KR20070045152A - 항세균 활성을 갖는 신규 화합물 - Google Patents

항세균 활성을 갖는 신규 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070045152A
KR20070045152A KR1020067026765A KR20067026765A KR20070045152A KR 20070045152 A KR20070045152 A KR 20070045152A KR 1020067026765 A KR1020067026765 A KR 1020067026765A KR 20067026765 A KR20067026765 A KR 20067026765A KR 20070045152 A KR20070045152 A KR 20070045152A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
methoxy
compound
amino
nmr
Prior art date
Application number
KR1020067026765A
Other languages
English (en)
Inventor
사바인 삐에라우
글렌 대일
마이클 더블유 카피
코넬리아 줌브런
크리스챤 허브스치웰렌
진-필립페 서리베트
Original Assignee
모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미 filed Critical 모르포켐 악티엥게셀샤프트 퓌르 콤비나토리셰 케미
Publication of KR20070045152A publication Critical patent/KR20070045152A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 항세균 활성을 갖는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Q-A-R3 (I)
이들 화합물은 다른 것들 중에서 DNA 자이레이스(gyrase)의 억제제로서 중요하다.
항세균 활성, 화합물

Description

항세균 활성을 갖는 신규 화합물 {Novel compounds having an anti-bacterial activity}
현재 사용되고 있는 항생물질에 대한 내성은 최근 전세계 많은 나라에서 상당히 증가하고 있고 일부 경우에는 놀랄만한 수준으로 추정된다. 병원균은 단일 내성을 나타내지 않고 일반적으로 복합 내성을 보여준다는 것이 주된 문제이다. 이는 일부 그람 양성(gram-positive) 병원균 그룹, 예컨대 포도상구균, 폐렴구균 및 장구균에서 특히 진실이다 (S. Ewig 등, Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections), Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover, Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: overview, Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108-115).
장기간 진전된 두려움이 현실화되었다: USA 에서, 메티실린(methicillin)에 대해 내성이 있고, 반코마이신(vancomycin)에 대해 내성이 높은 황색포도상구균의 첫 번째 변종의 증후가 보였다(Centers for Disease Control and Prevention, Staphyloccus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002, MMWR 2002, 51, 565-567). 따라서, 병원에서의 위생 측정에 추가하여, 그와 같은 문제 세균에 효과적으로 대응하기 위해 될 수 있는한 새로운 구조 및 새로운 작용 메카니즘을 갖는 새로운 항생제를 발견하기 위한 노력이 증가되고 있다.
본 발명은 항세균 활성을 갖는 신종 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 다른 것들 중에서 DNA 자이레이스(gyrase)의 억제제로서 중요하다.
본 발명은 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 약리학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다:
Q-A-R3 (I)
[식 중,
Q 는 하기의 구조를 갖는 기이고,
Figure 112006094063811-PCT00001
R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 머캅토, 알킬, 헤테로알킬, 알킬옥시, 헤테로알킬-옥시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥 시 또는 헤테로알킬시클로알킬옥시 기이고,
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 식 CR2 의 기이고,
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기이고,
R3 는 하기의 기로부터 선택되고,
Figure 112006094063811-PCT00002
라디칼 R4 는 각각 다른 것(들)과 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 머캅토 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이거나, 라디칼 R4 중 2개는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 고리계의 일부를 함께 형성하고,
R5 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이고,
R6 는 수소 원자 또는 R7 이고,
R7 는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
A 는 하기의 기: -NR8CO-, -CR9R10CO-, -CR9R10SO2-, -NR8SO2-, -CR9R10CR11(OR12)-, -CONR8-, -CR9R10NR8-, -CR9R10O-, -CR9R10S-, -CR11(OR12)CR13R14-, -COCR13R14- 및 -CR9R10CR13R14- 로부터 선택되고,
R8 은 수소 원자, 트리플루오로메틸, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시 카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐, (C2 -6)알케닐옥시카르보닐, (C2 -6)알케닐카르보닐, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐로 치환될 수 있고, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐 기로 추가로 치환될 수 있음) 이고,
라디칼 R9, R10, R11, R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아지드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (C1 -6)알킬옥시, (C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C2 -6)알케닐-옥시-카르보닐, (C1 -6)알킬술포닐, (C2 -6)알케닐술포닐 또는 (C1 -6)아미노-술포닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 페닐 기로 치환될 수 있음) 이고,
R12 는 수소 원자, 트리플루오로메틸, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬-카르보닐, (C2 -6)알케닐옥시카르보닐, (C2 -6)알케닐카르보닐, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 기로 치환될 수 있고, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐 기로 추가로 치환될 수 있음) 임].
상기 표현 알킬은 1 ~ 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 ~ 12개의 탄소 원자, 특히 1 ~ 6개의 탄소 원자를 함유하는, 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2,2-디메틸부틸 또는 n-옥틸 기를 의미한다.
표현 알케닐 및 알키닐은 2 ~ 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 ~ 12개의 탄소 원자, 특히 2 ~ 6개의 탄소 원자를 함유하는, 적어도 부분적 불포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 기, 예를 들어 에테닐, 알릴, 아세틸에닐, 프로파르길, 이소프레닐 또는 헥스-2-에닐 기를 의미한다. 바람직하게는, 알케닐 기는 1개 또는 2개의 (특히 1개의) 이중결합(들) 를 가지며, 알키닐 기는 1개 또는 2개의 (특히 1개의) 삼중결합(들)을 갖는다.
또한, 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 이상의 수소 원자는 서로 독립적으로 할로겐 원자 (바람직하게는 F 또는 Cl)에 의해 대체된 기, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리플루오로메틸 기를 의미한다.
상기 표현 헤테로알킬은 1개 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3) 탄소 원자 는 서로 독립적으로 산소, 질소, 인, 붕소, 셀레늄, 규소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 (예를 들어 헤테로알케닐, 헤테로알키닐) 을 의미한다. 더욱이, 상기 표현 헤테로알킬은 카르복실산, 또는 카르복실산으로부터 유도된 기, 예를 들어, 아실, 아실-알킬, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 아실옥시알킬, 카르복시알킬아미드 또는 알콕시카르보닐옥시를 의미한다.
헤테로알킬 기의 예는 식 Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya- 의 기들이고, Ra 는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rb 는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rc 는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rd 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고 및 Ya 는 단일결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌 기이고, 각 헤테로알킬 기는 1개 이상의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 수소 원자는 불소 또는 염소 원자에 의해 대체될 수 있다. 헤테로알킬 기의 구체적인 예는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, tert-부틸옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸-아미노, 에틸아미노, 디메틸-아미노, 디에틸아미노, 이소프로필-에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸-아미노메틸, 디이소-프로필-아미노에틸, 엔올 에테르, 디메틸-아미노메틸, 디메틸-아미노에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시-카르보닐, N-에틸-N-메틸-카바모일 및 N-메틸카바모일이다. 헤테로알킬 기의 예는 니트릴, 이소니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬-니트릴 기이다. 헤테로알킬렌 기의 예는 식 -CH2CH(OH)- 또는 -CONH- 의 기이다.
상기 표현 시클로알킬은 3 ~ 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 ~ 10 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1개 이상의 고리를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 환형 기 (예를 들어 1개, 2개 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 환형 기, 예컨대 시클로알케닐 기) 를 의미한다. 또한 상기 표현 시클로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기에 의해 대체되는 기, 예를 들어, 환형 케톤, 예컨대, 시클로헥사논, 2-시클로헥세논 또는 시클로펜타논을 의미한다. 또한 시클로알킬 기의 구체적인 예는 시클로-프로필, 시클로-부틸, 시클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보르닐, 시클로-헥실, 시클로-펜테닐, 시클로헥사디에닐, 데카리닐, 비시클로-[4.3.0]노닐, 테트랄린, 시클로펜틸시클로헥실, 플루오로시클로헥실 또는 시클로헥스-2-에닐 기이다.
상기 표현 헤테로시클로알킬은 상기의 정의와 같은 시클로알킬 기를 의미하고, 여기서, 1개 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3) 고리 탄소 원자는 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 치환되었다. 헤테로시클로알킬 기는 바람직하게는 3 ~ 10 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 고리 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 고리(들) 를 의미한다. 또한 상기 표현 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 ㄱ기기에 의해 치환된 기를 의미한다. 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 또는 2-피라졸리닐 기, 및 락탐, 락톤, 환형 이미드 및 환형 무수물이다.
상기 표현 알킬시클로알킬은 상기의 정의에 따른 시클로알킬 및 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 모두를 함유하는 기, 예를 들어 알킬시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 알킬시클로알케닐, 알케닐시클로알킬 및 알키닐-시클로알킬 기를 의미한다. 알킬시클로알킬 기는 바람직하게는 3 ~ 10 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리계를 함유하는 시클로알킬 기, 및 1개 또는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 함유한다.
상기 표현 헤테로알킬시클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬시클로알킬 기를 의미하고, 여기서 1개 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3) 탄소 원자는 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체되었다. 헤테로알킬시클로알킬 기는 바람직하게는 3 ~ 10 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7) 고리 원자를 갖는 1개 또는 2개의 고리계, 및 1 또는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기를 함유한다. 그와 같은 기의 예는 알킬-헤테로시클로알킬, 알킬헤테로시클로알케닐, 알케닐헤테로시클로알킬, 알키닐헤테로시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로알킬-헤테로시클로알킬 및 헤테로알킬헤테로시클로알케닐이고, 환형 기는 포화 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화되어 있다.
상기 표현 아릴, 즉 Ar 은 6 ~ 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 ~ 10 (특히 6) 개의 고리 탄소 원자를 함유하는 1개 이상의 고리를 함유하는 방향족 기를 의미한다. 더욱이 상기 표현 아릴 (즉 Ar) 은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, SH, NH2 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 의미한다. 예는 페닐, 나프틸, 비-페닐, 2-플루오로페닐, 아닐리닐, 3-니트로-페닐 또는 4-히드록시페닐 기이다.
상기 표현 헤테로아릴은 5 ~ 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 ~ 10 (특히 5 또는 6) 개의 고리 원자를 함유하는 1개 이상의 고리, 및 1개 이상 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4) 의 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자 (바람직하게는 O, S 또는 N) 를 함유하는 방향족 기를 의미한다. 더욱이, 상기 표현 헤테로아릴은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해, 또는 OH, SH, NH2 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 의미한다. 예는 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 3-페닐피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3-비푸릴, 3-피라졸릴 및 이소퀴놀리닐 기이다.
상기 표현 아르알킬은 상기 정의에 따른 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 시클로알킬 기 모두를 함유하는 기, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴시클로알킬, 아릴-시클로알케닐, 알킬아릴-시클로알킬 및 알킬아릴 시클로알케닐 기를 의미한다. 아르알킬의 구체적인 예는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 스티렌, 벤질 클로라이드, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디히드로-나프탈렌, 인다논, 페닐시클로펜틸, 큐멘, 시클로-헥실-페닐, 플루오렌 및 인단이다. 아르알킬 기는 바람직하게는 6 ~ 10개의 탄소 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 방향족 고리계 (1개 또는 2개의 고리) 및 1 또는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 함유한다.
상기 표현 헤테로아르알킬은 1개 이상의 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4) 탄소 원자는 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 아르알킬 기, 즉 상기의 정의에 따른 아릴 또는 헤테로아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클로알킬 기 모두를 함유하는 기를 의미한다. 헤테로아르알킬 기는 바람직하게는 5 또는 6 ~ 10 고리 탄소 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 방향족 고리계 (1개 또는 2개의 고리), 및 1 또는 2 ~ 6개의 탄소 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 함유하고, 상기 탄소 원자의 1, 2, 3 또는 4개는 서로 독립적으로 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체되었다.
예는 아릴헤테로알킬, 아릴-헤테로시클로알킬, 아릴-헤테로시클로알케닐, 아릴알킬헤테로시클로알킬, 아릴알케닐헤테로시클로알킬, 아릴알키닐헤테로시클로알킬, 아릴알킬-헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴-헤테로알킬, 헤테로아릴-시클로알킬, 헤테로아릴시클로알케닐, 헤테로아릴-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴알킬시클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로시클로알케닐, 헤테로아릴-헤테로알킬시클로알킬, 헤테로아릴-헤테로알킬시클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로시클로알킬 기이고, 환형 기는 포화 또는 모노-, 디- 또는 트리-불포화되어 있다. 구체적인 예는 테트라히드로-이소-퀴놀리닐, 벤조일, 2- 또는 3-에틸-인돌릴, 4-메틸-피리디노, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복시-페닐알킬 기이다.
상기 표현 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 의미한다..
상기 표현 "임의로 치환된"은 1개 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 의미한다. 더욱이 상기 표현은 비치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 시클로알킬, C2-C9 헤테로시클로알킬, C6-C10아릴, C1-C9 헤테로아릴, C7-C12 아르알킬 또는 C2-C11 헤테로아르알킬 기에 의해 치환된 기를 의미한다.
그의 치환 때문에, 식 (I) ~ (XⅡ)의 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심을 ㅎ함유할 수 있다. 따라서 본 발명은 모두 순수한 거울상 이성질체 및 모두 순수한 부분입체이성질체 및 또한 임의 혼합비의 혼합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 식 (I) ~ (XⅡ)의 화합물들의 모든 시스/트랜스 이성질체 및 또한 이의 혼합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물의 모든 호변체(tautomer) 형을 포함한다.
바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, A 는 하기의 기로부터 선택된다: -NHCO-, -CH2CO-, -CH2SO2-, -NHSO2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CONH-, -CH2N(C1-C4-알킬)-, -CH2O- 또는 -CH2S-) 이다.
특히 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, A 는 식 -NHCO- 또는 -CH(OH)CH2- 의 기임) 이다.
또한 바람직한 것은 일반식 구조: Q-NH-CO-R3 또는 Q-CH(OH)-CH2-R3 중의 하나를 갖는 식 (I) 의 기이다.
또한 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, 기들 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중의 3, 4 또는 5개는 서로 독립적으로 CR2 기임) 이다.
기들 X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 의 특히 바람직한 4개는 각각 독립적으로 CR2 기이고, 기들 중 2개는 질소 원자이고, 또는 기들 중 5개는 서로 독립적으로 CR2 ㄱ기이고, 기들 중 1개는 질소 원자이다.
또한 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, X6 는 질소 원자임) 이다.
더욱 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, X2 및 X5 는 CH 기이고, X4 는 CR2 기 (식 중, R2 는 바람직하게는 수소 또는 할로겐 원자) 임) 이다.
또한 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, Q 는 하기의 기로부터 선택됨) 이다:
Figure 112006094063811-PCT00003
특히 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, Q 는 하기의 기로부터 선택됨) 이다:
Figure 112006094063811-PCT00004
바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; 특히 바람직하게는 R2 는 수소 원자 또는 염소 원자임) 이다.
또한 바람직하게는, R1 는 C1-C4 알킬옥시 또는 C1-C4 헤테로알킬옥시 기 (식 중, 기들 중의 1개 이상의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체되었음) 이다.
특히 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, R1 은 메톡시 기임) 이다.
바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, R3 는 하기의 기로부터 선택됨) 이다:
Figure 112006094063811-PCT00005
더욱 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, R3 는 하기의 기로부터 선택됨) 이다:
Figure 112006094063811-PCT00006
또한 바람직하게는, R4 는 할로겐 원자, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬 또는 C6-C12 헤테로아르알킬 기이다.
더욱 바람직한 것은 식 (I) 의 화합물 (식 중, n 은 0 임) 이다.
또한 바람직하게는, R5 는 헤테로알킬시클로알킬 또는 헤테로아르알킬 기이다.
R5 는 특히 바람직하게는 식 -B-Y (식 중, B 는 알킬렌 (특히 C1-C4 알킬렌 기), 알케닐렌, 알키닐렌, -NH- 또는 헤테로알킬렌 기 (특히 C1-C4 헤테로알킬렌 기) 이고, Y 는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 헤테로알킬시클로알킬 기 (특히 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬 또는 아릴-헤테로시클로알킬 기) 임) 의 기이다.
바람직하게는, B 는 식 -CH2CH(OH)-, -CH2NHCH2-, -CH2CO-, -NHCH2CH2-, -NH-, -CH2NHCH2CH2- 또는 -NHCH2- 의 기이다.
특히 바람직하게는, B 는 식 -CH2NHCH2- 또는 -NHCH2- 의 기이다.
또한, Y 는 바람직하게는 하기 구조 중의 하나이다:
Figure 112006094063811-PCT00007
(식 중, X7, X8 및 X9 각각은 독립적으로 질소 원자, 또는 식 CR21 의 기이고, X10 및 X11 각각은 독립적으로 산소 또는 황 원자 또는 식 NR22 기이고, o 는 0, 1 또는 2 이고, R15, R16, R17, R18, R20 및 R21 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기 (특히 H, F 또는 Cl) 이 고, R19 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기 (특히 H) 임).
바람직하게는, Y 는 하기 구조 중의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00008
특히 바람직하게는, Y 는 하기 구조 중의 하나이다:
Figure 112006094063811-PCT00009
더욱 바람직하게는, Y 는 하기 구조 중의 하나로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00010
또한 바람직하게는, R7 는 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시, C1-C4 알킬옥시 또는 C3-C6 디알킬아미노메틸 기 (식 중, 그와 같은 기들 중의 1개 이상의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체될 수 있음) 이다.
더욱 바람직하게는, R7 는 히드록시 기이다.
특히 바람직한 것은 일반 구조: Q-NH-CO-R3 (식 중, Q 는 하기의 기로부터 선택됨) 를 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00011
R3 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00012
B 는 식 -CH2NHCH2- 또는 -NHCH2- 의 기이고, Y 는 상기의 정의와 같고; 바람직하게는, Y 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00013
Figure 112006094063811-PCT00014
더욱이 특히 바람직한 것은 일반 구조: Q-CH(OH)-CH2-R3 (식 중, Q 는 하기의 기로부터 선택됨) 을 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00015
R3 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00016
B 는 식 -CH2NHCH2- 또는 -NHCH2- 의 기이고 Y 는 상기의 정의와 같고; 바람직하게는, Y 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00017
Figure 112006094063811-PCT00018
더욱이 특히 바람직한 것은 일반 구조: Q-CH(OH)-CH2-R3 (식 중, Q 는 하기의 기로부터 선택됨) 을 갖는 식 (I) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00019
R3 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00020
B 는 식 -CH2NHCH2- 또는 -NHCH2- 의 기이고 Y 는 상기의 정의와 같고; 바람 직하게는, Y 는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112006094063811-PCT00021
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅱ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00022
(식 중, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅲ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00023
(식 중, X1 는 N 또는 CH 이고, X3 는 N 또는 CH 이고, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 이고, 단, X1 및 X3 모두 CH 는 아님).
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅳ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00024
(식 중, A1 는 CH2 또는 O 이고 R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (V) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00025
(식 중, X1 는 N 또는 CH 이고 R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅵ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00026
(식 중, A1 는 CH2 또는 O 이고, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅶ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00027
(식 중, X1 는 N 또는 CH 이고, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임)
더욱 바람직한 것은 식 (Ⅷ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00028
(식 중, A1 는 O 또는 CH2 이고, R2 는 할로겐 원자 (특히 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (IX) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00029
(식 중, R2 는 할로겐 원자 (특히 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (X) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00030
(식 중, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
더욱 바람직한 것은 식 (XI) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00031
(식 중, A1 는 CH2 또는 O 이고, R2 는 H 또는 할로겐 원자 (특히 H 또는 Cl) 임).
식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (V), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (IX), (X) 및 (XI) 에서, Y 는 상기에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 것은 식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (V), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (IX), (X) 및 (XI) 의 화합물 (식 중, Y 는 하기의 기로부터 선택됨) 이다:
Figure 112006094063811-PCT00032
Figure 112006094063811-PCT00033
더욱 바람직한 것은 식 (XⅡ) 의 화합물이다:
Figure 112006094063811-PCT00034
(식 중, A1 는 O 또는 CH2 이고 Y 는 하기의 기로부터 선택됨):
Figure 112006094063811-PCT00035
각 일반적인 기에 대해 바람직한 구현예를 임의의 가능한 방식으로 결합하는 것이 특히 바람직하다.
식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 및 수화물, 및 제형 및 제약학적 조성물의 치료적 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 식 (I) ~ (XⅡ) 의 1종 이상의 화합물 및 임의의 담체 물질 및/또는 보조제를 포함한다.
식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산 및 인산의 염, 또는 유기 산, 예컨대 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 아세트산, 트리-플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염이다. 또한 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 소듐, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 유기 염기의 염, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리-에틸-아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 리신, ㅋ콜린 히드록시드, 메글리민, 모르폴린 또는 아르기닌 염이다. 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물은 용매화, 특히, 특히 수화될 수 있다. 수화는 예를 들어 제조 공정 동안에 또는 식 (I) ~ (XⅡ) 의 초기 무수 화합물의 흡수성의 결과로서 일어날 수 있다. 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 포함할 때, 아키랄(achiral) 화합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 거울상 이성질체의 혼합물 형 태로 또는 임의의 순수한 화합물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 관련된 전구약물은 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물 및 1개 이상의 약리학적으로 허용가능한 보호기 (이는 생리적 조건 하에서 제거될 것임), 예를 들어, 알콕시-, 아르알킬옥시-, 아실- 또는 아실옥시 기, 예를 들어, 에톡시, 벤질옥시, 아세틸 또는 아세틸옥시로 이루어진다.
또한 본 발명은 의약 제조에서의 활성 성분의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 식 (I) ~ (XⅡ) 의 화합물은 단독으로, 또는 다른 목적 치료제와 조합하여 공지된 허용가능한 방법으로 투여된다. 그와 같은 치료적으로 유용한 제제는 예를 들어 하기 경로 중의 하나로 투여될 수 있다: 경구로, 예를 들어 당의정, 코팅정, 알약, 반고체 물질, 연질 또는 경질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 서스펜션 형태로; 비경구로, 예를 들어 주사액으로; 직장으로, 좌액 형태로; 흡입제로, 예를 들어 분말 제형 또는 분무 형태로; 경피로 또는 비강내로. 그와 같은 정제, 알약, 반조체 물질, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 치료적으로 유용한 제품은 약리학적으로 불활성, 무기 또는 유기 제약학적 담체 물질, 예를 들어 락토스, 수크로스, 글루코스, 젤라틴, 말토스, 실리카겔, 전분 또는 그의 유도체, 탤컴(talcum), 스테아르산 또는 그의 염, 탈지 분유 등과 혼합될 수 있다. 연질 캡슐의 제조를 위해, 제약학적 담체 물질, 예를 들어, 식물성 오일, 석유, 동물성 오일 또는 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올이 사용될 수 있다. 액체 용액 및 시 럽의 제조를 위해, 제약학적 담체 물질, 예를 들어, 물, 알콜, 염수 수용액, 수성 덱스트로스, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 석유, 동물성 오일 또는 합성 오일이 사용될 수 있다. 좌약을 의해, 제약학적 담체 물질, 예를 들어, 식물성 오일, 석유, 동물성 오일, 합성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올이 사용될 수 있다. 에어로졸 제형을 위해, 이 목적에 적합한 압축 가스, 예를 들어, 산소, 질소 및 이산화탄소가 사용될 수 있다. 또한 제약학적으로 허용가능한 제제는 보존제, 안정화제, 에멀젼화제, 감미제, 방향제, 삼투압 변경용 염, 완충제, 캡슐화 첨가제, 및 산화방지제를 포함할 수 있다.
식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (V), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ), (IX), (X), (XI) 및 (XⅡ) 의 화합물은, 선행기술에 공지된 항세균 화합물과 비교할 때, 개선된 특성, 개선된 항세균 활성, 개선된 용해성 및 개선된 PK 특성을 갖는다.
다른 치료제와의 결합은 다른 항균 및 항진균 활성 성분을 포함할 수 있다.
세균 감염의 예방 및/또는 치료를 위해, 본 발명에 따른 생물학적 활성 화합물의 복용량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 개별적인 필요로 조정될 수 있다. 일반적으로, 10 mg ~ 4000 mg/1일의 복용량이 적합하고, 바람직하게는 50 ~ 3000 mg/1일이다. 적당한 경우에, 복용량은 표시량 미만 또는 초과일 수 있다. 1일 복용량은 한번에 또는 여러 번 투여될 수 있다. 통상적인 개별 복용량은 약 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g 또는 2 g 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 1: 6-[({1-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00036
1a) 6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-올
5-아미노-2-메톡시피리딘 (12.29 g) 을 에탄올 (41 ml) 에 용해시키고, 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (17 g) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (17 ml) 으로 처리했다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 에탄올로 세정하고, 진공 하에서 1시간 동안 건조하여 25.24 g 의 중간체를 수득했다.
중간체를 환류 디페닐 에테르 (292 g) (260℃) 에 서서히 조금씩 첨가했다. 혼합물을, 가스 방출이 멈출 때까지(약 3분) 260℃ 에서 교반하고, 그 다음, 빙욕에서 냉각했다. 침전된 고체물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과했다. 고체를 차가운 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세정하여 목적 생성물 (13.2 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.90 (bs, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.20 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H)
1b) 트리플루오로 - 메탄술폰산 6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일 에스테르
나프티리딘-4-올 (1a) (4.83 g) 을 디클로로메탄 (111 ml) 에 현탁시키고, 0℃ 로 냉각시키고, 2,6-루티딘 (4.8 ml), DMAP (0.50 g) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.1 ml) 로 처리했다. 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물 (6.14 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.85 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.06 (s, 3H)
1c) 2-메톡시-8-비닐-[1,5]-나프티리딘
트리플레이트 (1b) (10.00 g) 및 트리부틸 비닐 스탄난 (10.4 ml) 을 건조 DMF (173 ml) 에 용해시키고, 25분 동안 아르곤 거품으로 탈가스했다. 그 다음, PdCl2(PPh3)2 (1.14 g) 을 첨가하고, 혼합물 90℃ 에서 밤새 교반했다. DMF 를 증발시키고, 잔류물 디에틸 에테르에 용해시켰다. 현탁액을 Celite® 상에서 여과하고, 여과물을 물, 포화 불화나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물 (4.34 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.72 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.10 (s, 3H)
1d) 1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄-1,2- 디올 (거울상 이성질체 1)
비닐-나프티리딘 (1c) (4.34 g) 을 물 (144 ml) 및 tert- 부탄올 (144 ml) 에 용해시키고, AD 믹스 베타(mix beta) (41.5 g) 로 처리하고, 0℃ 에서 2일 동안 교반했다. 혼합물에 소듐 메타디술파이트 (30.47 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 60분 동안 상기 온도에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생 성물 (3.82 g)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.62 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (dd, 1H)
1e) 톨루엔-4-황산 2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
디올 (1d) (3.82 g) 을 디클로로메탄 (150 ml), 트리에틸아민 (12 ml) 및 THF (30 ml) 에 현탁시켰다. DMAP (318 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, 5분 동안 교반했다. 그 다음, 4-톨루엔 술포닐 클로라이드 (3.31 g) 을 첨가했다. 혼합물을 2.5시간 동안 -78℃ 에서 교반하고, 그 다음, 밤새 냉동기에 넣어 두었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (2.11 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 375 [M+H]+
1f) 2- 메톡시 -8- 옥시라닐 -[1,5]- 나프티리딘 (거울상 이성질체 1)
토실레이트 (1e) (2.11 g) 을 DMF (10 ml) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 10분 동안 교반했다. 그 다음, 소듐 히드라이드 (225 mg) 을 첨가하고, 혼합물 15분 동안 0℃ 에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1, 3:7) 로 정제하여 목적 생성물 (1.16 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.75 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.82 (m, 1H)
1g) {1-[2-히드록 시 -2-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-에틸]-피페리딘-3-일메틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
DMF (10 ml) 중 에폭시드 (1f) (1.16 g) 및 피페리딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.48 g) 의 용액에 리튬 퍼클로레이트 (116 mg) 을 첨가하고 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (150 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.81 (bd, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 4H), 2.68-2.46 (m, 1H), 2.34-1.92 (m, 2H), 1.89-1.45 (m, 5H), 1.35 (s, 9H), 1.11-0.95 (m, 1H)
1h) 2-(3-아미노 메틸 -피페리딘-1- 일 )-1-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
디클로로메탄 (20 ml) 중 Boc-아민 (1g) (1.0 g) 의 용액에 TFA (10 ml) 을 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 (20 ml) 및 2N 소듐 히드록시드 수용액 (40 ml) 을 첨가했다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 목적 생성물 (0.9 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.73-8.68 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 5.95 (bs, 2H), 5.81 (bd, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.05-2.74 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 4H), 1.35-1.15 (m, 1H)
1i) (4- 포르밀 -2-니트로- 페녹시 )-아세트산 에틸 에스테르
탄산칼륨 (22.7 g) 을 DMF (250 ml) 중 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (25 g) 의 교반된 용액에 첨가했다. 클로로아세트산 에틸 에스테르 (23.2 ml) 을 적가하고, 혼합물을 2일 동안 50℃ 에서 그리고 추가 2일 동안에 실온에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 화합물 (37.8 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)
1j) 3-옥소-3,4- 디히드로 -2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르브알데히드
철 분말 (83 g) 을 아세트산 (1 ℓ) 에 용해된 화합물 (1i) (37.7 g) 의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 데칼라이트(Decalite)로 여과하고, 농축했다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에 서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분해하고, 침전물을 여과 제거하여 목적 생성물 (20 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.00 (bs, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.72 (s, 2H)
1k) 표제 화합물
아민 (1h) (100 mg) 을 1,2-디클로로에탄 (6 ml) 및 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 체 3A (1.00 g) 및 알데히드 (1j) (67 mg) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음, 소듐 보로히드라이드 (12 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 여과물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (70 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.65 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.93-6.78 (m, 3H), 5.80-5.77 (m, 2H), 5.22 (bs, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.69-1.38 (m, 5H)
실시예 2: 2-(3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00037
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.72-8.62 (m, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.92-6.68 (m, 3H), 5.86-5.74 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.25-1.88 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.12-0.92 (m, 1H)
실시예 3: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00038
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.69 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78-6.65 (m, 3H), 5.72-5.64 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.94-1.48 (m, 5H), 1.04-0.84 (m, 1H)
실시예 4: 2-(3-{[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00039
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.77-8.72 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04-7.91 (m, 2H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.92-1.43 (m, 7H)
실시예 5: 1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-{3-[((E)-3-피리딘-2-일-알릴아미노)- 메틸 ]-피페리딘-1-일}-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00040
5a) (E)-3-피리딘-2-일- 프로펜알
톨루엔 (400 ml) 중 포르밀피리딘 (4.22 g) 의 용액에 (트리페닐-람다*5*-포스파닐리덴)-아세트알데히드 (12 g) 을 첨가했다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1, 1:1; 1:2) 로 정제하여 목적 생성물 (3.96 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.74 (d, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H).
5b) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (5a) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.55-8.51 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.55-6.37 (m, 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.90-2.40 (m, 4H), 2.08-1.60 (m, 3H), 1.52-1.15 (m, 5H), 1.10-0.88 (m, 3H).
실시예 6: 6-[({1-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00041
6a) (4- 포르밀 -2-니트로-페닐술파닐)-아세트산 메틸 에스테르
4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (10 g) 을 DMF (100 ml) 에 용해시키고, 소듐 히드라이드 (2.35 g) 을 첨가하고, 혼합물 15분 동안 교반했다. 그 다음, 메 틸 티오글리콜레이트 (3.45 ml) 을 적가하고, 혼합물 5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1) 로 정제하여 목적 생성물 (5.5 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)
6b) 3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 카르브알데히드
화합물 (6a) (5.5 g) 을 아세트산 (115 ml) 에 용해시키고, 그 다음, 철 분말 (8.42 g) 을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 실온에서, 그 다음, 3시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 데칼라이트(decalite)를 통해 여과하고 여과기 케이크를 메탄올로 세정하고, 여과물 및 세정물을 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1, 에틸 아세테이트) 로 정제하여 목적 생성물 (1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 10.18 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 3.39 (s, 2H)
6c) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.54-10.51 (m, 1H), 8.78-8.74 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.95-2.64 (m, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.89-1.39 (m, 4H)
실시예 7: 1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-{3-[((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )- 메틸 ]-피페리딘-1-일}-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00042
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78-8.73 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 6H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.38-6.26 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.36-2.94 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.17-1.40 (m, 7H), 1.08-0.92 (m, 2H)
실시예 8: 6-({8-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00043
8a) 8-벤질-8- 아자 - 비시클로 [3.2.1]옥탄-3-온
10% 염산 용액 (206 ml) 에 2,3-디메톡시테트라히드로푸란 (50 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 기계적으로 실온에서 20분 동안 교반했다. 0℃ 로 냉각한 후, 물 (250 ml) 및 6N 염산 용액 (78 ml) 중 벤질아민 (50.7 ml) 의 용액을 첨가한 다음, 1,3-아세톤 디카르복실산 (56.4 g) 및 10% 소듐 아세테이트 용액 (175 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 동일한 온도에서, 그 다음, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 50℃ 에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후, 불균질 혼합물을 여과하고, 케이크를 버렸다. 여과물을 디에틸 에테르 (3 × 200 ml) 로 3회 추출했다. 수성 층의 pH 를 고체 중탄산나트륨의 첨가로 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 × 400 ml) 로 추출했다. 결합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 농축 건조 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:7, 1:1) 로 정제하여 목적 화합물 (20 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.26-6.94 (m, 5H), 3.57 s, 2H), 2.55-2.48 (dd, 2H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.54-1.37 (m, 2H)
8b) 8-벤질-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥탄-3- 올
-78℃로 냉각된 THF (95 ml) 중 케톤 (8a) (16.8 g)의 용액에 L-셀렉트리드 (94 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하고, 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 20% 소듐 히드록시드 용액 (81 ml), 그 다음, 30% 과산화수소 (41 ml) 을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 19:1, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (8.12 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.34-7.06 (m, 5H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 1H)
8c) 메탄술폰산 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르
0℃로 냉각된 디클로로메탄 (132 ml) 중 알콜 (8b) (8.0 g) 의 용액에 트리에틸아민 (10 ml) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (3.5 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 60분 동안 및 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (9.84 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.30-7.18 (m, 5H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 6H)
8d) 3- 아지도 -8-벤질-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄
DMF (111 ml) 중 메실레이트 (8c) (9.84 g) 의 용액에 소듐 아지드 (6.49 g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물 (10 ml) 을 첨가했다. 휘발성 물질을 고진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml) 사이에서 분배했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml)로 다시 추출하고 결합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과했다. 증발 후, 생성물 (8 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.32-7.13 (m, 5H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 2H)
8e) 8-벤질-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3- 일아민
(7.52 g) in THF (369 ml) 및 물 (5.6 ml) 중 아지드 (8d) 의 용액에 트리페닐포스핀 (9.77 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류했다. 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 2N 염산 용액 (200 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml) 사이에서 분배했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 × 150 ml) 로 세정했다. 수성 층의 pH 를, 고체 소듐 히드록시드의 첨가로 14 로 조절하고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (3 × 150 ml) 로 추출했다. 결합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과했다. 증발 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (3.86 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.42-7.22 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 4H)
8f) (8-벤질-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3- 일 )-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄올 (26 ml) 중 10% 트리에틸아민 중 아민 (8e) (3.42 g) 의 용액에 Boc-무수물 (6.89 g) 을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄에 포획하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 98:2, (디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (4.54 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.33-7.15 (m, 5H), 4.36-4.24 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)
8g) 8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3- 일 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF (75 ml) 및 메탄올 (75 ml) 중 Boc 보호된 아민 (8f) (4.76 g) 의 용액에 20% Pd(OH)2 (3.17 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (3.29 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 4.57-4.45 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.93 (bs, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)
8h) {8-[2-히드록 시 -2-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
2-메톡시-8-옥시라닐-[1,5]-나프티리딘 (1f) (726 mg) 및 아민 (8g) (813 mg) 을 DMF (9 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (521 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (382 mg) 로 처리하고, 80℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1 에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 97:3) 로 정제하여 목적 생성물 (1.28 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.69 (bs, 1H), 5.52 (bs, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 6H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)
8i) 2-(3-아미노-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-8- 일 )-1-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
화합물 (8h) (1.28 g) 을 디클로로메탄 (23 ml) 에 용해시키고, TFA (2.3 ml) 로 처리하고 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 수용액으로 알칼리성으로 만들고 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 결합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 /(메탄올/암모니아 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (718 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 3H)
8j) 표제 화합물
화합물을 아민 (8i) 및 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.78 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (s, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 4H), 1.61-1.40 (m, 4H)
실시예 9: 2-{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클 로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질 체 1)
Figure 112006094063811-PCT00044
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.79 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80 (bs, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.68-1.40 (m, 4H)
실시예 10: 2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 -비 시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00045
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (bs, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.10-3.01 (bs, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H)
실시예 11: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질 체 1)
Figure 112006094063811-PCT00046
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06-7.90 (m, 2H), 7.88-7.62 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 5.71-5.55 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.49-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.04-2.85 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 1.91-1.60 (m, 4H), 1.55-1.34 (m, 4H), 1.31-1.14 (m, 1H)
실시예 12: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올 (거울상 이성질 체 1)
Figure 112006094063811-PCT00047
화합물을 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.58-3.26 (bs, 3H), 3.04- 2.90 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.58-1.35 (m, 4H)
실시예 13: 6-({8-[2-히드록 시 -2-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-에틸]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00048
화합물을 알데히드 (6b) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.98-6.84 (m, 2H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.87-1.59 (m, 4H), 1.55-1.28 (m, 4H)
실시예 14: 1-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-2-[3-((E)-3-페닐-알릴 아미 노)-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일]-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00049
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.44-7.15 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 6.32-6.20 (m, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.44-3.15 (m, 5H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.92-1.60 (m, 4H), 1.55-1.21 (m, 4H)
실시예 15: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00050
15a) [3-(6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일카바모일 )-시클로헥실 메틸 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
트리플레이트 (1b) (22.56 g) 및 프로필아민 히드로클로라이드 (41.97 g) 을 피리딘 (210 ml) 에 용해시키고, 밤새 환류했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. pH 를 1N 소듐 히드록시드 용액으로 12로 조정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 물로 2회 그리고 염수로 1회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트, 그 다음, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (12.28 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.30 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.27 (bs, 2H), 3.98 (s, 3H)
15b) 3-아미노 메틸 -시클로헥산 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-아미드
퀴놀린 아민 (15a) (1.93 g) 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 (Yang, J. Med. Chem, 1998, p. 2175-2179 의 방법에 따라 제조됨) (2.84 g) 을 DMF (60 ml) 에 현탁시키고, 그 다음, HATU (4.2 g) 및 트리에틸아민 (3.1 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분배했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 펜탄으로부터 재결정화하여 목적 생성물 (2.24 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.75 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.93-2.68 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.22-1.03 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 1H)
15c) 3-아미노 메틸 -시클로헥산 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-아미드
나프티리딘 아미드 (15b) (2.24 g) 을 디클로로메탄 (128 ml) 에 용해시키고, 3A 체 (3.40 g) 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (3.4 ml) 로 0℃ 에서 처리하고 상기 온도에서 15분 동안 그리고 그 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정했다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (1.56 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.25-1.07 (m, 1H), 1.00-0.82 (m, 1H)
15d) 표제 화합물
화합물을 아민 (15c) 및 알데히드 (1j) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.49 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.69-6.63 (m, 3H), 6.46 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (bs, 2H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 1H), 1.24-1.06 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 1H)
실시예 16: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00051
화합물을 알데히드 (6b) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다..
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.54 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.98-0.82 (m, 1H)
실시예 17: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6- 일메 틸)-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00052
17a) N-(6- 메틸 -피리딘-2-일)- 아세트아미드
아세트산 무수물 (200 ml) 중 3-아미노-6-피콜린 (39 g) 의 용액을 70℃ 에서 90분 동안 가열했다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (500 ml) 로 포획하고, 중탄산나트륨을, pH 8 에 도달할 때까지 첨가했다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml) 로 추출했다. 결합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (53.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
17b) 6- 아세틸아미노 -피리딘-2-카르복실산
물 (530 ml) 중 아세트아미드 (17a) (53.3 g) 의 용액을, 균일한 용액이 형성될 때까지 75℃ 에서 가열했다. 그 다음, 과망간산칼륨 (133 g) 을 소량으로 1.25시간에 걸쳐 첨가했다 (반응 온도를 내부 온도계로 세심하게 모니터했다). 교반 후, 3시간 동안 75℃ 에서 반응 혼합물을, 뜨거운 동안에 Celite®로 여과했다. 필터 케이크를 뜨거운 물로 세정했다. 여과물을 약 100 ml 로 농축했다. 농축 염산을, 백색 고체가 형성될 때까지 첨가했다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에서 건조하여 목적 생성물 (32 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.85 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H)
17c) 6-아미노-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
산 (17b) (18 g) 을 기상 염산으로 포화된 메탄올에 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 환류하고, 냉각 후, 농축 건조했다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배했다. 고체 중탄산나트륨을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄 (200 ml) 으로 다시 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (9.64 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.52-7.41 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 5.12 (bs, 2H), 3.91 (s, 3H)
17d) 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
클로로포름 (408 ml) 중 에스테르 (17c) (9.64 g) 의 용액에 클로로포름 (70 ml) 중 브롬 (3.35 ml)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가했다. 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 포화 수성 소듐 티오술페이트 (150 ml) 을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.8 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.73 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 5.39 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H)
17e) 3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (75 ml) 중 메틸 티오글리콜레이트 (2.4 ml) 의 용액에 소듐 히드라이드 (1.1 g) 을 첨가했다. 1시간 후, 브로모피리딘 (17d) (5.0 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음, 물 (150 ml) 로 희석했다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 세정하여 목적 생성물 (1.65 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.29 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
17f) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
디옥산 (354 ml) 및 물 (90 ml) 중 에스테르 (17e) (2.33 g) 의 용액에 2시간에 걸쳐 0.5N 소듐 히드록시드 용액 (24 ml) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (10 ml) 로 희 석하고, 2N 염산 용액의 첨가로 pH 4 로 조정했다. 수득한 백색 고체를 여과 제거하고, 물로 적당히 세정하고, 밤새 진공 하에서 건조하여 목적 생성물 (1.72 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 211 [M+H]+
17g) 6-히드록 시메틸 -4H- 피리도 [3,2-b][1,4]티아진-3-온
-10℃ 로 냉각된 THF (82 ml) 중 산 (17f) (1.72 g) 의 용액에 트리에틸아민 (1.4 ml) 및 그 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (1.2 ml) 을 첨가했다. 25분 후, 수득한 불균질 혼합물을, Celite® 의 패드를 통해 물 (28 ml) 중 소듐 보로히드라이드 (1.1 g) 의 빙랭된 용액에 여과했다. 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 0.2N 염산 용액을 첨가하여 pH 를 7 로 조정했다. 증발 후, 고체를 여과 제거하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 목적 생성물 (1.1 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 197 [M+H]+
17h) 3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6-카르브알데히드
디클로로메탄 (100 ml) 및 THF (100 ml) 중 알콜 (17g) (1.1 g) 의 용액에 이산화망간 (2.5 g) 을 첨가했다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 이산화망간 (3 g) 을 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 Celite® 의 플러그를 통해 여과하고 여과물을 농축하여 목적 생성물 (598 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.85 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.50 (s, 2H)
17i) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (17h) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.87 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H), 1.00-0.81 (m, 1H)
실시예 18: 3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르 복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00053
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 2H), 1.23-1.02 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 1H)
실시예 19: 3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00054
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.42 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.89-1.62 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 4H), 0.99-0.72 (m, 2H)
실시예 20: 3-{[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥 산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00055
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.74 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.99-0.81 (m, 1H)
실시예 21: 3-[((E)-3-피리딘-2-일- 알릴아미노 )- 메틸 ]- 시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00056
화합물을 알데히드 (5a) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.24-1.07 (m, 2H), 1.00-0.82 (m, 1H)
실시예 22: 3-[((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )- 메틸 ]- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00057
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.77 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.47-1.04 (m, 5H), 0.98-0.81 (m, 1H)
실시예 23: 3-{[( 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00058
화합물을 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04-7.94 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 1H), 1.48-1.30 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 1H)
실시예 24: 3-{[(7- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00059
24a) 2,4- 디플루오로 -벤조산 에틸 에스테르
2,4-디플루오로벤조산 (5.00 g) 을 에탄올 (50 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 기상 수소 클로라이드의 거품을 상기 용액에 20분 동안 통과시켰다. 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 그 다음, 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 유기층을 1N 소듐 히드록시드 용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에 서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (3.8 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.05-7.95 (m, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
24b) 2,4- 디플루오로 -5-니트로-벤조산 에틸 에스테르
에틸 에스테르 (24a) (3.8 g) 을 발연 질산 (3 ml) 및 농축 황산 (3 ml)에 0℃ 에서 용해시키고, 2.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 ml) 로 희석하고, 디클로로메탄 (200 ml) 로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:6) 로 정제하여 목적 생성물 (3.96 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)
24c) 2-플루오로-4-메톡시 카르보닐메틸술파닐 -5-니트로-벤조산 에틸 에스테르
니트로벤조산 (24b) (3.96 g) 을 디클로로메탄 (75 ml) 에 용해시키고, 트리 에틸아민 (2.8 ml) 로 처리하고 0℃ 로 냉각했다. 메틸 티오글리콜레이트 (1.5 ml)의 첨가 후에, 혼합물을 0 ~ 5℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고 밤새 냉장기에서 정치했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 2:8) 로 정제하여 목적 생성물 (3.86 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.82 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.35 (t, 3H)
24d) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 에틸 에스테르
화합물 (24c) (3.86 g) 을 아세트산 (142 ml) 에 용해시키고, 철 분말 (6.8 g) 로 처리하고, 60℃ 에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 실리카겔의 패드로 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과물을 부분적으로 증발시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 물로 4회 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물 (3.11 g)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.71 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.30 (t, 3H)
24e) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산
티아진 (24d) (3.11 g) 을 THF (37 ml) 에 현탁시키고, 1N 소듐 히드록시드 (37 ml) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1N 염산 용액으로 pH 3 으로 산성화하고 부분적으로 증발시켰다. 침전된 고체물을 여과 제거하고, 물로 세정했다. 고체를 감압 하에서 (100 mbar, 40℃) 건조하여 목적 생성물 (2.49 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 13.26 (bs, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.57 (s, 2H)
24f) 7-플루오로-6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]티아진-3-온
티아진 산 (24e) (2.49 g) 을 건조 THF (80 ml) 에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (1.8 ml) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.6 ml) 로 처리했다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 Celite® 로 빙수 (24 ml) 중 소듐 보로히드라이드 (1.24 g) 의 격렬 교반된 용액으로 빨리 여과했다. 혼합물을 추가 45분 동안 여과했다. 그 다음, 현탁액을 1N 염산 용액으로 pH 1 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물 (2.29 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.61 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.26 (s, 2H)
24g) 7-플루오로-3-옥소-3,4- 디히드로 -2H-벤조[1,4]티아진-6-카르브알데히드
티아지논 (24f) (1.63 g) 을 디클로로메탄/THF 1:1 (138 ml) 에 용해시키고, 이산화망간 (6.63 g) 으로 처리하고 실온에서 2일 동안 교반했다. 그 다음, 이산화망간 (3.32 g) 을 더 첨가하고, 추가 3일 동안 교반했다. 혼합물을 Celite® 로 여과하고, THF 로 세정하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:7) 로 정제하여 목적 생성물 (765 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.80 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.60 (s, 2H)
24h) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.35 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 1H), 1.26-1.08 (m, 2H), 1.04-0.84 (m, 2H), 0.78-0.58 (m, 1H)
실시예 25: 1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00060
25a) 3- 클로로 -6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 올
6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4-올 (1a) (12 g) 을 아세트산 (200 ml) 에 현탁시키고, 모두가 용해될 때까지 따뜻하게 했고, 그 다음, NCS (10 g) 을 첨가하고, 혼합물 35℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 고체를 여과로 수집하고, 아세트산으로서 세정하고, 진공 하에서 건조하여 목적 생성물 (13.1 g) 을 수득했 다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 12.30 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.95 (s, 3H)
25b) 트리플루오로 - 메탄술폰산 3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일 에스테르
소듐 히드라이드 (80 mg) 을 헥산으로 세정했다. 헥산을 데칸트(decant)하고, 건조 DMF (10 ml), 그 다음, 클로로-나프티리딘 (25a) (4.5 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 빙욕으로 냉각하고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (8.39 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고, 그 다음, 톨루엔 (30 ml) 으로 공(共)증발시키고, 그 다음, 디에틸 에테르/디클로로메탄 1:1 으로 희석했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물 (4.75 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.83 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.18 (s, 3H)
25c) 8-(1- 부톡시 -비닐)-7- 클로로 -2-메톡시-[1,5]-나프티리딘
트리플레이트 (25b) (4.71 g) 을 DMF (50 ml) 에 용해시키고, 그 다음, 트리에틸아민 (3.8 ml), n-부틸비닐에테르 (11 ml), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (309 mg) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (680 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 60-70℃ 에서 30시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 그 다음, 톨루엔으로 공증발시키고 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/헥산 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (3.25 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
25d) 2- 브로모 -1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)- 에타논
비닐에테르 (25c) (3.2 g) 을 THF (49 ml) 에 용해시키고, 그 다음, 물 (4.4 ml) 및 N-브로모숙신이미드 (3.2 g) 을 첨가하고, 혼합물 5시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/헥산 2:1) 로 정제하여 목적 생성물 (2.13 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
25e) 7- 클로로 -2-메톡시-8- 옥시라닐 -[1,5]-나프티리딘
브로모케톤 (25d) (1 g) 을 메탄올 (15 ml) 및 물 (3.8 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕으로 냉각하고, 소듐 보로히드라이드 (247 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 물로 희석하고, 클로로포름으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 중간체를 메탄올 (4.8 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (483 mg) 으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 98:2) 로 정제하고 디에틸 에테르/헥산로부터 재결정화하여 목적 생성물 (290 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.62 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.31 (m, 1H)
25f) {8-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
에폭시드 (25e) (200 mg) 및 아민 (8g) (96 mg) 을 DMF (2 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (61 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (45 mg) 으로 처리하고, 극초단파로 40분 동안 130℃ 에서 가열했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1 에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (200 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 463 [M+H]+
25g) 2-(3-아미노-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-8- 일 )-1-(3- 클로로 -6-메톡시-[1,5]-나프티리딘-4- 일 )-에탄올
Boc-아민 (25f) (200 mg) 을 디클로로메탄 (4 ml) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.33 ml) 으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (97 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.61-5.49 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19-2.97 (m, 4H), 2.87-2.66 (m, 3H), 2.58-2.43 (m, 1H), 1.68-1.44 (m, 2H), 1.30-1.12 (m, 4H), 0.98-0.82 (m, 1H)
25h) 표제 화합물
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다..
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87-6.71 (m, 3H), 5.84-5.70 (m, 1H), 5.64-5.50 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.90-2.71 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 4H), 1.48-1.19 (m, 4H)
실시예 26: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클 로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00061
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 5.59-5.56 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.13-2.92 (m, 3H), 2.78-2.59 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 4H), 1.45-1.13 (m, 4H)
실시예 27: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00062
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.74 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.89 (s, 3H), 5.86-5.74 (m, 1H), 5.68-5.52 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 3H), 1.95-1.58 (m, 4H), 1.54-1.10 (m, 5H)
실시예 28: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-7- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00063
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.72-5.59 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.47-2.93 (m, 4H), 1.94-1.58 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.39-1.10 (m, 3H)
실시예 29: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00064
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.69-5.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.85-2.64 (m, 1H), 1.92-1.54 (m, 4H), 1.50-1.05 (m, 5H)
실시예 30: 1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5]- 나프티리딘 -4-일)-2-{3-[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00065
30a) 5- 벤질옥시 -2- 히드록시메틸 -피란-4-온
따뜻한 메탄올 (135 ml) 중 코지산 (10.36 g) 의 용액에 소듐 메톡시드 (4.3 g) 를 조금씩 및 벤질 클로라이드 (9.6 ml) 를 한꺼번에 첨가했다. 혼합물을 70℃ 로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 고체를 여과 제거하고, 건조하여 목적 생성물 (6.43 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.18 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.33 (s, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30 (d, 2H)
30b) 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-1H-피리딘-4-온
에탄올 (14 ml) 중 피라논 (30a) (6.43 g) 및 농축 수성 암모니아 (67 ml) 의 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, 건조하여 목적 생성물 (5.1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.17 (bs, 1H), 7.48-7.29 (m, 5H), 6.14 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34 (s, 2H)
30c) (2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일 )-메 탄올
소듐 히드록시드 (4.36 g) 를 함유하는 물 (1.4 ℓ) 중 피리디논 (30b) (12.6 g) 의 용액을 목탄 지지 팔라듐 10% (6.7 g) 상에서 2일 동안 수화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 냉동 건조했다. 잔류물을 DMF (106 ml) 에 용해시키고 탄산칼륨 (18.13 g) 및 1,2-디브로모에탄 (3.84 ml) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축했다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 다시 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.49 g)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H)
30d) 2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드
-78℃ 로 냉각된 디클로로메탄 (22 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (2.2 ml) 의 용액에 디클로로메탄 (22 ml) 중 DMSO (2.2 ml) 의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (16 ml) 중 알콜 (30c) (1.49 g) 의 용액을 첨가했다. 1시간 동안 상기 온도에서 교반한 후, 디클로로메탄 (11 ml) 중 트리에틸아민 (8.7 ml) 의 용액을 첨가했다. 반응물을 20분 동안 교반하 고, 그 다음, 0℃ 로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.36 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.33 (s, 4H)
30e) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (30d)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 5.69-5.55 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.31-2.79 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 4H), 1.46-1.22 (m, 5H)
실시예 31: 2-(2-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-메 틸}-모르폴린-4-일)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00066
(거울상 이성질체 1)
31a) (4-벤질-모르폴린-2- 일메틸 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르
(4-벤질-1,4-옥사지난-2-일)메틸아민 (4 g) 을 무수 디클로로메탄 (100 ml) 에 용해시키고, 그 다음, 트리에틸아민 (5.4 ml) 및 di-tert-부틸 디카보네이트 (5.085 g) 를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 4:1) 로 정제하여 목적 생성물 (5.9 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 317 [M+H]+
31b) 모르폴린-2- 일메틸 -카르밤산 tert -부틸 에스테르
(4-벤질-모르폴린-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (31a) (5.9 g) 을 메탄올/THF (1:1, 100 ml) 에 용해시켰다. 용액에 목탄 지지 팔라듐 10% (2.8 g) 을 첨가하고, 플라스크를 수소 분위기 하에서 설치하고, 2시간 동안 교반했다. 반응을 완결한 후, 촉매를 실리카겔을 통해 여과로 제거하고, 수득한 용액을 건조 증발하여 목적 생성물 (3.5 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 217 [M+H]+
31c) {4-[2-히드록 시 -2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4- 일 )-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
나프티리딘-에폭시드 (1f) (200 mg) 및 모르폴린-2-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (31b) (214 mg) 을 DMF (3 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (144 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (105 mg) 로 처리하고, 80℃ 에서 4일 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1 에 용해시키고 물 및 염수로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (329 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.84-8.76 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (bd, 1H), 5.96-5.84 (m, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.54-3.03 (m, 5H), 2.86-2.56 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
31d) 2-(2- 아미노메틸 -모르폴린-4-일)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 에탄올 (거울상 이성질체 1)
Boc-아민 (31a) (329 mg) 을 디클로로메탄 (6 ml) 에 용해시키고, TFA (0.6 ml) 으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들고 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 8:2) 로 정제하여 목적 생성물 (172 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.82-8.75 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.76 (bd, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.02-3.68 (m, 6H), 3.39-2.86 (m, 4H), 2.84-2.62 (m, 1H), 2.60-2.06 (m, 3H)
31e) 표제 화합물
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.78 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 5.88-5.76 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.54-2.35 (m, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H)
실시예 32: 6-[({4-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00067
(거울상 이성질체 1)
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 496 [M+H]+
실시예 33: 6-[({4-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00068
(거울상 이성질체 1)
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 497 [M+H]+
실시예 34: 6-[({4-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00069
(거울상 이성질체 1)
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 480 [M+H]+
실시예 35: 1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-2-[3-((E)-3-피리딘-2-일- 알릴아미노 )-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일]-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00070
(거울상 이성질체 1)
35a) 3,5- 디브로모 -퀴놀린
3-브로모퀴놀린 (250 g) 을, 온도가 15℃ 초과가 되지 않도록 하면서 교반 된 빙냉의 농축 황산 (625 ml) 에 적가했다. N-브로모숙신이미드 (240 g) 을, 온도가 20℃ 를 초과하지 않도록 서서히 조금씩 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 용액을 얼음 (10 kg) 에 세심하게 붓고, 냉각하면서 소듐 히드록시드 펠렛으로 알칼리성을 만들었다. 수득한 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조했다. 메탄올 (1.5 ℓ) 을 미정제 건조 고체에 첨가했다. 수득한 혼합물을 환류하고, 냉각하고, 여과하고, 고체를 차가운 메탄올 (500 ml) 로 세정했다. 여과물을 증발시키고, 생성물 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:29 ~ 1:19 ~ 1:9) 로 정제하여 목적 생성물 (151 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.85 (d, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H)
35b) 5-브로모-3-메톡시-퀴놀린
3,5-디브로모퀴놀린 (35a) (150 g) 을 건조 DMPU (1.5 ℓ) 중 소듐 메톡시드 (35.78 g) 의 교반된 혼합물에 100℃ 에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 125℃ 에서 90분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 얼음 (7.5 kg) 에 붓고, 밤새 교반했다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조했다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 19:1 ~ 4:1) 로 정제하여 목적 생성물 (65.2 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)
35c) 3-메톡시-5-비닐-퀴놀린
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (1.155 g) 을 건조 디메톡시 에탄 (450 ml) 중 5-브로모-3-메톡시 퀴놀린 (35b) (9.52 g) 의 교반된 용액에 질소 분위기에서 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 20분 동안 교반했다. 그 다음, 무수 탄산칼륨 (5.57 g), 물 (120 ml) 및 2,4,6-트리비닐시클로보록산 피리딘 착물 (3.85 g, - O'Sheas 시약 - 참조 J.Org.Chem., Vol. 67 (2002), 4968-71) 을 첨가하고, 혼합물 100℃ 로 4시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물 (200 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 × 150 ml) 로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 9:1 ~ 3:2) 로 정제하여 목적 생성물 (7.41 g)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H)
35d) 1-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에탄-1,2- 디올 (거울상 이성질체 1)
AD 믹스 베타 (90.2 g) 및 메탄술폰아미드 (7.6 g) 을 물 (280 ml) 및 tert-부탄올 (280 ml) 에 실온에서 첨가했다. 냉각(0℃)된 오렌지색 용액에 비닐 퀴놀린 (35c) (14.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ~ 4℃ 에서 2일 동안 교반했다. 혼합물에 소듐 메타디술파이트 (108 g) 을 0℃ 에서 첨가하고, 30분 동안 상기 온도에서 교반하고, 그 다음, 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 × 150 ml) 로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 29:1 ~ 4:1) 로 정제하여 목적 생성물 (14.91 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (d, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H)
35e) 톨루엔-4-황산 2-히드록시-2-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-에틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
디부틸 틴(tin) 옥시드 (0.33 g), 파라 톨루엔 황산 (12.78 g) 및 트리에틸 아민 (9.33 ml) 을 건조 디클로로메탄 (150 ml) 중 디올 (35d) (14.4 g) 의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가했다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 물 (150 ml) 로 급랭하고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 150 ml) 으로 다시 추출하고, 결합된 유기 추출물을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (16.12 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 6.05 (bs, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
35f) 3-메톡시-5- 옥시라닐 -퀴놀린 (거울상 이성질체 1)
토실레이트 (35e) (5.15 g) 을 DMF (69 ml)에 용해시키고, 빙욕으로 냉각하고, 10분 동안 교반했다. 그 다음, 소듐 히드라이드 (661 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 0℃ 에서 그리고 그 다음, 90분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9) 로 정제하여 목적 생성물 (2.12 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H)
35g) {8-[2-히드록 시 -2-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
에폭시드 (35f) (500 mg) 을 DMF (13 ml) 에 용해시키고, 아민 (8g) (562 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (317 mg) 으로 처리하고, 80℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (808 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 5.66 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.15 (m, 2H)
35h) 2-(3-아미노-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-8- 일 )-1-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Boc-아민 (35g) (808 mg) 을 디클로로메탄 (7 ml) 에 용해시키고, TFA (1.4 ml) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들었다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (366 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (d, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.59-1.15 (m, 8H)
35i) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (5a)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.58 (d, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.72-6.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 4H)
실시예 36: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00071
(거울상 이성질체 1)
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.64 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.51 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.94-2.67 (m, 2H), 2.03-1.44 (m, 9H)
실시예 37: 6-({8-[2-히드록 시 -2-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-3-온 (거울상 이 성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00072
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.89 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.50 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.50-3.26 (m, 4H), 2.98-2.66 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 8H)
실시예 38: 1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-2-[3-((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )-8- 아자 -비 시클로[3.2.1]옥트 -8-일]-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00073
(거울상 이성질체 1)
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 444 [M+H]+
실시예 39: 2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 -비 시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00074
(거울상 이성질체 1)
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 476 [M+H]+
실시예 40: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00075
(거울상 이성질체 1)
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 476 [M+H]+
실시예 41: 2-(3-{[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00076
(거울상 이성질체 1)
41a) {1-[2-히드록 시 -2-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
DMF (10 ml) 중 에폭시드 (35f) (500 mg) 및 (3-Boc-아미노메틸)피페리딘 (533 mg) 의 용액에 리튬 퍼클로레이트 (317 mg) 를 첨가하고, 환류에서 밤새 가열했다. 혼합물을 물 (150 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (934 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 416 [M+H]+
41b) 2-(3-아미노 메틸 -피페리딘-1- 일 )-1-(3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-에탄올 (거울상 이성질체 1)
디클로로메탄 (15 ml) 중 Boc-아민 (41a) (900 mg) 의 용액에 트리플루오로아세트산 (8 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 농축했다. 디클로로메탄 (10 ml) 및 2N 소듐 히드록시드 용액 (30 ml) 을 첨가했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 다시 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (634 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 316 [M+H]+
41c) 표제 화합물
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 464 [M+H]+
실시예 42: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00077
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 494 [M+H]+
실시예 43: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00078
화합물을 알데히드 (30d)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 465 [M+H]+
실시예 44: 2-(3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1- 일)-1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00079
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
실시예 45: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00080
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 477 [M+H]+
실시예 46: 3-{[(7- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00081
(거울상 이성질체 1)
46a) (3-카바모일-시클로헥실 메틸 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르
HOBT 암모늄 염 (4.02 g) 을 건조 DMF 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)시클로헥산 카르복실산 (5.14 g - Yang, J.Med.Chem, 1998, 2175-2179의 방법에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 실온에서 첨가했다. 용액을 12시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 포획하고, 물 (250 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (250 ml) 및 염수 (250 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (4.48 g) 을 수득했는데, 이는 차후 단계에 직접 사용되었다.
46b) [3-(3-메톡시-퀴놀린-5-일카바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
질소 분위기 하의 건조 디옥산 (50 ml) 중 아미드 (46a) (1.5 g), 탄산칼슘 (2.44 g), 트리(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 착물 (0.108 g) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.208 g)의 혼합물을 10분 동안 초음 파처리했고, 이때, 용액은 갈색으로 변했다. 이 용액에 5-브로모-3-메톡시 퀴놀린 (35b) (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:2) 로 정제하여 목적 생성물 (1.84 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.84 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.05 (m, 2H), 0.96-0.79 (m, 1H)
46c) 3-아미노 메틸 -시클로헥산 카르복실산 (3-메톡시-퀴놀린-5- 일 )-아미드
체 3A (876 mg) 을 건조 디클로로메탄 (15 ml) 에 현탁시키고, 냉욕/수욕으로 냉각하고, 건조 디클로로메탄 (8 ml) 중 Boc-아민 (46b) (600 mg) 의 용액으로 처리했다. 그 다음, 건조 디클로로메탄 (1.3 ml) 중 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.152 ml)을 45분 동안 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1 로 처리했다. 침전물을 여과 제거하고, 펜탄으로 세정하여 목적 생성물 (454 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.91 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.86-7.55 (m, 6H), 3.98 (s, 3H), 2.83-2.56 (m, 3H), 2.10-1.60 (m, 5H), 1.52-1.19 (m, 3H), 1.08-0.90 (m, 1H)
46d) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 509 [M+H]+
실시예 47: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00082
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 491 [M+H]+
실시예 48: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00083
48a) 6-메톡시-퀴놀린-4- 올
에탄올 (120 ml) 중 p-아니시딘 (20 g) 의 용액에 트리에틸오르토포르메이트 (27.2 ml) 및 멜드럼스(meldrums)산 (27.4 g) 을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 에탄올로 세정했다. 중간체를 진공 하에서 밤새 건조했다.
중간체 (38.9 g) 을 비등하는 디페닐 에테르 (250 g)에 조금씩 첨가했다. 첨구 종료 2분 후에, 혼합물을 냉각하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과했다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 목적 생성물 (21.7 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 11.75 (bs, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.83 (s, 3H)
48b) 4- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린
인 옥시클로라이드 (3 ml) 중 페놀 (48a) (1.35 g) 의 용액을 80℃ 에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 수득한 용액을 6N 소듐 히드록시드 용액의 첨가로 알칼리성을 만들었다. 침전된 고체물을 여과 제거하고, 물로 세정했다. 침전물을 디에틸 에테르로 포획하고 여과했다. 디에틸 에테르 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.66 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 4.01 (s, 3H)
48c) 6-메톡시-퀴놀린-4- 일아민
피리딘 (50 ml) 중 클로라이드 (48b) (3.0 g) 의 용액에 n-프로필아민 히드로클로라이드 (9.6 g) 을 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 40시간 동안 환류했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (30 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에서 분배했다. 용액을 1M 소듐 히드록시드 용액의 첨가로 알칼리성을 만들었다. 그 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 × 50 ml) 로 다시 추출하고, 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (2.43 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.19 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.60 (bs, 2H), 6.51 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)
48d) [3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일카바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
퀴놀린 아민 (48c) (1.74 g) 및 3-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 (2.57 g - Yang, J.Med.Chem, 1998, 2175-2179 의 방법에 따라 제조됨) 을 DMF (50 ml) 에 용해시키고, 그 다음, HBTU (3.8 g) 및 트리에틸아민 (2.8 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분배했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (3.42 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.78 (bs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26-1.11 (m, 2H), 0.97-0.81 (m, 1H)
48e) 3-아미노 메틸 -시클로헥산 카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-아미드
화합물 (48d) (3.42 g) 을 디클로로메탄 (198 ml) 에 용해시키고, 3A 체 (5.2 g) 을 첨가하고, 그 다음, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (5.2 ml)를 빙욕 냉각 하에서 25분 동안 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정했다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (2.43 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.01 (bs, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.48 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.61 (d, 2H), 2.07-1.72 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.28-1.10 (m, 1H), 1.01-0.85 (m, 1H)
48f) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.79 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.46 (bs, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 2H), 1.06-0.88 (m, 1H)
실시예 49: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00084
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.52 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.84-2.68 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 2H), 0.99-0.82 (m, 1H)
실시예 50: 3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00085
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.06 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 2H), 1.00-0.82 (m, 1H)
실시예 51: 3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시 클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00086
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.11 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.48-1.12 (m, 5H), 1.04-0.86 (m, 1H)
실시예 52: 3-{[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5- 일메틸 )-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00087
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (bs, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.26-1.05 (m, 2H), 1.02-0.84 (m, 2H), 0.76-0.55 (m, 2H)
실시예 53: 3-[((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )- 메틸 ]- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00088
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.48-6.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.34 (bs, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.52-1.30 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.06-0.85 (m, 1H)
실시예 54: 3-{[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5- 일메틸 )-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00089
화합물을 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 1H), 1.02-0.84 (m, 1H)
실시예 55: 3-{[(7- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00090
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.61 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.06-1.76 (m, 4H), 1.74-1.54 (m, 1H), 1.48-1.08 (m, 4H), 1.03-0.79 (m, 1H)
실시예 56: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00091
56a) 3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 올
6-메톡시-퀴놀린-4-올 (48a) (21.7g) 을 아세트산 (880 ml)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (18.2 g) 을 첨가하고, 혼합물 60℃ 에서 4.5시간 동안 가열하고, 그 다음, 냉각하고, 증발시켰다. 과량의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 고체를 수집하고, 물로 세정했다. 고체를 진공 하에서 40℃ 에서 밤새 건조하여 목적 생성물 (23.6 g) 을 수득했다..
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 12.29 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H)
56b) 트리 플루오로 -메탄술폰산 3-클로로-6-메톡시-퀴놀린-4-일 에스테르
클로로퀴놀리놀 (56a) (3.0 g) 을 디클로로메탄 (50 ml) 에 현탁시키고, 0℃ 로 냉각했다. 그 다음, 2,6-루티딘 (2.3 ml), DMAP (270 mg) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 2:8) 로 정제하여 목적 생성물 (4.13 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)
56c) 3- 클로로 -6-메톡시-4-비닐-퀴놀린
트리플레이트 (56b) (3.0 g) 및 트리부틸비닐스탄난 (2.8 ml) 을 건조 DMF (60 ml) 에 용해시키고, 25분 동안 아르곤 거품으로 탈가스 했다. 그 다음, PdCl2(PPh3)2 (308 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물, 포화 불화나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산, 에틸 아세테이트/헥산 1:5, 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.45 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.72 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H)
56d) 1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-에탄-1,2- 디올 (거울상 이성질체 1)
비닐퀴놀린 (56c) (470 mg) 을 물 (16 ml) 및 tert-부탄올 (16 ml) 에 용해 시키고, AD 믹스 베타 (4.5 g) 로 처리하고, 0℃ 에서 2일 동안 교반했다(냉동기). 혼합물을 소듐 메타디술파이트 (3.3 g) 로 0℃ 에서 처리하고, 60분 동안 상기 온도에서 교반하고, 그 다음, 여과했다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물로 포획하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 (458 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 1H)
56e) 톨루엔-4-황산 2-(3-클로로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-2-히드록시-에틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
퀴놀린디올 (56d) (386 mg) 을 디클로로메탄 (15 ml), 트리에틸아민 (1.1 ml) 및 THF (3.7 ml) 에서 현탁시켰다. DMAP (28 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 아세톤/건조 빙욕으로 냉각하고, 5분 동안 교반했다. 그 다음, 4-톨루엔 술포닐 클로라이드 (290 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 상기 온도에서 교반하고, 그 다음, 냉동기에 밤새 정치했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 (max. 30℃ 수욕 온도). 미정제 생성물을 정제없이 차후 단계에서 사용했다.
56f) 3- 클로로 -6-메톡시-4- 옥시라닐 -퀴놀린 (거울상 이성질체 1)
미정제 토실레이트 (56e) (700 mg) 을 DMF (10 ml) 에 용해시키고, 빙욕으로 냉각하고, 상기 온도에서 10분 동안 교반하고, 그 다음, 소듐 히드라이드 (80 mg)로 처리했다. 혼합물을 5분 동안 0℃ 에서 그리고 그 다음, 90분 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:7, 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (281 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.95 (m, 1H)
56g) {8-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
에폭시드 (56f) (273 mg) 및 아민 (8g) (262 mg) 을 DMF (10 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (160 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (129 mg) 으로 처리하고, 140℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올 9:1 에 용해시키고, 물로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1, 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (442 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.93 (bs, 1H), 5.57 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60-3.43 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 3H), 1.59-1.36 (m, 5H), 1.35 (s, 9H)
56h) 2-(3-아미노-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-8- 일 )-1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Boc-아민 (56g) (435 mg) 을 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, TFA (0.072 ml) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 다시 추출했다. 결합된 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/(메탄올/암모니아 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (232 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.51 (s, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.83-2.58 (m, 2H), 2.05-1.72 (m, 7H), 1.70-1.52 (m, 3H)
56i) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.67-6.54 (m, 3H), 5.70 (bs, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.60-2.36 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 4H), 1.44-0.90 (m, 6H)
실시예 57: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-메틸)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00092
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.50 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.91 (bs, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 2H), 1.90-1.53 (m, 2H), 1.50-1.18 (m, 4H)
실시예 58: 2-{3-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5- 일메틸 )-아미노]-8-아자- 비시클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00093
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.68-1.48 (m, 3H)
실시예 59: 2-{3-[(벤조[1,2,5]옥사디아졸-5- 일메틸 )-아미노]-8-아자- 비시클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00094
화합물을 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 3H), 2.06-1.51 (m, 8H)
실시예 60: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3- 일아미노 }-메틸)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00095
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.51 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.17-7.03 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 1H)
실시예 61: 2-{3-[(벤조[1,3]디옥솔-5- 일메틸 )-아미노]-8-아자- 비시클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00096
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.87-6.72 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.11-2.92 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.46-1.15 (m, 5H)
실시예 62: 1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-{3-[(2,3- 디히드로 -벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일}-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00097
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 5.89 (d, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 1H), 1.96-1.50 (m, 4H), 1.46-1.15 (m, 4H)
실시예 63: 1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-[3-((E)-3-페닐-알릴 아미노 )-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00098
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.27 (m, 4H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.10- 1.66 (m, 8H), 1.64-1.24 (m, 2H)
실시예 64: 6-[({1-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3-일메틸}-아미노)-메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00099
64a) {1-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3-일메틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
에폭시드 (56f) (900 mg), 3-(N-Boc-아미노메틸)피페리딘 (819 mg), 탄산칼륨 (555 mg) 및 리튬 퍼클로레이트 (405 mg) 을 DMF (9 ml) 에 현탁시키고, 극초단파로 35분 동안 130℃ 에서 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 97:3) 로 정제하여 목적 생성물 (1.6 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 450 [M+H]+
64b) 2-(3-아미노 메틸 -피페리딘-1- 일 )-1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4-일)- 에탄올 (거울상 이성질체 1)
Boc-아민 (64a) (1.60 g) 을 디클로로메탄 (27 ml) 에 용해시키고, TFA (2.7 ml) 으로 0 ~ 5℃ 에서 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (995 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (bs, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.85-2.58 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.91-1.25 (m, 6H), 0.92-0.81 (m, 1H)
64c) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.63 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.94-6.75 (m, 3H), 5.98-5.86 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.70-1.23 (m, 5H), 0.92-0.75 (m, 1H)
실시예 65: 2-(3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00100
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.93-6.68 (m, 3H), 5.96 (d, 2H), 5.94-5.88 (m, 1H), 5.72-5.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 3.09-2.82 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 1H), 1.69-1.35 (m, 4H), 0.95-0.75 (m, 1H)
실시예 66: 1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-2-(3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00101
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.91 (d, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 4H), 0.95-0.76 (m, 1H)
실시예 67: 6-[({1-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)-메틸]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00102
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.53 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.74-5.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.74-1.24 (m, 4H), 0.96-0.78 (m, 1H)
실시예 68: 6-[({1-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00103
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.49 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 5.96-5.85 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (d, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.15-1.88 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.72-1.21 (m, 5H)
실시예 69: 1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-2-{3-[((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )- 메틸 ]-피페리딘-1-일}-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00104
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44-7.19 (m, 6H), 6.52-6.44 (m, 1H), 6.32-6.21 (m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.71-5.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.85-1.22 (m, 6H), 0.98-0.75 (m, 1H)
실시예 70: 2-(3-{[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00105
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08-7.85 (m, 3H), 7.75-7.60 (m, 1H), 7.57-7.35 (m, 1H), 5.99-5.86 (m, 1H), 5.74-5.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.12-2.82 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.44-2.22 (m, 3H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.90-1.21 (m, 5H), 1.03-0.78 (m, 1H)
실시예 71: 6-[({4-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-2-히드록시-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00106
71a) {4-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)
에폭시드 (56f) (1.00 g) 및 모르폴린-2-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (31b) (0.92 g) 을 DMF (13 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.62 g) 및 리튬 퍼클로레이트 (0.45 g) 으로 처리하고, 80℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 97:3) 로 정제하여 목적 생성물 (1.46 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.99-6.83 (m, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41-2.94 (m, 7H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.54-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
71b) 2-(2-아미노 메틸 -모르폴린-4- 일 )-1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Boc-아민 (71a) (1.46 g) 을 디클로로메탄 (25 ml) 에 용해시키고, TFA (2.5 ml) 로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으 로 알칼리성을 만들고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (708 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.02 (bs, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.51-3.22 (m, 5H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.74-2.45 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H)
71c) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.79 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.02 (d, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.67-3.58 (d, 2H), 3.57-3.29 (m, 4H), 3.09-2.88 (m, 2H), 2.78-2.47 (m, 3H), 2.31-2.12 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H)
실시예 72: 2-(2-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-모르폴린-4-일)-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00107
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.92-6.68 (m, 3H), 6.02 (d, 1H), 5.97 (d, 2H), 5.74-5.63 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.62-3.54 (d, 2H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.79-2.54 (m, 3H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H)
실시예 73: 1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-(2-{[(2,3- 디히드로 -벤조[ 1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-모르폴린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00108
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.81-6.69 (m, 3H), 6.01 (d, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.21 (d, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.65 (m, 1H), 3.59-3.52 (d, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.79-2.55 (m, 3H), 2.50-2.34 (2H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H)
실시예 74: 2-(2-{[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-모르폴린-4-일)-1-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00109
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.64 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05-7.92 (m, 3H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.63-3.37 (m, 2H), 3.12-2.88 (m, 2H), 2.84-2.45 (m, 5H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H)
실시예 75: 6-[({4-[2-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-히드록시-에틸]-모르폴린-2-일메틸}-아미노)-메틸]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00110
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.53 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.72-5.66 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.68-3.59 (d, 2H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.75-2.39 (m, 5H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.04- 1.90 (m, 1H)
실시예 76: 6-[({4-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-2-히드록시-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00111
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.51 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.68-3.56 (d, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.07-2.87 (m, 2H), 2.78-2.36 (m, 5H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H)
실시예 77: 1-(3- 클로로 -6-메톡시-퀴놀린-4- 일 )-2-{2-[((E)-3-페닐-알릴 아미 노)- 메틸 ]-모르폴린-4-일}-에탄올 (거울상 이성질체 1)
Figure 112006094063811-PCT00112
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.19 (m, 6H), 6.55-6.46 (m, 1H), 6.34-6.21 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.25 (m, 4H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.80-2.43 (m, 5H), 2.33-2.14 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H)
실시예 78: 2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 -비 시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00113
78a) 8-메 틸 -1H-퀸옥살린-2-온
2,3-디아미노톨루엔 (10.00 g) 을 에탄올 (164 ml)에 용해시키고, 에틸 글리옥살레이트 (24.4 ml) 로 처리하고, 그 다음, 2시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과 제거하고, 에탄올 및 펜탄으로 세정하여 생성물 (11.26 g) 을 (원하는/원하지 않는) 위치이성질체의 3:1 혼합물로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.34-8.26 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
78b) 2-메톡시-8-메틸-퀸옥살린
퀸옥살리논 (78a) (10.25 g) 을 DMF (300 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (8.84 g) 및 요오드화메틸 (4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 (150 ml) 을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1, 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (3.73 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.40 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
78c) 8- 디브로모메틸 -2-메톡시-퀸옥살린
퀸옥살린 (78b) (610 mg) 을 사염화탄소 (40 ml) 에 용해시키고, NBS (1.56 g) 및 AIBN (58 mg) 로 처리했다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 그 다음, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물로 1회 세정하고, 그 다음, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분해하고, 침전물을 여과 제거하여 목적 생성물 (1.10 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.46 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 4.09 (s, 3H)
78d) 3-메톡시-퀸옥살린-5-카르브알데히드
디브로모퀸옥살린 (78c) (1.1 g) 을 에탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 물 (6 ml) 중 질산은 (1.13 g)의 용액으로 실온에서 처리하고, 밤새 교반했다. 현탁액을 Celite® 로 여과하고, THF/에틸 아세테이트 (1:1, 100 ml) 로 세정하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 물로 포획하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물 (604 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 11.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 4.10 (s, 3H)
78e) 2-메톡시-8- 옥시라닐 -퀸옥살린
알데히드 (78d) (600 mg) 을, 8방울의 물을 함유하는 아세토니트릴 (32 ml)에 현탁시키고, 60℃ 로 가열하고. 그 다음, 트리메틸 술포늄이오다이드 (670 mg) 및 칼륨 히드록시드 (1.25 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 물로 포획하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물 (463 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.44 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H)
78f) {8-[2-히드록 시 -2-(3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에틸]-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 ml) 중 에폭시드 (78e) (179 mg) 및 아민 (8g) (200 mg) 의 용액에 리튬 퍼클로레이트 (110 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반했다. 물 (70 ml) 을 첨가하고, 혼합물 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유 기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (111 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.50 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 5.80 (bd, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 2.12-1.73 (m, 9H), 1.46 (s, 9H)
78g) 2-(3-아미노-8-아자- 비시클로 [3.2.1]옥트-8- 일 )-1-(3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에탄올
디클로로메탄 (2 ml) 중 Boc-아민 (78f) (111 mg) 의 용액에 TFA (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 제거하고, 디클로로메탄 (5 ml) 및 2N 소듐 히드록시드 용액 (5 ml) 을 첨가했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (71 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.40 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.62-1.41 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.90-0.71 (m, 1H)
78h) 표제 화합물
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 477 [M+H]+
실시예 79: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00114
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.65-5.61 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.27(m, 4H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 4H)
실시예 80: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00115
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.58-3.34 (m, 4H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 1.96-1.42 (m, 9H)
실시예 81: 2-{3-[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클 로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00116
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.62 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.71-5.67 (m, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 1.98-1.42 (m, 9H)
실시예 82: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]티아디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00117
화합물을 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.62 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 1H), 2.03-1.50 (m, 9H)
실시예 83: 2-{3-[( 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00118
화합물을 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.63 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 4H), 7.71-7.58 (m, 2H), 5.84-5.76 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.16-2.85 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.09-1.55 (m, 9H)
실시예 84: 7- 플루오로 -6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00119
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.62 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.15-2.86 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.06-1.50 (m, 9H)
실시예 85: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00120
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 5.76-5.69 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.61-3.40 (m, 3H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.00-1.46 (m, 9H)
실시예 86: 1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-[3-((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일]-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00121
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.62 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.63-3.10 (m, 7H), 2.96-2.84 (m, 1H), 1.96-1.46 (m, 9H)
실시예 87: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-피페리딘 -3-일메틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00122
87a) {1-[2-히드록 시 -2-(3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (10 ml) 중 에폭시드 (78e) (150 mg) 및 피페리딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (159 mg) 의 용액에 리튬 퍼클로레이트 (95 mg) 을 첨가하고, 환류 하에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (150 ml) 로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (227 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 417 [M+H]+
87b) 2-(3-아미노 메틸 -피페리딘-1- 일 )-1-(3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에탄올
디클로로메탄 (10 ml) 중 Boc-아민 (87a) (227 mg) 의 용액에 TFA (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 제거하고, 디클로로메탄 (10 ml) 및 2N 소듐 히드록시드 용액 (30 ml) 을 첨가했다. 수성 층 을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (168 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.41-8.38 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 3H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.95-2.52 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.82-1.45 (m, 4H)
87c) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 3H), 5.82-5.79 (m, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.29-3.01 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.04-1.40 (m, 6H), 1.08-0.81 (m, 1H)
실시예 88: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아 미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00123
화합물을 알데히드 (30d)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 466 [M+H]+
실시예 89: 7- 플루오로 -6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00124
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 512 [M+H]+
실시예 90: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-피페리딘-3-일메틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00125
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 495 [M+H]+
실시예 91: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-피페리딘-3-일메틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00126
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 494 [M+H]+
실시예 92: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00127
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 465 [M+H]+
실시예 93: 6-[({1-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00128
93a) 2-니트로-6- 트리이소프로필실라닐옥시 페닐 아민
클로로 트리이소프로필실란 (62.3 g) 을 THF (750 ml) 중 2-아미노-3-니트로페놀 (42.9 g) 및 이미다졸 (28.4 g) 의 교반된 용액에 실온에서 첨가했다. 18시간 후, 수득한 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 로 희석했다. 유기층을 물 (2 × 500 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (91 g) 을 수득했는데, 이는 정제없이 차후 단계에 직접 사 용되었다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 7.62 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (bs, 2H), 6.58-6.54 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 18H).
MS (EI): m/z: 311 [M+H]+
93b) 3-트리이소 프로필실라닐옥시 벤젠-1,2- 디아민
목탄 지지 팔라듐 10% (8.5 g) 을 에탄올 (500 ml) 중 실릴 에테르 (93a) (91 g) 의 용액에 세심하게 첨가하고, 수득한 혼합물을 3일 동안 수화시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올 (3 × 100 ml) 로 세정했다. 결합된 에탄올 여과물을 증발시켜 목적 생성물 (80.7 g) 을 수득했는데, 이는 정제없이 차후 단계에 직접 사용되었다.
MS (EI): m/z: 281 [M+H]+
93c) 8-트리이소 프로필실라닐옥시 -1H-퀸옥살린-2-온
톨루엔 (60 ml) 중 에틸 글리옥살레이트의 50% 용액을 에탄올 (1 ℓ) 중 디 아민 (93b) (80.7 g) 의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 밤새 냉각하고, 그 다음, 여과했다. 고체를 빙냉의 에탄올 (100 ml) 로 세정하고, 그 다음, 건조했다. 여과물을 증발 건조하고, 아세토니트릴을 잔류물에 첨가했다. 고체를 여과 제거하고, 빙냉의 아세토니트릴 (2 × 100 ml)로 세정하고, 제1 배치(batch)의 고체와 결합시켰다. 결합된 고체를 디클로로메탄 (2 ml/gram)으로 세정했다. 원하는 위치이성질체는 디클로로메탄에 용해되지만, 원하지 않는 것은 그렇지 않다. 이는 모든 원하는 위치이성질체가 용해될 때까지 수행되었다. 디클로로메탄 세정물을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올) 로 정제하여 목적 생성물 (35.6 g) 을 수득했다..
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 9.10 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 1.44-1.33 (m, 3H), 1.13-1.12 (m, 18H).
MS (EI): m/z: 319 [M+H]+
93d) 2-메톡시-8-트리이소 프로필실라닐옥시 -퀸옥살린
디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 (10:1:10, 336 ml) 중 퀸옥살리논 (93c) (48.7 g) 의 빙냉의 교반된 용액을 트리에틸아민 (27.5 ml) 을 처리한 다음, 헥산 (100 ml) 중 2M (트리메틸실릴)디아조메탄의 용액을 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물 (26.9 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.45 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.08 (s, 3H) 1.44-1.33 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 18H).
MS (EI): m/z: 333 [M+H]+
93e) 3-메톡시-퀸옥살린-5- 올
칼슘 플루오라이드 (17.98 g) 을 THF/메탄올 (2:1, 750 ml) 중 메톡시퀸옥살린 (93d) (26.3 g) 의 교반된 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ml) 및 2N 염산 (200 ml) 사이에서 분배했다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3 × 100 ml) 로 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (15.72 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.49 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.09 (s, 3H).
MS (EI): m/z: 177 [M+H]+
93f) 6- 클로로 -3-메톡시-퀸옥살린-5- 올
3-메톡시-퀸옥살린-5-올 (93e) (5 g) 을 아세트산 (200 ml) 에 용해시키고, NCS (4.2 g) 을 첨가하고, 혼합물 50℃로 밤새 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 과량의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 40℃ 에서 밤새 건조하여 목적 생성물 (5.98 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.04 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.11 (s, 3H)
93g) 트리 플루오로 -메탄술폰산 6-클로로-3-메톡시-퀸옥살린-5-일 에스테르
클로로퀸옥살리놀 (93f) (5.98 g) 을 디클로로메탄 (196 ml) 에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고, 2,6-루티딘 (15 ml), DMAP (520 mg) 및 트리플루오로메탄 황산 무수물 (9.5 ml) 로 처리했다. 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 암모늄클로라이드 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 2:8) 로 정제하여 목적 생성물 (9.21 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.57 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.11 (s, 3H)
93h) 7- 클로로 -2-메톡시-8-비닐-퀸옥살린
트리플레이트 (93g) (9.21 g) 을 디메톡시에탄 (370 ml) 에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.93 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 그 다음, 탄산칼륨 (3.71 g), 물 (99 ml) 및 2,4,6-트리비닐-시클로트리보록산 피리딘-착물 (2.61 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 ml) 을 첨가하고, 수성 층을 에테르로 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1, 2:1) 로 정제하여 목적 생성물 (5.62 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06-4.02 (m, 1H)
93i) 1-(6- 클로로 -3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에탄-1,2- 디올 (거울상 이성질체 1)
비닐퀸옥살린 (93h) (2.8 g) 을 물 (94 ml) 및 tert-부탄올 (94 ml) 에 용해시키고, AD 믹스 베타 (27.2 g) 로 처리하고, 0℃ 에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 소듐 메타디술파이트 (19.5 g) 로 0℃ 에서 처리하고, 60분 동안 상기 온도에서 교반하고, 그 다음, 여과했다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물 (1.43 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.66 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 5.60-5.54 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H)
93j) 7- 클로로 -2-메톡시-8- 옥시라닐 -퀸옥살린
벤젠 (20 ml) 중 디올 (93i) (1.4 g), 트리페닐 포스핀 (2.16 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.28 ml) 의 혼합물을 밤새 환류했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 7:3) 로 정제하여 목적 생성물 (796 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.53 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H)
93k) {1-[2-(6- 클로로 -3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3-일메틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (10 ml) 중 에폭시드 (93j) (600 mg) 및 피페리딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (652 mg) 의 용액에 리튬퍼클로레이트 (324 mg)을 첨가하고, 혼합물을 170℃ 에서 3시간 동안 교반했다. 물 (150 ml) 을 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.10 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 451 [M+H]+
93l) 2-(3-아미노 메틸 -피페리딘-1- 일 )-1-(6- 클로로 -3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-에탄올
Boc-아민 (93k) (1.1 g) 을 디클로로메탄 (20 ml) 에 용해시키고, TFA (2 ml) 로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 2N 소듐 히드록시드 용액으로 알칼리성을 만들고, 층을 분리했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출했다. 결합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1 + 1% 암모니아) 로 정제하여 목적 생성물 (501 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 351 [M+H]+
93m) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (1j)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.84-5.75 (m, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.79-1.44 (m, 4H), 1.01-0.84 (m, 1H)
실시예 94: 2-(3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00129
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 485 [M+H]+
실시예 95: 1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-(3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00130
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 499 [M+H]+
실시예 96: 6-[({1-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00131
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI: m/z: 528 [M+H]+
실시예 97: 1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-(3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-c]-피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00132
화합물을 알데히드 (30d)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 500 [M+H]+
실시예 98: 6-[({1-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-7- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00133
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 546 [M+H]+
실시예 99: 1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-{3-[((E)-3- 페닐 - 알릴아미노 )- 메틸 ]-피페리딘-1-일}-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00134
화합물을 신남 알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 467 [M+H]+
실시예 100: 6-({8-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00135
100a) {8-[2-(6- 클로로 -3-메톡시-퀸옥살린-5- 일 )-2-히드록시-에틸]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (20 ml) 중 에폭시드 (93j) (708 mg) 및 아민 (8g) (678 mg)의 용액에 리튬 퍼클로레이트 (373 mg)을 첨가했다. 혼합물을 7일 동안 실온에서 교반했다. 물 (150 ml) 을 첨가하고, 혼합물 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (1.15 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 463 [M+H]+
100b) 2-(3-아미노-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일)-1-(6- 클로로 -3- 메톡시 -퀸 옥살린 -5-일)-에탄올
디클로로메탄 (20 ml) 중 Boc-아민 (100a) (1.1 g) 의 용액에 TFA (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 휘발성 물질을 제거하고, 디클로로메탄 (50 ml) 및 2N 소듐 히드록시드 용액 (50 ml) 을 첨가했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 결합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1) 로 정제하여 목적 생성물 (634 mg) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 363 [M+H]+
100c) 표제 화합물
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 524 [M+H]+
실시예 101: 6-({8-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00136
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 541 [M+H]+
실시예 102: 1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00137
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 511 [M+H]+
실시예 103: 6-({8-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00138
화합물을 알데히드 (6b)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 540 [M+H]+
실시예 104: 6-({8-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-7- 플루오로 -4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00139
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 558 [M+H]+
실시예 105: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00140
105a) 1,1,1-트리 플루오로메탄술폰산 3-메톡시퀸옥살린-5-일 에스테르
페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (43.2 g) 및 트리에틸아민 (16.9 ml) 을 건조 디클로로메탄 (125 ml) 중 퀸옥살리놀 (93e) (13.24 g)에 실온에서 첨가하고, 상기 온도에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음, 포화 탄산나트륨 용액 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (5 × 100 ml) 으로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물 (4 × 50 ml) 및 염수 (150 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/n-헵탄 1:1 ~ 3:1) 로 정제하여 목적 생성물 (20.2 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 309 [M+H]+
105b) [3-(3-메톡시-퀸옥살린-5-일카바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
건조 디옥산 (50 ml) 중 아미드 (46a) (1.5 g), 탄산칼슘 (2.44 g), 트리(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 착물 (0.108 g) 및 4,5-비스(디페닐포스 피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.208 g)의 혼합물을 질소 분위기에서 10분 동안 초음파처리하고, 이 동안에 용액은 갈색으로 변했다. 이 용액에 트리플레이트 (105a) (1.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 3:2) 로 정제하여 목적 생성물 (1.84 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.94-2.74 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.02 (m, 2H), 0.95-0.79 (m, 2H)
105c) 3- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-아미드
체 3A (1.89 g) 을 건조 디클로로메탄 (33 ml) 에 현탁시키고, 냉욕/수욕으로 냉각하고, 건조 디클로로메탄 (17 ml) 중 Boc-아민 (105b) (1.3 g) 의 용액으로 처리했다. 그 다음, 건조 디클로로메탄 (17 ml) 중 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (1.97 ml) 을 45분 동안 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 9:1 로 분해했다. 침전물을 여과 제거하고, 펜탄으로 세정하여 목적 생성물 (765 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 1H)
105d) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (17h)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 1H), 1.40-1.00 (m, 3H), 0.94-0.74 (m, 1H)
실시예 106: 3-{[(7- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일 메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00141
화합물을 알데히드 (24g)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 510 [M+H]+
실시예 107: 3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00142
화합물을 알데히드 (30d)로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.41-4.26 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.78-2.64 (m, 3H), 2.15-1.94 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.48-1.12 (m, 4H), 1.03-0.84 (m, 1H)
실시예 108: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00143
108a) 8-벤질옥시 퀴놀린 -2- 올
벤질 브로마이드 (26.55 g) 을 2-프로판올 (300 ml) 중 2,8-퀴놀린디올 (25 g) 및 DBU (30 ml)의 교반된 용액에 실온에서 첨가했다. 반응물을 16시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (250 ml)으로 포획하고, 0.5M 소듐 히드록시드 용액 (2 × 100 ml), 10% 수성 염산 용액 (2 × 100 ml) 및 물 (100 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분해했다. 고체를 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조하여 목적 생성물 (32.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (d, 2H) 7.39-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.29 (s, 2H).
MS (EI): m/z: 252 [M+H]+
108b) 8-벤질옥시-2- 클로로퀴놀린
퀴놀리놀 (108a) (31.6 g) 을 인 옥시클로라이드 (225 ml)에 첨가하고, 용액을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 과량의 인 옥시클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (500 ml)에 용해시켰다. 유기층을 포화 비카보네이트 용액 (3 × 150 ml) 및 물 (150 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 분해했다. 고체를 여과 제거하고, 시클로헥산으로 세정하고 건조하여 목적 생성물 (29.2 g)을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 8.38 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H) 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 5.31 (s, 2H)
MS (EI): m/z: 292 [M+Na]+
108c) 8-벤질옥시-2-메톡시퀴놀린
건조 톨루엔 (40 ml) 중 클로로퀴놀린 (108b) (28.3 g) 의 용액을 교반된 소 듐 메톡시드 (300 ml) 의 용액 25 wt% 를 실온에서 적가했다. 수득한 용액을 70℃ 에서 14시간 동안 가열하고, 냉각하고, 얼음 (300 g) 으로 급랭시키고, 톨루엔 (4 × 150 ml) 으로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 (27 g) 을 수득했는데, 이는 정제없이 차후 반응에 직접 사용되었다.
MS (EI): m/z: 266 [M+H]+
108d) 8-히드록 시 -2-메톡시퀴놀린
8-벤질옥시-2-메톡시퀴놀린 (108c)(26.8 g) 을 에탄올 (300 ml) 에 용해시키고, 목탄 지지 팔라듐 10% (1.5 g) 을 처리하고, H2 분위기 (20 psi) 하에서 5시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을 Celite® 로 여과하고, 고체 에탄올로 세정하고, 여과물을 증발시켜 목적 생성물 (16.5 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 176 [M+H]+
108e) 1,1,1-트리 플루오로메탄술폰산 2-메톡시퀴놀린-8-일 에스테르
페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (45.4 g) 및 트리에틸아민 (17.6 ml) 을 건조 DCM (125 ml) 중 히드록시퀴놀린 (108d) (14.5 g) 을 실온에서 첨가하고, 40℃ 에서 14시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수성 탄산칼륨 용액 (250 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (5 × 250 ml) 으로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물 (4 × 150 ml) 및 염수 (150 ml) 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄/n-헵탄 1:1, 디클로로메탄) 로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물 (23.5 g) 을 수득했다.
MS (EI): m/z: 308 [M+H]+
108f) [3-(2-메톡시-퀴놀린-8-일카바모일)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
건조 디옥산 (25 ml) 중 아미드 (46a) (1.19 g), 탄산칼슘 (1.82 g), 트리(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 착물 (0.081 g) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.155 g) 의 혼합물을 질소 하에서 10분 동안 초음파처리하고, 그 동안에 용액은 갈색으로 변했다. 이 용액에 트리플레이트 (108e) (1.15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 24시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2 ~ 1:1) 로 정제하여 목적 생성물 (0.791 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.61 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1.59-1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 1H)
108g) 3- 아미노메틸 - 시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
체 3A (1.14 g) 을 건조 디클로로메탄 (20 ml) 에 현탁시키고, 냉욕/수욕으로 냉각하고, 건조 디클로로메탄 (10 ml) 중 Boc-아민 (108f) (780 mg) 의 용액으로 처리했다. 그 다음, 건조 디클로로메탄 (10 ml) 중 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (1.22 ml) 을 45분 동안 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 체로 여과하고, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 9:1 로 분해했다. 침전물을 여과 제거하고, 펜탄으로 세정하여 목적 생성물 (589 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.91 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44-7.26 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.82-2.58 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.95-1.58 (m, 3H), 1.52-1.15 (m, 3H), 1.06-0.86 (m, 1H)
108h) 표제 화합물
화합물을 알데히드 (17h) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다..
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.86 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 1H)
실시예 109: 3-{[( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00144
화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.44 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.71-6.55 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.29-2.15 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.29-0.95 (m, 3H), 0.90-0.59 (m, 1H)
실시예 110: 3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00145
화합물을 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
MS (EI): m/z: 462 [M+H]+
실시예 111: 3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00146
화합물을 알데히드 (30d) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 9.43 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.47-2.22 (m, 3H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.68-1.38 (m, 3H), 1.30-0.88 (m, 4H), 0.84-0.63 (m, 1H)
실시예 112: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00147
화합물을 알데히드 (6b) 로부터 실시예 1k 에서와 같이 제조했다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ: 10.54 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.67-2.34 (m, 3H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 2H), 1.26-1.07 (m, 2H), 0.99-0.80 (m, 1H)
하기 실시예를, 알맞은 개시 물질을 사용하는 상기 절차에 따라 제조했다. 예를 들어 실시예 124 에서 사용된 알데히드를 WO04058144 의 기재에 따라 합성했다.
실시예 113: 1-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-{3-[(2,3- 디히드로 -[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00148
실시예 114: 2-{3-[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00149
실시예 115: 6-({8-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00150
실시예 116: 6-({8-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00151
실시예 117: 6-({8-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00152
실시예 118: 2-{3-[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -8-일}-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00153
실시예 119: 6-[({1-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00154
실시예 120: 6-[({1-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00155
실시예 121: 6-[({1-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00156
실시예 122: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-7- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00157
실시예 123: 2-(3-{[(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-피페리딘-1-일)-1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에탄올
Figure 112006094063811-PCT00158
실시예 124: 6-({8-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00159
실시예 125: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00160
실시예 126: 6-({8-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-8- 아자 -비시클로[ 3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00161
실시예 127: 6-({8-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00162
실시예 128: 6-[({1-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00163
실시예 129: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00164
실시예 130: 6-[({1-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00165
실시예 131: 6-[({1-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-피페리딘-3-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00166
실시예 132: 6-[({4-[2-히드록시-2-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-에틸]-모르폴린-2-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00167
실시예 133: 6-[({4-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00168
실시예 134: 6-[({4-[2-(6- 클로로 -3- 메톡시 - 퀸옥살린 -5-일)-2-히드록시-에틸]-모르폴린-2- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00169
실시예 135: 6-[({4-[2-히드록시-2-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)-에틸]-모르폴린-2-일 메 틸}-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00170
실시예 136: 6-({8-[2-(3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-2-히드록시-에틸]-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00171
실시예 137: 6-({8-[2-히드록시-2-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00172
실시예 138: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (3- 클로로 -6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4- 일 )-아미드
Figure 112006094063811-PCT00173
실시예 139: 3-{[(3-옥소-3,4- 디히드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }- 시클로헥산카르복실산 (6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-아미드
Figure 112006094063811-PCT00174
실시예 140: 6-({8-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00175
실시예 141: 6-({8-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00176
실시예 142: 6-({8-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00177
실시예 143: 6-({8-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-8-아자- 비시클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }- 메틸 )-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00178
실시예 144: 6-[({1-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00179
실시예 145: 6-[({1-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00180
실시예 146: 6-[({1-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00181
실시예 147: 6-[({1-[2-(7- 클로로 -2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온
Figure 112006094063811-PCT00182
각종 유기체에 대한 실시예의 MIC (μg/ml)를 측정했다: A. baumannii ATCC19606, E. cloacae ATCC23355, E. coli ATCC25922, K. pneumoniae ATCC27736, P. mirabilis ATCC29906, P. aeruginosa ATCC27853, S. maltophilia ATCC13637, S. aureus ATCC43300, S. epidermidis ATCC14990, S. haemolyticus ATCC29970, E. faecalis ATCC29212 및 E. faecium ATC19434.
실시예 3, 6, 7-11, 13-17, 19, 20, 22, 24-45, 53, 57-63, 65-82, 84-99 105, 107, 108, 110-112 는 2종 이상의 상기 유기체에 대해 2 μg/ml 이하의 MIC 를 갖는다.

Claims (11)

  1. (I) 의 화합물, 그의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 약리학적으로 허용가능한 제형:
    [화학식 I]
    Q-A-R3 (I)
    [식 중,
    Q 는 하기의 구조를 갖는 기이고,
    Figure 112006094063811-PCT00183
    R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 머캅토, 알킬, 헤테로알킬, 알킬옥시, 헤테로알킬-옥시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 시클로알킬옥시, 알킬시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시 또는 헤테로알킬시클로알킬옥시 기이고,
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 식 CR2 의 기이고,
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기이고,
    R3 는 하기의 기로부터 선택되고,
    Figure 112006094063811-PCT00184
    라디칼 R4 는 각각 다른 것(들)과 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 머캅토 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르 알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이거나, 라디칼 R4 중 2개는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 고리계의 일부를 함께 형성하고,
    R5 는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 헤테로알킬시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼이고,
    R6 는 수소 원자 또는 R7 이고,
    R7 는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    A 는 하기의 기: -NR8CO-, -CR9R10CO-, -CR9R10SO2-, -NR8SO2-, -CR9R10CR11(OR12)-, -CONR8-, -CR9R10NR8-, -CR9R10O-, -CR9R10S-, -CR11(OR12)CR13R14-, -COCR13R14- 및 -CR9R10CR13R14- 로부터 선택되고,
    R8 은 수소 원자, 트리플루오로메틸, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐, (C2 -6)알케닐옥시카르보닐, (C2 -6)알케닐카르보닐, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐로 치환될 수 있고, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐 기로 추가로 치환될 수 있음) 이고,
    라디칼 R9, R10, R11, R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아지드, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, (C1 -6)알킬옥시, (C1 -6)알킬티오, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C2 -6)알케닐-옥시-카르보닐, (C1 -6)알킬술포닐, (C2 -6)알케닐술포닐 또는 (C1 -6)아미노-술포닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 페닐 기로 치환될 수 있음) 이고,
    R12 는 수소 원자, 트리플루오로메틸, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)알콕시 카르보닐, (C1 -6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 기 (식 중, 아미노 기는, 필요에 따라, (C1 -6)알콕시카르보닐, (C1 -6)알킬-카르보닐, (C2 -6)알케닐옥시카르보닐, (C2 -6)알케닐카르보닐, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐 기로 치환될 수 있고, 필요에 따라, (C1 -6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐 기로 추가로 치환될 수 있음) 임].
  2. 제1항에 있어서, A 는 -NHCO-, -CH2CO-, -CH2SO2-, -NHSO2-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH2-, -CONH-, -CH2N(C1-C4알킬)-, -CH2O- 또는 -CHH2S- 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q 는 하기의 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006094063811-PCT00185
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 는 메톡시 기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 는 식 -B-Y (식 중, B 는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -NH- 또는 헤테로알킬렌 기이고, Y 는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 헤테로알킬시클로알킬 기임) 의 기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, B 는 -CH2CH(OH)-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -NH-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CO- 또는 -NHCH2- 의 기인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항 에 있어서, Y 는 하기 구조 중의 하나인 화합물:
    Figure 112006094063811-PCT00186
    Figure 112006094063811-PCT00187
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 는 하기의 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006094063811-PCT00188
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 및 임의의 담체 물질 및/또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 세균 감염의 치료에 사용되는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약학적 조성물의 용도.
KR1020067026765A 2004-08-25 2005-08-25 항세균 활성을 갖는 신규 화합물 KR20070045152A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004041163A DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2004-08-25 Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
DE102004041163.8 2004-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070045152A true KR20070045152A (ko) 2007-05-02

Family

ID=35431960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067026765A KR20070045152A (ko) 2004-08-25 2005-08-25 항세균 활성을 갖는 신규 화합물

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070244103A1 (ko)
EP (1) EP1781650A1 (ko)
JP (1) JP2008510762A (ko)
KR (1) KR20070045152A (ko)
CN (1) CN101035785A (ko)
AU (1) AU2005276576A1 (ko)
BR (1) BRPI0514665A2 (ko)
CA (1) CA2571132A1 (ko)
DE (1) DE102004041163A1 (ko)
IL (1) IL179837A0 (ko)
MX (1) MX2007002097A (ko)
NZ (1) NZ552036A (ko)
RU (1) RU2410386C2 (ko)
WO (1) WO2006021448A1 (ko)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002047A2 (en) 2004-06-15 2006-01-05 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CA2580621A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
BRPI0617376A2 (pt) * 2005-10-13 2011-07-26 Morphochem Ag derivados de 5-quinolina tendo uma atividade antibacteriana
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
ATE481406T1 (de) 2006-04-06 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0608263D0 (en) * 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
TW200819457A (en) 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
CL2007003693A1 (es) 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
CL2008001003A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
DE602008002912D1 (de) * 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
WO2008142384A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
AR067008A1 (es) * 2007-06-15 2009-09-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 3- amino-6-(1- amino - etil)-tetrahidropirano
EP2245028B1 (en) 2007-12-18 2012-02-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
US8071766B2 (en) 2008-02-01 2011-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited HSP90 inhibitors
US8349828B2 (en) 2008-02-20 2013-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azatricyclic antibiotic compounds
CA2720672A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic antibiotics
RU2530884C2 (ru) 2008-10-07 2014-10-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
JP2012505866A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤として使用される三環式窒素化合物
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
JP5662346B2 (ja) * 2009-01-21 2015-01-28 バジリア ファルマスーチカ アーゲーＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ 新規二環式抗生物質
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
DK2513115T3 (da) 2009-12-18 2014-01-13 Basilea Pharmaceutica Ag Tricycliske antibiotika
US9321788B2 (en) 2011-06-17 2016-04-26 Basilea Pharmaceutica Ag Tricyclic antibiotics
US9029368B2 (en) 2011-11-30 2015-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3,7-disubstituted octahydro-2H-pyrido[4,3-E][1,3]oxazin-2-one antibiotics
AR090844A1 (es) * 2012-04-27 2014-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para elaborar derivados de naftiridina
CN104803913B (zh) * 2014-01-24 2019-02-12 浙江省化工研究院有限公司 一种碳酸苄基喹啉基酯类化合物、其制备方法及应用
SG11201700566SA (en) 2014-08-22 2017-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
MA41168A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
UY36851A (es) 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
HUE049547T2 (hu) 2016-06-08 2020-10-28 Acraf Új baktériumellenes szerek
KR102296703B1 (ko) 2017-03-20 2021-09-01 포르마 세라퓨틱스 인크. 피루베이트 키나제 (pkr) 활성화제로서의 피롤로피롤 조성물
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11958861B2 (en) 2021-02-25 2024-04-16 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0112834D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7312212B2 (en) * 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
TW200406413A (en) * 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE463494T1 (de) * 2002-10-10 2010-04-15 Morphochem Ag Komb Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
DE10256405A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
DE10247233A1 (de) * 2002-10-10 2004-06-17 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
TW200427688A (en) * 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20070244103A1 (en) 2007-10-18
IL179837A0 (en) 2007-05-15
WO2006021448A1 (en) 2006-03-02
CN101035785A (zh) 2007-09-12
DE102004041163A1 (de) 2006-03-02
EP1781650A1 (en) 2007-05-09
RU2410386C2 (ru) 2011-01-27
MX2007002097A (es) 2007-04-24
RU2007105995A (ru) 2008-10-10
NZ552036A (en) 2010-08-27
CA2571132A1 (en) 2006-03-02
BRPI0514665A2 (pt) 2009-03-24
JP2008510762A (ja) 2008-04-10
AU2005276576A1 (en) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070045152A (ko) 항세균 활성을 갖는 신규 화합물
JP4602903B2 (ja) 抗菌活性を有する新規化合物
RU2397982C2 (ru) Новые соединения с антибактериальным действием
CA3029202C (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
CA2903215C (en) Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP6948333B2 (ja) Ｒｏｒ−ガンマのモジュレータとしてのベンズイミダゾール誘導体
CZ187395A3 (en) Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
AU2011207679B2 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
KR20100103702A (ko) 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체
AU2006277662A1 (en) Oxazolidinone-quinolone hybrids as antibacterial compounds
EP2001478B1 (en) Cyclohexyl or piperidinyl carboxamide antibiotic derivatives
CA2629402C (en) Beta-secretase modulators and methods of use
NZ539217A (en) Bicyclic quinoline derivative compounds having antibacterial activity
WO2012164085A1 (en) Glycine b antagonists
MXPA00009837A (en) Pyrazole inhibitors of cytokine production

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application