RU2397982C2 - Новые соединения с антибактериальным действием - Google Patents

Новые соединения с антибактериальным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2397982C2
RU2397982C2 RU2005134162/04A RU2005134162A RU2397982C2 RU 2397982 C2 RU2397982 C2 RU 2397982C2 RU 2005134162/04 A RU2005134162/04 A RU 2005134162/04A RU 2005134162 A RU2005134162 A RU 2005134162A RU 2397982 C2 RU2397982 C2 RU 2397982C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
groups
formula
atoms
atom
Prior art date
Application number
RU2005134162/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005134162A (ru
Inventor
Кристиан ХУБШВЕРЛЕН (FR)
Кристиан ХУБШВЕРЛЕН
Жан Филлипп СЮРИВЕ (FR)
Жан Филлипп СЮРИВЕ
Корнелиа ЦУМБРУНН (CH)
Корнелиа ЦУМБРУНН
Original Assignee
Морфохем Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Морфохем Аг filed Critical Морфохем Аг
Publication of RU2005134162A publication Critical patent/RU2005134162A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2397982C2 publication Critical patent/RU2397982C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям общей формулы I, где А представляет собой атом кислорода, алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, в которой группа СН2 заменена на группу NH, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, =O или CH2OH, Х1, X2, X3, X4 и X5 независимо друг от друга представляют собой атомы азота или группы формулы СН или CR4, Су представляет собой циклоалкиленовую или гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, R1 представляет собой атом водорода, алкильную или алкилоксигруппу, R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, алкильный или гетероалкильный остаток, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, NH2 и/или группой =O, R3 представляет собой группу формулы -B-Y, в которой В обозначает алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, NH2, СООН или группой =O, a Y представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенную гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором одно кольцо представляет собой фенил или пиридил, а другое кольцо представляет собой 5-, 6- или 7-ми членную гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, которые содержат до 3-х гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, R4 представляет собой атом галогена, n обозначает 0, 1 или 2 и m обозначает 0 или 1, или их фармакологически приемлемые соли, сольваты, гидраты. Также изобретение относится к фармацевтическому с

Description

Резистентность возбудителей болезней по отношению к используемым в настоящее время антибиотикам во многих странах мира в последние годы значительно возросла и может повлечь за собой опасные последствия. Главная проблема при этом состоит в том, что возбудители болезней проявляют устойчивость не только к какому-либо одному антибиотику, но и, как правило, к целому ряду других антибиотиков, т.е. имеет место некая многосторонняя, комплексная резистентность. Это относится прежде всего к некоторым группам грамположительных возбудителей, таких как стафилококки, пневмококки и энтерококки (S.Ewig и др., Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen, Chemother. Journ. 11, 2002, с.12-26; F.Tenover, Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview, Clin. Infect. Dis. 15 сент. 2001, 33, прил.3, с.108-115).
Наблюдавшаяся продолжительное время опасная тенденция получила недавно практическое подтверждение: В США описан первый штамм Staphylococcus aureus, обладающий устойчивостью не только к метициллину, но и высокорезистентный по отношению к ванкомицину (Centers for Disease Control and Prevention, Staphylococcus aureus resistant to vancomycin, United States, 2002, MMWR 51, 2002, с.565-567).
Такая ситуация наряду с соответствующими гигиеническими мерами в больницах требует усилить поиск новых антибиотиков с предельно возможной новой структурой и новым механизмом действия, что позволило бы эффективно решить "в зародыше" возникшую проблему.
В настоящей заявке описываются соединения нового типа с антибактериальной активностью. Эти соединения представляют также интерес, поскольку являются ингибиторами топоизомеразы IV, равно как и ДНК-гиразы.
Настоящее изобретение относится в соответствии с этим к соединениям общей формулы (I)
Figure 00000001
в которой
А представляет собой атом кислорода или серы, NH-, алкиленовую, алкениленовую, алкиниленовую или гетероалкиленовую группу,
Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга представляют собой атомы азота или группы формулы СН или CR4,
Су представляет собой циклоалкиленовую, гетероциклоалкиленовую, ариленовую или гетероариленовую группу,
R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси-, амино-, тиольную, алкильную, гетероалкильную, алкилокси-, гетероалкилокси-, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, алкилциклоалкильную, гетероалкилциклоалкильную, циклоалкилокси-, алкилциклоалкилокси-, гетероциклоалкилокси- или гетероалкилциклоалкилоксигруппу,
каждый из остатков R2 независимо представляет собой атом галогена, гидрокси-, амино-, нитро- или тиольную группу, алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток либо два из остатков R2 совместно представляют собой часть арильного, гетероарильного, циклоалкильного, гетероциклоалкильного, алкилциклоалкильного, гетероалкилциклоалкильного, аралкильного или гетероаралкильного кольца,
R3 представляет собой алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкилциклоалкильный, гетероалкилциклоалкильный, гетероциклоалкильный, аралкильный или гетероаралкильный остаток,
R4 представляет собой атом галогена, гидрокси-, алкильную, алкенильную, алкинильную или гетероалкильную группу,
n обозначает 0, 1 или 2 и
m обозначает 0, 1 или 2,
или к их фармакологически приемлемым солям, сольватам, гидратам или фармакологически приемлемым композициям.
Под понятием "алкил" подразумевается насыщенная углеводородная группа с прямой либо разветвленной цепью, содержащая 1-20, предпочтительно 1-12, особенно предпочтительно 1-6, атомов углерода, такая, например, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, трет-бутльная, н-пентильная, н-гексильная, 2,2-диметилбутильная или н-октильная группа.
Под понятиями "алкенил" и "алкинил" подразумеваются по меньшей мере частично ненасыщенные углеводородные группы с прямой либо разветвленной цепью, содержащие 2-20, предпочтительно 2-12, особенно предпочтительно 2-6, атомов углерода, такие, например, как этенильная, аллильная, ацетиленильная, пропаргильная, изопренильная или гекс-2-енильная группа. Предпочтительно алкенильные группы содержат одну либо две (особенно предпочтительно одну) двойных связи, а алкинильные группы - одну либо две (особенно предпочтительно одну) тройных связи.
Под понятиями "алкил", "алкенил" и "алкинил" подразумеваются далее группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена (предпочтительно F либо Cl), такие, например, как 2,2,2-трихлорэтильная или -трифторметильная группа.
Под понятием "гетероалкил" имеется в виду алкильная, алкенильная, соответственно алкинильная группа, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, фосфора, бора, селена, кремния либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Под понятием "гетероалкил" имеется, кроме того, в виду карбоновая кислота либо группа, представляющая собой производное карбоновой кислоты, такая, например, как ацил, ацилалкил, алкоксикарбонил, ацилоксигруппа, ацилоксиалкил,карбоксиалкиламид или алкоксикарбонилоксигруппа.
В качестве примеров гетероалкильных групп можно назвать группы формул RaO-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya, Ra-CO-O-Ya, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, RaCS-Ya, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-S-CO-Ya, Ra-CO-S-Ya, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya, Ra-S-CS-O-Ya, Ra-O-CS-S-Ya, где Ra представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rb представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rc представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, Rd представляет собой атом водорода, C1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу и Ya представляет собой прямую связь, C1-С6алкиленовую, С2-С6алкениленовую или С2-С6алкиниленовую группу, при этом каждая гетероалкильная группа содержит по меньшей мере один атом углерода, а один или несколько атомов водорода могут быть заменены на атомы фтора либо хлора. Конкретно в качестве гетероалкильных групп можно назвать, среди прочих, метокси-, трифторметокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, трет-бутилоксигруппу, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, метиламино-, этиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, изопропилэтиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, диизопропиламиноэтил, простой енольный эфир, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетил, пропионил, бутирилокси-, ацетилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, N-этил-N-метилкарбамоил или N-метилкарбамоил. Из числа других гетероалкильных групп можно назвать, например, нитрильные, изонитрильные, цианатные, тиоцианатные, изоцианатные, изотиоцианатные и алкилнитрильные группы.
Под понятием "циклоалкил" подразумевается насыщенная либо частично насыщенная (например циклоалкенильная) циклическая группа, содержащая один или несколько (предпочтительно 1 или 2) циклов, которые образуют скелет, содержащий от 3 до 14, предпочтительно от 3 до 10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7), атомов углерода. Понятие "циклоалкил" относится далее к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH или NO2, т.е. имеются в виду, например, циклические кетоны, такие как циклогексанон, 2-циклогексенон или циклопентанон. В качестве других примеров циклоалкильных групп можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, спиро[4,5]деканильную, норборнильную, циклогексильную, циклопентильную, циклогексадиенильную, декалинильную, бицикло[4.3.0]нонильную, тетралинильную, циклопентилциклогексильную, фторциклогексильную или циклогекс-2-енильную группу.
Под понятием "гетероциклоалкил" подразумевается циклоалкильная группа с ее раскрытыми выше значениями, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) кольцевых атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероциклоалкильная группа содержит 1 или 2 цикла, в состав которых входят от 3 до 10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомов. Понятие "гетероциклоалкил" относится далее к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH или NO2. В качестве примеров можно назвать пиперидильную, пиперазинильную, морфолинильную, уротропинильную, пирролидинильную, тетрагидротиофенильную, тетрагидропиранильную, тетрагидрофурильную или 2-пиразолинильную группу, а также лактамы, лактоны, циклические имиды и циклические ангидриды.
Под понятием "алкилциклоалкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с их раскрытыми выше значениями как циклоалкильные, так и алкильные, алкенильные либо алкинильные группы, т.е. имеются в виду, например, алкилциклоалкильные, циклоалкилалкильные, алкилциклоалкенильные, алкенилциклоалкильные и алкинилциклоалкильные группы. Предпочтительно в состав алкилциклоалкильной группы входит циклоалкильная группа, содержащая одну или две циклические системы, которые образуют скелет, содержащий от 3 до 10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомов углерода и одну или две алкильные, алкенильные либо алкинильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода.
Под понятием "гетероалкилциклоалкил" подразумеваются указанные выше алкилциклоалкильные группы, в которых один или несколько (предпочтительно 1, 2 или 3) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота). Предпочтительно гетероалкилциклоалкильная группа содержит 1 или 2 циклические системы, в состав которых входят от 3 до 10 (прежде всего 3, 4, 5, 6 или 7) атомов и одна или две алкильные, алкенильные, алкинильные либо гетероалкильные группы с 1 или 2-6 атомами углерода. В качестве примеров подобных групп можно назвать алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, гетероалкилгетероциклоалкил и гетероалкилгетероциклоалкенил, при этом циклические группы являются насыщенными либо однократно, двукратно или трехкратно ненасыщенными.
Под понятием "арил" (сокращенно "Ar") подразумевается ароматическая группа, в состав которой входят один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 6-14, предпочтительно 6-10 (прежде всего 6), атомов углерода. Понятие "арил" относится далее к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на ОН-, SH-, NH2- либо NO2-группы. В качестве примеров можно назвать фенильную, нафтильную, бифенильную, 2-фторфенильную, анилинильную, 3-нитрофенильную или 4-гидроксифенильную группу.
Под понятием "гетероарил" подразумевается ароматическая группа, в состав которой входят один или несколько циклов и которую образует скелет, содержащий 5-14, предпочтительно 5-10 (прежде всего 5 или 6), атомов углерода и один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кислорода, азота, фосфора либо серы (предпочтительно О, S или N). Понятие "гетероарил" относится далее к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на ОН-, SH-, NH2- либо NO2-группы. В качестве примеров можно назвать 4-пиридильную, 2-имидазолильную, 3-фенилпирролильную, тиазолильную, оксазолильную, триазолильную, тетразолильную, изоксазолильную, индазолильную, индолильную, бензимидазолильную, пиридазинильную, хинолинильную, пиринильную, карбозолильную, акридинильную, пиримидильную, 2,3'-бифурильную, 3-пиразолильную и изохинолинильную группу.
Под понятием "аралкил" подразумеваются группы, содержащие в соответствии с их раскрытыми выше значениями как арильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные и/или циклоалкильные группы, например, такие как арилалкильные, арилалкенильные, арилалкинильные, арилциклоалкильные, арилциклоалкенильные,алкиларилциклоалкильные и алкиларилциклоалкенильные группы. В качестве конкретных примеров аралкилов можно назвать, среди прочих, толуол, ксилол, мезитилен, стирол, бензилхлорид, о-фтортолуол, 1H-инден, тетралин, дигидронафталины, инданон, фенилциклопентил, кумол, циклогексилфенил, флуорен и индан. Предпочтительно соответствующая аралкильная группа содержит одну или две ароматические циклические системы (1 или 2 цикла) с 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 либо 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5-6 атомами углерода.
Под понятием "гетероаралкил" имеется в виду аралкильная группа с ее раскрытыми выше значениями, в которой один или несколько (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на атомы кислорода, азота, кремния, селена, фосфора, бора либо серы (предпочтительно кислорода, серы либо азота), т.е. имеются в виду группы, в состав которых в соответствии с их раскрытыми выше значениями входят как арильные, соответственно гетероарильные, так и алкильные, алкенильные, алкинильные, и/или гетероалкильные, и/или циклоалкильные, и/или гетероциклоалкильные группы. Предпочтительно гетероаралкильная группа содержит одну или две ароматические циклические системы (1 или 2 цикла) с 5 либо 6-10 атомами углерода и одну либо две алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы с 1 либо 2-6 атомами углерода и/или одну циклоалкильную группу с 5-6 атомами углерода, из числа которых 1, 2, 3 или 4 заменены на атомы кислорода, серы либо азота.
В качестве примеров можно назвать арилгетероалкильные, арилгетероциклоалкильные, арилгетероциклоалкенильные, арилалкилгетероциклоалкильные, арилалкенилгетероциклоалкильные, арилалкинилгетероциклоалкильные, арилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкильные, гетероарилалкенильные, гетероарилалкинильные, гетероарилгетероалкильные, гетероарилциклоалкильные, гетероарилциклоалкенильные, гетероарилгетероциклоалкильные, гетероарилгетероциклоалкенильные, гетероарилалкилциклоалкильные, гетероарилалкилгетероциклоалкенильные, гетероарилгетероалкилциклоалкильные, гетероарилгетероалкилциклоалкенильные и гетероарилгетероалкилгетероциклоалкильные группы, при этом циклические группы являются насыщенными либо однократно, двукратно или трехкратно ненасыщенными. В качестве конкретных примеров можно назвать тетрагидроизохинолинильную, бензоильную, 2- или 3-этилиндолильную, 4-метилпиридиновую, 2-, 3- или 4-метоксифенильную, 4-этоксифенильную, 2-, 3- или 4-карбоксифенилалкильную группу.
Понятия "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "алкилциклоалкил", "гетероалкилциклоалкил", "арил", "гетероарил", "аралкил" и "гетероаралкил" относятся также к группам, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, -S, NH2, =NH или NO2.
Под понятием "необязательно замещенные" подразумеваются группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора, хлора, брома либо иода или на группы ОН, =O, SH, =S, NH2, =NH или NO2. Указанные понятия относятся далее к группам, которые замещены незамещенными C1-С6алкильными, С2-С6алкенильными, С2-С6алкинильными, C1-С6гетероалкильными, С3-С10циклоалкильными, С2-С9гетероциклоалкильными, С6-С10арильными, С1-С9гетероарильными, С7-С12аралкильными или С2-С11гетероаралкильными группами.
Благодаря особенностям их замещения соединения формулы (I) могут содержать один или несколько центров хиральности. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены как все чистые энантиомеры и все чистые диастереомеры, так и их смеси в любом их соотношении. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены все цис- и транс-изомеры соединений общей формулы (I), равно как и их смеси. В объем настоящего изобретения включены также все таутомерные формы соединений формулы (I).
К предпочтительным относятся такие соединения формулы (I), где А представляет собой атом кислорода либо серы или группу формулы СН2, СН2СН2, СН2N(С1-С4алкил), N(С1-С4алкил)СН2, CH2O, ОСН2, CH2S, SCH2, СН2СН(ОН), СН(ОН), СН(ОН)СН2, NHCO, CONH, С(=O)СН2 либо СН2С(=O).
Предпочтительными являются далее такие соединения формулы (I), где три, четыре или пять групп Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 представляют собой СН-группы.
Предпочтительны далее такие соединения формулы (I), где R1 представляет собой С1-С4алкилокси- или С1-С4гетероалкилоксигруппу, в которых один или несколько атомов водорода могут быть заменены на атомы фтора.
Особенно предпочтительно R1 представляет собой метоксигруппу.
К предпочтительным относятся также такие соединения формулы (I), где R2 представляет собой гидроксигруппу, С1-С4алкильную, С1-С4гетероалкильную или С6-С12гетероаралкильную группу.
Предпочтительны далее такие соединения формулы (I), где R3 представляет собой гетероалкилциклоалкильную или гетероаралкильную группу.
Особенно предпочтительными, кроме того, являются такие соединения формулы (I), где R3 представляет собой группу формулы -B-Y, в которой В обозначает алкиленовую группу (прежде всего С1-С4алкиленовую группу), алкениленовую, алкиниленовую или гетероалкиленовую группу (прежде всего С1-С4гетероалкиленовую группу), a Y представляет собой арильную, гетероарильную, аралкильную, гетероаралкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, алкилциклоалкильную или гетероалкилциклоалкильную группу (прежде всего гетероциклоалкильную или арилгетероциклоалкильную группу).
Также предпочтительно Y представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где Х6, Х7 и Х8 независимо друг от друга обозначают атомы азота или группы формулы CR9, Х9 и Х10 независимо друг от друга обозначают атомы кислорода либо серы или группы формулы NR10, о обозначает 0, 1 или 2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, атомы галогена, гидроксигруппы, алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы, а R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, алкильные, алкенильные, алкинильные или гетероалкильные группы.
Особенно предпочтительно Y представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000004
или
Figure 00000005
Предпочтительно также линкер -А-(СН2)- имеет цепь длиной 2 или 3 атома.
К предпочтительным относятся также соединения формулы (I), где R4 представляет собой атом фтора либо хлора или С1-С4алкилоксигруппу либо С3-С6диалкиламинометильную группу, один или несколько атомов водорода в которых могут быть заменены на атомы фтора.
Предпочтительными являются далее такие соединения формулы (I), где Су представляет собой циклоалкиленовую или гетероциклоалкиленовую группу, содержащую один либо два цикла с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомами.
Особенно предпочтительно Су представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000006
или
Figure 00000007
где U обозначает атом азота или группу формулы СН либо СОН, а V обозначает атом азота или СН-группу и p обозначает 0 или 1. Заместители могут быть связаны с этой группой как экваториально, так и аксиально.
Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), их фармакологически приемлемых солей, соответственно сольватов и гидратов, равно как и композиций и фармацевтических составов в терапевтике.
Фармацевтические составы согласно изобретению содержат в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I) и необязательно носители и/или адъюванты.
В качестве примеров фармакологически приемлемых солей соединений формулы (I) можно назвать соли физиологически совместимых минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или соли органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, молочная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и салициловая кислота. Из числа других фармакологически приемлемых солей соединений формулы (I) можно назвать соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, например, как натрий, калий, литий, кальций и магний, аммониевые соли или соли органических оснований, таких, например, как метиламин, диметиламин, триэтиламин, пиперидин, этилендиамин, лизин, холингидроксид, меглумин, морфолин и аргинин. Соединения формулы (I) можно подвергать сольватации, прежде всего гидратации. Гидратация может происходить, например, в процессе получения соединений или вследствие гигроскопичности первоначально безводных соединений формулы (I). При наличии в соединениях формулы (I) асимметричных С-атомов эти соединения могут быть представлены либо в виде ахиральных соединений, смесей диастереомеров, смесей энантиомеров, либо в виде оптически чистых соединений.
В состав пролекарств, которые также являются объектом настоящего изобретения, входят соединение формулы (I) и по меньшей мере одна фармакологически приемлемая защитная группа, отщепляемая в физиологических условиях, например алкокси-, аралкилокси-, ацильная или ацилоксигруппа, такая как этокси-, бензилокси-, ацетильная или ацетилоксигруппа.
Применение указанных действующих веществ для получения соответствующих лекарственных средств также является объектом настоящего изобретения. Как правило, соединения формулы (I), включая их общеизвестные и приемлемые модификации, вводят в организм индивидуально или в комбинации с каким-либо иным терапевтическим средством. Подобные используемые в терапевтике средства могут назначаться для перорального применения, например, в виде драже, таблеток с покрытием, пилюль, полутвердых веществ, мягких либо твердых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, для парентерального применения, например, в виде раствора для инъекций, для ректального применения, например, в виде суппозиториев, для ингаляции, например, в виде порошковой композиции или спрея и для трансдермального или назального применения. Для получения таких таблеток, пилюль, полутвердых веществ, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул предназначенный для терапевтических целей продукт можно смешивать с фармакологически инертными, неорганическими или органическими носителями, такими, например, как лактоза, сахароза, глюкоза, желатин, солод, силикагель, крахмал либо его производные, тальк, стеариновая кислота либо ее соли, сухое обезжиренное молоко и т.п. Для получения мягких капсул можно использовать такие носители, как, например, растительные масла, продукты переработки нефти, животные либо синтетические масла, воск, жир, многоатомные спирты и др. Для получения жидких растворов и сиропов можно использовать такие носители, как, например, вода, спирты, водный раствор соли, водная декстроза, многоатомные спирты, глицерин, масла растительного происхождения, продукты переработки нефти, животные либо синтетические масла. Для суппозиториев могут использоваться такие носители, как, например, масла растительного происхождения, продукты переработки нефти, животные либо синтетические масла, воск, жир и многоатомные спирты. Для аэрозольных композиций могут использоваться сжатые газы, пригодные именно для таких целей, например кислород, азот и углекислый газ. Средства фармацевтического назначения могут содержать также консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, вкусовые добавки, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, добавки, используемые для нанесения покрытия, и антиоксиданты.
В состав комбинаций с другими терапевтическими средствами могут входить также иные антибактериальные и противогрибковые действующие вещества.
Для предупреждения и/или лечения указанных выше заболеваний дозировка предлагаемого в изобретении биологически активного соединения может варьироваться в широких пределах с учетом при этом индивидуальных особенностей пациента. Как правило, требуемый эффект может обеспечить суточная доза от 10 до 4000 мг, предпочтительно от 50 до 3000 мг. В определенных случаях эта доза может назначаться ниже либо выше указанных значений. Суточная доза может быть рассчитана на одноразовое введение или вводиться в несколько приемов. Типичная разовая доза содержит действующее вещество в количестве порядка 50, 100, 250, 500 мг, 1 или 2 г.
Примеры
Пример 1: (R,S)-6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
Figure 00000008
Синтез трет-бутилового эфира 4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трифенилфосфина (1,14 г, 4,3 ммоля) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли диэтиазодикарбоксилат (755 мг, 4,3 ммоля). После этого сначала добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (850 мг, 3,95 ммоля), а затем 7-метокси-1-нафтол (синтезированный аналогично Aust. Journ. Chem. 46, 1993, с.731) (668 мг, 3,95 ммоля). Желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc (этилацетат) в соотношении 4:1). В результате получили 1,11 г (76%) бесцветного масла.
МС (ESI+): 372,3 [М+H+].
Синтез 4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидина
Раствор трет-бутиловото эфира 4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,11 г) в дихлорметане (10 мл) смешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона с трифторуксусной кислотой (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в роторном испарителе, растворяли в дихлорметане и промывали концентрированным раствором аммиака. Органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали.
Синтез 6-{2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Смесь из 4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидина (271 мг, 1 ммоль) и 6-(2-хлорацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (225 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) смешивали с триэтиламином (1 мл) и в течение 2 ч нагревали до 50°С. Затем реакционную смесь сливали на воду и экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали раствором NH4Cl, сушили над MgSO4 и концентрировали. Кристаллический остаток размешивали с МеОН и EtOAc и отделяли на нутч-фильтре. В результате получили 250 мг (52%) чистого продукта.
МС (ESI+): 461 [М+Н+].
Синтез (R,S)-6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Раствор 6-{2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (150 мг) в EtOH (2 мл) смешивали с NaBH4 (1 экв.) и в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в воде и белые кристаллы отделяли на нутч-фильтре, после чего их сушили под высоким вакуумом. В результате получили 140 мг чистого продукта.
МС (ESI+): 463,5 [М+Н+].
Пример 2: (R,S)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этанон
Figure 00000009
Синтез 6-оксиранил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина
В круглой колбе объемом 50 мл растворяли в ацетонитриле (15 мл) 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбальдегид (1 г, 6,09 ммоля), к этому раствору добавляли иодид триметилсульфония (1,28 г, 6,28 ммоля) и КОН (2,4 г) и несколько капель воды, после чего оставляли на 1,5 ч для перемешивания при 60°С. Затем реакционную смесь концентрировали в роторном испарителе. Остаток растворяли с помощью воды и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали с использованием гексана и ЭА в соотношении 1:1. В результате получили 1 г (100%) чистого продукта.
1H-ЯМР (CDCl3): 6,80-6,77 (m, 3Н), 4,27 (s, 4H), 3,78 (dd, J=2,61, 4,02, 1H), 3,11 (dd, J=4,02, 5,4, 1H), 2,79 (dd, J=2,61, 4,5, 1H).
Синтез (R,S)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этанона
К раствору из 4-(7-метоксинафтален-1-илоксиметил)пиперидина (100 мг, 0,36 ммоля) и 6-оксиранил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (66 мг, 0,36 ммоля) в ДМФ (1 мл) добавляли перхлорат лития (39,2 мг, 0,36 ммоля) и карбонат калия (101,9 мг, 0,73 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, концентрировали под высоким вакуумом, растворяли в воде и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc). В результате получили 62,5 мг (38%) пенистого вещества бежевого цвета.
МС (ESI+): 450,5 [М+Н+].
Пример 3: (R,S)-6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
Figure 00000010
Синтез 1-хлор-7-метоксифталазина
Смесь из 7-метокси-2Н-фталазин-1-она (2,2 г, 12,5 ммоля, получение по методу, описанному в Journ. Am. Chem. Soc. 1924, с. 1889) и POCl3 (10 мл) нагревали в течение 6 ч с обратным холодильником. Затем избыток POCl3 отгоняли с помощью роторного испарителя и остаток растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали водой и раствором бикарбоната, сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc в соотношении 1:1).
1Н-ЯМР (CDCl3): 9,33 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,0 (s, 3Н).
МС (ESI+): 195/197 [М+Н+].
Синтез трет-бутилового эфира 4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутиловото эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (475 мг, 2,2 ммоля) в ДМФ (10 мл) смешивали с дисперсией NaH (55%-ной, 96 мг) и оставляли на 5 мин для перемешивания. Затем по каплям добавляли раствор 1-хлор-7-метоксифталазина (430 мг, 2,2 ммоля) в ДМФ и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего разбавляли EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc). В результате получили 709 мг (86%) чистого продукта.
МС (ESI+): 374,5 [М+Н+].
Синтез 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)фталазина
Использовавшуюся защитную БОК (трет-бутоксикарбонильную) группу удаляли аналогично примеру 1 с помощью ТФУК (трифторуксусной кислоты) в ДХМ.
МС (ESI+): 284,5 [М+Н+].
Синтез 6-{2-[4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Смесь из 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)фталазина (273 мг, 1 ммоль) и 6-(2-хлорацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (225 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) смешивали с триэтиламином (1 мл) и в течение 2 ч нагревали до 50°С. При этом образовывался желтый осадок, который отделяли на нутч-фильтре и размешивали со смесью МеОН/EtOH/ТГФ. Таким путем получили 80 мг чистого продукта.
МС (ESI+): 463,5 [М+Н+].
Синтез (R,S)-6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Раствор 6-{2-[4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (40 мг) в EtOH (2 мл) и ТГФ (2 мл) смешивали с NaBH4 (1 экв.) и в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь адсорбировали на SiO2 и очищали хроматографией (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1+1% NH4OH). В результате получили 25 мг чистого продукта.
МС (ESI+): 465,5 [М+Н+].
Пример 4: (R,S)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(7-метоксифталазин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этанол
Figure 00000011
К раствору 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)фталазина (100 мг, 0,36 ммоля) и 6-оксиранил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (66 мг, 0,36 ммоля) в ДМФ (1 мл) добавляли перхлорат лития (39,2 мг, 0,36 ммоля) и карбонат калия (101,9 мг, 0,73 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, после чего концентрировали под высоким вакуумом, растворяли в воде и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc). В результате получили 58,7 мг (35%) белого пенистого вещества.
МС (ESI+): 452,5 [М+Н+].
Пример 5: 6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
Figure 00000012
Синтез 1-хлор-7-метоксиизохинолина
Смесь из 7-метокси-2Н-изохинолин-1-она (6,5 г, 37 ммолей, получение по технологии, аналогично описанной в Journ. Heterocycl. Chem. 22, 1985, с.328) и POCl3 (50 мл) в течение 6 ч нагревали с обратным холодильником. Затем избыток POCl3 отгоняли с помощью роторного испарителя и остаток растворяли в EtOAc. Органическую фазу промывали смесью воды и льда и раствором бикарбоната, сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc в соотношении 3:1).
MC (ESI+): 194,5 [М+Н+].
Синтез трет-бутилового эфира 4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1075 мг, 5 ммолей) в ТГФ (20 мл) смешивали с дисперсией NaH (55%-ной, 240 мг) и оставляли на 5 мин для перемешивания. Затем по каплям добавляли раствор 1-хлор-7-метоксиизохинолина (965 мг, 5 ммолей) в ТГФ и реакционную смесь в течение 5 ч перемешивали при 50°С и в течение ночи при комнатной температуре, после чего разбавляли простым эфиром и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (гексан/EtOAc в соотношении 3:1). В результате получили 1,16 г (62%) чистого продукта.
MC (ESI+): 373,5 [М+Н+].
Синтез 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)изохинолина
Использовавшуюся защитную трет-бутоксикарбонильную группу удаляли аналогично примеру 1 с помощью ТФУК (трифторуксусной кислоты) в ДХМ.
1H-ЯМР (CDCl3): 7,8 (d, J=5,97 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,91, 1H), 7,43 (d, J=2,52, 1H), 7,24, (dd, J=8,91, 2,52, 1H), 7,08 (d, J=5,91, 1H), 4,32 (d, J=6,51, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,26-3,24 (m, 2H), 2,88-2,70 (m, 2H), 2,1-2,05 (m, 1H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,60-1,46 (m, 2H).
Синтез 6-{2-[4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Смесь из 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)изохинолина (272 мг, 1 ммоль) и 6-(2-хлорацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (225 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) смешивали с К2СО3 (1 экв.) и в течение ночи нагревали до 50°С. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc). Таким путем получили 250 мг (54%) чистого продукта.
MC (ESI+): 462,5 [М+Н+].
Синтез 6-{1-гидрокси-2-[4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она
Раствор 6-{2-[4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]ацетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (200 мг, 0,5 ммоля) в EtOH (20 мл) смешивали с NaBH4 (40 мг) и в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь адсорбировали на SiO2 и очищали хроматографией (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 + 1% NH4OH). Продукт кристаллизовали из простого эфира. В результате получили 55 мг (28%) чистого продукта.
МС (ESI+): 464 [M+H+].
Пример 6: Синтез 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(7-метоксиизохинолин-1-илоксиметил)пиперидин-1-ил]этанола.
Figure 00000013
К раствору 7-метокси-1-(пиперидин-4-илметокси)изохинолина (100 мг, 0,36 ммоля) и 6-оксиранил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (66 мг, 0,36 ммоля) в ДМФ (1 мл) добавляли перхлорат лития (39,2 мг, 0,36 ммоля) и карбонат калия (101,9 мг, 0,73 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, после чего концентрировали под высоким вакуумом, растворяли в воде и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (EtOAc). В результате получили 58,7 мг (35%) белого пенистого вещества.
MC (ESI+): 451,5 [М+Н+].
Пример 7: 2-(3-{[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанол
Синтез трет-бутилового эфира 3-азидометилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000014
К раствору трет-бутиловото эфира (3R)-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 9,29 ммоля, получение по технологии, аналогичной описанной в Tetrahedron Lett. 43, 2002, с. 8917 и Gazz. Chim. Ital. 102, 1972, с.189) в ДХМ (30 мл) при 0°С по каплям добавляли сначала триэтиламин (2,6 мл, 18,6 ммоля), а затем метансульфонилхлорид (0,8 мл, 10,3 ммоля). В течение 30 мин реакционную смесь перемешивали при этой температуре. Далее к ней добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (30 мл). Две фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт быстро фильтровали через диоксид кремния (EtOAc/гексан в соотношении 1:1). Затем сырой продукт растворяли в ДМФ (40 мл) и смешивали с азидом натрия (1,2 г, 18,4 ммоля). Эту смесь в течение 5 ч перемешивали при 80°С, концентрировали в роторном испарителе и смешивали с простым эфиром и водой. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на SiO2 (гексан/EtOAc в соотношении 4:1). В результате удалось выделить 2,16 г (9 ммолей) продукта в виде масла.
МС (EI) m/z: 241,4 [М+Н+].
Синтез (R)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)пиперидин-3-илметиламина
Figure 00000015
Раствор трет-бутилового эфира 3-азидометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2,16 г, 9 ммолей) в ТГФ (60 мл) и воде (1 мл) смешивали с иммобилизованным на полимере трифенилфосфином (6,3 г, 3,6 ммоля/г). Смесь в течение 4 дней перемешивали при комнатной температуре и фильтровали. Фильтрат концентрировали и растворяли в метаноле (35 мл). Затем добавляли 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегид (1,48 г, 9 ммолей) и молекулярное сито с размером пор 3 ангстрема (9,6 г). Затем реакционную смесь в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли борогидрид натрия (1,2 г, 31,7 ммоля). Смесь продолжали перемешивать еще в течение 16 ч при комнатной температуре, затем концентрировали и растворяли в воде (100 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×200 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (ДХМ/МеОН в соотношении 19:1). В результате получили 2,2 г продукта в виде масла. Это масло растворяли в ТФУК (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали, растворяли в водном растворе аммиака и экстрагировали ДХМ (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали. В результате удалось выделить 1,44 г (5,53 ммоля) продукта в виде масла.
МС (EI) m/z: 263,0 [М+Н+].
Синтез 2-бром-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанона (Synthesis 83, 2002)
Раствор 3-бромхинолина (10,4 г, 50 ммолей) в концентрированной H2SO4 (50 мл) смешивали при комнатной температуре с N-БС (N-бромсукцинимидом) (10,7 г, 60 ммолей) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь сливали на лед, подщелачивали водным раствором аммиака и экстрагировали простым эфиром. Органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (ДХМ/гексан в соотношении 6:4, ДХМ, EtOAc) и перекристаллизовывали из метанола. В результате получили 8 г (56%) 3,5-дибромхинолина в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (CDCl3): 8,91 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,80 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=7,8 Гц, 1Н),7,60 (t, J=7,8 Гц, 1Н).
MC (ESI+) m/z: 285/287/289 [M+H+].
Этот дибромид (2 ммоля) растворяли взаимодействием с метилатом натрия (4 ммоля) в ТГМК (триамиде гексаметилфосфорной кислоты (8 мл) (Tetrahedron 58, 2002, с.1125) и в течение 2 мин нагревали в микроволновой печи до 90°С. Данную операцию повторяли 6 раз. Объединенную смесь сливали на воду, экстрагировали простым эфиром, сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на SiO2 (гексан/EtOAc в соотношении 4:1). В результате получили 2,78 г (67%) 5-бром-3-метоксихинолина.
Этот 5-бром-3-метоксихинолин по методу, описанному в литературе (WO 02/08224), превращали в 1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанон.
1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанон (500 мг, 2,5 ммоля) в АсОН (10 мл) смешивали с Br2 (1 экв.) и HBr (33%-ным в АсОН). Затем смесь в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Согласно масс-спектрометрическому анализу образовывалась смесь моно- и дибромированного продукта. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органические фазы промывали водой и раствором бикарбоната, сушили над MgSO4 и концентрировали. Продукт разделяли хроматографией на SiO2 (гексан/EtOAc в соотношении 2:1). В результате получили 225 мг 2-бром-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанона.
1H-ЯМР (CDCl3): 8,75 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,65 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (t, J=7,8 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).
MC (ESI+) m/z: 280/282 [M+H+].
Синтез (1-RS)-2-(3(S)-{[(2,3-дигидробензо-[1,4]-диоксин-6-илметил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанола
Figure 00000016
Раствор 2-бром-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанона (0,113 г, 0,4 ммоля) и (R)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)пиперидин-3-илметиламина (0,106 г, 0,4 ммоля) в ТГФ (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в метаноле (2 мл). После охлаждения до 0°С добавляли NaBH4 (0,031 г, 0,8 ммоля). Смесь в течение 1 ч перемешивали при 0°С. Далее добавляли воду (3 мл) и смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1 + 1% NH4OH). В результате получили (1-RS)-2-(3(S)-{[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]метил}пиперидин-1-ил)-1-(3-метоксихинолин-5-ил)этанол (0,097 г, 0,21 ммоля).
MC (ESI+) m/z: 464,5 [М+Н+].
Ниже представлены соединения, которые получали аналогично описанным выше:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022

Claims (12)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000023
,
в которой А представляет собой атом кислорода, алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, в которой группа СН2 заменена на группу NH, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, =O или СН2ОН,
X1, X2, X3, X4 и X5 независимо друг от друга представляют собой атомы азота или группы формулы СН или CR4,
Су представляет собой циклоалкиленовую или гетероциклоалкиленовую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота,
R1 представляет собой атом водорода, алкильную или алкилоксигруппу,
R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, алкильный или гетероалкильный остаток, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, NH2 и/или группой =O,
R3 представляет собой группу формулы -B-Y, в которой
В обозначает алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, причем указанные группы необязательно могут быть замещены группами ОН, NH2, COOH или группой =O, а
Y представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенную гетероарильную группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором одно кольцо представляет собой фенил или пиридил, а другое кольцо представляет собой 5-, 6- или 7-членную гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, которые содержат до 3-х гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы,
R4 представляет собой атом галогена,
n обозначает 0, 1 или 2, и
m обозначает 0 или 1,
или их фармакологически приемлемые соли, сольваты, гидраты или фармакологически приемлемые композиции.
2. Соединения по п.1, где А представляет собой атом кислорода или группу формулы CH2, CH2CH2, CH2O, OCH2, CH2CH(ОН), СН(ОН), СН(ОН)СН2, NHCO, CONH, C(=O)CH2 либо СН2С(=O).
3. Соединения по п.1, где три, четыре или пять групп X1, X2, X3, X4 и X5 представляют собой СН-группы.
4. Соединения по п.1, где R1 представляет собой C1-С4алкилоксигруппу.
5. Соединения по п.1, где R1 представляет собой метоксигруппу.
6. Соединения по п.1, где Y представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000002
или
Figure 00000003
.
где X6, X7 и X8 независимо друг от друга обозначают атомы азота или группы формулы CR9, X9 и X10 независимо друг от друга обозначают атомы кислорода либо серы, о обозначает 0, 1 или 2, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или атомы галогена, а R11 является атомом водорода.
7. Соединения по п.6, где Y представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000004
или
Figure 00000024
.
8. Соединения по п.1, где линкер -А-(СН2)n- имеет цепь длиной в 2 или 3 атома.
9. Соединения по п.1, где R4 представляет собой атом фтора либо хлора.
10. Соединения по п.1, где Су представляет собой группу одной из следующих структурных формул:
Figure 00000006
или
Figure 00000007
,
где U обозначает атом азота или группу формулы СН либо СОН, а V обозначает атом азота или СН-группу, и р обозначает 0 или 1.
11. Фармацевтический состав, обладающий антибактериальной активностью, содержащий соединение по пп.1-10 в качестве действующего вещества и необязательно носители и/или адъюванты.
12. Применение соединения или фармацевтического состава по одному из пп.1-11 для лечения бактериальных инфекций.
RU2005134162/04A 2003-04-08 2004-03-29 Новые соединения с антибактериальным действием RU2397982C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10316081.7 2003-04-08
DE2003116081 DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2003-04-08 Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005134162A RU2005134162A (ru) 2006-09-10
RU2397982C2 true RU2397982C2 (ru) 2010-08-27

Family

ID=33016218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005134162/04A RU2397982C2 (ru) 2003-04-08 2004-03-29 Новые соединения с антибактериальным действием

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20060205719A1 (ru)
EP (2) EP2298762A2 (ru)
AU (1) AU2004228147A1 (ru)
CA (1) CA2534891A1 (ru)
DE (1) DE10316081A1 (ru)
NZ (1) NZ543441A (ru)
RU (1) RU2397982C2 (ru)
WO (1) WO2004089947A2 (ru)
ZA (1) ZA200508981B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AR040335A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
JP2006515862A (ja) 2002-12-04 2006-06-08 グラクソ　グループ　リミテッド キノリン類およびそれらの窒素化誘導体ならびにそれらの抗菌剤としての使用
TW200427688A (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006002047A2 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008505920A (ja) * 2004-07-08 2008-02-28 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
JP4887297B2 (ja) * 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
ATE466857T1 (de) * 2004-10-05 2010-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue piperidin-antibiotika
JP5314244B2 (ja) * 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
AU2006215399B2 (en) * 2005-02-18 2010-12-09 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2006099884A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
US7842810B2 (en) * 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
RU2008118422A (ru) * 2005-10-13 2009-11-20 Морфохем Акциенгезельшафт Фюр Комбинаторише Хеми (De) Производные 5-хинолина, обладающие антибактериальной активностью
US7820655B2 (en) 2006-02-15 2010-10-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Ethanol or 1,2-ethanediol cyclohexyl antibiotic derivatives
EP1996579A2 (en) * 2006-03-10 2008-12-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic compounds
US7709483B2 (en) 2006-04-06 2010-05-04 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
BRPI0810064B8 (pt) * 2007-04-20 2021-05-25 Glaxo Group Ltd compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
US20110281909A1 (en) * 2007-08-15 2011-11-17 Glaxo Group Limited Substituted quinoline derivatives as h1 receptor antagonists
EP2205585A1 (en) * 2007-10-16 2010-07-14 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives used to treat inflammatory and allergic diseases
RU2492169C2 (ru) * 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
US8466168B2 (en) * 2008-08-04 2013-06-18 Actellon Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic alkylaminomethyloxazolidinone derivatives
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
CA2744456C (en) 2008-12-12 2017-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
JP5653935B2 (ja) 2009-01-15 2015-01-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗菌薬として有用なナフチリジン―２（１ｈ）−オン化合物
CA2842885A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinazoline-2,4-dione derivatives
ES2759303T3 (es) 2014-08-22 2020-05-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno para tratar infección por Neisseria gonorrhoeae
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
UY36851A (es) 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
TW202244048A (zh) 2017-03-20 2022-11-16 美商佛瑪治療公司 作為丙酮酸激酶（ｐｋｒ）活化劑之吡咯并吡咯組成物
CN113226356A (zh) 2018-09-19 2021-08-06 福马治疗股份有限公司 活化丙酮酸激酶r
EP3853206B1 (en) 2018-09-19 2024-04-10 Novo Nordisk Health Care AG Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
AU2022307943A1 (en) * 2021-07-08 2023-11-23 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Inhibitors of alpha-hemolysin of staphylococcus aureus
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (ru) * 1960-06-09
JPS61200544A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Toyo Ink Mfg Co Ltd 電子写真感光体
EP0264883A3 (en) * 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US5747502A (en) * 1989-12-13 1998-05-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
US5240942A (en) * 1990-07-10 1993-08-31 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5262565A (en) * 1990-11-16 1993-11-16 Eisai Co., Ltd. Naphthalene derivatives
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
WO1999001442A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Zeneca Limited Triazine derivatives and their use as antibacterial agents
GB2333454B (en) * 1998-03-26 2000-08-09 Us Army Substituted aromatic compounds for treatment of antibiotic resistant infections
JP2003528810A (ja) * 1999-08-04 2003-09-30 ミレニアム ファーマスーティカルズ インク メラノコルチン−４受容体結合化合物及びその使用方法
IL154107A0 (en) 2000-07-26 2003-07-31 Smithkline Beecham Plc Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1613624A2 (de) 2006-01-11
AU2004228147A1 (en) 2004-10-21
WO2004089947A3 (de) 2005-01-06
WO2004089947A2 (de) 2004-10-21
ZA200508981B (en) 2007-03-28
RU2005134162A (ru) 2006-09-10
EP2298762A2 (de) 2011-03-23
US20060205719A1 (en) 2006-09-14
NZ543441A (en) 2008-12-24
CA2534891A1 (en) 2004-10-21
DE10316081A1 (de) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2397982C2 (ru) Новые соединения с антибактериальным действием
ES2964964T3 (es) Compuestos bicíclicos puenteados como moduladores del receptor X farnesoide
JP2909214B2 (ja) 置換ベンジルアミノ窒素含有非芳香族複素環化合物
JP4602903B2 (ja) 抗菌活性を有する新規化合物
JP4764418B2 (ja) アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
RU2604066C2 (ru) Производные пиразина, используемые в качестве ингибиторов киназы atr
KR20070045152A (ko) 항세균 활성을 갖는 신규 화합물
MXPA05000196A (es) Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1(nk-1)para el tratamiento de vomito, depresion, ansiedad y tos.
AU2002238855B2 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
JP2012530138A (ja) Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
EP1943222A1 (de) 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
CA2901770A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
ZA200502862B (en) Novel compounds with antibacterial activity
CA2095194A1 (en) Quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
TW201132645A (en) Tricyclic antibiotics
US8071589B2 (en) Dihydrobenzoindazoles
WO1997034873A1 (fr) Derives d'aminopyridine
WO1991009856A1 (en) Pharmaceutically active oxazole compounds
EP2459551B1 (en) Dihydrobenzoindazoles
KR20180050408A (ko) 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
MXPA03002447A (es) Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina.
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
TW200813031A (en) S1P receptor modulating compounds and use thereof
MX2008004780A (es) Derivado activo 5-quinolina antibacteriano
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120330