BRPI0811745B1 - Compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica -- - Google Patents

Abstract

compostos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, uso e processo para a preparação dos mesmos, formulação farmacêutica a presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula, em que r1, r2, r3 e e têm os significados dados na descrição, para a preparação de um medicamento para matar microorganismos clinicamente latentes. refere-se também ao uso dos compostos de fórmula i para tratar infecções microbianas, bem como certos compostos de fórmula (i) per se.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE 4-(PIRROLIDIN-1-IL)QUINOLINA, USO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA .

[001] A presente invenção refere-se ao uso de compostos baseados no sistema de anel de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina para matar micro-organismos clinicamente latentes. A invenção adicionalmente refere-se ao uso de tais compostos para tratar infecções microbianas, bem como, inter alia, certos dos compostos per se.

[002] A listagem ou a discussão de um documento publicado anteriormente neste relatório descritivo não deve necessariamente ser considerada como um reconhecimento que o documento é parte do estado da técnica ou é conhecimento geral comum.

[003] Antes da introdução dos antibióticos, os pacientes sofrendo de infecções bacterianas agudas (por exemplo, tuberculose ou pneumonia) tinham uma baixa chance de sobrevivência. Por exemplo, a mortalidade de tuberculose era aproximadamente 50%.

[004] Embora a introdução de agentes antibacterianos nos anos 40 e 50 rapidamente alterasse este quadro, as bactérias têm respondido por progressivamente ganhar resistência aos antibióticos comumente usados. Agora, cada país no mundo tem bactérias resistentes aos antibióticos. De fato, mais do que 70% das bactérias que se originam em infecções adquiridas em hospitais nos EUA resistem a pelo menos um dos agentes antimicrobianos principais que são tipicamente usados para combater a infecção (vide Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)).

[005] Um modo de atacar o problema crescente de bactérias resistentes é o desenvolvimento de novas classes de agentes antimicrobianos. Entretanto, até a introdução de linezolid em 2000, não tem havido nenhuma nova classe de antibiótico comercializado por

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2/135 mais de 37 anos. Além disso, mesmo o desenvolvimento de novas classes de antibiótico proporciona somente uma solução temporária e, de fato, já existem relatórios de resistência de certas bactérias ao linezolid (vide Lancet 357, 1179 (2001) e Lancet 358, 207-208 (2001)). [006] Para desenvolver soluções de duração mais longa para o problema da resistência bacteriana, está claro que são requeridas abordagens alternativas. Tal abordagem alternativa é minimizar, tanto quanto forem possíveis, as oportunidades que as bactérias recebem para desenvolverem resistência a antibióticos importantes.

[007] Desse modo, as estratégias que podem ser adotadas incluem limitar o uso de antibióticos para o tratamento de infecções não agudas, bem como controlar quais antibióticos são alimentados aos animais para promover o crescimento.

[008] Entretanto, para atacar o problema mais efetivamente, é necessário adquirir um entendimento dos mecanismos reais pelos quais as bactérias geram resistência aos agentes antibióticos. Para fazer isto se requer primeiramente uma consideração de como os agentes antibióticos atuais funcionam para matar as bactérias.

[009] Os agentes antimicrobianos alvejam componentes essenciais do metabolismo bacteriano. Por exemplo, as β-lactamas (por exemplo, penicilinas e cefalosporinas) inibem a síntese da parede celular, ao passo que outros agentes inibem uma faixa diversificada de alvos, tais como a DNA girase (quinolonas) e a síntese de proteína (por exemplo, macrolídeos, aminoglicosídeos, tetraciclinas e oxazolidinonas). A faixa de organismos contra os quais os agentes antimicrobianos são efetivos varia, dependendo de quais organismos são expressivamente dependentes da(s) etapa(s) metabólica(s) que é/são inibida(s). Ademais, o efeito sobre as bactérias pode variar de uma mera inibição do crescimento (isto é, um efeito bacteriostático, conforme visto com agentes tais como as tetraciclinas) até a morte

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3/135 completa (isto é, um efeito bactericida, conforme visto, por exemplo, com a penicilina).

[0010] As bactérias estão se desenvolvendo sobre a Terra por mais que 3 bilhões de anos e, neste tempo, têm necessitado responder a vastos números de estresses ambientais. Não é, portanto, talvez surpreendente que as bactérias desenvolvam uma variedade aparentemente i nesgotável de mecanismos pelos quais elas possam responder aos estresses metabólicos impostos sobre elas por agentes antibióticos. De fato, os mecanismos pelos quais as bactérias podem gerar resistência incluem estratégias tão diversas quanto a inativação do fármaco, a modificação do local de ação, a modificação da permeabilidade da parede celular, a superprodução da enzima-alvo e a desconsideração das etapas inibidas.

[0011] Entretanto, a rapidez que a resistência surge a um agente particular tem sido observada variar amplamente, dependendo de fatores tais como o mecanismo de ação do agente, se o modo de matar do agente é dependente do tempo ou da concentração, a potência contra a população de bactérias e a magnitude e a duração da concentração de soro sanguíneo disponível.

[0012] Foi proposto (vide Science 264, 388-393 (1994)) que agentes que alvejam enzimas individuais (por exemplo, rifampicina) são os mais propensos ao desenvolvimento de resistência. Ademais, quanto mais tempo os níveis subótimos de agente antimicrobianos estiverem em contato com as bactérias, mais provável o surgimento de resistência.

[0013] Além disso, sabe-se agora que muitas infecções bacterianas incluem subpopulações de bactérias que são fenotipicamente resistentes aos antimicrobianos (vide, por exemplo: J.

Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol. 38, 197202 (1993); J. Bacterid. 182, 1794-1801 (2000); ibid. 182, 6358-6365

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4/135 (2000); ibid. 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001); e Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). Parece haver diversos tipos de tais bactérias fenotipicamente resistentes, incluindo os persistentes, as bactérias de fase estacionária, bem como aquelas nas espessuras dos biofilmes. Entretanto, cada um destes tipos é caracterizado por sua baixa taxa de crescimento (comparado às bactérias de fase log sob as mesmas condições). A subalimentação nutricional e as altas densidades celulares são também características comuns de tais bactérias.

[0014] Embora resistentes aos agentes antimicrobianos em seu estado de crescimento lento, as bactérias fenotipicamente resistentes diferem daquelas que são genotipicamente resistentes pelo fato de que elas recuperam a sua suscetibilidade aos antimicrobianos quando elas retornam para um estado de rápido crescimento (por exemplo, quando os nutrientes tornam-se mais prontamente disponíveis para elas).

[0015] A presença de bactérias fenotipicamente resistentes em uma infecção leva à necessidade por rotas prolongadas de agentes antimicrobianos, compreendendo múltiplas doses. Isto é porque as bactérias que se multiplicam lentamente, resistentes, proporcionam uma concentração de organismos latentes que podem converter-se em um estado de rápido crescimento, quando as condições permitirem (com isso, efetivamente reiniciando a infecção). As doses múltiplas ao longo do tempo atacam este problema matando gradualmente as bactérias latentes que se convertem na forma ativa.

[0016] Entretanto, atacar as bactérias latentes por administração de rotas prolongadas de antimicrobianos apresenta seus próprios problemas. Ou seja, a exposição prolongada das bactérias às concentrações subótimas de agente antimicrobiano pode resultar no surgimento de bactérias genotipicamente resistentes, que podem

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5/135 então multiplicar-se rapidamente na presença de concentrações mesmo altas do antimicrobiano.

[0017] As longas rotas de antimicrobianos são mais prováveis de estimular o surgimento de resistência genotípica do que as rotas mais curtas, pela razão que as bactérias que não se multiplicam tenderão a sobreviver e, de modo interessante, provavelmente terão uma capacidade aumentada de sofrer uma mutação para resistência (vide, por exemplo: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); e Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)). Por exemplo, a E. coli que não se divide continuamente sofre uma mutação para resistência à ciprofloxacina durante uma exposição de sete dias ao agente. Assim, as bactérias latentes poderiam ser uma das fontes de bactérias genotipicamente resistentes.

[0018] Considerando o acima descrito, uma nova abordagem para combater o problema de resistência bacteriana poderia ser selecionar e desenvolver agentes antimicrobianos de acordo com a sua capacidade de matar micro-organismos latentes. A produção de tais agentes permitiria, entre outras coisas, a redução dos regimes de quimioterapia no tratamento de infecções microbianas, assim reduzindo a frequência com a qual surge a resistência genotípica nos micro-organismos.

[0019] Certos compostos contendo a estrutura de 4-(pirrolidin-1il)quinolina são descritos em: WO 92/17452; WO 98/05644; WO 02/094789; e WO 2006/070284. Nenhum destes documentos descreve que os compostos baseados no sistema de anel de 4-(pirrolidin-1il)quinolina matam micro-organismos clinicamente latentes.

[0020] Os compostos adicionais que contêm a estrutura de 4(pirrolidin-1-il)quinolina são descritos em: US 2006/217.377 e WO

2006/071875. Estes documentos descrevem compostos baseados no

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6/135 sistema de anel de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina para uso somente como inibidores dos canais iônicos (potássio ou sódio) com acesso de voltagem ou como antagonistas de receptores de quimiocinas.

[0021] A atividade contra os parasitas da malária para certos compostos de (2,4-dipirrolidin-1-il)quinazolina substituídos em 6 é mencionada em Yao Xue Xue Bao 827-834 (1982).

[0022] Verificou-se agora, surpreendentemente, que certas 4(pirrolidin-1-il)quinolinas podem ser usadas para matar microorganismos clinicamente latentes.

[0023] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula I, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para matar micro-organismos clinicamente latentes, em que o composto de fórmula I é representado pela estrutura

[001] em que [002] E representa CH ou N;

[003] R¹ representa um a quatro substituintes sobre o anel de pirrolidinila, cada substituinte independentemente representando o grupo -X-R^4a;

[004] X representa [005] (a) uma ligação direta, [006] (b) -O- ou [007] (c) -N(R^4b)-;

[008] R^4a e R^4b independentemente representam [009] (a) H,

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7/135 [0010] (b) C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^5a, S(O)nR^5b, S(O)2N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)2R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(O)-B²R⁵ⁱ, arila e Het¹, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O), [0011] (c) arila ou [0012] (d) Het²;

[0013] R² representa [0014] (a) H, [0015] (b) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila, estes cinco últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^6a, S(O)pR^6b, S(O)2N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)2R^6f, N(R^6g)(R^6h), B³-C(O)-B⁴-R⁶ⁱ, arila e Het³, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O, [0016] (c) arila ou [0017] (d) Het⁴;

[0018] R³ representa H ou um a quatro substituintes sobre o anel de benzeno fundido selecionados a partir de [0019] (a) halo, [0020] (b) CN, [0021] (c) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12

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8/135 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila, estes cinco últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^7a, S(O)qR^7b, S(O)2N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)2R^7f, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(O)-B⁶-R⁷ⁱ, arila e Het⁵, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O, [0022] (d) OR^8a, [0023] (e) S(O)rR^8b, [0024] (f) S(O)2N(R^8c)(R^8d), [0025] (g) N(R^8e)S(O)2R^8f, [0026] (h) N(R^8g)(R^8h), [0027] (i) B⁷-C(O)-B⁸-R⁸ⁱ, [0028] (j) arila ou [0029] (k) Het⁶;

[0030] R^5a a R⁵ⁱ, R^6a a R⁶ⁱ, R^7a a R⁷ⁱ e R^8a a R⁸ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, [0031] (a) H, [0032] (b) C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, C1-6 alcóxi, arila e Het⁷), [0033] (c) C3-10 cicloalquila, C4-10 cicloalquenila (estes dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, =O, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, arila e Het⁸), [0034] (d) arila ou [0035] (e) Het⁹,

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9/135 [0036] desde que R^5b, R^6b, R^7b ou R^8b não represente H quando n, p, q ou r, respectivamente, for 1 ou 2;

[0037] cada arila, independentemente, representa um grupo aromático carbocíclico C6-10, grupo este que pode compreender um ou dois anéis e pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de [0038] (a) halo, [0039] (b) CN, [0040] (c) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila, estes cinco últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^9a, S(O)tR^9b, S(O)2N(R^9c)(R^9d), N(R^9e)S(O)2R^9f, N(R^9g)(R^9h), B⁹-C(O)-B¹⁰-R⁹ⁱ, fenila, naftila (estes dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) e Het¹⁰, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O, [0041] (d) OR^10a, [0042] (e) S(O)uR^10b, [0043] (f) S(O)2N(R^10c)(R^10d), [0044] (g) N(R^10e)S(O)2R^10f, [0045] (h) N(R^10g)(R^10h), [0046] (i) B¹¹-C(O)-B¹²-R¹⁰ⁱ, [0047] (j) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) ou [0048] (k) Het¹¹;

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10/135 [0049] R^9a a R⁹ⁱ e R^10a a R¹⁰ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, [0050] (a) H, [0051] (b) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila (estes cinco últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, C1-6 alquila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila (estes dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), C1-6 alcóxi, NH2, N(H)-C1-6 alquila, N(C1-6 alquila)2, fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) e Het¹², e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O), [0052] (c) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, CN, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi) ou [0053] (e) Het¹³, [0054] desde que R^9b ou R^10b não represente H quando t ou u, respectivamente, for 1 ou 2;

[0055] Het¹ a Het¹³ independentemente representam grupos heterocíclicos de 4 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, estes grupos heterocíclicos podendo compreender um, dois ou três anéis e podendo ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de [0056] (a) halo, [0057] (b) CN, [0058] (c) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila, estes cinco últimos grupos sendo

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11/135 opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^11a, S(O)vR^11b, S(O)2N(R^11c)(R^11d), N(R^11e)S(O)2R^11f, N(R^11g)(R^11h), B¹³-C(O)-B¹⁴-R¹¹ⁱ, fenila, naftila (estes dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) e Het^a, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O, [0059] (d) OR^12a, [0060] (e) =O, [0061] (f) S(O)wR^12b, [0062] (g) S(O)2N(R^12c)(R^12d), [0063] (h) N(R^12e)S(O)2R^12f, [0064] (i) N(R^12g)(R^12h), [0065] (j) B¹⁵-C(O)-B¹⁶-R¹²ⁱ, [0066] (k) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) ou [0067] (l) Het^b;

[0068] R^11a a R¹¹ⁱ e R^12a a R¹²ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, [0069] (a) H, [0070] (b) C1-12 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila (estes cinco últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, C1-6 alquila, C3-12 cicloalquila, C4-12 cicloalquenila (estes dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4

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12/135 alquila e C1-4 alcóxi), C1-6 alcóxi, fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) e Het^c, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O), [0071] (c) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) ou [0072] (e) Het^d, [0073] desde que R^11b ou R^12b não represente H quando v ou w, respectivamente, for 1 ou 2;

[0074] B¹ a B¹⁶ independentemente representam uma ligação direta, O, S, NH ou N(R¹³);

[0075] n, p, q, r, s, t, u, v e w independentemente representam 0, 1 ou 2;

[0076] R¹³ representa [0077] (a) C1-6 alquila, [0078] (b) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), [0079] (c) C3-7 cicloalquila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi) ou [0080] (e) Het^e;

[0081] Het^a a Het^e independentemente representam grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, grupos heterocíclicos estes que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, =O e C1-6 alquila; e [0082] a não ser que de outro modo especificado

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13/135 [0083] (i) os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, e cicloalquenila, bem como a parte de alquila dos grupos alcóxi, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halo, e [0084] (ii) os grupos cicloalquila e cicloalquenila podem compreender um ou dois anéis e podem adicionalmente ser fundidos no anel a um ou dois anéis de benzeno.

[0085] Para a evitação de dúvida, cada substituinte -X-R^4a é unido ao anel de pirrolidinila via a porção X.

[0086] Quando usado neste documento, o termo derivado farmaceuticamente aceitável inclui referências aos:

(a) sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos ou bases (por exemplo, os sais de adição de ácidos), e/ou (b) solvatos (por exemplo, os hidratos) [0087] Os sais de adição de ácidos que podem ser mencionados incluem os sais de carboxilato (por exemplo, os sais de formiato, acetato, trifluoracetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, capriato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, os sais de glucuronato, glutamato, glicolato, α-hidroxibutirato, lactato, tartarato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, cloroben-zoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato ou tereftalato), os sais de halogeneto (por exemplo, os sais de cloreto, brometo ou iodeto), os sais de sulfonato (por exemplo, os sais de benzenossulfonato, metil-, bromo- ou cloro-benzenossulfonato, xilenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossul-fonato, hidroxietanossulfonato, 1- ou 2- naftalenosulfonato ou 1,5-naftale-nodissulfonato) ou os sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissul-fito, fosfato, monoidrogenfosfato,

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14/135 di-hidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato ou nitrato, e similares.

[0088] O termo derivado farmaceuticamente aceitável também inclui referências aos:

(a) sais de C1-4 alquil amônio quaternário; ou (b) N-óxidos, [0089] em quaisquer dos dois átomos de N terciário do sistema de anel de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina, ou em um átomo de N terciário que possa estar presente em quaisquer dos substituintes R¹, R² e R³.

[0090] Para a evitação de dúvida, as definições dos termos grupos arila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e alcóxi proporcionados acima se aplicam, a não ser que de outro modo estabelecido, em cada uso de tais termos aqui contidos. Ademais, os um ou dois anéis de benzeno que podem ser fundidos aos grupos cicloalquila podem conter um ou mais dos substituintes definidos em relação ao grupo cicloalquila relevante.

[0091] O termo halo, quando usado neste documento, inclui o flúor, o cloro, o bromo e o iodo.

[0092] Os grupos heterocíclicos (Het¹ a Het¹³ e Het^a a Het^e) podem ser de caráter totalmente saturado, parcialmente insaturado, inteiramente aromático ou parcialmente aromático. Os significados dos grupos (Het¹ a Het¹³ e Het^a a Het^e) que podem ser mencionados incluem a 1-azabiciclo-[2.2.2]octanila, benzimidazolila, benzo[c]isoxazolidinila, benzisoxazolila, benzodioxanila, benzodioxepanila, benzodioxolila, benzofuranila, benzofura-zanila, benzomorfolinila, 2,1,3-benzoxadiazolila, benzoxazolidinila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzo[e]-pirimidina, 2,1,3-benzotiadiazolila, benzotia-zolila, benzotienila, benzotriazolila, cromanila, cromenila, cinolinila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 2,3-di-hidrobenzo-[b]furanila, 1,3-di-hidrobenzo-[c]fura-nila, 1,3-di-hidro-2,1-benzisoxazolila 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridinila, dioxa-nila, furanila, hexaidropirimidinila,

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15/135 hidantoinila, imidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,3-b]tiazolila, indolila, isoquinolinila, isoxazolidinila, isoxazolila, maleimido, morfolinila, nafto[1,2-b]furanila, oxadiazolila, 1,2- ou 1,3-oxazinanila, oxazolila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolo[2,3-ô]piridinila, pirrolo[5,1-ô]piridinila, pirrolo-[2,3-c]piridinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, sulfolanila, 3sulfolenila, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzimidazolila, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolila, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[e]pirimidina, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 3,4,5,6-tetra-hidro-piridinila, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinila, 3,4,5,6-tetra-hidro-pirimi-dinila, tiadiazolila, tiazolidinila, tiazolila, tienila, tieno[5,1-c]piridinila, tiocroma-nila, triazolila, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinila, xantenila e similares.

[0093] Os significados de Het² que podem ser mencionados incluem benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-2-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-4-ila), piridinila (por exemplo, piridin-3-ila) e pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-3-ila).

[0094] Os significados de Het⁶ que podem ser mencionados incluem morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-4-ila) ou, particularmente, pirrolidinonila (por exemplo, 1-pirrolidin-2-ona).

[0095] Os significados de Het⁷ que podem ser mencionados incluem isoxazolila (por exemplo, isoxazol-3-ila) e piridinila (por exemplo, piridin-3ila).

[0096] Os significados de Het⁹ que podem ser mencionados incluem piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila) ou, particularmente, furanila (por exemplo, furan-2-ila), imidazolila (por exemplo, imidazol-5ila), isoxazolila (por exemplo, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila ou isoxazol-

5-ila), pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), pirazolila (por exemplo, pirazol-3-ila ou pirazol-4-ila), piridazinila (por exemplo, piridazin-4-ila)

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16/135 ou piridinila (por exemplo, piridin-2-ila ou piridin-3-ila).

[0097] Os significados de Het¹¹ que podem ser mencionados incluem piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila) e piridinila (por exemplo, piridin-3-ila).

[0098] Os significados de Het¹³ que podem ser mencionados incluem piridinila (por exemplo, piridin-3-ila).

[0099] Quando usado neste documento, o termo microorganismos significa:

(a) fungos (como definidos abaixo); e, particularmente (b) bactérias (como definidas abaixo).

[00100] As referências neste documento aos termos microbiano, antimicrobiano e antimicrobianamente serão interpretadas de acordo com a definição de micro-organismos. Por exemplo, o termo microbiano significa fúngico ou, particularmente, bacteriano.

[00101] Quando usado neste documento, o termo clinicamente latente inclui referências aos micro-organismos que são viáveis, porém não cultiváveis (por exemplo, as bactérias que não podem ser detectadas por técnicas-padrão de cultura, porém que são detectáveis e quantificáveis por técnicas tais como a contagem de diluição de caldo, a microscopia, ou as técnicas moleculares, tais como a reação em cadeia por polimerase).

[00102] O termo clinicamente latente também inclui referências aos micro-organismos que são fenotipicamente tolerantes, por exemplo, os micro-organismos que:

(a) são sensíveis (por exemplo, na fase log) aos efeitos biostáticos (por exemplo, bacteriostáticos) dos agentes antimicrobianos convencionais (isto é, micro-organismos para os quais a concentração inibitória mínima (MIC) de um antimicrobiano convencional é substancialmente inalterada); porém (b) possui suscetibilidade drasticamente diminuída à morte

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17/135 induzida por fármacos (por exemplo, os micro-organismos para os quais, com qualquer agente antimicrobiano convencional, a razão de concentração microbicida mínima (por exemplo, concentração bactericida mínima, MBC) para MIC é 10 ou mais).

[00103] Em relação ao ponto (a) acima mencionado, substancialmente inalterada refere-se aos valores da MIC que são, em qualquer parte, de 50 a 200% (por exemplo, 90 a 110%) do valor determinado sob condições-padrão para o micro-organismo e o agente antimicrobiano convencional de interesse.

[00104] Para a evitação de dúvida, o termo clinicamente latente exclui as referências aos micro-organismos que são genotipicamente resistentes aos agentes antimicrobianos convencionais (isto é, os micro-organismos que diferem geneticamente dos membros sensíveis aos antimicrobianos do mesmo gênero e que mostram uma MIC aumentada (por exemplo, na fase log) para um ou mais agentes antimicrobianos convencionais, em comparação com os ditos microorganismos sensíveis aos antimicrobianos).

[00105] O termo clinicamente latente adicionalmente inclui referências aos micro-organismos que:

(i) são metabolicamente ativos; porém (ii) têm uma taxa de crescimento que está abaixo do limite de expressão da doença infecciosa.

[00106] O termo limite de expressão da doença infecciosa será entendido por aqueles versados na técnica por incluir referências à taxa de crescimento abaixo da qual os sintomas da doença infecciosa (em um paciente infectado com o micro-organismo relevante) estão ausentes.

[00107] Em relação ao ponto (i) acima mencionado, a atividade metabólica dos micro-organismos latentes pode ser determinada por diversos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por

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18/135 exemplo, através de medição dos níveis de mRNA nos microorganismos ou por determinação de sua taxa de captação de uridina. Neste sentido, o termo clinicamente latente adicionalmente inclui referências aos micro-organismos que, comparados ao mesmo número de micro-organismos sob condições de crescimento logaritmo (in vitro ou in vivo), possuem níveis reduzidos, porém ainda significativos, de:

(I) mRNA (por exemplo, de 0,0001 a 50%, tal como de 1 a 30, 5 a 25 ou 10 a 20%, do nível de mRNA); e/ou (II) captação de uridina (por exemplo, [³H]uridina) (por exemplo, de 0,0005 a 50%, tal como de 1 a 40, 15 a 35 ou 20 a 30% do nível de captação de [³H]uridina).

[00108] Quando usado neste documento, o termo agente(s) antimicrobiano(s) convencional(is) significa:

(a) agentes antifúngicos convencionais; e, particularmente (b) agentes antibacterianos convencionais, [00109] onde cada um de (a) e (b) é como definido abaixo.

[00110] Quando usado neste documento, o termo agente(s) antibacteriano(s) convencional(is) inclui referência aos agente bactericidas e bacteristáticos que são conhecidos na técnica anterior (isto é, agentes que foram selecionados e desenvolvidos na base de suas MICs - a saber, a sua capacidade de inibir o crescimento de bactérias). Neste sentido, os agentes antibacterianos convencionais particulares que podem ser mencionados incluem qualquer um ou mais dos seguintes.

[00111] (a) β-Lactamas, incluindo:

[00112] (i) penicilinas, tais como [00113] (I) benzilpenicilina, procaína benzilpenicilina, fenóximetilpenicilina, meticilina, propicilina, epicilina, ciclacilina, hetacilina, ácido 6-aminopenicilânico, ácido penicílico, ácido penicilânico sulfona

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19/135 (sulbactam), penicilina G, penicilina V, feneticilina, ácido fenoximetilpenicilínico, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, D-(-)penicilamina, dicloxacilina, nafcilina e oxacilina, [00114] (II) penicilinas resistentes à penicilinase (por exemplo, flucloxacilina), [00115] (III) penicilinas de amplo espectro (por exemplo, ampicilina, amoxicilina, metampicilina e bacampicilina), [00116] penicilinas antipseudomonais (por exemplo, carboxipenicilinas, tais como ticarcilina ou ureidopenicilinas, tais como piperacilina), [00117] (III) mecilinams (por exemplo, pivmecilinam), ou [00118] (IV) as combinações de dois ou mais dos agenes mencionados em (I) a (V) acima, ou as combinações de quaisquer dos agentes mencionados em (I) a (V) acima com um inibidor da βlactamase, tal como tazobactam ou, particularmente, ácido clavulânico (ácido este que está opcionalmente na forma de sal de metal, por exemplo, na forma de sal com um metal alcalino, tal como sódio ou, particularmente, potássio);

[00119] (ii) cefalosporinas, tais como cefaclor, cefadroxil, cefalexina (cefalexina), cefcapeno, cefcapeno pivoxil, cefdinir, cefditoreno, cefditoreno pivoxil, cefixime, cefotaxime, cefpirome, cefpodoxime, cefpodoxime proxetil, cefprozil, cefradina, ceftazidime, cefteram, cefteram pivoxil, ceftriaxona, cefuroxime, cefuroxime axetil, cefaloridina, cefacetrile, cefamandol, cefaloglicina, ceftobiprol, PPI0903 (TAK-599), ácido 7-aminocefalosporânico, ácido 7-aminodesacetoxicefalosporânico, cefamandol, cefazolina, cefmetazol, cefoperazona, cefsulodina, sal de zinco de cefalosporina C, cefalotina, cefapirina; e [00120] (iii) outras β-lactamas, tais como monobactams (por exemplo, aztreonam), carbapenems (por exemplo, imipenem

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20/135 (opcionalmente em combinação com um inibidor da enzima renal, tal como cilastatina), meropenem, ertapenem, doripenem (S-4661) e RO4908463 (CS-023)), penems (por exemplo, faropenem) e 1-oxa-blactamas (por exemplo, moxalactam).

[00121] (b) Tetraciclinas, tais como tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, meclociclina e metaciclina, bem como glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina).

[00122] (c) Aminoglicosídeos, tais como amicacina, gentamicina, netilmicina, neomicina, estreptomicina, tobramicina, amastatina, butirosina, butirosina A, daunorrubicina, dibecacina, dihidroestreptomicina, G 418, higromicina B, canamicina B, canamicina, quirromicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptozocina e tiostreptom.

[00123] (d) (i) Macrolídeos, tais como azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, espiramicina, anfotericinas B (por exemplo, anfotericina B), bafilomicinas (por exemplo, bafilomicina A1), brefeldinas (por exemplo, brefeldina A), concanamicinas (por exemplo, concanamicina A), complexo de filipina, josamicina, mepartricina, midecamicina, nonactina, nistatina, oleandomicina, oligomicinas (por exemplo, oligomicina A, oligomicina B e oligomicina C), pimaricina, rifampicina, rifamicina, rosamicina, tilosina, virginiamicina e fosfomicina.

[00124] (ii) Cetolídeos, tais como telitromicina e cetromicina (ABT773).

[00125] (iii) Lincosaminas, tais como lincomicina.

[00126] (e) Clindamicina e 2-fosfato de clindamicina.

[00127] (f) Fenicóis, tais como cloranfenicol e tianfenicol.

[00128] (g) Esteroides, tais como ácido fusídico (opcionalmente na forma de sal de metal, por exemplo, na forma de sal com um metal

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21/135 alcalino, tal como sódio).

[00129] (h) Glicopeptídeos, tais como vancomicina, teicoplanina, bleomicina, fleomicina, ristomicina, telavancina, dalbavancina e oritavancina.

[00130] (i) Oxazolidinonas, tais como linezolid e AZD2563.

[00131] (j) Estreptograminas, tais como quinupristina e dalfopristina, ou uma combinação das mesmas.

[00132] (k) (i) Peptídeos, tais como polimixinas (por exemplo, colistina e polimixina B), lisostafina, duramicina, actinomicinas (por exemplo, actinomicina C e actinomicina D), actinonina, 7aminoactinomicina D, antimicina A, antipaína, bacitracina, ciclosporina A, equinomicina, gramicidinas (por exemplo, gramicidina A e gramicidina C), mixotiazol, nisina, paracelsina, valinomicina e viomicina.

[00133] (ii) Lipopeptídeos, tais como daptomicina.

[00134] (iii) Lipoglicopeptídeos, tais como ramoplanina.

[00135] (I) Sulfonamidas, tais como sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfaquinoxalina, sulfatiazol (estes dois últimos agentes estão opcionalmente na forma de sal de metal, por exemplo, na forma de sal com um metal alcalino, tal como sódio), succinilsulfatiazol, sulfadimetoxina, sulfaguanidina, sulfametazina, sulfamonometoxina, sulfanilamida e sulfasalazina.

[00136] (m) Trimetoprim, opcionalmente em combinação com uma sulfonamida, tal como sulfametoxazol (por exemplo, a combinação cotrimoxazol).

[00137] (n) Fármacos antituberculosos, tais como isoniazid, rifampicina, rifabutina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, amicacina, capreomicina, canamicina, quinolonas (por exemplo, aquelas em (q) abaixo), ácido para-aminossalicílico, ciclosserina e etionamida.

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22/135 [00138] (o) Fármacos antilepróticos, tais como dapsona, rifampicina e clofazimina.

[00139] (p) (i) Nitroimidazóis, tais como metronidazol e tinidazol.

[00140] (ii) Nitrofuranos, tais como nitrofurantoína.

[00141] (q) Quinolonas, tais como ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, garenoxacina, DX-619, WCK 771 (o sal de arginina de S-(-)-nadifloxacina), 8-quinolinol, cinoxacina, enrofloxacina, flumequina, lomefloxacina, ácido oxolínico e ácido pipemídico.

[00142] (r) Derivados de aminoácidos, tais como azasserina, bestatina, D-ciclosserina, 1,10-fenantrolina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina e ácido L-alanil-L-1-aminoetil-fosfônico.

[00143] (s) Ácidos aureólicos, tais como cromomicina A3, mitramicina A e mitomicina C.

[00144] (t) Benzoquinoides, tais como herbimicina A.

[00145] (u) Cumarina-glicosídeos, tais como novobiocina.

[00146] (v) Derivados de éter difenílico, tais como irgasano.

[00147] (w) Epipolitiodixopiperazinas, tais como gliotoxina de

Gliocladium fimbriatum.

[00148] (x) Derivados de ácido graxo, tais como cerulenina.

[00149] (y) Glicosaminas, tais como 1-desoximanojirimicina, 1desoxinojirimicina e M-metil-1-desoxinojirimicina.

[00150] (z) Derivados de indol, tais como estaurosporina.

[00151] (aa) Diaminopirimidinas, tais como iclaprim (AR-100).

[00152] (ab) Macrolactamas, tais como ascomicina.

[00153] (ac) Taxoides, tais como paclitaxel.

[00154] (ad) Estatinas, tais como mevastatina.

[00155] (ae) Poli(ácidos fenólicos), tais como ácido (+)-úsnico.

[00156] (af) Poliéteres, tais como lasalocid A, lonomicina A, monensina, nigericina e salinomicina.

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23/135 [00157] (ag) Derivados de ácido picolínico, tais como ácido fusárico. [00158] (ah) Peptidil nucleosídeos, tais como blasticidina S, nicomicina, nourseotricina e puromicina.

[00159] (ai) Nucleosídeos, tais como adenina 9-b-Darabinofuranosídeo, 5-azacitidina, cordicepina, formicina A, tubercidina e tunicamicina.

[00160] (aj) Pleuromutilinas, tais como GSK-565154, GSK-275833 e tiamulina.

[00161] (ak) Inibidores da peptídeo deformilase, tais como LBM415 (NVP PDF-713) e BB 83698.

[00162] (al) Agentes antibacterianos para a pele, tais como fucidina, benzamicina, clindamicina, eritromicina, tetraciclina, sulfadiazina de prata, clortetraciclina, metronidazol, mupirocina, framicitina, gramicidina, sulfato de neomicina, polimixinas (por exemplo, polimixina B) e gentamicina;

[00163] (am) Agentes diversos, tais como metenamina (hexamina), doxorrubicina, piericidina A, estigmatelina, actidiona, anisomicina, apramicina, coumermicina A1, ácido L(+)-láctico, citocalasinas (por exemplo, citocalasina B e citocalasina D), emetina e ionomicina.

[00164] Os agentes antibacterianos convencionais particulares que podem ser mencionados incluem aqueles listados em (a) até (q) acima, tais como [00165] as -cilinas listadas em (a)(i) acima (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, fenoximetilpenicilina ou, particularmente, coamoxiclav (co-amoxicilina));

[00166] as cefalosporinas listadas em (a)(ii) acima (por exemplo, cefuroxime, cefaclor ou cefalexina) [00167] os carbapenems listados em (a)(iii) acima (por exemplo, ertapenem) [00168] as tetraciclinas listadas em (b) acima (por exemplo,

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24/135 doxiciclina ou minociclina), [00169] os macrolídeos listados em (d)(i) acima (por exemplo, claritromicina, eritromicina, roxitromicina ou, particularmente, azitromicina);

[00170] os cetolídeos listados em (d) (ii) acima (por exemplo, telitromicina);

[00171] as oxazolidinonas listadas em (i) acima (por exemplo, linezolid);

[00172] os lipopeptídeos listados em (k)(ii) acima (por exemplo, daptomicina) [00173] o trimetoprim e as combinações com ele (por exemplo, o co-trimoxazol) listados em (m) acima;

[00174] os	nitrofuranos	listados em	(p)	acima	(por	exemplo
nitrofurantoína)	; e
[00175] as	quinolonas	listadas em	(q)	acima	(por	exemplo
norfloxacina,	ciprofloxacina, ofloxacina,	ou,	particularmente

levofloxacina ou moxifloxacina).

[00176] Quando usado neste documento, o termo agente(s) antifúngico(s) convencional(is)' incluem as referências aos agentes fungicidas e fungistáticos que são conhecidos na técnica anterior (isto é, agentes que foram selecionados e desenvolvidos na base de suas MICs - a saber, a sua capacidade de inibir o crescimento de fungos). Neste sentido, os agentes antifúngicos convencionais particulares que podem ser mencionados incluem qualquer um ou mais dos seguintes.

(a) antifúngicos de azol, tais como imidazóis (por exemplo, clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, sulconazol, e tioconazol) ou triazóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol e voriconazol;

(b) antifúngicos de polieno, tais como anfotericina e nistatina;

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25/135 (c) agentes antifúngicos diversos, tais como griseofulvina, caspofungina ou flucitosina, estes dois últimos agentes sendo opcionalmente empregados em combinação;

(d) antifúngicos de alilamina, tais como terbinafina.

[00177] As modalidades dos compostos de fórmula I que podem ser mencionados incluem aquelas nas quais:

[00178] (1) R¹ representa um a quatro substituintes (por exemplo, dois substituintes ou, particularmente, um substituinte), em pelo menos um dos quais R^4a e/ou R^4b é diferente de H;

[00179] (2) R^4a representa (a) C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila (os três últimos grupos sendo substituídos por um grupo arila ou Het¹ e são opcional e adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^5a, S(O)nR^5b, S(O)2N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)2R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(O)-B²R⁵ⁱ, arila e Het¹, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O), (c) arila ou (d) Het²;

[00180] (3) R² é diferente de H.

[00181] As modalidades adicionais dos compostos de fórmula I que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais:

[00182] (1) R¹ representa dois substituintes ou, particularmente, um substituinte sobre o anel de pirrolidinila, cada substituinte independentemente representando o grupo -X-R^4a;

[00183] (2) X representa uma ligação direta, -O- ou -N(H)- (por exemplo, uma ligação direta ou -N(H)-);

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26/135 [00184] (3) R^4a representa (a) Ci-8 alquila (por exemplo, Ci-6 ou C1-4 alquila, tal como metila) ou C4-6 cicloalquila, cujo grupo alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-2 alquila, C4-6 cicloalquila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de =O, halo, metila e metóxi), OR^5a, fenila, naftila (os dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um a quatro) substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquila, OR^10a, S(O)2R^10b e -C(O)R¹⁰ⁱ), ou (b) fenila ou naftila (os dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um a quatro) substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquila, OR^10a, S(O)2R^10b e C(O)R¹⁰ⁱ);

[00185] (4) R² representa (a) H, (b) C1-8 alquila (por exemplo, C1-6 alquila, tal como C1-4 alquila ou, particularmente, metila), C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C3-6 cicloalquila, estes quatro últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, metila e metóxi;

[00186] (5) R³ representa H ou um a quatro (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituentes sobre o anel de benzeno fundido (por exemplo, um a quatro substituintes, incluindo pelo menos um substituinte na posição 6 do sistema de anel de quinolina ou quinazolina) selecionados a partir de (a) halo, (b) CN,

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27/135 (c) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C4-6 cicloalquila, estes quatro últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-3 alquila, C2-3 alquenila, C2-3 alquinila, C4-6 cicloalquila OR^7a, N(H)S(O)2R^7f, N(H)(R^7h), -C(O)R⁷ⁱ, arila e Het⁵, (d) OR^8a, (e) S(O)2R^8b, (f) S(O)2N(R^8c)(R^8d), (g) N(R^8e)S(O)2R^8f, (h) N(R^8g)(R^8h), (i) -C(O)R⁸ⁱ, -N(R¹³)C(O)R⁸ⁱ, OC(O)R⁸ⁱ, C(O)N(H)R⁸ⁱ, C(O)OR⁸ⁱ, (j) arila ou (k) Het⁶;

[00187] (6) R^5a representa, em cada ocorrência, (a) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, C1-2 alcóxi, fenila e naftila, os dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um a quatro) substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquila, OR^10a, S(O)2R^10b e -C(O)R¹⁰ⁱ), (b) C3-6 cicloalquila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, =O, metila, metóxi e fenila), (c) fenila ou naftila (os dois últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, um a quatro) substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-6 alquila, C26 alquenila, C2-6 alquinila ou C3-6 cicloalquila, OR^10a, S(O)2R^10b e C(O)R¹⁰ⁱ);

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28/135 [00188] (7) R^7a a R⁷ⁱ e R^8a a R⁸ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, (a) H, (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, metóxi, arila e Het⁷), (c) C4-6 cicloalquila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, OH, =O, metila, metóxi, arila e Het⁸), (d) arila ou (e) Het⁹, [00189] desde que R^7b ou R^8b não represente H quando q ou r, respectivamente, for 1 ou 2;

[00190] (8) R^10a, R^10b e R¹⁰ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, (a) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C4-6 cicloalquila (estes quatro últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, metila e metóxi) ou (c) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de CN, halo, C1-2 alquila e C1-2 alcóxi);

[00191] (9) Het⁶ representa um grupo heterocíclico aromático, parcialmente insaturado ou, particularmente, totalmente saturado, de 4 a 7 membros, contendo um átomo de nitrogênio (este átomo podendo formar o ponto de união do grupo Het⁶ ao restante da molécula) e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, o grupo heterocíclico pondendo ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, metila, metóxi e =O;

[00192] (10) Het⁷ a Het⁹ independentemente representam grupos

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29/135 heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 membros contendo um ou mais (por exemplo, um a três) heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, estes grupos heterocíclicos podendo compreender um ou dois anéis e podendo ser substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes selecionados a partir de (a) halo, (b) CN, (c) C1-8 alquila (por exemplo, C1-6 alquila, tal como C1-4 alquila ou, particularmente, metila), C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C4-6 cicloalquila, estes quatro últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, metila e metóxi, (d) OR^12a, (i) N(H)(R^12h), (j) -C(O)R¹²ⁱ, -N(H)C(O)R¹²ⁱ, -OC(O)R¹²ⁱ, -C(O)N(H)R¹²ⁱ, -C(O)OR¹²ⁱ, (k) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, metila e metóxi) ou (l) Het^b;

[00193] (11) R^12a, R^12h e R¹²ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, H, C1-2 alquila ou fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, halo, metila e metóxi);

[00194] (12) R¹³ representa C1-3 alquila (por exemplo, metila) ou, particularmente, H;

[00195] (13) Het^b representa um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados a partir de halo e

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30/135 metila;

[00196] (14) a não ser que de outro modo especificado, os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, e cicloalquenila, bem como a parte de alquila dos grupos alcóxi, são não substituídos;

[00197] (15) a não ser que de outro modo especificado, os grupos cicloalquila compreendem um ou (se um número suficiente de átomos de C estiver presente) dois anéis e são opcionalmente fundidos no anel a um anel de benzeno (de modo a formar um grupo tal como, por exemplo, a 1,2,3,4-tetra-hidro-naftila ou, particularmente, a indanila).

[00198] As modalidades adicionais dos compostos de fórmula I que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais:

[00199] (1) E representa CH;

[00200] (2) R¹ representa um substituinte -X-R^4a sobre o anel de pirrolidinila (por exemplo, um substituinte na posição 3 do anel);

[00201] (3) X representa uma ligação direta ou -N(H)-;

[00202] (4) R^4a representa (a) C1-2 alquila (tal como metila), cujo grupo alquila é substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituintes selecionados a partir de halo (por exemplo, cloro), CN, C1-3 alquila e OR^10a), ou (b) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituintes selecionados a partir de halo (por exemplo, cloro), CN, C1-3 alquila e OR^10a);

[00203] (5) R² representa C1-2 alquila, tal como metila;

[00204] (6) R³ representa um a quatro substituintes sobre o anel de benzeno fundido incluindo pelo menos um substituinte na posição 6 do sistema de anel de quinolina ou quinazolina, onde cada substituinte é independentemente selecionado a partir de

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31/135 (a) halo (por exemplo, cloro), (b) OR^8a, (c) N(H)S(O)2R^8f, (d) N(H)(R^8h), (e) -N(H)C(O)R⁸ⁱ, C(O)N(H)R⁸ⁱ ou (f) Het⁶;

[00205] (7) R^8a a R⁸ⁱ independentemente representam, em cada ocorrência, (a) C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila) opcionalmente substituída por fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-2 alquila, metóxi, etóxi e S(O)2-(C1-2 alquila)) ou Het⁷, (b) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, CN, C1-2 alquila, metóxi, etóxi e S(O)2-(C1-2 alquila)) ou (e) Het⁹;

[00206] (8) R^10a representa C1-4 alquila (por exemplo, metila);

[00207] (9) Het⁶ representa um grupo heterocíclico totalmente saturado, de 5 ou 6 membros, contendo um átomo de nitrogênio (cujo átomo forma o ponto de união do grupo Het⁶ ao restante da molécula) e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio e nitrogênio, este grupo heterocíclico podendo ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, metila, e =O;

[00208] (10) Het⁷ a Het⁹ independentemente representam grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros contendo um a três (por exemplo, um ou dois) heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre (por exemplo, selecionados a partir de oxigênio e/ou nitrogênio), grupos heterocíclicos estes que podem ser substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes

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32/135 selecionados a partir de halo, CN e C1-2 alquila (por exemplo, metila). [00209] Nas modalidades adicionais da invenção, o composto de fórmula I é um composto de fórmula Ia,

[00210] em que R^1a representa -X-R^4a;

[00211] R^1b representa H ou um ou dois substituintes sobre o anel de pirrolidinila, cada substituinte independentemente representando o grupo -X-R^4a;

[00212] e E, X, R², R³ e R^4a são como acima mencionados.

[00213] A seguir, as referências aos compostos de fórmula I são, a não ser que o contexto indique de outro modo, pretendidas incluir as referências aos compostos de fórmula Ia. Inversamente, onde for feita referência às modalidades particulares dos compostos de fórmula Ia, estas modalidades se aplicam igualmente, onde relevante, aos compostos de fórmula I.

[00214] As modalidades dos compostos de fórmula Ia que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o fragmento estrutural

[00215] está na:

(a) configuração R no átomo de C ao qual R^1a está unido;

ou (b) configuração S no átomo de C ao qual R^1a está unido.

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33/135 [00216] As modalidades adicionais dos compostos de fórmula Ia que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais:

[00217] (1) E representa CH;

[00218] (2) R^1b representa H;

[00219] (3) -X-R^4a representa (a) fenila (este último grupo sendo opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituintes selecionados a partir de halo (por exemplo, cloro) e metóxi), (b) CH2-fenila (a parte de fenila deste grupo sendo opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituintes selecionados a partir de halo (por exemplo, cloro) e metóxi, porém, em uma modalidade particular, é não substituída) ou (c) NH-fenila (a parte de fenila deste grupo sendo opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, dois ou, particularmente, um) substituintes selecionados a partir de halo (por exemplo, cloro) e metóxi, porém, em uma modalidade particular, é não substituída);

[00220] (4) R² representa metila;

[00221] (5) R³ representa um ou dois substituintes (por exemplo, um substituinte) sobre o anel de benzeno fundido que inclui pelo menos um substituinte na posição 6 do sistema de anel de quinolina ou quinazolina, onde cada substituinte é independentemente selecionado a partir de halo (por exemplo, cloro), OR^8a, N(H)S(O)2R^8f, N(H)(R^8h), -N(H)C(O)R⁸ⁱ ou Het⁶ (por exemplo, cada substituinte é independentemente selecionado a partir de OR^8a, N(H)(R^8h), N(H)C(O)R⁸ⁱ ou Het⁶);

[00222] (6) R^8a representa (a) fenila opcionalmente substituída por um a três

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34/135 substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3 (por exemplo, selecionados a partir de metóxi e S(O)2CH3), (b) C1-2 alquila substituída por fenila, este último grupo sendo opcionalmente substituído por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3 (por exemplo, selecionados a partir de metóxi e S(O)2CH3) ou (c) C1-2 alquila substituída por Het⁷;

[00223] (7) R^8f representa fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3;

[00224] (8) R^8h representa C1-2 alquila (por exemplo, metila) substituída por fenila, este último grupo sendo opcionalmente substituído por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3 (por exemplo, selecionados a partir de CN e metóxi);

[00225] (6) R⁸ⁱ representa (a) fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3 (por exemplo, selecionados a partir de cloro, metila e metóxi), (b) C1-3 alquila (por exemplo, metila ou etila) substituída por fenila, este último grupo sendo opcionalmente substituído por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um

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35/135 substituinte na posição 2 ou, particularmente na 4) selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3 (por exemplo, selecionados a partir de cloro, metila e metóxi), (c) C1-2 alquila substituída por Het⁷ ou (d) Het⁹;

[00226] (9) Het⁶ representa pirrolidin-1-ila substituída por um a três substituintes (por exemplo, um substituinte, tal como um único substituinte na posição 2) selecionados a partir de halo, metila, e =O (por exemplo, um substituinte =O);

[00227] (10) Het⁷ e Het⁹ independentemente representam grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros contendo um a três (por exemplo, um ou dois) heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e/ou nitrogênio, grupos heterocíclicos estes que podem ser substituídos por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes selecionados a partir de halo e metila (por exemplo, substituídos por dois ou, particularmente, um grupo metila).

[00228] Os significados específicos de R^1a que podem ser mencionados em relação aos compostos de fórmula Ia incluem fenila,

4-metoxifenila, 4-clorofenila, benzila e fenilamino.

[00229] Os significados específicos de R³ (por exemplo, como um único substituinte na posição 6 do sistema de anel de quinolina ou quinazolina) que podem ser mencionados em relação aos compostos de fórmula I incluem:

a. cloro;

b. fenóxi;

c. benzilóxi; 4-metanossulfonilbenzilóxi; 4-metoxibenzilóxi;

d. 2-feniletóxi;

e. 5-metilisoxazol-3-ilmetóxi;

f. benzilamino; (4-cianobenzil)amino; (4-metoxibenzil)amino;

g. fenilcarbonilamino; (4-clorofenil)carbonilamino; (4-metóxiPetição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 44/166

36/135 fenil)carbo-nilamino; (2-metilfenil)carbonilamino;

h. fenilmetilcarbonilamino; (4-clorofenil)metilcarbonilamino; (4-metoxife-nil)metilcarbonilamino;

i. furan-2-ilcarbonilamino;

j. 3-metil-3H-imidazol-4-ilcarbonilamino;

k. 5-metil-isoxazol-3-ilcarbonilamino; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilcarbonil-amino;

l. 2-feniletilcarbonilamino;

m. pirazina-2-ilcarbonilamino;

n. 5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbonilamino; 1H-pirazol-4ilcarbonil-amino;

o. piridazina-4-ilcarbonilamino;

p. piridina-2-ilcarbonilamino; piridin-3-ilcarbonilamino;

q. 2-(3-metil-isoxazol-5-il)metilcarbonilamino;

R. benzenossulfonilamino; e

s. 2-oxopirrolidin-1-ila.

[00230] As modalidades da invenção que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o composto de fórmula I é um composto dos Exemplos 1 a 39 abaixo descritos, tal como:

[00231] 2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -il)qui nolina;

[00232] 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiqui nolina;

[00233] cloridrato de 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

[00234] [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido

5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; ou [00235] N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il]benzamida, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00236] As modalidades adicionais da invenção que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o composto de fórmula I é um composto de fórmula Ia, onde o composto está na configuração R no

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37/135 átomo de C ao qual R^1a está unido, e é selecionado a partir de:

(i) 4-((R)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinoli na;

(ii) 4-[(R)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

(iii) [2-metil-4-((R)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; e (iv) N-[4-((R)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinoli n-6il]benzamida, [00237] ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00238] Os compostos particulares que podem ser mencionados neste aspecto incluem os compostos (i) e (iv) acima mencionados, e os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00239] Ainda as modalidades adicionais da invenção que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o composto de fórmula I é um composto de fórmula Ia, em que o composto está na configuração S no átomo de C ao qual R^1a está unido, e é selecionado a partir de:

(I) 4-((S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinoli na;

(II) 4-[(S)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

(III) [2-metil-4-((S)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; e (IV) N-[4-((S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinoli n-6il]benzamida, [00240] ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos. [00241] Os compostos particulares que podem ser mencionados neste aspecto incluem os compostos (I) e (IV) acima mencionados, e os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00242] O medicamento mencionado no primeiro aspecto da invenção pode ser utilizado em um método de tratamento médico. Assim, de acordo com um segundo aspecto da invenção, proporcionaPetição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 46/166

38/135 se:

(i) um método de matar micro-organismos clinicamente latentes em um mamífero infectado com tais micro-organismos latentes, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade microbicidamente efetiva do composto de fórmula I, como antes definido; e (ii) um composto de fórmula I, como antes definido, para uso na matança dos micro-organismos clinicamente latentes em um mamífero infectado com tais micro-organismos latentes.

[00243] Além disso, o composto de fórmula I pode ser usado para matar micro-organismos clinicamente latentes. Assim, de acordo com um terceiro aspecto da invenção, proporciona-se o uso de um composto de fórmula I, como antes definido, para matar microorganismos clinicamente latentes. Em uma modalidade, o uso de acordo com este aspecto da invenção é um uso ex vivo.

[00244] Além de matar os micro-organismos clinicamente latentes, os inventores descobriram que os compostos de fórmula I são capazes de matar micro-organismos de muitos fenótipos diferentes, incluindo os micro-organismos em crescimento.

[00245] Neste sentido, o quarto, o quinto, o sexto e o sétimo aspectos da invenção proporcionam, respectivamente, (a) o uso de um composto de fórmula I, como antes definido, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma infecção microbiana;

(b) um método de tratar ou prevenir uma infecção microbiana em um mamífero, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade antimicrobianamente efetiva de um composto de fórmula I, como antes definido;

(c) o uso (por exemplo, o uso ex vivo) de um composto de fórmula I para matar os micro-organismos;

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39/135 (d) um composto de fórmula I, como antes definido, para uso no tratamento ou na prevenção de uma infecção microbiana em um mamífero.

[00246] Para a evitação de dúvida, conforme usado neste documento, o termo tratamento inclui o tratamento terapêutico e/ou profilático.

[00247] Conforme mencionado acima, os usos de acordo com o terceiro e o sexto aspectos da invenção podem ser usos ex vivo, tais como o uso de um composto de fórmula, como antes definido:

(a) como um agente esterilizante; ou (b) como um conservante.

[00248] Inversamente, os compostos de fórmula I podem ser empregados nos métodos de esterilização ou conservação, tais como:

(i) um método de esterilizar um objeto, o método compreendendo aplicar ao dito objeto um composto de fórmula I, como antes definido; ou (ii) um método de conservar um material inorgânico ou, preferivelmente, um orgânico, o dito método compreendendo contatar, combinar ou misturar o dito material com um composto de fórmula I, como antes definido.

[00249] Em relação ao método descrito em (i) acima, o objeto é preferivelmente diferente de um corpo humano ou animal. Ademais, os materiais que podem ser conservados de acordo com o método descrito em (ii) acima incluem os polímeros, os lubrificantes, as tintas, as fibras, o couro, o papel, os gêneros alimentícios, a água e as misturas e as soluções aquosas.

[00250] Quando usados para matar micro-organismos clinicamente latentes ou para tratar uma infecção microbiana, os compostos de fórmula I podem ser usados sozinhos (isto é, como os únicos agentes microbicidas ou antimicrobianos) ou em combinação com qualquer um

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40/135 ou mais dos agentes antimicrobianos convencionais descritos acima. [00251] Ademais, quando usados como um agente esterilizante, os compostos de fórmula I podem ser usados sozinhos ou em combinação com um agente esterilizante convencional. O termo agente esterilizante convencional, quando usado neste documento, inclui as referências aos álcoois (por exemplo, os espíritos metilados industriais ou o etanol), cloreto de sódio, timol, clorexidina, tensoativos catiônicos (por exemplo, cetrimida), iodo (opcionalmente combinado com povidona), fenólicos (por exemplo, triclosano), oxidantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, permanganato de potássio ou hipoclorito de sódio) e qualquer um ou mais dos agentes antimicrobianos convencionais descritos acima.

[00252] Assim, de acordo com o oitavo e o nono aspectos da invenção, proporciona-se, respectivamente:

(i) um produto em combinação compreendendo (A) um composto de fórmula I, como antes definido, e (B) um agente antimicrobiano convencional, como antes definido, [00253] em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) uma formulação compreendendo um composto de fórmula I, como antes definido, e um agente esterilizante convencional, como antes definido, ou um sal e/ou solvato dele.

[00254] O produto em combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção proporciona a administração do componente (A) em conjunção com o componente (B), e pode, assim, ser apresentado como formulações separadas, em que pelo menos uma destas formulações compreende o componente (A) e pelo menos uma compreende o componente (B), ou pode ser apresentado (isto é,

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41/135 formulado) como uma preparação combinada (isto é, apresentado como uma única formulação incluindo o componente (A) e o componente (B)).

[00255] Desse modo, proporciona-se adicionalmente:

(1) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, como antes definido, e um agente antimicrobiano convencional, como antes definido, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável (formulação esta que é, a seguir, referida como uma preparação combinada); e (2) um kit de partes que compreendem componentes:

(I) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, como antes definido, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e (II) uma formulação farmacêutica incluindo um agente antimicrobiano convencional, como antes definido, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, [00256] estes componentes (I) e (II) sendo, cada um, proporcionados em uma forma que seja adequada para a administração em conjunto com o outro.

[00257] O componente (I) do kit de partes é, desse modo, o componente (A) em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Similarmente, o componente (II) é o componente (B) em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00258] De acordo com um décimo aspecto da invenção, proporciona-se um método de preparar um kit de partes como definido acima, método este que compreende colocar um componente (I),

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42/135 como definido acima, em associação a um componente (II), como definido acima, assim tornando os dois componentes adequados para a administração em conjunção um com o outro.

[00259] Por colocar os dois componentes em associação um ao outro, inclui-se que os componentes (I) e (II) do kit de partes podem ser:

(i) providos como formulações separadas (isto é, independentemente uma da outra), que são subsequentemente colocadas juntas para uso em conjunção uma com a outra na terapia de combinação; ou (ii) acondicionados e apresentados juntos como componentes separados de um pacote de combinação, para uso em conjunção um com o outro na terapia de combinação.

[00260] Assim, proporciona-se adicionalmente um kit de partes compreendendo:

(1) um dos componentes (I) e (II), como definidos neste documento; juntamente com (2) instruções para usar este componente em conjunção com o outro dos dois componentes.

[00261] Os kits de partes descritos neste documento podem compreender mais do que uma formulação incluindo uma quantidade/dose apropriada de componente (A), e/ou mais do que uma formulação incluindo uma quantidade/dose apropriada de componente (B), para proporcionar dosagem de repetição. Se mais do que uma formulação (compreendendo um ou outro composto ativo) estiver presente, tais formulações podem ser iguais, ou podem ser diferentes em termos da dose componente (A) ou componente (B), da composição química e/ou da forma física.

[00262] O produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção pode ser usado para matar micro-organismos

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43/135 clinicamente latentes e/ou tratar uma infecção microbicida. Assim, os aspectos adicionais da invenção proporcionam:

(i) o uso de um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção para a preparação de um medicamento para matar micro-organismos clinicamente latentes;

(ii) um método de matar micro-organismos clinicamente latentes em um mamífero infectado com tais micro-organismos latentes, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade microbicidamente efetiva de um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção;

(iii) um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção para uso na morte de micro-organismos clinicamente latentes em um mamífero infectado com tais microorganismos latentes;

(iv) o uso de um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção microbicida;

(v) um método de tratar ou prevenir uma infecção microbicida em um mamífero, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade antimicrobianamente efetiva de um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção; e (vi) um produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção para uso no tratamento ou na prevenção de uma infecção microbiana em um mamífero.

[00263] O método de (v) acima mencionado proporciona a vantagem que a quantidade de agente antimicrobiano convencional requerido para tratar a infecção microbiana é reduzida em comparação com aquela requerida na ausência de um composto de fórmula I.

[00264] Quando usados neste documento, os termos bactérias (e

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44/135 seus derivados, tais como infecção bacteriana) incluem referências aos organismos (ou às infecções devidas aos organismos) das classes e tipos específicos a seguir:

[00265] Cocos gram-positivos, tais como [00266] Estafilococos (por exemplo, Staph. aureus, Staph.

epidermidis, Staph. saprophyticus, Staph. auricularis, Staph. capitis capitis, Staph. c. ureolyticus, Staph. caprae, Staph. cohnii cohnii, Staph. c. urealyticus, Staph. equorum, Staph. gallinanim, Staph. haemolyticus, Staph. hominis hominis, Staph. h. novobiosepticius, Staph. hyicus, Staph. intermedius, Staph. lugdunensis, Staph. pasteuri, Staph. saccharolyticus, Staph. schleiferi schleiferi, Staph. s. coagulans, Staph. sciuri, Staph. simulans, Staph. wameri e Staph. xylosus) e [00267] Estreptococos (por exemplo, estreptococos piogênicos, beta-hemolíticos (tais como Strept. agalactiae, Strept. canis, Strept. dysgalactiae dysgalactiae, Strept. dysgalactiae equisimilis, Strept. equi equi, Strept. equi zooepidemicus, Strept. iniae, Strept. porcinus e Strept. pyogenes), [00268] Microaerofílicos, estreptococos piogênicos (Streptococcus milleri, tal como Strept. anginosus, Strept. constellatus constellatus, Strept. constellatus pharyngidis e Strept. intermedius), [00269] estreptococos orais dos grupos mitis (alfa-hemolíticos Streptococcus viridans, tal como Strept. mitis, Strept. oralis, Strept. sanguinis, Strept. cristatus, Strept. gordonii e Strept. parasanguinis), salivarius (não-hemolíticos, tais como Strept. salivarius e Strept. vestibularis) e mutans (estreptococos de superfície denteada, tais como Strept. criceti, Strept. mutans, Strept. ratti e Strept. sobrinus), [00270] Strept. acidominimus, Strept. bovis, Strept. faecalis, Strept. equinus, Strept. pneumoniae e Strept. suis, [00271] ou Estreptococos classificados alternativamente como

Estreptococo do Grupo A, B, C, D, E, G, L, P, U ou V Streptococcus);

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45/135 [00272] Cocos gram-negativos, tais como Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria cinerea, Neisseria elongata, Neisseria flavescens, Neisseria lactamica, Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria subflava e Neisseria weaveri;

[00273] Bacillaceae, tais como Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Bacillus stearothermophilus e Bacillus cereus; Enterobacteriaceae, tais como [00274] Escherichia coli, [00275] Enterobacter (por exemplo, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans e Enterobacter cloacae) [00276] Citrobacter (tal como Citrob. freundii e Citrob. divernis), [00277] Hafnia (por exemplo, Hafnia alvei), [00278] Erwinia (por exemplo, Erwinia persicinus), [00279] Morganella morganii, [00280] Salmonella (Salmonella enterica e Salmonella typhi), [00281] Shigella (por exemplo, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii e Shigella sonnei), [00282] Klebsiella (por exemplo, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Klebs. ornitholytica, Klebs. planticola, Klebs. ozaenae, Klebs. temgena, Klebs. granulomatis (Calymmatobacterium granulomatis) e Klebs. rhinoscleromatis), [00283] Proteus (por exemplo, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri e Pr. vulgaris), [00284] Providencia (por exemplo, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri e Providencia stuartii), [00285] Serratia (por exemplo, Serratia marcescens e Serratia liquifaciens), e [00286] Yersinia (por exemplo, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis e Yersinia pseudotuberculosis);

[00287] Enterococos (por exemplo, Enterococcus avium,

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Enterococcus casseliflavus, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus flavescens, Enterococcus gallinarum, Enterococcus hirae, Enterococcus malodoratus, Enterococcus mundtii, Enterococcus pseudoavium, Enterococcus raffinosus e Enterococcus solitarius);

[00288] Helicobacter (por exemplo, Helicobacter pylori, Helicobacter cinaedi e Helicobacter fennelliae);

[00289] Acinetobacter (por exemplo, A. baumanii, A. calcoaceticus, A. haemolyticus, A. johnsonii, A.junii, A. Iwoffi e A. radioresistens);

[00290] Pseudomonas (por exemplo, Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia (Stenotrophomonas maltophilia), Ps. alcaligenes, Ps. chlororaphis, Ps. fluorescens, Ps. luteola. Ps. mendocina, Ps. monteilii, Ps. oryzihabitans, Ps. pertocinogena, Ps. pseudalcaligenes, Ps. putida e Ps. stutzeh);

[00291 ] Bacteriodes fragilis;

[00292] Peptococcus (por exemplo, Peptococcus niger);

[00293] Peptostreptococcus;

[00294] Clostrídio (por exemplo, C. perfringens, C. difficile, C. botulinum, C. tetani, C. absonum, C. argentinense, C. baratii, C. bifermentans, C. beijerinckii, C. butyricum, C. cadaveris, C. carnis, C. celatum, C. clostridioforme, C. cochlearium, C. cocleatum, C. fallax, C. ghonii, C. glycolicum, C. haemolyticum, C. hastiforme, C. histolyticum, C. indolis, C. innocuum, C. irregulare, C. leptum, C. limosum, C. malenominatum, C. novyi, C. oroticum, C. paraputrificum, C. piliforme, C. putrefasciens, C. ramosum, C. septicum, C. sordelii, C. sphenoides, C. sporogenes, C. subterminale, C. symbiosum e C. tertium);

[00295] Mycoplasma (por exemplo, M. pneumoniae, M. hominis, M.

genitalium e M. urealyticum);

[00296] Micobactérias (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis,

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Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmitis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium alvei, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aurum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brumae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chubense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium gadium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassicum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium heidelberense,

Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium malmoense,

Mycobacterium microgenicum, Mycobacterium microti, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidei,

Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistabile, Mycobacterium triplex,

Mycobacterium triviale, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium wolinskyi e Mycobacterium xenopi);

[00297] Haemophilus (por exemplo, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Haemophilus aegyptius, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus e Haemophilus parahaemolyticus);

[00298] Actinobacillus (por exemplo, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinobacillus equuli, Actinobacillus hominis, Actinobacillus lignieresii, Actinobacillus suis e Actinobacillus ureae);

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48/135 [00299] Actinomyces (por exemplo, Actinomyces israelii);

[00300] Propionibacteria (por exemplo, Propionibacterium acnes);

[00301] Brucella (por exemplo, Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melintensis e Brucella suis);

[00302] Campylobacter (por exemplo, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacterlari e Campylobacter fetus);

[00303] Listeria monocytogenes;

a. Víbrio (por exemplo, Vibrio cholerae e Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio carchariae, Vibrio fluvialis, Vibrio fumissii, Vibrio hollisae, Vibrio metschnikovii, Vibrio mimicus e Vibrio vulnificus); [00304] Erysipelothrix rhusopathiae;

[00305] Corynebacteriaceae (por exemplo, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium e Corynebacterium urealyticum);

[00306] Spirochaetaceae, tais como Borrelia (por exemplo, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia andersonii, Borrelia bissettii, Borrelia garinii, Borrelia japonica, Borrelia lusitaniae, Borrelia tanukii, Borrelia turdi, Borrelia valaisiana, Borrelia caucasica, Borrelia crocidurae, Borrelia duttoni, Borrelia graingeri, Borrelia hermsii, Borrelia hispanica, Borrelia latyschewii, Borrelia mazzottii, Borrelia parkeri, Borrelia persica, Borrelia turicatae e Borrelia venezuelensis) e Treponema (Treponema pallidum ssp. pallidum, Treponema pallidum ssp. endemicum, Treponema pallidum ssp. pertenue e Treponema carateum);

[00307] Pasteurella (por exemplo, Pasteurella aerogenes, Pasteurella bettyae, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella gallinarum, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida multocida, Pasteurella multocida gallicida, Pasteurella multocida septica, Pasteurella pneumotropica e Pasteurella stomatis);

[00308] Bordetella (por exemplo, Bordetella bronchiseptica,

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Bordetella hinzii, Bordetella holmseii, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis e Bordetella trematum);

[00309] Nocardiaceae, tais como Nocardia (por exemplo, Nocardia asteroides e Nocardia brasiliensis);

[00310] Rickettsia (por exemplo, Ricksettsii ou Coxiella burnetii);

[00311] Legionella (por exemplo, Legionalla anisa, Legionalla birminghamensis, Legionalla bozemanii, Legionalla cincinnatiensis, Legionalla dumoffii, Legionalla feeleii, Legionalla gormanii, Legionalla hackeliae, Legionalla israelensis, Legionalla jordanis, Legionalla lansingensis, Legionalla longbeachae, Legionalla maceachemii, Legionalla micdadei, Legionalla oakridgensis, Legionalla pneumophila, Legionalla sainthelensi, Legionalla tucsonensis e Legionalla wadsworthii);

[00312] Moraxella catarrhalis;

[00313] Stenotrophomonas maltophilia;

[00314] Burkholderia cepacia;

[00315] Francisella tularensis;

[00316] Gardnerella (por exemplo, Gardneralla vaginalis e

Gardneralla mobiluncus);

[00317] Streptobacillus moniliformis;

[00318] Flavobacteriaceae, tais como Capnocytophaga (por exemplo, Capnocytophaga canimorsus, Capnocytophaga cynodegmi, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga granulosa, Capnocytophaga haemolytica, Capnocytophaga ochracea e Capnocytophaga sputigena);

[00319] Bartonella (Bartonella bacilliformis, Bartonella clarridgeiae,

Bartonella elizabethae, Bartonella henselae, Bartonella quintana e

Bartonella vinsonii arupensis);

[00320] Leptospira (por exemplo, Leptospira biflexa, Leptospira borgpetersenii, Leptospira inadai, Leptospira interrogans, Leptospira

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50/135 kirschneri, Leptospira noguchii, Leptospira santarosai e Leptospira weilii);

[00321] Spirillium (por exemplo, Spirillum minus);

[00322] Bacteroides (por exemplo, Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides coagulans, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides forsythus, Bacteroides fragilis, Bacteroides merdae, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides pyogenes, Bacteroides splanchinicus, Bacteroides stercoris, Bacteroides tectus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus e Bacteroides vulgatus);

[00323] Prevotella (por exemplo, Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis), Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella enoeca, Prevotella heparinolytica, Prevotella intermedia, Prevotella loeschii, Prevotella melaninogenica, Prevotella nigrescens, Prevotella oralis, Prevotella oris, Prevotella oulora, Prevotella tannerae, Prevotella venoralis e Prevotella zoogleoformans);

[00324] Porphyromonas (por exemplo, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas cangingivalis, Porphyromonas canoris, Porphyromonas cansulci, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas circumdentaria, Porphyromonas crevioricanis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas levii e Porphyromonas macacae);

[00325] Fusobacterium (por exemplo, F. gonadiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrogenes, F. necrophorum necrophorum, F. necrophorum fundiliforme, F. nucleatum nucleatum, F. nucleatum fusiforme, F. nucleatum polymorphum, F. nucleatum vincentii, F. periodonticum, F. russii, F. ulcerans e F. varium);

[00326] Chlamydia (por exemplo, Chlamydia trachomatis);

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51/135 [00327] Chlamydophila (por exemplo, Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Chlamydia pneumoniae) e Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));

[00328] Leuconostoc (por exemplo, Leuconostoc citreum, Leuconostoc cremoris, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides e Leuconostoc pseudomesenteroides);

[00329] Gemella (por exemplo, Gemella bergeri, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum e Gemella sanguinis); e [00330] Ureaplasma (por exemplo, Ureaplasma parvum e Ureaplasma urealyticum).

[00331] Em uma modalidade da invenção, o termo bactérias inclui referências a quaisquer das classes ou tipos específicos de organismos acima mencionados, exceto por Shigella (por exemplo, Shigella flexneri) ou Salmonella (por exemplo, Salmonella typhi).

[00332] Quando usados neste documento, os termos fungos (e seus derivados, tais como infecção fúngica) incluem referências aos organismos (ou às infecções devidas aos organismos) das classes e tipos específicos a seguir:

[00333] Absidia (por exemplo, Absidia corymbifera);

[00334] Ajellomyces (por exemplo, Ajellomyces capsulatus e Ajellomyces dermatitidis);

[00335] Arthroderma (por exemplo, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvatum, Arthroderma otae e Arthroderma vanbreuseghemii);

[00336] Aspergillus (por exemplo, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger e Aspergillus terreus);

[00337] Blastomyces (por exemplo, Blastomyces dermatitidis);

[00338] Candida (por exemplo, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliemiondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida pelliculosa e Candida lusitaniae);

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52/135 [00339] Cladophialophora (por exemplo, Cladophialophora carrionii);

[00340] Coccidioides (por exemplo, Coccidioides immitis);

[00341] Cryptococcus (por exemplo, Cryptococcus neoformans);

[00342] Cunninghamella (por exemplo, Cunninghamella sp.) [00343] Epidermophyton (por exemplo, Epidermophyton floccosum);

[00344] Exophiala (por exemplo, Exophiala dermatitidis);

[00345] Filobasidiella (por exemplo, Filobasidiella neoformans);

[00346] Fonsecaea (por exemplo, Fonsecaea pedrosoi);

[00347] Fusarium (por exemplo, Fusarium solani e Fusarium oxysporum);

[00348] Geotrichum (por exemplo, Geotrichum candidum);

[00349] Histoplasma (por exemplo, Histoplasma capsulatum);

[00350] Hortaea (por exemplo, Hortaea wemeckii);

[00351] Issatchenkia (por exemplo, Issatchenkia orientalis);

[00352] Madurella (por exemplo, Madurella grisae);

[00353] Malassezia (de outro modo conhecida como Pityrosporum) (por exemplo, Malassezia furfur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Malassezia dermatis, Malassezia nana e Malassezia yamatoensis);

[00354] Microsporum (por exemplo, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Microsporum audouinii e Microsporum ferrugineum);

[00355] Mucor (por exemplo, Mucor circinelloides);

[00356] Nectria (por exemplo, Nectria haematococca);

[00357] Paecilomyces (por exemplo, Paecilomyces variotii);

[00358] Paracoccidioides (por exemplo, Paracoccidioides brasiliensis);

[00359] Penicillium (por exemplo, Penicillium mameffei);

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53/135 [00360] Pichia (por exemplo, Pichia anomala e Pichia guilliermondii);

[00361] Pneumocystis (por exemplo, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii));

[00362] Pseudallescheria (por exemplo, Pseudallescheria boydii);

[00363] Rhizopus (por exemplo, Rhizopus oryzae e Rhizopus oligosporus);

[00364] Rhodotorula (por exemplo, Rhodotorula rubra);

[00365] Scedosporium (por exemplo, Scedosporium apiospermum);

[00366] Schizophyllum (por exemplo, Schizophyllum commune);

[00367] Sporothrix (por exemplo, Sporothrix schenckii);

[00368] Trichophyton (por exemplo, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton concentricum, Trichophyton gourvilii, Trichophyton interdigitale, Trichophyton megninii, Trichophyton soudanense); e [00369] Trichosporon (por exemplo, Trichosporon asahii,

Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin e Trichosporon mucoides). [00370] Assim, os compostos da fórmula I, os produtos de combinação compreendendo compostos da fórmula I, podem ser usados para matar quaisquer organismos bactericidas ou fungicidas mencionados acima (clinicamente latente ou de outra maneira).

[00371] As bactérias particulares que podem ser mencionadas neste sentido incluem:

(i) Estafilococos, tais como Staph. aureus (sensível à Meticilina (isto é, MSSA) ou resistente à Meticilina (isto é, MRSA)), Staph. epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis e Staphylococcus lugdunensis);

(ii) Estreptococos, tais como Strept. agalactiae, Strept. pyogenes; Strept. pneumoniae, e Strept. Grupo C);

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54/135 (iii) Bacillaceae, tais como Bacillus anthracis ou, particularmente, Bacillus cereus;

(iv) Enterobacteriaceae, tais como Escherichia coli, Klebsiella (por exemplo, Klebs. pneumoniae e Klebs. oxytoca) e Proteus (por exemplo, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri e Pr. vulgaris);

(v) Haemophilus influenzae;

(vi) Enterococos, tais como Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus gallinarum e Enterococcus casseliflavus;

(vii) Mycobacteria, tais como Mycobacterium tuberculosis;

(viii) Propionibacteria, tais como Propionibacterium acnes;

(ix) Corynebacteriaceae, tais como Corynebacterium jeikeium;

(x) Stenotrophomonas maltophilia; e (xi) Mycoplasma, tais como M. pneumoniae.

[00372] Certas bactérias que podem ser mencionadas incluem aquelas em (i), (ii) e (viii) acima mencionadas.

[00373] Os fungos particulares que podem também ser mencionados neste sentido incluem:

(I) Aspergillus (por exemplo, Aspergillus fumigatus; Aspergillus niger, Aspergillus flavus ou Aspergillus terreus);

(II) Candida (por exemplo, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata ou Candida lusitaniae);

(III) Cryptococcus neoformans;

(IV) Histoplasma capsulatum;

(V) Pneumocystis jiroveci;

(VI) Issatchenkia orientalis;

(VII) Rhizopus oligosporus;

(VIII) Fusarium oxysporum;

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55/135 (IX) Microsporum (por exemplo, Microsporum audouinii, Microsporum ferrugineum ou Microsporum canis);

(X) Epidermophyton floccosum;

(XI) Malassezia (por exemplo, Malassezia furfur); e (XII) Trichophyton (por exemplo, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton concentricum, Trichophyton gourvilii, Trichophyton interdigitale, Trichophyton megninii, Trichophyton soudanense (tal como Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes ou, particularmente, Trichophyton rubrum)).

[00374] Certos fungos que podem ser mencionados incluem aqueles em (I), (II), (X), (XI) e (XII) acima mencionados.

[00375] As infecções bacterianas ou fúngicas que podem ser mencionadas em relação (i) ao uso de acordo com o primeiro ou o quarto aspecto da invenção, (ii) ao método de acordo com o segundo ou o sexto aspecto da invenção, (iii) ao composto para uso de acordo com o segundo ou o sétimo aspecto da invenção, e (iv) aos usos, métodos ou produtos de combinação acima descritos para o uso envolvendo o produto de combinação de acordo com o oitavo aspecto da invenção (isto é, os usos (i) ou (iv) acima descritos, o método (ii) ou (v) acima descrito ou o produto de combinação para o uso (iii) ou (vi) acima descrito) [00376] incluem as infecções com [00377] Staph. aureus (sensível à Meticilina (isto é, MSSA) ou resistente à Meticilina (isto é, MRSA)) e Staph. epidermidis, [00378] Estreptococos, tais como Strept. agalactiae e Strept.

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56/135 pyogenes, [00379] Bacillaceae, tais como Bacillus anthracis ou, particularmente, Bacillus cereus, [00380] Enterobacteriaceae, tais como Escherichia coli, Klebsiella (por exemplo, Klebs. pneumoniae e Klebs. oxytoca) e Proteus (por exemplo, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri e Pr. vulgaris), [00381] Haemophilus influenzae, [00382] Enterococos, tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium, [00383] Mycobacteria, tais como Mycobacterium tuberculosis, [00384] Propionibacteria, tais como Propionibacterium acnes ou fungos, tais como Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis jiroveci, Epidermophyton floccosum, Malassezia (por exemplo, Malassezia furfur) ou, particularmente, Trichophyton (por exemplo, Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes ou, particularmente, Trichophyton rubrum).

[00385] Neste sentido, as condições particulares que os compostos de fórmula I, ou os produtos de combinação compreendendo os compostos de fórmula I, podem ser usados para tratar incluem a tuberculose (por exemplo, tuberculose pulmonar, tuberculose não pulmonar (tal como glândulas linfáticas tuberculosas, tuberculose geniturinária, tuberculose do osso e articulações, meningite tuberculosa) e tuberculose miliar), o antraz, os abscessos, a acne vulgar, a acne rosácea, a rosácea (incluindo rosácea eritematotelangiectásica, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa e rosácea ocular), a actinomicose, a disenteria bacilar, a conjuntivite bacteriana, a ceratite bacteriana, o botulismo, a úlcera de Buruli, as infecções dos ossos e articulações, a bronquite (aguda ou crônica), a brucelose, as feridas por queimadura, a febre da arranhadura do gato,

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57/135 a celulite, a foliculite (incluindo a foliculite por banheira de hidromassagem), o cancroide, a colangite, a colecistite, a difteria cutânea, a fibrose cística, a cistite, a pan-bronquiolite difusa, a difteria, as cáries dentárias, as doenças do trato respiratório superior, o empiema, a endocardite, a endometrite, a febre entérica, a enterite, a epididimite, a epiglotite, a erisipela, a erisipeloide, a eritrasma, a ectima, a ectima gangrenosa, as infecções oculares, os furúnculos, a vaginite por Gardnerella, as infecções gastrointestinais (gastroenterite), as infecções genitais, a gengivite, a gonorréia, o granuloma inguinal, a febre Haverhill, o eczema atópico com transporte estafilocócico, o eczema infectado, as queimaduras infectadas, as lesões infectadas, as feridas da pele infectadas, as infecções após operações dentárias, as infecções na região oral, as infecções associadas a próteses, os abscessos intra-abdominais, a doença de Legionnaire, a lepra, a leptospirose, a listeriose, os abscessos do fígado, a doença de Lyme, o linfogranuloma venéreo, a mastite, a mastoidite, a meningite e as infecções do sistema nervoso, o micetoma, a nocardiose (por exemplo, pé Madura), a uretrite nãoespecífica, a oftalmia (por exemplo, a oftalmia neonatal), a osteomielite, a otite (por exemplo, a otite externa e a otite média), a orquite, a pancreatite, a paroníquia, a pelviperitonite, a peritonite, a peritonite com apendicite, a faringite, os flegmões, o pinta, a peste, a efusão pleural, a pneumonia, as infecções das feridas pós-operativas, a gangrena gasosa pós-operativa, a prostatite, a colite pseudomembranosa, a psitacose, o enfisema pulmonar, a pielonefrite, a piodermia (por exemplo, impetigo), a furunculose, a carbunculose, a síndrome da pele escaldada estafilocócica, a febre escarlatina cirúrgica, a doença perianal estreptocócica, a síndrome do choque tóxico estreptocócico, a ceratólise depressível, a tricomicose axilar, as infecções do ouvido no canal externo, a síndrome da unha verde, as

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58/135 espiroquetas, a fasciite necrotizante, as infecções da pele micobacterianas (tais como o lupo vulgar, a escrofulodermia, a tuberculose verrugosa, as tuberculides, o eritema nodoso, o eritema indurado, as manifestações cutâneas de lepra tuberculoide ou lepra lepromatosa, o eritema nodoso leproso, as infecções cutâneas por M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (incluindo M. abscessus) ou M. fortuitum, o granuloma da piscina (ou tanque de peixe), a linfadenite e a úlcera de Buruli (úlcera de Baimsdale, úlcera de Searles, úlcera de Kakerifu ou úlcera de Toro), a febre Q, a febre da mordida de rato, a reticulose, a doença de Ritter, a salmonelose, a salpingite, a artrite séptica, as infecções sépticas, a septicemia, a sinusite, as infecções da pele (por exemplo, os granulomas da pele), a sífilis, as infecções sistêmicas, a tonsilite, a síndrome do choque tóxico, o tracoma, a tularemia, o tifoide, o tifo (por exemplo, tifo epidêmico, tifo murino, tifo rural e febre maculosa), a uretrite, as infecções das feridas, os framboesiomas, a aspergilose, a candidíase (por exemplo, candidíase orofaríngea, candidíase vaginal ou balanite), a criptococose, o favos, a histoplasmose, o intertrigo, a mucormicose, a tinha (por exemplo, tinha do corpo, tinha da cabeça, tinha crural, tinha do pé e tinha das unhas), a onicomicose, a pitiríase versicolor, a tinha e a esporotricose.

[00386] As condições adicionais que podem ser mencionadas neste sentido incluem as infecções com MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium.

[00387] Os compostos específicos de fórmula I que podem ser mencionados em relação aos aspectos da invenção acima descritos

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59/135 incluem os compostos dos Exemplos 1 a 43 (por exemplo, 1 a 39) abaixo.

[00388] O uso de certos compostos de fórmula I na medicina, incluindo os compostos de fórmula I (e Ia), como antes definidos, é, pelo que os inventores sabem, novo.

[00389] Para a evitação de dúvida, as referências neste documento aos compostos de fórmula I incluem as referências a todas as modalidades descritas acima em relação aos compostos de fórmulas I e Ia.

[00390] Neste sentido, um aspecto adicional da invenção proporciona um composto de fórmula Ib para uso na medicina, em que os compostos de fórmula Ib recebem a mesma definição que os compostos de fórmula I, como antes definidos, exceto que: [00391] R^4a representa (a) C1-12 alquila, C3-12 cicloalquila, C3-12 cicloalquenila (estes três últimos grupos sendo substituídos por um grupo arila ou Het¹ e sendo opcional e adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, nitro, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila (estes três últimos grupos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de OH, =O, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi), OR^5a, S(O)nR^5b, S(O)2N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)2R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(O)-B²R⁵ⁱ, arila e Het¹, e cujos grupos C3-12 cicloalquila ou C4-12 cicloalquenila podem adicionalmente ser substituídos por =O), (c) arila ou (d) Het², [00392] e desde que:

(a) quando E representar CH, então R³ não represente um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes que incluam um substituinte de OR^8a na posição 7 do sistema de anel de quinolina; e

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60/135 (b) quando E representar N e R² representar H, então R¹ não represente um substituinte de -O-R^4a na posição 3 do anel de pirrolidina, em que R^4a representa arila ou Het².

[00393] Os compostos de fórmula Ib que podem ser mencionados incluem aqueles em que:

(i) R³ não representa um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes que incluem um substituinte de OR^8a na posição 7 do sistema de anel de quinolina;

(ii) R¹ não (por exemplo, quando R² representar H) representa um substituinte de -O-R^4a na posição 3 do anel de pirrolidina (por exemplo, um substituinte de -O-R^4a no qual R^4a represent arila ou Het²);

(iii) R² não representa arila ou Het⁴ quando E representar N; e/ou (iv) R¹ não representa piperazin-1-ila.

[00394] O uso dos compostos de fórmula Ib na medicina inclui o seu uso como substâncias farmacêuticas. A invenção, portanto, adicionalmente proporciona o uso de um composto de fórmula Ib como uma substância farmacêutica.

[00395] Os compostos de fórmula Ib são, pelo que os inventores sabem, novos per se. Assim, em um aspecto ainda adicional da invenção, proporciona-se um composto de fórmula Ib.

[00396] Quando usado neste documento, o termo compostos dos Exemplos 1 a 43 abaixo descritos refere-se aos compostos de título daqueles exemplos, a saber:

(1) 6-cloro-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinoli na;

(2) 6-benzilóxi-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinoli na;

(3) 2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-6-(piridin-3ilmetóxi)quinolina;

(4) 6-(4-metanossulfonilbenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenilPetição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 69/166

61/135 pirrolidin-1-il)quinolina;

(5) 6-(4-metoxibenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1- il)quinolina (6) 2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinoli na;

(7) 2-metil-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetóxi)-4-(3-fenil-pirrolidin-

1-il)quinolina;

(8) 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinoli na;

(9) 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

(10) 4-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

(11) [1-(2-metil-6-fenoxiquinolin-4-il)-pirrolidin-3il]fenilamina;

(12) N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6il]benzamida;

(13) N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]-2fenilacetamida;

(14) 4-cloro-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6il]benzamida;

(15) 4-metóxi-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6- il]benzamida;

(16) 2-metil-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6il]benzamida;

(17) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido pirazina-2-carboxílico;

(18) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico;

(19) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido furan-2-carboxílico;

(20) N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 70/166

62/135 il]nicotinamida;

(21) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico;

(22) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;

(23) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido piridazina-4-carboxílico;

(24) 2-(4-metoxifenil)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1- il)quinolin-6-il]acetamida;

(25) 2-(4-clorofenil)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)quinolin-6-il]acetamida;

(26) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;

(27) 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)-quinolin-6-il]-acetamida;

(28) N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6il]benzenossulfonamida;

(29) benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qui noli n-6il]amina;

(30) (R- ou S-)Benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1- il)quinolin-6-il]amina;

(31) (S- ou R-)Benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1- il)quinolin-6-il]amina;

(32) (4-metoxibenzil)-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)quinolin-6-il]amina;

(33) 4-{[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6ilamino]metil}benzonitrila;

(34) 1-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]pirrolidin-

2-ona;

(35) N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]-3-fenil

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63/135 propionamida;

(36) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico;

(37) [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido piridina-2-carboxílico;

(38) N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilqui noli n-6il]benzamida;

(39) 2-metil-6-fenóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)qu inol ina;

(40(a))	4-((R ou	S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-
fenoxiquinolina;
(40(b))	4-((S ou	R)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-
fenoxiquinolina;

(41(a)) 4-[(R ou S)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenóxi-quinolina;

(41(b)) 4-[(S ou R)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenóxi-quinolina;

(42(a)) [2-metil-4-((R ou S)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;

(42(b)) [2-metil-4-((S ou R)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;

(43(a)) N-[4-((R ou S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-

6-il]benzamida;

(43(b)) N-[4-((S ou R)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin6-il]benzamida, e os seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[00397] Assim como têm atividade contra os fungos e as bactérias, os compostos de fórmula I (por exemplo, os compostos de fórmula Ia ou Ib) podem também ter atividade contra outros organismos, tais como os protozoários. Portanto, de acordo com aspectos adicionais da invenção, proporciona-se:

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64/135 (i) o uso de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, como antes definido, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença por protozoário;

(ii) um método de tratar ou prevenir uma doença por protozoário em um mamífero, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, Ia ou Ib, como antes definido;

(iii) um composto de fórmula I, Ia ou Ib para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença por protozoário;

(iv) o uso (por exemplo, o uso ex vivo) de um composto de fórmula I, Ia ou Ib para matar protozoário.

[00398] Nestes aspectos da invenção o composto de fórmula I, Ia ou Ib pode ser um no qual R² não representa Het⁴ (por exemplo, pirrolidin-1-ila) quando E representar N.

[00399] Quando usados para tratar ou prevenir uma doença por protozoário, os compostos de fórmula I, Ia ou Ib podem ser formulados conforme descrito abaixo (isto é, incluídos em uma formulação farmacêutica ou uma composição farmacêutica tópica compreendendo um composto de fórmula I, Ia ou Ib em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável).

[00400] Quando usados neste documento, os termos protozoário (e seus derivados, tais como doença por protozoário) incluem as referências aos organismos (ou às infecções devidas aos organismos) das classes e tipos específicos a seguir:

[00401] Leishmania (por exemplo, Leishmania donovanii);

[00402] Plasmodium spp.;

[00403] Trypanosoma spp.;

[00404] Giardia lamblia;

[00405] coccídia (por exemplo, Cryptosporidium parvum, Isospora belli);

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65/135 [00406] Toxoplasma (por exemplo, Toxoplasma gondii);

[00407] Balantidium coli;

[00408] ameba (por exemplo, Entamoeba, tal como Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni e Entamoeba polecki); e [00409] Microsporidia (por exemplo, Enterocylozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon cuniculi e Septata intestinalis).

[00410] As condições particulares que os compostos de fórmula I, Ia ou Ib podem ser usados para tratar incluem a Leishmaníase, a malária, a tripanossomíase, a toxoplasmose, a giardíase, a balantidíase, a amebíase (disenteria amébica), a criptosporidiose, a isosporíase e a microsporidiose.

[00411] Os compostos de fórmula I (incluindo os compostos de fórmulas Ia e Ib) podem ser preparados de acordo com práticas conhecidas para aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito a seguir.

[00412] Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula I (por exemplo, um composto de fórmula Ia ou Ib), o qual compreende:

(a) a reação de um composto de fórmula II,

[00413] em que L¹ representa um grupo de saída adequado (por exemplo, halo, tal como cloro), e E, R² e R³ são como antes definidos, com um composto de fórmula III,

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[00414] em que R¹ é como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como por reação em temperatura elevada (por exemplo, de 70 a 250°C, por exemplo, como atingida através de aquecimento por micro-ondas), e opcionalmente em pressão elevada (isto é, acima de 101,33 kPa (1 atmosfera)), na presença de um solvente orgânico adequado, tal como um C2-4 alquileno glicol (por exemplo, etileno glicol) ou um éter monoou di-C1-4 alquílico de um C2-4 alquileno glicol (por exemplo, etoxietanol), e opcionalmente na presença de uma base apropriada (por exemplo, o composto de fórmula II pode ser reagido com entre 1 e 3 equivalentes (por exemplo, de 2 a 2,5 equivalentes) do composto de fórmula III, em temperatura elevada (por exemplo, acima de 180°C, tal como de 200 a 240°C), em que a mistura de reação é opcionalmente aquecida pelo uso de micro-ondas, na presença de um solvente de alta ebulição adequado (por exemplo, etoxietanol));

(b) para os compostos de fórmula I na qual E representa CH, a reação de um composto de fórmula IV, o

R—[j— | |1 IV

I

H [00415] em que R² e R³ são como antes definidos, com um composto de fórmula III, como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 40 a 200°C), na presença de um agente de sililação (por exemplo, o

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67/135 hexametildissilazano) e opcionalmente na presença de um catalisador apropriado (por exemplo, um sal de amônio, tal como o sulfato de amônio);

(c) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -N(H)C(O)R⁸ⁱ, o acoplamento de um composto correspondente de fórmula I, na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -NH2 com um composto de fórmula V,

R⁸ⁱC(O)L² V [00416] em que L² representa um grupo de saída (tal como OH, halo (tal como cloro ou bromo) ou -OC(O)R⁸ⁱ) e R⁸ⁱ é como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica (tais como: (i) quando L² representar OH, na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, cloreto de oxalila em DMF; EDC; DCC; HBTU; HATU; PyBOP; ou TBTU, estes últimos seis agentes podendo opcionalmente ser empregados em conjunção com um catalisador, tal como HOBt, HOAt ou HOSu), uma base apropriada (por exemplo, piridina, DMAP, TEA, 2,4,6-colidina ou DIPEA) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, DCM, MeCN, EtOAc ou DMF); ou (ii) quando L² representar halo ou OC(O)R⁸ⁱ, na presença de uma base apropriada (por exemplo, piridina, DMAP, TEA,

2,4,6-colidina ou DIPEA) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, DCM, MeCN, EtOAc ou DMF));

(d) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -N(H)S(O)2R^8f, o acoplamento de um composto correspondente de fórmula I, na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -NH2 com um composto de fórmula VI,

R^8fS(O)2L³ VI [00417] em que L³ representa um grupo de saída (por exemplo, halo (tal como cloro) ou OS(O)2R^8f) e R^8f é como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica,

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68/135 tais como na presença de um solvente adequado (por exemplo, DCM) e uma base apropriada (por exemplo, piridina);

(e) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -N(H)R^8h, em que R^8h é C1-10 alquila opcionalmente substituída, a reação de um composto correspondente de fórmula I, na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -NH2, com um composto de fórmula VII,

R^8h1CHO VII [00418] em que R^8h1 representa H ou C1-9 alquila, este último grupo sendo opcionalmente substituído como definido acima em relação ao R^8h, na presença de um agente redutor adequado (por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido carboxílico (por exemplo, um ácido C2-4 alcanoico, tal como o ácido acético) e um solvente apropriado (por exemplo, o 1,2-dicloroetano);

(f) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -OR^8a, em que R^8a é C1-10 alquila opcionalmente substituída, o acoplamento de um composto correspondente de fórmula I, na qual R³ representa ou inclui um substituinte de -OH, com um composto de fórmula VIII,

R^8a1L³ VIII [00419] em que R^8a1 representa um grupo C1-10 alquila que é opcionalmente substituído conforme definido acima em relação ao R^8a e L³ é como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 120°C), em que a mistura d e reação é opcionalmente aquecida por utilização de micro-ondas, na presença de uma base (por exemplo, um hidreto de metal alcalino, tal como o

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69/135 hidreto de sódio, ou um carbonato de metal alcalino, tal como o carbonato de césio) e um solvente adequado (por exemplo, DMF); ou (g) para os compostos de fórmula I na qual R¹ representa N(H)-R^4a, em que R^4a representa arila, a reação de um composto de fórmula IX,

[00420] em que E, R² e R³ são como antes definidos, com um composto de fórmula X, _R4a1_L3 _X [00421] em que R^4a1 representa arila, e L³ e a arila são como antes definidos, na presença de um catalisador de acoplamento cruzado de paládio (por exemplo, o tr/s-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio), por exemplo, sob condi-ções conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como em temperatura elevada (por exemplo, 150°C), em que a mistura de reação é opcionalmente aquecida por utilização de micro-ondas, na presença de uma fosfina adequada (por exemplo, a 2diciclo-hexil-fosfino-2'-dimetilaminobife-nila), uma base apropriada (por exemplo, terc-butóxido de sódio) e um solvente orgânico (por exemplo, tolueno).

[00422] Os compostos de fórmula II, na qual L¹ representa halo, podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula IV, como antes definida, com um reagente de halogenação adequado (por exemplo, o oxicloreto fosforoso), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 100 a 120°C), opcionalmente na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, tolueno ou xileno).

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70/135 [00423] Os compostos de fórmula II, na qual R³ representa um substituinte de -NH2, podem ser preparados por redução de um composto correspondente de fórmula II, na qual R³ representa um substituinte de -NO2, por exemplo, através de hidrogenação catalítica, na presença de um catalisador adequado (tal como Pd/C, Pt2O ou níquel Raney), sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente, na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, etanol).

[00424] Os compostos de fórmula II, na qual R³ representa um substituinte de -NO2, podem ser preparados de acordo ou por analogia com procedimentos conhecidos para aqueles versados na técnica (por exemplo, aqueles descritos em J. Chem. Soc. 1367 (1949)), tais como por reação de um composto correspondente de fórmula II, na qual R³ representa H, com um agente de nitração adequado (por exemplo, uma mistura de ácidos nítrico e sulfúrico), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 75°C).

[00425] Os compostos de fórmula II, na qual R¹ é um único substituinte na posição 3 do anel de pirrolidina, podem ser preparados por métodos conhecidos para aqueles versados na técnica (por exemplo, de acordo ou por analogia com os métodos relevantes descritos em: J. Org. Chem. 55, 270 (1990); Synthesis 1023 (1991); J. Am. Chem. Soc. 124 (2002); J. Org. Chem. 64, 4273 (1999); Synlett 2092 (2002); Med. Chem. Res. 7, 76 (1997); ou J. Org. Chem. 60, 4743 (1995)), ou por um dos métodos a seguir.

(i) Redução de um composto correspondente de fórmula XI

O^''_N ^X O H

XI

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71/135 [00426] em que R¹ é como antes definido, na presença de um agente redutor adequado (por exemplo, hidreto de lítio alumínio), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 75°C), na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano).

(ii) Reação de um composto correspondente de fórmula XII,

[00427] em que L³ e R¹ são como antes definidos, com amônia ou um composto de fórmula XIII,

R^a-NH XIII [00428] em que R^a representa um grupo protetor apropriado (por exemplo, -CH2Ph ou -OH), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como em temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 65°C), na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano) e uma base apropriada (por exemplo, a base de Hunig ou a 4-dimetilaminopiridina), seguida (se necessário) por remoção do grupo protetor R^a sob condições conhecidas por aqueles versados na técnica (por exemplo, por hidrogenação catalítica usando Pd/C como o catalisador, por exemplo, na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 65°C), na presença de um solvente orgânico adequado , tal como o etanol ou o metanol).

[00429] Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reação de um composto de fórmula XIV,

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[00430] em que R³ é como antes definido, com um composto de fórmula XV,

[00431] em que R^b é C1-4 alquila (tal como etila), na presença de um ácido (por exemplo, poli(ácido fosfórico)), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como em temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 90 a 105°C), na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, dioxano). [00432] Os compostos de fórmula IV podem alternativamente ser preparados por ciclização de um composto de fórmula XVI ou um composto de fórmula XVII,

[00433] em que R² e R³ são como antes definidos, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como em temperatura elevada (por exemplo, de 70 a 250°C, por exemplo, como obtida através de aquecimento por micro-ondas), na presença de um solvente adequado (por exemplo, diclorobenzeno ou éter difenílico).

[00434] Os compostos de fórmula XI podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula XVIII,

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[00435] em que R^c representa halo, OH ou C1-9 alcóxi, com um composto de fórmula XIII, como antes definida, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica. Por exemplo, quando R^c representar OH, a reação pode ser realizada na presença de um reagente de acoplamento adequado e opcionalmente na presença de uma base adequada, um solvente apropriado e/ou um catalisador (por exemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol). Alternativamente, quando R^c representar halo (por exemplo, cloro), a reação pode ser realizada, por exemplo, na temperatura ambiente (ou abaixo), na presença de uma base adequada e/ou um solvente apropriado.

[00436] Em relação à reação entre os compostos de fórmulas XVIII e XIII, os reagentes de acoplamento adequados incluem, por exemplo: [00437] 1,1’-carbonildiimidazol; N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-(3dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (ou o seu cloridrato); carbonato de N,N’-dissuccinimidila; hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dime-tilamino)fosfônio; hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1 -il)-1, 1,3,3-tetrametilurônio; hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-pirrolidinofos-fônio; hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidino-fosfônio; tetrafluorcarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametilurônio; 1-ciclo-hexilcarbodiimida-3-propiloximetil poliestireno; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N^,,N'tetrametilurônio; e tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’tetrametilurônio.

[00438] Ademais, as bases adequadas incluem, por exemplo, o hidreto de sódio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de potássio, a

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74/135 piridina, a trietilamina, a dimetilaminopiridina, a di-isopropilamina, o hidróxido de sódio, o terc-butóxido de potássio e/ou a lítio diisopropilamida. Também, os solventes apropriados que podem ser mencionados incluem o tetra-hidrofurano, a piridina, o tolueno, o diclorometano, o clorofórmio, a acetonitrila, a dimetilformamida, o trifluorometilbenzeno, a dioxano ou a trietilamina.

[00439] Os compostos de fórmula XII, em que L³ representa OS(O)2R^8f, podem ser preparados por:

[00440] redução de um composto correspondente de fórmula XVIII, em que R^c representa C1-9 alcóxi, na presença de um agente redutor adequado (por exemplo, hidreto de lítio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio), por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 70°C), na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, tetra-hidrofurano); seguida por [00441] reação do diol resultante com um composto de fórmula XIX

L³-S(O)2R^8f XIX [00442] em que L³ e R^8f são como antes definidos, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou reduzida (por exemplo, 0 a 5°C), na presença de um solvente orgânico adequado (por exemplo, tetrahidrofurano ou diclorometano) e uma base apropriada (por exemplo, trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina).

[00443] Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula XIV, como antes definida, com um composto de fórmula XV, como antes definida, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 100 a 120°C), opcionalmente na presença de um solvente.

[00444] Os compostos de fórmula XVII podem ser preparados de

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75/135 acordo ou por analogia com procedimentos conhecidos para aqueles versados na técnica (por exemplo, aqueles descritos em Synthesis 482 (1987)), tais como por reação de um composto correspondente de fórmula XIV, como antes definida, com um composto de fórmula XX,

[00445] em que L⁴ representa um grupo de saída adequado (por exemplo, etiltio) e R² é como antes definido, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 100 a 120°C), opcionalmente na presença de um solvente adequado.

[00446] Os compostos de fórmula XVIII, na qual R¹ é -CH2-arila e R^c representa C1-9 alcóxi, podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula XXI,

[00447] em que R^c1 representa C1-9 alcóxi, com um composto de fórmula XXII, [00448] arila-CHO XXII [00449] em que a arila é como antes definida, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 60 a 80°C), na presença de uma base apropriada (por exemplo, t-BuOK) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, t-butanol), seguida por redução do i ntermediário de alquenila resultante, por exemplo, através de hidrogenação catalítica, sob condições conhecidas para aqueles

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76/135 versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 65°C), na presença de um catalisador (por exemplo, Pd/C) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, etanol ou metanol).

[00450] Os compostos de fórmula XVIII, na qual R¹ é -CH2-arila e R^c representa OH, podem ser preparados por reação de um composto correspondente de fórmula XXIII,

[00451] em que cada R^d independentemente representa C1-9 alquila, com um composto de fórmula XXIV, [00452] arila-CH2-L³ XXIV [00453] em que a arila e o L³ são como antes definidos, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 40 a 120°C), na presença de uma base apropriada (por exemplo, K2CO3, NaOH, NaH, trietilamina ou 4-dimetil-aminopiridina) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, DMF, tetra-hidrofurano, diclorometano ou etanol), seguida por hidrólise dos três grupos éster (isto é, conversão de cada R^d em H) e mono-descarboxilação, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como em temperatura elevada (por exemplo, 50 a 65°C), na presença de um ácido aquoso apropriado (por exemplo, ácido sulfúrico ou clorídrico) e um solvente orgânico adequado (por exemplo, etanol ou metanol).

a. Os compostos de fórmula XVIII, na qual R^c representa

C1-9 alcóxi, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula XXV

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[00454] em que R^d é como antes definido, com um composto de fórmula XXVI,

R¹-halo XXVI [00455] em que R¹ e halo são como antes definidos, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 60 a 120°C), na presença de um catalisador à base de paládio apropriado para o acoplamento de Heck e um solvente orgânico adequado (por exemplo, dimetilformamida, tolueno, acetonitrila ou tetra-hidrofurano), e opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, K2CO3, Ag2CO3, NaOAc ou trietilamina), e/ou um cocatalisador (por exemplo, n-Bu4NBr ou NaI), seguida por hidrogenação catalítica do intermediário de alquenila resultante, por exemplo, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como na temperatura ambiente ou elevada (por exemplo, 50 a 65°C), na presença de um catalisador de hidrogenação adequado (por exemplo, Pd/C, [(R)- ou (S)-DIPAMPJRhCl, ou [(R)- ou (S)-BINAP]Ru(OAc)2) e um solvente orgânico apropriado (por exemplo, etanol ou metanol). [00456] O catalisador à base de paládio para o acoplamento de Heck pode compreender uma fonte de paládio(0) (por exemplo, Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2(PPh3)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) e, opcionalmente, um aglutinante adequado para a coordenação ao paládio (por exemplo, PPh3, P(O/-Pr)3 ou tri-(o-tolil)fosfina).

[00457] Os compostos de fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XIII, XIV, XV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV e XXVI estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura, ou podem

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78/135 ser obtidos por analogia com os processos descritos neste documento, ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrões, a partir de materiais de partida prontamente disponíveis, usando reagentes e condições de reação apropriados. [00458] Os substituintes sobre os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterocíclicos, nos compostos de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV e XXVI, podem ser introduzidos e/ou interconvertidos usando práticas bastante conhecidas para aqueles versados na técnica, por meio de interconversões padrões dos grupos funcionais, de acordo com técnicas padrões, a partir de materiais de partida prontamente disponíveis, usando reagentes e condições de reação apropriados. Por exemplo, o benzilóxi pode ser convertido em hidróxi, etc.

[00459] Os compostos de fórmula I podem ser isolados de suas misturas de reação usando técnicas convencionais. Por exemplo, os compostos de fórmula I podem ser isolados por conversão em um sal de ácido (por exemplo, ácido clorídrico) (por meio da adição do ácido ao produto bruto) e então recristalização do sal a partir de um solvente adequado (por exemplo, metanol ou, particularmente, etanol). Alternativamente, o sal pode simplesmente ser lavado com, ou convertido em uma pasta semifluida na presença tal de, um solvente adequado, para isolar o sal de ácido puro do composto de fórmula I.

[00460] De acordo com a presente invenção, os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I também incluem os derivados protegidos, e/ou os compostos que atuam como pró-medicamentos, dos compostos de fórmula I.

[00461] Os compostos de fórmula I podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e as suas misturas estão incluídas no escopo da invenção.

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79/135 [00462] Os compostos de fórmula I pode também conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isomerismo óptico e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia. Os diversos estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra mistura dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos desejados podem ser preparados por reação dos materiais de partida opticamente ativos, apropriados, sob condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivação (por exemplo, com um ácido homoquiral) seguida por separação dos derivados diastereoisoméricos por meios convencionais (por exemplo, cristalização fracionária, HPLC, cromatografia sobre sílica). Todos os estereoisômeros estão incluídos no escopo da invenção.

[00463] Será apreciado por aqueles versados na técnica que, nos processos descritos acima e a seguir, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos protetores.

[00464] Os grupos funcionais que são desejáveis proteger incluem o hidróxi, o amino e o ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para o hidróxi incluem os grupos alquila opcionalmente substituídos e/ou insaturados (por exemplo, metila, alila, benzila ou terc-butila), os grupos trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, tbutildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila) e a tetra-hidropiranila. Os grupos protetores adequados para o ácido carboxílico incluem a C16 alquila ou os ésteres benzílicos. Os grupos protetores adequados para o amino incluem a terc-butiloxicarbonila e a benziloxicarbonila.

[00465] A proteção e a desproteção dos grupos funcionais pode ocorrer antes ou depois do acoplamento, ou antes ou depois de qualquer outra reação nos esquemas acima mencionados.

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80/135 [00466] Os grupos protetores podem ser removidos de acordo com práticas que são bastante conhecidas para aqueles versados na técnica e conforme descrito a seguir.

[00467] As pessoas versadas na técnica apreciarão que, para obter os compostos de fórmula I em um modo alternativo, e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas antes podem ser efetuadas em uma ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser efetuadas em um estágio diferente na rota global (isto é, os substituintes podem ser adicionados a, e/ou as transformações químicas efetuadas sobre, intermediários diferentes daqueles mencionados antes em conjunção com uma reação particular). Isto pode anular, ou tornar necessária, a necessidade por grupos protetores.

[00468] O tipo de química envolvida ditará a necessidade, e o tipo, de grupos protetores, bem como a sequência para efetuar a síntese.

[00469] O uso de grupos protetores é descrito em Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), e Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

[00470] Os derivados protegidos dos compostos de fórmula I podem ser convertidos quimicamente nos compostos da invenção usando técnicas padrões de desproteção (por exemplo, hidrogenação). A pessoa versada também apreciará que certos compostos de fórmula I podem também ser referidos como sendo derivados protegidos de outros compostos de fórmula I.

[00471] Aqueles versados na técnica também apreciarão que certos compostos de fórmula I serão intermediários úteis na síntese de certos outros compostos de fórmula I.

[00472] Quando usados no método de tratamento acima descrito, os compostos de fórmula I (por exemplo, os compostos de fórmula Ia

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81/135 ou Ib) podem ser formulados para a administração a um paciente. Neste sentido, de acordo com um aspecto ainda adicional da invenção, proporciona-se uma formulação farmacêutica que inclui um composto de fórmula I (por exemplo, os compostos de fórmula Ia ou, particularmente, Ib), em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00473] Os medicamentos, os (componentes dos) produtos de combinação e as formulações farmacêuticas acima mencionados podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, misturando-se os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib com excipiente ou excipientes.

[00474] Quando formulados com excipientes, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib podem estar presentes nos medicamentos, nos (componentes dos) produtos de combinação e nas formulações farmacêuticas acima mencionados em uma concentração de 0,1 a 99,5% (tal como de 0,5 a 95%) em peso da mistura total.

[00475] Quando administrados aos pacientes por meio de quaisquer dos medicamentos, (componentes dos) produtos de combinação e formulações farmacêuticas acima mencionados, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib normalmente serão administrados oralmente, por qualquer rota parenteral ou via inalação.

[00476] No caso dos animais, os compostos de fórmula I, Ia ou Ib podem também ser administrados por incorporação do composto de fórmulas I, Ia ou Ib na alimentação ou na água potável.

[00477] Uma rota preferida de administração dos compostos da invenção é a oral.

[00478] As doses diárias adequadas dos compostos da invenção no tratamento profilático e/ou terapêutico dos mamíferos (por exemplo, seres humanos) incluem, por exemplo, 0,001 a 100 mg/kg de peso do corpo em administração peroral e 0,001 a 50 mg/kg de peso do corpo

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82/135 em administração parenteral.

[00479] Em uma modalidade particular da invenção, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib são administrados topicamente. Assim, de acordo com a invenção, proporciona-se:

(I) uma composição farmacêutica tópica compreendendo um composto de fórmula I, Ia ou Ib em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável;

(II) um produto de combinação para a administração tópica compreendendo (A) um composto de fórmula I, Ia ou Ib, como antes definido, e (B) um agente antimicrobiano convencional, como antes definido, [00480] em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00481] Quando usado neste documento, o termo tópica(s) inclui as referências às formulações que são adaptadas para a aplicação às superfícies do corpo (por exemplo, a pele ou as membranas mucosas). As membranas mucosas que podem ser mencionadas neste sentido incluem a mucosa da vagina, do pênis, da uretra, da bexiga, do ânus, da boca (incluindo a mucosa da bochecha, do palato mole, da superfície inferior da língua e do fundo da boca), do nariz, da garganta (incluindo a mucosa da faringe, da laringe, da traqueia e do esôfago), dos brônquios, dos pulmões, do olho e da orelha.

[00482] Em relação ao (II) acima mencionado, o produto de combinação proporciona a administração do componente (A) em conjunção com o componente (B), e pode, assim, ser apresentado como formulações tópicas separadas, em que pelo menos uma destas formulações compreende o componente (A) e pelo menos uma

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83/135 compreende o componente (B), ou pode ser apresentado (isto é, formulado) como uma preparação tópica combinada (isto é, apresentado como uma única formulação tópica incluindo o componente (A) e o componente (B)).

[00483] As composições tópicas que são úteis para tratar os distúrbios da pele ou das membranas (por exemplo, as membranas acessíveis por digitação, tais como as membranas da boca, vagina, cérvix, ânus e reto) incluem os cremes, os unguentos, as loções, os sprays, os géis e as soluções ou as suspensões aquosas estéreis. Como tais, as composições tópicas incluem aquelas nas quais o(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) dissolvido(s) ou dispersado(s) em um veículo dermatológico conhecido na técnica (por exemplo, géis aquosos ou não-aquosos, unguentos, emulsões de água em óleo ou de óleo em água). Os constituintes de tais veículos podem compreender água, soluções aquosas de tampões, solventes nãoaquosos (tais como o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, o 2-(2etoxietóxi)etanol, o propileno glicol, o monolaurato de propileno glicol, o glicofurol ou o glicerol), os óleos (por exemplo, um óleo mineral, tal como uma parafina líquida, os triglicerídeos naturais ou sintéticos, tais como Miglyol^®, ou os óleos de silicone, tais como a dimeticona). Dependendo, inter alia, da natureza da formulação, bem como de seu uso pretendido e do local de aplicação, o veículo dermatológico empregado pode conter um ou mais componentes (por exemplo, quando a formulação for um gel aquoso, componentes além da água) selecionados a partir da seguinte lista:

[00484] um agente de solubilização ou solvente (por exemplo, uma β-ciclodextrina, tal como a hidroxipropil β-ciclodextrina, ou um álcool ou poliol, tal como etanol, propileno glicol ou glicerol);

[00485] um agente espessante (por exemplo, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose ou carbômero);

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84/135 [00486] um agente gelificante (por exemplo, um copolímero de polioxietileno-polioxipropileno);

[00487] um conservante (por exemplo, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, clorexidina, clorbutol, um benzoato, sorbato de potássio ou EDTA ou seu sal); e [00488] agente(s) de tamponamento de pH (tal(is) como uma mistura de sais de di-hidrogeno fosfato e hidrogeno fosfato, ou uma mistura de ácido cítrico e um sal de hidrogeno fosfato).

[00489] A quantidade de composto de fórmulas I, Ia ou Ib usado nas composições tópicas ou nos produtos de combinação dependerá, inter alia, da natureza particular da composição ou do produto de combinação, bem como de seu uso pretendido. Em todo caso, aqueles versados na técnica serão capazes de determinar, por métodos de rotina e não-inventivos, as quantidades de composto de fórmulas I, Ia ou Ib que podem ser empregadas. Tipicamente, entretanto, o composto de fórmulas I, Ia ou Ib estará presente na composição tópica ou no produto de combinação de 0,01 a 25% em peso (por exemplo, de 0,1 a 10% em peso, tal como de 0,1 a 5% em peso ou, particularmente, de 0,5 a 3% (por exemplo, 2% ou 1%) em peso) da composição ou do produto.

[00490] As composições tópicas particulares que podem ser mencionadas são aquelas que compreendem um composto de fórmula I (por exemplo, em 0,5 a 3%, tal como 2% ou 1%, em peso) e (a) a água;

(b) um ou mais solventes polares, não-aquosos (por exemplo, um álcool ou poliol, tal como etanol, propileno glicol e/ou glicerol);

(c) um conservante (por exemplo, álcool benzílico);

(d) um agente espessante (por exemplo, hidroxietilcelulose); e, opcionalmente

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85/135 (e) agente(s) de tamponamento de pH (tal(is) como uma mistura de sais de di-hidrogeno fosfato e hidrogeno fosfato).

[00491] Nas composições particulares, e dependendo, inter alia, da quantidade de composto de fórmula I presente (tipicamente, quanto maior a quantidade do composto de fórmula I, maior a quantidade de solventes polares, não-aquosos, requeridos para solubilizar o composto):

(i) a água pode estar presente de 55 a 75% (por exemplo, de 60 a 72,5%) em peso;

(ii) os um ou mais solventes polares, não-aquosos, podem (juntos) estar presentes em de 15 a 40% (por exemplo, de 24 a 35%) em peso;

(iii) o glicerol, se usado, pode estar presente de 5 a 25% (por exemplo, de 15 a 20%) em peso;

(iv) o etanol, se usado, pode estar presente de 3 a 10% (por exemplo, de 5 a 8%) em peso;

(v) o propileno glicol, se usado, pode estar presente de 2 a 15% (por exemplo, de 4 a 6%) em peso;

(vi) o conservante pode estar presente de 0,1 a 3% (por exemplo, cerca de 1%) em peso;

(vii) o agente espessante pode estar presente de 1 a 5% (por exemplo, cerca de 2% em peso).

[00492] Nas composições tópicas particulares adicionais, o(s) agente(s) de tamponamento de pH pode(m), se empregado(s) e quando dissolvido(s) no componente de água da composição, proporcionar um pH na faixa de 5 a 7 (por exemplo, aproximadamente pH 5,5).

[00493] Os métodos de produzir as composições farmacêuticas tópicas, tais como os cremes, os unguentos, as loções, os sprays e as soluções ou as suspensões aquosas estéreis, são bastante

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86/135 conhecidos na técnica. Os métodos adequados de preparar as composições farmacêuticas tópicas são descritos, por exemplo, em WO 95/10999, US 6.974.585, WO 2006/048747, bem como nos documentos citados em quaisquer destas referências.

[00494] As composições farmacêuticas tópicas e os produtos de combinação de acordo com a presente invenção podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios da pele ou da membrana, tais como as infecções da pele ou das membranas (por exemplo, as infecções das membranas nasais, axila, virilha, períneo, reto, pele dermática, úlceras da pele, e locais de inserção de equipamento médico, tal como as agulhas i.v., os cateteres e a traqueotomia ou os tubos de alimentação) com quaisquer das bactérias, fungos descritos antes, (por exemplo, quaisquer dos organismos de Staphylococci, Streptococci, Mycobacteria ou Pseudomonas mencionados antes, tais como S. aureus (por exemplo, S. aureus resistente à Meticilina (MRSA))).

[00495] As condições bacterianas particulares que podem ser tratadas pelas composições farmacêuticas tópicas e pelos produtos de combinação de acordo com a presente invenção também incluem as condições relacionadas à pele e à membrana descritas antes, bem como: a acne vulgar; a acne rosácea; a rosácea (incluindo rosácea eritematotelan-giectásica, rosácea papulopustular, rosácea fimatosa e rosácea ocular); a erisipela; a eritrasma; a ectima; a ectima gangrenosa; o impetigo; a paroníquia; a celulite; a foliculite (incluindo a foliculite por banheira de hidromassagem); a furunculose; a carbunculose; a síndrome da pele escaldada estafilocócica; a febre escarlatina cirúrgica; a doença perianal estreptocócica; a síndrome do choque tóxico estreptocócico; a ceratólise depressível; a tricomicose axilar; a piodermia; as infecções do ouvido no canal externo; a síndrome da unha verde; as espiroquetas; a fasciite necrotizante, as

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87/135 infecções da pele micobacterianas (tais como o lupo vulgar, a escrofulodermia, a tuberculose verrugosa, as tuberculides, o eritema nodoso, o eritema indurado, as manifestações cutâneas de lepra tuberculoide ou lepra lepromatosa, o eritema nodoso leproso, as infecções cutâneas por M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (incluindo M. abscessus) ou M. fortuitum, o granuloma da piscina (ou tanque de peixe), a linfadenite e a úlcera de Buruli (úlcera de Baimsdale, úlcera de Searles, úlcera de Kakerifu ou úlcera de Toro)); o intertrigo; o eczema atópico com transporte estafilocócico; bem como o eczema, as queimaduras, as lesões e as feridas da pele infectados.

[00496] As condições fúngicas particulares que podem ser tratadas pelas composições farmacêuticas tópicas e pelos produtos de combinação de acordo com a presente invenção também incluem as condições relacionadas à pele e à membrana descritas antes, bem como: a candidíase (por exemplo, candidíase orofaríngea, candidíase vaginal ou balanite); a esporotricose; a tinha (por exemplo, tinha do pé, tinha crural, tinha da cabeça, tinha das unhas ou tinha do corpo); a tinha versicolor; e as infecções com os fungos Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton ou Pityrosporum ovale (Malassezia furfur).

[00497] Além dos acima mencionados, as composições tópicas e os produtos de combinação de acordo com a presente invenção podem ser usados para efetuar a depuração (por exemplo, depuração profilática) de:

(a) Estafilococos (por exemplo, MRSA);

(b) Propionibacteria, tais como Propionibacterium acnes; ou (c) fungos (tais como Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Epidermophyton floccosum,

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Malassezia (por exemplo, Malassezia furfur) ou, particularmente, Trichophyton (por exemplo, Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes ou, particularmente, Trichophyton rubrum), [00498] da pele ou das membranas de um paciente que necessite de tal depuração.

[00499] No caso dos Estafilococos, a depuração pode ser efetuada particularmente a partir da pele (por exemplo, antes da cirurgia ou da inserção de equipamento médico, tal como agulhas i.v., cateteres e traqueotomia ou tubos de alimentação), do nariz (por exemplo, narinas anteriores), das feridas ou do eczema tópico (dermatite atópica).

[00500] Desse modo, de acordo com um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um método para tratar quaisquer das condições e infecções mencionadas acima em conexão com as composições tópicas, ou de efetuar a depuração de micro-organismos, como descritos acima, o método compreendendo administrar a um paciente que necessita dele uma quantidade efetiva de uma composição tópica como antes definida, ou de um produto de combinação como antes definido.

[00501] Similarmente, proporciona-se uma composição tópica como antes definida, ou um produto de combinação para a administração tópica, como antes definido, para uso no tratamento de quaisquer das condições e infecções mencionadas acima em conexão com as composições tópicas, ou na efetuação da depuração de microorganismos conforme descritos acima.

[00502] Os micro-organismos mortos pela aplicação da composição tópica ou do produto de combinação podem ser clinicamente latentes. Assim, a invenção também inclui um método de matar microorganismos clinicamente latentes em um mamífero infectado com tais micro-organismos latentes, o método compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade microbicidamente efetiva de uma

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89/135 composição tópica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou um produto de combinação de acordo com o segundo aspecto da invenção.

[00503] Quando empregados para tratar uma infecção microbiana, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib, quer sejam administrados sozinhos, quer sejam em combinação com um agente antimicrobiano convencional, são preferivelmente administrados em um número menor de doses do que é necessário para o tratamento da mesma infecção microbiana utilizando agentes antimicrobianos convencionais somente (por exemplo, em menos do que 7, 6, 5, 4, ou 3 doses, tal como em 2 doses ou, particularmente, 1 dose).

[00504] Neste sentido, um aspecto ainda adicional da invenção proporciona um método de reduzir a dose do agente antimicrobiano convencional requerido para tratar uma infecção microbiana, o método compreendendo coadministrar um composto de fórmula I, Ia ou Ib.

[00505] Os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib têm a vantagem que eles podem ser usados para matar micro-organismos clinicamente latentes. Ademais, no tratamento das infecções microbianas, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib podem possuir a vantagem adicional que eles permitem um período mais curto de terapia (sozinhos ou em combinação com um agente antimicrobiano convencional), assim aumentando a adesão do paciente (através, por exemplo, da necessidade de tomar poucas doses ou doses menores dos agentes antimicrobianos) e/ou minimizando o risco de gerar subpopulações de micro-organismos que sejam (geneticamente) resistentes aos agentes antimicrobianos convencionais.

[00506] Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção podem ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ter uma faixa mais ampla de atividade do que, ser mais potentes do que, produzir menos efeitos colaterais do

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90/135 que, ou ter outras propriedades farmacológicas úteis sobre os compostos conhecidos na técnica anterior.

TESTES BIOLÓGICOS [00507] Os procedimentos de teste que podem ser empregados para determinar a atividade biológica (por exemplo, bactericida ou antibacteriana) dos compostos de fórmulas I, Ia ou Ib incluem aqueles conhecidos para as pessoas versadas na técnica para determinar:

(a) a atividade bactericida contra as bactérias de fase estacionária ou persistentes (isto é, bactérias clinicamente latentes); e (b) a atividade antibacteriana contra as bactérias de fase log.

[00508] Em relação ao (b) acima mencionado, os métodos para determinar a atividade contra as bactérias de fase log incluem uma determinação, sob condições-padrão (isto é, as condições conhecidas para aqueles versados na técnica, tais como aquelas descritas no WO 2005/014585, cujas descrições do documento são, pelo presente, incorporadas por referência), da Concentração Mínima Inibitória (MIC) ou da Concentração Mínima Bactericida (MBC) para um composto de teste.

a. Em relação ao (a) acima mencionado, os métodos para determinar a atividade contra as bactérias clinicamente latentes incluem uma determinação, sob condições conhecidas para aqueles versados na técnica (tais como aquelas descritas em Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002), cujas descrições são, pelo presente, incorporadas por referência), da Concentração Mínima Estacionária-cida (Minimum Stationary-cidal Concentration) (MSC) ou da Concentração Mínima Dormente-cida (Minimum Dormicidal Concentration) (MDC) para um composto de teste. Os exemplos específicos de tais métodos são descritos abaixo.

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PROTOCOLO PARA AS BACTÉRIAS PIOGÊNICAS

Cepas bacterianas

b. As cepas usadas para a triagem são mostradas na tabela a seguir.

Staphylococcus aureus (Oxford)	Gram-positiva	Cepa de referência
Escherichia coli K12	Gramnegativa	Cepa de referência
Enterococcus	Gram-positiva	Isolado clínico
Pseudomonas	Gramnegativa	Isolado clínico
S. aureus resistente à Meticilina (MRSA)	Gram-positiva	Isolado clínico
Klebsiella aerogrenes	Gramnegativa	Isolado clínico
E. coli	Gramnegativa	Isolado clínico
Streptococcus pneumoniae	Gram-positiva	Cepa de referência
Streptococci Grupo A Streptococcus pyogenes	Gram-positiva	Cepa de referência
Streptococci Grupo B (Streptococcus agalactiae)	Gram-positiva	Cepa de referência
Streptococcus viridans	Gram-positiva	Cepa de referência
Haemophilus influenzae	Gramnegativa	Cepa de referência
Staphylococcus negativo para coagulase (CNS)	Gram-positiva	Cepa de referência
Propionibacterium acnes	Gram-positiva	Cepa de referência (NCTC 737)

CRESCIMENTO DAS BACTÉRIAS [00509] As bactérias (exceto pelos estreptococos e pelo H. influenzae e P. acnes) foram desenvolvidas em 10 mL de caldo de nutriente (N^o 2 (Oxoid)), durante a noite, a 37°C, com agitação contínua, a 120 rpm. Os estreptococos e o H. influenzae foram desenvolvidos durante a noite em caldo Todd-Hewitt (Sigma), sem agitação. O P. acnes foi desenvolvido durante a noite em 10 mL de caldo de nutriente, sem agitação. As culturas noturnas foram diluídas (1000 X) em 100 mL de meio de crescimento e então incubadas com

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92/135 ou sem agitação por 10 dias. A viabilidade das bactérias foi estimada por contagens das unidades de formação de colônias (CFU) em intervalos de duas horas nas primeiras 24 horas e em 12-24 horas posteriormente. A partir das diluições em série de 10 vezes das culturas experimentais, 100 pL de amostras foram adicionados às placas em triplicata de placas de ágar de nutriente (Oxoid) e placas de ágar de sangue (Oxoid). As unidades de formação de colônias (CFU) foram contadas após incubação das placas a 37°C, po r 24 horas. As contagens das CFU de P. acnes foram estimadas após as placas serem incubadas sob condições anaeróbicas por 48 horas.

[00510] Culturas de fase log: as culturas noturnas acima descritas foram diluídas (1000 X) com caldo de iso-sensitest. As culturas foram então incubadas a 37°C, com agitação, por 1-2 horas , para obter o log de CFU 6, exceto pelos estreptococos, o H. influenzae e o P. acnes, que foram incubados a 37°C, sem agitação. Estas culturas serviram como culturas de fase log.

[00511] Culturas de fase estacionária: as culturas incubadas por mais do que 24 horas estão na fase estacionária. Para a triagem do fármaco, as culturas de fase estacionária de 5-6 dias de idade são usadas, conforme mostrado na Figura 1 (os períodos entre as duas setas). As culturas foram diluídas com solução salina tamponada com fosfato até log 6, as quais foram usadas para incubar com os compostos de teste.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS CULTURAS DE FASE LOG [00512] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de fase log, em placas de 96 poços, por diversos períodos de tempo (2, 4, 6, 12, 24 horas). A atividade bactericida foi então examinada obtendo-se uma leitura do espectrofotômetro (usando uma leitora de placa) das culturas

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93/135 resultantes, bem como por contagens das CFU, conforme acima descrito.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS CULTURAS DE FASE ESTACIONÁRIA [00513] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de fase estacionária (culturas de 56 dias), em placas de 96 poços, por 24 ou 48 horas. A atividade bactericida foi então determinada obtendo-se as contagens das CFU das culturas resultantes, conforme descrito acima.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS BACTÉRIAS PERSISTENTES [00514] Um antibiótico (por exemplo, gentamicina) foi adicionado às culturas de fase estacionária de 5-6 dias até a concentração final de 50 a 100 mg/mL, por 24 horas. Após 24 horas de tratamento com antibiótico, as células foram lavadas 3 vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS), e então suspensas novamente em PBS. As células bacterianas sobreviventes são usadas como as persistentes. A viabilidade é estimada por contagens das CFU. As persistentes foram então usadas nas medições da atividade bactericida para os compostos de teste.

[00515] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as suspensões de células (persistentes), em placas de 96 poços, por diversos períodos de tempo (24 e 48 horas). A atividade bactericida foi então determinada obtendo-se as contagens das CFU das culturas resultantes, conforme descrito acima.

PROTOCOLO PARA M. TUBERCULOSIS CRESCIMENTO DE M. TUBERCULOSIS [00516] O M. tuberculosis H37Rv foi desenvolvido em 10 mL de caldo 7H9 Middlebrook contendo 0,05% de Tween 80 suplementado com 10% de ADC, sem perturbação por até 100 dias. Para obter

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94/135 culturas uniformemente dispersas antes do tratamento experimental, os conglomerados na cultura foram fragmentados redemoinhando as culturas na presença de glóbulos de vidro de 2 mm (Philip Harris Scientific, Staffordshire, UK) por 2 minutos, seguido por sonicação em um sonicador de banho de água (Branson Ultrasonic B. V.) por 5 minutos. Os números de M. tuberculosis viável nas culturas foram determinados por contagens das unidades de formação de colônias (CFU) sobre ágar 7H11Middlebrook. As séries das diluições de 10 vezes das culturas são preparadas no caldo 7H9 Middlebrook com 0,05% (v/v) de Tween 80, porém sem ADC. Então, 100 mL das amostras foram adicionados a um terço dos segmentos das placas de ágar em duplicata. As placas foram incubadas em sacos de polietileno por 3 semanas, a 37°C.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS CULTURAS DE FASE LOG [00517] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de fase log (culturas de 4 dias), por diversos períodos de tempo (4, 8, 16, 24 dias). A atividade bactericida foi então determinada obtendo-se as contagens das CFU das culturas resultantes, conforme descrito acima.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS CULTURAS DE FASE ESTACIONÁRIA E AS BACTÉRIAS PERSISTENTES [00518] Modelo 1 - Culturas de fase estacionária. Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de 100 dias sonicadas, cada concentração para uma cultura de 10 mL separada. Após incubação por 5 dias, as contagens das CFU viáveis foram determinadas por inoculação de um par de placas de 7H11 com 100 mL de diluições em série de 10 vezes das culturas resultantes.

[00519] Modelo 2 - Bactérias persistentes selecionadas por

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95/135 rifampicina. A rifampicina (100 mg/L) foi adicionada a cada um de um grupo de culturas de 100 dias sonicadas, culturas estas que foram então incubadas por 5 dias. Após o primeiro dia de incubação, nenhuma colônia pôde ser obtida sobre as placas inoculadas a partir da cultura. Após lavagem duas vezes com PBS por centrifugação, meio de 7H9 novo (e sem rifampicina) foi adicionado para completar o volume até 10 mL e o composto de teste foi adicionado na mesma concentração que no modelo 1. Após incubação adicional por 7 dias, as contagens das CFU foram determinadas por inoculação de 1 mL de cada recipiente sobre uma placa de 7H11. Estas placas foram então incubadas por 2 semanas e as colônias muito pequenas foram contadas e marcadas. Após umas 2 semanas adicionais de incubação, quaisquer colônicas não-marcadas adicionais (isto é, aquelas que cresceram lentamente) foram adicionadas às contagens. Os estudos de controle mostram que as contagens das placas começam a produzir colônias sobre a subcultura após aproximadamente 4 dias de incubação das culturas sem rifampicina.

[00520] Modelo 3. O procedimento é similar ao modelo 2, porém somente foram adicionadas concentrações diferentes do composto de teste à cultura de 100 dias, em três dias após o tratamento com rifampicina. No final do período de incubação de 7 dias (4 dias com os fármacos candidatos mais a rifampicina), todas as culturas foram lavadas, substituindo com meio sem o composto de teste, e então foram incubadas por uns 7 dias adicionais, antes das contagens das CFU serem determinadas.

PROTOCOLO PARA CANDIDA ALBICANS [00521] Utilizou-se a Candida albicans, um isolado clínico. A cepa foi desenvolvida em 10 mL de meio de caldo de dextrose de batata (Sigma-Aldrich) em 24°C, com agitação contínua a 12 0 rpm, por 24 horas. Então, 1 mL da cultura foi inoculado em 100 mL de meio de

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96/135 caldo novo, que foi incubado nas mesmas condições por 6 dias. [00522] Culturas de fase log: a cultura de 24 horas acima descrita foi diluída (100 x) com meio de caldo de glicose de batata. As culturas foram então incubadas a 24°C, com agitação, por 20-24 horas, e serviram como culturas de fase log. As culturas de fase log foram diluídas com meio de caldo novo até log de CFU 6, que foram usadas para testar as atividades dos compostos.

[00523] Culturas de fase estacionária: para a triagem do fármaco, foram usadas culturas de fase estacionária de 5-6 dias de idade. As culturas de fase estacionária foram diluídas com solução salina tamponada com fosfato até log de CFU 6, que foram usadas para examinar as atividades dos compostos de teste.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE CONTRA AS CULTURAS DE FASE LOG [00524] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de fase log, em placas de 96 poços, por diversos períodos de tempo (2, 4, 6, 12, 24 horas). A atividade do fármaco foi então examinada obtendo-se uma leitura do espectrofotômetro (usando uma leitora de placa) das culturas resultantes, bem como por contagens das CFU, conforme acima descrito.

MEDIÇÕES DA ATIVIDADE BACTERICIDA CONTRA AS CULTURAS DE FASE ESTACIONÁRIA [00525] Foram incubadas diferentes concentrações de cada composto de teste com as culturas de fase estacionária (culturas de 56 dias), em placas de 96 poços, por 24 ou 48 horas. A atividade foi então determinada obtendo-se as contagens das CFU das culturas resultantes, conforme descrito acima.

MODELOS DA PELE (TÓPICOS) [00526] Além do teste in vitro contra as bactérias de fases estacionária e log, os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib podem

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97/135 também ser testados em diversos modelos in vivo, incluindo os conhecidos para aqueles versados na técnica. Por exemplo, para a determinação da atividade dos compostos contra as bactérias na, ou sobre a, pele, os protocolos que podem ser seguidos incluem aqueles descritos em Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8), 3435-41 (2005), bem como o que segue.

MODELO BACTERIANO DE PELE SUPERFICIAL DE CAMUNDONGO (PELE INTACTA) [00527] Os camundongos ICR ou BALB/c com 6-8 semanas de idade foram obtidos de Harlan UK. Os camundongos foram anestesiados por injeção intraperitoneal de 200 mL de solução de cloridrato de cetamina/xilazina. A pele sobre o dorso do camundongo foi removida usando um cortador elétrico. Uma área da pele de 2 cm² (2 cm x 1 cm) foi marcada com um marcador. A área da pele marcada foi limpa 3 vezes usando um cotonete descartável (swab), para examinar os números de bactérias sobre a pele. As bactérias sobre o cotonete foram espalhadas sobre placas de ágar de sangue (Oxoid^®).

[00528] Foram usadas culturas bacterianas ou de leveduras de fase log ou de fase estacionária. As culturas foram concentradas por centrifugação para obter 10⁹ a 10¹⁰ CFU/mL. O pélete de células foi suspenso novamente com caldo de nutriente ou PBS e glicerol (50%). 15-20 mL da suspensão de células foram adicionados à área da pele (2 cm²), o que deu 10^6-7 CFU sobre a pele. A pele foi deixada secar por cerca de 15 min As soluções de composto de teste em diferentes concentrações foram aplicadas sobre a área da pele por diferentes períodos de tempo.

[00529] Os números de bactérias ou leveduras sobre a pele foram estimados como se segue: Após o camundongo sofrer eutanásia, a pele na área marcada foi cortada e adicionada a um tubo de 2 mL contendo 1 mL de água e glóbulos de vidro (1 mm). A pele foi

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98/135 homogeneizada usando um agitador permutável (Hybaid Ltd, UK) por 45 segundos (ajuste de velocidade 6,5) ou redemoinhando por 1 min O composto de teste residual foi removido por lavagem 3 vezes com água ou PBS (se o composto de teste precipitasse no sistema de tampão, a água sozinha era usada para a lavagem). As contagens das CFU foram efetuadas após uma série de diluição de 10 vezes dos homogeneizados. 100 pL de amostras foram adicionados a um terço das placas de ágar de sangue (Oxoid^®) em duplicata. As unidades formadoras de colônias (CFU) foram então contadas usando aCoLye (um contador de colônias) após a incubação das placas bacterianas a 37°C por 24 horas ou das placas de leveduras a 24°C por 48 horas. MODELO DE INFECÇÃO DA PELE SUPERFICIAL DE CAMUNDONGO (MODELO DE INFECÇÃO POR ESFOLAMENTO COM FITA) [00530] Os camundongos ICR ou BALB/c com 6-8 semanas de idade foram obtidos de Harlan UK. Os camundongos foram anestesiados por injeção intraperitoneal de 200 pL de solução de cloridrato de cetamina/xilazina. A pele dos camundongos sobre o dorso foi removida por cortador elétrico. Uma área da pele de 2 cm² foi esfoliada com fita usando fita de autoclave. A pele foi esfoliada 10 vezes, em sucessão. Após este procedimento, a pele tornou-se visivelmente lesionada e era caracterizada por avermelhamento e brilho, porém nenhum sangramento regular. A buprenorfina foi dada durante o período anestésico e de 12 em 12 horas por até 3 dias, para reduzir a dor prolongada. Após o esfolamento da pele, uma infecção bacteriana foi iniciada colocando-se 10 pL de suspensão de células bacterianas contendo 10⁷ células a partir de culturas noturnas ou estacionárias sobre a área da pele lesionada. Em 0 e 4 horas após a infecção, 3 camundongos foram mortos para estimar as contagens das CFU sobre a pele. Após 24 horas, as soluções de composto de teste

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99/135 em diferentes concentrações foram aplicadas sobre a área da pele por diferentes períodos de tempo. Os experimentos foram terminados 18 h após o último tratamento tópico.

[00531] Os números de bactérias das feridas foram estimados como se segue: após o camundongo ter sido anestesiado, as feridas, aproximadamente 2 cm², foram cortadas e adicionadas a um tubo de 2 mL contendo 1 mL de água e glóbulos de vidro (1 mm). A pele foi homogeneizada usando um agitador permutável (Hybaid Ltd, UK) por 45 segundos (ajuste de velocidade 6,5). O composto de teste residual foi removido por lavagem 3 vezes com água. As contagens das CFU foram efetuadas após uma série de diluição de 10 vezes dos homogeneizados. 100 mL de amostras foram adicionados a um terço das placas de ágar de sangue (Oxoid^®) em duplicata. As unidades formadoras de colônias (CFU) foram contadas usando aCoLye (um contador de colônias) após a incubação das placas a 37°C por 24 horas.

[00532] A invenção é ilustrada, porém de modo algum limitada, pelos exemplos a seguir e por referência às figuras, as quais apresentam dados referentes, inter alia, aos estudos biológicos descritos acima.

[00533] A Figura 1 ilustra o efeito do HT230 contra Staphylococcus aureus de fase estacionária sobre a pele de camundongo infectada. O composto HT230 foi administrado como uma solução em água, solubilizado com 10% (em peso) de hidroxipropil β-ciclodextrina.

[00534] A Figura 2 ilustra o efeito do HT230 contra Staphylococcus aureus de fase estacionária sobre a pele intacta de camundongo. O composto HT230 foi administrado como uma solução em água, solubilizado com 10% (em peso) de hidroxipropil β-ciclodextrina.

[00535] A Figura 3 ilustra o efeito do HT230 contra Candida albicans de fase estacionária sobre a pele intacta de camundongo. O

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100/135 composto HT230 foi administrado como uma solução em água, solubilizado com 10% (em peso) de hidroxipropil β-ciclodextrina.

CÓDIGO

HT230: 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiqui nolina

C: controle (sem tratamento)

C+CD: um grupo de controle tratado (por administração tópica) com o sistema de solvente empregado para dissolver o HT230 (isto é, uma solução aquosa de 10% (em peso) de hidroxipropil βciclodextrina).

EXEMPLOS

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS [00536] Os espectros de ¹H RMN foram registrados na temperatura ambiente, usando um espectrômetro Varian Unity Inova (400 MHz) ou um espectrômetro Bruker Advance DRX (400 MHz), ambos com uma sonda de 5 mm de ressonância tripla. Os deslocamentos químicos são expressos em ppm em relação ao tetrametilsilano. As abreviações a seguir foram usadas: s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto duplo, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto.

[00537] Os experimentos de Cromatografia Líquida de Alta Pressão - Espectrometria de Massa (LCMS), para determinar os tempos de retenção e os íons de massa associados, foram efetuados usando os seguintes métodos:

[00538] Método A: experimentos efetuados sobre um espectrômetro Micromass Platform LCT com eletropulverização de íons positivos e uma única detecção de comprimento de ondas de UV a 254 nm usando uma coluna Higgins Clipeus C18 de 5 micra, de 100 x 3,0 mm, e uma vazão de 1 mL / minuto. O sistema de solventes inicial era 95% de água contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico (solvente B) para o primeiro minuto, seguido por um gradiente até 5% de solvente A e

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95% de solvente B durante os próximos 14 minutos. O sistema de solventes final foi mantido constante por uns 5 minutos adicionais. [00539] Método B: Experimentos efetuados sobre um espectrômetro Micromass Platform ZQ Quadrupole com eletropulverização de íons positivos e uma única detecção de comprimento de ondas de UV a 254 nm usando uma coluna Higgins Clipeus C18 de 5 micra, de 100 x 3,0 mm, e uma vazão de 1 mL / minuto. O sistema de solventes inicial era 95% de solvente A e 5% de solvente B para o primeiro minuto, seguido por um gradiente até 5% de solvente A e 95% de solvente B durante os próximos 14 minutos. O sistema de solventes final foi mantido constante por uns 5 minutos adicionais.

[00540] Os experimentos de micro-ondas foram realizados usando um Personal Chemistry Smith Synthesizer^® ou o Emrys Optimizer^®, os quais utilizam um ressonador de modo único e sintonização dinâmica de campo, ambos os quais dão reprodutibilidade e controle. Podem ser obtidas temperaturas de 40-250°C, e podem ser a tingidas pressões de até 2000 kPa (20 bar).

[00541] A HPLC preparativa foi realizada usando uma coluna Genesis C18, de 7 micra, de 150 x 20,6 mm, eluindo a 10 ml/min com um gradiente de água/MeCN (+0,1% de ácido fórmico ou 0,1% de ácido trifluoracético). As frações contendo o produto desejado foram concentradas. Em alguns casos, o composto foi então convertido no sal de cloridrato por tratamento com ácido clorídrico a 1M, seguido por evaporação.

[00542] A HPLC quiral preparativa foi realizada, a não ser que de outro modo especificado, usando uma coluna Chiralpak IA de 5 micra, de 250 x 20,6 mm, eluindo a 18 mL/min com uma mistura de dietilamina (0,1%) e etanol (7%) em heptano.

PREPARAÇÕES

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PREPARAÇÃO 1

6-Benzilóxi-4-cloro-2-metil-quinolina (i) Éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenilamino)but-2-enoico [00543] A 4-benziloxianilina (10 g) e o acetoacetato de etila (6,9 g) foram aquecidos a 120°C por 3 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de diclorometano, e pentano. As frações desejadas foram concentradas e a amostra evaporada para dar o composto do subtítulo (7,8 g).

[00544] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,2 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 7H), 7,2 (d,

2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 1H), 4,1 (q, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,4 (t, 3H) (ii) 6-Benzilóxi-4-hidróxi-2-metilquinolina [00545] O éster etílico do ácido 3-(4-benziloxifenilamino)but-2enoico (3,1 g; vide a etapa (i) acima) em diclorobenzeno (12 mL) foi aquecido em um micro-ondas, a 220°C, por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com pentano e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com pentano e secado para dar a 6-benzilóxi-4-hidróxi-2metilquinolina.

[00546] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 7,6 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 8H), 5,7 (s,

1H), 5,2 (s, 2H), 2,3 (s, 3H) (iii) 6-Benzilóxi-4-cloro-2-metil-quinolina [00547] A 6-benzilóxi-4-hidróxi-2-metilquinolina (2,6 g; vide a etapa (ii) acima) em oxicloreto fosforoso (40 mL) foi aquecida ao refluxo por

3,5 horas. A mistura foi então adicionada cuidadosamente ao gelo/água e o carbonato de sódio sólido adicionado até que a solução atingisse pH 8,0. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O sólido resultante foi triturado com éter dietílico para dar o composto de título (6,4 g) como um sólido branco.

[00548] ¹H RMN (CDCIs) δ 8,0 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 8H), 5,2 (s, 2H),

2,7 (s, 3H)

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PREPARAÇÃO 2

4-Cloro-2-metil-6-(piridin-3-ilmetóxi)quinolina [00549] A 4-cloro-6-iodo-2-metilquinolina (0,61 g, vide a Preparação 6(ii) abaixo), o 3-piridil-carbinol (0,26 g), o iodeto de cobre (I) (0,038 g), o carbonato de césio (0,78 g), a 1,10-fenantrolina (0,072 g) em tolueno (3 mL) foram aquecidos em um micro-ondas a 160°C, p or 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano. A evaporação das frações desejadas deu o composto de título como um sólido rosa-claro.

[00550] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,7 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 2,7 (s, 3H) PREPARAÇÃO 3

4-Cloro-2-metil-6-fenoxiquinolina (i) 4-Hidróxi-2-metil-6-fenoxiquinolina [00551] O composto do subtítulo foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos na Preparação 6(i) abaixo, porém usando a 4-fenoxianilina no lugar da 4-iodoanilina.

[00552] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 7,5 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,2 (t, 1H),

7,1 (d, 2H), 2,3 (s, 3H) (ii) 4-Cloro-2-metil-6-fenoxiquinolina [00553] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos na Preparação 1(iii) acima, porém usando a 4-hidróxi-2-metil-6-fenoxiquinolina (vide a etapa (i) acima) no lugar da 6-benzilóxi-4-hidróxi-2-metilquinolina.

[00554] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,0 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 2,7 (s, 3H)

PREPARAÇÃO 4

Benzil-(4-cloro-2-metilquinolin-6-il)amina

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104/135 (i) N-(4-hidróxi-2-metilquinolin-6-il)acetamida [00555] O composto do subtítulo foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos na preparação 6(i) abaixo, porém usando a 4-aminoacetanilida no lugar da 4-iodoanilina.

[00556] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,2 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (d, 1H),

7,4 (d, 1H), 5,8 (s, 1H), 3,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) (ii) 6-Amino-4-cloroquinolina [00557] A N-(4-hidróxi-2-metilquinolin-6-il)acetamida (0,05 g; vide a etapa (i) acima) o metanol (2 mL) e o ácido clorídrico a 5 N (6 mL) foram refluxados por 90 minutos. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo dissolvido em solução de acetato de etila e carbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar o composto do subtítulo como um sólido amarelo-claro.

[00558] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 7,7 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (d, 1H),

7,0 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 2,5 (s, 3H) (iii) Benzil-(4-cloro-2-metilquinolin-6-il)amina

a. A 6-amino-4-cloroquinolina (0,1 g; vide a etapa (ii) acima), o benzaldeído (0,055 g) e o triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,22 g) em 1,2-dicloroetano foram agitados durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água, então secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etila e pentano. As frações desejadas foram concentradas e a amostra evaporada até a secura para dar o composto de título como um óleo. [00559] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,8 (d, 1H), 7,5-7,2 (m, 6H), 7,2 (d, 1H),

7,1 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 2,6 (s, 3H)

PREPARAÇÃO 5

N-(4-Cloro-2-metilquinolin-6-il)benzamida (i) N-(4-Hidróxi-2-metilquinolin-6-il)benzamida

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105/135 [00560] O composto do subtítulo foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos na Preparação 6(i) abaixo, porém usando a N-(4-aminofenil)benzamida no lugar da 4-iodoanilina.

(ii) N-(4-Cloro-2-metilquinolin-6-il)benzamida [00561] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos na Preparação 1(ii) acima, porém usando a N-(4-hidróxi-2-metilquinolin-6-il)benzamida (vide a etapa (i) acima) no lugar da 6-benzilóxi-4-hidróxi-2-metilquinolina.

[00562] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,2 (d, 1H),

8,0-7,5 (m, 5H), 5,6 (s, 1H), 2,6 (s, 3H)

PREPARAÇÃO 6

1-(4-Cloro-2-metilquinolin-6-il)pirrolidin-2-ona (i) 4-Hidróxi-6-iodo-2-metilquinolina [00563] A 4-iodoanilina (25 g), o acetoacetato de etila (17,8 g) e o poli(ácido fosfórico) (112,5 g) em dioxano (500 mL) foram refluxados por 20 horas. A reação foi diluída com água (2 L) e o carbonato de sódio sólido adicionado até que a solução atingisse pH 10,0. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo. A trituração com éter deu o composto do subtítulo (10 g) como um sólido branco.

[00564] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,3 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 2,3 (s, 3H) (ii) 4-Cloro-6-iodo-2-metilquinolina [00565] A 4-hidróxi-6-iodo-2-metilquinolina (10 g; vide a etapa (i) acima) em oxicloreto fosforoso (70 mL) foi aquecida a 80°C por uma hora. A mistura de reação foi então cuidadosamente adicionada ao gelo/água e ao carbonato de sódio sólido até que a solução atingisse pH 8,0. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O sólido resultante foi triturado com éter dietílico para dar o composto do subtítulo (6,4 g) como um

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106/135 sólido branco.

[00566] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,5 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 2,7 (s, 3H) (iii) 1 -(4-Cloro-2-metilquinolin-6-il)pirrolidin-2-ona [00567] A 4-cloro-6-iodo-2-metilquinolina (0,61 g; vide a etapa (ii) acima), a 2-pirrolidinona (0,24 g), o iodeto de cobre (I) (0,038 g), o fosfato de potássio (0,5 g) e a N,N'-dimetiletilenodiamina (0,035 g) em dimetilformamida (3 mL) foram aquecidos em um micro-ondas a 100°C por uma hora. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSÜ4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir de éter deu o composto de título como um pó branco (0,2 g).

[00568] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,4 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 4,0 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,3 (q, 2H)

PREPARAÇÃO 7

2-Metil-6-nitro-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00569] A 4-cloro-2-metil-6-nitroquinolina (0,2 g), a 3-fenil-pirrolidina (0,14 g) e a di-isopropil-etilamina (0,27 mL) em 2-etoxietanol (4 mL) foram aquecidas em um micro-ondas para 200°C por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano, lavada com água, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, etanol e amônia (200:8:1). As frações desejadas foram concentradas para dar o composto de título como um óleo laranja.

[00570] ¹H RMN (CDCI3) δ 9,3 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,47,3 (m, 5H) 6,5 (s, 1H), 4,2-3,5 (m, 5H) 2,7 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m,

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1H)

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

6-Cloro-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00571] A 4,6-dicloro-2-metilquinolina (0,1 g) e a 3-fenil-pirrolidina (0,15 g) em 2-etóxi-etanol (1,5 mL) foram aquecidas em um microondas, a 240°C, por 10 minutos. A mistura foi diluí da com água e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano. A evaporação das frações desejadas deu o composto de título como um sólido branco.

[00572] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,1 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 6,4 (s, 1H), 4,0 (t, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 2H),

3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) [00573] LCMS (Método A), tempo de retenção de 7,90 minutos; (M+H⁺) 323

EXEMPLO 2

6-Benzilóxi-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00574] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima, porém usando a 6benzilóxi-4-cloro-2-metil-quinolina (vide a Preparação 1 acima) no lugar da 4,6-dicloro-2-metilquinolina.

[00575] ¹H RMN (CDCI3) δ 8,0 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 11H), 6,4 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (t, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00576] LCMS (Método 7), tempo de retenção de 8,9 minutos; M⁺ = 396 (M+H⁺)

EXEMPLO 3

Cloridrato de 2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-6-(piridin-3-ilmetóxi)

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108/135 quinolina [00577] A base livre foi preparada usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima, porém usando a 4-cloro-2metil-6-(piridin-3-ilmetóxi)quinolina (vide a Preparação 2 acima) no lugar da 4,6-dicloro-2-metilquinolina. O composto de título (que corresponde ao sal de cloridrato) foi obtido por tratamento da base livre com o ácido clorídrico, seguido por evaporação do solvente.

[00578] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H),

8,1 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 4,3 (t, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00579] LCMS (Método B), tempo de retenção de 6,13 minutos (M+H⁺) 396

EXEMPLO 4 6-(4-Metanossulfonilbenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00580] O 2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-ol (0,05 g; vide o Exemplo 42 abaixo), o 1-bromometil-4-metanossulfonilbenzeno (0,08 g), o carbonato de césio (0,1 g) em DMF (2 mL) foram aquecidos em um micro-ondas, a 120°C, por 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. A evaporação das frações desejadas deu o composto de título como um sólido amarelo-claro.

[00581] ¹H RMN (CDCIs) δ 8,0-7,8 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (s, 1H),

7,4-7,2 (m, 6H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (d, 2H), 3,9-3,6 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00582] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,77 minutos (M+H⁺) 473

EXEMPLO 5

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6-(4-Metoxibenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00583] O 2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-ol (0,05 g; vide o Exemplo 42 abaixo) foi agitado com o hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral; 0,035 g) em DMF (2 mL), por 15 minutos, após o que o brometo de 4-metoxibenzila (0,12 g) foi adicionado. Após 18 horas, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. A evaporação das frações desejadas deu o composto de título como um sólido creme.

[00584] ¹H RMN (CDCIs) δ 8,6 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 8H),

6,8 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 5,1 (d, 2H), 4,1 (t, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (t, 1H),

3,7 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) [00585] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,82 minutos (M+H⁺) 425

EXEMPLO 6

Cloridrato de 2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00586] A base livre foi preparada usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 5 acima, porém usando o (2bromoetil)benzeno no lugar do brometo de 4-metoxibenzila. O composto de título (que corresponde ao sal de cloridrato) foi obtido por tratamento da base livre com o HCl(aq) em metanol, seguido por evaporação do solvente.

[00587] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H),

7.6 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 6,7 (s, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,4 -3,8 (m, 4H),

3.6 (m, 1H), 3,1 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00588] LCMS (Método A); tempo de retenção de 9,1 minutos (M+H⁺) 409

EXEMPLO 7

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Cloridrato de 2-metil-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetóxi)-4-(3-fenil-pirrolidin-

1-il)quinolina [00589] A base livre foi preparada usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 5 acima, porém usando o 3-bromometil-

5-metilisoxazol no lugar do brometo de 4-metoxibenzila. O composto de título (que corresponde ao sal de cloridrato) foi obtido por tratamento da base livre com o HCl(aq) em metanol, seguido por evaporação do solvente.

[00590] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,1 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),

7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,4 (s, 2H),

4,4 -3,9 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (m, 1H) [00591] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,0 minutos (M+H⁺) 400

EXEMPLO 8

Cloridrato de 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinolina [00592] A 4-cloro-2-metil-6-fenoxiquinolina (0,2 g; vide a Preparação 3 acima) e a 3-benzil-pirrolidina (0,3 g) em 2-etoxietanol (4 mL) foram aquecidas em um micro-ondas até 200°C, po r 20 minutos. A mistura foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, as frações relevantes combinadas e evaporadas para dar um óleo claro, o qual foi acidificado com ácido clorídrico concentrado e então evaporado. A trituração com éter deu o composto de título como um pó branco.

[00593] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,3 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),

7.7 (d, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H),

3.8 (m, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,8-2,5 (m, 6H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H) [00594] LCMS (Método A); tempo de retenção de 9,02 minutos (M+H⁺) 395

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 119/166

111/135 [00595] Em uma preparação alternativa, a 4-cloro-2-metil-6fenoxiquinolina (1 eq.) e a 3-benzilpirrolidina (1 eq.) foram aquecidas, sob uma atmosfera de nitrogênio, até 150 a 170°C, na presença de, em qualquer parte, 3 até 4 equivalentes de 2,4,6-trimetilpiridina. Isto proporcionou a 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinolina como a base livre.

EXEMPLO 9

Cloridrato de 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6-fenoxiquinolina [00596] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos a qualquer um daqueles descritos no Exemplo 8 acima, porém usando a 3-(4-metoxifenil)pirrolidina no lugar da 3benzilpirrolidina.

[00597] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,1 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),

7.7 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,9 (d, 2H),

6.7 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00598] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,2 minutos (M+H⁺) 411

EXEMPLO 10

Cloridrato de 4-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6-fenoxiquinolina [00599] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 8 acima, porém usando a 3(4-clorofenil)pirrolidina no lugar da 3-benzil-pirrolidina.

[00600] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),

7.7 (d, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00601] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,9 minutos (M+H⁺) 416

EXEMPLO 11

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 120/166

112/135 [ 1 -(2-Metil-6-fenoxiquinolin-4-il)pirrolidin-3-il]fenilamina [00602] A 1-(2-metil-6-fenoxiquinolin-4-il)pirrolidin-3-ilamina (0,107 g; vide o Exemplo 43 abaixo), o bromobenzeno (0,058 g), a 2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilaminobifenila (0,023 g), o tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0,03 g), o terc-butóxido de sódio (0,044 g) e o tolueno (3 mL) foram aquecidos em um micro-ondas, a 150°C, por 20 minutos. A mistura de reação foi dilu ída com água e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. A evaporação das frações desejas deu, após trituração com éter, o composto de título como um sólido branco.

[00603] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 3H),

7.2 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,4 (s, 1H),

4.2 (m, 1H), 3,9 (q, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00604] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,4 minutos (M+ H⁺) 396

EXEMPLO 12

Cloridrato de N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]benzamida [00605] A 2-metil-6-amino-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,07 g, vide o Exemplo 45 abaixo), o cloreto de benzoíla (0,035 g) e a diisopropilamina (0,065 g) foram agitados em diclorometano (3 mL). A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas, após o que o ácido clorídrico foi adicionado e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir do éter deu o composto de título como um sólido

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 121/166

113/135 branco (0,03 g).

[00606] ¹H RMN (De-DMSO) δ 13,95 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 9,1 (s,

1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 3,8-4,4 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) [00607] LCMS (Método B); tempo de retenção de 7,75 minutos (M+H⁺) 408

EXEMPLO 13

N-[2-Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]-2-fenilacetamida [00608] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 acima, porém usando o cloreto de fenilacetila no lugar do cloreto de benzoíla. Também, o produto final não foi convertido no sal de cloridrato.

[00609] ¹H RMN (CDCIs) δ 8,95 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,2-7,5 (m,

11H), 7,1 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00610] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,32 minutos (M+H⁺) 422

EXEMPLO 14

Cloridrato de 4-cloro-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6il]benzamida [00611] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 acima, porém usando o cloreto de 4-clorobenzoíla no lugar do cloreto de benzoíla.

[00612] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,3 (d, 1H),

8,1 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H),

4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,0 (t, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00613] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,50 minutos (M+H⁺) 442

EXEMPLO 15

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 122/166

114/135

4-Metóxi-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]benzamida [00614] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 acima, porém usando o cloreto de 4-metoxibenzoíla no lugar do cloreto de benzoíla. O produto final foi isolado como a base livre.

[00615] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,0 (m, 3H),

7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00616] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,30 minutos (M+H⁺) 438

EXEMPLO 16

2-Metil-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]benzamida [00617] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 acima, porém usando o cloreto de 2-metilbenzoíla no lugar do cloreto de benzoíla. O produto final foi isolado como a base livre.

[00618] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),

7,5 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 9H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,2 (m, 1H) [00619] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,14 minutos (M+H⁺) 422

EXEMPLO 17

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido pirazina-2-carboxílico [00620] A 2-metil-6-amino-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,07 g; vide o Exemplo 45 abaixo), o ácido 2-pirazinacarboxílico (0,037 g), o HATU (0,113 g) e a di-isopropilamina (0,116 g) foram agitados em N,N-dimetilformamida (4 mL) por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila,

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 123/166

115/135 lavada com água, secada (MgSÜ4), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas, então o ácido clorídrico foi adicionado e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir do éter deu o composto de título como um sólido branco (0,045 g).

[00621] ¹H RMN (De-DMSO) δ 11,0 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,95 (m,

2H), 8,9 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00622] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,39 minutos (M+H⁺) 410

EXEMPLO 18

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico [00623] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 4-pirazolcarboxílico no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00624] ¹H RMN (De-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H),

8.3 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,6 (s, 1H),

4.4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00625] LCMS (Método B); tempo de retenção de 6,40 minutos (M+H⁺) 398

EXEMPLO 19

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido furan-2-carboxílico [00626] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 2-furoico no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 124/166

116/135 [00627] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,2 (s, 1H),

8.5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H),

7.1 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,4-3,8 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00628] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,64 minutos (M+H⁺) 398

EXEMPLO 20

Cloridrato________de________N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il] nicotinamida [00629] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido nicotínico no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00630] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 9,3 (s, 1H),

9.2 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,4-3,8 (m, 4H), 2,6 (s, 3H),

2.5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00631] LCMS (Método B); tempo de retenção de 6,74 minutos (M+H⁺) 409

EXEMPLO 21

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico [00632] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 1-metil-5-imidazolcarboxílico no lugar do ácido 2pirazinacarboxílico.

[00633] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H),

8.2 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,5-7,4 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,4-3,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00634] LCMS (Método B); tempo de retenção de 5,63 minutos (M+H⁺) 412

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 125/166

117/135

EXEMPLO 22

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico [00635] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 5-metil-3-pirazolcarboxílico no lugar do ácido 2pirazinacarboxílico.

[00636] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H),

8.4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,4-3,4 (m, 5H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 4H) [00637] LCMS (Método B); tempo de retenção de 7,19 minutos (M+H⁺) 412

EXEMPLO 23

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido piridazina-4-carboxílico [00638] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido piridazina-4-carboxílico no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00639] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,8 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 9,7 (s, 1H),

9.5 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 4,4-3,8 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H),

2,2 (m, 1H) [00640] LCMS (Método B); tempo de retenção de 6,52 minutos (M+H⁺) 410

EXEMPLO 24

2-(4-Metoxifenil)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il] acetamida [00641] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 4-metoxifenilacético no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 126/166

118/135 [00642] ¹H RMN (CDCI3) δ 10,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,6 (m, 3H),

7,4-7,2 (m, 6H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 5H), 3,5 (m, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00643] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,15 minutos (M+H⁺) 452

EXEMPLO 25

2-(4-Clorofenil)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6il]acetamida [00644] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 4-clorofenilacético no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00645] ¹H RMN (CDCI3) δ 10,4 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,4-

7,3 (m, 8H), 7,3 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00646] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,73 minutos (M+H⁺) 456

EXEMPLO 26

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico [00647] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico no lugar do ácido 2pirazinacarboxílico.

[00648] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,5 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,0 (s, 1H),

8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (m, 1H) [00649] LCMS (Método B); tempo de retenção de 7,42 minutos (M+H⁺) 427

EXEMPLO 27

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 127/166

119/135

Cloridrato de 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)quinolin-6-il]acetamida [00650] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 3-metil-5-isoxazolacético no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico. [00651] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 13,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,0 (s, 1H),

8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,2 (m, 4H) [00652] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,30 minutos (M+H⁺) 427

EXEMPLO 28

Cloridrato de N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzenossulfonamida [00653] A 2-metil-6-amino-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,07 g; vide o Exemplo 45 abaixo), o cloreto de benzenossulfonila (0,041 g) e a piridina (0,04 g) foram agitados em diclorometano (4 mL). A mistura de reação foi diluída com o hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas, o ácido clorídrico foi adicionado, e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir do éter deu o composto de título como um sólido branco (0,035 g).

[00654] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 2H),

7,6 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,4-7,3 (m, 9H), 6,5 (s, 1H), 3,8-3,4 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00655] LCMS (Método B); tempo de retenção de 7,53 minutos (M+H⁺) 444

EXEMPLO 29

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 128/166

120/135

Benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amina [00656] A benzil-(4-cloro-2-metilquinolin-6-il)amina (0,041 g; vide a Preparação 4 acima) e a 3-fenil-pirrolidina em 2-etoxietanol (1 mL) foram aquecidas em um micro-ondas até 240°C, por 10 m inutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir de éter deu o composto de título.

[00657] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,8 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 11H), 7,1 (d, 1H),

7,0 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,6-3,3 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00658] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,9 minutos (M+H⁺) 394

EXEMPLO 30 (R- ou S-)Benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amina [00659] A benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amina (vide o Exemplo 29 acima) foi purificada por HPLC quiral, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de ácido fórmico. O composto de título do Exemplo 30 eluiu a partir da primeira coluna. O solvente foi removido das amostras relevantes para dar o enantiômero separado como um pó amarelo.

[00660] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,8 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 11H), 7,1 (d, 1H),

7,0 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,6-3,3 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00661] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,6 minutos (M+H⁺) 394

EXEMPLO 31 (S- ou R-)Benzil-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amina

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 129/166

121/135 [00662] O composto de título do Exemplo 31 foi preparado de acordo com o procedimento resumido no Exemplo 30 acima, e foi o segundo composto eluído a partir da coluna. O solvente foi removido das amostras relevantes para dar o enantiômero separado como um pó amarelo.

[00663] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,9 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 11H) 7,1 (d, 1H),

7,0 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,6-3,3 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00664] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,8 minutos (M+H⁺) 394

EXEMPLO 32 (4-Metoxibenzil)-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amina [00665] A 2-metil-6-amino-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,08 g; vide o Exemplo 45 abaixo), o 4-metoxibenzaldeído (0,071 g), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,165 g) e o ácido acético (0,05 mL) em 1,2dicloroetano (5 mL) foram refluxados por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano, e metanol. As frações desejadas foram concentradas e a amostra evaporada até a secura. A trituração a partir de éter deu o composto de título como um pó branco (0,01 g).

[00666] ¹H RMN (CDCI3) δ 7,8 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,1 (d, 2H),

6,8 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,7-3,4 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00667] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,42 minutos (M+H⁺) 424

EXEMPLO 33 4-{[2-Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-ilamino]metil}benzonitrila [00668] O composto de título foi preparado usando procedimentos

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 130/166

122/135 análogos àqueles descritos no Exemplo 32 acima, porém usando o 4cianobenzaldeído no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00669] ¹H RMN (De-DMSO) δ 7,6-7,5 (m, 4H), 7,4 (t, 2H), 7,3-7,2 (m, 3H), 7,1 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (m, 2H),

3,6-3,2 (5H) 2,4 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00670] LCMS (Método A); tempo de retenção de 8,23 minutos (M+H⁺) 419

EXEMPLO 34

1-[2-Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]pirrolidin-2-ona [00671] Uma mistura de 1-(4-cloro-2-metilquinolin-6-il)pirrolidin-2ona (0,2 g; vide a Preparação 6 acima) e 3-fenil-pirrolidina (0,282 g) em 2-etoxietanol foi aquecida em um micro-ondas, a 250°C, por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. A trituração a partir do éter deu o composto de título como um pó branco (0,08 g).

[00672] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 8,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 1H),

7,4-7,3 (m, 4H), 7,2 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 4H), 3,7 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00673] LCMS (Método B); tempo de retenção de 6,7 minutos (M+H⁺) 372

EXEMPLO 35

N-[2-Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]-3-fenil propionamida [00674] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 12 acima, porém usando o cloreto de 3-fenilpropionla no lugar do cloreto de benzoíla. O produto final foi isolado como a base livre.

[00675] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H),

7,7 (s, 2H), 7,4-7,1 (m, 9H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H)

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 131/166

123/135 [00676] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,18 minutos (M+H⁺) 436

EXEMPLO 36 [2-Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico [00677] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido 5-metil-3-isoxazolcarboxílico no lugar do ácido 2pirazinacarboxílico. O produto final foi isolado como a base livre.

[00678] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,0 (d, 1H),

7,7 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (m, 6H), (m, 1H), 2,2 (m, 1H) [00679] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,90 minutos (M+H⁺) 413

EXEMPLO 37

Cloridrato de [2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-il]amida de ácido piridina-2-carboxílico [00680] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 17 acima, porém usando o ácido piridina-2-carboxílico no lugar do ácido 2-pirazinacarboxílico.

[00681] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 9,2 (s, 1H),

8,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (m, 1H),

7,5-7,4 (m, 4H), 7,3 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,4-4,0 (m, 4H), 3,6 (m, 1H),

2,6 (s, 3H), 2,2 (m, 1H) [00682] LCMS (Método A); tempo de retenção de 7,95 minutos (M+H⁺) 409

EXEMPLO 38

N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il]benzamida [00683] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima, porém usando a NPetição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 132/166

124/135 (4-cloro-2-metilquinolin-6-il)benzamida (vide a Preparação 5 acima) no lugar da 4,6-dicloro-2-metilquinolina e a 3-benzilpirrolidina no lugar da

3-fenil-pirrolidina.

[00684] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H),

7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 7,2 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 3,8 (m, 3H), 3,5 (t, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H),

2,1 (m, 1H), 1,7 (m, 1H) [00685] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,19 minutos (M+H⁺) 422 [00686] Em uma preparação alternativa, o composto de título foi obtido por aquecimento da N-(4-cloro-2-metilquinolin-6-il)benzamida (1 eq.) e da 3-benzilpirrolidina (1 eq.) juntas, sob uma atmosfera de nitrogênio, até 150 a 170°C, na presença de, em qualquer parte, 3 a 4 equivalentes de 2,4,6-trimetilpiridina.

EXEMPLO 39

Cloridrato de 2-metil-6-fenóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00687] O composto de título foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 8 acima, porém usando a 3fenil-pirrolidina no lugar da 3-benzilpirrolidina.

[00688] ¹H RMN (D6-DMSO) δ 14,0 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H),

7,7 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m, 1H) [00689] LCMS (Método B); tempo de retenção de 8,7 minutos (M+H+) 381

EXEMPLO 40 [00690] A forma de base livre do composto de título do Exemplo 8 foi submetida à HPLC quiral analítica, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IB 5 mm, de 250 x 4,6 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/dietilamina 70/30/0,1

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 133/166

125/135

Vazão: 1 mL/min

Detecção: UV 250 nm

Temperatura: 25°C [00691] A HPLC analítica revelou dois produtos principais:

(a) tempo de retenção 7,59 minutos (49,63% da área total sob a curva); e (b) tempo de retenção 12,94 minutos (50,30% da área total sob a curva).

[00692] Usando esta informação, 100 mg da forma de base livre do composto de título do Exemplo 8 foram submetidos à HPLC preparativa, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IB 5 mm, de 250 x 20 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/dietilamina 70/30/0,1

Vazão: 20 mL/min

Detecção: UV 250 nm

Temperatura: 25°C [00693] Os produtos da primeira e da segunda eluição (enantiômeros) foram coletados separadamente, proporcionando:

(a) 40,5 mg do enantiômero da primeira eluição (tempo de retenção 7,6 minutos); e (b) 41,4 mg do enantiômero da segunda eluição (tempo de retenção 12,9 minutos).

(a) 4-((R- ou S-)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinolina

O enantiômero da primeira eluição:

[00694] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 7,51 minutos (99,96% da área total sob a curva);

Impureza secundária: tempo de retenção 6,48 minutos

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 134/166

126/135 (0,03% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00695] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 8 acima).

(b) 4-((S- ou R-)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinolina [00696] O enantiômero da primeira eluição:

[00697] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 12,86 minutos (99,95% da área total sob a curva);

Impureza secundária: tempo de retenção 7,18 minutos (0,05% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00698] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 8 acima).

EXEMPLO 41 [00699] A forma de base livre do composto de título do Exemplo 9 foi submetida à HPLC quiral analítica, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IA 5 mm, de 250 x 4,6 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/etilenodiamina 70/30/0,1 Vazão: 1 mL/min

Detecção: UV 280 nm

Temperatura: 25°C [00700] A HPLC analítica revelou dois produtos:

(a) tempo de retenção 8,63 minutos (50,58% da área total sob a curva); e (b) tempo de retenção 10,42 minutos (49,42% da área total sob a curva).

[00701] Usando esta informação, 100 mg da forma de base livre do

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 135/166

127/135 composto de título do Exemplo 9 foram submetidos à HPLC preparativa, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® AD-H 5 mm, de 250 x 30 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/dietilamina 70/30/0,1

Vazão: 42,5 mL/min

Detecção: UV 250 nm

Temperatura: 25°C [00702] Os produtos da primeira e da segunda eluição (enantiômeros) foram coletados separadamente, proporcionando:

(a) 50,1 mg do enantiômero da primeira eluição (tempo de retenção 8,6 minutos); e (b) 50,3 mg do enantiômero da segunda eluição (tempo de retenção 10,4 minutos).

(a) 4-[(R- ou S-)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6-fenoxiquinolina [00703] O enantiômero da primeira eluição:

[00704] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 8,50 minutos (100,00% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00705] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 9 acima).

(b) 4-[(S- ou R-)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6-fenoxiquinolina [00706] O enantiômero da segunda eluição:

[00707] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 10,38 minutos (100,00% da área total sob a curva).

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 136/166

128/135

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00708] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 9 acima).

EXEMPLO 42 [00709] A forma de base livre do composto de título do Exemplo 22 foi submetida à HPLC quiral analítica, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IA 5 mm, de 250 x 4,6 mm

Fase móvel: heptano/etanol/etilenodiamina 70/30/0,1

Vazão: 1 mL/min

Detecção: UV 280 nm

Temperatura: 25°C [00710] A HPLC analítica revelou dois produtos:

(a) tempo de retenção 10,47 minutos (50,20% da área total sob a curva); e (b) tempo de retenção 14,15 minutos (49,80% da área total sob a curva).

[00711] Usando esta informação, 100 mg da forma de base livre do composto de título do Exemplo 22 foram submetidos à HPLC preparativa, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IA 5 mm, de 250 x 20 mm

Fase móvel: heptano/etanol/dietilamina 80/20/0,1

Vazão: 20 mL/min

Detecção: UV 290 nm

Temperatura: 25°C [00712] Os produtos da primeira e da segunda eluição (enantiômeros) foram coletados separadamente, proporcionando:

(a) 52,1 mg do enantiômero da primeira eluição (tempo de retenção 10,5 minutos); e (b) 44,0 mg do enantiômero da segunda eluição (tempo de retenção 14,1 minutos).

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 137/166

129/135 (a) [2-metil-4-((R- ou S-)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico

O enantiômero da primeira eluição:

[00713] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 10,44 minutos (99,95% da área total sob a curva);

Impureza secundária: tempo de retenção 14,30 minutos (0,05% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00714] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 22 acima).

(b) [2-metil-4-((S- ou R-)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico [00715] O enantiômero da segunda eluição:

a. A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 14,04 minutos (99,95% da área total sob a curva);

Impureza secundária: tempo de retenção 10,62 minutos (0,05% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00716] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 22 acima).

EXEMPLO 43

b. O composto de título do Exemplo 38 foi submetido à HPLC quiral analítica, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IC 5 mm, de 250 x 4,6 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/etilenodiamina 75/25/0,1

Petição 870180154931, de 26/11/2018, pág. 138/166

130/135

Vazão: 1 mL/min

Detecção: UV 280 nm

Temperatura: 25°C

c. A HPLC analítica revelou dois produtos:

(a) tempo de retenção 14,28 minutos (49,52% da área total sob a curva); e (b) tempo de retenção 17,56 minutos (50,48% da área total sob a curva).

[00717] Usando esta informação, 100 mg do composto de título do Exemplo 38 foram submetidos à HPLC preparativa, sob as seguintes condições.

Coluna: Chiralpak® IC 5 mm, de 250 x 50 mm

Fase móvel: heptano/isopropanol/dietilamina 75/25/0,1

Vazão: 100 mL/min

Detecção: UV 250 nm

Temperatura: 25°C

d. Os produtos da primeira e da segunda eluição (enantiômeros) foram coletados separadamente, proporcionando:

(a) 44,8 mg do enantiômero da primeira eluição (tempo de retenção 14,3 minutos); e (b) 43,4 mg do enantiômero da segunda eluição (tempo de retenção 17,6 minutos).

(a) -[4-((R- ou S-)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il]benzamida [00718] O enantiômero da primeira eluição [00719] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 14,16 minutos (100,00% da área total sob a curva);

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

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131/135 [00720] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 38 acima).

(b) N-[4-((S- ou R-)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il] benzamida [00721] O enantiômero da segunda eluição.

[00722] A análise deste produto por HPLC analítica (sob as condições para a HPLC quiral analítica indicadas acima) mostrou o seguinte:

Produto: tempo de retenção 17,52 minutos (99,85% da área total sob a curva);

Impureza secundária: tempo de retenção 14,40 minutos (0,15% da área total sob a curva).

Excesso enantiomérico calculado >99,5%;

[00723] ¹H RMN: espectro idêntico ao racemato (vide o Exemplo 38 acima).

EXEMPLO 44

2- Metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolin-6-ol

a. A 6-benzilóxi-2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,3 g; vide o Exemplo 2 acima) e o paládio sobre carbono (10%; 0,2 g) em etanol (8 mL) foram agitados sob hidrogênio, por 3 horas. A mistura foi filtrada e então concentrada para dar o composto de título como um óleo amarelo, o qual foi usado sem purificação adicional.

EXEMPLO 45

1-(2-Metil-6-fenoxiquinolin-4-il)pirrolidin-3-ilamina (i) Éster terc-butílico do ácido [1-(2-metil-6-fenoxiquinolin-4-il)-pirrolidin-

3- il]carbâmico [00724] O composto do subtítulo foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 8 acima, porém usando a

3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina no lugar da 3-benzilpirrolidina.

O produto foi usado diretamente na etapa seguinte.

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132/135 (ii) 1 -(2-Metil-6-fenoxiquinolin-4-il)pirrolidin-3-ilamina [00725] O produto da etapa (i) acima foi tratado com o ácido trifluoracético em diclorometano (1:1) para dar, após a evaporação, o composto de título como um óleo laranja, o qual foi usado sem purificação adicional.

EXEMPLO 46

2-Metil-6-amino-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina [00726] A 2-metil-6-nitro-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina (0,29 g; vide a Preparação 7 acima) e o paládio sobre carbono (10%, 0,2 g) em etanol (10 mL) e diclorometano (4 mL) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio, por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para dar o composto de título como um óleo amarelo espesso, o qual foi usado sem purificação adicional.

EXEMPLO 47 [00727] Os compostos dos Exemplos 1 a 46 acima foram verificados possuírem atividade nos testes biológicos descritos acima. A atividade biológica que foi determinada inclui um log de morte, a 20, 10 ou 5 mg/mL de composto de teste, de acima de 0,5 (por exemplo, acima de 3) contra as bactérias de fase log, fase estacionária e/ou persistentes dos tipos Staph. aureus, Staph. aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus negativo para coagulase (CNS), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus, E. coli, Candida albicans, Propionibacterium acnes e Mycobacterium tuberculosis.

[00728] De fato, os compostos a seguir tiveram a atividade indicada.

(a) O composto do Exemplo 6, quando testado contra as bactérias Staph. aureus de fase estacionária a 5 mg/mL de composto de teste, mostrou um log de morte de 6,16.

(b) O composto do Exemplo 8, quando testado a 10 mg/mL

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133/135 de composto de teste, mostrou:

(i) um log de morte de 6,34 contra as bactérias Staph. aureus resistentes à meticilina de fase estacionária;

(ii) um log de morte de 0,97 contra as bactérias Streptococcus agalactiae de fase estacionária;

(iii) um log de morte de 3,70 contra Cândida albicans de fase estacionária; e (iv) um log de morte de 5,76 e 2,26 contra, respectivamente, a Mycobacterium tuberculosis de fase estacionária e persistentes.

(c) O composto do Exemplo 9, quando testado contra as bactérias Streptococcus pyogenes de fase estacionária a 20 mg/mL de composto de teste, mostrou um log de morte de 6,42.

(d) O composto do Exemplo 22, quando testado a 5 mg/mL de composto de teste, mostrou:

(i) um log de morte de 5,99 contra as bactérias Staphylococcus negativo para coagulase de fase estacionária; e (ii) um log de morte de 3,22 contra as bactérias Enterococcus de fase estacionária.

(e) O composto do Exemplo 39, quando testado a 10 mg/mL de composto de teste, mostrou:

(i) um log de morte de 7,32 contra as bactérias Streptococcus pneumoniae de fase estacionária;

(ii) um log de morte de 6,80 contra as bactérias E. coli K12 de fase estacionária; e (iii) um log de morte de 6,34 contra as bactérias Propionibacterium acnes de fase estacionária.

(f) Ambos os enantiômeros do Exemplo 40, bem como ambos os enantiômeros do Exemplo 43, quando testados a 20 mg/mL de composto de teste, mostraram:

(i) um log de morte de 6,26 contra as bactérias Staph. au

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134/135 reus de fase estacionária;

(ii) um log de morte de 6,22 contra as bactérias MRSA de fase estacionária; e (iii) um log de morte de 6,27 contra Cândida albicans de fase estacionária.

(g) Ambos os enantiômeros do Exemplo 41, bem como ambos os enantiômeros do Exemplo 42, quando testados a 5 mg/mL de composto de teste, mostraram:

(i) um log de morte de 6,26 contra as bactérias Staph. aureus de fase estacionária; e (ii) um log de morte de 6,22 contra as bactérias MRSA de fase estacionária.

ABREVIAÇÕES

br	= amplo (em relação à RMN)
d	=	dupleto (em relação à RMN)
DCC	=	diciclo-hexil carbodiimida
DCE	=	1,2-dicloroetano
DCM	=	diclorometano
DEAD	=	azodicarboxilato de dietila
DIPEA	=	di-isopropiletilamina
DMAP	=	4-(M,M-dimetil amino) piridina
DMF	=	dimetilformamida
DMSO	=	sulfóxido de dimetila
EDC	=	cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA	=	ácido etilenodiaminotetra-acético
HATU	=	hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-il)-V,V,V’,V’tetrametilurônio
HBTU	=	[hexafluorofosfato de V,V,V,V’-tetrametil-O-(benzotriazol-1il)urônio]
HEC	=	hidroxietilcelulose

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135/135

HOAt	= 1-hidróxi-7-azabenzotriazol
HOBt	= 1-hidroxibenzotriazol
HOSu	= N-hidroxissuccinimida
HPLC	= cromatografia líquida de alto desempenho
LC	= cromatografia líquida
m	= multipleto (em relação à RMN)
MBC	= concentração mínima bactericida
Me	= metila
min	= minuto(s)
MIC	= concentração mínima inibitória
MS	= espectroscopia de massa
RMN	= ressonância magnética nuclear
PyBOP	= hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio
q	= quarteto (em relação à RMN)
s	= singleto (em relação à RMN)
t	= tripleto (em relação à RMN)
TBTU	= [tetrafluorborato de V,V,V’,V’-tetrametil-O-(benzotriazol- 1-il)urônio]
TEA	= trietilamina

[00729] Os prefixos n-, s-, i-, t- e terc- têm seus significados usuais: normal, secundário, iso, e terciário.

Claims (39)

1. Uso de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de infecção micro biana;

sendo que o composto de fórmula I é representado por: em que E representa CH

R¹ representa -X-R^4a, um substituinte na posição 3 do anel de pirrolidina onde

X representa uma ligação direta ou -N(H)-;

R^4a representa C1-2 alquila, o qual grupo alquila é substituído por fenila, e o qual grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN, C1-3 alquila e OR^10a, ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN, C1-3 alquila e OR^10a e

R^10a representa C1-4 alquila;

R² representa C1-2 alquila; e

R³ representa um a quatro substituintes sobre o anel de benzeno fundido incluindo pelo menos um substituinte na posição 6 do anel de quinolina, selecionados de: halo, OR^8a, N(H)S(O)2R^8f, N(H)(R^8h), N(H)C(O)R⁸ⁱ, C(O)N(H)R⁸ⁱ e Het⁶; onde

R^8a, R^8f, R^8h e R⁸ⁱ, independentemente, representam, em cada ocorrência, C1-4 alquila opcionalmente substituída por fenila, e o qual grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN, C1-2 alquila, metóxi, etóxi e

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2/15

S(O)2-(Ci-2 alquila); Het⁷; fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN, C1-2 alquila, metóxi, etóxi e S(O)2-(Ci-2 alquila); ou Het⁹; e

Het⁶ representa um grupo heterocíclico de 5 ou 6-membros, totalmente saturado, contendo um átomo de nitrogênio (o qual átomo forma o ponto de fixação do grupo Het⁶ para o resto da molécula) e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio e nitrogênio, o qual grupo heterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, metila, e =0; e

Het⁷ e Het⁹, independentemente, representam grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ou 6-membros contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, os quais grupos heterocíclicos podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo, CN e C1-2 alquila.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é representado pela formula Ia, em que E representa CH;

R^1a representa -X-R^4a;

R^1b representa H;

-X-R^4a representa fenila, ou CH₂-fenila ou NH- fenila, os quais grupos fenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo e metóxi;

R² representa metila;

R³ representa um ou dois substituintes sobre o anel de benzeno fundido que inclui pelo menos um substituinte na posição 6

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3/15 do sistema de anel de quinolina ou quinazolina, em que cada substituinte é independentemente selecionado a partir de halo, OR^8a, N(H)S(O)2R^8f, N(H)(R^8h), -N(H)C(O)R⁸ⁱ ou Het⁶ ;

R^8a representa fenila, C1-2 alquila substituída por fenila, C1-2 alquila substituída por Het⁷, em que os grupos fenila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3;

R^8f representa fenila opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3;

R^8h representa C1-2 alquila substituída por fenila, este último grupo sendo opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3;

R⁸ⁱ representa fenila, C1-3 alquila substituída por fenila, C1-2 alquila substituída por Het⁷ ou Het⁹, em que os grupos fenila são opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados a partir de halo, CN, metila, metóxi e S(O)2CH3;

Het⁶ representa pirrolidin-1-ila substituída por um a três substituintes selecionados a partir de halo, metila, e =O;

Het⁷ e Het⁹ independentemente representam grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio e/ou nitrogênio, grupos heterocíclicos estes que podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de halo e metila.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R^1a é selecionado do grupo que consiste em fenila, 4metoxifenila, 4-clorofenila, benzila e fenilamino.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R² representa metila.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

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4/15

4, caracterizado pelo fato de que R³ é selecionado do grupo consistindo em cloro, fenóxi, benziloxi, 4-metanosulfonilbenziloxi, 4metoxibenziloxi, 2-feniletóxi, 5-metilisoxazol-3-ilmetóxi, benzilamino; (4-cianobenzil) amina, (4-metóxibenzil) amina, fenilcarbonilamino, (4clorofenil) carbonilamino, (4-metóxi-fenil) carbonilamino, (2-metilfenil)

carbonilamino, f eni Imeti Icarbo ni lami no, (4-clo rof eni 1) metilcarbonilamino, (4-metóxifenil) metilcarbonilamino, furano-2-

ilcarbonilamino, 3-metil-3H-imidazol-4-ilcarbonilamino, 5-metil-isoxazol-

3-ilcarbonilamino, 5-dimetilisoxazol-4-il-carbonilamino, 2-feniletil- carbonilamino, pirazina-2-i Icarbo ni lami no, 5-metil-1 H-pirazol-3- ilcarbonilamino, 1 H-pirazol-4-ilcarbonilamino, piridazina-4-

ilcarbonilamino, piridina-2-ilcarbonilamino, piridina-3-ilcarbonilamino, 2(3-metil-isoxazol-5-il) metilcarbonilamino, benzenesulfonilamino e 2oxopirrolidin-1-il.

6. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula Ia apresenta o fragmento

estrutural: R^1a

e que o mesmo está configuração R no átomo de C ao qual R^1a está unido.

7. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula Ia apresenta o fragmento

estrutural: R^1a

e que o mesmo está configuração S no átomo de C ao qual

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5/15

R^1a está unido.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é qualquer composto selecionado do grupo consistindo em:

(1) 6-cloro-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(2) 6-benziloxi-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(3) 2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-6-(piridina-3-ilmetóxi) quinolina; (4) 1-il) quinolina; (5) quinolina; 6-(4-metanosulfonilbenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin- 6-(4-metóxibenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)

(6) 2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(7) 2-metil-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetóxi)-4-(3-fenilpirrolidin-

1-il) quinolina;

(8) 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenóxiquinoli na;

(9) 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1 -il]-2-metil-6- fenóxiquinolina; (10) fenóxiquinolina; (11) fenilamina; 4-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6- [1-(2-metil-6-fenóxiquinolin-4-il)-pirrolidin-3-il] (12) benzamida; N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]

(13)N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]-2-

fenilacetamida; (14) benzamida; 4-cloro-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] (15) benzamida; 4-metóxi-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]

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6/15 (16) 2-metil-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzamida;

(17) pirazina-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin1-il)quinolin-6-il] amida;

(18) 1H-pirazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amida;

(19) furano-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1il)quinolin-6-il] amida;

(20) N-[2-meti l-4-(3-fenilpi rrolidin-1-i l)q uinoli n-6-il] nicotinamida;

(21) 3-metil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3fenilpirrolidin-1-il) quinolin-6-il] amida;

(22) 5-metil-1H-pirazol-3-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(23) piridazina-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(24) 2-(4-metoxifenil)-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1il)quinolin-6-il] acetamida;

(25) (2-(4-clorofenil)-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1- il)quinolin-6-il] acetamida;

(26) 3,5-dimetil-isoxazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amida;

(27) 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)-quinolin-6-il] acetamida;

(28) N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzenosulfonamida;

(29) benzil-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amina;

(30) (R ou S)benzil-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-

6-il] amina;

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7/15 (31) (S-ou-R)benzi l-[2-meti l-4-(3-fenilpi rrolidin-1 -i l)qui noli n6-il] amina;

(32) (4-metoxibenzil)-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-

6-il] amina;

(33) 4-{[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6ilamino]metil} benzonitrila;

(34) 1-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]pirrolidin-2ona;

(35) N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]-3-fenil propionamida;

(36) 5-metil-isoxazol-3-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(37) piridina-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin1-il)quinolin-6-il] amida;

(38) N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-il] benzamida;

(39) 2-metil-6-fenóxi-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é:

2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina;

4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiqui nolina;

cloridrato de 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1 -il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido

5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; ou

N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula Ia é qualquer composto selecionado de:

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8/15

4-((R)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiquinolina;

4-[(R)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

[2-metil-4-((R)-3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; e

N-[4-((R)-3-benzilpi rrolidin-1-i l)-2-meti lq uinoli n-6il]benzamida, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula Ia é qualquer composto selecionado de:

4-((S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiqui nolina;

4-[(S)-3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

[2-metil-4-((S)-3-feni l-pi rrolidin-1 -i l)-qui noli n-6-i l]amida de ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; e

N-[4-((S)-3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6il]benzamida, ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

12. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) a reação de um composto de fórmula II,

II em que L¹ representa um grupo de partida, e E, R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula III,

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9/15 em que R¹ é como definido na reivindicação 1, ou (b) a reação de um composto de fórmula IV, em que R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula III como definido acima, ou (c) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa um substituinte N(H)C(O)R⁸ⁱ, o acoplamento de um composto correspondente de fórmula I na qual R³ representa um substituinte NH2 com um composto de fórmula V,

R⁸ⁱC(O)L² V em que L² representa um grupo de partida e R⁸ⁱ é como definido na reivindicação 1, ou (d) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa um substituinte N-(H)S(O)2R^8f, o acoplamento de um composto correspondente de fórmula I na qual R³ representaum substituinte NH2 com um composto de fórmula VI,

R^8fS(O)2L³ VI em que L³ representa um grupo de partida e R^8f é como definido na reivindicação 1;

(e) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa um substituinte -N(H)R^8h, em que R^8h é opcionalmente C1-4 alquila substituída, a reação de um composto correspondente de fórmula I na qual R³ representa um substituinte -NH2 com um composto de fórmula

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10/15

VII,

R^8h1CHO VII em que R^8h1 representa H ou C1-3 alquila, o qual último grupo é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1 em relação a R^8h, na presença de um agente redutor;

(f) para os compostos de fórmula I na qual R³ representa um substituinte -OR^8a, em que R^8a é opcionalmente C1-4 alquila substituída, acoplamento de um composto correspondente de fórmula I na qual R³ representa um substituinte -OH com um composto de fórmula VIII,

R^8a1L³ VIII em que 8^a1 representa um grupo C1-4 alquila, que é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1 em relação a R^8a e L³ é como definido acima, ou (g) a reação de um composto de fórmula IX,

IX em que E, R² e R³ são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula X,

R4aL3 X em que R^4A é como definido na reivindicação 1 e L³ é como definido acima, na presença de um catalisador de acoplamento cruzado de paládio, ou (h) a desproteção de um derivado protegido de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 1, que é como definido em qualquer uma das reivindicações 1

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11/15 a 11.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

(1) 6-cloro-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(2) 6-benziloxi-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(3) 2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-6-(piridina-3-ilmetóxi) quinolina;

(4) 6-(4-metanosulfonilbenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-

1-il) quinolina;

(5) 6-(4-metóxibenzilóxi)-2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(6) 2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

(7) 2-metil-6-(5-metilisoxazol-3-ilmetóxi)-4-(3-fenilpirrolidin-

1-il) quinolina;

(8) 4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenóxiquinoli na;

(9) 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenóxiquinolina;

(10) 4-[3-(4-clorofenil)pirrolidin-1-il]-2-metil-6fenóxiquinolina;

(11) [1-(2-metil-6-fenóxiquinolin-4-il)-pirrolidin-3-il] fenilamina;

(12) N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] benzamida;

(1 3)N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]-2fenilacetamida;

(14) 4-cloro-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzamida;

(15) 4-metóxi-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzamida;

(16) 2-metil-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]

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12/15 benzamida;

(17) pirazina-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin1-il)quinolin-6-il] amida;

(18) 1H-pirazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amida;

(19) furano-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1il)quinolin-6-il] amida;

(20) N-[2-meti l-4-(3-fenilpi rrolidin-1-i l)q uinoli n-6-il] nicotinamida;

(21) 3-metil-3H-imidazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3fenilpirrolidin-1-il) quinolin-6-il] amida;

(22) 5-metil-1H-pirazol-3-ácido carboxílico [2-metil-4-(3fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(23) piridazina-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(24) 2-(4-metoxifenil)-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1il)quinolin-6-il] acetamida;

(25) (2-(4-clorofenil)-N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1il)quinolin-6-il] acetamida;

(26) 3,5-dimetil-isoxazol-4-ácido carboxílico [2-metil-4-(3fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amida;

(27) 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-N-[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1il)-quinolin-6-il] acetamida;

(28) N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] benzenosulfonamida;

(29) benzil-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il] amina;

(30) (R ou S)benzil-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-

6-il] amina;

(31) (S-ou-R)benzil-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolinPetição 870190033492, de 08/04/2019, pág. 16/24

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6-il] amina;

(32) (4-metoxibenzil)-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin6-il] amina;

(33) 4-{[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6ilamino]metil} benzonitrila;

(34) 1-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]pirrolidin-2ona;

(35) N-[2-metil-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)quinolin-6-il]-3-fenil propionamida;

(36) 5-metil-isoxazol-3-ácido carboxílico [2-metil-4-(3- fenilpirrolidin-1-il)-quinolin-6-il] amida;

(37) piridina-2-ácido carboxílico [2-metil-4-(3-fenilpirrolidin1-il)quinolin-6-il] amida;

(38) N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-il] benzamida;

(39) 2-metil-6-fenóxi-4-(3-fenilpirrolidin-1-il) quinolina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

2-metil-6-fenetilóxi-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)quinolina;

4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metil-6-fenoxiqui nolina;

cloridrato de 4-[3-(4-metoxifenil)pirrolidin-1 -il]-2-metil-6fenoxiquinolina;

[2-metil-4-(3-fenil-pirrolidin-1-il)-quinolin-6-il]amida de ácido

5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; ou

N-[4-(3-benzilpirrolidin-1-il)-2-metilquinolin-6-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

16. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 15, em mistura com um adjuvante, diluente, ou veículo farmaceuticamente aceitável.

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14/15

17. Uso não terapêutico de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de ser como um agente esterilizante ou como preservativo.

18. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir a tuberculose, antraz, abcessos, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, actinomicose, disenteria baciliar, conjuntivite bacteriana, ceratite bacteriana, botulismo, úlcera de Buruli, infecções dos ossos e articulações, bronquites (aguda ou crônica), brucelose, ferimentos de queimaduras, febre do gato arranhado, celulite, foliculite, cancróide, colangite, colecistite, difteria cutânea, fibrose cística, cistite, panbronquiolite difusa, difteria, cárie dentária, doenças do trato respiratório superior, empiema, endocardite, endometrite, febre entérica, enterite, epididimite, epiglotite, erisipela, erisipelóide, ectima eritrasma, ectima gangrenoso, infecções oculares, furúnculos, vaginite de Gardnerella, infecções gastrointestinais, infecções genitais, gengivite, gonorréia , granuloma inguinal, febre de Haverhill, eczma atópica, eczma com apresentação de estafi lococos, eczema infectado, queimaduras infectadas, escoriações infectadas, feridas infectadas da pele, infecções seguintes a operações dentárias, infecções na região bucal, infecções associadas com próteses, abscessos intra-abdominal, doença do legionário, hanseníase, listeriose, leptospirose, abscessos de fígado, doença de Lyme, linfogranuloma venéreo, mastite, mastoidite, meningite e infecções do sistema nervoso, micetoma, nocardiose, uretrite não-específica, oftalmia, osteomielite, otite, orquite, pancreatite, paroníquia, pelveoperitonitis, peritonite, peritonite com apendicite, faringite, fleimão, pinta, peste, derrame pleural, pneumonia, infecção de ferida operatória, gangrena gasosa no pósoperatório, prostatite, colite pseudo-membranosa, psitacose, enfisema

Petição 870190033492, de 08/04/2019, pág. 18/24

15/15 pulmonar, pielonefrite, piodermites, furunculose, carbunculose, síndrome da pele escaldada estafilocócica, escarlatina cirúrgica, doença peri-anal estreptocócica, síndrome do choque tóxico streptocóccico, ceratolise com cicatrizes, axillaris trichomycosis, infecções de ouvido externo do canal, síndrome das unhas verdes, espiroquetas, fasceíte necrotizante, infecções de pele por micobactérias, febre Q, febre de mordida de rato, reticulose, doença de Ritter, salmonelose, salpingite, artrite séptica, infecções sépticas, septicemia, sinusite, infecções de pele, sífilis, infecções sistêmicas, amigdalite, síndrome do choque tóxico, tracoma, tularemia, febre tifóide, tifo, uretrite, infecções de feridas, bouba, aspergilose, candidíase, criptococose, favus, histoplasmose, intertrigo, mucormicose, tinea, onicomicose, pitiríase versicolor, ringworm, e esporotricose, ou infecções com MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. óxitoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.