，溶在二氯甲烷中，乾燥 (MgS04)，並在眞空中濃縮。將粗物質在矽膠上經管柱層 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11--I I----------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 593241 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) 析術純化（二氯甲烷/甲醇40:1)產生產物（0.022克，18%)， 其爲白色固體，熔點=188_191 Ό和MS·. m/e=309.1 (M+H+) 〇 實例3 2 幷硫酚-9-羰基）-胺基甲酸丁酯 根據實例6之通法，由9H-二苯幷硫酚-9-羰醯氯和胺基甲 敗丁酯製備標題化合物，其是白色固體，熔點==15 1 _ 15 4 〇c，MS: m/e=342.2 (M+H+)。 實例3 3 幷喊喃-9-羧酸4吐-2-基-si胺 根據實例3 1之通法，由9H-二苯幷哌喃-9-碳醯氣和2-胺 基唑製備標題化合物，其是白色固體，熔點=232_235 。〇，MS: m/e=292 (M+)。 實例3 4 二乙醯基-胺基甲酸2 -嗎福4 -4-基-乙酯 根據實例1之通法，由異氰酸二苯基乙醯酯和2 -嗎福琳-4-基-乙醇製備標題化合物，其是白色固體，溶點=丨3 5_ 137°C 和 MS: m/e=369.3 (M+H+)。 實例3 5 三乙醯基_硫胺基甲酸S - 丁酯 根據實例1之通法，由異氰酸二笨基乙醯酯和丁硫醇製 備標題化合物，其是白色固體，熔點= 991和MS: m/e=327 (M+) 〇 膏例3 6 29- — — — — — — — — — — --------訂 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺庶搞田由阳阳女城一 ___a妨\ UJ { 平 惊 ί } 产 i
Μ 97 2 X 10 格 現 4 A 593241 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 LiA 基-基甲酸乙酯 將97微升（95毫克，〇·8〇毫莫耳）碳酸二乙酯和38微升 (3〇亳克’ 0.50¾莫耳）異丙醇溶在2毫升無水thf中。將 /谷液冷卻至〇 X：並將2 9毫克（0.67毫莫耳）氫化鈉懸浮液 (55%在礦物油中）加入。再於〇。(：分加164毫克（〇5〇毫莫耳） 3 -氣基-5-三氟甲基-2-吡啶-3-甲基苯基乙醯胺。在〇 °C攪 拌1小時後’將反應加溫至室溫並擾摔隔夜。以氣化按溶 液和乙酸乙酯用一般法處理產生黃色油，在矽膠上以5: 己fe和乙酸乙酯爲溶離劑，經急驟層析術純化。可得丨4.1 毫克（0.035毫莫耳，7%)[(3-氣基-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-間-甲苯基-乙醯基]-胺基甲酸乙酯，其爲白色固體， 溶點=146-147。〇，]\48:111/^=401.3(1^1+11+)。 實例3 7 (gH-二苯并哌喃-9-羰基胺基甲酸環丙基甲酯 根據實例3 6之通法，由9 Η -二苯幷哌喃-9-碳醯氣和胺基 甲酸環丙基甲酯製備標題化合物，其是白色固體，熔點 = 1 83-1 85〇C，MS: m/e=323 (Μ+)。 實例3 8 (4·三氟基甲基-9H-二苯幷哌喃-9-羰基）-胺基甲酸乙酯 根據實例36之通法，由4-三氟基甲基-9Η-二苯幷哌喃-9-碳醯氣和胺基甲酸乙酯製備標題化合物，其是白色固體， 溶點=196-198°C，MS: m/e=3 65 (Μ+)。 實例3 9 基)」間-甲笨基-乙醯某 胺 !.--------0 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^ « — — — — — I — . -30· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 _____B7 五、發明說明（29 ) 備標題化合物，其是白色固體，熔點87°C和MS: m/e=309 (M+)。 實例4 3 戍fei二苯基乙酿胺 根據實例3 9之通法，由2,2-二苯基乙醯胺和丁羧醯氯製 備標題化合物，其是白色固體，熔點83°C和MS: m/e=296.3 (M+H+) 〇 實例4 4 9Η-二苯并哌喃-9-羧酸（5-丙基41.3,41吟二唑-2-基醯胺 44a) 在〇 °C，在含於2毫升無水吡中之76毫克（0.60毫莫 耳，1.2當量）5•丙基-[1，3,4]噚二唑-2-基胺和6毫克（0.05毫 莫耳，〇·1當量）N，N-二甲基胺基吡啶溶液中滴加含在丨.22 毫升二氣甲烷中之122毫克（0.5毫莫耳）9-二苯幷哌喃-羧醯 氣溶液。先在0 °C攪拌混合物3-4小時再在室溫攪拌隔夜。 將混合物倒入攪拌完全之5 0毫升乙酸乙酯和5 0毫升水 中。分離有機相。水相以2 5毫升乙酸乙酯萃取兩次。將合 併的有機相以2 5毫升水洗滌兩次再濃縮。將殘餘物溶於 2 5毫升乙酸乙酯中並蒸發至乾。經乙醇再結晶後產生粗產 物（167毫克，淡黃色固體），爲62毫克（0.1 85毫莫耳）， 37%)9Η·二苯幷哝喃-9-羧酸（5-丙基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）-醯胺，其爲白色結晶，熔點215-216 °C和MS: m/e=335 (M+) 0 44b) 用在上述反應之5 -丙基-[1，3，4]p号二峻-2-基胺是以 下法獲得： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
593241 五、發明說明（3〇 ) 在含於50毫升甲醇中之5.0克（47·〇亳莫耳）溴化氰溶液 中，以3 0分鐘滴加含在5 0晕升甲醇中之々.go克（47.0毫莫 耳）丁酿耕落液。將混合物回流1 5分鐘再在眞空中濃縮至 開始結晶。濾出結晶（9克），將之溶在6 〇毫升乙醇中。將 5克細粉狀碳酸鉀加入並在室溫攪拌懸浮液5分鐘。過濾所 得橘色懸浮液並在眞空中濃縮濾液。在矽膠上，以8〇:1〇:1 二氣甲烷/甲醇/ 28%氨水混合物爲溶離劑，經急驟層析術 純化所得橘色粉末（55克），產生3.95克（3 1.1毫莫耳，66〇/〇) 5_丙基-[1,3，4]嘮二唑-2-基胺，其爲白色結晶，MS: m,e=127 (M+)。 實例4 5 L2-一苯基-N_(5 -丙基-『1，3,41 口号二口坐-2-基）-乙疏胺 根據實例44a之通法，由5-丙基-[1,3,4]呤二唑-2-基胺和 2,2-二苯基乙醯氣製備標題化合物，其是黏稠油和ms: m/e=322.4 (M+H+) 〇 實例4 6 明-二苯幷喊喃_9·瘦酸「1,3,414二吨-2-基醯胺 根據實例44a之通法，由[1，3,4]嘮二唑-2-基胺和9-二苯并 哌喃·羧醯氣製備標題化合物，其是白色固體，熔點239_ 240°C和MS: m/e=293 (M+)。 用在上述反應之[1，3,4]哼二唑-2-基胺，白色固體，MS: m/e=85 (M+)是根據實例44b之通法，由曱醯胼和溴化氰製 備。 實例4 7 _ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — ·1111111 ^ 11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7
嘮二唑-2-基·2,2-二茉某-乙醯胺 根據實例44a之通法，由[1，3,4]，二唑-2-基胺和2,2-二苯 基乙醯氣製備標題化合物，其是淡黃色固體，熔點131_ 132°C和MS: m/e=279.2 (Μ+)。 實例4 8 手喊喃-9-羧酸乙基·丨1，3,41嘮二唑-2^^^ 48a)在130° ，將500.5毫克（1.64毫莫耳）（3,5_二甲基峨唾 -1-基）-(9H-二苯并哌喃-9-基）-甲酮和186.8亳克（ΐ·64亳莫 耳）5-乙基-[1，3,4]呤二唑-2-基胺懸浮在1.5毫升DMF中並檀 掉6小時。使反應混合物冷卻至室溫並將5毫升丙酮加入。 攪拌5分鐘後，過濾產物，以丙酮洗滌並在眞空中乾燥產 生219.5¾克9Η·二苯幷喊喃-9-羧酸（5_乙基-[1，3,4]号二嗤_ 2-基）-醯胺，其爲白色固體，熔點256_257 t和Ms: m/e=321.2 (M+)。 48b) 用在上述反應之5 -乙基-[1，3,4]嘮二唑-2-基胺是以 下法獲得： 在含於50毫升水中之6.3克丙醯胼溶液（72毫莫耳）中添 加34克飽和碳酸氫鉀溶液（75毫莫耳）和含在60毫升水中 之7.7克（72毫莫耳）溴化氰溶液。溫度由22 °C升至32 X：並 放出二氧化碳。30分鐘後開始出現結晶。攪拌白色懸浮液 3小時並靜置隔夜。在眞空中蒸發反應混合物至乾燥。粗 產物由2 0毫升水再結晶。過濾產物，以少量冰冷水洗滌並 在眞空中乾燥。可得6.1克（54毫莫耳，75%)5 -乙基-[1，3,4] 4二吐-2-基胺，其爲白色固體，熔點174-175 X：和MS: -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7
五、發明說明（32 ) m/e=l 13.1 (M+) 〇 48c)用在上述反應中之（3,5-二甲基吡唑-卜基卜”札二苯 幷哌喃-9-基）_甲酮是以下法獲得：將2·6克（11毫莫耳）9-二 表幷喊喃羧醯胼懸浮在2 · 5耄升水中。將1 〇毫升2n HC1溶 敗加入。將3 0毫升乙醇加入此濃稠白色懸浮液中並將懸浮 液加熱至6 5 °C再將之冷卻至室溫。在所得淡黃色溶液中加 入1 · 1克（1 1毫莫耳）乙醯丙酮並劇烈攪拌。溫度升至3 〇 t 並在約2分鐘後形成白色結晶。在室溫持續攪掉丨5分鐘並 另在0 C攪拌1 5分鐘。過濾產物並以_2〇°C乙醇洗條。粗產 物由15毫升乙醇再結晶產生2.8〇克（92毫莫耳，84%)(3,5-一甲基外圭-1-基）-(9H-二苯幷旅喃-9-基）·甲自同，其爲白色 結晶’溶點 114 -11 5°C和MS: m/e=304· 1 (M+)。 實例4 9 土.(5-乙基-Π，3,41嘮二唑_2_基V2,2-二茉某-乙醯胺 根據實例48a之通法，由1-(3,5-二甲基-吡唑-1-基）-2,2-二 苯基-乙酮和5 -乙基-[1，3,4]呤二唑-2·基胺製備標題化合 物’其疋白色結晶’ *谷點123-125 C和MS: m/e=308.2 (M+H+) 〇 用在上述反應之1-(3,5-二甲基-吡唑-1-基）-2,2-二苯基-乙 酮，白色固體，熔點91-92Ό和MS: m/e=291.2 (Μ+Η+)是根 據實例48c之通法，由2,2-二苯基乙醯肼[Chem.山卓布萊物 (Zentralblatt). IM，2414 (1929)]和乙醯丙酮製備。 實例5 0 9H-二苯幷哌喃-9-羧酸（5-甲基-丨1，3,4〗嘮二唑-2-基醯胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（34 ) 根據實例44a之通法，由2,2-二苯基乙醯氣和5-甲氧基甲 基-[1，3,4]崎二”坐-2 -基胺製備標題化合物，其是白色固 體，熔點 138-14(TC和MS: m/e=324.3 (M+H+)。 實例5 4 I二苯幷哌喃-9-羧酸「5-(2-甲氧基-乙某）-〖1,3,41噚二唑. L基1 ·酿胳 根據實例44a之通法，由（3,5-二甲基p比π坐-1·基）（9H-苯幷 哌喃-9-基）-甲酮和[5-(2-甲氧基-乙基）-[1，3,4]嘮二唑-2-基卜胺製備標題化合物，其是白色固體，炫點204Ό和MS: m/e = 351,l (M+H+) 0 用在上述反應之5-(2-(甲氧基乙基）-[ι，3,4]吟二1^坐-2_ 基卜胺，白色固體，溶點105-106Ό和MS: m/e=143.1 (M+) 是根據實例48b之通法，由3 -甲氧基丙醯肼[us 3441606]和 溴化氰製備。 實例5 5 氧基-乙基Wl，3,41嘮二唑-2·基卜2,2-二苯基-乙_ 醯胺 根據實例44a之通法，由2,2-二苯基乙醯氣和[5·(2-甲氧 基-乙基）_[1，3,4]崎二唑-2-基]-胺製備標題化合物，其是白 色固體，熔點 H4-115X：和MS: m/e=338.2 (Μ+Η+)。 實例5 6 哌喃-9-羧酸（5-環丙基_「1,丄41嘮二唑-2-基）·醯胺 根據實例48a之通法，由（3,5_二甲基吡唑_1_基）_(911-二苯 幷味喃-9 -基）·甲酮和5 -環丙基-[1，3,4] $二吐_2_基胺[j. -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ^1 - — — ml— — — — — — — — — - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 _B7 五、發明說明（35 )
Med· Pharm· Chem· 1，617 (1962)]製備標題化合物，其是白 色固體，熔點 246-248°C和MS: m/e二333_1 (M+H+)。 實例5 7 N-(5-環丙基-Γ1，3,41嘮二唑-2-基）-2,2-二苯基-乙醯胺 根據實例44a之通法，由2,2-二苯基乙醯氯和5-環丙基-[1，3,4]呤二唑_2-基胺製備標題化合物，其是白色固體，熔 點 159-160°C和MS: m/e=320.3 (M+H+)。 實例5 8 9H·二笨幷哌喃-9-羧酸（5-環丙基甲基-「1,3,41嘮二唑-2- 基）-酸胺 根據實例48a之通法，由（3,5-二甲基吡唑-1-基）-(9H-二苯 幷哌喃-9-基）-甲酮和5-環丙基甲基-[1，3,4]呤二唑-2-基胺 製備標題化合物，其是白色固體，熔點234-236°C和MS: m/e = 347.1 (M + H+) 0 用在上述反應之5 -環丙基曱基-[1，3,4]嘮二唑-2-基胺， 白色固體，熔點140-141°(：和1^8:1114=139(]^+)是根據實例 48b之通法，由環丙瘦醯胼[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844 (1974)]和溴化氰製備。 實例5 9 N-(5-環丙基甲基·Π，3,41噚二唑-2-基V2.2-二笨基-乙醯胺 根據實例44a之通法，由2,2-二苯基乙醯氣和5-環丙基甲 基-[1,3,4]哼二唑-2-基胺製備標題化合物，其是白色固 體，熔點 158-159°C 和 MS: m/e 二 334.3 (M + H + )。 實例6 0 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i i 裝--------訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 —-------B7 五、發明說明（36 )
醯胺 根據實例48a之通法，由（3,5_二甲基吡唑―卜基卜㈧丨二苯 并哌喃-9-基）-甲酮和三氟甲基— 呤二唑基胺 [US 2883391]製備標題化合物，其是白色固體，熔點22〇_ 223 C(分解），和ms: m/e=362.2 (M+H+)。 實例6 1 一甲基-丨 1，3,41嘮二唑-2-基）·2,2_二笨某-Λ _ _ 根據實例4乜之通法，由5_三氟甲基m4]嘮二唑_2_基胺 和2,2-二苯基乙醯氣製備標題化合物，其是白色固體，溶 點 149-150°C和MS: m/e=347.2 (M+)。 實例6 2 组-二苯并喊喃-9-叛酸（5·乙基-4 π坐—2-基醯胺 根據實例44a之通法，由5 -乙基嘮唑-2-基胺[Ber. 95, 2419 (1962)]和9-二苯幷喊喃叛醯氣製備標題化合物，其 是白色固體，熔點212-213。(：和乂8:111/6 = 320.1 (]\4+)。 實例6 3 N-(5-乙基-嘮唑-2-基）-2,2-二苯基-乙醯脖 根據實例44a之通法，由5-乙基-唠-2-基胺和2,2-二苯基 乙醯氣製備標題化合物，其是白色固體，溶點14149°C和 MS: m/e-307.3 (M+H + ) 〇 實例6 4 9H-二苯幷哌喃-9-羧酸（5 -甲基-咩唑基醯胺 根據實例44a之通法，由5 -甲基-p号唆-2-基胺[Ber. 95· -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 A7 ---B7 五、發明說明（38 ) 化，MS: m/e=126.1 (M+)。 實例6 7 2,2- 一笨基-N-(5 -丙基-p号嗤-2·基）-乙_脸: 根據貫例44a之通法，由5-丙基-今。坐_2_基胺和2,2-二苯 基乙醯氣製備標題化合物’其是白色固體，溶點122 °C和 MS: m/e=320.2 (M+)。 實例6 8 9H-二苯幷旅喃-9-幾酸（4-甲某·今嗤_2-基）-醯胺 根據實例48a之通法，由（3,5-二甲基吡唑_丨-基）_(9Η·二苯 并喊喃-9-基）_甲酮和5 _甲基-哼唑-2-基胺[DE 2459380]製 備標題化合物’其是淡黃色固體，熔點219-222 °C和MS: m/e = 306.1 (M+) 〇 實例6 9 N-(4-甲基-崎峻-2-基）-2,2-二笨基-乙醯胳 根據實例48a之通法，由（3,5_二甲基吡唑-1-基）-(9H-二苯 并哌喃-9-基）-甲酮和5 »甲基-嘮唑-2-基胺製備標題化合 物’其是白色固體，熔點209-21 1 °C和MS: m/e=306.1 (M+)。 實例7 0 N_-(3 -甲基-『1，2,41今二峻-5-基）-2,2-二苯基-乙醯胺 根據實例44a之通法，由3-甲基-[I，2,4]啰二唑-5-基胺 (Helv. Chim· Acta，49 (1966)，1430-1432)和2,2-二苯基乙醯 氣製備標題化合物，其是白色固體，熔點21 5 °C和MS: m/e二293 (M+) 〇 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — ί — — — 裝 i — — 訂· — - — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593241 Α7 --—_— R7___ 五、發明說明（39 ) 實例7 1 二苯#喊喃-9-羧酸（3 -甲基-π，2,41嘮二唑-5-基）-醯胺 根據實例44a之通法，由3-甲基-[1，2,4]哼二唑-5-基胺和 9H-二苯幷哌喃-羧醯氣製備標題化合物，其是白色固體， 溶點 208°C 和MS: m/e=307 (M+)。 實例7 2 N-(3-環丙基1,2,41嘮二唑-5-基）-2,2-二苯基·乙醯胺 根據實例44a之通法，由3·環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基胺 [Helv. C’uim. Acta，49 (1966)，1430-1432)和2,2-二苯基乙醯 氣製備標題化合物，其是白色固體，熔點163 Ό和MS: m/e=219 (M+) 0 實例7 3 9Η-二苯幷旅喃-9-複酸(3-環丙基-丨1，2,4忉咢二也-5-某）-醢胺 根據實例44a之通法，由3-環丙基-[1，2,4]吟二吐-5-基胺 和9H-二苯幷哌喃-羧醯氯製備標題化合物，其是白色固 體，熔點 275°C和MS: m/e = 333 (M+)。 實例7 4 ^(5-甲基_『1，2,41嘮二唑-3-基V2,2-二笨基-乙醯胺 根據實例44a之通法，由5-甲基-[l，2,4]p号二嗤-3-基胺（EP 413545)和2,2-二苯基乙醯氯製備標題化合物，其是白色固 體，熔點 153°C和MS: m/e = 293 (M+)。 實例7 5 9H-二苯幷口底喃-9-叛酸（5 -甲基-丨1，2,41”号二吐-3-基-醯胺 根據實例44a之通法，由5 -甲基-[1，2,4]今二吐-3-基胺ΡΗ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝--------訂-— 593241 A7 _B7_ 五、發明說明（4〇 ) 二苯幷哌喃羧醯氣製備標題化合物，其是白色固體，熔點 186〇C 和MS: m/e=307 (M+) 0
實例A 以下組合物之錠劑是以習用法製造： 毫克/錠劑 活性成份 100 粉狀乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙烯四氫外1：洛酮 8
Na羧甲基澱粉 10 硬脂酸鎂 2_ 錠劑重 250
實例B 以下組合物之錠劑是以習用法製造： 毫克/錠劑 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
活性成份 200 粉狀乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯四氫P比洛酮 12 N a羧甲基澱粉 20 硬脂酸鎂 4 鍵劑重 400 製造以下組合物之膠囊： 實例C -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
毫克/膠囊 50 60 34 5 法性成份 、结晶乳糖 微粒纖維素 滑石 硬脂酸鎂 填滿之膠囊重15〇 具適當顆粒大小之活性成份、結晶乳糖和微粒纖維素彼 句勻⑽口 4濾、接著再與滑石與硬脂酸鎂混合。將最 終混合物填充至適當大小的硬式膠囊中。 ^ ^·裝 訂---------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 593241 第089106147號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年5月)
    、申請專利範圍 1. 一種通式I化合物，
    其中 R1 代表氫或（CrC7)-烷基； R2，R2’ 彼此獨立代表氫、自素或三氟甲基； X 代表0、S或未形成橋基之兩個氫原子 aVa2 代表苯基； B 是下式基團 Z 其中 R3 代表（Ci-C?)-烷基、C2-C7-烯基、C2-C7j；fc 基、苄基、（C3-C6)-環烷基-(Ci-CJ-烷基、氰 基-(Ci-C?)-烷基、吡啶基-(Ci-C?)-烷基、苯 基-(CVC7)-烷氧基烷基、視需要由 ((VC7)-烷氧基取代之苯基-(cvc7)-烷基、或 --视需要由（Ci-Cd-烷氧基取代之苯基、或（Ci-c7)-烷基-4吩基、（c3-c6)-環烷基、三氟甲 基-(CVC7)-烷基或嗎啉基-(CVC7)-烷基， Y代表-0-、-S-或一鍵；
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 24 3 9 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 Z代表-ο-; 或Β是下式5員雜環基 R
    R; 或R
    Ν —0 V (c) R4和R5代表氫、（Ci-C?)-烷基、（CVC?)-烷氧 基、環己基、環己基-(Ci-C?)-烷基或三氟甲基， 但其限制條件是R4或R5至少有一者必須為氫； 和其醫藥上可接受之鹽類； 排除N -(二苯基乙醯基）硫芊醯胺，N -苯甲醯基二苯 基乙醯胺，N -苯氧羰基- α，α-二苯基乙醯胺，N -苯氧 幾_基-α -冬基-- 2 - ρ比咬乙酿胺及Ν -乙酿基-〇ί -乙基-α，α -二苯乙醯胺。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式I Α化合物
    基 ,RJ (A 其中B是 其它取代基如申請專利範圍第1項中定義 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    •根據申請專利範圍第1項之化合物，其為式I B化合物
    其它取代基如申請專利範圍第1項之定義。 4’根據申請專利範圍第2項之化合物，其為式I A化合物， 其中A代表苯基，χ代表未形成橋基之2個氫原子和z 是-0- 〇 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，此化合物是 二苯基乙醯基-胺基甲酸丁酯， 二苯基乙醯基-胺基甲酸乙酯或 二苯基乙醯基-胺基甲酸戊-4-炔酯。 6.根據申請專利範圍第2項之化合物，其為式I Α化合物， 其中A代奏苯基，X代表或-S-和Z是-0-。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其為式I a化合物， 此化合物是 (9H -二苯并旅喃-9 -談基）-胺基甲叙乙酉旨， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593241 A8 B8 C8 ------- D8 六、申請專利範圍 (9H-二苯并哌喃+羰基）_胺基甲酸丁酯或 (91^硫二苯并哌喃-9-羰基）-胺基甲酸丁酯。 8.根據申請專利範圍第3項之化合物，其為式〗B化合物， 其中A代表苯基’ χ代表未形成橋基之2個氫原子和z 是-0-。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其為式〗B化合物， 此化合物是 N-(5-乙基-嘮唑基）-2,2-二苯基-乙醯胺， N-(5_甲基-噚唑-2-基）-2,2-二苯基·乙醯胺， 2,2-二苯基-N-(5-丙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-乙醯胺， N-[5-(2-甲氧基-乙基^丨二划噚二唑-2-基卜2,2_二苯基· 乙醯胺， N-(3-甲基-[1，2,4]呤二唑_5-基）_2,2-二苯基_乙醯胺， N-(3-環丙基-[1，2,4]噚二唑-5-基）-2,2-二苯基·乙酿胺或 N-(5-甲基-[1，2,4]呤二唑-3-基）-2,2_二苯基-乙醯胺。 10·根據申請專利範圍第3項之化合物，其為式I b化合物， 其中A代表苯基，X代表和z是-〇-。 11 ·根據申請專利範圍第1 〇項之化合物，其為式I B化合 物，此化合物是 9H -二苯并ρ辰喃-9-幾酸p号吐_2-基-驢胺， 9H-二苳扦哌喃-9-羧酸（5-丙基-H4]噚二唑-2_基卜醯 胺， 9H-二苯并哌喃-9-羧酸（5 -乙基-哼唑-2-基）-醯胺， 9H-二苯并峰喃-9-幾酸（5 -甲基σ坐-2-基）_醯胺， -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 593241 A B c D 六、申請專利範圍 9H-一表并嗓喃-9-叛酸（5 -丙基号峻基）-酼胺， 9H-二苯幷哌喃-9-羧酸（5-乙基-[1，3,4]崎二唑-2-基）-醯 胺， 9H-二苯并哌喃冬羧酸（5-環丙基甲基-[1，3,4]噚二唑-2-基）-醯胺， 9H-二苯并哌喃-9-羧酸（4-甲基号唑-2-基）-醯胺， 9H-一苯并哌喃-9-羧酸（3 -甲基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-醯 胺， 9H-二苯并哌喃-9-羧酸（5-三氟甲基-[1，3,4]嘮二唑-2-基）_ 醯胺， 9H-二苯并哌喃-9-羧酸（5-甲氧基甲基-[1，3,4]呤二唑-2-基）-醯胺， 9H_二苯并哌喃冬羧酸（3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）·醯胺 或 9Η-二苯并哌喃-9-羧酸（5-甲基-[1，2,4]嘮二唑-3-基）-醯 胺。 12· —種作為代謝改變之麩胺酸受體之拮抗劑或激動劑之 醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1-11項中任一 項化合物和其醫藥上可接受之鹽類與醫藥上可接受之 賦形劑。 13·根據申請·專利範圍第1 2項之醫藥組合物，其是用於控 制急性和/或慢性神經性疾病，例如由分流手術或移植 所導致之受限腦部功能、供給腦部之血液不足、脊髓 受傷、頭部受傷、懷孕所導致之缺氧、心跳停止、低 -5- 本紙張尺度適用中國g家鮮(CN^7a4規格(21Q χ 297公爱） -—' 593241 A8 B8 C8 _D8 々、申請專利範圍 血糖、阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、亨丁頓氏舞蹈症 (HuntingtonS chorea)、ALS、由AIDS所導致之癡呆、眼部受 傷、視網膜病、3忍知性疾病、記憶力不足、精神分裂 症、自發性巴金森氏徵候或由藥物導致之巴金森氏徵 候和會導致麩胺酸鹽功能不足之狀況，例如肌肉痙 攣、搐搦、偏頭痛、小便失禁、菸鹼癮、精神病、鴉 片癮、焦慮、嘔吐、急性和慢性疼痛、運動困難和抑 14·根據申請專利範圍第l-ii項中任一項之化合物和其醫藥 上可接受之鹽類，其係用於控制急性和/或慢性神經性 疾病，例如由分流手術或移植所導致之受限腦部功 能、供給腦部之血液不足、脊髓受傷、頭部受傷、懷 孕所導致之缺氧、心跳停止、低血糖、阿茲海默氏症 (Alzheimer s disease)、f 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s chorea)、 ALS、由AIDS所導致之癡呆、眼部受傷、視網膜病、認 知性疾病、記憶力不足、精神分裂症、自發性巴金森 氏徵候或由藥物導致之巴金森氏徵候和會導致麩胺酸 鹽功能不足之狀況，例如肌肉痙攣、搐搦、偏頭痛、 小便失禁、菸鹼癮、精神病、鴉片癮、焦慮、嘔吐、 急性和慢性疼痛、運動困難和抑鬱。 15.根據申請專利範圍第丨_丨丨項中任一項之化合物和其醫 蕖上可接文之鹽類，其係用於控制或預防急性和/或慢 性神經性疾病。 一種製備根據申請專利範圍第1 - 1 1項中任一項之化合 -6· 593241 A8 B8 C8 D8
    593241 A8 B8 G8 D8
    593241 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 與式VII化合物反應 產生式ΙΑ·1化合物 cr VII
    R ‘ IA-1 其中取代基具申請專利範圍第1項中之意義 或 d)將式I V化合物
    R IV R2 與式I X雜環化合物 IX b-nh2 產生式IB(a-d)化合物 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 593241 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中B是下式之5員雜環
    和其中G是脫離基且其它取代基具申請專利範圍第1項 中之意義， 且若需要則 將式I化合物轉化成醫藥上可接受之鹽類。 17.根據申請專利範圍第1 - 1 1項中任一項之化合物，其係 根據申請專利範圍第1 6項之方法製備。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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