MX2007002097A - Nuevos compuestos que tienen actividad anti-bacteriana. - Google Patents

Nuevos compuestos que tienen actividad anti-bacteriana.

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MX2007002097A
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Sabine Pierau
Glenn Dale
Cornelia Zumbrunn
Jean-Philippe Surivet
W Michael Cappi
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Morphochem Ag Komb Chemie
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Abstract

La presente invencion describe nuevos compuestos anti-bacterianos de la formula (I). Estos compuestos son, entre otros como inhibidores de ADN-girasa. Q-A-R3 (I).

Description

NOEVOS COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTI-BACTERIANA Campo y Antecedentes de la Invención La resistencia a antibióticos usados actualmente se ha incrementado apreciablemente en muchos paises del mundo en años recientes y en algunos casos ha asumido proporciones alarmantes. El problema principal es que estos patógenos exhiben no sólo una resistencia individual sino, como regla, múltiples resistencias. Esto es cierto especialmente de algunos grupos de patógenos gram-positivos, tal como estafilococos, neumococos y enterococos (S. Ewig et al., Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Resistencia a antibióticos en patógenos de infecciones del tracto respiratorio adquiridas por pacientes no hospitalizados), Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover, Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview, Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108-115). Se ha presentado recientemente un desarrollo largamente temido: En los Estados Unidos, la primera cepa de Staphylococcus a ureus se ha descrito que no sólo es resistente a meticilina sino también altamente resistente a vancomicina (Centros para la Prevención y Control de Enfermedades, Staphylococcus a ureus resistente a vancomicina, Estados Unidos, 2002, MM R 2002, 51, 565-567) .
Además de las medidas de higiene en hospitales, por lo tanto, también se requieren esfuerzos incrementados para encontrar nuevos antibióticos que hasta donde sea posible tengan una nueva estructura y un nuevo mecanismo de acción para que sean efectivos contra estas bacterias problema.
Descripción de la Invención La presente invención describe nuevas clases de compuestos que tienen actividad anti-bacteriana. Estos compuestos son, entre otros, de interés como inhibidores de ADN-girasa. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) : •3 Q-A-FT (i) en donde Q es un grupo que tiene la siguiente estructura: R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un amino, un mercapto, un alquilo, un heteroalquilo, un alquiloxi, un heteroalquiloxi, un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un alquilcicloalquilo, un heteroalquilcicloalquilo, un cicloalquiloxi, un alquilcicloalquiloxi, un heterocicloalquiloxi o un heteroalquilcicloalquiloxi, X1, X2, X3, X4, X5 y X6, son cada uno independientemente entre sí, átomos de nitrógeno o grupos de la fórmula CR2, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, R3 se selecciona de los siguientes grupos: los radicales R4, cada uno independientemente entre sí, son un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un amino, un nitro o mercapto, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un heteroalquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, un alquilcicloalquilo, un heteroalquilcicloalquilo, un heterocicloalquilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, o dos de los radicales R4 forman conjuntamente un sistema de anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o un heteroaralquilo . R5 es un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R6 es un átomo de hidrógeno ó R7, R7 es un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, n es 0, 1 ó 2, A se selecciona de los siguientes grupos: -NR8C0-, -CR9R10CO-, -CR9R10S02-, -NR8S02-, -CR ^R11 (OR12) - , -CONR8-, -CRV°NR8-, -CR9R100-, -CR9R10S-, -CR^ OR^CR^R14-, -COCR13R14-y -CR9R10CR13R14-, R8 es un átomo de hidrógeno, un trifluorometilo, un grupo (C?-6) alquilo, un (C2.6) alquenilo, un (Ci- ß ) alcoxicarbonilo, un (C?-6) alquilcarbonilo, o un grupo aminocarbonilo en donde el grupo amino, si es aplicable, puede estar sustituido por un (C?-6) alcoxicarbonilo, un (Ci-6) alquilcarbonilo, un (C2.6) alqueniloxicarbonilo, un (C2-s) alquenilcarbonilo, un (C?-6) alquilo, un (C2-6) alquenilo y, si es aplicable, sustituido por un grupo (C?-6) alquilo, o (C2-6) alquenilo, los radicales R9, R10, R11, R13 y R14 son cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una azida, un trifluorometilo, un hidroxi, un amino o un grupo (C?-6) alquiloxi, un (C?-6) alquiltio, un (Ci-6) alquilo, un (C2.ß) alquenilo, un (d-s) alcoxicarbonilo, un (C2-ß) alqueniloxicarbonilo, un (C?-6) alquilsulfonilo, un (C2-e ) alquenilsulfonilo o un (C?-6) amino-sulfonilo, en donde el grupo amino puede estar sustituido, si es aplicable, por un grupo (C?-6) alquilo o fenilo. R12 es un átomo de hidrógeno, un trifluorometilo, un (C?-6) alquilo, un (C2-e) alquenilo, un (C?-6) alcoxicarbonilo, un (Ci-e) alquilcarbonilo o un grupo aminocarbonilo en donde el grupo amino puede estar sustituido, si es aplicable, por un grupo (C?-6) alcoxicarbonilo, un (C?-6) alquilcarbonilo, un (C2-s) alqueniloxicarbonilo, un (C2-6) alquenilcarbonilo, un (Ci- 6) alquilo, un (C2-e) alquenilo, y si es aplicable, sustituido por un grupo (C?-6) alquilo o un (C2.s) alquenilo, o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable o una formulación farmacológicamente aceptable de los mismos . La expresión alquilo se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, de manera preferente de 1 a 12 átomos de carbono, especialmente de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2, 2-dimetilbutilo o n-octilo. Las expresiones alquenilo y alquinilo se refieren a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, al menos parcialmente insaturados, que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, de manera preferente de 2 a 12 átomos de carbono, especialmente de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo etenilo, allilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. De manera preferente los grupos alquenilo tienen uno o dos (especialmente uno) dobles enlaces y los grupos alquenilo tienen uno o dos (especialmente uno) triples enlaces. Adicionalmente, los términos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden referirse a grupos en los cuales se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno, cada uno independientemente entre sí por un átomo de hidrógeno (preferentemente, F ó Cl) tal como, por ejemplo, un grupo 2 , 2, 2-tricloroetilo o trifluorometilo.
La expresión de heterialquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo (por ejemplo, heteroalquenilo, heteroalquinilo) en el cual uno o más (de manera preferente 1, 2 ó 3) átomos de carbono se han reemplazado cada uno independientemente entre sí por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo, boro, selenio, silicio o azufre (de manera preferente oxígeno, azufre o nitrógeno) . La expresión heteroalquilo se refiere adicionalmente a un ácido carboxílico o un grupo derivado del ácido carboxílico tal como por ejemplo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi . Los ejemplos de grupos heteroalquilo son de las fórmulas Ra-0-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb) -Ya- , Ra-C0-Ya-, R -0-C0-Ya-, Ra-C0-0-Ya-, Ra-C0-N(Rb) -Ya-, Ra-N(Rb) -C0-Ya- , Ra-0-C0-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb) -C0-0-Ya-, Ra-N(Rb) -C0-N(Rc) -Ya- , Ra-0-CO-0 Ya-, Ra-N(Rb) -C(=NRd) -N(RC) -Ya- , Ra-CS-Ya-, Ra-0-CS-Ya-, Ra-CS 0-Ya-, Ra-CS-N(Rb) -Ya-, Ra-N(Rb) -CS-Ya- , Ra-0-CS-N (Rb) -Ya- , Ra N(Rb) -CS-O-Y3-, Ra-N(Rb) -CS-N(RC) -Ya-, Ra-0-CS-0-Ya- , Ra-S-C0 Ya- , Ra-C0-S-Ya- , Ra-S- C0-N (Rb) -Ya- , Ra-N (Rb) -C0-S-Ya- , Ra- S - CO-0-Ya- , Ra-0-CO-S -Ya- , Ra- S-CS -Ya- , Ra-CS -S -Ya- , Ra- S-CS N (Rb) -Ya- , Ra-N (Rb) -CS-S -Y3- , Ra-S -CS -0-Ya- , Ra-0-CS-S-Ya- , R que es un átomo de hidrógeno, un grupo C?-C6alquilo, C2 -C6alquenilo o C2-C6alquinil?; Rb que es un átomo d< i hidrógeno , un grupo Cx-Csalquilo, C2-C6alquenilo o C2 C6alquinilo; R que es un átomo de hidrógeno, un grupo Ci C6alquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo,- Rd es un átomo de: hidrógeno, un grupo Ci-Cgalquilo, C2-C3alquenilo ó C2 C6alquinilo e Ya que es un enlace, un grupo C?-C6alquileno, C2-C6alquenileno ó C2-C6alquinileno, cada grupo heteroalquilc > que contiene al menos un átomo de carbono y que es posible que uno o mas átomos de hidrógeno se hayan reemplazado poi átomos de flúor o cloro. Los ejemplos específicos de grupoe heteroalquilo son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n propiloxi, isopropiloxi, ter-butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, diisopropilaminoetilo, enol-éter, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N-metilcarbamoilo. Los ejemplos adicionales de grupos heteroalquilo son nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y grupos alquil-nitrilo. Un ejemplo de un grupo heteroalquileno es un grupo de la fórmula CH2CH(OH)- ó -CONH-. La expresión cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico parcialmente insaturado (por ejemplo, un grupo cíclico que tiene uno, dos o más dobles enlaces, tal como un grupo cicloalquenilo) que contiene uno o más anillos grupos en los cuales se han reemplazado uno o más átomos dc hidrógeno cada uno independientemente entre sí por átomos dc. flúor, cloro, bromo ó yodo o por grupos OH, =0, SH, =S, NH2l =NH o N02. Los ejemplos son un grupo piperidilo piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2 -pirazolinilo y también lactamas, lactonas, imidas cíclicas; anhídridos cíclicos. La expresión alquilcicloalquilo se refiere ¿. grupos que contienen tanto grupos cicloalquilo como tambiér. alquilo, alquenilo o alquinilo de acuerdo con las definiciones anteriores, por ejemplo, grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene de manera preferente un grupo cicloalquilo que contiene une o dos sistemas de anillo que tienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6, ó 7) átomos de carbono, y uno o dos grupoe alquilo, alquenilo ó alquinilo que tienen 1 ó 2 a 6 átomoe de carbono. La expresión heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se define anteriormente er los cuales se han reemplazado uno o más (de manera preferente 1, 2 ó 3) átomos de carbono cada une independientemente entre sí por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (de manera preferente oxígeno, azufre o nitrógeno) . Un grupo heteroalquilcicloalquilo contiene de manera preferente 1 ó 2 sistemas de anillo cada uno de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 ó 7) átomos de anillo, y 1 ó 2 grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo cada uno de 1 ó 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de estos grupos son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alqueniÍheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, los grupos cíclicos que están saturados o mono-, di- ó tri-insaturados . La expresión arilo ó Ar se refiere a un grupo aromático que contiene uno ó más anillos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono de anillo, de manera preferente de 6 a 10, (especialmente 6) átomos de carbono de anillo. La expresión arilo (ó Ar) se refiere adicionalmente a grupos en los cuales se han reemplazado uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente entre sí por átomos de flúor, cloro, bromo ó yodo o por grupos OH, SH, NH2 ó N02. Los ejemplos son un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4-hidroxifenilo. La expresión heteroarilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen de 5 a 14 átomos de anillo, de manera preferente de 5 a 10 (especialmente 5 ó 6) átomos de anillo, y contiene uno o más (de manera preferente 1, 2, 3 ó 4) átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre de anillo (de manera preferente 0, S o N) . La expresión heteroarilo se refiere adicionalmente a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado cada uno independientemente entre sí por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, SH, NH2 ó N02 • Los ejemplos son grupos 4-piridilo, 2-imidazolilo, 3-fenilpirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, piridazinilo, quinolinilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2 , 3 ' -bifurilo, 3-pirazolilo e isoquinolinilo. La expresión aralquilo se refiere a grupos que contienen tanto grupos arilo como también alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo de acuerdo con las definiociones anteriores, tal como por ejemplo, grupos arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Los ejemplos específicos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, lH-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, eumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene de manera preferente uno o dos sistemas de anillo aromáticos (1 ó 2 anillos) que contienen de 6 a 10 átomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 ó 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 ó 6 átomos de carbono de anillo. La expresión heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo como se define anteriormente en el cual se han reemplazado uno o más (de manera preferente 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono cada uno independientemente entre sí por un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, boro o azufre (de manera preferente oxígeno, azufre o nitrógeno) , es decir grupos que contienen tanto grupos arilo como heteroarilo y también alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores. Un grupo heteroaralquilo contiene de manera preferente uno o dos sistemas de anillo aromático (1 ó 2 anillos) que contienen de 5 ó 6 a 10 átomos de carbono de anillo y 1 ó 2 grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen 1 ó 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 ó 6 átomos de carbono de anillo, 1, 2, 3 ó 4 de estos átomos de carbono que se han reemplazado cada uno independientemente entre sí por átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno . Los ejemplo son grupos arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquenilo, arilalquilheterocicloalquilo, arilalquenil-heterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroariÍheterocicloalquenilo, he eroarilalquil-cicloalquilo, heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilhetero-alquilcicloalquenilo, y heteroaril-heteroalquilheterocicloalquilo, los grupos cíclicos que están saturados o mono-, di- ó tri-insaturados . Los ejemplos específicos son un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoilo, 2- ó 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- ó 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- ó 4 -carboxifenilalquilo. Las expresiones cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo también pueden referirse a grupos en los cuales uno, dos o más átomos de hidrógeno de estos grupos se han reemplazado cada uno independientemente entre sí por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o por grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH ó N02. La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos en los cuales uno, dos o más átomos de hidrógeno se pueden reemplazar cada uno independientemente entre sí por flúor, cloro, bromo o átomos de yodo o por grupos OH, =0, SH, =S, NH2, =NH o N02. Esta expresión se refiere adicionalmente a grupos que están sustituidos por grupos Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C6heteroalquilo, C3-C?0cicloalquilo, C2-C9heterocicloalquilo, C6-C?0arilo, Ci-C9heteroarilo, C7-C?2aralquilo ó C2-Cnheteroaralquilo insustituidos. Debido a su sustitución, los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) pueden contener uno, dos o más centros de quiralidad. La presente invención incluye por lo tanto, tanto todos los enantiómeros puros como todos los diastereoisómeros puros y también mezcla de los mismos y en cualquier relación de mezclado. La presente invención incluye además todos los cis/trans-isómeros de los compuestos de las fórmulas generales (I) a (XII) y también mezcla de los mismos) . La presente invención incluye además todas las formas tautoméricas de los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) . Preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde A se selecciona de los siguientes grupos: -NHCO-, -CH2C0-, -CH2S02-, -NHS02-, -CH2CH(0H)-, -CH2CH2-, -CH(0H)CH2-, -CONH-, -CH2N (C?-C -Alquilo) -, -CH20- ó -CH2S- . Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo de la fórmula -NHCO- ó - CH(OH)CH2- . Preferidos además son los grupos de la fórmula (I) que tienen una de las siguientes estructuras generales: Q-NH-CO-R3 ó Q-CH(OH) -CH2-R3. También preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde tres, cuatro ó cinco de los grupos X1, X2, X3, X4, X5 y X6, cada uno independientemente entre sí son grupos CR2. Los cuatro grupos especialmente preferidos X1, X2, X3, X4, X5 y X6 son cada uno independientemente entre sí, grupos CR2 y dos de los grupos son átomos de nitrógeno, o cinco de los grupos cada uno independientemente entre sí son grupos CR2 y uno de los grupos es un átomo de nitrógeno. También preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde X6 es un átomo de nitrógeno. Adicionalmente se prefiere los compuestos de la fórmula (I) , en donde X2 y X5 son grupos CH y X4 es un grupo CR2, en donde R2 es de manera preferente un átomo de hidrógeno o halógeno . Adicionalmente, se prefieren los compuestos de la fórmla (I) en donde Q se selecciona de los siguientes grupos : Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es selecciona de los siguientes grupos : Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; especialmente preferido R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro. También de manera preferente, R1 es un grupo Ci-C4alquiloxi o un C?-C4heteroalquiloxi, en donde uno o más átomos de hidrógeno de estos grupos se pueden haber reemplazado por átomos de flúor. Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo metoxi. Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde Además, se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 se selecciona de los siguientes grupos: R5 Rd R5 -j •-N O - ,rN " > - Ar~ Í También preferido es R4 que es un átomo de halógeno, un hidroxi, un grupo C?-Calquilo, C?-C4 heteroalquilo o C6-C?2heteroaralquilo. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en donde n es 0. De manera adicionalmente preferente, R5 es un grupo heteroalquilcicloalquilo o heteroaralquilo. R5 es especialmente de forma preferente un grupo de la fórmula -B-Y, en donde B es un grupo alquileno (especialmente un grupo C?-C4alquileno) , un grupo alquenileno, alquinileno, -NH- ó heteroalquileno (especialmente un grupo C1-C4heteroalquileno) e Y es un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo o heteroalquilcicloalquilo (especialmente un grupo de heterocicloalquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilheterocicloalquilo ó un arilheterociloalquilo) . De manera preferente, B es un grupo de la fórmula -CH2CH(0H)-, -CH2NHCH2-, -CH2CO-, -NHCH2CH2-, -NH-, CH2NHCH2CH2- ó -NHCH2-. Especialmente preferido, B es un grupo de la fórmula -CH2NHCH2- ó -NHCH2- . Adicionalmente, Y tiene de manera preferente una de las siguientes estructuras: en donde X7, X8 y X9 son cada uno independientemente entre sí átomos de nitrógeno o grupos de las fórmulas CR21, X10 y X11 son cada uno independientemente entre sí átomos de oxígeno o azufre o grupos de la fórmula NR22, o es 0, 1 ó 2, R15, R16, ,17 ,18 ,20 y R son cada uno independientemente entre sí átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo (especialmente H, F ó Cl) y R19 y R22 son cada uno independientemente entre sí átomos de hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo (especialmente H) . De manera preferente, Y se selecciona de una de las siguientes estructuras: De manera especialmente preferente, Y tiene una de las siguientes estructuras: Adicionalmente preferido, Y se selecciona de una de las siguientes estructuras: xsX HAo También de manera preferente, R7 es un átomo de flúor o cloro o un grupo hidroxi, C?-Calquiloxi o C3- Csdialquilaminometilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno de estos grupos pueden haber sido reemplazados por átomos de flúor. Adicionalmente preferido, R7 es un grupo hidroxi. Se prefieren de manera especial compuestos de la fórmula (I) que tiene la estructura general: Q-NH-CO-R3, en donde Q se selecciona de los siguientes grupos: R3 se selecciona de los siguientes grupos: B es un grupo de la fórmula -CH2NHCH2- ó -NHCH2- e Y se define como antes; de manera preferente, Y se selecciona de los siguientes grupos: Especialmente preferidos son compuestos adicionales de la fórmula (I) que tiene la estructura general: Q-CH (OH) -CH2-R3, en donde Q se selecciona de los siguientes grupos: R3 se selecciona de los siguientes grupos B es un grupo de la fórmula -CH2NHCH2- ó -NHCH2 e Y es como se define anteriormente; de manera preferente, Y se selecciona de los siguientes grupos: Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula (II) : en donde R2 es H o un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula (III) : en donde X1 es N ó CH, X3 es N ó CH y R2 es H ó un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) , con la condición que no ambos de X1 y X3 sean CH. Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula (IV) : en donde A1 es CH2 ú 0 y R2 es H un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Adicionalmente preferido son los compuestos de la fórmula (V) : en donde X1 es N ó CH y R2 es H ó un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula (VI) : en donde A1 es CH2 ú 0 y R2 es H ó un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Adicionalmente preferidos son los compuestos de la fórmula (VII) : en donde X1 es N ó CH y R2 es H ó un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Además se prefieren compuestos de la fórmula (VIII) : en donde A1 es O ó CH2 y R2 es un átomo de halógeno (especialmente Cl) . Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula (IX) : en donde R2 es un átomo de halógeno (especialmente, Cl) . Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula (X) : en donde R2 es H ó un átomo de halógeno (especialmente H ó Cl) . Además, se prefieren compuestos de la fórmula (XI) : en donde A1 es CH2 ú 0 y R2 es H o un átomo de halógeno (especialmente, H ó Cl) . En las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI), Y es como se define anteriormente . Se prefieren especialmente compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) en donde Y se selecciona de los siguientes grupos : Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula (XII) : en donde A1 es O ó CH2 e Y se selecciona de los siguientes grupos : Es especialmente preferido combinar las modalidades preferidas para cada grupo genérico en la fórmula (I) de cualquier manera posible.
El uso terapéutico de los compuestos de las fórmulas (I) a (XII), sus sales o solvatos farmacológicamente aceptables e hidratos y también formulaciones y composiciones farmacéuticas también están dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención comprenden al menos un compuesto de las fórmulas (I) a (XII) y opcionalmente, sustancias portadoras y/o adyuvantes. Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o sales de ácidos orgánicos, tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido máleico y ácido salicílico. Los ejemplos adicionales de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) son sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tal como por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales de amonio o sales de bases orgánicas tal como por ejemplo, sales de metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilendiamina, lisina, hidróxido de colina, meglumina, morfolina o arginina. Los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) se pueden solvatar, especialmente hidratar. La hidratación puede tomar lugar, por ejemplo, durante el proceso de preparación o como consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente anhidros de las fórmulas (I) a (XII) . Cuando los compuestos de las fórmulas (I) a (XII) comprenden átomos de carbono asimétricos, pueden estar presentes ya sea en la forma de compuestos aquirales, mezclas diastereoisoméricas, mezclas de enantiómeros o en la forma de compuestos ópticamente puros. Los pro-fármacos a los cuales la presente invención también se refiere y consisten en un compuesto de las fórmulas (I) a (XIII) y al menos un grupo protector farmacológicamente aceptable que se removerá bajo condiciones fisiológicas, tal como por ejemplo, un grupo alcoxi, aralquiloxi, acilo o aciloxi, tal como por ejemplo un etoxi, benciloxi, acetilo o acetiloxi. La presente invención también se refiere al uso de aquellos ingredientes activos en la preparación de medicamentos. En general, los compuestos de la fórmula (I) a (XII) se administran ya sea de manera individual, o en combinación con cualquier otro agente terapéutico deseado, usando los métodos conocidos y aceptables . Estos agentes terapéuticamente útiles se pueden administrar por ejemplo, por una de las siguientes rutas: de manera oral, por ejemplo en la forma de grageas, tabletas revestidas, pildoras, sustancias semisólidas, cápsulas blandas o duras, soluciones, emulsiones o suspensiones; de forma parenteral, por ejemplo en la forma de una solución inyectable; de forma rectal en la forma de supositorios; por inhalación, por ejemplo en la forma de una formulación en polvo o una aspersión; de manera transdérmica o intranasal. Para la preparación de estas tabletas, pildoras, sustancias semisólidas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura, el producto terapéuticamente útil se puede mezclar con sustancias portadoras farmacéuticas farmacológicamente inertes, inorgánicas u orgánicas, por ejemplo con lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivado de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, polvo de leche descremada y similares. Para la preparación de cápsulas blandas, se pueden usar sustancias portadoras farmacéuticas tal como por ejemplo, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa y polioles. Para la preparación de soluciones líquidas y jarabes, se pueden usar sustancias portadoras farmacéuticas tal como por ejemplo, agua, alcoholes, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerol, aceites vegetales, petróleo y aceites animales o sintéticos. Para supositorios, se pueden usar sustancias portadoras farmacéuticas tal como por ejemplo, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa y polioles. Para formulaciones en aerosol, se pueden usar gases comprimidos que son adecuados para este propósito, tal como por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente aceptables también pueden comprender aditivos para conservar y estabilizar, emulsionadores, edulcorantes, saborizantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores, aditivos de encapsulación y antioxidantes. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) y (XII) tienen propiedades mejoradas en comparación a los compuestos bacterianos conocidos en el estado de la técnica, especialmente, actividad antibacteriana mejorada, solubilidad mejorada y propiedades PK mejoradas. Las combinaciones con otros agentes terapéuticos que también se abarcan por la presente invención pueden comprender uno, dos o más ingredientes activos antimicrobianos y antifungales. Para la prevención y/o tratamiento de infecciones bacterianas, las dosis del compuesto biológicamente activo de acuerdo a la invención pueden variar dentro de límites amplios y se puede ajustar a requerimientos individuales. En general, es adecuada una dosis de 10 mg a 4000 mg por día, una dosis preferida que es de 50 a 3000 mg por día. En casos adecuados, la dosis también puede estar por abajo o por arriba de los valores señalados. Las dosis diarias se pueden administrar como una dosis individual o en una pluralidad de dosis . Una dosis individual típica contiene aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g ó 2 g del ingrediente activo.
Ejemplos Ejemplo 1; 6- [ ((1- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1,5]-naftiridin-4-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) la) 6-Metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-ol Se disolvió 5-amino-2-metoxipiridina (12.29 g) en etanol (41 ml) y se trató con 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxano-4, 6-diona (17 g) y ortoformiato de trietilo (17 ml) . La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró completamente, se lavó con etanol y se secó bajo vacío durante 1 hora para dar 25.24 g del compuesto intermedio. El compuesto intermedio se adicionó a éter difenílico del reflujo (292 g) (260°C) lentamente en porciones. La mezcla se agitó a 260°C hasta que ha cesado la emisión de gas (aproximadamente 3 minutos) y luego se enfrió en un baño de hielo. El sólido precipitado se suspendió en éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico frío y acetato de etilo para dar el producto deseado (13.2 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 11.90 (bs, 1H) , 7.96-7.89 (m, 2H) , 7.16 (d, 1H) , 6.20 (bs, 1H) , 3.93 (s, 3H) . lb) Ester 6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico . Se suspendió naftiridin-4-ol (la) (4.83 g) en diclorometano (111 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con 2,6-lutidina (4.8 ml) , DMAP (0.50 g) y anhídrido trifluorometanosulfonico (5.1 ml) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas, luego se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano) para dar el producto deseado (6.14 g) • RMN-XH ( 300 MHz , CDC13 ) : d : 8 . 85 ( d, 1H) , 8 . 18 ( d, 1H) , 7 . 35 ( d, 1H) , 7 . 17 ( d, 1H) , 4 . 06 ( s , 3H) lc) 2-Metoxi-8-vinil- [1, 5] -naftiridina Se disolvieron (triflato (lb) (10.00 g) y tributil-vinil-estannano (10.4 ml) en DMF seca (173 ml) y se desgacificó al burbujea argón a través durante 25 minutos. Luego se adicionó PdCl2(PPh3)2 (1.14 g) y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La DMF se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico. La suspensión se filtró sobre Celita"11 y el filtrado se lavó con agua, solución saturada de fluoruro de potasio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado (4.34 g). RMN-XH (300 MHz, CDC13): d: 8.72 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 7.80 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.55 (dd, 1H) , 4.10 (s, 3H) .
Id) 1- (6-Metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etano-1, 2-diol (enantiómero 1) Se disolvió vinil-naftiridina (lc) (4.34 g) en agua (144 ml) y ter-butanol (144 ml) , se trató con una mezcla AD beta (41.5 g) y se agitó a 0°C durante 2 días. La mezcla se adicionó metabisulfito de sodio (30.47 g) a 0°C y luego se agitó durante 60 minutos a esta temperatura. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el producto deseado (3.82 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.62 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 5.52-5.48 (m, 1H) , 4.08 (dd, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.92 (dd, 1H) . le) Éster 2-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (enantiómero 1) Se suspendió diol (Id) (3.82 g) en diclorometano (150 ml) , trietilamina (12 ml) y THF (30 ml) . Se adicionó DMAP (318 mg) , la mezcla se enfrió a -78°C y se agitó durnate 5 minutos. Luego se adicionó cloruro de 4-toluenosulfonilo (3.31 g) . La mezcla se agitó durante 2.5 horas a -78°C y luego se colocó en un congelador durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) para dar el producto deseado (2.11 g) . MS (El) : 375 [M+H] + lf) 2-Metoxi-8-oxiranil- [1, 5] -naftiridina (enantiómero 1) Se disolvió el tosilato (le) (2.11 g) en DMF (10 ml) , se enfrió a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 10 minutos. Luego se adicionó hidruro de sodio (225 mg) , la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1, 3:7) para dar el producto deseado (1.16 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.75 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.19-7.13 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.38 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) lg) Éster ter-butílico del ácido {l- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -carbámico (enantiómero 1) A una solución del epóxido (lf) (1.16 g) y éster ter-butílico del ácido piperidin-3-ilmetil-carbámico (1.48 g) en DMF (10 ml) se adicionó perclorato de litio (116 mg) y la mezcla se agitó a reflujo durnate 3 horas. La mezcla se disolvió en agua (150 ml) , se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (1.1 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.70 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 5.81 (bd, 1H) , 4.71-4.55 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.26-3.10 (m, 1H) , 3.07-2.84 (m, 4H) , 2.68- 2.46 (m, 1H) , 2.34-1.92 (m, 2H) , 1.89-1.45 (m, 5H) , 1.35 (s, 9H) , 1.11-0.95 (m, 1H) lh) 2- (3 -Aminometil-piperidin- 1-il) -1- (6 -metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) A una solución de Boc-amina (lg) 1.0 g) en diclorometano (20 ml) se adicionó TFA (10 ml) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se adicionó diclorometano (20 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (40 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (0.9 g) RMN^H (300 MHz, CDC13) : d: 8.73-8.68 (m, 1H) , 8.20-8.13 (m, 1H) , 7.74-7.69 (m, 1H) , 7.12-7.03 (m, 1H) , 5.95 (bs, 2H) , 5.81 (bd, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.48 (s, 2H) , 3.05-2.74 (m, 3H) , 2.65-2.40 (m, 2H) , 2.34-2.18 (m, 1H) , 2.16-1.98 (m, 1H) , 1.88-1.55 (m, 4H) , 1.35-1.15 ( , 1H) . li) Éster etílico del ácido (4-formil-2-nitro-fenoxi) -acético Se adicionó carbonato de potasio (22.7 g) a una solución agitada de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (25 g) en DMF (250 ml) . Se adicionó gota a gota éster etílico del ácido cloroacético (23.2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días a 50°C y otros 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto deseado (37.8 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.96 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.18 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H) lj ) 3-0x0-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina-6-carbaldehído Se adicionó polvo de hierro (83 g) a una solución agitada del compuesto (li) (37.7 g) disuelto en ácido acético (1 1) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 80°C.
La mezcla de reacción se filtró a través de Decalita y se concentró. El residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se filtró para dar el producto deseado (20 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO): d: 11.00 (bs, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 4.72 (s, 2H) lk) Compuesto del título Se disolvió amina (lh) (100 mg) en 1,2-dicloroetano (6 ml) y metanol (2 ml) , se trató con tamices 3A (1.00 g) y aldehido (lj) (67 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se adicionó borohidruro de sodio (12 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron completamente y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1 + 1 % de amoniaco) para dar el producto deseado (70 mg) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.65 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.93-6.78 (m, 3H) , .80-5.77 (m, 2H) , 5.22 (bs, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.59-3.55 (m, 2H) , 3.33-3.23 (m, 2H) , 3.07-3.03 (m, 1H) , 2.92-2.79 (m, 1H) , 2.73-2.64 (m, 1H) , 2.46-2.40 (m, 1H) , 2.38-2.25 (m, 2H) , 2.15-2.08 (m, 1H) , 1.69-1.38 (m, 5H) Ejemplo 2: 2- (3- { [ (Benzo [1,3] dioxol-5 -ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1 , 3] dioxol-5-carbaldehído . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.72-8.62 (m, 1H) , 8.19-8.08 (m, 1H) , 7.73-7.59 (m, 1H) , 7.06-6.99 (m, 1H) , 6.92-6.68 (m, 3H) , 5.86-5.74 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.86-3.80 (m, 2H) , 3.18-2.92 (m, 4H) , 2.62-2.55 (m, 4H) , 2.25-1.88 (m, 4H) , 1.80-1.40 (m, 4H) , 1.12-0.92 (m, 1H) Ejemplo 3 : 2- (3-{ [ (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4]dioxin-6-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (6-metoxi- [1,5]-naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxino-6-carbaldehído RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.69 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6.78-6.65 (m, 3H) , 5.72-5.64 (m, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.66-3.58 (m, 2H) , 3.28-3.18 (m, 1H) , 3.16-3.08 (m, 1H) , 3.02-2.89 (m, 2H) , 2.84-2.72 (m, 1H) , 2.70-2.58 (m, 1H) , 2.54-2.39 (m, 3H) , 2.38-2.20 (m, 1H) , 2.11-1.98 (m, 1H) , 1.94-1.48 (m, 5H) , 1.04-0.84 (m, 1H) Ejemplo 4: 2- (3-{ [ (Benzo [1, 2,5] tiadiazol-5- ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin- 4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.77-8.72 (m, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.04-7.91 (m, 2H) , 7.76-7.61 (m, 2H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 5.81-5.78 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.34-3.27 (m, 1H) , 3.08-2.92 (m, 1H) , 2.83-2.65 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 3H) , 2.15-2.04 (m, 1H) , 1.92-1.43 (m, 7H) Ejemplo 5: 1- (6-Metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -2-{3-[ ( (E) -3-piridin-2-il-allilamino) -metil] -piperidin-1-il}-etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) 5a) (E) -3-Piridin-2-il-propenal A una solución de formilpiridina (4.22 g) en tolueno (400 ml) se adicionó (trifenil-lambda*5*-fosfanilideno) -acetaldehído (12 g) . La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1, 1:1, 1:2) para dar el producto deseado (3.96 g) . RMN^H (300 MHz, CDCl3) : d: 9.74 (d, 1H) , 8.66-8.64 (m, 1H) , 7.78-7.73 (m, 1H) , 7.57-7.47 (m, 2H) , 7.33-7.23 (m, 1H) , 7.07-7.00 (m, 1H) . 5b) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (5a) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.55-8.51 (m, 1H) , 8.30-8.27 (m, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.55-7.48 (m, 2H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.08-6.98 (m, 2H) , 6.55-6.37 (m, 1H) , 5.61-5.57 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.21-3.05 (m, 3H) , 2.90-2.40 (m, 4H) , 2.08-1.60 (m, 3H) , 1.52-1.15 (m, 5H) , 1.10-0.88 (m, 3H) .
Ejemplo 6: 6- [ ({l- [2 -Hidroxi-2- (6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] - 4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) 6a) Éster metílico del ácido (4-formil-2-nitro-fenilsulfanil) -acético Se disolvió 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (10 g) en DMF (100 ml) , se adicionó hidruro de sodio (2.35 g) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego se adicionó tioglicolato de metilo (3.45 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1) para dar el producto deseado (5.5 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d : 10.05 (s, 1H) , 8.75 (d, 1H) , 8.09 (dd, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) 6b) 3-0x0-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carbaldehído Se disolvió el compuesto (6a) (5.5 g) en ácido acético (115 ml) , luego se adicionó polvo de hierro (8.42 g) en porciones. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego 3 horas a 50°C. La mezcla se enfrió, y se filtró a través de decalita, la torta del filtró se lavó con metanol y el filtrado y los lavados se evaporaron. El residuo se disolvió en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1, acetato de etilo) para dar el producto deseado (1 g)-RMN- XH ( 300 MHz , CDC13 ) : d : 10 . 18 (bs , 1H) , 9 . 85 ( s , 1H) , 7.45-7.34 (m, 3H) , 3.39 (s, 2H) 6c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.54-10.51 (m, 1H) , 8.78-8.74 (m, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 6.95-6.89 (m, 2H) , 4.07-3.99 (m, 4H) , 3.58 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.42 (bs, 2H) , 3.14-3.06 (m, 1H) , 2.95-2.64 (m, 3H) , 2.46-2.41 (m, 1H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 2.13-2.07 (m, 1H) , 2.00-1.97 (m, 2H) , 1.89-1.39 (m, 4H) Ejemplo 7: 1- (6 -Metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -2-{3-[((E)-3-fenil-allilamino) -metil] -piperidin-1-il} -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido cinámico. RMN^H (300 MHz, de-DMSO) : d: 8.78-8.73 (m, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.78-7.70 (m, 1H) , 7.47-7.29 (m, 6H) , 6.71-6.64 (m, 1H) , 6.38-6.26 (m, 1H) , 5.84-5.78 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.59-3.51 (m, 3H) , 3.36-2.94 (m, 2H) , 2.86-2.62 (m, 3H) , 2.17-1.40 (m, 7H) , 1.08-0.92 (m, 2H) Ejemplo 8: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) 8a) 8-Bencil-8 -aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona A una solución de ácido clorhídrico al 10% (206 ml) se adicionó 2, 3-dimetoxitetrahidrofurano (50 ml) . La mezcla se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó una solución de bencilamina (50.7 ml) en agua (250 ml) y solución de ácido clorhídrico 6N (78 ml) seguido por ácido 1, 3-acetona-dicarboxílico (56.4 g) y solución de acetato de sodio al 10% (175 ml) . La mezcla se agitó 5 minutos a la misma temperatura y luego 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se calentó a 50°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla heterogénea se filtró y la torta se descartó. El filtrado se lavó tres veces con éter dietílico (3 x 200 ml) . El pH de la capa acuosa se ajustó a 7 al adicionar bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 3:7, 1:1) para dar el compuesto deseado (20 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 7.26-6.94 (m, 5H) , 3.57 (s, 2H) , 2.55-2.48 (dd, 2H) , 2.06-1.88 (m, 4H) , 1.54-1.37 (m, 2H) 8b) 8 -Bencil-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ol A una solución de cetona (8a) (16.8 g) en THF (95 ml) se enfrió a -78°C, se adicionó L-selectrudo (94 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla entonces se enfrió a 0°C, se adicionó solución de hidróxido de sodio al 20% (81 ml) , luego peróxido de hidrógeno al 30% (41 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 19:1, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % de amoniaco) para dar el producto deseado (8.12 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 7.34-7.06 (m, 5H) , 4.05-3.95 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.19-3.05 (m, 2H) , 2.13-1.90 (m, 6H) , 1.68-1.52 (m, 2H) , 1.38-1.21 (m, 1H) 8c) éster 8-bencil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ílico del ácido metanosulfónico A una solución de alcohol (8b) (8.0 g) en diclorometano (132 ml) enfriada a 0°C, se adicionaron trietilamina (10 ml) y cloruro de metano sulfonilo (3.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 60 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 9:1) para dar el producto deseado (9.84 g) . RMN^H (300 MHz, CDCI3) : d: 7.30-7.18 (m, 5H) , 4.92-4.88 (m, 1H) , 3.54-3.43 (m, 2H) , 3.21-3.08 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.30-2.12 (m, 2H) , 2.05-1.95 (m, 6H) 8d) 3 -Azido-8 -bencil-8 -aza-biciclo [3.2.1] octano A una solución de mesilato (8c) (9.84 g) en DMF (111 ml) se adicionó azida sódica (6.49 g) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 14 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (10 ml) . Los volátiles se removieron bajo alto vacío y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después de la evaporación, se obtuvo el producto (8 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d : 7.32-7.13 (m, 5H) , 3.53-3.41 (m, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 3.20-3.17 (m, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H) , 1.76-1.68 (m, 4H) , 1.56-1.41 (m, 2H) 8e) 8-Bencil-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamina A una solución de azida (8d) (7.52 g) en THF (369 ml) y agua (5.6 ml) se adicionó trifenilfosfina (9.77 g) .
La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche.
Después del enfriamiento, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre solución de ácido clorhídrico 2N (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) .
La capa acuosa se lavó tres veces con acetato de etilo (3 x 150 ml) . El pH de la capa acuosa se ajustó a 14 al adicionar hidróxido de sodio sólido y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (3.86 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 7.42-7.22 (m, 5H) , 3.59 (s, 2H) , 3.24-3.22 (m, 2H) , 3.09-2.98 (m, 1H) , 2.54 (s, 2H) , 2.09-1.97 (m, 2H) , 1.78-1.68 (m, 2H) , 1.66-1.53 (m, 4H) 8f) Éster ter-butílico del ácido (8-bencil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -carbámico A una solución de la amina (8e) (3.42 g) en trietilamina al 10% en metanol (26 ml) se adicionó Boc-anhídrido (6.89 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se tomó en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 98:2, (diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 19:1) para dar el producto deseado (4.54 g) . RM ^H (300 MHz, CDC13) : d: 7.33-7.15 (m, 5H) , 4.36-4.24 (m, 1H) , 3.84-3.66 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.21-3.10 (m, 2H) , 2.04-1.90 (m, 2H) , 1.80-1.71 (m, 2H) , 1.70-1.59 (m, 2H) , 1.57-1.42 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) 8g) Éster ter-butílico del ácido 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -carbámico A una solución de amina Boc-protegida (8f) (4.76 g) en THF (75 ml) y metanol (75 ml) se adicionó Pd(OH)2al 20 % (3.17 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (3.29 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 4.57-4.45 (m, 1H) , 3.91-3.75 (m, 1H) , 3.61-3.52 (m, 2H) , 2.93 (bs, 2H) , 1.98-1.88 (m, 2H) , 1.87-1.68 (m, 4H) , 1.42-1.32 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) 8h) Éster ter-butílico del ácido {8- [2-hidroxi-2- (6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etil] -8 -azabiciclo [3.2.1] oct-3-il} -carbámico (enantiómero 1) Se disolvieron 2-metoxi-8-oxiranil- [1, 5] -naftiridina (lf) (726 mg) y amina (8g) (813 mg) en DMF (9 ml) , se trataron con carbonato de potasio (521 mg) y perclorato de litio (382 mg) y se agitaron a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano/metanol 9:1 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3) para dar el producto deseado (1.28 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.69 (bs, 1H) , 5.52 (bs, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.65-3.52 (m, 2H) , 3.40-3.28 (m, 2H) , 1.98-1.80 (m, 2H) , 1.72-1.43 (m, 6H) , 1.39-1.28 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) 8i) 2- (3-Amino-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8 -il) -1- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto (8h) (1.28 g) se disolvió en diclorometano (23 ml) , se trató con TFA (2.3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 9:1) para dar el producto deseado (718 mg) . RMN^H (300 MHz, ds-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.65-5.55 (m, 1H) , 5.18 (bs, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.39-3.28 (m, 1H) , 3.24-3.14 (m, 1H) , 2.96-2.86 (m, 1H) , 2.84-2.68 (m, 1H) , 2.40-2.28 ( , 1H) , 1.90-1.69 (m, 2H) , 1.62-1.43 (m, 5H) , 1.41-1.22 (m, 3H) 8j) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de la amina (8i) y aldehido (lj) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.78 (bs, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.90 (s, 3H) , 5.76 (s, 1H) , 5.70-5.60 (m, 1H) , 5.24 (bs, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.72 (bs, 2H) , 3.50-3.41 (m, 1H) , 3.04-2.88 (m, 2H) , 2.50-2.39 (m, 2H) , 1.94-1.68 (m, 4H) , 1.61-1.40 (m, 4H) Ejemplo 9: 2- {3- [ (Benzo [1,3] dioxol-5- ilmetil) -amino] -8 -azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}-l- (6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.79 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.86 (s, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 5.70-5.61 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.80 (bs, 2H) , 3.50-3.44 (m, 1H) , 3.18-2.91 (m, 2H) , 2.50-2.42 (m, 1H) , 1.92-1.70 (m, 4H) , 1.68-1.40 (m, 4H) Ejemplo 10: 2- {3- [ (2, 3-Dihidro-benzo [1, ] dioxin-6 -ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il}-l- (6-metoxi- [1,5]-naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina-6-carbaldehído . RM ^H (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.90-6.80 (m, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 5.70-5.60 (m, 1H) , 5.28 (bs, 1H) , 4.22 (s, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 3.79 (bs, 2H) , 3.50-3.44 (m, 1H) , 3.10-3.01 (bs, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H) , 1.95-1.72 (m, 4H) , 1.70-1.54 (m, 2H) , 1.52-1.42 (m, 2H) , 1.38-1.22 ( , 2H) Ejemplo 11: 2- {3- [ (Benzo [1,2,5] tiadiazol -5 -ilmetil) -amino] 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.06-7.90 (m, 2H) , 7.88-7.62 (m, 2H) , 7.24 (d, 1H) , 5.71- 5.55 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 4.49-3.35 (m, 1H) , 3.30-3.20 (m, 1H) , 3.04-2.85 (m, 1H) , 2.84-2.66 (m, 1H) , 2.46-2.30 (m, 2H) , 1.91-1.60 (m, 4H) , 1.55-1.34 (m, 4H) , 1.31-1.14 (ra, 1H) Ejemplo 12: 2- {3- [ (Benzo [1,2,5] oxadiazol-5-ilmetil) -amino] 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (6 -metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2 , 5] oxadiazol- 5 -carbaldehído.
RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 5.70-5.60 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.80 (s, 2H) , 3.51-3.39 (m, 1H) , 3.58-3.26 (bs, 3H) , 3.04-2.90 (m, 1H) , 2.85-2.68 (m, 1H) , 2.50-2.38 (m, 1H) , 1.92-1.66 (m, 4H) , 1.58-1.35 (m, 4H) Ejemplo 13: 6- ({8- (2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) . RMN-'H (300 MHz, d6-DMSO) : d : 10.50 (s, 1H) , 8.78 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.29-7.16 (m, 2H) , 6.98-6.84 (m, 2H) , 5.66-5.56 (m, 1H) , 5.17 (bs, 1H) , 4.18-4.06 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.40-3.28 (m, 2H) , 2.98-2.86 (m, 1H) , 2.76-2.61 (m, 1H) , 2.43-2.30 (m, 1H) , 1.87-1.59 (m, 4H) , 1.55-1.28 (m, 4H) Ejemplo 14: 1- (6 -Metoxi- [1,5] -naf tiridin-4-il) -2- [3-((E)-3- fenil-alilamino) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido cinnámico. RMN-'H (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.44-7.15 (m, 6H) , 6.48 (d, 1H) , 6.32-6.20 (m, 1H) , 5.68-5.55 (m, 1H) , 5.15 (bs, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.44-3.15 (m, 5H) , 2.98-2.86 (m, 1H) , 2.80-2.64 (m, 1H) , 2.45-2.30 (m, 1H) , 1.92-1.60 (m, 4H) , 1.55-1.21 (m, 4H) Ejemplo 15: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6 -ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 15a) Éster ter-butílico del ácido [3- (6-Metoxi- [1, 5] naftiridin-4-ilcarbamoil) -ciclohexilmetil] -carbámico Se disolvieron triflato (lb) (22.56 g) y clorhidrato de propilamina (41.97 g) en piridina (210 ml) y se sometieron a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó a 12 con solución de hidróxido de sodio ÍN. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo, luego acetato de etilo/metanol 9:1) para dar el producto deseado (12.28 g). RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.30 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 5.27 (bs, 2H) , 3.98 (s, 3H) 15b) ( 6 -metoxi- [1 , 5] -naftiridin-4 - il ) -amida del ácido 3 -aminometil-ciclohexanocarboxílico Se suspendieron quinolina-amina (15a) (1.93 g) y ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarboxílico (preparado de acuerdo al método de Yang, J. Med. Chem, 1998, p. 2175-2179) (2.84 g) en DMF (60 ml) , luego se adicionaron HATU (4.2 g) y trietilamina (3.1 ml) . La mezcla se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y pentano para dar el producto deseado (2.24 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.75 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 6.91-6.88 (m, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 3.14-3.02 (m, 1H) , 2.93-2.68 (m, 3H) , 2.08-1.92 (m, 2H) , 1.89-1.78 (m, 1H) , 1.74-1.64 (m, 1H) , 1.60-1.45 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.22-1.03 (m, 2H) , 0.95-0.78 (m, 1H) 15c) (6-metoxi- [1 , 5] -naf t iridin-4- il) -amida del ácido 3 -aminometil - cielohexanocarboxílico Se disolvió naftiridina-amida (15b) (2.24 g) en diclorometano (128 ml) , se trató con tamices 3A (3.40 g) y eterato de trifloruro de boro (3.4 ml) a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron completamente y se lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (1.56 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.77 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.62-2.58 (m, 2H) , 2.13-1.95 (m, 2H) , 1.90-1.72 (m, 2H) , 1.64-1.46 (m, 1H) , 1.44-1.30 (m, 2H) , 1.25-1.07 (m, 1H) , 1.00-0.82 (m, 1H) 15d) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de amina (15c) y aldehido (lj) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.49 (s, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.69-6.63 (m, 3H) , 6.46 (bs, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.11 (bs, 2H) , 2.53-2.46 (m, 1H) , 2.27-2.17 (m, 2H) , 1.91-1.87 (m, 1H) , 1.78-1.76 (m, 1H) , 1.62-1.57 (m, 1H) , 1.49-1.29 (m, 1H) , 1.24-1.06 (m, 2H) , 1.02-0.81 (m, 2H) , 0.72-0.60 (m, 1H) Ejemplo 16: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6- ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.54 (s, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.32-7.23 (m, 2H) , 6.97-6.94 (m, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.76-2.68 (m, 1H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.14-2.10 (m, 1H) , 2.05-1.94 (m, 1H) , 1.89-1.78 (m, 2H) , 1.68-1.50 (m, 1H) , 1.46-1.30 (m, 2H) , 1.25-1.05 (m, 2H) , 0.98-0.82 (m, 1H) Ejemplo 17: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 17a) N- (6-Metil-piridin-2-il) -acetamida Una solución de 3-amino-6-picolina (39 g) en anhídrido acético (200 ml) se calentó a 70°C durante 90 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, el residuo se tomó en agua (500 ml) y se adicionó bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 8. El sólido formado se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado (53.3 g) . RMN-'HOOO MHz, CDC13) : d: 8.43 (bs, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.62-7.57 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) 17b) Ácido 6-acetilamino-piridina-2-carboxílico Una solución de acetamida (17a) (53.3 g) en agua (530 ml) se calentó a 75°C hasta que se formó una solución homogénea. Entonces se adicionó permanganato de potasio (133 g) en pequeñas porciones durante 1.25 horas (la temperatura de reacción se monitorizó cuidadosamente con un termómetro interno) . Después de la agitación durante 3 horas a 75°C, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita"11 en tanto que aún está caliente. La torta del filtro se lavó con agua caliente. El filtrado se concentró a aproximadamente 100 ml . Se adicionó ácido clorhídrico concentrado hasta que se formó un sólido blanco. El sólido blanco se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (32 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.85 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.97-7.72 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 2.11 (s, 3H) 17c) Ester metílico del ácido 6-amino-piridina-2-carboxílico Se suspendió el ácido (17b) (18 g) en metanol saturado con ácido clorhídrico gaseoso. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y después del enfriamiento, se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. Se adicionó bicarbonato de sodio sólido y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo 1:1) para dar el producto deseado (9.64 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 7.52-7.41 (m, 2H) , 6.66 (dd, 1H) , 5.12 (bs, 2H) , 3.91 (s, 3H) 17d) Ester metílico del ácido 6-amino-5-bromo-piridina-2-carboxílico A una solución del éster (17c) (9.64 g) en cloroformo (408 ml) se adicionó una solución de bromo (3.35 ml) en cloroformo (70 ml) durante 1 hora. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 40 horas, se adicionó tiosulfato de sodio acuoso saturado (150 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1) para dar el producto deseado (1.8 g) . RMN-XH (300 MHz, CDCl3) : d: 7.73 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 5.39 (bs, 2H) , 3.90 (S, 3H) 17e) Éster metílico del ácido 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazina-6-carboxílico A una solución de tioglicolato de metilo (2.4 ml) en DMF (75 ml) se adicionó hidruro de sodio (1.1 g) . Después de 1 hora, se adicionó la bromopiridina (17d) (5.0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se diluyó con agua (150 ml) . El precipitado se filtró completamente y se lavó escasamente con acetato de etilo y acetonitrilo para dar el producto deseado (1.65 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 11.29 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.33 (s, 3H) . 17f) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4] tiazina-6-carboxílico A una solución de éster (17e) (2.33 g) en dioxano (354 ml) y agua (90 ml) se adicionó gota a gota durante 2 horas solución de hidróxido de sodio 0.5N (24 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua (10 ml) y se ajustó a pH 4 al adicionar solución de ácido clorhídrico 2N. El sólido blanco resultante se filtró completamente, se lavó escasamente con agua y se secó durante la noche bajo vacío para dar el producto deseado (1.72 g) .
MS (El) : m/z: 211 [M+H] + 17g) 6-Hidroximetil-4H-pirido[3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona A una solución del ácido (17f) (1.72 g) en THF (82 ml) se enfrió a -10 °C, se adicionó trietilamina (1.4 ml) y luego cloroformiato de isobutilo (1.2 ml) . Después de 25 minutos, la mezcla heterogénea resultante se filtró a través de una almohadilla de Celita"11 en una solución enfriada con hielo de borohidruro de sodio (1.1 g) en agua (28 ml) . La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se adicionó solución de ácido clorhídrico 0.2N para ajustar el pH a 7. Después de la evaporación, este sólido se filtró completamente, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (1.1 g) . MS (El): m/z: 197 [M+H] + 17h) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4] tiazina-6-carbaldehído A una solución de alcohol (17g) (1.1 g) en diclorometano (100 ml) y THF (100 ml) se adicionó dióxido de manganeso (2.5 g) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos, se adicionó más dióxido de manganeso (3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un tapón de Celita"11 y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (598 mg) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 9.85 (s, 1H) , 8.40 (bs, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 3.50 (s, 2H) 17i) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (17h) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.87 (s, 1H) , 9.77 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 2.77-2.69 (m, 1H) , 2.46-2.33 (m, 2H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.07-1.90 (m, 1H) , 1.86-1.72 (m, 2H) , 1.68-1.50 (m, 1H) , 1.45-1.29 (m, 2H) , 1.15-1.06 (m, 2H) , 1.00-0.81 (m, 1H) Ejemplo 18: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5 -carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.76 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.85-6.77 (m, 2H) , 5.97 (s, 2H) , 4.11 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 2.76-2.68 (m, 1H) , 2.46-2.34 (m, 2H) , 2.19-2.09 (m, 1H) , 2.06-1.95 (m, 1H) , 1.88-1.71 (m, 2H) , 1.68-1.50 (m, 1H) , 1.46-1.24 (m, 2H) , 1.23-1.02 (m, 2H) , 0.95-0.90 (m, 1H) Ejemplo 19; (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin- 6 -ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina-6-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.42 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 6.80-6.71 (m, 3H) , 4.15 (S, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 3.73 (s, 1H) , 2.61-2.51 (m, 1H) , 2.48-2.35 (m, 1H) , 2.22-2.11 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.89-1.62 (m, 3H) , 1.49-1.27 (m, 3H) , 1.26-1.12 (m, 4H) , 0.99-0.72 (m, 2H) Ejemplo 20: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (benzo [1,2,5] tiadiazol-5 -ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.74 (s, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.02-7.95 (m, 2H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 2.76-2.68 (m, 1H) , 2.46-2.37 (m, 2H) , 2.24-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.95 (m, 1H) , 1.89-1.74 (m, 2H) , 1.70-1.51 (m, 1H) , 1.49-1.30 (m, 2H) , 1.25-1.05 (m, 2H) , 0.99-0.81 (m, 1H) Ejemplo 21: (6 -metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- [ ( (E) -3-piridin-2-il-allilamino) -metil] -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (5a) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.77 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.51-8.48 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.75-7.69 (m, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 6.80-6.71 (m, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.36-3.34 (m, 1H) , 2.77-2.69 (m, 1H) , 2.48-2.39 (m, 2H) , 2.22-2.10 (m, 1H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.89-1.72 (m, 2H) , 1.65-1.50 (m, 1H) , 1.48-1.31 (m, 2H) , 1.24-1.07 (m, 2H) , 1.00-0.82 (m, 1H) Ejemplo 22: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- [ ( (E) -3-fenil-allilamino) -metil] -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido cinnámico. RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 9.77 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 7.33-7.24 (m, 3H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 6.55-6.50 (m, 1H) , 6.35-6.26 (m, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.20-3.13 (m, 1H) , 2.80-2.64 (m, 1H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.06-1.92 (m, 1H) , 1.88-1.72 (m, 2H) , 1.65-1.50 (m, 1H) , 1.47-1.04 (m, 5H) , 0.98-0.81 (m, 1H) Ejemplo 23: (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (benzo [1,2,5] oxadiazol-5-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2 , 5] oxadiazol-5-carbaldehído . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.75 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.04-7.94 (m, 1H) , 7.86-7.79 (m, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 2.76-2.69 (m, 1H) , 2.46-2.37 (m, 2H) , 2.22-2.09 (m, 1H) , 2.05-1.94 (m, 1H) , 1.90-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.52 (m, 1H) , 1.48-1.30 (m, 2H) , 1.24-1.06 (m, 1H) , 1.00-0.80 (m, 1H) Ejemplo 24; (6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (7-fluoro-3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 24a) Éster etílico del ácido 2 , 4-difluoro-benzoico Se disolvió ácido 2, 4-difluorobenzoico (5.00 g) en etanol (50 ml) . Luego, se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de la solución durante 20 minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, luego se concentró y el residuo se disolvió en éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio ÍN y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar el producto deseado (3.8 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.05-7.95 (m, 1H) , 6.99-6.82 (m, 2H) , 4.40 (q, 2H) , 1.22 (t, 3H) 24b) Ester etílico del ácido 2 , 4-difluoro-5-nitro-benzoico Se disolvió éster etílico (24a) (3.8 g) en ácido nítrico humeante (3 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) a 0°C y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:6) para dar el producto deseado (3.96 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.70 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 4.36 (q, 2H) , 1.35 (t, 3H) 24c) Éster etílico del ácido 2-fluoro-4-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitro-benzoico Se disolvió ácido nitrobenzoico (24b) (3.96 g) en diclorometano (75 ml) , se trató con trietilamina (2.8 ml) y se enfrió a 0°C. Después de la adición de tioglicolato de metilo (1.5 ml) , la mezcla se agitó a 0-5°C durante 3.5 horas y se mantuvo durante la noche en el refrigerador. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 2:8) para dar el producto deseado (3.86 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.82 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 4.35 (q, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 1.35 (t, 3H) 24d) Éster etílico del ácido 7-fluoro-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazina-6-carboxílico Se disolvió el compuesto (24c) (3.86 g) en ácido acético (142 ml) , se trató con polvo de hierro (6.8 g) y se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó parcialmente. Se adicionaron agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para dar el producto deseado (3.11 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.71 (s, 1H) , 7.50-7.39 (m, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 3.56' (s, 2H) , 1.30 (t, 3H) 24e) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4] tiazina-6-carboxílico Se suspendió tiazina (24d) (3.11 g) en THF (37 ml) , se trató con hidróxido de sodio ÍN (37 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con solución de ácido clorhídrico ÍN a pH 3 y se evaporó parcialmente. El sólido precipitado se filtró completamente y se lavó con agua. El sólido se secó bajo presión reducida (100 mbar, 40°C) para dar el producto deseado (2.49 g) . RMN-1!! (300 MHz, ds-DMSO) : d: 13.26 (bs, 1H) , 10.72 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 3.57 (s, 2H) 24f) 7-Fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona Se suspendió tiamina-ácido (24e) (2.49 g) en THF seco (80 ml) , se enfrió a 0°C, se trató con trietilamina (1.8 ml) y cloroformiato de isobutilo (1.6 ml) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla se filtró rápidamente a través de Celita"11 en una solución vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (1.24 g) en agua con hielo (24 ml) . La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales. Luego, la suspensión se acidificó con solución de ácido clorhídrico ÍN a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar el producto deseado (2.29 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.61 (s, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 5.33 (m, 1H) , 4.47 (d, 2H) , 3.26 (s, 2H) 24g) 7 -Fluoro-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazina- 6-carbaldehído Se disolvió tiazinona (24f) (1.63 g) en diclorometano/THF 1:1 (138 ml) , se trató con dióxido de manganeso (6.63 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Luego se adicionó más dióxido de manganeso (3.32 g) y se agitó durante 3 días adicionales . La mezcla se filtró a través de Celita"11, se lavó con T?F y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 3:7) para dar el producto deseado (765 mg) . RM ^H (300 MHz, de-DMSO) : d: 10.80 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 3.60 (s, 2H) 24h) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (24g) . RMN^H (300 MHz, de-DMSO) : d: 10.35 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 2.52-2.46 (m, 1H) , 2.27-2.16 (m, 2H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.84-1.72 (m, 1H) , 1.66-1.50 (m, 2H) , 1.48-1.30 (m, 1H) , 1.26-1.08 (m, 2H) , 1.04- 0.84 (m, 2H), 0.78-0.58 (m, 1H) Ejemplo 25: 1- (3 -Cloro- 6 -metoxi- [1,5] -naf tiridin-4-il) -2-{3-[ (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin- 6 -ilmetil) -amino] -8 -aza- biciclo [3.2.1] oct-8-il} -etanol 25a) 3-Cloro-6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-ol Se suspendió 6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-ol (la) (12 g) en ácido acético (200 ml) y se calentó hasta que se ha disuelto todo, luego se adicionó NCS (10 g) y la mezcla se agitó a 35°C durante la noche. La mezcla se enfrió, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con ácido acético y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (13.1 g) . RM ^H (300 MHz, d6-DMSO) : d: 12.30 (bs, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 3.95 (s, 3H) 25b) Éster 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] -naf iridin-4-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico Se lavó hidruro de sodio (80 mg) con hexano. El hexano se decantó y se adicionó DMF seca (10 ml) , seguido por cloro-naftiridina (25a) (4.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfrió con un baño de hielo, se adicionó N-feniltrifluorometanosulfonimida (8.39 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, luego con tolueno (30 ml) se co-evaporó y luego se diluyó con éter dietílico/diclorometano 1:1. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano) para dar el producto deseado (4.75 g) . RMN-XH(300 MHz, CDC13) : d: 8.83 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 4.18 (S, 3H) 25c) 8- (1-Butoxi-vinil) -7-cloro-2-metoxi- [1, 5] -naftiridina Se disolvió triflato (25b) (4.71 g) en DMF (50 ml) , se adicionaron entonces trietilamina (3.8 ml) , n-butilviniléter (11 ml) , acetato de paladio (II) (309 mg) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (680 mg) . La mezcla se agitó a 60-70°C durante 30 horas. La mezcla se evaporó, luego se co-evaporó con tolueno y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/hexano 1:1) para dar el producto deseado (3.25 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.68 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 4.64 (d, 1H) , 4.24 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.92 (t, 2H) , 1.73-1.64 (m, 2H) , 1.46-1.34 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) 25d) 2-Bromo-l- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etanona Se disolvió éter vinílico (25c) (3.2 g) en THF (49 ml) , luego se adicionaron agua (4.4 ml) y N-bromosuccinimida (3.2 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/hexano 2:1) para dar el producto deseado (2.13 g)- RMN^HOOO MHz, CDC13) : d: 8.70 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) 25e) 7-Cloro-2-metoxi-8-oxiranil- [1, 5] -naftiridina Se disolvió bromocetona (25d) (1 g) en metanol (15 ml) y agua (3.8 ml) . La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se adicionó borohidruro de sodio (247 mg) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El compuesto intermedio se disolvió en metanol (4.8 ml) , se trató con carbonato de potasio (483 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, diclorometano/metanol 98:2) y se recristalizó a partir de éter dietílico/hexano para dar el producto deseado (290 mg) .
RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.62 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.40 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) 25f) Éster ter-butílico del ácido {8- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -2-hidroxi-etil] -8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il} -carbámico Se disolvieron epóxido (25e) (200 mg) y amina (8g) (96 mg) en DMF (2 ml) , se trató con carbonato de potasio (61 mg) y perclorato de litio (45 mg) y se calentó en el microondas durante 40 minutos a 130°C. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano/metanol 9:1 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (200 mg) . MS (El) : m/z: 463 [M+H] + 25g) 2- (3-Amino-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il) -1- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -etanol Se disolvió boc-amina (25f) (200 mg) en diclorometano (4 ml) , se trató con ácido trifluoroacético (0.33 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (97 mg) . RMN-XH (300 MHz, ds-DMSO) : d: 8.34 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 5.61-5.49 (m, 1H) , 5.42-5.28 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.19-2.97 (m, 4H) , 2.87-2.66 (m, 3H) , 2.58-2.43 (m, 1H) , 1.68-1.44 (m, 2H) , 1.30-1.12 (m, 4H) , 0.98-0.82 (m, 1H) 25h) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina- 6-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.76 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.87-6.71 (m, 3H) , 5.84-5.70 (m, 1H) , 5.64-5.50 (m, 1H) , 4.21 (s, 4H) , 4.05 (s, 3H) , 3.71-3.55 (m, 2H) , 3.20-3.12 (m, 1H) , 3.10-2.94 (m, 2H) , 2.90-2.71 (m, 1H) , 1.92-1.56 (m, 4H) , 1.48-1.19 (m, 4H) Ejemplo 26: 2- {3- [ (Benzo [1,2,5] tiadiazol-5 -ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (3-cloro-6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN^HOOO MHz, d6-DMS0) : d: 8.76 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.91 (S, 1H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 5.81- 5.74 (m, 1H) , 5.59-5.56 (m, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.13-2.92 (m, 3H) , 2.78-2.59 (m, 1H) , 1.85-1.55 (m, 4H) , 1.45-1.13 (m, 4H) Ejemplo 27: 6- ({8- [2- (3 -Cloro-6-metoxi- [1,5] -naftiridin-4-il) -2 -hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (lj). RMN-'H (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.74 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.89 (s, 3H) , 5.86-5.74 (m, 1H) , 5.68-5.52 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.44- 3.33 (m, 1H) , 3.24-3.13 (m, 1H) , 3.10-2.80 (m, 3H) , 1.95-1.58 (m, 4H) , 1.54-1.10 (m, 5H) Ejemplo 28; 6- ({8- [2- (3-Cloro-6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -2 -hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -7-fluoro-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (24g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) ; d: 10.58 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 5.90-5.78 (m, 1H) , 5.72-5.59 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.42-3.35 (m, 1H) , 3.47-2.93 (m, 4H) , 1.94-1.58 (m, 2H) , 1.56-1.42 (m, 2H) , 1.39-1.10 (m, 3H) Ejemplo 29: 6- ({8- [2- (3-Cloro-6-metoxi- [1, 5] -naftiridin-4-il) -2 -hidroxi -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct -3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) ; d: 10.54 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6.97-6.87 (m, 2H) , 5.85-5.75 (m, 1H) , 5.69-5.52 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.40-3.30 (m, 1H) , 3.20-2.90 (m, 3H) , 2.85-2.64 (m, 1H) , 1.92-1.54 (m, 4H) , 1.50-1.05 (m, 5H) Ej emplo 30 : 1- (3 -Cloro-6 -metoxi- [1 , 5] -naf tiridin-4-il ) -2 - {3 -[ (2 , 3 -dihidro- [1 , 4] dioxino [2 , 3 -c] piridin- 7 -ilmetil) -amino] - 8 -aza-biciclo [3 .2 . 1] oct- 8 -il} -etanol 30a) 5 -Benciloxi-2 -hidroximetil-piran-4 -ona A una solución de ácido cójico (10.36 g) en metanol caliente (135 ml) se adicionó metóxido de sodio (4.3 g) en porciones y cloruro de bencilo (9.6 ml) en una porción. La mezcla se calentó a 70°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El sólido se filtró y se secó para dar el producto deseado (6.43 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.18 (s, 1H) , 7.44-7.32 (m, 5H) , 6.33 (s, 1H) , 5.71-5.66 (m, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.30 (d, 2H) 30b) 5-Benciloxi-2 -hidroximeti1-1H-piridin-4-ona Una mezcla de la piranona (30a) (6.43 g) de amoniaco acuoso concentrado (67 ml) en etanol (14 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se filtró y se secó para dar el producto deseado (5.1 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 11.17 (bs, 1H) , 7.48-7.29 (m, 5H) , 6.14 (bs, 1H) , 5.59 (bs, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H) 30c) (2, 3 -Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-il) -metanol Una solución de piridinona (30b) (12.6 g) en agua (1.4 1) que contiene hidróxido de sodio (4.36 g) se hidrogenó sobre paladio al 10 % en carbón (6.7 g) durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se liofilizó. El residuo se disolvió en DMF (106 ml) y se trató con carbonato de potasio (18.13 g) y 1, 2 -dibromoetano (3.84 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo nuevamente dos veces con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (1.49 g) . RMN-XH (300 MHz, ds-DMSO) : d: 8.00 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 5.31-5.26 (m, 1H) , 4.41 (d, 2H) , 4.36-4.33 (m, 2H) , 4.29-4.26 (m, 2H) 30d) 2, 3 -Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c] piridina-7-carbaldehído A una solución de cloruro de oxalilo (2.2 ml) en diclorometano (22 ml) enfriada a -78°C se adicionó gota a gota una solución de DMSO (2.2 ml) en diclorometano (22 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y luego se adicionó una solución de alcohol (30c) (1.49 g) en diclorometano (16 ml) . Después de la agitación durante 1 hora a esta temperatura, se adicionó una solución de trietilamina (8.7 ml) en diclorometano (11 ml) . La reacción se agitó durante 20 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometanol/metanol 19:1) para dar el producto deseado (1.36 g) .
RMN-XH (300 MHz, CDCl3) : d: 9.91 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.45 (S, 1H) , 4.33 (S, 4H) 30e) Compuesto del Título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (30d) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.76 (s, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 8.03 (S, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.86-5.76 (m, 1H) , 5.69-5.55 (m, 1H) , 4.35-4.33 (m, 2H) , 4.30-4.27 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.41-3.30 (m, 1H) , 2.31-2.79 (m, 4H) , 1.90-1.55 (m, 4H) , 1.46-1.22 (m, 5H) Ejemplo 31: 2- (2- ( [ (2, 3-Dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetil) amino] -metil) -morfolin-4-il) -1- (6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero) 31a) Éster ter-butílico del ácido (4-bencil-morfolin-2-ilmetil) -carbámico Se disolvió (4-bencil-l, 4-oxazinan-2-il)metilamina (4 g) en diclorometano absoluto (100 ml) seguido por la adición de trietilamina (5.4 ml) y dicarbonato de di-ter-butilo (5.085 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego los solventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo /n-heptano 4:1) para dar el producto deseado (5.9 g) . MS (El) : m/z: 317 [M+H] + 31b) Éster ter-butílico del ácido morfolin-2-ilmetil-carbámico Se disolvió éster ter-butílico del ácido (4-bencil-morfolin-2-ilmetil) -carbámico (31a) (5.9 g) en metanol/THF (1:1, 100 ml) . A la solución se adicionó paladio al 10 % en carbón (2.8 g) y el matraz se ajustó bajo atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, el catalizador se removió por filtración mediante gel de sílice y la solución resultante se evaporó a sequedad para dar el producto deseado (3.5 g) . MS (El): m/z: 217 [M+H] + 31c) Éster ter-butílico del ácido {4- [2-hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -etil] -morfolin-2-ilmetil} -carbámico (enantiómero 1) Se disolvieron naftiridin-epóxido (lf) (200 mg) éster ter-butílico de ácido morfolin-2-ilmetilcarbámico (31b) (214 mg) en DMF (3 ml) , se trató con carbonato de potasio (144 mg) y perclorato de litio (105 mg) y se agitó a 80°C durante 4 días. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano/metanol 9:1 y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 9:1) para dar el producto deseado (329 mg) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.84-8.76 (m, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.86-7.78 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 6.96 (bd, 1H) , 5.96-5.84 (m, 1H) , 4.11-3.93 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.54-3.03 (m, 5H) , 2.86-2.56 (m, 2H) , 2.54-2.37 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) 31d) 2- (2-Aminometil-morfolin-4-il) -1- (6-metoxi [1, 5] naftiridin-4-il) -etanol (enantiómero 1) Se disolvió Boc-amina (31a) (329 mg) en diclorometano (6 ml) , se trató con TFA (0.6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se evaporaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 8:2) para dar el producto deseado (172 mg) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.82-8.75 (m, 1H) , 8.22 (dd, 1H) , 7.82-7.75 (m, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 5.76 (bd, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.02-3.68 (m, 6H) , 3.39-2.86 (m, 4H) , 2.84-2.62 (m, 1H) , 2.60-2.06 (m, 3H) 3le) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.78 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.83-6.69 (m, 3H) , 5.88-5.76 (m, 1H) , 5.38-5.29 (m, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 3.82-3.69 (m, 1H) , 3.60-3.42 (m, 5H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.03-2.94 (m, 1H) , 2.89-2.81 (ra, 1H) , 2.77-2.63 (m, 2H) , 2.54-2.35 (m, 3H) , 2.30-2.15 (ra, 1H) , 2.05-1.91 (m, 1H) Ejemplo 32; 6- [ ({4- (2-Hidroxi-2- (6 -metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -etil] -morfolin-2-ilmetil}amino) -metil] -4H- (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) MS (El) : m/z: 496 [M+H] + Ejeraplo 33 : 6- [ ({4- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4-il) -etil] -morfolin-2-ilmetil}amino) - azin-3 -ona (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (17h) . MS (El): m/z: 497 [M+H] + Ejeraplo 34; 6- [ ( {4- [2-Hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -etil] -morfolin-2-ilmetil}amino) -metil] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (lj). MS (El) : m/z: 480 [M+H] + Ejemplo 35: 1- (3-Metoxi-quinolin-5-il) -2- (3- ( (E) -3-piridin-2-il-allilamino) -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) 35a) 3 , 5-Dibromo-quinolina Se adicionó gota a gota 3-bromoquinolina (250 g) a ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo, agitado (625 ml) asegurando que la temperatura no aumente por arriba de 15°C. Se adicionó lentamente en porciones N-bromosuccinimida (240 g) tal que la temperatura no aumente por arriba de 20°C, y la mezcla se deja agitar durante la noche. La solución se vertió cuidadosamente en hielo (10 kg) y se hizo alcalina con granulos de hidróxido de sodio, con enfriamiento. La mezcla resultante se filtró, el sólido se lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 40°C. Se adicionó metanol (1.5 1) al sólido seco crudo. La mezcla resultante se sometió a reflujo, se enfrió y filtró y el sólido se lavó con etanol frío (500 ml) . El filtrado se evaporó y el producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano 1:29 a 1:19 a 1:9) para dar el producto deseado (151 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.85 (d, 1H) , 8.65-8.64 (m, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.56-7.49 (m, 1H) 35b) 5-Bromo-3-metoxi-quinolina Se adicionó 3 , 5-dibromoquinolina (35a) (150 g) a una mezcla agitada de metóxido de sodio (35.78 g) en DMPU seca (1.5 1) a 100°C. La mezcla resultante se calentó a 125 °C durante 90 minutos, se enfrío a temperatura ambiente, se virtió sobre hielo (7.5 kg) y se agitó durante la noche.
La suspensión se filtró, el sólido se lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 40°C. El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo 19:1 a 4:1) para dar el producto deseado (65.2 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.60 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.37-7.31 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) 35c) 3-Metoxi-5-vinil-quinolina Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1.155 g) a una solución agitada de 5-bromo-3 -metoxi quinolina (35b) (9.52 g) en dimetoxi etano seco (450 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Entonces se adicionaron carbonato de potasio anhidro (5.57 g) agua (120 ml) y complejo de 2, 4, 6-trivinilcicloboroxano-piridina (3.85 g, -reactivo de O'Sheas - Ver J.Org. Chem., Vol. 67 (2002), 4968-71) y la mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo 9:1 a 3:2) para dar el producto deseado (7.41 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.60 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.57-7.41 (m, 3H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 5.72 (dd, 1H) , 5.43 (dd, 1H) , 3.87 (s, 3H) 35d) 1- (3-Metoxi-quinolin-5-il) -etano-1, 2-diol (enantiómero 1) Se adicionaron mezcla AD beta (90.2 g) y metanosulfonamida (7.6 g) a agua (280 ml) y ter-butanol (280 ml) a temperatura ambiente. A la solución naranja enfriada (0°C) se adicionó vinil-quinolina (35c) (14.4 g) y la mezcla se agitó a 0-4°C durante 2 días. A la mezcla se adicionó metabisulfito de sodio (108 g) a 0°C, se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 29:1 a 4:1) para dar el producto deseado (14.91 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.65 (d, 1H) , 7.88-7.85 (m, 2H) , 7.66 (d, 1H) , 7.58-7.53 (m, 1H) , 5.51 (d, 1H) , 5.31-5.26 (m, 1H) , 4.87-4.84 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.67-3.57 (m, 2H) 35e) Éster 2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (enantiómero 1) Se adicionaron óxido de dibutil-estaño (0.33 g) , ácido para-toluenosulfónico (12.78 g) y trietilamina (9.33 ml) con una suspensión agitada de diol (35d) (14.4 g) en diclorometano seco (150 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 horas, se extinguió con agua (150 ral) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (16.12 g) .
RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.63 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.67- 7.62 (m, 2H) , 7.58-7.47 (m, 3H) , 7.27 (d, 2H) , 6.05 (bs, 1H) , 5.56 (bs, 1H) , 4.25 (dd, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) 35f) 3-Metoxi-5-oxiranil-quinolina (enantiómero 1) Se disolvió tosilato (35e) (5.15 g) en DMF (69 ml) , enfriado con un baño de hielo y se agitó durante 10 minutos. Luego se adicionó hidruro de sodio (661 mg) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C, luego 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y se extrajo con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:9) para dar el producto deseado (2.12 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d: 8.64 (d, 1H) , 7.94 (dd, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.48-7.39 (m, 2H) , 4.30 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.22 (dd, 1H) , 2.81 (dd, 1H) 35g) Ester ter-butílico del ácido {8 - [2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin- 5-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct -3-il) -carbámico (enantiómero 1) Se disolvió epóxido (35f) (500 mg) en DMF (13 ml) se trató con amina (8 g) (562 mg) y perclorato de litio (317 mg) y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, diclorometano/metanol 19:1) para dar el producto deseado (808 mg) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.55 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 5.66 (bs, 1H) , 4.58 (bs, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.53-3.50 (m, 1H) , 2.85-2.80 (m, 1H) , 2.70-2.54 (m, 1H) , 2.03-1.73 (m, 9H) , 1.36 (s, 9H) , 1.30-1.15 (m, 2H) 35h) 2- (3 -Amino- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1- (3-metoxiquinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) Se disolvió Boc-amina (35 g) (808 mg) en diclorometano (7 ml) , se trató con TFA (1.4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % de amoniaco) para dar el producto deseado (366 mg) .
RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d; 8.65 (d, 1H) , 7.87-7.84 (m, 2H) , 7.69 (d, 1H) , 7.58-7.53 (m, 1H) , 5.35-5.30 (m, 1H) , 5.21 (bs, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.25-3.12 (m, 2H) , 2.82-2.68 (m, 2H) , 2.60-2.56 (m, 1H) , 1.88-1.70 (m, 2H) , 1.59-1.15 (m, 8H) 35i) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (5a) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.58 (d, 1H) , 8.46-8.44 (m, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.63-7.61 (m, 2H) , 7.57-7.43 (m, 2H) , 7.06-7.02 (m, 1H) , 6.72-6.52 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.45-3.41 (m, 1H) , 3.39 (s, 4H) , 3.35-3.24 (m, 1H) , 2.91-2.81 (m, 2H) , 2.54-2.46 (ra, 1H) , 1.91-1.77 (m, 4H) , 1.67-1.52 (m, 4H) Ejemplo 36: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinolin-5-il) -etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.64 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.73 (d, 1H) , 7.61-7.55 (m, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 5.76 (s, 1H) , 5.51 (bs, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.95-3.84 (m, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.66-3.48 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 3.16-2.96 (m, 1H) , 2.94-2.67 (m, 2H) , 2.03-1.44 (m, 9H) Ejemplo 37: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin-5-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct -3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (17h) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.89 (s, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.78-7.71 (m, 1H) , 7.60-7.55 (m, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.50 (bs, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.75 (S, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.50-3.26 (m, 4H) , 2.98-2.66 (m, 2H) , 1.95-1.40 (ra, 8H) Ejeraplo 38; 1- (3-Metoxi-quinolin-5-il) -2- [3- ( (E) -3-fenil-allilamino) -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido cinnamico. MS (El) : m/z: 444 [M+H] + Ejemplo 39: 2- {3- [ (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1- (3 -metoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina-6-carbaldehído . MS (El) : m/z: 476 [M+H] + Ejemplo 40; 2- (3- [ (Benzo [1,2,5] tiadiazol-5-ilmetil) -amino] 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. MS (El) : m/z: 476 [M+H] + Ejemplo 41: 2- (3-{ [ (Benzo [1,2, 5] tiadiazol-5-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (3-raetoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) 41a) Éster ter-butílico del ácido {l- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -carbámico (enantiómero 1) A una solución de epóxido (35f) (500 mg) y (3-bocaminometil) piperidina (533 mg) en DMF (10 ml) se adicionó perclorato de litio (317 mg) , y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se disolvió en agua (150 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (934 mg) . MS (El) : m/z: 416 [M+E] + 41b) 2- (3-Aminometil-piperidin-l-il) -1- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) Una solución de Boc-amina (41a) (900 rag) en diclorometano (15 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (8 ml) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró. Se adicionaron diclorometano (10 ml) y solución de hidróxido de sodio 2N (30 ml) . La capa acuosa se extrajo de nuevo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado (634 mg) . MS (El) : m/z: 316 [M+H] + 41c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. MS (El); m/z: 464 [M+H] + Ejeraplo 42: 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin-5-il) etil] -piperidin-3 -ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido[3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (17h) . MS (El) : m/z: 494 [M+H] + Ejemplo 43: 2- (3-{ [ (2, 3 -Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (30d) . MS (El) : m/z: 465 [M+H] + Ejemplo 44; 2- (3-{ [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] metil} -piperidin-1-il) -1- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk y benzo [1,3] dioxol-5-carbaldehído. MS (El) : m/z: 450 [M+H] + Ejemplo 45: 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinolin-5-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1,4] oxazin -3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (lj). MS (El) : m/z: 477 [M+H] + Ejemplo 46: (3-metoxi-quinolin-5-il) -amida del ácido 3- { [ (7-fluoro-3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-ilmetil) -araino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 46a) Éster ter-butílico del ácido (3-carbamoil-ciclohexilmetil) -carbámico Se adicionó sal de amonio de HOBT (4.02 g) a una solución agitada de ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino-metil) ciclohexano-carboxílico (5.14 g - Preparada de acuerdo al método de Yang, J.Med. Chem, 1998, 2175-2179) en DMF seca a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 12 horas y el solvente se evaporó. La mezcla cruda se tomó en acetato de etilo (500 ml) , se lavó con agua (250 ml) , solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml) y salmuera (250 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar el producto deseado (4.48 g) que se usó directamente para el siguiente paso. 46b) Éster ter-butílico del ácido [3- (3 -metoxi-quinolin-5-ilcarbamoil) -ciclohexilmetil] -carbámico. Una mezcla de amida (46a) (1.5 g) , carbonato de cesio (2.44 g) , complejo de tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) cloroformo (0.108 g) y 4,5- bis (difenilfosfino) -9, 9-diraetilxanteno (0.208 g) en dioxano seco (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se trató con ultrasonido durante 10 minutos, durante lo cual la solución se volvió café. A esta solución se adicionó 5-bromo-3-metoxi-quinolina (35b) (1.8 g) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se centrifugó y el sobrenadante se removió y evaporó. El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano 3:2) para dar el producto deseado (1.84 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.84 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.57-7.52 (m, 1H) , 6.90-6.86 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.94-2.72 (m, 2H) , 2.64-2.50 (m, 1H) , 2.02-1.79 (m, 3H) , 1.77-1.64 (m, 1H) , 1.59-1.41 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.24-1.05 (m, 2H) , 0.96-0.79 (m, 1H) 46c) (3-metoxi-quinolin-5-il) -amida del ácido 3-aminometil-ciclohexanocarboxílico Se suspendieron tamices 3A (876 mg) en diclorometano seco (15 ml) , se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con una solución de Boc-amina (46b) (600 mg) en diclorometano seco (8 ral) . Luego se adicionó eterato de trifluoruro de boro (0.152 ral) en diclorometano seco (1.3 ml) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron completamente y se lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. La mezcla se concentró y trató con diclorometano/metanol 9:1. El precipitado se filtró completamente y se lavó con pentano para dar el producto deseado (454 mg) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.91 (s, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 7.86-7.55 (m, 6H) , 3.98 (s, 3H) , 2.83-2.56 (m, 3H) , 2.10-1.60 (m, 5H) , 1.52-1.19 (m, 3H) , 1.08-0.90 (m, 1H) 46d) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo Ik a partir de aldehido (24 g) . MS (El) : m/z: 509 [M+H] + Ejemplo 47: (3-Metoxiquinolin-5-il) -amida del ácido 3-{ [ (3 -oxo-3, 4 -dihidro- 2H-benzo [1,4] tiacin- 6 -ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) MS (El) : m/z: 491 [M+H] + Ejeraplo 48 : (6-Metoxiquinolin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxacin-6-ilmetil) -amino] metil} -ciclohexanocarboxílico 48a) 6-Metoxi-quinolin-4-ol A una solución de p-anisidina (20 g) en etanol (120 ml) se adicionó trietilortoformiato (27.2 ml) y ácido de meldrums (27.4 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego, la mezcla se enfrió, se filtró y lavó con etanol. El compuesto intermedio se secó bajo vacío durante la noche . El compuesto intermedio (38.9 g) se adicionó en porciones a éter difenílico en ebullición (250 g) . 2 minutos después de la terminación de la adición, la mezcla se enfrió, se diluyó con éter dietílico y acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar el producto deseado (21.7 g) . RMN-XH (300 MHz, ds-DMSO) : d: 11.75 (bs, 1H) , 7.87-7.83 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 2H) , 7.31-7.27 (ra, 1H) , 6.00 (d, 1H) , 3.83 (s, 3H) 48b) 4-Cloro-6-metoxi-quinolina Una solución de fenol (48a) (1.35 g) en oxicloruro de fósforo (3 ml) se calentó a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua y la solución resultante se hizo alcalina al adicionar solución de hidróxido de sodio 6N. El sólido precipitado se filtró completamente y se lavó con agua. El precipitado se tomó en éter dietílico y se filtró. La capa de éter dietílico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar el producto deseado (1 g) • RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.66 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.51-7.43 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H) 48c) 6-Metoxi-quinolin-4-ilamina A una solución de cloruro (48b) (3.0 g) en piridina (50 ml) se adicionó clorhidrato de n-propilamina (9.6 g) . La mezcla entonces se sometió a reflujo durante 40 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La solución se hizo alcalina al adicionar solución de hidróxido de sodio ÍM. La capa acuosa entonces se extrajo nuevamente con acetato de etilo (4 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % de amoniaco) para dar el producto deseado (2.4 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.19 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.60 (bs, 2H) , 6.51 (d, 1H) , 3.87 (s, 3H) 48d) Ester ter-butílico del ácido [3- (6-metoxi-quinolin-4-ilcarbamoil) -ciclohexilmetil] -carbámico Se disolvieron quinolina-amina (48c) (1.74 g) y ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino-metil) -ciclohexanocarboxílico (2.57 g - Preparado de acuerdo al método de Yang, J. ed. Chem, 1998, 2175-2179) en DMF (50 ml) , luego se adicionaron HBTU (3.8 g) y trietilamina (2.8 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 19:1) para dar el producto deseado (3.42 g) . RMN-XH (300 MHZ, CDC13) : d: 8.78 (bs, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 4.71-4.67 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.98-2.93 (m, 2H) , 2.73-2.63 (m, 1H) , 2.07-1.93 (m, 2H) , 1.92-1.80 (m, 1H) , 1.78-1.68 (m, 1H) , 1.61-1.42 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.26-1.11 (m, 2H) , 0.97-0.81 (m, 1H) 48e) (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3- aminometil-ciclohexanocarboxílico El compuesto (48d) (3.42 g) se disolvió en diclorometano (198 ml) , se adicionaron tamices 3A (5.2 g) y luego eterato de trifluoruro de boro (5.2 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo durante un periodo de 25 minutos . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron y lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % de amoniaco) para dar el producto deseado (2.43 g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.01 (bs, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 5.48 (bs, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.81-2.73 (m, 1H) , 2.61 (d, 2H) , 2.07-1.72 (m, 4H) , 1.65-1.47 (m, 1H) , 1.45-1.31 (m, 2H) , 1.28-1.10 (m, 1H) , 1.01-0.85 (m, 1H) 48f) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (lj). RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.79 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.00-6.93 (m, 3H) , 4.59 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.46 (bs, 1H) , 2.85-2.78 (m, 1H) , 2.10-1.96 (m, 2H) , 1.90-1.81 (m, 2H) , 1.76-1.59 (m, 1H) , 1.56-1.35 (m, 2H) , 1.32-1.14 (m, 2H) , 1.06-0.88 (m, 1H) Ejemplo 49: (6-metoxiquinolin-4-il) -amida del ácido 3 { [ (3-0xo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo Ik a partir de aldehido (6b) RMN-'H (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.52 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.01-6.93 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.84-2.68 (m, 1H) , 2.48-2.37 (m, 2H) , 2.11-1.98 (m, 1H) , 1.97-1.89 (m, 1H) , 1.88-1.75 (m, 2H) , 1.65-1.52 (m, 1H) , 1.48-1.28 (m, 2H) , 1.26-1.07 (m, 2H) , 0.99-0.82 (m, 1H) .
Ejemplo 50; (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3 { [ (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.06 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.00 (S, 1H) , 6.89-6.82 (m, 2H) , 5.99 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 2.93-2.75 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 2H) , 2.12-2.00 (m, 1H) , 1.98-1.90 (m, 1H) , 1.88-1.76 (m, 2H) , 1.74-1.58 (m, 1H) , 1.49-1.30 (m, 2H) , 1.26-1.08 (m, 2H) , 1.00-0.82 (m, 1H) Ejeraplo 51: ( 6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -raetil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. RMN^H (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.11 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 6.94-6.82 (m, 2H) , 4.24 (s, 4H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85 (S, 2H) , 2.90-2.74 (m, 1H) , 2.71-2.55 (m, 2H) , 2.12-1.90 (m, 2H) , 1.88-1.74 (m, 2H) , 1.48-1.12 (m, 5H) , 1.04-0.86 (m, 1H) Ejemplo 52: (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3 { [ (benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.75 (s, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 7.84-7.71 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.08 (bs, 1H) , 2.60-2.44 (m, 1H) , 2.26-2.14 (m, 2H) , 1.90-1.78 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 1H) , 1.63-1.50 (m, 2H) , 1.44-1.28 (m, 1H) , 1.26-1.05 (m, 2H) , 1.02-0.84 (m, 2H) , 0.76-0.55 (ra, 2H) Ejeraplo 53: (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3-[ ( (E) -3-fenil-allilamino) -metil] -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido cinnámico RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.04 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.48-7.40 (m, 2H) , 7.38-7.30 (m, 2H) , 7.28-7.19 (m, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.48-6.24 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 3.34 (bs, 1H) , 2.86-2.71 (m, 1H) , 2.62-2.54 (m, 2H) , 2.10-2.02 (m, 1H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.89-1.76 (m, 2H) , 1.74-1.58 (m, 1H) , 1.52-1.30 (m, 2H) , 1.26-1.10 (m, 2H) , 1.06-0.85 (m, 1H) Ejeraplo 54: (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (Benzo [1,2,5] oxadiazol-5-ilmetil) -amino] -metil }-ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2 , 5] oxadiazol-5-carbaldehído . RMN-1!! (300 MHz, de-DMSO) : d: 9.98 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.00-7.97 (m, 2H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.62-7.59 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 2.80-2.72 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 2H) , 2.14-2.02 (m, 1H) , 1.98-1.90 (m, 1H) , 1.89-1.78 (m, 2H) , 1.70-1.52 (m, 1H) , 1.50-1.30 (m, 2H) , 1.26-1.08 (m, 1H) , 1.02-0.84 (m, 1H) Ejeraplo 55: (6-metoxi-quinolin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (7-fluoro-3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiacin-6-ilmetil} -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (24g) . RMN-1!! (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.61 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 8.60 (d, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.91- 3.89 (m, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.83-2.68 (m, 1H) , 2.59-2.48 (m, 1H) , 2.06-1.76 (m, 4H) , 1.74-1.54 (m, 1H) , 1.48-1.08 (m, 4H) , 1.03-0.79 (m, 1H) Ejemplo 56: 6- ({8- [2- (3-Cloro- 6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) 56a) 3 -Cloro-6-metoxi-quinolin-4-ol Se disolvió 6-Metoxi-quinolin-4-ol (48a) (21.7 g) en ácido acético (880 ml) , se adicionó N-clorosuccinimida (18.2 g) y la mezcla se calentó a 60°C durante 4.5 horas, luego se enfrió y evaporó. La solución de bicarbonato de sodio saturado en exceso se adicionó y el sólido se recolectó y se lavó con agua. El sólido se secó in vacuo a 40°C durante la noche para dar el producto deseado (23.6 g) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 12.29 (bs, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.33 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) 56b) Ester 3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico . Se suspendió cloroquinolinol (56a) (3.0 g) en diclorometano (50 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se adicionaron 2,6-lutidina (2.3 ml) , DMAP (270 mg) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (2.4 ml) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas . La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 2:8) para dar el producto deseado (4.13 g) . RMN-1!! (300 MHz, CDCl3) : d: 8.71 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) 56c) 3-Cloro-6-metoxi-4-vinil-quinolina Se disolvieron triflato (56b) (3.0 g) y tributilvinilestannano (2.8 ml) en DMF seca (60 ml) y se desgacificó al burbujear argón a través durante 25 minutos. Luego se adicionó PdCl2 (PPh3)2 (308 mg) y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua, solución saturada de fluoruro de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano, acetato de etilo/hexano 1:5, 1:1) para dar el producto deseado (1.45 g) . RMN-XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.60 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.34-7.25 (m, 2H) , 6.89 (dd, 1H) , 5.90 (dd, 1H) , 5.72 (dd, 1H) , 3.84 (s, 3H) 56d) 1- (3-Cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etano-1, 2-diol (enantiómero 1) Se disolvió vinilquinolina (56c) (470 mg) en agua (16 ml) y ter-butanol (16 ml) , se trató con mezcla AD beta (4.5 g) y se agitó a 0°C durante 2 días (congelador) . La mezcla se trató con metabisulfito de sodio (3.3 g) a 0°C, se agitó durante 60 minutos a esta temperatura y luego se filtró. El filtrado se evaporó, el residuo se tomó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el producto deseado (458 mg) . RMN-XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.10 (d, 1H) , 5.55 (m, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 3.95-3.84 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76-3.65 (m, 1H) 56e) Éster 2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (enantiómero 1) Se suspendió quinolinadiol (56d) (386 mg) en diclorometano (15 ml) , trietilamina (1.1 ml) y T?F (3.7 ml) . Se adicionó DMAP (28 mg) y la mezcla se enfrió con un baño e acetona/hielo seco, y se agitó durante 5 minutos. Luego, se adicionó cloruro de 4-toluenosulfonilo (290 mg) y la mezcla se agitó durante 2.5 horas a esta temperatura y luego se mantuvo en un congelador durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró (temperatura de baño de agua 30°C máxima) . El producto crudo se usó para el siguiente paso sin purificación. 56f) 3-Cloro-6-metoxi-4-oxiranil-quinolina (enantiómero 1) Se disolvió tosilato crudo (56e) (700 mg) en DMF (10 ml) , se enfrió en un baño de hielo, se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se trató con hidruro de sodio (80 mg) . La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C, luego 90 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 3:7, 1:1) para dar el producto deseado (281 mg) . RMN ?E (300 MHz, CDC13) : d: 8.58 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.33 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) 56g) éster ter-butílico del ácido (8- [2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il} -carbámico (enantiómero 1) Se disolveron epóxido (56f) (273 mg) y amina (8g) (262 mg) en DMF (10 ml) , se trató con carbonato de potasio (160 mg) y perclorato de litio (129 mg) y se agitó a 140°C durante la noche. La mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano/metanol 9:1 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1, 9:1) para dar el producto deseado (442 mg) . RMN XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.64 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 5.93 (bs, 1H) , 5.57 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.60-3.43 (m, 1H) , 3.35-3.25 (m, 1H) , 3.12-2.95 (m, 2H) , 2.79-2.67 (m, 1H) , 1.95-1.76 (m, 3H) , 1.59-1.36 (m, 5H) , 1.35 (s, 9H) 56h) 2- (3-Amino-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) Se disolvió Boc-amina (56g) (435 mg) en diclorometano (20 ml) , se trató con TFA (0.072 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/ (metanol/amoniaco 9:1) 9:1) para dar el producto deseado (232 mg) . RMN XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.51 (s, 1H) , 8.12-8.01 (m, 1H) , 7.92-7.85 (m, 1H) , 7.31-7.23 (m, 1H) , 5.62-5.58 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.73-3.56 (m, 1H) , 3.54-3.46 (m, 1H) , 3.46- 3.19 (m, 2H) , 2.83-2.58 (ra, 2H) , 2.05-1.72 (m, 7H) , 1.70-1.52 (m, 3H) 56i) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj). RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : -d : 8.43 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.67-6.54 (m, 3H) , 5.70 (bs, 1H) , 5.35 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.19-3.03 (m, 3H) , 2.91-2.72 (m, 2H) , 2.60-2.36 (m, 2H) , 1.68-1.46 (m, 4H) , 1.44-0.90 (m, 6H) Ejemplo 57: 6- ( {3- [2- (3 -cloro- 6-metoxi-quinolin-4-il) -2-bidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.50 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 6.93-6.89 (m, 2H) , 5.91 (bs, 1H) , 5.57 (m, 1H) , 4.13-4.05 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.35-3.26 (m, 1H) , 3.11-2.93 (m, 2H) , 2.82-2.60 (m, 2H) , 1.90-1.53 (m, 2H) , 1.50-1.18 (m, 4H) Ejeraplo 58: 2- {3- [ (Benzo [1, 2,5] tiadiazol-5-ilmetil) -amino] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il{-l- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.47 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.87-7.79 (m, 3H) , 7.51-7.43 (m, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.60-3.48 (m, 1H) , 3.44-3.35 (m, 1H) , 2.92-2.76 (m, 2H) , 2.74-2.65 (m, 1H) , 2.00-1.70 (m, 6H) , 1.68-1.48 (m, 3H) Ejeraplo 59: 2- {3- [ (Benzo [1, 2,5] oxadiazol-5-ilmetil) -amino] 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (3 -cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (enanriómero 1 ) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] oxadiazol-5-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.51 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.72-7.64 (m, 3H) , 7.34 (dd, 1H) , 7.27 (dd, 1H) , .66 (m, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.60-3.50 (m, 1H) , 3.55-3.45 (m, 1H) , 2.92-2.66 (m, 3H) , 2.06-1.51 (m, 8H) Ejeraplo 60: 6- ( {8- [2- (3 -cloro-6-metoxi-guiñolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -7-fluoro-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.51 (S, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.17-7.03 (m, 2H) , 5.90 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.56 (m, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 3.89 (S, 3H) , 3.59 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.12-2.95 (m, 2H) , 2.83-2.72 (m, 1H) , 2.70-2.56 (m, 1H) , 1.85-1.72 (m, 2H) , 1.70-1.54 (m, 2H) , 1.50-1.31 (m, 3H) , 1.28-1.13 (m, 1H) Ejemplo 61: 2- {3- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -8 azabiciclo [3.2.1] oct-8-il}-l- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) (erianti?nict? 1 1 El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.87-6.72 (m, 3H) , 5.96 (s, 1H) , 5.95-5.84 (m, 1H) , 5.60-5.52 (m, 1H) , 3.89 (S, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.35-3.20 (m, 1H) , 3.11-2.92 (m, 2H) , 2.83-2.72 (m, 1H) , 2.70-2.55 (m, 1H) , 1.90-1.70 (m, 2H) , 1.68-1.50 (m, 2H) , 1.46-1.15 (m, 5H) Ejemplo 62: 1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-{3-[(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il} -etanol (enantiómero 1) (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.80-6.72 (m, 3H) , 5.89 (d, 1H) , 5.59-5.55 (m, 1H) , 4.21 (s, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.17 (d, 1H) , 3.10-2.93 (m, 2H) , 2.80- 2.70 (m, 1H) , 2.68-2.52 (ra, 1H) , 1.96-1.50 (m, 4H) , 1.46-1.15 (m, 4H) Ejeraplo 63: 1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2- [3- ( (E) -3-fenil-alilamino) -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido cinámico. RMN XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.54 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.34-7.15 (m, 6H) , 6.58-6.51 (m, 1H) , 6.35-6.23 (m, 1H) , 5.62-5.58 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.56-3.27 (m, 4H) , 3.14-2.98 (m, 1H) , 2.83-2.65 (m, 2H) , 2.10-1.66 (m, 8H) , 1.64-1.24 (m, 2H) Ejemplo 64: 6- [ ( {l- [2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo[l, 4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) 64a) éster ter-butílico del ácido {1- [2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil}-carbámico (enantiómero 1) Se suspendieron epóxido (56f) (900 mg) , 3-(N-Boc-aminometil) piperidin (819 mg) , carbonato de potasio (555 mg) y perclorato de litio (405 mg) en DMF (9 ml) y se calentó en el microondas durante 35 minutos a 130°C. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3) para dar el producto deseado (1.6 g) . MS (El) : m/z: 450 [M+H] + 64b) 2- (3-Aminometil-piperidin-l-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) Se disolvió Boc-amina (64a) (1.60 g) en diclorometano (27 ml) , se trató con TFA (2.7 ml) a 0-5°C y se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (995 mg) . RMN XH (300 MHZ, d6-DMS0) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 5.69-5.65 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.33 (bs, 2H) , 3.06-2.92 (m, 2H) , 2.85-2.58 (m, 2H) , 2.43-2.26 (m, 2H) , 2.10-1.96 (m, 1H) , 1.91-1.25 (m, 6H) , 0.92-0.81 (m, 1H) 64c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj) . RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.63 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 6.94-6.75 (m, 3H) , 5.98-5.86 (m, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 5.70-5.60 (m, 1H) , 4.54 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.52 (d, 2H) , 3.08-2.83 (m, 2H) , 2.74-2.59 (m, 1H) , 2.35-2.16 (m, 2H) , 2.14-1.95 (m, 2H) , 1.85-1.72 (m, 1H) , 1.70-1.23 (m, 5H) , 0.92-0.75 (m, 1H) Ejemplo 65: 2- (3-{ [ (Benzo [1,3] dioxol- 5 -ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) - etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 6.93-6.68 (m, 3H) , 5.96 (d, 2H) , 5.94-5.88 (ra, 1H) , 5.72-5.62 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.52 (d, 2H) , 3.09-2.82 (m, 2H) , 2.72-2.58 (m, 2H) , 2.35- 2.18 (m, 2H) , 2.16-1.92 (m, 2H) , 1.94-1.71 (m, 1H) , 1.69-1.35 (m, 4H) , 0.95-0.75 (m, 1H) Ejemplo 66: 1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2- (3- { [ (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehído. RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 6.82-6.66 (m, 3H) , 5.91 (d, 1H) , 5.72-5.61 (m, 1H) , 4.22 (d, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.49 (d, 2H) , 3.08-2.83 (ra, 2H) , 2.74-2.60 (m, 2H) , 2.38-2.18 (m, 2H) , 2.16-1.96 (m, 1H) , 1.90-1.74 (m, 2H) , 1.70-1.25 (ra, 4H) , 0.95-0.76 (m, 1H) Ejeraplo 67: 6- [ ( {1- [2- (3 -cloro-6 -metoxi-quinolin-4-il) -2 hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -7-fluoro-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . RMN XH (300 MHz, d6-DMS0) : d: 10.53 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 5.91 (d, 1H) , 5.76 (S, 1H) , 5.74-5.62 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.58 (d, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.05-2.90 (m, 2H) , 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.39-2.22 (m, 2H) , 2.14-1.98 (m, 1H) , 1.87-1.76 (m, 1H) , 1.74-1.24 (m, 4H) , 0.96-0.78 (m, 1H) Ejemplo 68: 6- [ ( {l- [2- (3 -cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) (enantiómero I) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d; 10.49 (d, 1H) , 8.63 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.26-7.20 (m, 1H) , 6.97-6.88 (m, 2H) , 5.96-5.85 (m, 1H) , 5.70-5.62 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.54 (d, 2H) , 3.43 (d, 2H) , 3.06-2.90 (m, 2H) , 2.76-2.58 (m, 2H) , 2.38-2.19 (m, 2H) , 2.15-1.88 (ra, 2H) , 1.86-1.73 (m, 1H) , 1.72-1.21 (ra, 5H) Ejeraplo 69; 1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-{3-[((E)-3-fenil-alilamino) -metil] -piperidin-1-il} -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido cinámico. RMN H (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.44-7.19 (m, 6H) , 6.52-6.44 (m, 1H) , 6.32-6.21 (m, 1H) , 5.98-5.88 (m, 1H) , 5.71-5.62 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.28-3.18 (m, 2H) , 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.76-2.59 (m, 2H) , 2.43-2.23 (m, 2H) , 2.16-1.98 (m, 1H) , 1.85-1.22 (m, 6H) , 0.98-0.75 (m, 1H) Ejemplo 70: 2- (3-{ [ (Benzo [1,2,5] iadiazol-5- ilmetil) -amino] metil} -piperidin-1-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído . RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (s, 1H) , 8.15 (S, 1H) , 8.08-7.85 (m, 3H) , 7.75-7.60 (m, 1H) , 7.57-7.35 (m, 1H) , 5.99-5.86 (ra, 1H) , 5.74-5.62 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.12-2.82 (m, 2H) , 2.76-2.58 (m, 2H) , 2.44-2.22 (m, 3H) , 2.19-1.98 (m, 1H) , 1.90-1.21 (m, 5H) , 1.03-0.78 (m, 1H) Ejeraplo 71: 6- [ ( {4- [2- (3 -cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -morfolin-2-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (enantiómero 1) 71a) éster ter-butílico del ácido {4- [2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -morfolin-2-ilmetil} -carbámico (enantiómero 1) Se disolvieron epóxido (56f) (1.00 g) y éster terbutílico del ácido morfolin-2-ilmetil-carbámico (31b) (0.92 g) en DMF (13 ml) , se trató con carbonato de potasio (0.62 g) y perclorato de litio (0.45 g) y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3) para dar el producto deseado (1.46 g) RMN XH (300 MHz, CDC13) : d: 8.52 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 6.99-6.83 (m, 1H) , 4.89-4.78 (m, 1H) , 3.99-3.90 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.41-2.94 (m, 7H) , 2.75-2.56 (m, 2H) , 2.54-2.18 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) 71b) 2- (2-Aminometil-morfolin-4-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) Se disolvió Boc-amina (71a) (1.46 g) en diclorometano (25 ml) , se trató con TFA (2.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (708 mg) . RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 6.02 (bs, 1H) , 5.71-5.67 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.79-3.70 (m, 1H) , 3.51-3.22 (m, 5H) , 3.04-2.97 (m, 2H) , 2.74-2.45 (m, 3H) , 2.27-2.12 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) 71c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj). RMN XH (300 MHZ, d6-DMS0) : d: 10.79 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 6.88-6.82 (m, 3H) , 6.02 (d, 1H) , 5.71-5.66 (m, 1H) , 4.54 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84-3.69 (m, 1H) , 3.67-3.58 (d, 2H) , 3.57-3.29 (m, 4H) , 3.09-2.88 (m, 2H) , 2.78-2.47 (m, 3H) , 2.31-2.12 (m, 1H) , 2.02-1.87 (m, 1H) Ejemplo 72: 2- (2-{ [ (Benzo [1,3] dioxol-5 -ilmetil) -amino] -metil} -morfolin-4-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5 -carbaldehído. RMN ?U (300 MHz, de-DMSO) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 6.92-6.68 (m, 3H) , 6.02 (d, 1H) , 5.97 (d, 2H) , 5.74-5.63 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.81-3.66 (m, 1H) , 3.62-3.54 (d, 2H) , 3.53-3.35 (m, 2H) , 3.10-2.86 (m, 2H) , 2.79-2.54 (m, 3H) , 2.48-2.33 (m, 2H) , 2.30-2.13 (m, 1H) , 2.02-1.87 (m, 1H) Ejemplo 73: 1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-(2-{[(2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilraetil) -amino] -metil} -morfolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1, ] dioxin- 6 -carbaldehído. RMN U (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 6.81-6.69 (m, 3H) , 6.01 (d, 1H) , 5.71-5.66 (m, 1H) , 4.21 (d, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.81- 3.65 (m, 1H) , 3.59-3.52 (d, 2H) , 3.49-3.35 (m, 2H) , 3.08-2.86 (m, 2H) , 2.79-2.55 (m, 3H) , 2.50-2.34 (2H) , 2.27-2.13 (m, 1H) , 2.02-1.87 (m, 1H) Ejeraplo 74; 2- (2-{ [ (Benzo [1,2, 5] tiadiazol-5-ilmetil) -amino] -metil} -morfolin-4-il) -1- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN U (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.64 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.05-7.92 (m, 3H) , 7.73-7.66 (m, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.01 (d, 1H) , 5.72-5.66 (m, 1H) , 3.89 (d, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.83-3.68 (m, 1H) , 3.63-3.37 (ra, 2H) , 3.12-2.88 (m, 2H) , 2.84-2.45 (m, 5H) , 2.30-2.14 (m, 1H) , 2.04-1.90 (m, 1H) Ejeraplo 75: 6- [ ( {4- [2- (3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -morfolin-2 -ilmetil} -amino) -metil] -7-fluoro-4H-benzofl, 4] tiazin-3-ona (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.53 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 6.00 (d, 1H) , 5.72-5.66 (m, 1H) , 3.89 (S, 3H) , 3.84-3.70 (m, 1H) , 3.68-3.59 (d, 2H) , 3.57-3.35 (m, 4H) , 3.07-2.88 (m, 2H) , 2.75-2.39 (m, 5H) , 2.30-2.13 (m, 1H) , 2.04-1.90 (m, 1H) Ejemplo 76: 6- [ ( {4- [2- (3-cloro-6-metoxi-guinolin-4-il) -2-hidroxi-etil] -morfolin-2-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] iazin-3-ona (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d; 10.51 (d, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.00-6.85 (m, 2H) , 6.08-5.95 (m, 1H) , 5.75-5.62 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.84-3.69 (m, 1H) , 3.68-3.56 (d, 2H) , 3.55- 3.36 (m, 4H) , 3.07-2.87 (m, 2H) , 2.78-2.36 (m, 5H) , 2.33 2.11 (m, 1H) , 2.05-1.88 (m, 1H) Ejeraplo 77; 1- (3 -cloro- 6-metoxi-quinolin-4-il) -2-{2-[((E)-3-fenil-alilamino) -metil] -morfolin-4-il} -etanol (enantiómero 1) El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido cinámico. NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.65 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.45-7.19 (m, 6H) , 6.55-6.46 (m, 1H) , 6.34-6.21 (m, 1H) , 6.01 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85-3.68 (m, 1H) , 3.59-3.25 (m, 4H) , 3.10-2.87 (m, 2H) , 2.80-2.43 (m, 5H) , 2.33-2.14 (m, 1H) , 2.04-1.92 (m, 1H) Ejeraplo 78: 2-{3- [ (2, 3 -Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il}-l- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol 78a) 8-Metil-lH-quinoxalin-2-ona Se disolvió 2, 3-Diaminotolueno (10.00 g) en etanol (164 ral), se trató con glioxalato de etilo (24.4 ml) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con etanol y pentano para dar el producto (11.26 g) como una mezcla 3:1 de los regioisómeros (deseado/no deseado). RMN ? (300 MHz, CDCl3) : d: 8.34-8.26 (m, 2H) , 7.71-7.65 (m, 1H) , 7.43-7.30 (m, 2H) , 7.24-7.06 (m, 5H) , 2.63 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) 78b) 2 -metoxi- 8 -metil-quinoxalina Se disolvió quinoxalinona (78a) (10.25 g) en DMF (300 ml) , se adicionaron carbonato de potasio (8.84 g) y yoduro de metilo (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó (150 ml) a la mezcla agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1, 1:1) para dar el producto deseado (3.73 g) . RMN ? (300 MHz, CDC13): d: 8.40 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.48-7.36 (m, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) 78c) 8-Dibromoraeti1-2-metoxi-quinoxalina Se disolvió quinoxalina (78b) (610 mg) en tetracloruro de carbón (40 ml) , se trató con NBS (1.56 g) y AIBN (58 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó una vez con agua y luego se secaó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se filtró completamente para dar el producto deseado (1.10 g) RMN ? (300 MHz, CDC13) : d: 8.46 (s, 1H) , 8.23 (dd, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.61-7.56 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) 78d) 3 -metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído Se disolvió dibromoquinoxalina (78c) (1.1 g) en etanol (30 ml) y se trató con una solución de nitrato de plata (1.13 g) en agua (6 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró a través de Celite"11, se lvó con THF/acetato de etilo (1:1, 100 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se tomó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron para dar el producto deseado (604 mg) . NMR (300 MHz, CDC13) : d: 11.20 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.65-7.55 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) 78e) 2-metoxi-8-oxirani1-quinoxalina Se suspendió aldehido (78d) (600 mg) en acetonitrilo (32 ml) que contiene 8 gotas de agua y se calentó a 60°C. Luego se adicionaron yoduro de trimetilsulfonio (670 mg) e hidróxido de potasio (1.25 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2.5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se tomó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano) para dar el producto deseado (463 mg) . RMN ? (300 MHz, CDC13) : d: 8.44 (s, 1H) , 7.90-7.86 (m, 1H) , 7.50-7.44 (m, 1H) , 4.85-4.83 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.26-3.23 (m, 1H) , 2.79-2.76 (m, 1H) 78f) éster ter-butílico del ácido {8- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -8 -azabiciclo [3.2.1] oct-3-il} -carbámico A una solución de epóxido (78e) (179 mg) y amina (8g) (200 mg) en DMF (5 ml) se adicionó perclorato de litio (110 mg) . La mezcla se agitó durante 5 días a una temperatura ambiente. Se adicionó agua (70 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) para dar el producto deseado (111 mg) . RMN ? (300 MHz, CDCl3) : d: 8.50 (s, 1H) , 8.03-7.94 (m, 2H) , 7.64-7.58 (m, 1H) , 5.80 (bd, 1H) , 4.58-4.49 (m, 1H) , 4.18 (S, 3H) , 3.97-3.82 (m, 1H) , 3.77-3.65 (ra, 1H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.18-3.07 (m, 1H) , 2.53-2.38 (m, 1H) , 2.12-1.73 (m, 9H) , 1.46 (s, 9H) 78g) 2- (3 -Amino-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol A una solución de Boc-amina (78f) (111 mg) en diclorometano (2 ml) se adicionó TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron y se adicionaron diclorometano (5 ml) y solución de hidróxido de sodio 2N (5 ml) . La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) para dar el producto deseado (71 mg) .
RMN ? (300 MHz, CDC13) : d: 8.40 (s, 1H) , 7.88-7.83 (m, 2H) , 7.54-7.49 (m, 1H) , 5.62-5.58 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.52-3.42 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, 1H) , 3.05-2.89 (m, 3H) , 2.29-2.15 (m, 1H) , 1.98-1.83 (m, 1H) , 1.82-1.66 (m, 3H) , 1.62-1.41 (m, 3H) , 1.27-1.12 (m, 3H) , 0.90-0.71 (m, 1H) 78h) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. MS (El): m/z: 477 [M+H] + Ejemplo 79: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (17h) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d; 10.86 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.91-7.88 (m, 2H) , 7.72-7.62 (ra, 2H) , 7.06 (d, 1H) , 5.65- 5.61 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.39-3.27(m, 4H) , 2.87-2.82 (m, 1H) , 2.76-2.69 (ra, 1H) , 1.88-1.66 (m, 4H) , 1.50-1.32 (m, 4H) Ejemplo 80: 6- ({8- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj) . NMR (300 MHz, d6-DMSO) ; d; 10.82 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.92- 7.89 (m, 2H) , 7.68-7.63 (m, 1H) , 6.99-6.91 (m, 3H) , 5.71- 5.67 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.58-3.34 (m, 4H) , 3.20-3.03 (m, 1H) , 2.97-2.83 (m, 1H) , 1.96-1.42 (m, 9H) Ejeraplo 81: 2- {3- [ (Benzo [1,3] dioxol-5- ilmetil) -amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. 311 NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.62 (s, 1H) , 7.93-7.88 (m, 2H) , 7.68-7.63 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.93 (s, 2H) , 5.71-5.67 (m, 1H) , 5.14 (bs, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.60-3.35 (m, 3H) , 3.20-3.05 (m, 1H) , 2.97-2.84 (m, 1H) , 1.98-1.42 (m, 9H) Ejeraplo 82: 2- {3- [ (Benzo [1,2,5] tiadiazol-5- ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] tiadiazol-5-carbaldehído. RMN ? (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.62 (s, 1H) , 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.95-7.90 (m, 2H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.69-7.64 (m, 1H) , 5.78-5.76 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H) , 3.74-3.50 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 2H) , 2.74-2.54 (m, 1H) , 2.03-1.50 (m, 9H) Ejemplo 83: 2- {3- [ (Benzo [1, 2, 5] oxadiazol-5-ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il}-l- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 2, 5] oxadiazol-5-carbaldehído. RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 8.63 (s, 1H) , 8.02-7.91 (m, 4H) , 7.71-7.58 (m, 2H) , 5.84-5.76 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 3.84-3.58 (m, 2H) , 3.16-2.85 (m, 2H) , 2.80-2.60 (m, 1H) , 2.09-1.55 (m, 9H) Ejeraplo 84: 7-Fluoro-6- ( {8- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . RMN ? (300 MHZ, d6-DMSO) : d: 10.62 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.95-7.91 (m, 2H) , 7.70-7.64 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 5.80-5.76 (m, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.85-3.75 (m, 3H) , 3.51 (S, 2H) , 3.15-2.86 (m, 2H) , 2.74-2.56 (m, 1H) , 2.06-1.50 (m, 9H) Ejeraplo 85: 6- ({8- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.63 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.96-7.90 (m, 2H) , 7.68-7.63 (m, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.02- 6.97 (ra, 2H) , 5.76-5.69 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 3.61-3.40 (m, 3H) , 3.15-2.97 (m, 2H) , 2.62-2.49 (m, 1H) , 2.00-1.46 (m, 9H) Ejeraplo 86: 1- (3 -metoxi -quinoxalin- 5-il) -2- [3- ( (E) -3-fenil-alilamino) -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il] -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido cinámico. NMR (300 MHz, de-DMSO) : d: 8.62 (s, 1H) , 7.93-7.88 (m, 2H) , 7.68-7.62 (m, 1H) , 7.45-7.25 (m, 5H) , 6.70 (d, 1H) , 6.35- 6.26 (m, 1H) , 5.71-5.66 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.63-3.10 (m, 7H) , 2.96-2.84 (m, 1H) , 1.96-1.46 (m, 9H) Ejeraplo 87; 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona 87a) éster ter-butílico del ácido {l- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -carbámico A una solución de epóxido (78e) (150 mg) y éster ter-butílico del ácido piperidin-3-ilmetil-carbámico (159 mg) en DMF (10 ml) se adicionó perclorato de litio (95 mg) y se agitó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (227 mg) . MS (El) : m/z: 417 [M+H] + 87b) 2- (3-Aminometil-piperidin-l-il) -1- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol A una solución de Boc-amina (87a) (227 mg) en diclorometano (10 ml) se adicionó TFA (2 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron y se adicionaron diclorometano (10 ml) y solución de hidróxido de sodio 2N (30 ml) . La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado (168 mg) . NMR (300 MHz, CDC13) : d: 8.41-8.38 (m, 1H) , 7.90-7.76 (m, 2H) , 7.58-7.50 (m, 1H) , 5.78-5.65 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.70-3.40 (m, 3H) , 3.18-3.00 (m, 1H) , 2.95-2.52 (m, 4H) , 2.48-2.25 (m, 2H) , 2.19-1.99 (m, 1H) , 1.97-1.83 (m, 1H) , 1.82-1.45 (m, 4H) 87c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj). NMR (300 MHz, d6-DMS0): d: 10.74 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 7.67-7.60 (m, 2H) , 6.90-6.88 (m, 3H) , 5.82-5.79 (m, 1H) , 5.11 (bs, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.29-3.01 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 1H) , 2.78-2.58 (m, 1H) , 2.48-2.34 (m, 2H) , 2.28-2.10 (m, 1H) , 2.04-1.40 (m, 6H) 1.08-0.81 (m, 1H) Ejeraplo 88: 2- (3-{ [ (2, 3 -Dihidro- [1, 4] dioxino [2 , 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol El compuesto se preparó corao en el ejemplo lk a partir del aldehido (30d) . MS (El) : m/z: 466 [M+H] + Ejeraplo 89 : 7-Fluoro-6- [ ( {l- (2-hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejeraplo lk a partir del aldehido (24g) . MS (El) : m/z: 512 [M+H] + Ejeraplo 90; 6- [ ({l- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (17h) . MS (El): m/z: 495 [M+H] + Ejemplo 91: 6- [ ({l- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -piperidin-3 -ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . MS (El) : m/z: 494 [M+H] + Ejemplo 92: 2- (3-{ [ (2, 3 -Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (3-raetoxi-quinoxalin-5-il) - etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. MS (El) : m/z: 465 [M+H] + Ej emplo 93 ; 6 - [ ( { l- [2 - ( 6-cloro-3 -metoxi-quinoxalin-5 - il) -2 hidroxi-etil] -piperidin-3 -ilmetil } -amino) -metil] -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3 -ona 93a) 2 -Nitro-6-triisopropilsilaniloxi-fenil-amina Se adicionó cloro-triisopropilsilano (62.3 g) a una solución agitada de 2-amino-3-nitrofenol (42.9 g) e imidazol (28.4 g) en THF (750 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (1 1) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 500 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar el producto deseado (91 g) que se usó directamente para el siguiente paso sin purificación. RMN ? (300 MHz, d6-DMS0) : d: 7.62 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.62 (bs, 2H) , 6.58-6.54 (m, 1H) , 1.41-1.30 (m, 3H) , 1.07-1.05 (m, 18H) . MS (El) : m/z: 311 [M+H] + 93b) 3-Triisopropilsilaniloxi benceno- 1, 2 -diamina Se adicionó cuidadosamente paladio al 10 % en carbón vegetal (8.5 g) a una solución de éter silílico (93a) (91 g) en etanol (500 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó durante 3 días. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol (3 x 100 ml) . Los filtrados combinados de etanol se evaporaron para dar el producto deseado (80.7 g) que se usó para el siguiente paso sin purificación. MS. (El) : m/z: 281 [M+H] + 93c) 8 -Triisopropilsilaniloxi-lH-quinoxalin-2 -ona Se adicionó una solución al 50 % de glioxalato de etilo en tolueno (60 ml) a una solución de diamina (93b) (80.7 g) en etanol (1 1) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró. El sólido se lavó con etanol enfriado con hielo (100 ml) y luego se secó. El filtrado se evaporó a sequedad y se adicionó acetonitrilo al residuo. El sólido se filtró completamente, se lavó con acetonitrilo enfriado con hielo (2 x 100 ml) y se combinó con el primer lote sólido. Los sólidos combinados se lavaron con diclorometano (2 ml por gramo) . El regioisómero deseado es soluble en diclorometano en tanto que lo no deseado no lo es. Esto se realizó hasta que se ha disuelto todo el regioisómero deseado. Los lavados de diclorometano se evaporaron y el residuo, se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-3 % en diclorometano) para dar el producto deseado (35.6 g) . RMN ? (300 MHz, CDC13) : d: 9.10 (bs, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 1.44-1.33 (m, 3H) , 1.13-1.12 (m, 18H) . MS (El) : m/z: 319 [M+H] ' 93d) 2-metoxi-8-triisopropilsilaniloxi-quinoxalina Se trató una solución agitada enfriada con hielo de quinoxalinona (93c) (48.7 g) en diclorometano/metanol/acetonitrilo (10:1:10, 336 ral) con trietilamina (27.5 ml) seguido por una solución de (trimetilsilil) diazometano 2M en hexano (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano) para dar el producto deseado (26.9 g) .
RMN ? (300 MHz, CDC13) : d: 8.45 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.41-7.37 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 4.08 (s, 3H) 1.44-1.33 (m, 3H) , 1.15-1.13 (m, 18H) . MS (El) : m/z: 333 [M+H] + 93e) 3-metoxi-quinoxalin-5-ol Se adicionó fluoruro de cesio (17.98 g) a una solución agitada de metoxiquinoxalina (93d) (26.3 g) en THF/metanol (2:1, 750 ral) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se evaporó. El residuo se dividió entre éter dietílico (200 ml) y ácido clorhídrico 2N (200 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado (15.72 g)- RMN ? (300 MHz, CDCl3): d: 8.49 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.48- 7.34 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 4.09 (s, 3H) . MS (El) : m/z: 177 [M+H] + 93f) 6-cloro-3 -metoxi-quinoxalin-5-ol Se disolvió 3-metoxi-quinoxalin-5-ol (93e) (5 g) en ácido acético (200 ml) , se adicionó NCS (4.2 g) y la mezcla se calentó a 50°C durante la noche. Entonces la mezcla se enfrió y se evaporó. Se adicionó solución de bicarbonato de sodio en exceso, el sólido se recolectó, se lavó con agua y se secó in vacuo a 40°C durante la noche para dar el producto deseado (5.98 g) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.04 (bs, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 4.11 (s, 3H) 93g) éster 6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico Se suspendió cloroquinoxalinol (93f) (5.98 g) en diclorometano (196 ml) , se enfrió a 0°C, se trató con 2,6-lutidina (15 ml) , DMAP (520 mg) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (9.5 ml) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas y luego se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 2:8) para dar el producto deseado (9.21 g) . NMR (300 MHz, CDC13) : d: 8.57 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 4.11 (s, 3H) 93h) 7-cloro-2-metoxi-8-vinil-quinoxalina Se disolvió triflato (93g) (9.21 g) en dimetoxietano (370 ml) , se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.93 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Luego se adicionaron carbonato de potasio (3.71 g) , agua (99 ml) y complejo de 2, 4, 6-trivinil-ciclotriboroxano-piridin (2.61 g) , la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionó agua (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1, 2:1) para dar el producto deseado (5.62 g) • NMR (300 MHz, CDC13) : d: 8.51 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 5.93 (dd, 1H) , 5.42 (dd, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 4.06-4.02 ( , 1H) 93i) 1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etane-1, 2-diol (enantiómero 1) Se disolvió vinilquinoxalina (93h) (2.8 g) en agua (94 ml) y ter-butanol (94 ml) , se trató con una mezcla AD beta (27.2 g) y se agitó a 0°C durante 2 días. La mezcla se trató con metabisulfito de sodio (19.5 g) a 0°C, se agitó durante 60 minutos a esta temperatura y luego se filtró. El filtrado se evaporó, el residuo disuelto se trató con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el producto deseado (1.43 g) . RMN ? (300 MHz, de-DMSO) : d: 8.66 (s, 1H) , 7.84-7.79 (m, 2H) , 5.60-5.54 (m, 1H) , 5.41-5.39 (m, 1H) , 4.74-4.70 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.78-3.67 (m, 1H) , 3.50-3.43 (m, 1H) 93j) 7-cloro-2-metoxi-8-oxiranil-quinoxalina Una mezcla del diol (93i) (1.4 g) , trifenilfosfina (2.16 g) y azodicarboxilato de dietilo (1.28 ml) en benceno (20 ml) se sometió a reflujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 7:3) para dar el producto deseado (796 mg) . NMR (300 MHz, CDC13) : d: 8.53 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 4.78-4.76 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.25-3.21 (m, 1H) , 2.74-2.72 (m, 1H) 93k) éster ter-butílico del ácido (1- (2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxietil] -piperidin-3-ilmetil) -carbámico A una solución de epóxido (93j) (600 mg) y éster ter-butílico del ácido piperidin-3-ilmetil-carbámico (652 mg) en DMF (10 ml) se adicionó perclorato de litio (324 mg) y la mezcla se agitó a 170°C durante 3 horas. Se adicionó agua (150 ml) a la mezcla y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para dar el producto deseado (1.10 g) . MS (Bl) : m/z: 451 [M+H] + 931) 2- (3-Aminometil-piperidin-l-il) -1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol Se disolvió Boc-amina (93k) (1.1 g) en diclorometano (20 ml) , se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 4 hora una temperatura ambiente. La mezcla se hizo alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1 + 1 % amoniaco) para dar el producto deseado (501 mg) . MS (El) : m/z: 351 [M+H] + 93m) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (lj). RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.71 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.95-7.81 (m, 2H) , 6.98-6.84 (m, 3H) , 5.84-5.75 (m, 1H) , .15 (bs, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 3.65-3.56 (m, 2H) , 3.33-3.22 (m, 1H) , 3.15-3.04 (m, 1H) , 2.99-2.81 (ra, 2H) , 2.64-2.46 (m, 2H) , 2.44-2.26 (m, 2H) , 2.19-2.07 (m, 1H) , 1.79-1.44 (m, 4H) , 1.01-0.84 (m, 1H) Ejeraplo 94: 2- (3- { [ (Benzo [1, 3] dioxol- 5 -ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. MS (El) : m/z: 485 [M+H] + Ejemplo 95 ; 1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2- (3- { [ (2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin- 6-carbaldehído. MS (El) : m/z: 499 [M+H] + Ejemplo 96: 6- [ ({1- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de aldehido (6b) . MS (El: m/z: 528 [M+H] + Ejemplo 97: 1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-171) -2- (3-{ [ (2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c] -piridin-7-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-1, 1) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (30d) . MS (El) : m/z: 500 [M+H] + Ejemplo 98: 6- [ ( {1- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilraetil} -amino) -metil] -7-fluoro-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El corapuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24 g) . MS (El) : m/z: 546 [M+H] + Ejemplo 99; 1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2- (3- [ (E) -3-fenil-alilamino) -metil] -piperidin-1-il) -etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido cinámico. MS (El) : m/z: 467 [M+H] + Ejeraplo 100: 6- ( {8- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2- hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona 100a) éster ter-butílico del ácido {8- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il} -carbámico A una solución de epóxido (93j) (708 mg) y amina (8 g) (678 rag) en DMF (20 ml) se adicionó perclorato de litio (373 mg) . La mezcla se agitó durante 7 días a una temperatura ambiente. Se adicionó agua (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) para dar el producto deseado (1.15 g) . MS (El): m/z: 463 [M-l-H]+ 100b) 2- (3 -Amino- 8-aza-biciclo [3.2.l]oct-8-il) -1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -etanol A una solución de Boc-amina (100a) (1.1 g) en diclorometano (20 ml) se adicionó TFA (10 ml) y la mezcla se agitó durante 2 hora una temperatura ambiente. Los volátiles se removieron y se adicionó diclorometano (50 ml) y solución de hidróxido de sodio 2N (50 ml) . La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 19:1) para dar el producto deseado (634 mg) . MS (El): m/z: 363 [M+H] + 100c) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído. MS (El): m/z: 524 [M+H] + Ejemplo 101: 6- ({8-{2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (17h) .
MS (El) : m/z: 541 [M+H] Ejeraplo 102; 1- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2- {3-[ (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il}-etanol El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6 -carbaldehído. MS (El) : m/z: 511 [M+H] + Ejemplo 103: 6- ( {8- [2- (6-cloro-3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (6b) . MS (El) : m/z: 540 [14+H] + Ejeraplo 104: 6- ( {8- [2- (6-cloro-3 -raetoxi-quinoxalin-5-il) -2- hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -7-fluoro-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . MS (El) : m/z: 558 [M+H] + Ejemplo 105: (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -amida del ácido 3-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 105a) éster 3-metoxiquinoxalin-5-ílico del ácido 1,1,1-trifluorometanesulfónico Se adicionaron feniltrifluororaetanosulfonimida (43.2 g) y trietilamina (16.9 mi) a quinoxalinol (93e) (13.24 g) en diclorometano seco (125 ml) a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. Luego, se adicionó solución saturada de carbonato de sodio (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 100 ral) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 50 ml) , salmuera (150 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/n-heptano 1:1 a 3:1) para dar el producto deseado (20.2 g) . MS (El) : m/z: 309 [M+H] + 105b) éster ter-butílico del ácido [3- (3 -metoxi-quinoxalin-5-ilcarbamoil) -ciclohexilmetil] -carbámico Una mezcla de amida (46a) (1.5 g) , carbonato de cesio (2.44 g) , completo de tris (dibenzilidenoacetona) dipaladio (0) cloroformo (0.108 g) y 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (0.208 g) en dioxano seco (50 ml) se trató con ultrasonido bajo nitrógeno durante 10 minutos, durante lo cual la solución se volvió café. A esta solución se adicionó triflato (105a) (1.8 g) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Después del enfiramiento a temperatura ambiente, la mezcla se centrifugó, el sobrenadante se removió y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano 3:2) para dar el producto deseado (1.84 g) . NMR (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.56 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.48 (dd, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.62-7.57 (m, 1H) , 7.91-7.83 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 2.94-2.74 (m, 2H) , 2.72-2.56 (m, 1H) , 2.05-1.89 (m, 2H) , 1.87-1.76 (m, 1H) , 1.74-1.64 (m, 1H) , 1.61-1.45 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) , 1.23-1.02 (m, 2H) , 0.95-0.79 (m, 2H) 105c) (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -amida del ácido 3-aminometil-ciclohexanocarboxílico Se suspendieron tamices 3A (1.89 g) en diclorometano seco (33 ml) , se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató con una solución de Boc-amina (105b) (1.3 g) en diclorometano seco (17 ml) . Luego, se adicionó eterato de trifluoruro de boro (1.97 ml) en diclorometano seco (17 ml) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron y se lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con diclorometano/metanol 9:1. El precipitado se filtró completamente y se lavó con pentano para dar el producto deseado (765 mg) . RMN ? (300 MHz, d6-DMS0) : d: 9.59 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.48 (dd, 1H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.68 (bs, 2H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 2.82-2.65 (m, 3H) , 2.09-1.96 (m, 2H) , 1.92-1.62 (m, 3H) , 1.50-1.15 (ra, 3H) , 1.05-0.89 (m, 1H) 105d) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (17h) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.80 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 7.72-7.61 (m, 2H) , 7.58-7.46 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 2.70-2.52 (m, 1H) , 2.45-2.30 (m, 3H) , 1.98-1.86 (m, 1H) , 1.84-1.67 (m, 2H) , 1.63-1.45 (m, 1H) , 1.40-1.00 (m, 3H) , 0.94-0.74 (m, 1H) Ejeraplo 106: (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -amida del ácido 3 { [ (7-Fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-iametil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (24g) . MS (El) : m/z: 510 [M+H] + Ejemplo 107: (3-metoxi-quinoxalin-5-il) -amida del ácido 3-{ [ (2, 3-Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (30d) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.60 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.64-7.55 (m, 1H) , 7.08 (S, 1H) , 4.41-4.26 (m, 4H) , 4.15 (s, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 2.78-2.64 (m, 3H) , 2.15-1.94 (m, 2H) , 1.88-1.72 (m, 3H) , 1.48-1.12 (m, 4H) , 1.03-0.84 (m, 1H) Ejemplo 108 : (2-metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 3-{ [ (3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [1,4] tiazin- 6 -ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico 108a) 8-Benciloxiquinolin-2-ol Se adicionó bromuro de bencilo (26.55 g) a una solución agitada de 2, 8-quinolinadiol (25 g) y DBU (30 ml) en 2-propanol (300 ml) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se tomó en diclorometano (250 ml) , se lavó con solución de hidróxido de sodio 0.5M (2 x 100 ml) , solución acuosa de ácido clorhídrico al 10 % (2 x 100 ml) y agua (100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico. El sólido se filtró completamente, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el producto deseado (32.3 g) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d; 10.82 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.58 (d, 2H) 7.39-7.35 (m, 2H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 7.09-7.05 (m, 1H) , 6.53 (d, 1H) , 5.29 (s, 2H) . MS (El) : m/z: 252 [M+H] + 108b) 8-Benciloxi-2-cloroquinolina Se adicionó quinolinol (108a) (31.6 g) a oxicloruro de fósforo (225 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El oxicloruro de fósforo en exceso se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno (500 ml) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato (3 x 150 ml) y agua (150 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con ciciohexano. El sólido se filtró completamente, se lavó con ciciohexano y se secó para dar el producto deseado (29.2 g) . RMN ? (300 MHz, d6-DMS0) : d: 8.38 (d, 1H) , 7.59-7.51 (m, 5H) 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 5.31 (s, 2H) MS (El); m/z: 292 [M+Na] + 108c) 8 -Benciloxi-2 -metoxiguinolina Se adicionó gota a gota una solución de cloroquinolina (108b) (28.3 g) en tolueno seco (40 ml) a una solución agitada al 25 % en peso de metóxido de sodio (300 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 70°C durante 14 horas, se enfrió, se extingió con hielo (300 g) y se extrajo con tolueno (4 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el producto deseado (27 g) , que se usó directamente para la siguiente reacción sin purificación. MS (El): m/z : 266 [M+B] + 108d) 8-Hidroxi-2-metoxiquinolina Se disolvió 8-Benciloxi-2-metoxiquinolina (108c) (26.8 g) en etanol (300 ml) , se trató con paladio al 10 % en carbón vegetal (1.5 g) y se hidrogeno bajo una atmósfera de H2 (20 libras/pul2) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, el sólido se lavó con etanol y el filtrado se evaporó para dar el producto deseado (16.5 g) . MS (El): m/z: 176 [M4.H]+ 108e) éster 2-metoxiquinolin-8-ílico del ácido 1,1,1-Trifluororaetanesulfónico Se adicionaron feniltrifluorometanosulfonimida (45.4 g) y trietilamina (17.6 ml) a hidroxiquinolina (108d) (14.5 g) en DCM seco (125 ml) a temperatura ambiente y se calentó a 40°C durante 14 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de carbonato de potasio (250 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 250 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 150 ml) y salmuera (150 ral) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/n-heptano 1:1, diclorometano) para dar (23.5 g) del producto deseado como un sólido blanco. MS (El) : m/z: 308 [M+H] + 108f) éster ter-butílico del ácido [3- (2-metoxi-quinolin-8-ilcarbamoil) -ciclohexilmetil] -carbámico Una mezcla de amida (46a) (1.19 g) , carbonato de cesio (1.82 g) , complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio- (0) -cloroformo (0.081 g) y 4, 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (0.155 g) en dioxano seco (25 ml) se trató con ultrasonido bajo nitrógeno durante 10 minutos, durante lo cual la solución se volvió café. A esta solución se adicionó triflato (108e) (1.15 g) y la raezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se centrifugó, el sobrenadante se removió y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano 1:2 a 1:1) para dar el producto deseado (0.791 g) . RMN ? (300 MHz, de-DMSO) : d: 9.61 (s, 1H) , 8.48 (dd, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.42-7.36 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.89-6.84 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 2.94-2.72 (m, 2H) , 2.65-2.51 (ra, 1H) , 2.10-1.95 (m, 2H) , 1.86-1.64 (m, 2H) , 1.59-1.39 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) , 1.10-1.03 (m, 2H) , 0.95-0.78 (ttl, 1H) 108g) (2-metoxi-guinolin-8-il) -amida del ácido 3-aminometil-ciclohexanocarboxílico Se suspendieron tamices 3A (1.14 g) en diclorometano seco (20 ml) , se enfrió en un baño de hielo/agua y se trató con una solución de Boc-amina (108f) (780 mg) en diclorometano seco (10 ml) . Entonces, se adicionó eterato de fluoruro de boro (1.22 ml) en diclorometano seco (10 ml) durante un periodo de 45 minutos.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los tamices se filtraron completamente y se lavaron con acetato de etilo, diclorometano y metanol. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con diclorometano/metanol 9.-1. El precipitado se filtró completamente y se lavó con pentano para dar el producto deseado (589 mg) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) ; d: 9.91 (s, 1H) , 8.48 (dd, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.68 (bs, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.44-7.26 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 2.82-2.58 (m, 3H) , 2.15-2.00 (m, 2H) , 1.95-1.58 (m, 3H) , 1.52-1.15 (m, 3H) , 1.06-0.86 (m, 1H) 108h) Compuesto del título El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (17h) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 10.86 (s, 1H) , 9.63 (s, 1H) , 8.49 (dd, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.79-7.72 (m, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.42-7.36 (m, 1H) , 7.11-7.07 (m, 2H) , 4.46 (d, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 2.50-2.35 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, 1H) , 2.09-1.98 (m, 1H) , 1.89-1.73 (m, 1H) , 1.68-1.51 (m, 2H) , 1.49-1.32 (m, 1H) , 1.27-1.18 (m, 2H) , 1.01-0.84 (m, 1H) Ejemplo 109; (2-metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 3-{ [ (Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de benzo [1, 3] dioxol-5-carbaldehído. RMN ? (300 MHz, ds-DMSO) : d: 9.44 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.28-7.16 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 6.71-6.55 (m, 3H) , 5.80 (s, 2H) , 4.21 (d, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 2.29-2.15 (m, 3H) , 2.05-1.96 (m, 1H) , 1.94-1.74 (ra, 1H) , 1.70-1.53 (m, 1H) , 1.50-1.31 (m, 2H) , 1.29-0.95 (m, 3H) , 0.90-0.59 (m, 1H) Ejemplo 110: (2-metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 3-{ [ (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -matil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir de 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-carbaldehído . MS (El) : m/z: 462 [M+H] + Ejemplo 111; (2-metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 3 { [ (2, 3-Dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c] piridin-7-ilmetil) -amino] metil} -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ejemplo lk a partir del aldehido (30d) . RMN ? (300 MHz, d6-DMSO) : d: 9.43 (s, 1H) , 8.30 (dd, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.25-7.16 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.19-4.05 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 2.47-2.22 (m, 3H) , 2.04-1.91 (m, 1H) , 1.89-1.75 (m, 1H) , 1.68-1.38 (m, 3H) , 1.30-0.88 (m, 4H) , 0.84-0.63 (m, 1H) Ejeraplo 112: (2-metoxi-quinolin-8-il) -amida del ácido 3-( [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -metil) -ciclohexanocarboxílico El compuesto se preparó como en el ej emplo lk a partir del aldehido ( 6b) . RMN U (300 MHz , d6-DMSO) : d : 10 . 54 (s , 1H) , 9 . 63 ( s , 1H) , 8.50 (dd, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.44-7.35 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.01-6.90 (m, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.67-2.34 (m, 3H) , 2.24-2.10 (ra, 1H) , 2.08-1.95 (m, 1H) , 1.90-1.75 (m, 2H) , 1.69-1.51 (m, 1H) , 1.49-1.28 (m, 2H) , 1.26-1.07 (m, 2H) , 0.99-0.80 (m, 1H) Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos anteriormente usando los materiales de inicio apropiados. El aldehido usado por ejemplo en el ejemplo 124 se sintetizó como se describe en la WO04058144.
Ejemplo 113; 1- (6 -cloro-3 -metoxi-quinoxalin-5-il) -2- {3- [ (2, 3-dihidro- [1, 4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8 -il} -etanol Ejemplo 114: 2-{3- [ (2, 3 -Dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-c]piridin-7 -ilmetil) -amino] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (2 -metoxi-quinolin- 8 -il} -etanol Ejeraplo 115; 6- ({8- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona Ejemplo 116: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona Ejeraplo 117: 6- ({8- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 118: 2-{3- [ (2 , 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilmetil) amino] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il} -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol Ejeraplo 119: 6- [ ({l- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona Ejeraplo 120: 6- [ ({l- [2 -Hidroxi-2- (2 -metoxi-quinolin-8-il) etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] tiazin-3-ona Ejemplo 121: 6- [ ({l- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -piperidin-3 -ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 122: 2- (3-{ [ (2, 3-Dihidro- (1,4] dioxino [2, 3-c]piridin-7-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol Ejemplos 123 ; 2- (3-{ [ (2, 3-Dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilmetil) -amino] -metil} -piperidin-1-il) -1- (2-metoxi-quinolin-8-il) -etanol Ejemplo 124: 6- ({8- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 125; 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinolin-5-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 126; 6- ( {8-2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 127: 6- ( {8- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 128; 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 129; 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (3 -metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -piperidin-3 -ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona Ejeraplo 130; 6- [ ( {l- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2 hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 131: 6- [ ( {l- [2-Hidroxi-2- (3-raetoxi-quinolin-5-il) etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 132: 6- [ ( {4- [2-Hidroxi-2- (2-metoxi-quinolin-8-il) etil] -morfolin-2-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 133; 6- [ ( {4- [2-Hidroxi-2- (3-metoxi-quinoxalin-5-il) etil] -morfolin-2-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3,2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 134: 6- [ ( {4- [2- (6-cloro-3-metoxi-quinoxalin-5-il) -2-hidroxi-etil] -morfolin-2-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 135: 6- [ ({4- [2-Hidroxi-2 - (3-metoxi-guinolin-5-il) • etil] -morfolin-2-ilraetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 136: 6- ( {8- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -2-hidroxi-etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1,4] oxazin-3-ona Ejemplo 137; 6- ({8- [2 -Hidroxi-2- (6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 138; (3 -cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -amida del ácido 3- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] oxazin-6-ilmetil) -amino] -metil}- ciclohexanocarboxílico Ejeraplo 139; (6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -amida del ácido 3-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3, 2-b] [1, 4] oxazin-6-ilmetil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxílico Ejeraplo 140: 6- ({8- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2 hidroxi-etil] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejeraplo 141: 6- ( {8- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2 hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H- benzo [1 , 4] oxazin- 3 -ona Ejeraplo 142: 6- ({8- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona Ejeraplo 143: 6- ({8- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2 hidroxi-etil] -8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilamino} -metil) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona Ejemplo 144; 6- [ ({l- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 145: 6- [ ({l- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona Ejemplo 146: 6- [ ( {l- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2-hidroxi-etil] -piperidin-3-ilmetil} -amino) -metil] -4H-pirido [3, 2-b] [1, 4] tiazin-3-ona Ejemplo 147: 6- [ ( {l- [2- (7-cloro-2-metoxi-quinolin-8-il) -2 hidroxi-etil] -piperidin-3 -ilmetil} -amino) -metil] -4H-benzofl, 4] tiazin-3-ona La MIC (µg/ml) de los ejemplos contra varios organismos se determinó: A . baumannii ATCC19606, E. cloacae ATCC23355, E. coli ATCC25922, K. pneumoniae ATCC27736, P. mirabilis ATCC29906, P. aeruginosa ATCC27853, S . mal tophilia ATCC13637, S . aureus ATCC43300, S. epidermidis ATCC14990, S. haemolyticus ATCC29970, JS. faecalis ATCC29212 y E. faecium ATC19434. Los ejemplos 3, 6, 7-11, 13-17, 19, 20, 22, 24-45, 53, 57-63, 65-82, 84-99 105, 107, 108, 110-112 tienen una MIC de menos de o igual a 2 µg/ml contra al menos dos de los organismos anteriores.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de la fórmula general (I); Q-A-R3 (i) en donde Q es un grupo que tiene la siguiente estructura:
  2. R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxi, un amino, un mercapto, un alquilo, un heteroalquilo, un alquiloxi, un heteroalquiloxi, un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un alquilcicloalquilo, un heteroalquilcicloalquilo, un cicloalquiloxi, un alquilcicloalquiloxi, un heterocicloalquiloxi o un heteroalquilcicloalquiloxi , X1, X2, X3, X4, X5 y Xe, son cada uno independientemente entre sí, átomos de nitrógeno o grupos de la fórmula CR2, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, R3 se selecciona de los siguientes grupos-. los radicales R4, cada uno independientemente entre sí, son un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un amino, un nitro o mercapto, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un heteroalquilo, un arilo, un heteroarilo, un cicloalquilo, un alquilcicloalquilo, un heteroalquilcicloalquilo, un heterocicloalquilo, un aralquilo o un heteroaralquilo, o dos de los radicales R4 forman conjuntamente un sistema de anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o un heteroaralquilo . R5 es un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, R6 es un átomo de hidrógeno ó R7, R7 es un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo, n es 0, 1 ó 2, A se selecciona de los siguientes grupos: -NR8CO-, -CR9R10CO-, -CR9R10SO2-, -NR8S02-, -CR9R10CR11 (OR12) - , -CONR8-, -CR9R10NR8-, -CR9R100-, -CR9R10S-, -CR11 (OR12) CR13R14- , -COCR13R14-y -CR9R10CR13R14-, R8 es un átomo de hidrógeno, un trifluorometilo, un grupo (C?-6) alquilo, un (C2-6) alquenilo, un (Ci-6) alcoxicarbonilo, un (Ci-e) alquilcarbonilo, o un grupo aminocarbonilo en donde el grupo amino, si es aplicable, puede estar sustituido por un (C?-6) alcoxicarbonilo, un (Ci-6 ) alquilcarbonilo, un (C2.6) alqueniloxicarbonilo, un (C2. e) alquenilcarbonilo, un (C?-6) alquilo, un (C2.6) alquenilo y, si es aplicable, sustituido por un grupo (C?-6) alquilo, o (C2. e) alquenilo, los radicales R9, R10, R11, R13 y R14 son cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, una azida, un trifluorometilo, un hidroxi, un amino o un grupo (C?-6) alquiloxi, un (C?-6) alquiltio, un (Ci-6) alquilo, un (C2-e) alquenilo, un (C?-6) alcoxicarbonilo, un (C2-6) alqueniloxicarbonilo, un (C?-S) alquilsulfonilo, un (C2-6) alquenilsulfonilo o un (C?-6) amino-sulfonilo, en donde el grupo amino puede estar sustituido, si es aplicable, por un grupo (Ci-e) alquilo o fenilo. R12 es un átomo de hidrógeno, un trifluorometilo, un (C?-S) alquilo, un (C2.6) alquenilo, un (C?-6) alcoxicarbonilo, un (Ci-e) alquilcarbonilo o un grupo aminocarbonilo en donde el grupo amino puede estar sustituido, si es aplicable, por un grupo (C?-6) alcoxicarbonilo, un (C?-6) alquilcarbonilo, un (C2.6) alqueniloxicarbonilo, un (C2-e) alquenilcarbonilo, un (Ci-6) alquilo, un (C2-6) alquenilo, y si es aplicable, sustituido por un grupo (C?-6) alquilo o un (C2.6) alquenilo, o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable o una formulación farmacológicamente aceptable de los mismos. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde A se selecciona de los siguientes grupos: -NHCO-, -CH2C0-, - CH2S02-, -NHS02-, -CH2CH(0H)-, -CH2CH2-, -CH(0H)CH2-, -CONH-, -CH2N(C?-C4-Alquilo) -, -CH20- ó -CH2S- .
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en donde Q se selecciona de los siguientes grupos :
  4. 4. Compuestos según la reivindicación 1, 2, o 3, en donde R1 es un grupo metoxi.
  5. 5. Compuestos según la reivindicación 1, 2, 3, o 4, en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
  6. 6. Compuestos según la reivindicación 1; 2, 3, 4 o 5, en donde R5 es un grupo de la fórmula -B-Y, B que es un alquileno, un alquenileno, un alquinileno, un -NH- o un grupo heteroalquileno e Y que es un arilo, un heteroarilo, un aralquilo, un heteroaralquilo, un cicloalquilo, un heterocicloalquilo, un alquilcicloalquilo o un grupo heteroalquilcicloalquilo .
  7. 7. Compuestos según la reivindicación 6, en donde B es un grupo de la fórmula -CH2CH(0H)-, -CH2NHCH2-, NHCH2CH2-, -NH-, -CH2NHCH2CH2- , -CH2CO- ó -NHCH2- .
  8. 8. Compuestos según la reivindicación 6 o 7, en donde
  9. 9. . Compuestos según la reivindicación 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde R3 se selecciona de los siguientes grupos
  10. 10. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente sustancias portadoras y/o adyuvantes
  11. 11. Uso de un compuesto o de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el tratamiento de infecciones bacterianas .
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