KR101599384B1 - 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 ４­（피롤리딘­１­일）퀴놀린 화합물의 용도 - Google Patents

임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 ４­（피롤리딘­１­일）퀴놀린 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공되는데, 상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 E는 상세한 설명에 제시된 의미를 갖는다. 또한 특별한 화학식 (I)의 화합물 그 자체를 비롯한, 미생물 감염증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.

Description

임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 ４­（피롤리딘­１­일）퀴놀린 화합물의 용도 {USE OF 4-(PYRROLIDIN-1-YL)QUINOLINE COMPOUNDS TO KILL CLINICALLY LATENT MICROORGANISMS}
본 발명은 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 고리 시스템에 기초한 화합물의 용도와 관련이 있다. 본 발명은 또한 미생물 감염증을 치료하기 위한 그러한 화합물의 용도 뿐만 아니라, 그 중에서도, 그러한 특별한 화합물 그 자체와 관련이 있다.
본 명세서에서 나열되거나 논의된 당업계에 출간된 문헌은 해당 문헌이 당업계의 일부이거나 일반적인 상식이라는 인정으로 반드시 받아들여져서는 아니된다.
항생제가 도입되기 전에, 급성 박테리아 감염증(예를 들어, 결핵 또는 폐렴)을 앓고 있는 환자들은 생존 확율이 낮았다. 예를 들어, 결핵에서 기인한 사망률은 약 50%이었다.
1940년대와 1950년대에 항박테리아제의 도입이 이러한 판도를 급속히 변화시켰으나, 박테리아는 흔히 사용된 항생제에 대한 내성을 점진적으로 획득함으로써 응수하였다. 이제, 전세계 모든 국가는 항생제-내성 박테리아를 가지고 있다. 실제로, USA에서 병원 획득 감염증을 일으키는 70% 이상의 박테리아는 감염증에 대항 하기 위해 전형적으로 사용되는 주요 항미생물제중 적어도 하나에 내성이 있다(하기 문헌 참조바람: Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)).
내성 박테리아가 증가하는 문제를 해결하는 한가지 방법은 신규한 부류의 항미생물제를 개발하는 것이다. 그러나, 2000년에 리네졸리드(linezolid)가 도입될 때까지, 37년에 걸쳐 시판된 신규한 부류의 항생제는 없었다. 더욱이, 심지어 신규한 부류의 항생제의 개발 조차도 단지 일시적인 해결책만을 제공하며, 실제로 리네졸리드에 대한 특정 박테리아의 내성이 이미 보고되었다(하기 문헌 참조 바람: Lancet 357, 1179 (2001) 및 Lancet 358, 207-208 (2001)).
박테리아 내성 문제에 대한 더 장기간의 해결책을 개발하기 위해, 대안적인 접근책이 요구된다는 것은 명백하다. 그러한 대안적인 한 접근책은, 가능한 많이, 박테리아가 중요한 항생제에 대한 내성을 발달시키는데 주어지는 기회를 최소화하는 것이다.
이에 따라, 채택될 수 있는 전략은 비급성 감염증의 치료를 위한 항생제의 사용을 제한하는 것을 비롯하여, 성장을 촉진시키기 위해 동물에게 급식되는 항생제를 조절하는 것을 포함한다.
그러나, 상기 문제를 더 효과적으로 해결하기 위해, 박테리아가 어떠한 실제 메카니즘에 의해 항생제에 대한 내성을 생성시키는지에 대하여 이해하는 것이 요구된다. 이를 위해, 제일 먼제 현재 사용되고 있는 항생제가 어떻게 작용하여 박테리아를 사멸시키는지에 대한 고려가 필요하다.
항미생물제는 박테리아 물질대사의 필수적인 성분들을 표적으로 삼는다. 예 를 들어, β-락탐(예를 들어, 페니실린 및 세팔로스포린)은 세포벽 합성을 억제하고, 반면 다른 제제는 다양한 범위의 표적들, 예컨대, DNA 자이레이스(gyrase)(퀴놀론) 및 단백질 합성(예를 들어, 마크로라이드(macrolides), 아미노글리코시드, 테트라사이클린 및 옥사졸리디논)을 억제한다. 항미생물제가 유효한 개체의 범위는 다양한데, 그러한 범위는 주로 미생물들이 억제되는 물질대사 단계(들)에 의존하여 달라진다. 더 나아가, 박테리아에 대한 효과는 단순한 성장 억제(즉, 테트라사이클린과 같은 제제 이용으로 나타나는 것과 같은, 정균(bacteriostatic) 효과)로부터 완전한 사멸(즉, 예를 들어, 페니실린으로 나타나는 것과 같은, 살균 효과)까지 다를 수 있다.
박테리아는 30억년이 넘게 지구상에서 성장해 왔으며, 그때 이후로, 어마어마한 환경적 스트레스에 반응하도록 요구받아 왔다. 그러므로, 박테리아가 항생제에 의해 이들 박테리아에 가해진 물질대사 스트레스에 반응할 수 있는 겉으로 보기에 무궁무진하게 다양한 메카니즘을 발달시켜 왔다는 것은 아마도 놀랍지 않다. 실제로, 박테리아가 내성을 생성시킬 수 있는 메카니즘은 약물의 불활성화, 작용 부위의 변형, 세포벽의 투과성의 변형, 표적 효소의 과생산 및 억제된 단계들의 우회와 같은 다양한 전략들을 포함한다.
그럼에도 불구하고, 내성이 특정 제제에 대해 생겨나는 속도는 제제의 작용 메카니즘, 제제의 사멸 방식이 시간-의존성 또는 농도-의존성인지 여부, 박테리아 개체군에 대한 효능(potency) 및 가용한 혈청 농도의 규모 및 지속성과 같은 인자에 따라서, 광범위하게 달라진다는 것이 관찰되었다.
표적 단일 효소(예를 들어, 리팜피신)이 가장 쉽세 내성을 발달시키는 제제인 것으로 제안되었다(하기 문헌 참조: Science 264, 388-393 (1994). 또한, 차선 수준의 항미생물제가 박테리아와 더 길게 접촉하면 할 수록, 내성 출현 가능성이 더 높아진다.
더욱이, 현재 다수의 박테리아 감염증이 항미생물제에 표현형적으로 내성이 있는 박테리아의 특정형질군(sub-populations)을 포함한다는 것은 공지되어 있다(예를 들어, 하기 문헌 참조: J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993); J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000); ibid. 182, 6358-6365 (2000); ibid. 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001); 및 Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). 생체막(Biofilms)의 심처(depths)에 존재하는 박테리아를 비롯한, 잠복균(persisters), 정체기(stationary-phase) 박테리아를 포함하는, 몇몇 유형의 그러한 표현형적으로 내성있는 박테리아가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 유형의 박테리아 각각은, 이의 낮은 성장 속도(동일한 조건하에서 대수기 박테리아와 비교한 경우)에 의해 특징지워진다. 영양 결핍(Nutritional starvation) 및 높은 세포 밀도는 또한 그러한 박테리아의 공통적인 특징이다.
느린 성장 상태에서 이들 박테리아는 항미생물제에 대하여 내성을 나타내지만, 표현형적으로 내성 박테리아는 이들이 빠른-성장 상태(예를 들어, 영양분이 더 쉽게 이들에게 가용하게 될 때)로 복귀될 때 항미생물제에 대한 이들의 감수성을 재획득한다는 점에서 유전형적으로 내성인 박테리아와 상이하다.
감염증에서 표현형적으로 내성 박테리아의 존재는 복수 투여량을 포함하는, 항미생물제의 연장된 경로에 대한 요구를 초래한다. 이것은 내성있는, 느리게 증식하는(slowly multiplying) 박테리아가 조건이 허락하는 경우(그로 인해 효과적으로 감염을 재개시키는 경우) 빠른-성장 상태로 전환될 수 있는 "잠복기" 개체의 풀을 제공하기 때문이다. 초과 시간에 걸친 복수 투여량은 "활성" 형태로 전환되는 "잠복기" 박테리아를 점진적으로 사멸시킴으로써 이러한 문제점을 다룬다.
그러나, 연장된 경로의 항미생물제를 투여함으로써 "잠복기" 박테리아를 다루는 것은 그 자체의 문제점을 갖는다. 즉, 최적이하(suboptimal) 농도의 항미생물제에 대한 박테리아의 지연된 노출은 유전형적으로 내성 박테리아의 출현을 야기시킬 수 있는데, 상기 박테리아는 이후 훨씬 더 높은 농도의 상기 항미물제 존재시 급속하게 증식할 수 있다.
장기 코스의 항미생물제는 비-증식 박테리아가 더 오래 생존하고, 흥미롭게도, 아마도 내성에 관한 돌연변이를 일으키는 더 증강된 능력을 지니는 경향이 있을 것이라는 것에 기초하여 단기 코스에 비해 유전자형 내성의 출현을 조장할 가능성이 더 높다(예를 들어, 하기 문헌 참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); 및 Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771- 1777 (2000)). 예를 들어, 비-분열 E. coli는 시프로플록사신(ciprofloxacin)에 대한 7일간의 노출이 진행되는 동안 상기 제제 내성에 관하여 연속적으로 돌연변이를 일으킨다. 따라서, "잠복기" 박테리아는 유전자형적으로 내성 박테리아의 공급원중 하나일 수 있다.
상기의 관점에서, 박테리아 내성에 관한 문제점을 해결하기 위한 신규한 접근법이 "잠복기" 미생물을 사멸시키는 이들의 능력에 기초하여 항미생물제를 선별하고 개발할 수 있다. 그러한 제제의 생산은, 다른 것들 중에서도 특히, 미생물 감염증의 치료에서 화학요법 섭생의 단축, 그로 인한 유전자형적 내성이 미생물에서 생겨나는 빈도의 감소를 가능케 한다.
4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 골격을 함유하는 특정 화합물이 하기 문헌들에 개시되어 있다: WO 92/17452호; WO 98/05644호; WO 02/094789호; 및 WO 2006/070284호. 이들 문헌들중 어느 것도 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시킬 수 있는 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 고리 시스템에 기초한 그러한 화합물을 개시하지 못하고 있다.
또한, 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 골격을 함유하는 화합물은 하기 문헌들에 소개되어 있다: US 2006/217,377호 및 WO 2006/071875호. 이들 문헌들은 오직 전압 개폐(voltage gated)(칼륨 또는 나트륨) 이온 채널의 억제제로서 또는 케모카인 수용체의 길항제로서 사용하기 위한 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 고리 시스템에 기초한 화합물을 개시하고 있다.
특별한 6-치환된 (2,4-디피롤리딘-1-일)퀴나졸린 화합물에 관한 말라리아 기생충에 대항하는 활성이 문헌[Yao Xue Xue Bao 827-834 (1982)]에 언급되어 있다.
본 발명자들은, 이제, 놀랍게도, 특정 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린이 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키는데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제 1 양상에 따라서, 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위한 약제의 제조를 위한, 하기 구조로 표기되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 제공된다:
Figure 112009078219864-pct00001
상기 화학식에서
E는 CH 또는 N이고;
R1은 피롤리디닐 고리 상의 1 내지 4개의 치환기이고, 각각의 치환기는 독립적으로 기 -X-R4a이며;
X는
(a) 직접 결합,
(b) -O- 또는
(C) -N(R4b)-이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로
(a) H,
(b) C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐(뒤의 3개 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기들은 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), OR5a, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가로 치환될 수 있음),
(c) 아릴 또는
(d) Het2이며;
R2는
(a) H,
(b) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기들은 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 0R6a, S(O)pR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(O)-B4-R6i, 아릴 및 Het3 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가로 치환될 수 있음),
(c) 아릴 또는
(d) Het4이고;
R3는 H 또는
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기들은 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 0R7a, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(O)-B6-R7i, 아릴 및 Het5 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가로 치환될 수 있음),
(d) 0R8a,
(e) S(O)rR8b,
(f) S(O)2N(R8c)(R8d),
(g) N(R8e)S(O)2R8f,
(h) N(R8g)(R8h),
(i) B7-C(O)-B8-R8i,
(j) 아릴 또는
(k) Het6 중에서 선택된 융합된 벤젠 고리 상의 1 내지 4개의 치환기이며;
R5a 내지 R5i, R6a 내지 R6i, R7a 내지 R7i 및 R8a 내지 R8i는, 각각의 존재시, 독립적으로
(a) H,
(b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐(뒤의 3개 기들은 할로, OH, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het7 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐(뒤의 2개 기는 할로, OH, =0, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het8 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(d) 아릴 또는
(e) Het9이고(단, n, p, q 또는 r이, 각각, 1 또는 2일 때, R5b, R6b, R7b 또는 R8b는 H가 아님을 조건으로 함);
각각의 아릴은 독립적으로 C6-10 카르보시클릭 방향족 기이고, 이 기는 하나 또는 두개의 고리를 포함할 수 있으며,
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 0R9a, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, 페닐, 나프틸(뒤의 2개 기들은 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 Het10 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C3-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가적으로 치환될 수 있음),
(d) OR10a,
(e) S(O)uR10b,
(f) S(O)2N(R10c)(R10d),
(g) N(R10e)S(O)2R10f,
(h) N(R10g)(R10h),
(i) B11-C(O)-B12-R10i,
(j) 페닐(페닐 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(k) Het11 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R9a 내지 R9i 및 R1Oa 내지 R10i는, 존재시, 독립적으로
(a) H,
(b) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, OH, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 2개 기들은 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), C1-6 알콕시, NH2, N(H)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬)2, 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 Het12 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C3-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가로 치환될 수 있음),
(c) 페닐(뒤의 기는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(e) Het13이며(단, t 또는 u가, 각각, 1 또는 2일 때, R9b 또는 R10b는 H가 아님을 조건으로 함);
Het1 내지 Het13은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 4- 내지 14-원 헤테로고리 기이고, 상기 헤테로고리 기는 1, 2, 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고,
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기들은 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 0R11a, S(O)vR11b, S(O)2N(R11c)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, 페닐, 나프틸(뒤의 2개 기들은 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 Heta 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가적으로 치환될 수 있음),
(d) OR12a,
(e) =O,
(f) S(O)wR12b,
(9) S(O)2N(R12c)(R12d),
(h) N(R12e)S(O)2R12f,
(i) N(R12g)(R12h),
(j) B15-C(O)-B16-R12i,
(k) 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(i) Hetb 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R11a 내지 R11i 및 R12a 내지 R12i는, 각각의 존재시, 독립적으로,
(a) H,
(b) C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 5개 기들은 할로, OH, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C4-12 시클로알케닐(뒤의 2개 기들은 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), C1-6 알콕시, 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 및 Hetc 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =0로 추가적으로 치환될 수 있음),
(c) 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(e) Hetd이며(단, v 또는 w가 각각 1 또는 2일 때, R11b 또는 R12b는 H가 아닌 것을 조건으로 함);
B1 내지 B16은 독립적으로 직접 결합, O, S, NH 또는 N(R13)이고;
n, p, q, r, s, t, u, v 및 w는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R13은
(a) C1-6 알킬,
(b) 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(c) C3-7 시클로알킬(뒤의 기는 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(e) Hete이고;
Heta 내지 Hete는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리 기이고, 상기 헤테로고리 기는 할로, =0 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
달리 명시하지 않는한,
(i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로알케닐 기를 비롯한, 알콕시 기의 알킬 부분은, 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고,
(ii) 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있으며 1 또는 2개의 벤젠 고리에 추가로 고리-융합될 수 있다.
의문을 피하기 위해, 각각의 -X-R4a 치환기는 X 모이어티를 통해 피롤리디닐 고리에 부착된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 하기에 대한 설명을 포함한다:
(a) 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 산 부가염); 및/또는
(b) 용매화물(예를 들어, 수화물)
언급될 수 있는 산 부가염은 카르복실레이트 염(예를 들어, 포름에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 살리실레이트, 니코틴에이트, 이소니코틴에이트, 신남에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석신에이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트(maleate), 히드록시말레이트, 히푸로에이트(hippurate), 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 염), 설포네이트 염(예를 들어, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 히드록시에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌디설포네이트 염) 또는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설피트(sulfite), 비설피트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 또는 니트레이트 염 등을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 또한 하기에 대한 설명을 포함한다:
(a) C1-4 알킬 4급 암모늄 염; 또는
(b) 4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린 고리 시스템의 2개의 3급 N-원자에서, 또는 치환기 R1, R2 및 R3중 어느 하나에 존재할 수 있는 3급 N-원자에서, N-옥사이드.
의문을 피하기 위해, 위에 제공된 용어 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 알콕시 기의 정의는, 달리 명시한 바가 없는 경우, 본 명세서에서 그러한 용어의 각각의 용법으로 적용된다. 또한, 시클로알킬 기에 융합될 수 있는 1 또는 2개의 벤젠 고리는 적절한 시클로알킬 기에 관해서 정의된 하나 이상의 치환기를 지닐 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
헤테로고리(Het1 내지 Het13 및 Heta 내지 Hete) 기는 특성에 있어서 완전하게 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 전제적으로 방향족성이거나 또는 부분적으로 방향족성일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로고리(Het1 내지 Het13 및 Heta 내지 Hete) 기로 가치있는 것은 1-아자비시클로-[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸일, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤조이속사졸일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔일, 벤조푸란일, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤조디아졸일, 벤조옥사졸리디닐, 벤조옥사졸일, 벤조피라졸일, 벤조[e]-피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티에닐, 벤조트리아졸일, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 2,3-디히드로벤조-[b]푸란일, 1,3-디히드로벤조-[c]푸란일, 1,3-디히드로-2,1-벤즈이속사졸일, 2,3-디히드로-피롤로[2,3]-b]피리딘일, 디옥사닐, 푸란일, 헥사히드로피리미디닐, 히단토인일(hydantoinyl), 이미다졸일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[2,3-b]티아졸일, 인돌일, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸일, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[1,2-b]푸란일, 옥사디아졸일, 1,2- 또는 1,3-옥사지난일, 옥사졸일, 프탈라지닐, 피페라진일, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라진일, 피라졸일, 피리다지닐, 피리딘일, 피리미디닐, 피롤리디노일, 피롤리딘일, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 피롤로[5,1-b]피리딘일, 피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설프올라닐(sulfolanyl), 3-설프올레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸일, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 테트라히드로-푸란일, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로-피리딘일, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로-피리미디닐, 티아디아졸일, 티아졸리디닐, 티아졸일, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리딘일, 티오크로마닐, 트리아졸일, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 크산테닐(xanthenyl) 등을 포함한다.
언급될 수 있는 Het2로 가치있는 것은 벤즈이미다졸일(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일), 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-4-일), 피리딘일(예를 들어, 피리딘-3-일) 및 피롤리딘일(예를 들어, 피롤리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het6로 가치있는 것은 몰포리닐(예를 들어, 몰포린-4-일), 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-4-일) 또는, 특히, 피롤리딘온일(예를 들어, 1-피롤리딘-2-온).
언급될 수 있는 Het7로 가치있는 것은 이속사졸일(예를 들어, 이속사졸-3-일) 및 피리딘일(예를 들어, 피리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 Het9로 가치있는 것은 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일) 또는, 특히, 푸란일(예를 들어, 푸란-2-일), 이미다졸일(예를 들어, 이디다졸-5-일), 이속사졸일(예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일), 피라진일(예를 들어, 피라진-2-일), 피라졸일(예를 들어, 피라졸-3-일 또는 피라졸-4-일), 피리다진일(예를 들어, 피리다진-4-일) 또는 피리딘일(예를 들어, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 가치있는 Het11은 피페라진일(예를 들어, 피페라진-1-일), 피페리딘일(예를 들어, 피페리딘-1-일) 및 피리딘일(예를 들어, 피리딘-3-일)을 포함한다.
언급될 수 있는 가치있는 Het13은 피리딘일 (예를 들어, 피리딘-3-일)을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "미생물"은 하기를 의미한다:
(a) 진균(아래에 정의된 것과 같음); 및, 특히
(b) 박테리아(아래에 정의된 것과 같음).
용어 "미생물성(microbial)", "항미생물성" 및 "항미생물적으로"에 관한 설명은 "미생물"의 정의에 따라 해석될 것이다. 예를 들어, 용어 "미생물성"은 진균성 또는 특히, 박테리아성 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "임상적으로 잠복기"는 생존가능하나 난배양성(non-culturable)인 미생물에 대한 설명을 포함한다(예를 들어, 표준 배양 기술에 의해 검출될 수 없으나 액체배지 희석 계수(broth dilution counting), 현미경, 또는 중합효소 연쇄 반응과 같은 분자적 기술과 같은 기술에 의해 검출 및 정량가능하다).
용어 "임상적으로 잠복기"는 또한 표현형적으로 내성이 있는 미생물, 예를 들어, 하기의 미생물을 포함한다:
(a) 관용적인 항미생물제의 생물정력학적(biostatic)(예를 들어, 정균성) 효과에 (예를 들어, 대수기에서) 민감하나(즉, 관용적인 항미생물제의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)가 실질적으로 비변경된 미생물);
(b) 약물-유도 사멸에 급격하게 감소된 민감성을 보유한 미생물(예를 들어, 임의의 주어진 관용적인 항미생물제로, MIC에 대한 최소 살미생물 농도(예를 들어, 최소 살박테리아 농도, MBC)의 비가 10 또는 그 이상인 미생물).
상기 (a)와 관련하여, "실질적으로 비변경된"은 임의 곳에서 해당 미생물 및 관용적인 항미생물제에 관한 표준 조건하에서 측정된 값의 50 내지 200%(예를 들어, 90 내지 110%)인 MIC 값을 의미한다.
의문을 피하기 위해, 용어 "임상적으로 잠복기"는 관용적인 항미생물제에 유전자형적으로 내성있는 미생물(즉, 상기 항미생물제-민감성 미생물과 비교하여 하나 이상의 관용적인 항미생물제에 대하여 (예를 들어, 대수기에서) 증가된 MIC를 나타내는 동일한 속의 항비생물제-민감성 일원과는 유전자적으로 상이한 미생물)에 대한 설명을 배제한다.
용어 "임상적으로 잠복기"는 추가로 하기의 미생물에 대한 설명을 포함한다:
(i) 물질대사적으로 활성있으나;
(ii) 감염성 질병 발현의 역치(threshold) 미만의 성장속도를 지니는 미생물.
용어 "감염성 질병 발현의 역치"는 감염성 질병의 증상(적절한 미생물로 감염된 환장에서)이 부재하는 하기 성장 속도 역치에 대한 설명을 포함한다는 것이 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
상기 (i)과 관련하여, 잠복기 미생물의 물질대사 활성은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 몇몇 방법들로, 예를 들어, 미생물에서 mRNA 수준을 측정함으로써 또는 이들의 우리딘 섭취 속도를 측정함으로써, 결정될 수 있다. 이러한 관점에서, 용어 "임상적으로 잠복기"는 대수적(logarithmic) 성장 조건하에서(시험관내 또는 생체내) 동일한 수의 미생물과 비교하여, 감소되었으나 여전히 유의미한 수준의 (I) mRNA(예를 들어, mRNA 수중의 0.0001 내지 50%, 예컨대, 1 내지 30, 5 내지 25 또는 10 내지 20%); 및/또는 (II) 우리딘(예를 들어, [3H]우리딘) 섭취(예를 들어, [3H]우리딘 섭취 수준의 0.0005 내지 50%, 예컨대, 1 내지 40, 15 내지 35 또는 20 내지 30%)을 보유한 미생물에 관한 설명을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "관용적인 항미생물제(들)"은 하기의 것들을 의미한다:
(a) 관용적인 항진균제; 및, 특히
(b) 관용적인 항박테리아제(여기서 (a) 및 (b) 각각은 아래에 정의된 것과 같음).
본 명세서에 사용된, 용어 "관용적인 항박테리아제(들)"은 당업계에 공지된 살박테리아제 및 정균제에 관한 설명을 포함한다(즉, 이들의 MIC즉, 박테리아의 성장을 억제하는 이들의 능력-에 기초하여 선별되고 개발된 제제). 이러한 관점에서, 언급될 수 있는 특별한 관용적인 항박테리아제는 하기한 것들중 하나 이상의 임의의 것을 포함한다:
(a) 하기 (i), (ii) 및 (iii)을 포함하는 β-락탐:
(i) 페니실린, 예컨대
(I) 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 페녹시-메틸페니실린, 메티실린, 프로피실린, 에피실린, 시클라실린, 헤타실린, 6-아미노페니실란산, 페니실산(penicillic acid), 페니실란산 설폰(설박탐(sulbactam)), 페니실린 G, 페니실린 V, 페네티실린, 페녹시메틸페니실린산, 아즈로실린, 카르베니실린, 클록사실린, D-(-)-페니실아민, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린,
(II) 페니실린아제-내성 페니실린(예를 들어, 플루클록사실린),
(III) 광역-항균스펙트럼(광역-spectrum) 페니실린(예를 들어, 암피실린, 아목시실린, 메탐피실린 및 바캄피실린),
(IV) 항슈도모나스 페니실린(예를 들어, 카르복시페니실린, 예컨대, 티카실린 또는 우레이도페니실린, 예컨대, 피페라실린),
(V) 메실리남(예를 들어, 피브메실리남), 또는
(VI) 상기 (I) 내지 (V)에서 언급된 제제들중 임의의 2개 이상의 제제들의 조합물, 또는 상기 (I) 내지 (V)에서 언급된 제제들중 임의의 제제와 β-락타마제 억제제, 예컨대, 타조박탐, 특히, 클라불란산(이 산은 금속 염 형태, 예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대, 나트륨 또는, 특히, 칼슘과의 염 형태로 존재하거나 비존재함)과의 조합물;
(ii) 세팔로스포린, 예컨대, 세팍클로, 세팍드록실, 세팔렉신(cefalexin)(세팔렉신(cephalexin)), 세프카펜, 세프카펜 피복실, 세프디니르, 세프디토렌, 세프디토렌 피복실, 세픽심, 세포탁심, 세프피롬, 세프포독심, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프라딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테람 피복실, 세프트리액손(ceftriaxone), 세푸록심, 세푸록심 액세틸, 세팔로리딘, 세파세트릴, 세파만돌, 세팔로글리신, 세프비프롤, PPI-0903(TAK-599), 7-아미노세팔로스포란산, 7-아미노데스-아세톡시세팔로스포란산, 세파만돌, 세파졸린, 세프메타졸, 세프오페라존, 세프설로딘, 세팔로스포린 C 아연염, 세팔로틴, 세파피린; 및
(iii) 기타 β-락탐, 예컨대, 모노박탐(예를 들어, 아즈트레오남), 사바페넴(예를 들어, 이미페넴(신장 효소 억제제, 예컨대, 실라스타틴과 임의로 조합됨), 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴(S-4661) 및 RO4908463(CS-023)), 페넴(예를 들어, 파로페넴) 및 1-옥사-β-락탐(예를 들어, 목사락탐);
(b) 테트라사이클린, 예컨대, 테트라사이클린, 데메클로시클린, 독시시클린, 라임시클린(lymecycline), 미노시클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라시클린, 메클로시클린 및 메타시클린을 비롯한, 글리실시클린(예를 들어, 티게시클린);
(c) 아미노글리코시드, 예컨대, 아미카신, 젠타미신, 네틸미신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아마스타틴, 부티로신, 부티로신 A, 다우노루비신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, G 418, 히그로마이신 B, 카나마이신 B, 카나마이신, 키로마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신, 스펙티노마이신, 스트렙토조신 및 티오스트렙톤;
(d) (i) 마크로리드, 예컨대, 아지쓰로마이신, 클라리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 록시쓰로마이신, 스피라마이신, 암포테리신 B(예를 들어, 암포테리신 B), 바필로마이신(예를 들어, 바필로마이신 A1), 브레펠딘(예를 들어, 브레펠딘 A), 콘카나마이신(예를 들어, 콘카나마이신 A), 필리핀 복합체, 조사마이신, 메파르트리신, 미데카마이신, 노낙틴, 니스타틴, 올린도마이신(oleandomycin), 올리고마이신(예를 들어, 올리고마이신 A, 올리고마이신 B 및 올리고마이신 C), 피마리신, 리팜피신, 리파마이신, 로사미신, 틸로신(tylosin), 버지니아마이신(virginiamycin) 및 포스포마이신,
(ii) 케토리드, 예컨대, 텔리쓰로마이신 및 세쓰로마이신(ABT-773),
(iii) 린코스아민, 예컨대, 린코마이신;
(e) 클리다마이신 및 클리다마이신 2-포스페이트;
(f) 페니콜, 예컨대, 클로람페니콜 및 티암페니콜.
(g) 스테로이드, 예컨대, 푸시드산(임의로 금속 염 형태, 예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대, 나트륨과 함께 염 형태로 존재함).
(h) 글리코펩티드, 예컨대, 반코마이신, 테이코플라닌, 블레오마이신, 플레오마이신, 리스토마이신, 텔라반신, 달바반신(dalbavancin) 및 오리타반신.
(i) 옥사졸리디논, 예컨대, 리네졸리드 및 AZD2563.
(j) 스트렙토그라민, 예컨대, 퀴누르리스틴 및 달포르리스틴, 또는 이의 조합물;
(k) (i) 펩티드, 예컨대, 폴리믹신(예를 들어, 콜리스틴 및 폴리믹신 B), 리소스타핀, 두라마이신, 악티노마이신(예를 들어, 악티노마이신 C 및 악티노마이신 D), 악티노닌, 7-아미노악티노마이신 D, 안티마이신 A, 안티파인, 바시트라신, 시클로스포린 A, 에치노마이신, 그라미시딘(예를 들어, 그라미시딘 A 및 그라미시딘 C), 믹소티아졸, 니신, 파라셀신, 발리노마이신 및 비오마이신.
(ii) 리포펩티드, 예컨대, 댑토마이신,
(iii) 리포글리코펩티드, 예컨대, 라모플라닌;
(l) 설폰아미드, 예컨대, 설파메톡사졸, 설파디아진, 설파퀸옥살린, 설파티아졸(뒤의 2개 제제는 임의로 금속 염 형태, 예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대, 나트륨과의 염 형태로 존재함), 석시닐설파티아졸, 설파디메토옥신, 설파구아니딘, 설파메타진, 설파모노메톡신, 설파닐아미드 및 설파살라진;
(m) 설폰아미드, 예컨대, 설파메톡사졸과 임의로 조합된, 트리메소프림(예를 들어,조합물 코-트리목사졸(co-trimoxazole));
(n) 항결핵 약물, 예컨대, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 카나마이신, 퀴놀론(예를 들어, 하기 (q)에 제시된 것들), 파라-아미노살리실산, 시클로세린 및 에티온아미드;
(o) 항나병 약물, 예컨대, 댑손, 리팜피신 및 클로파지마인;
(p) (i) 니트로이미다졸, 예컨대, 메트로니다졸 및 티니다졸;
(ii) 니트로푸란, 예컨대, 니트로푸란토인;
(q) 퀴놀론, 예컨대, 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 가레녹사신, DX-619, WCK 771(S-(-)-나디플록사신의 아르기닌 염), 8-퀴놀리놀, 시녹사신, 엔로플록사신, 플루메퀸, 로메플록사신, 옥솔린산 및 피페미드산;
(r) 아미노산 유도체, 예컨대, 아자세린, 베스타틴, D-시클로세린, 1,10- 페난쓰롤린, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신 및 L-알라닐-L-1-아미노에틸- 포스폰산;
(s) 아우레오산, 예컨대, 크로모마이신 A3, 미쓰라마이신 A 및 미토마이신 C;
(t) 벤조치노이드(Benzochinoides), 예컨대, 허비마이신 A;
(u) 코우마린-글리코시드, 예컨대, 노보비오신;
(v) 디페닐 에테르 유도체, 예컨대 이르가산;
(w) 에피폴리티오딕소피페라진, 예컨대, 글리오클라디움 핌브리아툼(Gliocladium fimbriatum)으로부터의 글리오톡신;
(x) 지방산 유도체, 예컨대, 세룰레닌;
(y) 글루코사민, 예컨대, 1-데옥시만노지리마이신, 1-데옥시노지리마이신 및 N-메틸-1-데옥시노지리마이신;
(z) 인돌 유도체, 예컨대, 스타우스포린;
(aa) 디아미노피리미딘, 예컨대, 이클라프림(AR-100);
(ab) 마크로락탐, 예컨대, 아스코마이신;
(ac) 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀;
(ad) 스타틴, 예컨대, 메바스타틴;
(ae) 폴리페놀산, 예컨대 (+)-우슨산;
(af) 폴리에테르, 예컨대, 라살로시드 A, 로노마이신 A, 모넨신, 니거리신 및 살리노마이신;
(ag) 피콜린산 유도체, 예컨대 푸사르산;
(ah) 펩티딜 뉴클레오시드, 예컨대 블라스티시딘 S, 닉코마이신, 노우르세오쓰리신 및 퓨로마이신.
(ai) 뉴클레오시드, 예컨대 아데닌 9-β-D-아라비노푸라노시드, 5-아자시티딘, 코르디세핀, 포마이신 A, 투베르시딘 및 투니카마이신.
(aj) 플레우로뮤틸린, 예컨대 GSK-565154, GSK-275833 및 티아뮬린.
(ak) 펩티드 데포밀라제 억제제, 예컨대 LBM415(NVP PDF-713) 및 BB83698.
(al) 피부용 항박테리아제, 예컨대, 푸시딘, 벤자마이신, 클리다마이신, 에리쓰로마이신, 테트라사이클린, 실버 설파디아진, 클로르테트라사이클린, 메트로니다졸, 뮤피로신, 프라마이시틴, 그라미시딘, 네오마이신 설페이트, 폴리믹신(예를 들어, 폴리믹신 B) 및 젠타마이신;
(am) 기타제제(Miscellaneous agents), 예컨대, 메쎈아민(헥사민), 독수루비신, 피에리시딘 A, 스티르마텔린, 악티디온, 아니소마이신, 아프라마이신, 코우머마이신 A1, L(+)-락트산, 사이토찰라신(예를 들어, 사이토찰라신 B 및 사이토찰라신 D), 에메틴 및 이오노마이신.
언급될 수 있는 특별한 관용적인 항박테리아제는 상기 (a) 내지 (q)에 나열된 항박테리아제를 포함하며, 예컨대, 다음과 같다:
상기 (a)(i)에 나열된 -실린계(cillins)(예를 들어, 아목실린, 암피실린, 페녹시메틸페니실린 또는, 특히, 코-아목시다브(코-아목실린);
상기 (a)(ii)에 나열된 세팔로스포린(예를 들어, 세푸록심, 세팍클로르 또는 세팔렉신);
상기 (a)(ii)에 나열된 카바페넴(예를 들어, 에르타페넴);
상기 (b)에 나열된 테트라사이클린(예를 들어, 독시사이클린 또는 미노사이클린);
상기 (b)(i)에 나열된 마크로리드(예를 들어, 클라리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 록시쓰로마이신 또는, 특히, 아지쓰로마이신);
상기 (d)(ii)에 나열된 케토리드(예를 들어, 텔리쓰로마이신);
상기 (i)에 나열된 옥사졸리디논(예를 들어, 리네졸리드);
상기 (k)(ii)에 나열된 리포펩티드(예를 들어, 댑토마이신)
상기 (m)에 나열된 트리메소프림과 이의 조합물(예를 들어, 코-트리목사졸);
상기 (p)에 나열된 니트로푸란(예를 들어, 니트로푸란토인); 및
상기 (q)에 나열된 퀴놀론(예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 또는, 특히, 레보플록사신 또는 목시플록사신).
본원에서 사용된, 용어 "관용적인 항진균제(들)"는 당업계에 공지된 살진균제 및 정진균제(fungistatic agents)에 관한 설명을 포함한다(즉, 이들의 MIC-즉, 진균의 성장을 억제시키는 이들의 활성-에 기초하여 선별되고 개발된 제제). 이 측면에서, 언급될 수 있는 특별한 관용적인 항진균제는 하기한 것들 중 임의의 하나 이상을 포함한다.
(a) 아졸 항진균제, 예컨대 이미다졸(예를 들어, 클로트라마졸, 엔코나졸, 펜티코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 설코나졸, 및 티오코나졸) 또는 트리아졸(예를 들어, 플루코나졸, 아이트라코나졸 및 보리코나졸);
(b) 폴리엔 항진균제, 예컨대, 암포테리신 및 니스타틴;
(c) 기타 항진균제, 예컨대, 그리세로풀빈, 카스포푼진 또는 플루시토신(뒤의 2 제제는 임의로 조합되어 사용된다);
(d) 알릴아민 항진균제, 예컨대, 터비나핀.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 구체예는 하기와 같이 정의된 화합물을 포함한다:
(1) R4a 및/또는 R4b 중 1개 이상이 H가 아닐 때, R1은 1 내지 4개의 치환기(예를 들어, 2개의 치환기 또는, 특히, 하나의 치환기)이며;
(2) R4a는
(a) C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐(뒤의 3개 기는 아릴 또는 Het1 기로 치환되고 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기는 OH, =O, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), OR5a, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =O로 추가로 치환될 수 있음),
(c) 아릴 또는
(d) Het2이며;
(3) R2는 H가 아니다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 구체예는 하기와 같이 정의된 화합물을 포함한다:
(1) R1은 피롤리디닐 고리 상의 2개의 치환기 또는, 특히 1개의 치환기를 나타내는데, 각각의 치환기는 독립적으로 -X-R4a 기이며;
(2) X는 직접 결합, -O- 또는 -N(H)-(예를 들어, 직접 결합 또는 -N(H)-)를 나타내고;
(3) R4a는
(a) C1-8 알킬(예를 들어, C1-6 또는 C1-4 알킬, 예컨대, 메틸) 또는 C4-6 시클로알킬[여기서 알킬 또는 시클로알킬 기는 할로, 니트로, CN, C1-2 알킬, C4-6 시클로알킬(뒤의 기는 =0, 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), OR5a, 페닐, 나프틸(뒤의 2개 기는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬, OR10a, S(O)2R10b 및 -C(O)R10i 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 4개)의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환되거나 비치환됨], 또는
(b) 페닐 또는 나프틸(뒤의 2개 기는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬, OR10a, S(O)2R10b 및 -C(O)R10i 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 4개)의 치환기로 치환되거나 비치환됨)이고;
(4) R2는
(a) H,
(b) C1-8 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대, C1-4 알킬, 또는, 특히, 메틸), C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬(뒤의 4개 기는 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨)이며;
(5) R3는 H 또는 하기 (a) 내지 (k)에서 선택된 융합된 벤젠 고리 상의 1 내지 4개의 (예를 들어, 2개 또는, 특히, 1개) 치환기(예를 들어, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리 시스템의 6번 위치에 1개 이상의 치환기를 포함하는 1 내지 4개의 치환기)이며:
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C4-6 시클로알킬(뒤의 4개 기는 할로, 니트로, CN, C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, C4-6 시클로알킬 0R7a, N(H)S(O)2R7f, N(H)(R7h), -C(O)R7i, 아릴 및 Het5 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(d) 0R8a,
(e) S(O)2R8b,
(f) S(O)2N(R8c)(R8d),
(g) N(R8e)S(O)2R8f,
(h) N(R8g)(R8h),
(i) -C(O)R8i, -N(R13)C(O)R8i, OC(O)R8i, C(O)N(H)R8i, C(O)OR8i,
(j) 아릴 또는
(k) Het6;
(6) R5a는, 각각의 존재시,
(a) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐(뒤의 3개 기는 할로, C1-2 알콕시, 페닐 및 나프틸(뒤의 2개 기는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬, OR10a, S(O)2R10b 및 -C(O)R10i 중에서 선택된 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 4개) 치환기로 치환되거나 비치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(b) C3-6 시클로알킬(뒤의 기는 할로, =0, 메틸, 메톡시 및 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(c) 페닐 또는 나프틸(뒤의 2개 기는 할로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬, OR10a, S(O)2R10b 및 -C(O)R10i 중에서 선택된 1개 이상의 (예를 들어, 1 내지 4개) 치환기로 치환되거나 비치환됨)른 나타내며;
(7) R7a 내지 R7i 및 R8a 내지 R8i는, 각각의 존재시,
(a) H,
(b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐(뒤의 3개 기는 할로, OH, 메톡시, 아릴 및 Het7 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(c) C4-6 시클로알킬(뒤의 기는 할로, OH, =0, 메틸, 메톡시, 아릴 및 Het8 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(d) 아릴 또는
(e) Het9(q 또는 r이, 각각 1 또는 2인 경우, R7b 또는 R8b가 H가 아닌 것을 조건으로 함)이며;
(8) R1Oa, R10b 및 R10i는, 각각의 존재시, 독립적으로,
(a) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C4-6 시클로알킬(뒤의 4개 기는 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨) 또는
(c) 페닐(뒤의 기는 CN, 할로, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨);
(9) Het6는 1개의 질소 원자(원자는 Het6 기의 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 형성할 수 있음) 및, 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하거나 비함유하는 4- 내지 7-원 방향족, 부분적으로 불포화되거나, 특히, 완전히 포화된 헤테로고리 기(헤테로고리 기는 할로, 메틸, 메톡시 및 =0 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음)이며;
(10) Het7 내지 Het9은 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 기이며, 헤테로고리 기는 하기 (a) 내지 (l)에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 치환될 수 있으며:
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-8 알킬(예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대, C1-4 알킬, 또는, 특히, 메틸), C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C4-6 시클로알킬(뒤의 4개 기는 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(d) OR12a,
(i) N(H)(R12h),
(G) -C(O)R12i, -N(H)C(O)R12i, -OC(O)R12i, -C(O)N(H)R12i, -C(O)OR12i,
(k) 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(l) Hetb;
(11) R12a, R12h 및 R12i는, 각각의 존재시, 독립적으로 H, C1-2 알킬 또는 페닐(뒤의 기는 OH, 할로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨)이고;
(12) R13은 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸) 또는, 특히, H이며;
(13) Hetb는 질소 및 산소 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리이며, 헤테로고리 기는 할로 및 메틸 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
(14) 달리 명시하지 않는한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 시클로알케닐 기를 비롯한, 알콕시 기의 알킬 부분은 비치환되며;
(15) 달리 명시하지 않는한, 시클로알킬 기는 1개 또는 (충분한 수의 C-원자가 존재하는 경우) 2개의 고리를 포함하며 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸 또는, 특히, 인단일과 같은 기를 형성하기 위해) 벤젠 고리에 고리-융합되거나 비융합된다.
언급할 수 있는 화학식 I의 화합물의 추가 구체예는 하기와 같이 정의된 구체예를 포함한다:
(1) E는 CH이며;
(2) R1은 피롤리디닐 고리 상의 1개의 -X-R4a 치환기(예를 들어, 상기 고리의 3번-위치에서의 치환기)이며;
(3) X는 직접 결합 또는 -N(H)-이며;
(4) R4a는
(a) C1-2 알킬(예컨대, 메틸)[알킬 기는 페닐(뒤의 기는 할로(예를 들어, 클로로), CN, C1-3 알킬 및 OR10a 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 2개 또는, 특히, 1개)의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨], 또는
(b) 페닐(뒤의 기는 할로(예를 들어, 클로로), CN, C1-3 알킬 및 OR10a 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 2개 또는 특히, 1개)의 치환기로 치환되거나 비치환됨)이고;
(5) R2는 C1-2 알킬, 예컨대, 메틸이고;
(6) R3는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리 시스템의 6번-위치에서 1개 이상이 치환기를 포함하는 융합된 벤젠 고리 상의 1 내지 4개의 치환기이며, 각각의 치환기는 하기 (a) 내지 (f)에서 선택되며:
(a) 할로(예를 들어, 클로로),
(b) OR8a,
(C) N(H)S(O)2R8f,
(d) N(H)(R8h),
(e) -N(H)C(O)R8i, C(O)N(H)R8i 또는
(f) Het6;
(7) R8a 내지 R8i는, 각각의 존재시, 독립적으로
(a) 페닐 (뒤의 기는 할로, CN, C1-2 알킬, 메톡시, 에톡시 및 S(O)2-(C1-2 알킬)) 또는 Het7 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸),
(b) 페닐(뒤의 기는 할로, CN, C1-2 알킬, 메톡시, 에톡시 및 S(O)2-(C1-2 알킬) 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨) 또는
(e) Het9이며;
(8) R1Oa는 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(9) Het6는 1개의 질소 원자(원자는 Het6 기의 분자에 대한 부착 지점을 형성함) 및, 임의로, 산소 및 질소 중에서 선택된 추가 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원, 완전히 포화된 헤테로고리 기이며, 헤테로고리 기는 할로, 메틸, 및 =0 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
(10) Het7 내지 Het9는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황(예를 들어, 산소 및/또는 질소 중에서 선택됨) 중에서 선택된 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 기이며, 헤테로고리 기는 할로, CN 및 C1-2 알킬(예를 들어, 메틸) 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 특별한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인데,
Figure 112009078219864-pct00002
상기 화학식에서 R1a는 -X-R4a이며;
R1b는 H 또는 피롤리디닐 고리 상의 1 또는 1개의 치환기이며, 각각의 치환기는 독립적으로 -X-R4a 기이며;
E, X, R2, R3 및 R4a는 앞서 정의한 바와 같다.
이후부터, 화학식 I의 화합물에 대한 설명은, 문맥에서 달리 지적하지 않는한, 의도적으로 화학식 Ia의 화합물에 대한 설명을 포함한다. 반대로, 설명이 화학식 Ia의 화합물의 특별한 구체예에 대해 이루어진 경우, 이들 구체예들은, 동일하게, 적절한 경우, 화학식 I의 화합물에 적용된다.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물의 구체예는 하기 구조 단편이
(a) R1a이 부착된 C-원자에서 R-배열; 또는
(b) R1a이 부착된 C-원자에서 S-배열로 존재하는
그러한 구체예를 포함한다:
Figure 112009078219864-pct00003
.
언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물의 추가 구체예는 하기와 같이 기호들이 정의된 그러한 구체예를 포함한다:
(1) E는 CH이며;
(2) R1b는 H이며;
(3) -X-R4a는
(a) 페닐(뒤의 기는 할로(예를 들어, 클로로) 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 2개 또는 특히, 1개)의 치환기로 치환되거나 비치환됨),
(b) CH2-페닐(뒤의 기의 페닐 부분은 할로(예를 들어, 클로로) 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 2개 또는 특히, 1개)의 치환기로 치환되거나 비치환되나, 특별한 구체예에서, 비치환됨) 또는
(c) NH-페닐(뒤의 기의 페닐 부분은 할로(예를 들어, 클로로) 및 메톡시 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 2개 또는 특히, 1개)의 치환기로 치환되거나 비치환되나, 특별한 구체예에서, 비치환됨)이고;
(4) R2는 메틸이고;
(5) R3는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리 시스템의 6번-위치에서 1개 이상의 치환기를 포함하는 융합된 벤젠 고리 상의 1 또는 2개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기)이며, 여기서 각각의 치환기는 할로(예를 들어, 클로로), OR8a, N(H)S(O)2R8f, N(H)(R8h), -N(H)C(O)R8i 또는 Het6 중에서 독립적으로 선택되며(예를 들어, 각각의 치환기는 OR8a, N(H)(R8h), -N(H)C(O)R8i 또는 Het6 중에서 독립적으로 선택됨);
(6) R8a는
(a) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된(예를 들어, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환되거나 비치환된 페닐,
(b) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된(예를 들어, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2번- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환된 C1-2 알킬 또는
(C) Het7으로 치환된 C1-2 알킬이고;
(7) R8f는 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2번- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환된 페닐이고;
(8) R8h는 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된(예를 들어, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2번- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환된 C1-2 알킬이고;
(6) R8i는
(a) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된(예를 들어, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환되거나 비치환된 페닐,
(b) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3 중에서 선택된(예를 들어, 클로로, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2번- 또는, 특히 4번-위치에 1개의 치환기)로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸),
(c) Het7로 치환된 C1-2 알킬 또는
(d) Het9이고;
(9) Het6는 할로, 메틸, 및 =0 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 1개의 치환기, 예컨대, 2번-위치에 단일 치환기(예를 들어, =0 치환기)로 치환된 피롤리딘-1-일이고;
(10) Het7 및 Het9은 독립적으로 산소 및/또는 질소 중에서 선택된 1 내지 3개(예를 들어, 1 또는 2개)의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 기이며, 헤테로고리 기는 할로 및 메틸 중에서 선택된 1개 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 치환될 수 있다(예를 들어, 2개 또는, 특히 1개의 메틸 기로 치환될 수 있음).
화학식 Ia의 화합물과 관련하여 언급될 수 있는 R1a의 특별한 일예(specific values)는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 벤질 및 페닐아미노를 포함한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 언급될 수 있는 R3(예를 들어, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리 시스템의 6번-위치에 단일 치환기)의 특별한 일예는 하기한 것들을 포함한다:
클로로;
페녹시;
벤질옥시; 4-메탄설포닐벤질옥시; 4-메톡시벤질옥시;
2-페닐에톡시;
5-메틸이속사졸-3-일메톡시;
벤질아미노; (4-시아노벤질)아미노; (4-메톡시벤질)아미노;
페닐카르보닐아미노; (4-클로로페닐)카르보닐아미노; (4-메톡시-페닐)카르보닐아미노; (2-메틸페닐)카르보닐아미노;
페닐메틸카르보닐아미노; (4-클로로페닐)메틸카르보닐아미노; (4-메톡시페닐)메틸카르보닐아미노;
푸란-2-일카르보닐아미노;
3-메틸-3H-이미다졸-4-일카르보닐아미노;
5-메틸-이속사졸-3-일카르보닐아미노; 3,5-디메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노;
2-페닐에틸카르보닐아미노;
피라진-2-일카르보닐아미노;
5-메틸-1H-피라졸-3-일카르보닐아미노; 1H-피라졸-4-일카르보닐-아미노;
피리다진-4-일카르보닐아미노;
피리딘-2-일카르보닐아미노; 피리딘-3-일카르보닐아미노;
2-(3-메틸-이속사졸-5-일)메틸카르보닐아미노;
벤젠설포닐아미노; 및
2-옥소피롤리딘-1-일.
언급될 수 있는 본 발명의 구체예는, 화학식 I의 화합물이, 예컨대, 아래의 화합물과 같은, 아래의 실시예 1 내지 39의 화합물인 그러한 구체예들을 포함한다:
2-메틸-6-페네틸옥시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
4-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 히드로클로라이드;
5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드; 또는
N-[4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체.
언급될 수 있는 본 발명의 추가 구체예는 화학식 I의 화합물이, R1a이 부착된 C-원자에서 R-배열인 화학식 Ia의 화합물인 그러한 구체예들을 포함하며, 하기한 것들로부터 선택된다:
(i) 4-((R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(ii) 4-[(R)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(iii) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((R)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드; 및
(iv) N-[4-((R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 특별한 화합물은 상기 화합물 (i)과 (iv) 및, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 여전히 추가 구체예는 화학식 I의 화합물이 R1a이 부착된 C-원자에서 S-배열인 화학식 Ia의 화합물인 그러한 구체예들을 포함하며, 하기한 것들로부터 선택된다:
(I) 4-((S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(II) 4-[(S)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(III) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((S)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드; 및
(IV) N-[4-((S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 특별한 화합물은 상기 화합물 (I) 및 (IV), 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명의 제 1 양상에서 언급된 의약(medicament)는 의학적 치료 방법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제 2 양상에 따라서, 하기 발명이 제공된다:
(i) 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물을 살미생물적으로 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 임상적으로 잠복기 미생물로 감염된 포유동물내의 상기 잠복기 미생물을 사멸시키는 방법; 및
(ii) 임상적으로 잠복기 미생물로 감염된 포유동물내의 상기 잠복기 미생물을 사멸시키는데 사용하기 위한, 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물.
더 나아가, 화학식 I의 화합물은 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위해, 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 한 구체예에서, 본 발명의 이 양상에 따른 용도는 생체외(ex vivo) 용도이다.
임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키는 것 뿐만 아니라, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 성장중인 미생물을 포함하는, 다수의 상이한 표현형의 미생물을 사멸시킬 수 있음을 발견하였다.
이 측면에서, 본 발명의 제 4, 제 5, 제 6 및 제 7 양상이 각각 제공된다:
(a) 미생물 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위한, 앞서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물의 용도;
(b) 앞서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물의 항미생물적으로 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물내 미생물 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법;
(c)미생물을 사멸시키는 화학식 I의 화합물의 용도(예를 들어, 생체외 용도);
(d) 포유동물내 미생물 감염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물.
의심을 피하기 위해, 본원에 사용된, 용어 "치료"는 치료적 및/또는 예방적 치료를 포함한다.
위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 제 3 및 제 6 양상에 따른 용도는, 하기와 같은 제제로서, 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물의 용도와 같은, 생체외(ex vivo) 용도일 수 있다:
(a) 멸균제; 또는
(b) 보존제.
반대로, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이, 멸균 또는 보존 방법에 사용될 수 있다:
(i) 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I의 화합물을 물체(object)에 적용하는 단계를 포함하는, 물체를 멸균시키는 방법; 또는
(ii) 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I의 화합물과 물질을 접촉시키는 단계, 배합(combining)시키는 단계 또는 혼합시키는 단계를 포함하는, 무기 또는, 바람직하게는, 유기 물질을 보존시키는 방법.
상기 (i)에 기재된 방법과 관련하여, 상기 물체는 바람직하게는 인간 또는 동물 신체가 배제된다. 더 나아가, 상기 (ii)에 기재된 방법에 따라 보존될 수 있는 물질은 폴리머, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이, 식료품, 물 및 수성 혼합물 및 용액을 포함한다.
임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키거나 미생물 감염증을 치료하는데 사용할 때, 화학식 I의 화합물은 단독으로(즉, 유일한 살미생물제 또는 항미생물제로서) 사용되거나 상기한 임의의 하나 이상의 관용적인 항미생물제와 조합되어 사용될 수 있다.
더 나아가, 멸균제로 사용할 때, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 관용적인 멸균제와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에서 사용된, 용어 "관용적인 멸균제"는 알코올(예를 들어, 산업용 메틸화된 주정 또는 에탄올), 소디움 클로라이드, 티몰, 클로르헥시딘, 양이온 계면활성제(예를 들어, 세트리미드), 아이오딘(포비돈과 조합되거나 비조합됨), 페놀릭(phenolics)(예를 들어, 트리클로산), 산화제(예를 들어, 과산화수소, 과망간산칼륨 또는 하이포아염소산나트륨) 및 임의의 하나 이상의 상기한 관용적인 항미생물제에 대한 설명을 포함한다.
따라서, 본 발명의 제 8 및 제 9 양상에 따라, 하기 발명이 각각 제공된다:
(i) (A) 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물, 및
(B) 앞에서 정의한 것과 같은, 관용적인 항미생물제를 포함하는 조합 생성물로서, 여기서 성분 (A) 및 (B) 각각이 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화된, 조합 생성물; 및
(b) 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물 및 앞에서 정의한 것과 같은 관용적인 멸균제, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제형.
본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물은 성분 (B)와 연계하여 성분 (A)의 투여를 제공하며, 별개의 제형으로서 제공되거나(여기서 이들 제형 중 하나 이상이 성분 (A)를 포함하며 하나 이상이 성분 (B)를 포함함), 조합된 제조물로서 제공(즉, 제형화)될 수 있다(즉, 성분 (A) 및 성분 (B)를 포함하는 단일 제형으로서 제공된다).
따라서, 추가로 하기 발명이 제공된다:
(1) 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I의 화합물 및 앞에서 정의한 것과 같은 관용적인 항미생물제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약제 제형(제형은 이후 "조합된 제조물(combined preparation)"로 지칭됨); 및
(2) 하기 성분을 포함하는 구성품 키트(kit of parts):
(I) 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 제형; 및
(II) 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 앞에서 정의한 것과 같은 관용적인 항미생물제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약제 제형(성분 (I) 및 (II) 각각은 다른 성분과 연계하여 투여하기에 적합한 형태로 제공됨).
따라서, 구성품 키트의 성분 (I)은 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합된 성분 (A)이다. 유사하게, 성분 (II)는 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합된 성분 (B)이다.
본 발명의 제 10 양상에 따라서, 위에서 정의한 것과 같은 구성품 키트를 제조하는 방법이 제공되는데, 당해 방법은 위에 정의한 것과 같은 성분 (I)를 위에 정의한 것과 같은 성분 (II)와 연합시키는 단계, 그에 따라 상기 2개의 성분들이 서로 연계하여 투여되기에 적합하게 만드는 단계를 포함한다.
2개의 성분들이 서로 "연합되게(into association with)" 한다는 용어로, 본 발명자들은 상기 구성품 키트의 성분 (I) 및 (II)가
(1) 병용 치료법에서 서로와 연계하여 사용하기 위해 연이어 합쳐지는, 별개의 제형으로서 (즉, 서로 독립적으로) 제공되거나;
(ii) 병용 치료법에서 각자 서로 연계하여 사용하기 위한 "조합 팩(combination pack)"의 별개 성분으로서 패키징되고 함께 제공될 수 있다는 것을을 포함한다.
따라서, 하기 (1) 및 (2)를 포함하는 구성품 키트가 추가로 제공된다:
(1) 본원에 정의한 것과 같은 성분 (I) 및 (II) 중 어느 하나; 이와 함께
(2) 해당 성분을 상기 2개 성분의 다른 하나와 연계하여 사용하기 위한 사용설명서.
본원에 기재된 구성품 키트는, 반복적 투약(repeat dosing)을 제공하기 위해, 적절한 분량/용량의 성분 (A)를 포함하는 하나 이상의 제형, 및/또는 적절한 분량/용량의 성분 (B)를 포함하는 하나 이상의 제형을 포함할 수 있다. 어느 한 활성 화합물을 포함하는) 하나 이상의 제형이 존재하는 경우, 그러한 제형은 성분 (A) 또는 성분 (B)의 용량, 화학적 조성 및/또는 물리적 형태의 측면에서 동일하거나, 상이할 수 있다.
본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물은 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키고/거나 미생물 감염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상은 하기 발명을 제공한다:
(i) 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸하기 위한 약제 제조를 위한 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물의 용도;
(ii) 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물을 살미생물적으로 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 임상적으로 잠복기 미생물로 감염된 포유동물내의 상기 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키는 방법;
(iii) 임상적으로 잠복기 미생물로 감염된 포유동물내의 상기 임상적으로 잠복기 미생물의 사멸에 사용하기 위한 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물;
(iv) 미생물 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 약제 제조를 위한 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물의 용도;
(v) 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물을 항미생물적으로 유효한 양으로 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물내의 미생물 감염증을 치료 또는 예방하는 방법; 및
(vi) 포유동물내의 미생물 감염증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물.
상기 (v)의 방법은 상기 미생물 감염증을 치료하는데 요구되는 관용적인 항미생물제의 양이 화학식 I의 화합물의 부재시에 요구되는 양에 비해 감소되는 이점을 제공한다.
본원에서 사용한, 용어 "박테리아" (및 이의 유사용어, 예컨대, "박테리아 감염")은 하기 분류 및 특정 유형의 개체(또는 개체로 인한 감염증)에 대한 설명을 포함한다:
그램 양성 구균(cocci), 예컨대
포도상구균(Staphylococci)(예를 들어, 스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus), 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staph. epidermidis), 스태필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staph. saprophytics), 스태필로코쿠스 아우리쿨라리스(Staph, auricularis), 스태필로코쿠스 캡피티스 캡피티스(Staph. capitis capitis), 스태필로코쿠스 c. 유레오리티쿠스(Staph. c. ureolyticus), 스태필로코쿠스 카프래(Staph. caprae), 스태필로코쿠스 코흐니 코흐니(Staph. cohnii cohnii), 스태필로코쿠스 c. 우레아리티쿠스(Staph, c. urealyticus), 스태필로코쿠스 에쿠오룸(Staph. equorum), 스태필로코쿠스 갈리나룸(Staph, gallinarum), 스태필로코쿠스 해모리티쿠스(Staph. haemolyticus), 스태필로코쿠스 호미니스 호미니스(Staph. hominis hominis), 스태필로코쿠스 h. 노보비오셉티시우스(Staph. h. novobiosepticius), 스태필로코쿠스 하이쿠스(Staph. hyicus), 스태필로코쿠스 인터메디우스(Staph. intermedius), 스태필로코쿠스 루그두넨시스(Staph. lugdunensis), 스태필로코쿠스 파스테우리(Staph. pasteuri), 스태필로코쿠스 사카로리티쿠스(Staph. saccharolyticus), 스태필로코쿠스 쉬레이페리 쉬레이페리(Staph.schleiferi schleiferi), 스태필로코쿠스 s. 코아굴란스(Staph.s. coagulans), 스태필로코쿠스 스시우리(Staph. sciuri), 스태필로코쿠스 시뮬란스(Staph. simulans), 스태필로코쿠스 와메리(Staph. wameri) 및 스태필로코쿠스 자일로수스(Staph. xylosus)) 및
연쇄상구균(Streptococci)[예를 들어,
베타-용혈성, 화농성 연쇄상구균 (예컨대, 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Strept. agalactiae), 스트렙토코쿠스 카니스(Strept. canis), 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 디스갈락티애(Strept. dysgalactiae dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 에퀴시밀리스(Strept. dysgalactiae equisimilis), 스트렙토코쿠스 에퀴 에퀴(Strept. equi equi), 스트렙토코쿠스 에퀴 주에피더미쿠스(Strept. equi zooepidemicus), 스트렙토코쿠스 이니애(Strept. iniae), 스트렙토코쿠스 포르시누스(Strept. porcinus) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strept. pyogene)),
미세호기성(microaerophilic), 화농성 연쇄상구균(스트렙토코쿠스 "밀러리", 예컨대, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Strept. anginosus), 스트렙토코쿠스 콘스텔레이트 콘스텔레이트(Strept. constellates constellates), 스트렙토코쿠스 콘스텔레이트 파린지디스(Strept. constellates pharyngidis) 및 스트렙토코쿠스 인터메디우스(Strept. intermedius)),
"미티스(mitis)" 그룹(알파-용혈성 - 스트렙토코쿠스 "비리단스", 예컨대, 스트렙토코쿠스 미티스(Strept. mitis), 스트렙토코쿠스 오랄리스(Strept. oralis), 스트렙토코쿠스 산구이니스(Strept. sanguinis), 스트렙토코쿠스 크리스타투스(Strept. cristatus), 스트렙토코쿠스 고르도니(Strept. gordonii) 및 스트렙토코쿠스 파라산구이니스(Strept. parasanguinis)), "살리바리우스(salivarius)" 그룹(비-용혈성, 예컨대, 스트렙토코쿠스 살리바리우스(Strept. salivarius) 및 스트렙토코쿠스 베스티불라리스(Strept. vestibularis)) 및 "뮤탄스(mutans)" 그룹(치아-표면 연쇄상구균, 예컨대, 스트렙토코쿠스 크리세티(Strept. criceti), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Strept. mutans), 스트렙토코쿠스 라티(Strept. ratti) 및 스트렙토코쿠스 소브리누스(Strept. sobrinus))의 경구 연쇄상구균,
스트렙토코쿠스 아시도미니무스(Strept. acidominimus), 스트렙토코쿠스 보비스(Strept. bovis), 스트렙토코쿠스 패칼리스(Strept. faecalis), 스트렙토코쿠스 에퀴누스(Strept. equinus), 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Strept. pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 수이스(Strept. suis),
또는 그룹 A, B, C, D, E, G, L, P, U 또는 V 연쇄상구균으로 달리 분류되는 연쇄상구균];
그램 음성 구균, 예컨대, 나이세리아 고노르호애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 나이세리아 시너레아(Neisseria cinerea), 나이세리아 엘롱게이트(Neisseria elongate), 나이세리아 플라베스센스(Neisseria flavescens), 나이세리아 락타미카(Neisseria lactamica), 나이세리아 뮤코사(Neisseria mucosa), 나이세리아 식카(Neisseria sicca), 나이세리아 섭플라바(Neisseria subflava) 및 나이세리아 베아베리(Neisseria weaveri);
바실라세아에균(Bacillaceae), 예컨대, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis), 바실러스 스테아로써모필루스(Bacillus stearothermophilus) 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus);
엔테로박터리아세애(Enterobacteriaceae), 예컨대,
에스체리치아 콜리(Escherichia coli),
엔테로박터(Enterobacter)(예를 들어, 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 애그로머란스(Enterobacter agglomerans) 및 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae)),
시트로박터(Citrobacter)(예컨대, 시트로박터 프레운디(Citrob. freundii) 및 시트로박터 디버니스(Citrob. divernis)),
하프니아(Hafnia)(예를 들어, 하프니아 알베이(Hafnia alvei)),
에르위니아(Erwinia)(예를 들어, 에르위니아 퍼시시누스(Erwinia persicinus)),
모르가넬라 모르가니(Morganella morganii),
살모넬라(Salmonella)(살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 및 살모넬라 티피(Salmonella typhi)),
시겔라(Shigella)(예를 들어, 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 보이디(Shigella boydii) 및 시겔라 손네이(Shigella sonnei)),
클렙시엘라(Klebsiella)(예를 들어, 클렙시엘라 뉴모니애(Klebs. pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Kleb. oxytoca), 클렙시엘라 오미쏠리티카(Klebs. omitholytica), 클렙시엘라 플라티콜라(Klebs. planticola), 클렙시엘라 오자에내(Klebs. ozaenae), 클렙시엘라 테리게나(Klebs. terigena), 클렙시엘라 그라눌로마티스(Klebs. granulomatis)(칼림마토박테리움 그라눌로마티스(Calymmatobacterium granulomatis)) 및 클렙시엘라 미노스클러로마티스(Klebs. minoscleromatis)),
프로테우스(Proteus)(예를 들어, 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게(Pr. rettgeh) 및 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris)),
프로비덴시아(Providencia)(예를 들어, 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri) 및 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii)),
세라티아(Serratia)(예를 들어, 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens) 및 세라티아 리퀴파시엔스(Serratia liquifaciens)), 및
예르시니아(Yersinia)(예를 들어, 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 및 예르시니아 슈도튜버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis));
장내구균(Enterococci)(예를 들어, 엔테로코쿠스 아비움(Enterococcus avium), 엔테로코쿠스 카스셀리플라부스(Enterococcus casseliflavus), 엔테로코쿠스 세코룸(Enterococcus cecorum), 엔테로코쿠스 디스파(Enterococcus dispar), 엔테로코쿠스 두란스(Enterococcus durans), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 플라베스센스(Enterococcus flavescens), 엔테로코쿠스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum), 엔테로코쿠스 히래(Enterococcus hirae), 엔테로코쿠스 말로도라투스(Enterococcus malodoratus), 엔테로코쿠스 문드티(Enterococcus mundtii), 엔테로코쿠스 슈도아비움(Enterococcus pseudoavium), 엔테로코쿠스 라피노수스(Enterococcus raffinosus) 및 엔테로코쿠스 솔리타리우스(Enterococcus solitarius));
헬리코박터(Helicobacter)(예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 헬리코박터 시나에디(Helicobacter cinaedi) 및 헬리코박터 펜넬리애(Helicobacter fennelliae));
아시네토박터(Acinetobacter)(예를 들어, 아시네토박터 바우마니(A. baumanii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(A. calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(A. haemolyticus), 아시네토박터 존소니(A. johnsonii), 아시네토박터 주니(A. junii), 아시네토박터 르보피(A. lwoffi) 및 아시네토박터 라디오레시스텐스(A. radioresistens));
슈도모나스(Pseudomonas)(예를 들어, 슈도모나스 아에루지노사(Ps. aeruginosa), 슈도모나스 말토필리아(Ps. maltophilia)(스테노프로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)), 슈도모나스 알칼리게네스(Ps. alcaligenes), 슈도모나스 클로로라피스(Ps. chlororaphis), 슈도모나스 플루오레스센스(Ps. fluorescens), 슈도모나스 루테올라(Ps. luteola), 슈도모나스 멘도시나(Ps. mendocina), 슈도모나스 몬테일리(Ps. monteilii), 슈도모나스 오리지하비탄스(Ps. oryzihabitans), 슈도모나스 퍼토시노제나(Ps. pertocinogena), 슈도모나스 슈달칼리제네스(Ps. pseudalcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Ps. putida) 및 슈도모나스 스투트제리(Ps. stutzeri));
박테리오데스 프라질리스(Bacteriodes fragilis);
펩토코쿠스(Peptococcus)(예를 들어, 펩토코쿠스 니거(Peptococcus niger);
펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus);
클로스트리디움(Clostridium)(예를 들어, 클로스트리디움 퍼프린젠스(C. perfringens), 클로스트리디움 디피실레(C. difficile), 클로스트리디움 보툴리늄(C. botulinum), 클로스트리디움 테타니(C. tetani), 클로스트리디움 앱소늄(C. absonum), 클로스트리디움 아르젠티넨세(C. argentinense), 클로스트리디움 바라티(C. baratii), 클로스트리디움 비퍼멘탄스(C. bifermentans), 클로스트리디움 베이제린크키(C. beijerinckii), 클로스트리디움 부티리쿰(C. butyricum), 클로스트리디움 카다베리스(C. cadaveris), 클로스트리디움 카니스(C. carnis), 클로스트리디움 셀라툼(C. celatum), 클로스트리디움 클로스트리디오포메(C. clostridioforme), 클로스트리디움 코크레아리움(C. cochlearium), 클로스트리디움 코크레아툼(C. cocleatum), 클로스트리디움 팔락스(C. fallax), 클로스트리디움 고흐니(C. ghonii), 클로스트리디움 글리콜리쿰(C. glycolicum), 클로스트리디움 해모리티쿰(C. haemolyticum), 클로스트리디움 하스티포메(C. hastiforme), 클로스트리디움 히스토리티쿰(C. histolyticum), 클로스트리디움 인돌리스(C. indolis), 클로스트리디움 이노쿰(C. innocuum), 클로스트리디움 일레굴라레(C. irregulare), 클로스트리디움 렙툼(C. leptum), 클로스트리디움 리모숨(C. limosum), 클로스트리디움 말레노미나툼(C. malenominatum), 클로스트리디움 노브이(C. novyi), 클로스트리디움 오로티쿰(C. oroticum), 클로스트리디움 파라푸트리피쿰(C. paraputrificum), 클로스트리디움 필리포르메(C. piliforme), 클로스트리디움 푸트레파시엔스(C. putrefasciens), 클로스트리디움 라모숨(C. ramosum), 클로스트리디움 셉티쿰(C. septicum), 클로스트리디움 소르델리(C. sordelii), 클로스트리디움 스페노이데스(C. sphenoides), 클로스트리디움 스포포제네스(C. sporogenes), 클로스트리디움 서브터미날레(C. subterminale), 클로스트리디움 심비오숨(C. symbiosum) 및 클로스트리디움 터티움(C. tertium));
미코플라스마(Mycoplasma)(예를 들어, 미코플라스마 뉴모니애(M. pneumoniae), 미코플라스마 호미니스(M. hominis), 미코플라스마 제니탈리움(M. genitalium) 및 미코플라스마 우레아리티쿰(M. urealyticum));
미코박테리아(Mycobacteria)(예를 들어, 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 미코박테리움 칸사시(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 체로내(Mycobacterium chelonae), 미코박테리움 앱스세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 렙래(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 스메그미티스(Mycobacterium smegmitis), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 알베이(Mycobacterium alvei), 미코박테리움 아시아티쿰(Mycobacterium asiaticum), 미코박테리움 아우룸(Mycobacterium aurum), 미코박테리움 보헤미쿰(Mycobacterium bohemicum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 브란데리(Mycobacterium branderi), 미코박테리움 브루매(Mycobacterium brumae), 미코박테리움 세라툼(Mycobacterium celatum), 미코박테리움 추벤세(Mycobacterium chubense), 미코박테리움 콘플루엔티스(Mycobacterium confluentis), 미코박테리움 콘스피쿰(Mycobacterium conspicuum), 미코박테리움 쿡키(Mycobacterium cookii), 미코박테리움 플라베스센스(Mycobacterium flavescens), 미코박테리움 가디움(Mycobacterium gadium), 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri), 미코박테리움 제나벤세(Mycobacterium genavense), 미코박테리움 고르도내(Mycobacterium gordonae), 미코박테리움 구디(Mycobacterium goodii), 미코박테리움 해모필룸(Mycobacterium haemophilum), 미코박테리움 하시쿰(Mycobacterium hassicum), 미코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellular), 미코박테리움 인터젝툼(Mycobacterium interjectum), 미코박테리움 하이델버렌세(Mycobacterium heidelberense), 미코박테리움 렌티플라븀(Mycobacterium lentiflavum), 미코박테리움 말모엔세(Mycobacterium malmoense), 미코박테리움 마이크로제니쿰(Mycobacterium microgenicum), 미코박테리움 마이크로티(Mycobacterium microti), 미코박테리움 뮤코제니쿰(Mycobacterium mucogenicum), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum), 미코박테리움 논크로모제니쿰(Mycobacterium nonchromogenicum), 미코박테리움 페레그리눔(Mycobacterium peregrinum), 미코박테리움 프레이(Mycobacterium phlei), 미코박테리움 스크로풀라세움(Mycobacterium scrofulaceum), 미코박테리움 시모이데이(Mycobacterium shimoidei), 미코박테리움시미애(Mycobacterium simiae), 미코박테리움 스줄가이(Mycobacterium szulgai), 미코박테리움 터래(Mycobacterium terrae), 미코박테리움 써모레시스타빌레(Mycobacterium thermoresistabile), 미코박테리움 트리플렉스(Mycobacterium triplex), 미코박테리움 트리비아레(Mycobacterium triviale), 미코박테리움 투스시애(Mycobacterium tusciae), 미코박테리움 울서란스(Mycobacterium ulcerans), 미코박테리움 바캐(Mycobacterium vaccae), 미코박테리움 볼린스키(Mycobacterium wolinskyi) 및 미코박테리움 제노피(Mycobacterium xenopi));
해모필루스(Haemophilus)(예를 들어, 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 해모필루스 아에집티우스(Haemophilus aegyptius), 해모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 해모필루스 해몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus) 및 해모필루스 파라해몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus));
악티노바실루스(Actinobacillus)(예를 들어, 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 악티노바실루스 에퀼리(Actinobacillus equuli), 악티노바실루스 호미니스(Actinobacillus hominis), 악티노바실루스 리그니에레시(Actinobacillus lignieresii), 악티노바실루스 수이스(Actinobacillus suis) 및 악티노바실루스 우레아(Actinobacillus ureae));
악티노미세스(Actinomyces)(예를 들어, 악티노미세스 이스라엘리(Actinomyces israelii));
프로피오니박테리아(Propionibacteria)(예를 들어, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes));
브루셀라(Brucella)(예를 들어, 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 브루셀라 카니스(Brucella canis), 브루셀라 멜린텐시스(Brucella melintensis) 및 브루셀라 수이스(Brucella suis));
캄필로박터(Campylobacter)(예를 들어, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobacter coli), 캄필로박터 라리(Campylobacter lari) 및 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus));
리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes);
비브리오(Vibrio)(예를 들어, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 및 비브리오 파라해몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 알지놀리티쿠스(Vibrio alginolyticus), 비브리오 카차리아(Vibrio carchariae), 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 비브리오 푸니시(Vibrio furnissii), 비브리오 홀리사(Vibrio hollisae), 비브리오 메트쉬닉코비(Vibrio metschnikovii), 비브리오 미미쿠스(Vibrio mimicus) 및 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus));
에레시페로트릭스 루소파티아(Erysipelothrix rhusopathiae);
코리네박테리아세애(Corynebacteriaceae)(예를 들어, 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 제이케이움(Corynebacterium jeikeium) 및 코리네박테리움 우레아리티쿰(Corynebacterium urealyticum));
스피로카에타세아애(Spirochaetaceae), 예컨대, 보렐리아(Borrelia)(예를 들어, 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 아프젤리(Borrelia afzelii), 보렐리아 안더소니(Borrelia andersonii), 보렐리아 비스세티(Borrelia bissettii), 보렐리아 가리니(Borrelia garinii), 보렐리아 자포니카(Borrelia japonica), 보렐리아 루시타니아(Borrelia lusitaniae), 보렐리아 타누키(Borrelia tanukii), 보렐리아 투르디(Borrelia turdi), 보렐리아 발라이시아나(Borrelia valaisiana), 보렐리아 카우카시카(Borrelia caucasica), 보렐리아 크로시두라(Borrelia crocidurae), 보렐리아 두트토니(Borrelia duttoni), 보렐리아 그라인제리(Borrelia graingeri), 보렐리아 험시(Borrelia hermsii), 보렐리아 히스파니카(Borrelia hispanica), 보렐리아 라티쉐비(Borrelia latyschewii), 보렐리아 마조티(Borrelia mazzottii), 보렐리아 파케리(Borrelia parkeri), 보렐리아 퍼시카(Borrelia persica), 보렐리아 투리카타(Borrelia turicatae) 및 보렐리아 베네주엘렌시스(Borrelia venezuelensis)) 및 트레보네마(Treponema)(트레포네마 팔리둠 ssp. 팔리둠(Treponema pallidum ssp. pallidum), 트레포네마 팔리둠 ssp. 엔데미쿰(Treponema pallidum ssp. endemicum), 트레포네마 팔리둠 ssp. 퍼테뉴(Treponema pallidum ssp. pertenue) 및 트레포네마 카라테움(Treponema carateum));
파스테우렐라(Pasteurella)(예를 들어, 파스테우렐라 에어로제네스(Pasteurella aerogenes), 파스테우렐라 베티아(Pasteurella bettyae), 파스테우렐라 카니스(Pasteurella canis), 파스테우렐라 다그마티스(Pasteurella dagmatis), 파스테우렐라 갈리나룸(Pasteurella gallinarum), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스테우렐라 물토시다 물토시다(Pasteurella multocida multocida), 파스테우렐라 물토시다 칼리시다(Pasteurella multocida gallicida), 파스테우렐라 물토시다 셉티카(Pasteurella multocida septica), 파스테우렐라 뉴모트로피카(Pasteurella pneumotropica) 및 파스테우렐라 스토마티스(Pasteurella stomatis));
보르데텔라(Bordetella)(예를 들어, 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 힌지(Bordetella hinzii), 보르데텔라 홀름세이(Bordetella holmseii), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis) 및 보르데텔라 트레마툼(Bordetella trematum);
노카디아세애(Nocardiaceae), 예컨대, 노카디아(Nocardia)(예를 들어, 노카디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides) 및 노카디아 브라실리엔시스(Nocardia brasiliensis));
리케치아(Rickettsia)(예를 들어, 리케치(Ricksettsii) 또는 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii));
레지오넬라(Legionella)(예를 들어, 레지오넬라 아니사(Legionella anisa), 레지오넬라 비르밍하멘시스(Legionella birminghamensis), 레지오넬라 보제만니(Legionalla bozemanii), 레지오넬라 신신나티엔시스(Legionalla cincinnatiensis), 레지오넬라 두모피(Legionalla dumoffii), 레지오넬라 필레이(Legionalla feeleii), 레지오넬라 고르만니(Legionalla gormanii), 레지오넬라 하케리애(Legionalla hackeliae), 레지오넬라 이스래넨시스(Legionalla israelensis), 레지오넬라 조르다니스(Legionalla jordanis), 레지오넬라 란신젠시스(Legionalla lansingensis), 레지오넬라 롱베아채(Legionalla longbeachae), 레지오넬라 마세아체르니(Legionalla maceachernii), 레지오넬라 믹다데이(Legionalla micdadei), 레지오넬라 오크리드젠시스(Legionalla oakridgensis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionalla pneumophila), 레지오넬라 사인텔렌시(Legionalla sainthelensi), 레지오넬라 툭소넨시스(Legionalla tucsonensis) 및 레지오넬라 와드스보르티(Legionalla wadsworthii));
모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis);
스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia);
버크홀더리아 세파시아(Burkholderia cepacia);
프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis);
가드네렐라(Gardnerella)(예를 들어, 가드네렐라 바지날리스(Gardneralla vaginalis) 및 가드네레라 모빌룬쿠스(Gardneralla mobiluncus));
스트렙토바실러스 모닐리포미스(Streptobacillus moniliformis);
플라보박테리아세애(Flavobacteriaceae), 예컨대, 카프노사이토파가(Capnocytophaga)(예를 들어, 카프노사이토파가 카니모수스(Capnocytophaga canimorsus), 카프노사이토파가 시노데그미(Capnocytophaga cynodegmi), 카프노사이토파가 진지발리스(Capnocytophaga gingivalis), 카프노사이토파가 그라눌로사(Capnocytophaga granulosa), 카프노사이토파가 해몰리티카(Capnocytophaga haemolytica), 카프노사이토파가 오크라세아(Capnocytophaga ochracea) 및 카프노사이토파가 스푸티제나(Capnocytophaga sputigena));
바토넬라(Bartonella)(바토넬라 바실리포미스(Bartonella bacilliformis), 바토넬라 클라리드제이아(Bartonella clarridgeiae), 바토넬라 엘리자베타(Bartonella elizabethae), 바토넬라 헨셀라(Bartonella henselae), 바토넬라 퀸타나(Bartonella quintana) 및 바토넬라 빈소니 아루펜시스(Bartonella vinsonii arupensis));
렙토스피라(Leptospira)(예를 들어, 렙토스피라 비플렉사(Leptospira biflexa), 렙토스피라 보르그페테르세니(Leptospira borgpetersenii), 렙토스피라 이나다(Leptospira inadai), 렙토스피라인테로간스(Leptospira interrogans), 렙토스피라 키르쉬네리(Leptospira kirschneri), 렙토스피라 노구치(Leptospira noguchii), 렙토스피라 산타로사이(Leptospira santarosai) 및 렙토스피라 베일리( Leptospira weilii));
스피릴리움(Spirillium)(예를 들어, 스피릴리움 미누스(Spirillum minus));
박테로이데스(Bacteroides)(예를 들어, 박테로이데스 칵개(Bacteroides caccae), 박테로이데스 캐필로수스(Bacteroides capillosus), 박테로이데스 코아굴란스(Bacteroides coagulans), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 에거티(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 포시투스(Bacteroides forsythus), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 머대(Bacteroides merdae), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 푸트레디니스(Bacteroides putredinis), 박테로이데스 피오제네스(Bacteroides pyogenes), 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchinicus), 박테로이데스 스테르코리스(Bacteroides stercoris), 박테로이데스 텍투스(Bacteroides tectus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 유레오리티쿠스(Bacteroides ureolyticus) 및 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus));
프레보텔라(Prevotella)(예를 들어, 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia), 프레보텔라 벅캐(Prevotella buccae), 프레보텔라 코포리스(Prevotella corporis), 프레보텔라 덴탈리스(Prevotella dentalis)(미추오켈라 덴탈리스(Mitsuokella dentalis)), 프레보텔라 덴티콜라(Prevotella denticola), 프레보텔라 디시엔스(Prevotella disiens), 프레보텔라 에노에카(Prevotella enoeca), 프레보텔라 헤파리노리티카(Prevotella heparinolytica), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 프레보텔라 로에쉬(Prevotella loeschii), 프레보텔라 멜라니노제니카(Prevotella melaninogenica), 프레보텔라 니그레스센스(Prevotella nigrescens), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 오리스(Prevotella oris), 프레보텔라 오우로라(Prevotella oulora), 프레보텔라 탄너래(Prevotella tannerae), 프레보텔라 베노랄리스(Prevotella venoralis) 및 프레보텔라 주그레오포만스(Prevotella zoogleoformans));
포피로모나스(Porphyromonas)(예를 들어, 포피로모나스 아사카로리티카(Porphyromonas asaccharolytica), 포피로모나스 칸진지발리스(Porphyromonas cangingivalis), 포피로모나스 카논스(Porphyromonas canons), 포피로모나스 칸술시(Porphyromonas cansulci), 포피로모나스 카토니아(Porphyromonas catoniae), 포피로모나스 서쿰덴타리아(Porphyromonas circumdentaria), 포피로모나스 크레비오리카니스(Porphyromonas crevioricanis), 포피로모나스 엔도돈탈리스(Porphyromonas endodontalis), 포피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 포피로모나스 진지비카니스(Porphyromonas gingivicanis), 포피로모나스 레비(Porphyromonas levii) 및 포피로모나스 마카캐(Porphyromonas macacae));
푸소박테리움(Fusobacterium)(예를 들어, 푸소박테리움 고나디아포만스(F. gonadiaformans), 푸소박테리움 모르티페룸(F. mortiferum), 푸소박테리움 나비포메(F. naviforme), 푸소박테리움 네크로제네스(F. necrogenes), 푸소박테리움 네크로포룸 네크로포룸(F. necrophorum necrophorum), 푸소박테리움 네크로포룸 푼딜리포메(F. necrophorum fundiliforme), 푸소박테리움 누클레아툼(F. nucleatum nucleatum), 푸소박테리움 누클레ㅏ툼 푸시포름(F. nucleatum fusiforme), 푸소박테리움 누클레아툼 폴리포퓸(F. nucleatum polymorphum), 푸소박테리움 뉴클레아툼 빈센티(F. nucleatum vincentii), 푸소박테리움 페레오돈티쿰(F. per아이오도nticum), 푸소박테리움 루시(F. russii), 푸소박테리움 우서란스(F. ulcerans) 및 푸소박테리움 바리움(F. varium));
클라미디아(Chlamydia)(예를 들어, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia tracomatis));
클라미도필라(Chlamydophila)(예를 들어, 클라미도필라 아보르투스(Chlamydophila abortus)(클라미디아 프시타시(Chlamydia psittaci)), 클라미도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae) 및 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci)(클라미디아 프시타시)(Chlamydia psittaci));
류코노스톡(Leuconostoc)(예를 들어, 류코노스톡 시트레움(Leuconostoc citreum), 류코노스톡 크레모스(Leuconostoc cremohs), 류코노스톡 덱스트라니쿰(Leuconostoc dextranicum), 류코노스톡 락티스(Leuconostoc lactis), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 및 류코노스톡 슈도메센테로이데스(Leuconostoc pseudomesenteroides));
제멜라(Gemella)(예를 들어, 제멜라 버게리(Gemella bergeri), 제멜라 해몰리산스(Gemella haemolysans), 제멜라 모빌로룸(Gemella morbillorum) 및 제멜라 산구이니스(Gemella sanguinis)); 및
유레아플라스마(Ureaplasma)(예를 들어, 유레아플라스마 파븀(Ureaplasma parvum) 및 유레아플라스마 유레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum)).
본 발명의 한 구체예에서, 용어 "박테리아"는, 시겔라(Shigella)(예를 들어, 시겔라 플렉스넨(Shigella flexnen)) 또는 살모넬라(Salmonella)(예를 들어, 살모넬라 티피(Salmonella typhi))를 제외하고는, 상기 부류 또는 특정 유형의 개체들 중 임의의 개체에 대한 설명을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "진균"(및 이의 유사어, 예컨대, "진균 감염")은 하기 부류 및 특정 유형의 개체(또는 개체에 기인한 감염증)에 대한 설명을 포함한다:
앱시디아(Absidia)(예를 들어, 앱시디아 코림비페라(Absidia corymbifera));
아젤로미세스(Ajellomyces)(예를 들어, 아젤로미세스 캡슐라투스(Ajellomyces capsulatus) 및 아젤로미세스 더마티티디스(Ajellomyces dermatitidis));
아쓰로더마(Arthroderma)(예를 들어, 아쓰로더마 벤하미아(Arthroderma benhamiae), 아쓰로더마 풀븀(Arthroderma fulvum), 아쓰로더마 집세움(Arthroderma gypseum), 아쓰로더마 인쿠르바툼(Arthroderma incurvatum), 아쓰로더마 오태(Arthroderma otae) 및 아쓰로더마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreuseghemii));
아스퍼길루스(Aspergillus)(예를 들어, 아스퍼길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼길루스 니거(Aspergillus niger) 및 아스퍼길루스 테레우스(Aspergillus terreus));
블라스토미세스(Blastomyces)(예를 들어, 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis));
칸디다(Candida)(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 구일리엔본디(Candida guillienvondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 펠레쿨로사(Candida pelliculosa) 및 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae));
클라도피아로포라(Cladophialophora)(예를 들어, 클라도피아로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii));
코시디오이데스(Coccidioides)(예를 들어, 코시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis));
크립토코쿠스(Cryptococcus)(예를 들어, 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans));
큐닝그하멜라(Cunninghamella)(예를 들어, 큐닝그하멜라 sp.(Cunninghamella sp.));
에피더모피톤(Epidermophyton)(예를 들어, 에피더모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum));
엑소피알라(Exophiala)(예를 들어, 엑소피알라 더마티티디스(Exophiala dermatitidis));
필로바시디엘라(Filobasidiella)(예를 들어, 필로바시디엘라 네오포만스(Filobasidiella neoformans));
폰세캐아(Fonsecaea)(예를 들어, 폰세캐아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi));
푸사리움(Fusarium)(예를 들어, 푸사리움 솔라니(Fusarium solani) 및 푸사리움 옥시포룸(Fusarium oxysporum));
지오트리쿰(Geotrichum)(예를 들어, 지오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum));
히스토플라스마(Histoplasma)(예를 들어, 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum));
호르태아(Hortaea)(예를 들어, 호르태아 베멕키(Hortaea wemeckii));
이스사첸키아(Issatchenkia)(예를 들어, 이스사첸키아 오리엔탈리스(Issatchenkia orientalis);
만듀렐라(Madurella)(예를 들어, 만듀렐라 그리새(Madurella grisae));
말라세지아(Malassezia)(달리 피티로스포룸(Pityrosporum)으로 알려져 있음))(예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 옵츄사(Malassezia obtusa), 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬로피애(Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis), 말라세지아 더마티스(Malassezia dermatis), 말라세지아 나나(Malassezia nana) 및 말라세지아 야마토엔시스(Malassezia yamatoensis));
마이크로스포룸(Microsporum)(예를 들어, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 풀븀(Microsporum fulvum), 마이크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum), 마이크로스포룸 아우도우니(Microsporum audouinii) 및 마이크로스포룸 페루지네움(Microsporum ferrugineum);
뮤코르(Mucor)(예를 들어, 뮤코르 시르시넬로이데스(Mucor circinelloides));
넥트리아(Nectria)(예를 들어, 넥트리아 해마토코카(Nectria haematococca));
패실로미세스(Paecilomyces)(예를 들어, 패실로미세스 바리오티(Paecilomyces variotii));
파라코시디오이데스(Paracoccidioides)(예를 들어, 파라코시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis);
페니실리움(Penicillium)(예를 들어, 페니실리움 마메페이(Penicillium mameffei));
피치아(Pichia)(예를 들어, 피치아 아노말라(Pichia anomala) 및 피치아 구일리어몬디(Pichia guilliermondii));
뉴모시스티스(Pneumocystis)(예를 들어, 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci)(뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii));
슈달레쉐리아(Pseudallescheria)(예를 들어, 슈달레쉐리아 보이디(Pseudallescheha boydii));
리조푸스(Rhizopus)(예를 들어, 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae) 및 리조푸스 올리고스포루스(Rhizopus oligosporus));
로도토룰라(Rhodotorula)(예를 들어, 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra));
스세도스포리움(Scedosporium)(예를 들어, 스세도스포리움 아피오스퍼뮴(Scedospohum apiospermum));
스키조필룸(Schizophyllum)(예를 들어, 스키조필룸 코뮨(Schizophyllum commune));
스포로쓰릭스(Sporothrix)(예를 들어, 스포로쓰릭스 쉔크키(Sporothrix schenckii));
트리코피톤(Trichophyton)(예를 들어, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루부룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 고우르빌리(Trichophyton gourvilii), 트리코피톤 인터디지탈레(Trichophyton interdigitale), 트리코피톤 멘그니니(Trichophyton megninii), 트리코피톤 소우다넨세(Trichophyton soudanense)); 및
트리코스포론(Trichosporon)(예를 들어, 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 큐타네움(Trichosporon cutaneum), 트리코스포론 인킨(Trichosporon inkin) 및 트리코스포론 뮤코이데스(Trichosporon mucoides)).
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합 생성물은, 위에 언급된 박테리아 또는 진균 개체중 임의의 개체(임상적으로 잠복기 또는 비잠복기)를 사멸시키는데 사용될 수 있다.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 특별한 박테리아는 하기한 것들을 포함한다:
(i) 포도상구균, 예컨대 스태필로코쿠스 아루레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-민감성(즉, MSSA) 또는 메티실린-내성(즉, MRSA)), 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스태필로코쿠스 해몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스태필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis) 및 스태필로코쿠스 루그듀넨시스(Staphylococcus lugdunensis);
(ii) 연쇄상구균, 예컨대, 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Strept. agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strept. pyogenes); 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Strept. pneumoniae), 및 스트렙토코쿠스 그룹 C);
(iii) 바실라세애(Bacillaceae), 예컨대, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 또는, 특히, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus);
(iv) 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 예컨대, 에스체리치아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라(Klebsiella)(예를 들어, 클렙시엘라 뉴모니애(Klebs. pneumoniae) 및 클렙시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca) 및 프로테우스(Proteus)(예를 들어, 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri) 및 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris);
(v) 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae);
(vi) 엔테로코쿠스(Enterococci), 예컨대, 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faccalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 엔테로코쿠스 갈리나룸(Enterococcus gallinarum) 및 엔테로코쿠스 카셀리플라부스(Enterococcus casseliflavus);
(vii) 미코박테리아(Mycobacteria), 예컨대, 미코박테리움 튜버쿨로시스( Mycobacterium tuberculosis);
(viii) 프로피오니박테리아(Propionibacteria), 예컨대, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes);
(ix) 코리네박테리아세애(Corynebacteriaceae), 예컨대, 코리네박테리움 예이케이움(Corynebacterium jeikeium);
(x) 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia); 및
(xi) 미코플라스마(Mycoplasma), 예컨대, 미코플라스마 뉴모니애(M. pneumoniae).
언급될 수 잇는 특별한 박테리아는 상기 (i), (ii) 및 (viii)에서의 박테리아를 포함한다.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 특별한 진균은 하기한 것들을 포함한다:
(I) 아스퍼질러스(Aspergillus)(예를 들어, 아스퍼질러스 퓨미가투스(Aspergillus fumigatus); 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus) 또는 아스퍼질러스 터레우스(Aspergillus terreus));
(II) 칸디다(Candida)(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 또는 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae));
(III) 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans);
(IV) 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum);
(V) 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci);
(VI) 이스사첸키아 오리엔탈리스(Issatchenkia orientalis);
(VII) 리조푸스 올리고스포루스(Rhizopus oligosporus);
(VIII) 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum);
(IX) 마이크로스포룸(Microsporum)(예를 들어, 마이크로스포품 아우도이니(Microsporum audouinii), 마이크로스포룸 퍼구지네움(Microsporum ferrugineum) 또는 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis));
(X) 에피더모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum);
(XI) 말라세지아(Malassezia)(예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur); 및
(XII) 트리코피톤(Trichophyton)(예를 들어, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루부룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 고우르빌리(Trichophyton gourvilii), 트리코피톤 인터디지탈레(Trichophyton interdigitale), 트리코피톤 멘그니니(Trichophyton megninii), 트리코피톤 소우다넨세(Trichophyton soudanense)(예컨대, 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 또는, 특히, 트리코피톤 루부룸(Trichophyton rubrum)).
언급될 수 있는 특별한 진균은 상기 (I), (II), (X), (XI) 및 (XII)에서의 진균들을 포함한다.
(i) 본 발명의 제 1 또는 제 4 양상에 따른 용도,
(ii) 본 발명의 제 2 또는 제 6 양상에 따른 방법,
(iii) 본 발명의 제 2 또는 제 7 양상에 따른 용도를 위한 화합물, 및
(iii) 본 발명의 제 8 양상에 따른 조합 생성물을 포함하는 용도를 위한 상기한 용도, 방법 또는 조합 생성물(즉, 상기 (i) 또는 (iv)의 용도, 상기 (ii) 또는 (v)의 방법 또는 상기 (iii) 또는 (vi) 용도를 위한 조합 생성물)과 관련하여 언급될 수 있는 특별한 박테리아 또는 진균 감염증은, 하기 박테리아 또는 진균으로의 감염증을 포함한다:
스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus)(메티실린-민감성(즉, MSSA) 또는 메티실린-내성(즉, MRSA)) 및 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staph. epidermidis),
연쇄상구균(Streptococci), 예컨대 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Strept. agalactiae) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strept. pyogenes),
바실라세애(Bacillaceae), 예컨대, 바실러스 안쓰라시스(Bacillus anthracis) 또는, 특히, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus),
엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 예컨대, 에스체리치아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라(Klebsiella)(예를 들어, 클렙시엘라 뉴모니아(Klebs. pneumoniae) 및 클렙시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca)) 및 프로테우스(Proteus)(예를 들어, 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri) 및 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris)),
해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza),
엔케로코시(Enterococci), 예컨대, 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium),
미코박테리아(Mycobacteria), 예컨대, 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis),
프로피오니박테리아(Propionibacteria), 예컨대, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 또는
진균(fungi), 예컨대 아스퍼질러스 퓨미가투스(Aspergillus fumigatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jiroveci), 에피더모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 말라세지아(Malassezia)(예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) 또는, 특히, 트리토피톤(Trichophyton)(예를 들어, 트리토피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리토피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 또는, 특히, 트리토피논 루브룸(Trichophyton rubrum)).
이러한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합 생성물이 치료를 위해 사용될 수 있는 특별한 병태는 결핵(예를 들어, 폐 결핵, 비폐성(non-pulmonary) 결핵(예컨대, 결핵 림프절, 비뇨-생식기(genito-urinary) 결핵, 뼈와 관절의 결핵, 결핵 수막염) 및 속립성(miliary) 결핵), 탄저, 농양, 여드름, 딸기코, 주사(에리쎄마토텔랑지엑타틱(erythematotelangiectatic) 주사, 구진 농포성(papulopustular) 주사, 피마토스(phymatous) 주사 및 안성(ocular) 주사를 포함함), 방선균증, 세균성 이질(bacilliary dysentry), 박테리아성 결막염, 박테리아성 각막염, 보툴리누스 중독, 부룰리 궤양, 뼈와 관절 감염, 기관지염(급성 또는 만성), 브루셀라증, 화상, 묘조병, 봉와직염, 모낭염(온탕 모낭염을 포함함), 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭성 섬유증, 방광염, 미만성 범모세기관지염 , 디프테리아, 치아 우식증, 상기도 호흡기 질환, 축농, 심내막염, 자궁내막염, 장열, 장염, 부고환염, 후두개염, 단독(丹毒), 유단독, 홍색음선, 농창, 괴저성 농창, 안감염증, 등창, 질염, 위장내 감염증(위장염(gastroenteritis)), 생식기 감염증, 치은염, 임질, 서혜육아종, 하버힐병, 아토피성 습진 with 스태필로코쿠스 보균, 감염된 습진, 감염된 화상, 감염된 찰과상, 감염된 피부 상처, 치과 수술후 감염증, 구강 영역내 감염증, 인공 보철물과 연관된 감염증, 복강내 농양, 레지오네어 병, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 간 농양, 라임병, 성병성 림프 육아종 , 유선염, 유양돌기염, 수막염 및 신경계의 감염증, 균종, 노카르디아증(예를 들어, 마두라족(Madura foot)), 비특이적 요도염, 안염(예를 들어, 신생아 안염(opthalmia neonatorum)), 골수염, 이염(예를 들어, 외이염 및 중이염), 고환염, 췌장염, 주위염, 골반복막염, 복막염, 충수염 동반 복막염, 인두염, 플레그몬, 열대 백반성 피부병, 역병, 흉막 유출, 폐렴, 수술후 상처 감염, 수술후 가스 괴저, 전립선염, 가막성 대장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 농피증(예를 들어, 고름딱지증(impetigo)), 절창병, 옹종, 스태필로코쿠스 열상 피부 증후군 , 외과적 성홍열, 스트렙토코쿠스 항문주위병, 스트렙토코쿠스 독성 쇼크 증후군, 소와 각질융해증, 액와 모발진균증, 외이도 감염증, 녹색손발톱증후군, 스피로헤타, 괴사근막염, 미코박테리아 피부 감염증[예컨대, 심상성 루푸스(lupus vulgaris), 피부선병(scrofuloderma), 사마귀모양 결핵, 결핵진(tuberculides), 결절성 홍반(Erythema nodosum), 경결성 홍반(erythema induratum), 결핵모양 나병 또는 나종모양 나병의 피부 발현(cutaneous manifestations), 나병성결절성홍반(erythema nodosum leprosum), 피부의 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 미코박테리움 말모엔세(M. malmoense), 미코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 미코박테리움 시미애(M. simiae), 미코박테리움 고르도내(M. gordonae), 미코박테리움 해모필룸(M. haemophilum), 미코박테리움 아비움(M. avium), 미코박테리움 인트라셀룰라(M. intracellular), 미코박테리움 체로내(M. chelonae)(미코박테리움 앱스세수스(M. abscessus)를 포함) 또는 미코박테리움 포트투이툼(M. fortuitum) 감염증, 수영장(또는 수족관) 육아종, 림프절염 부룰리 궤양(베언즈데일 궤양(Bairnsdale ulcer), 시얼리 궤양(Searles' ulcer), 카케리푸 궤양(Kakerifu ulcer) 또는 토로 궤양(Toro ulcer)], Q 열, 쥐물음열(rat-bite fever), 세망증, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 화농성 관절염, 화농성 감염증, 패혈증, 부비강염, 피부 감염증(예를 들어, 피부 육아종(skin granulomas)), 매독, 전신성 감염증, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스(예를 들어, 유행성 발진티푸스, 뮤린 발진티푸스, 진드기 발진티푸스 및 반점열(spotted fever)), 요도염, 상처 감염증, 딸기종, 아스페르길루스증, 칸디다증(예를 들어, 구강(oropharyngeal) 칸디다증, 질(vaginal) 칸디다증 또는 귀두염), 크립토코쿠스증, 황선, 히스토플라스마증, 간찰진, 털곰팡이증, 백선(예를 들어, 체부백선(tinea corporis), 두부백선(tinea capitis), 완선(tinea cruris), 무좀(tinea pedis) 및 조갑백선(tinea unguium)), 조감진균증, 어우러기, 백선 및 스포로트리쿰증을 포함한다.
이러한 측면에서 언급될 수 있는 추가 병태는 MSSA, MRSA, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staph. epidermidis), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Strept. agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strept. pyogenes), 에스체리치아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebs. pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca), 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri), 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)의 감염증을 포함한다.
본 발명의 상기한 양상과 관련하여 언급될 수 있는 특정 화학식 I의 화합물은 하기 실시예 1 내지 43(예를 들어, 1 내지 39)의 화합물을 포함한다.
본 발명자들이 아는 바로는, 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물(및 Ia)을 포함하는, 의약에서의 특별한 화학식 I의 화합물의 용도는 신규하다.
의혹을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물에 대한 본 명세서의 설명은 화학식 I 및 Ia의 화합물과 관련하여 위에 기술된 모든 구체예들에 대한 설명을 포함한다.
이러한 측면에서, 본 발명의 추가 양상은 의약으로 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 Ib의 화합물은, 하기한 사항을 제외하고는, 앞에서 정의한 것과 같은, 화학식 I의 화합물의 정의를 따른다:
R4a는
(a) C1-12 알킬, C3-12 시클로알킬, C3-12 시클로알케닐(뒤의 3개 기는 아릴 또는 Het1 기로 치환되며 할로, 니트로, CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬(뒤의 3개 기는 OH, =0, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨), 0R5a, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, C3-12 시클로알킬 또는 C4-12 시클로알케닐 기는 =O에 의해 추가로 치환될 수 있음),
(c) 아릴 또는
(d) Het2이며,
단, 하기 (a) 및 (b)를 조건으로 한다:
(a) E가 CH이면, R3는 퀴놀린 고리 시스템의 7번-위치에 1개의 0R8a 치환기를 포함하는 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기를 나타내지 아니하며;
(b) E가 N이고 R2가 H이면, R1은, R4a가 아릴 또는 Het2인, 피롤리딘 고리의 3번-위치에서 -O-R4a 치환기를 나타낸다.
언급될 수 있는 화학식 Ib의 화합물은 아래와 같이 정의된 화합물을 포함한다:
(i) R3는 퀴놀린 고리 시스템의 7번-위치에 1개의 0R8a 치환기를 포함하는 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기가 아니며;
(ii) R1은 (예를 들어, R2가 H인 경우) 피롤리딘 고리의 3번-위치에서 -O-R4a 치환기(예를 들어, R4a가 아릴 또는 Het2인 피롤리딘 고리내의 -O-R4a 치환기)가 아니며;
(iii) R2는, E가 N인 경우, 아릴 또는 Het4가 아니고/거나;
(iv) R1은 피페라진-1-일이 아니다.
의약에서의 화학식 Ib의 화합물의 용도는 약제(pharmaceuticals)로서의 이들의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명은 제약으로서 화학식 Ib의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명자들이 아는 바로는, 화학식 Ib의 화합물은 그 자체로 신규하다. 따라서, 본 발명의 여전히 추가 양상에서, 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본원에 사용된, 용어 "하기 실시예 1 내지 43의 화합물"은, 그러한 실시예드의 표제 화합물, 즉, 하기 화합물을 지칭한다:
(1 ) 6-클로로-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1 -일)퀴놀린;
(2) 6-벤질옥시-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1 일)퀴놀린;
(3) 2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린;
(4) 6-(4-메탄설포닐벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
(5) 6-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1 -일)퀴놀린
(6) 2-메틸-6-페네틸옥시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
(7) 2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
(8) 4-(3-벤질피롤리딘-1 -일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(9) 4-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(10) 4-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(11 ) [1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]페닐아민;
(12) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(13) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-페닐아세트아미드;
(14) 4-클로로-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(15) 4-메톡시-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(16) 2-메틸-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(17) 피라진-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(18) 1H-피라졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(19) 푸란-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(20) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]니코틴아미드;
(21) 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(22) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
(23) 피리다진-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
(24) 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드;
(25) 2-(4-클로로페닐)-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드;
(26) 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(27) 2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-N-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아세트아미드;
(28) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘- -일)퀴놀린-6-일]벤젠설폰아미드;
(29) 벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
(30) (R- 또는 S-)벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
(31) (S- 또는 R-)벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
(32) (4-메톡시벤질)-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
(33) 4-{[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일아미노]메틸}벤조니트릴;
(34) 1-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]피롤리딘-2-온;
(35) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]-3-페닐 프로피온아미드;
(36) 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
(37) 피리딘-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
(38) N-[4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(39) 2-메틸-6-페녹시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
(40(a)) 4-((R 또는 S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(40(b)) 4-((S 또는 R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
(41(a)) 4-[(R 또는 S)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시-퀴놀린;
(41(b)) 4-[(S 또는 R)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시-퀴놀린;
(42(a)) 5-메틸-1h-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((R 또는 S)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
(42(b)) 5-메틸-1h-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((S 또는 R)-3-페닐- 피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
(43(a)) N-[4-((R 또는 S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
(43(b)) N-[4-((S 또는 R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물.
진균 및 박테리아에 대한 활성을 지닐 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물)은 또한 다른 개체, 예컨대, 원생동물(protozoa)에 대한 활성을 지닐 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라서, 하기한 것들이 제공된다:
(i) 원충성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위한, 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물이 용도;
(ii) 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 유효양을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 원충성 질환을 치료하거나 예방하는 방법;
(iii) 원충성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물;
(iv) 원생동물을 사멸시키기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 용도(예를 들어, 생체외(ex vivo) 용도).
본 발명의 이러한 양상에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은, E가 N일 때, R2가 Het4가 아닌 화합물일 수 있다(예를 들어, 피롤리딘-1-일).
원충성 질환을 치료하거나 예방하기위해 사용될 때, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 아래에 기술한 바와 같이 제형화될 수 있다(즉, 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 약제 제형 또는 국소 약제학적 조성물내에 내포됨).
본원에서 사용된, 용어 "원생동물" (및 이의 유사어, 예컨대 "원충성 질환")은 하기 부류 및 특정 유형의 개체(또는 개체에서 기인한 감염증)에 대한 설명을 포함한다:
레이슈마니아(Leishmania)(예를 들어, 레이슈마니아 도노반니(Leishmania donovanii));
플라스모디움(Plasmodium spp.);
트리파노소마(Trypanosoma spp.);
지아르디아 람블리아(Giardia lamblia);
콕시디아(coccidia)(예를 들어, 크립토스포리디움 파븀(Cryptosporidium parvum), 이소스포라 벨리(Isospora belli));
톡소플라스마(Toxoplasma)(예를 들어, 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii));
발란티디움 콜리(Balantidium coli);
아메바(amoeba)(예를 들어, 엔트아메바(Entamoeba), 예컨대, 엔트아메바 히스토리티카(Entamoeba histolytica), 엔트아메바 콜리(Entamoeba coli), 엔트아메바 하르트만니(Entamoeba hartmanni) 및 엔트아메바 포렉키(Entamoeba polecki)); 및
마이크로스포리디아(Microsporidia)(예를 들어, 엔테로시로존 비에네우시(Enterocylozoon bieneusi), 엔세팔리토존 헬렘(Encephalitozoon hellem), 엔세팔리토존 쿠니쿨리(Encephalitozoon cuniculi) 및 셉타타 인테스티날리스(Septata intestinalis)).
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 특정 병태는 리슈만편모충증(leishmaniasis), 말라리아, 트리파노소마증, 주혈 원충병(toxoplasmosis), 지알디아증(giardiasis), 대장섬모충증(balantidiasis), 아메바증(amoebiasis)(아메바성 적리), 크립토스포리디움증(cryptosporidiosis), 등포자충증(isosporiasis) 및 미포자충증(microsporidiosis)을 포함한다.
화학식 I의 화합물(화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함함)은, 예를 들어, 이후에 기술된 것과 같은, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함함)의 제조 공정이 제공된다:
(a) L1이 적당한 이탈기(예를 들어, 할로, 예컨대, 클로로)이고, E, R2 및 R3가 앞에서 정의한 것과 같은, 하기 화학식 II의 화합물과 R1이 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 III의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대, 적당한 유기 용매, 예컨대 a C2-4 알킬렌 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜) 또는 C2-4 알킬렌 글리콜의 모노- 또는 디-d-4 알킬 에테르(예를 들어, 에톡시에탄올) 존재하, 및 선택적으로 적절한 염기 존재하의, 상승된 온도(예를 들어, 전자파 가열을 통해 달성되는, 예를 들어, 70 내지 250℃), 및 임의로 상승된 압력(즉, 1기압 초과)하에서의 반응에 의해, 반응시키는 단계로서[예를 들어, 화학식 II의 화합물이 상승된 온도(예를 들어, 180℃를 초과하는 온도, 예컨대, 200 내지 240℃)에서 1 내지 3 당량(예를 들어, 2 내지 2.5 당량)의 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있음], 여기서 상기 반응 혼합물이 적당한 고-비등(high-boiling) 용매(예를 들어, 에톡시에탄올) 존재하에, 마이크로웨이브를 사용하여 가열되거나 비가열되는 단계;
(b) E가 CH인 화학식 I의 화합물의 경우, R2 및 R3가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 IV의 화합물을 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 III의 화합물과, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대, 실릴화제(silylating agent)(예를 들어, 헥사메틸디실라잔)의 존재하 및 임의로 적절한 촉매(예를 들어, 암모늄 염, 예컨대, 암모늄 설페이트) 존재하의, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 40 내지 200℃)에서 반응시키는 단계;
(c) R3가 -N(H)C(O)R8i 치환기이거나 이를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물과 L2가 이탈기(예컨대, OH, 할로(예컨대, 클로로 또는 브로모) 또는 -OC(O)R8i이고 R8i가 앞에서 정의한 것과 같은, 하기 화학식 V의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건(예컨대: (i) L2가 OH인 경우, 커플링제(예를 들어, DMF 중의 옥살일 클로라이드; EDC; DCC; HBTU; HATU; PyBOP; 또는 TBTU(뒤의 6가지 작용제는 촉매, 예컨대, HOBt, HOAt 또는 HOSu와 연계하여 사용되거나 사용되지 않을 수 있음), 적절한 염기(예를 들어, 피리딘, DMAP, TEA, 2,4,6-콜리딘 또는 DIPEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들어, DCM, MeCN, EtOAc 또는 DMF)가 존재하는 조건; 또는 (ii) L2가 할로 또는 OC(O)R8i인 경우, 적절한 염기(예를 들어, 피리딘, DMAP, TEA, 2,4,6-콜리딘 또는 DIPEA) 및 적합한 유기 용매(예를 들어, DCM, MeCN, EtOAc 또는 DMF)가 존재하는 조건)하에서 커플링시키는 단계;
(d) R3가 -N(H)S(O)2R8f 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물과 L3가 이탈기(예를 들어, 할로(예컨대, 클로로) 또는 OS(O)2R8f)이고 R8f가 앞에서 정의한 것과 같은, 하기 화학식 VI의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대, 적합한 용매(예를 들어, DCM) 및 적절한 염기(예를 들어, 피리딘) 존재하에서 커플링시키는 단계;
(e) R3가 -N(H)R8h 치환기이거나 이를 포함하며, R8h가 C1-10 알킬로 치환되거나 비치환된, 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물과 R8h1이 H 또는 C1-9 알킬인(뒤의 기가 R8h에 관해 앞에서 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환됨) 하기 화학식 VII의 화합물을, 적합한 환원제(예를 들어, 소디움 시아노보로하이드라이드 또는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드) 존재시, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 촉매량의 카르복실산(예를 들어, C2-4 알칸산, 예컨대, 아세트산) 및 적절한 용매(예를 들어, 1,2-디클로로에탄) 존재하의 주위 온도하에서 반응시키는 단계;
(f) R3가 -OR8a 치환기이거나 이를 포함하며, R8a가 C1-10 알킬로 치환되거나 비치환됨 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -OH 치환기이거나 이를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물과 R8a1이 R8a에 관해 앞에서 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬기이고 L3가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 주위 또는 상승된 온도(예를 들어, 120℃)하에서 반응시키는 단계로서, 여기서 상기 반응 혼합물이, 염기(예를 들어, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대, 소디움 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예컨데, 세슘 하이드라이드) 및 적합한 용매(예를 들어, DMF) 존재시, 마이크로웨이브를 사용하여 가열되거나 비가열되는 단계; 또는
(g) R1이 -N(H)-R4a이고, R4a가 아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, E, R2 및 R3가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 IX의 화합물과 R4a1이 나타내며 아릴이고, L3 및 아릴이 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 X의 화합물을, 팔라듐 교차-커플링 촉매(예를 들어, 트리스-(디벤질이덴아세톤)-디팔라듐)의 존재시, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 상승된 온도(예를 들어, 150℃)하에서 반응시키는 단계로서, 여기서 상기 반응 혼합물이 적합한 포스핀(예를 들어, 2-디시클로헥실-포스피노-2'-디메틸아미노비페닐), 적절한 염기(예를 들어, 소디움 터트-부톡사이드) 및 유기 용매(예를 들어, 톨루엔) 존재시, 마이크로웨이브를 사용하여 가열되거나 비가열되는 단계:
Figure 112009078219864-pct00004
,
Figure 112009078219864-pct00005
,
Figure 112009078219864-pct00006
,
Figure 112009078219864-pct00007
Figure 112009078219864-pct00008
Figure 112009078219864-pct00009
,
Figure 112009078219864-pct00010
,
Figure 112009078219864-pct00011
,
Figure 112009078219864-pct00012
.
L1이 할로인 화학식 II의 화합물은, 앞에서 정의한 것과 같은 상응하는 화학식 IV의 화합물과 적합한 할로겐화 시약(예를 들어, 포스포러스 옥시클로라이드)을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 적합한 유기 용매(예를 들어, 톨루엔 또는 크실렌) 존재 또는 비존재시, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 100 내지 12O℃)하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3가 -NH2 치환기인 화학식 II의 화합물은 R3가 -NO2 치환기인 상응하는 화학식 II의 화합물을, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 적합한 유기 용매(예를 들어, 에탄올) 존재시 주위 온도하에서 적합한 촉매(예컨대, Pd/C, Pt2O 또는 라니 니켈)의 존재시 촉매 수소화에 의해 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
R3가 -NO2 치환기인 화학식 II의 화합물은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 절차(예를 들어, 문헌[J. Chem. Soc. 1367 (1949)에 기재된 절차)에 따르거나 상기 절차와 유사한 절차에 의해, 예컨대, R3가 H인 상응하는 화학식 II의 화합물과 적합한 질화제(nitrating agent)(예를 들어, 질산 및 황산의 혼합물)를, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 75℃)하에서 반응시킴으로써, 제조될 수 있다.
R1이 피롤리딘 고리의 3번-위치에서 단일 치환기인 화학식 III의 화합물은 당업계의 통상이 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 하기 문헌들에 개시된 적절한 방법에 따르거나 유사한 방법에 의해 제조되거나, 하기 방법들 중 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다: J. Org. Chem. 55, 270 (1990); Synthesis 1023 (1991); J. Am. Chem. Soc. 124 (2002); J. Org. Chem. 64, 4273 (1999); Synlett 2092 (2002); Med. Chem. Res. 7, 76 (1997); 또는 J. Org. Chem. 60, 4743 (1995)).
(i) 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란)의 존재시, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 75℃)에서적합한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드) 존재시, R1이 앞에서 정의한 것과 같은 하기 상응하는 화학식 XI의 화합물의 환원:
Figure 112009078219864-pct00013
.
(ii) 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란)와 적절한 염기(예를 들어, 휴니그(Hunig) 염기 또는 4-디메틸아미노피리딘) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 65℃)에서 L3과 R1이 앞에서 정의한 것과 같은 상응하는 화학식 XII의 화합물과 암모니아 또는 Ra가 적절한 보호기(예를 들어, -CH2Ph 또는 -OH)인 하기 화학식 XIII의 화합물의 반응에 뒤이어 (필요한 경우) 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서(예를 들어, 적합한 유기 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올의 존재시, 예를 들어, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 65℃)에서, 촉매로서 Pd/C를 사용하는 촉매 수소화반응에 의해) 상기 보호기 Ra의 제거:
Figure 112009078219864-pct00014
,
Figure 112009078219864-pct00015
.
화학식 IV의 화합물은, 산(예를 들어, 폴리포스포르산) 존재시, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 유기 용매(예를 들어, 디옥산) 존재시, 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 90 내지 105℃)에서, R3가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XIV의 화합물과 Rb가 C1-4 알킬(예컨대 에틸)인 화학식 XV의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00016
,
Figure 112009078219864-pct00017
.
화학식 IV의 화합물은 대안적으로, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 용매(예를 들어, 디클로로벤젠 또는 디페닐 에테르) 존재시 상승된 온도(예를 들어, 마이크로웨이브 가열을 통해 달성되는, 70 내지 250℃)에서, R2 및 R3가 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 XVI의 화합물 또는 화학식 XVII의 화합물의 고리화반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00018
.
화학식 XI의 화합물은 Rc가 할로, OH 또는 C1-9 알콕시인 상응하는 하기 화학식 XVIII의 화합물과 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 XIII의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00019
.
예를 들어, Rc가 OH인 경우, 당해 반응은 적합한 커플링제 및 임의로 적합한 염기, 적절한 용매 및/또는 촉매(예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트) 존재하에 진행될 수 있다. 대안적으로, Rc가 할로(예를 들어, 클로로)인 경우, 당해 반응은, 예를 들어, 적합한 염기 및/또는 적절한 용매 존재시 주위 온도(또는 주위 온도 미만의 온도)에서 진행될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물 간의 반응과 연계하여, 적합한 커플링 시약은, 예를 들어, 하기한 것들을 포함한다:
1,1'-카르보닐디이미다졸; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드(또는 이의 히드로클로라이드); N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트; 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로-포스페이트; 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로카르보네이트; 1-시클로헥실카르보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌; 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.
추가로, 적합한 염기는, 예를 들어, 소디움 하이드라이드, 소디움 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 소디움 히드록사이드, 포타슘 터트-부톡사이드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 또한, 언급될 수 있는 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민을 포함한다.
L3가 OS(O)2R8f인 화학식 XII의 화합물은 Rc가 C1-9 알콕시인 상응하는 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드) 존재시, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 7O℃)에서 환원시키고; 후속하여 상기 환원 결과 얻어진 디올과 L3 및 R8f가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XIX의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 및 적절한 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)의 존재시 주위 온도 또는 감소된 온도(예를 들어, 0 내지 5℃)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00020
.
화학식 XVI의 화합물은 앞에서 정의한 것과 같은 상응하는 화학식 XIV의 화합물과 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 XV의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대, 용매 존재 또는 비존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 100 내지 120℃)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 절차(예를 들어, 문헌[Synthesis 482 (1987)]에 기술된 절차)와 유사절차에 따르거나 상기 유사절차에 의해, 예컨대, 앞에서 정의한 것과 같은 상응하는 화학식 XIV의 화합물과 L4가 적합한 이탈기(예를 들어, 에틸티오)이고 R2가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XX의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 용매 존재 또는 비존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 100 내지 120℃)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00021
.
R1이 -CH2-아릴이고 Rc가 C1-9 알콕시인 화학식 XVIII의 화합물은 RC1이 C1-9 알콕시인 상응하는 하기 화학식 XXI의 화합물과 아릴이 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XXII의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적절한 염기(예를 들어, NBuOK) 및 적합한 유기 용매(예를 들어, t-부탄올) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 60 내지 8O℃)에서 반응시키고, 후속하여 상기 반응 결과 얻어진 알케닐 중간생성물의 환원에 의해, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 촉매(예를 들어, Pd/C)와 적합한 유기 용매(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 65℃)에서 촉매 수소화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00022
,
Figure 112009078219864-pct00023
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R1이 -CH2-아릴이고 Rc가 OH인 화학식 XVIII의 화합물은 각각의 Rd가 독립적으로는 나타내며 C1-9 알킬인 하기 상응하는 화학식 XXIII의 화합물과 아릴과 L3가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XXIV의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적절한 염기(예를 들어, K2CO3, NaOH, NaH, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)와 적합한 유기 용매(예를 들어, DMF, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 에탄올) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 40 내지 12O℃)에서 반응시키고, 후속하여, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적절한 수성 산(예를 들어, 황산 또는 염화산소산)과 적합한 유기 용매(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 존재시 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 65℃)에서, 3개의 에스테르 기의 가수분해(즉, 각각의 Rd의 H로의 전환) 및 모노-탈카르복실화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00024
,
Figure 112009078219864-pct00025
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Rc가 C1-9 알콕시인 화학식 XVIII의 화합물은 Rd가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XXV의 화합물과 R1 및 할로가 앞에서 정의한 것과 같은 하기 화학식 XXVI의 화합물을, 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 헥(Heck) 커플링을 위한 적절한 팔라듐-기반 촉매 및 적합한 유기 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란) 존재, 및 임의로 적합한 염기(예를 들어, K2CO3, Ag2CO3, NaOAc 또는 트리에틸아민), 및/또는 공촉매(co-catalyst)(예를 들어, n-Bu4NBr 또는 NaI) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 60 내지 120℃)에서 반응시키고, 후속하여 예를 들어, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건하에서, 예컨대 적합한 수소화반응 촉매(예를 들어, Pd/C, [(R)- 또는 (S)-DIPAMP]RhCl, 또는 [(R)- 또는 (S)-BINAP]RU(OAC)2) 및 적절한 유기 용매(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 존재시 주위 온도 또는 상승된 온도(예를 들어, 50 내지 65℃)에서 상기 반응 결과 얻어진 알케닐 중간생성물을 촉매 수소화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009078219864-pct00026
,
Figure 112009078219864-pct00027
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헥 커플링을 위한 팔라듐-기반 촉매는 팔라듐(0)의 공급원(예를 들어, Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2(PPh3)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) 및, 임의로, 팔라듐에 배위결합하는 적합한 리간드(예를 들어, PPh3, P(Oi-Pr)3 또는 트리-(o-톨일)포스핀)을 포함할 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XIII, XIV, XV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV 및 XXVI의 화합물은 시중에서 구매가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 본원에 기재된 공정과 유사공정에 의해서, 또는 표준 기법에 따라, 적절한 시약과 반응 조건을 사용하여 용이 입수가능한 출발 물질로부터, 통상적인 합성 절차에 의해 획득될 수 있다.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XVI, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV 및 XXVI의 화합물내 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 이종고리(heterocyclic) 기 상의 치환기는, 적절한 시약과 반응 조건을 사용하여 용이 입수가능한 출발 물질로부터, 표준 기법에 따라, 표준 작용기 상호전환에 의해 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 기법을 사용하여 도입되고/거나 상호전환될 수 있다. 예를 들어, 벤질옥시는 히드록시 등으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기법들을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 산(예를 들어, 염화수소산) 염으로의 전환(예를 들어, 미정제 생성물에 산의 부가하는 방식으로)과 이후 적합한 용매(예를 들어, 메탄올 또는, 특히, 에탄올)로부터의 염의 재결정화에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 염은 화학식 I의 화합물의 순수한 산 염을 분리하기 위해 적합한 용매로 단순히 세척되거나 상기 용매내에서 슬러리화될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 "보호된" 유도체, 및/또는 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체(tautomerism)를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며 그에 따라 광학이성질성 및/또는 부분입체이성질성(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상의 기법들, 예를 들어, 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체들이 통상의, 예를 들어, HPLC 기법들을 사용하여 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체들이 라세미화 또는 에피머화를 초래하지 아니할 조건하에서 적절한 광학적으로 활성있는 출발 물질의 반응으로, 또는 유도체화에 의해(예를 들어, 호모키랄 산을 사용하여) 제조되고, 후속하여 통상의 수단(예를 들어, 분별 결정, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체성 유도체의 분리에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체들이 본 발명의 영역내에 포함된다.
위에서 그리고 이후 기술된 공정에서 중간생성 화합물의 작용기들은 보호기들에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
보호되는 것이 바람직할 수 있는 작용기는 히드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시를 위한 적합한 보호기들은 치환되거나 비치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예를 들어, 메틸, 알일, 벤질 또는 터트-부틸), 트리알킬실일 또는 디아릴알킬실일 기(예를 들어, t-부틸디메틸실일, t-부틸디페닐실일 또는 트리메틸실일) 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. 카르복실산을 위한 적합한 보호기는 C1-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다. 아미노를 위한 적합한 보호기는 터트-부틸옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
작용기의 보호 및 탈보호는 위에서 언급한 반응설계에서 커플링 전후, 또는 임의의 다른 반응 전후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고 이후에 기재된 것과 같은 기법들에 따라서 제거될 수 있다.
당업계의 통상의 기술자는, 대안책으로, 그리고 일부 경우, 더 편리한 방식으로 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 앞서 언급한 개별 공정 단계들이 상이한 순서로 실행될 수 있고/거나 개별 반응들이 전반적인 경우에서 상이한 단계에 실행될 수 있다는 것(즉, 치환기가 부가되고/거나 특별한 반응과 연계하여 앞에서 언급한 중간생성물과는 상이한 중간생성물에 대해 화학적 변형이 수행될 수 있음)을 이해할 것이다. 이것은 보호기에 대한 요구를 무위로 만들거나, 필요하게 할 수 있다.
연루된 화학의 유형이 보호기를 비롯한 합성을 완수하기 위한 순서(sequence)의 요구, 및 유형을 결정할 것이다.
보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)], 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999)]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 표준 탈보호 기법(예를 들어, 수소화)를 사용하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 당업자는 또한 특정 화학식 I의 화합물이 다른 화학식 I의 화합물의 "보호된 유도체"로서 지칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업계의 통상의 기술자는 또한 특정 화학식 I의 화합물이 다른 특정 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간생성물로서 사용될 수 있을 것임을 이해할 것이다.
위에 언급된 치료 방법에 사용할 때, 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물)은 환자에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 여전히 추가 양상에 따라서, 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 Ia 또는 특히, Ib의 화합물)을 포함하는 약제 제형이 제공된다.
위에서 언급한 약제, 조합 생성물(이의 성분) 및 약제 제형이 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 화학식 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 부형제 또는 부형제들과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
부형제로 제형화될 때, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 위에서 언급한 약제, 조합 생성물(이의 성분) 및 약제 제형내에 전체 혼합물의 중량을 기준으로 0.1 내지 99.5%(예컨대 0.5 내지 95%)의 농도로 존재할 수 있다.
일예로, 위에서 언급한 약제, 조합 생성물(이의 성분) 및 약제 제형 중 임의의 것을 환자에게 투여할 때, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 일반적으로 경구로, 임의의 비경구 경로에 의해서 또는 흡입을 통해 투여될 것이다.
동물의 경우, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 또한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 사료 또는 음료수에 포함시킴으로써 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 한 투여 경로는 경구이다.
포유동물(예를 들어, 인간)의 예방적 및/또는 치료적 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량(doses)은, 예를 들어, 경구 투여시 체중(kg) 당0.001-100 mg 및 비경구 투여시 체중(kg) 당 0.001-50 mg을 포함한다.
본 발명의 특별한 구체예에서, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 국소적으로 투여된다. 따라서, 본 발명에 따라 하기한 것들이 제공된다:
(I) 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 국소 약학 조성물;
(II) (A) 앞에서 정의한 것과 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 및
(B) 앞에서 정의한 것과 같은 관용적인 항미생물제를 포함하는 조합 생성물로서, 여기서 성분 (A) 및 (B) 각각이 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되는 조합 생성물.
본원에서 사용된, 용어 "국소"는 체 표면(예를 들어, 피부 또는 점막)에 적용하기에 적합한 제형에 대한 설명을 포함한다. 이러한 측면에서 언급될 수 있는 점막은 질, 음경, 요도, 방광, 항문, 입(볼, 부드러운 입천장, 혀의 아래 표면 및 입의 밑바닥의 점막을 포함함), 코, 목(인두, 후두, 호흡관과 식도의 점막을 포함함), 기관지, 폐, 눈 및 귀의 점막을 포함한다.
상기 (II)와 관련하여, 조합 생성물은 성분 (B)와 연계하여 성분 (A)의 투여를 제공하며, 그에 따라 어느 한 성분이 별개의 국소 제형으로써 제공될 수 있거나( 여기서 그러한 제형들 중 하나 이상이 성분 (A)를 포함하며 하나 이상의 성분 (B)를 포함함), 조합된 국소 제조물로서 제공(즉, 제형화)될 수 있다(즉, 성분 (A) 및 성분 (B)를 포함하는 단일 국소 제형으로서 제공됨).
피부 또는 막(예를 들어, 지상조직(digitation)에 의해 접근가능한 막, 예컨대 입, 질, 자궁경부, 항문 및 직장의 막)의 장애를 치료하는데 유용한, 국소 조성물은, 크림, 연고, 로션, 스프레이, 젤 및 멸균된 수성 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 면에서, 국소 조성물은 활성 성분(들)이 당업계에 공지된 피부학적 비히클(예를 들어, 수성 또는 비수성 젤, 연고, 유중수 또는 수중유 에멀젼) 중에 용해되거나 분산된 조성물을 포함한다. 그러한 비히클의 구성성분은 물, 수성 버퍼 용액, 비수성 용매(예컨대 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리코푸롤 또는 글리세롤), 오일(예를 들어, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 예컨대 미글리올(Miglyol™) 또는 실리콘 오일, 예컨대 디메티콘)을 포함할 수 있다. 특히, 제형의 특성을 비롯한 이의 의도된 용도 및 적용 부위에 의존하여, 사용된 피부학적 비히클이 하기 목록으로부터 선택된 하나 이상의 성분(예를 들어, 제형이 수성 젤인 겨우, 물 이외의 성분)을 함유할 수 있다: 용해제 또는 용매(예를 들어, β-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 또는 알코올 또는 폴리올, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤); 농유제(예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 카보머); 젤화제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체); 보존제(예를 들어, 벤질 알코올, 벤잘코니움 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부톨, 벤조에이트, 포타슘 소르베이트 또는 EDTA 또는 이의 염); 및 pH 완충제(들)(예컨대, 디히드로젠 포스페이드 및 하이드로젠 포스페이트 염의 혼합물, 또는 시트르산 및 하이드로젠 포스페이트 염의 혼합물).
국소 조성물 또는 조합 생성물 중에 사용된 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 양은, 특히, 상기 조성물 또는 조합 생성물의 특별한 특성을 비롯한 이의 의도된 용도에 좌우될 것이다. 임의 경우에 있어서, 당업계의 통상의 기술자는 사용될 수 있는 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 양을, 관행적이고 통상의 방법으로, 결정할 수 있을 것이다. 그러나, 전형적으로, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 국소 조성물 또는 조합 생성물내에 당해 조성물 또는 생성물의 중량 기준으로 0.01 내지 25%[예를 들어, 상기 조성물 또는 생성물의 중량 기준으로 0.1 내지 10%, 예컨대 0.1 내지 5% 또는, 특히, 0.5 내지 3%(예를 들어, 2% 또는 1%)]로 존재할 것이다.
언급될 수 있는 특별한 국소 조성물은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 중량 기준으로 0.5 내지 3%, 예컨대 2% 또는 1%)과 하기 물질들을 포함하는 그러한 조성물이다:
(a) 물;
(b) 하나 이상의 극성, 비수성 용매(예를 들어, 알코올 또는 폴리올, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세롤);
(c) 보존제(예를 들어, 벤질 알코올);
(d) 농유제(예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스); 및, 임의로
(e) pH 완충제(들)(예컨대, 디히드로젠 포스페이트와 히드로젠 포스페이트 염의 혼합물).
특별한 조성물에서, 특히, 존재하는 화학식 I의 화합물의 양에 의존하여(전형적으로, 화학식 I의 화합물의 양이 더 높아 지면 질수록, 상기 화합물을 용해시키는데 필요한 극성, 비수성 용매의 양이 더 많아짐],
(i) 물이 중량 기준으로 55 내지 75%(예를 들어, 60 내지 72.5%) 존재할 수 있고;
(ii) 하나 이상의 극성, 비수성 용매가 중량 기준으로 15 내지 40%(예를 들어, 24 내지 35%) (함께) 존재할 수 있으며;
(iii) 글리세롤(사용되는 경우)은 중량 기준으로 5 내지 25%(예를 들어, 15 내지 20%)로 존재할 수 있고;
(iv) 에탄올(사용되는 경우)은 중량 기준으로 3 내지 10%(예를 들어, 5 내지 8%)로 존재할 수 있으며;
(v) 프로필렌 글리콜(사용되는 경우)은 중량 기준으로 2 내지 15%(예를 들어, 4 내지 6%)로 존재할 수 있고;
(vi) 보존제는 중량 기준으로 0.1 내지 3%(예를 들어, 약 1%)로 존재할 수 있으며;
(vii) 농유제는 중량 기준으로 1 내지 5%(예를 들어, 약 2%)로 존재할 수 있다.
더 특별한 국소 조성물에서, pH 완충제(들)은, 사용되고 조성물의 물 성분에 용해되는 경우, 5 내지 7의 범위내의 pH(예를 들어, 약 pH 5.5)를 제공할 수 있다.
국소 약학 조성물, 예컨대 크림, 연고, 로션, 스프레이 및 멸균된 수성 용액 또는 현탁액을 생산하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 국소 약학 조성물을 제조하는 적합한 방법은, 예를 들어, WO 95/10999호, 미국 특허 제6,974,585호, WO 2006/048747호를 비롯한 상기 참고문헌들내에서 인용된 문헌들에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 국소 약학 조성물과 조합 생성물은 다양한 피부 또는 막 장애, 예를 들어, 앞에서 기재한 박테리아, 진균 중 임의의 것들(예를 들어, 앞에서 언급한 포도상구균(Staphylococci), 연쇄상구균(Streptococci), 미코박테리아(Mycobacteria) 또는 슈도모나스(Pseudomonas) 개체 중 임의의 개체, 예컨대 스태필로코쿠스 아우레우스(S. aureus)(예를 들어, 메티실린 내성 스태필로코쿠스 아우레우스(MRSA))의 피부 또는 막의 감염(예를 들어, 코의 막, 겨드랑이, 사타구니, 회음부, 직장, 피부염성 피부(dermatitic skin), 피부 궤양, 및 의료 장비의 삽입 부위, 예컨대, 정맥 주사바늘, 카테터 및 기관절개 또는 급식 튜브의 감염)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 약학 조성물 및 조합 생성물로 치료될 수 있는 특별한 박테리아성 병태는 또한 하기한 것들을 비롯한, 앞에서 개시한 피부- 및 막-관련 병태를 포함한다: 여드름; 딸기코; 주사(에리쎄마토텔랑지엑타틱(erythematotelangiectatic) 주사, 구진농포성(papulopustular) 주사, 피마토스(phymatous) 주사 및 안성(ocular) 주사를 포함함); 단독(丹毒); 홍색음선; 농창; 괴저성 농창; impetigo; 주위염; 봉와직염; 모낭염(온탕 모낭염을 포함함); 절창병; 옹종; 스태필로코쿠스 열상 피부 증후군 ; 외과적 성홍열; 스트렙토코쿠스 항문주위병; 스트렙토코쿠스 독성 쇼크 증후군; 소와 각질융해증; 액와 모발진균증; 농피증; 외이도 감염증; 녹색손발톱증후군; 스피로헤타; 괴사근막염; 미코박테리아 피부 감염증(예컨대, 심상성 루푸스(lupus vulgaris), 피부선병(scrofuloderma), 사마귀모양 결핵, 결핵진(tuberculides), 결절성 홍반(erythema nodosum), 경결성 홍반(erythema induratum), 결핵모양 나병 또는 나종모양 나병의 피부 발현(cutaneous manifestations), 나병성결절성홍반(erythema nodosum leprosum), 피부의 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 미코박테리움 말모엔세(M. malmoense), 미코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 미코박테리움 시미애(M. simiae), 미코박테리움 고르도내(M. gordonae), 미코박테리움 해모필룸(M. haemophilum), 미코박테리움 아비움(M. avium), 미코박테리움 인트라셀룰라(M. intracellular), 미코박테리움 체로내(M. chelonae)(미코박테리움 앱스세수스(M. abscessus)를 포함함) 또는 미코박테리움 포트투이툼(M. fortuitum) 감염증, 수영장(또는 수조) 육아종, 림프절염 및 부룰리 궤양(베언즈데일 궤양, 시얼리 궤양, 카케리푸 궤양 또는 토로 궤양)); 간찰진; 스태필로코쿠스 보균을 동반한 아토피성 습진; 뿐만 아니라, 감염된 습진, 화상, 찰과상 및 비푸 상처.
본 발명에 따른 국소 약학 조성물 및 조합 생성물로 치료될 수 있는 특별한 진균 병태는 또한 하기한 것을 비롯하여, 앞에서 개시한 피부- 및 막-관련 병태를 포함한다: 칸디다증(예를 들어, 구강 칸디다증, 질 칸디다증 또는 귀두염); 스포로트리쿰증; 백선(예를 들어, 무좀(tinea pedis), 완선(tinea cruris), 두부백선(tinea capitis), 조갑백선(tinea unguium) 또는 체부백선(tinea corporis); 어우러기(tinea versicolor); 및 트리코피톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum), 에피더모피톤(Epidermophyton) 또는 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale)(말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) 진균의 감염.
상기한 것 이외에, 본 발명에 따른 국소 조성물 및 조합 생성물은 정화(clearance)가 필요한 환자의 피부 또는 막으로부터, 하기한 것들의 정화(예를 들어, 예방학적 청소)를 달성하는데 사용될 수 있다:
(a) 포도상구균(Staphylococci)(예를 들어, MRSA);
(b) 프로피오니박테리아(Propionibacteria), 예컨대, 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes); 또는
(c) 진균(예컨대, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 에피더모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 말라세지아(Malassezia)(예를 들어, 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) 또는, 특히, 트리코피톤(Trichophyton)(예를 들어, 트리코피톤 비오라세움(Trichophyton violaceum), 트리토피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 또는, 특히, 트리토피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)).
포도상구균의 경우, 상기 정화는 특히 피부(예를 들어, 수술 또는 의료 장비, 예컨대, 정맥 주사바늘, 카테터 및 기관절재 또는 급식 튜브의 삽입 이전), 코(예를 들어, 외비공(anterior nares)), 상처 또는 아토피성 습진(atopic dermatitis)로부터 달성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라서, 국소 조성물과 연계하여 위에서 언급한 병태 및 감염 중 임의의 것을 치료하기 위한 방법, 또는 상기한 것과 같은 미생물의 정화를 달성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이러한 치료 또는 정화가 필요한 환자에게 유효량의 앞에서 정의한 것과 같은 국소 조성물, 또는 앞에서 정의한 것과 같은 조합 생성물을 투여하는 단계를 포함한다.
유사하게, 국소 조성물과 연계하여 위에서 언급한 병태 및 감염 중 임의의 것을 치료하는데 사용하거나, 상기한 미생물의 정화를 달성하는데 사용하기 위한, 앞에서 정의한 것과 같은 국소 조성물, 또는 앞에서 정의한 것과 같은 국소 투여용 조합 생성물이 제공된다.
국소 조성물 또는 조합 생성물의 적용에 의해 사멸되는 미생물은 임상적으로 잠복기일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 임상적으로 잠복기 미생물로 감염된 포유동물에서 상기 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키는 방법을 포함하는데, 당해 방법은 살미생물적으로 유효량의 본 발명의 제 1 양상에 따른 국소 조성물, 또는 본 발명의 제 2 양상에 따른 조합 생성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
미생물 감염을 치료하기 위해 사용될 때, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은, 상기 화합물 자체로 투여되든지 아니면 관용적인 항미생물제와 조합하여 투여되든지 간에, 바람직하게는 관용적인 항미생물제만 사용하여 동일한 미생물 감염을 치료하는데 필요한 투여량 보다 더 적은 수의 투여량으로(예를 들어, 7, 6, 5, 4, 또는 3 투여량 미만으로, 예컨대, 2 투여량으로 또는, 특히, 1 투여량) 투여된다.
이러한 측면에서, 본 발명의 여전히 추가의 양상은 미생물 감염을 치료하는데 필요한 관용적인 항미생물제의 투여량을 감소시키는 방법을 제공하는데, 당해 방법은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 동시-투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 이들 화합물이 임상적으로 잠복기 미생물을 사멸시키기 위해 사용될 수 있는 이점을 갖는다. 추가로, 미생물 감염증 치료시, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 이들 화합물이 (단독으로 또는 관용적인 항미생물제와 조합하여) 더 짧은 치료 기간이 소요되게 하며, 그에 따라 (예를 들어, 더 적은 수 또는 더 적은 투여량의 항미생물제에 대한 요구를 통해) 환자의 순응도를 증가시키고/거나 관용적인 항미생물제에 대한 (유전적으로) 내성이 있는 미생물의 하위-개체군을 발생시키는 위험을 최소화시키는 추가의 이점을 가질 수 있다.
추가적으로, 본 발명에 따른 화합물은 이들 화합물이 당업계에 공지된 화합물보다 더 효험이 있거나, 독성이 더 적거나, 더 넓은 범위의 활성을 지니거나, 더 효능이 있거나, 더 적은 부작용을 생성시키거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 지닐 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
생물학적 시험
화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 생물학적(예를 들어, 살박테리아 또는 항박테리아) 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 시험 절차는 하기 (a) 및 (b)를 결정하기 위한 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 포함한다:
(a) 정체기(stationary-phase) 또는 "잠복기(persister)" 박테리아(즉, "임상적으로 잠복기 박테리아)에 대한 살박테리아 활성; 및
(b) 대수기 박테리아에 대한 항박테리아 활성.
상기 (b)와 관련하여, 대수기 박테리아에 대한 활성을 결정하기 위한 방법은, 표준 조건(즉, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건, 예컨대, 문헌의 개시내용이 참고문헌으로써 본 명세서에 포함되는, WO 2005/014585호에 기재된 그러한 조건) 하에서의, 시험 화합물의 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 또는 최소 살박테리아 농도(Minimum Bactericidal Concentration, MBC)의 결정을 포함한다.
상기 (a)와 관련하여, 임상적으로 잠복기 박테리아에 대한 활성을 결정하기 위한 방법은, 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 조건(예컨대, 개시내용이 참고문헌으로 본 명세서에 통합되는, 문헌[Nature Reviews, Drug Discovery 1 , 895-910 (2002)]에 개시된 조건)하에서, 시험 화합물의 최소 정체기-살균 농도(Minimum Stationary-cidal Concentration, MSC) 또는 최소 휴지기-살균 농도(Minimum Dormicidal Concentration, MDC)의 결정을 포함한다. 그러한 방법의 특정 일예는 아래에 기재되어 있다.
화농성 박테리아용 프로토콜
박테리아 균주
스크리닝을 위해 사용된 균주는 하기 표에 제시되어 있다.
스태필로코쿠스 아우레우스(Oxford) 그램 양성 참조 균주
에스체리치아 콜리 K12 그램 음성 참조 균주
엔테로코쿠스 그램 양성 임상 동정주
슈도모나스 그램 음성 임상 동정주
메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA) 그램 양성 임상 동정주
클렙시엘라 에어로그레네스 그램 음성 임상 동정주
E. coli 그램 음성 임상 동정주
스트렙토코쿠스 뉴모니애 그램 양성 참조 균주
스트렙토코쿠스 피오제네스 그룹 A
연쇄상구균		 그램 양성 참조 균주
그룹 B 스트렙토코시
(스트렙토코쿠스 아갈락티애)		 그램 양성 참조 균주
스트렙토코쿠스 비리단스 그램 양성 참조 균주
해모필루스 인플루엔자 그램 음성 참조 균주
코아귤라제 음성 스태필로코쿠스 (CNS) 그램 양성 참조 균주
프로피오니박테리움 아크네스 그램 양성 참조 균주
(NCTC 737)
박테리아의 성장
(연쇄상구균 및 H. 인플루엔자 및 P. 아크네스를 제외한) 박테리아를 120 rpm로 연속 진탕시키면서, 밤새 37℃에서 10 ml의 영양 배지(No. 2(Oxoid))에서 배양하였다. 연쇄상구균 및 H. 인플루엔자를 진탕없이 토드-헤위트(Todd-Hewitt) 배지(Sigma)에서 밤새 배양하였다. P. 아크네스를 진탕없이 밤새 10 mL의 영양배지에서 배양하였다. 밤샘 배양물을 100 mL의 성장 배지에 희석시키고(1000 X) 이후 10동안 진탕 없이 또는 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 박테리아의 생존도를 처음 24시간 및 이후 12-24시간 동안 2시간 간격으로 콜로리 형성 유닛(colony forming unit, CFU)으로 평가하였다. 실험 배양물의 연속 10-배 희석물로부터, 100 ㎕의 샘플을 영양 아가 플레이트(Oxoid) 및 혈액 아가 플레이트(Oxoid)의 3개 한 벌의 플레이트에 첨가하였다. 콜로니 형성 유닛(CFU)을 24시간 동안 37℃에서 상기 플레이트의 인큐베이션후 계수하였다. P. 아크네스의 CFU 계수(counts)를 상기 플레이트들 48시간 동안 혐기적 조건하에서 인큐베이션한 후 평가하였다.
대수기 배양물: 위에 기재한 밤샘 배양물을 이소-센시테스트(iso-sensitest) 배지로 희석하였다(1000 X). 이후 진탕없이 37℃에서 인큐베이션시킨 연쇄상구균 및 H. 인플루엔자 및 P. 아크네스를 제외하고, 배양물을 1-2 시간 동안 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션시켜 로그 CFU 6에 도달시켰다. 이러한 배양물은 대수기 배양물로 역할하였다.
정체기 배양물: 24시간 이상 인큐베이션시킨 배양물은 정체기로 존재한다. 약물 스크리닝을 위해, 5-6일의 오래된 정체기 배양물을 도 1에 제시된 것과 같이 사용한다(2개의 화살표 사이의 기간). 배양물을 포스페이트 완충된 염수로 로그 6까지 희석하였고, 이 배양물을 시험 화합물과 함께 인큐베이션하는데 사용하였다.
대수기 배양물에 대한 살박테리아 활성의 측정
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 다양한 기간의 시간(2, 4, 6, 12, 24 시간) 동안 96 웰 플레이트내에서 대수기 배양물과 함께 인큐베이션하였다. 이후 살박테리아 활성을 배양 결과 얻은 배양물에 대한 (플레이트 판독기를 사용하여) 분광광도분석 판독을 수행하고, 뿐만 아니라, 위에 기재한 것과 같이 CFU 계수를 실행함으로써 평가하였다.
정체기 배양물에 대한 살박테리아 활성의 측정
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 24시간 또는 48시간 동안 96 웰 플레이트내에서 정체기 배양물(5-6일 배양물)과 함께 인큐베이션하였다. 이후 살박테리아 활성을, 위에 기재한 것과 같이, 상기 배양 결과 얻은 배양물에 대한 CFU 계수를 실행함으로써 결정하였다.
잠복기가 긴 박테리아에 대한 살박테리아 활성의 측정
항생제(예를 들어, 젠타마이신)을 24시간 동안 50 내지 100 μg/mL의 최종 농도까지 5-6일 정체기 배양물에 첨가하였다. 항생제 처리 24시간 경과후, 세포를 포스페이트 완충 염수(PBS)로 3회 세척하고, 이후 PBS에 재현탁시켰다. 생존 박테리아 세포를 잠복균(persisters)으로 사용한다. 생존도를 CFU 계수로 평가한다. 상기 잠복균을 이후 시험 화합물에 대한 살박테리아 활성의 측정에 사용하였다.
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 다양한 기간의 시간(24시간 또는 48시간) 동안 96 웰 플레이트내에서 상기 (잠복균) 세포 현탁물과 함께 인큐베이션하였다. 이후 살박테리아 활성을, 위에 기재한 것과 같이, 상기 배양 결과 얻은 배양물에 대한 CFU 계수를 실행함으로써 결정하였다.
M. 튜버큘로시스용 프로토롤
M. 튜버큘로시스의 배양
M. 튜버큘로시스 H37Rv을 최대 100일 동안 교란 없이 10% ADC가 보충된 0.05% Tween 80을 함유한 10 mL의 미들브룩(Middlebrook) 7H9 배지에서 배양하였다. 실험 처치에 앞서 균등하게 분산된 배양물을 획득하기 위해, 배양물내의 덩어리(clumps)를 2분 동안 2 mm 유리 비드(Philip Harris Scientific, Staffordshire, UK) 존재하에 배양물을 볼텍싱하고, 후속하여 5분 동안 수욕조 소니케이터(water bath sonicator)(Branson Ultrasonic B. V.)로 초음파분해시킴으로써 파쇄시켰다. 배양물내에 생존중인 M. 튜버큘로시스의 갯수를 미들브룩 7H11 아가 상에서의 콜로리 형성 유닛(CFU) 계수로 측정하였다. 배양물의 10-배 희석 시리즈를 0.05% (v/v) Tween 80을 포함하나 ADC를 불포함하는 미들브룩 7H9 배지로 제조하였다. 이후, 100 ㎕의 샘플을 2개 한 벌로 아가 플레이트의 1/3 세그먼트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 3주 동안 37℃에서 폴리에틸렌 백에서 인큐베이션하였다.
대수기 배양물에 대한 살박테리아 활성의 측정
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 다양한 기간의 시간(4, 8, 16, 24 시간) 동안 대수기 배양물(4일 배양물)과 함께 인큐베이션하였다. 이후 살박테리아 활성을, 위에 기재한 것과 같이, 상기 배양 결과 얻은 배양물에 대한 CFU 계수를 실행함으로써 결정하였다.
정체기 배양물 및 잠복기가 긴 박테리아에 대한 살박테리아 활성의 측정
모델 1 - 정체기 배양물. 별개의 10 ml 배양물에 대하여, 상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 초음파분해된 100일 배양물과 함께 배양하였다. 5일 동안 인큐베이션한 후, 생존력있는 CFU의 계수를 한 쌍의 7H11 플레이트와 상기 배양 결과 얻은 배양물의 10배 시리얼 희석물 100 ㎕를 인큐베이션함으로써 결정하였다.
모델 2 - 리팜피신에 의해 선별된 잠복기가 긴 박테리아. 리팜피신(100 mg/L)을 한 세트의 초음파분해된 100일 배양물 각각에 첨가하였고, 이후 상기 배양물을 5일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 첫째 날이 경과한 후, 상기 배양물을 접종한 플레이트에서 콜로니를 얻을 수 없었다. PBS로 2회 세척하고 원심분리한 후, 신선한 (리팜피신이 없는) 7H9 배지를 첨가하여 부피를 10 ㎖로 만들고 시험 화합물을 모델 1에서와 같은 농도로 첨가하였다. 7일 동안 추가 인큐베이션한 후, CFU 계수를 각각의 용기로부터의 1 mL를 7H11 플레이트에 접종함으로써 결정하였다. 이후 상기 플레이트를 2주 동안 인큐베이션하고 매우 적은 수의 콜로니를 계수하고 표기하였다. 추가 2주의 인큐베이션 후, 임의의 추가적인 비표기된 콜로니(즉, 느리게 성장한 콜로니)를 상기 계수에 추가하였다. 콜로니 연구는 플레이트 계수가 리팜피신이 없는 배양물의 약 4일간의 인큐베이션후 서브컬쳐(subculture) 상에 콜로니를 양산하기 시작함을 밝혀내었다.
모델 3. 절차는 모델 2와 유사하나, 단지 상이한 농도의 시험 화합물이 리팜피신 처리후 3일째에 100일 배양물에 첨가되었다. 7일의 인큐베이션 기간의 말기에(4일간 후보 약물 + 리팜피신 인큐베이션), 모든 배양물을 세척하고, 시험 화합물이 없는 배지로 교체하고, 이후 CFU 계수를 결정하기 전에 추가 7일 동안 인큐베이션하였다.
칸디다 알비칸스 용 프로토콜
칸디다 알비칸스, 임상 동정체를 사용하였다. 균주를 24시간 동안 120 rpm에서 연속 진탕시키면서, 24℃에서 10 ㎖의 감자 덱스트로즈 배양 배지(Sigma-Aldrich)에서 배양하였다. 이후, 1 ㎖의 배양물을 100 ㎖의 신선한 배양 배지에 접종하고, 이것을 6일간 동일한 조건에서 인큐베이션하였다.
대수기 배양물: 상기한 24시간 배양물을 감자 글루코스 배양 배지로 희석하였다(100×). 이후 배양물을 20-24시간 동안 진탕시키면서
대수기 배양물로서 사용되는 24℃에서 인큐베이션하였고, 이것을 대수기 배양물로 사용하였다. 대수기 배양물을 CFU 로그 6까지 신선한 배양 배지로 희석하고, 이것을 화합물의 활성을 시험하는데 사용하였다.
정체기 배양물: 약물 스크리닝을 위해, 5-6일의 오래된 정체기 배양물을 사용하였다. 정체기 배양물을 포스페이트 완충 염수로 CFU 로그 6까지 희석하고, 이것을 시험 화합물의 활성을 시험하는데 사용하였다.
대수기 배양물에 대한 활성 측정
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 다양한 기간의 시간(2, 4, 6, 12, 24 시간) 동안 96 웰 플레이트내에서 대수기 배양물과 함께 인큐베이션하였다. 이후 약물의 활성을 상기 인큐베이션 결과 얻은 배양물에 대한 (플레이트 판독기를 사용하여) 분광광도분석 판독을 수행하고, 뿐만 아니라, 위에 기재한 것과 같이 CFU 계수를 실행함으로써 평가하였다.
정체기 배양물에 대한 활성 측정
상이한 농도의 각각의 시험 화합물을 24시간 또는 48시간 동안 96 웰 플레이트내에서 정체기 배양물(5-6일 배양물)과 함께 인큐베이션하였다. 이후 활성을, 위에 기재한 것과 같이, 상기 인큐베이션 결과 얻은 배양물에 대한 CFU 계수를 실행함으로써 결정하였다.
피부(국소) 모델
정체기 및 대수기 박테리아에 대한 시험관내 시험 이외에, 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물을 또한 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 모델을 포함하는 다양한 생체내 모델에서 평가하였다. 예를 들어, 피부내 또는 피부상의 박테리아에 대한 화합물 활성을 측정하기 위해, 준수될 수 있는 프로토콜은 문헌[Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8), 3435-41 (2005)]에 기재된 프로토콜을 비롯한 하기 프로토콜을 포함한다.
마우스 표피 박테리아 모델(무손상 피부)
6-8주령 ICR 또는 BALB/c 마우스를 하란(Harlan, UK)으로부터 획득하였다. 마우스를 200 ㎕의 케타아민 히드로클로라이드/크실라진 용액의 복강내 주사로 마취시켰다. 마우스의 등가죽을 전기 클리퍼를 사용하여 제거하였다. 2 ㎠(2 cm × 1 cm)의 피부 영역을 마커 펜으로 표시하였다. 표시된 피부 영역을 피부 상의 박테리아 갯수를 평가하기 위해 일회용 면봉을 사용하여 3회 훔쳤다. 면봉상의 박테리아를 혈액 아가 플레이트(Oxoid™) 상에 도포하였다.
대수기 또는 정체기 박테리아 또는 효모 배양물을 사용하였다. 배양물을 원심분리하여 109 내지 1010 CFU/mL을 수득하였다. 세포 펠렛을 영양 배지 또는 PBS 및 글리세롤(50%)로 재현탁시켰다. 15-20 ㎕의 세포 현탁액을 피부 영역(2 ㎠)에 첨가하였는데, 상기 피부 상에서 106-7 CFU를 얻었다. 상기 피부를 약 15분 동안 건조되게 하였다. 시험 화합물의 용액을 상이한 농도로 상이한 시간의 기간동안 상기 피부 영역에 적용하였다.
상기 피부 상의 박테리아 또는 효모 갯수를 다음과 같이 평가하였다: 마우스를 안락사시킨후, 표시된 영역에서 피부를 잘라내고 이것을 1 mL 물과 유리 비드(1 mm)를 내포한 2 mL 튜브에 넣었다. 상기 피부를 45초 동안 왕복 진탕배양기(Hybaid Ltd, UK)를 사용하여 균질화시키거나 1분 동안 볼텍싱하였다. 잔여 시험 화합물을 물 또는 PBS로 3회 세척하여 제거하였다(시험 화합물이 버퍼 시스템에서 침전되는 경우, 물을 단독으로 세척에 사용하였다). CFU 계수를 상기 균질액의 일련의 10배 희석후 수행하였다. 100 μL 샘플을 2개 한 벌로 1/3의 혈액 아가 플레이트(Oxoid™)에 첨가하였다. 이후 콜로니 형성 유닛(CFU)을 상기 박테리아 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후 또는 효모 플레이트를 48시간 동안 24℃에서 인큐베이션한 후 aCoLye(콜로니 계수기)를 사용하여 계수하였다.
마우스 표피 주입 모델(테이프-스트리핑 감염 모델)
6-8 주령의 ICR 또는 BALB/c 마우스를 하란(Harlan UK)으로부터 획득하였다. 마우스를 200 ㎕의 케타민 히드로클로라이드/크실라진 용액의 복강내 주입으로 마취시켰다. 마우스의 등가죽을 전기 클리퍼로 제거하였다. 2 ㎠의 영역을 오토클레이브 테이프를 사용하여 테이프-스트리핑하였다. 상기 피부를 10회 연속하여 스트리핑하였다. 이 절차 후, 상기 피부는 가시적으로 손상되었으며 충혈 및 번들거림에 의해 특징지워졌으나 규칙적인 출혈은 없었다. 부프레노르핀(Buprenorphine)을 마취 기간 및 지속되는 통증을 감소시키기 위해 최대 3일 동안 매 12시간 마다 투여하였다. 상기 피부의 스트리핑 후, 박테리아 감염을 밤샘 또는 정기기 배양물로부터의 107개 세포를 함유한 박테리아 세포 현탁액 10 μL를 상기 손상된 피부 영역에 적용함으로써 개시시켰다. 0시 및 감염 4시간 후, 3마리의 마우스를 절명시켜 상기 피부상의 CFU 계수를 평가하였다. 2시간 후, 상이한 농도의 시험 화합물 용액을 상이한 시간의 기간 동안 상기 피부 영역에 적용하였다. 본 실험은 마지막 국소 처리 18시간 후 종결되었다.
상처의 박테리아 갯수를 다음과 같이 평가하였다: 마우스를 안락사시킨 후, 대략 2 ㎠의 상처를 잘라 내고 1 mL 물과 유리 비드(1 mm)를 내포한 2 mL 튜브에 넣었다. 피부를 왕복 진탕배양기(Hybaid Ltd, UK)를 사용하여 45초 동안(속도를 6.5로 설정함) 균질화시켰다. 잔여 시험 화합물을 물로 3회 세척하여 제거하였다. CFU 계수를 상기 균질액의 일련의 10배 희석후 수행하였다. 100 μL 샘플을 2개 한 벌로 1/3의 혈액 아가 플레이트(Oxoid™)에 첨가하였다. 콜로니 형성 유닛(CFU)을 상기 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 후 aCoLye(콜로니 계수기)를 사용하여 계수하였다.
본 발명은, 특히, 상기한 생물학적 연구와 관련된 데이터를 제시하는, 하기 실시예 및 도면을 참조하여 설명되나, 어떠한 방식으로든 이로만 국한되지 아니한다.
도 1은 마우스 피부에 감염된 정체기 스태필로코쿠스 아우레우스에 대한 HT230의 효과를 도시한다. 화합물 HT230을, 10%(중량 기준)의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린으로 용해시켜, 수용액으로 투여하였다.
도 2는 무손상 마우스 피부 상의 정체기 스태필로코쿠스 아우레우스에 대한 HT230의 효과를 도시한다. 화합물 HT230을, 10%(중량 기준)의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린으로 용해시켜, 수용액으로 투여하였다.
도 3은 무손상 마우스 피부 상의 정체기 칸디다 알비칸스에 대한 HT230의 효과를 도시한다. 화합물 HT230을, 10%(중량 기준)의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린으로 용해시켜, 수용액으로 투여하였다.
핵심용어
HT230: 4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
C: 대조군(무처리)
C+CD: HT230을 용해시키기 위해 사용된 용매 시스템으로 처리된 대조군(즉, 10% (중량 기준) 히드록시프로필 β-시클로덱스트린의 수용액).
실시예
일반적 실험 절차
1H NMR 스펙트럼을 트리플 공명 5mm 프로브를 사용하는 Varian Unity Inova(400MHz) 분광광도계 또는 Bruker Advance DRX(400 MHz) 분광광도계를 사용하 여 주위 온도에서 기록하였다. 화학적 편이는 테트라메틸실란에 관해 ppm 단위로 표기된다. 다음과 같은 축약어들이 사용되었다: s = 단일봉, d = 2중봉, dd = 이중 2중봉, t = 3중봉, q = 4중봉, m = 다중봉.
고압 액체 크로마토그래피 - 체류 시간 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 질량 분광광도계 (LCMS) 실험을 다음과 같은 방법을 이용하여 실행하였다:
방법 A: 양이온 전자분사 및 Higgins Clipeus C18 5미크론 100 x 3.0 mm 컬럼과 1 mL/분의 유속을 이용한 단일 파장 UV 254 nm 검출을 수반하는 Micromass Platform LCT 분광광도계 상에서 실험을 실행하였다. 초기 용매 시스템으로 1분 동안 0.1% 포름산을 내포한 95% 물(용매 A)과 0.1% 포름산을 내포한 5% 아세토니트릴(용매 B)을 사용하였고 후속하여 다음 14분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 구배를 형성하였다. 최종 용매 시스템을 추가 5분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 B: 이온 전자분사 및 Higgins Clipeus C18 5미크론 100 x 3.0 mm 컬럼과 1 mL/분의 유속을 이용한 단일 파장 UV 254 nm 검출을 수반하는 Micromass Platform ZQ Quadrupole 분광광도계 상에서 실험을 실행하였다. 초기 용매 시스템으로 처음 1분간 95% 용매 A와 5% 용매 B를 사용하였고 후속하여 다음 14분에 걸쳐 최대 5% 용매 A와 95% 용매 B로 구배를 형성하였다. 최종 용매 시스템을 추가 5분 동안 일정하게 유지하였다.
마이크로웨이브 실험을 단일-모드 공명기와 다이나믹 필드 조율을 사용하는 Personal Chemistry Smith Synthesizer™ 또는 Emrys Optimizer™을 이용하여 실행하였으며, 상기 두 장치는 재생산성과 대조군을 제공한다. 40-250℃의 온도가 획 득될 수 있으며, 압력은 최대 20바까지 도달가능하다.
분취(Preparative) HPLC를 물/MeCN (+0.1% 포름산 또는 0.1% 트리플루오로ㅇ세트산)의 구배를 이용하여 10 ml/분으로 용리시키는 150x20.6 mm 7미크론 Genesis C18 컬럼을 사용하여 실행하였다. 원하는 생성물을 내포한 분획을 농축시켰다. 일부 경우, 그런 다음 상기 화하물을 1M 염산으로 처리하고, 증발시켜, 염산 염으로 전환시켰다.
달리 명시하지 않은 경우, 분취 키랄 HPLC를 헵탄 중의 디에틸아민(0.1%)과 에탄올(7%)의 혼합물을 이용하여 18 mL/분으로 용리시키는 250x20.6 mm 5미크론 Chiralpak IA 컬럼을 사용하여 실행하였다.
제법
제법 1
6-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린
(i) 3-(4-벤질옥시페닐아미노)부트-2-엔산 에틸 에스테르
4-벤질옥시아닐린(10 g)과 에틸 아세토아세테이트(6.9 g)를 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 펜탄의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키겨 샘플을 증발시켜 부표제 화합물(7.8 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00028
(ii) 6-벤질옥시-4-히드록시-2-메틸퀴놀린
디클로로벤젠(12 ㎖) 중의 3-(4-벤질옥시페닐아미노)부트-2-엔산 에틸 에스테르(3.1 g; 상기 단계 (i) 참조)를 마이크로웨이브에서 45분 동안 22O℃로 가열하엿다. 반응 혼합물을 펜탄으로 희석하고 그 결과 얻어진 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 6-벤질옥시-4-히드록시-2-메틸-퀴놀린을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00029
(iii) 6-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린
포스포러스 옥시클로라이드(40 mL) 중의 6-벤질옥시-4-히드록시-2-메틸퀴놀린(2.6 g; 상기 단계 (ii) 참조)을 3.5 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 얼음/물에 조심스럽게 첨가하고 용액의 pH가 pH 8.0에 도달할 때 까지 고체 소디움 카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 그 결과 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 마쇄시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(6.4 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00030
제법 2
4-클로로-2-메틸-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린
톨루엔(3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-2-메틸퀴놀린(0.61 g; 하기 제법 6 (ii) 참조), 3-피리딜-카르비놀(0.26 g), 코퍼(I) 아이오다이드(0.038 g), 세슘 카르보네이트(0.78 g), 1,10-페난쓰롤린(0.072 g)을 마이크로웨이브에서 40분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하 고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜 연한 핑크색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00031
제법 3
4-클로로-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
(i) 4-히드록시-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
부표제 화합물을 하기 제법 6 (i)에 기재한 절차와 유사한 절차를 따랐으나, 4-아이오도아닐린 대신 4-페녹시아닐린을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00032
(ii) 4-클로로-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
표제 화합물을 상기 제법 1 (iii)에 기재한 절차와 유사한 절차를 따랐으나, 6-벤질옥시-4-히드록시-2-메틸퀴놀린 대신 4-히드록시-2-메틸-6-페녹시퀴놀린(상기 단계 (i) 참조)을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00033
제법 4
벤질-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)아민
(i) N-(4-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일)아세트아미드
부표제 화합물을 하기 제법 6(i)에 기재된 절차와 유사한 절차를 따랐으나, 4-아이오도아닐린 대신 4-아미노아세트아닐리드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00034
(ii) 6-아미노-4-클로로퀴놀린
N-(4-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일)아세트아미드(0.05 g; 상기 단계 (i) 참조), 메탄올(2 ㎖) 및 5N 염화수소산(6 ㎖)을 90분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 소디움 카르보네이트 용액에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 여한 노란색 고체로서 부표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00035
(iii) 벤질-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)아민
1,2-디클로로에탄 중의 6-아미노-4-클로로퀴놀린(0.1 g; 상기 단계 (ii) 참조), 벤즈알데히드(0.055 g) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.22 g)를 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고 난 다음 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리시키면서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고 샘플을 건조를 위해 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00036
제법 5
N-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드
(i) N-(4-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드
부표제 화합물을 하기 제법 6 (i)에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 4-아이오도아닐린 대신 N-(4-아미노페닐)벤즈아미드를 사용하여 제조하였다.
(ii) N-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드
표제 화합물을 상기 제법 1 (iii)에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 6-벤질옥시-4-히드록시-2-메틸퀴놀린 대신 N-(4-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드(상기 단계 (i) 참조)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00037
제법 6
1-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온
(i) 4-히드록시-6-아이오도-2-메틸퀴놀린
디옥산(500 mL) 중의 4-아이오도아닐린(25 g), 에틸 아세토아세테이트(17.8 g) 및 폴리포스포르산(112.5 g)을 20시간 동안 환류시켰다. 반응액을 물(2 L)로 희석하고, 상기 용액의 pH가 pH 10.0에 도달될 때 까지 고체 소디움 카르보네이트를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 침전물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하였다. 에테르로 마쇄시켜 흰색 고체로서 부표제 화합물(10 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00038
(ii) 4-클로로-6-아이오도-2-메틸퀴놀린
포스포러스 옥시클로라이드(7OmL) 중의 4-히드록시-6-아이오도-2-메틸퀴놀린(10 g; 상기 단계 (i) 참조)을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음/물에 첨가하고 용액의 pH가 pH 8.0에 도달될 때 까지 고체 소디움 카르보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 그 결과 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 마쇄하여 흰색 고체로서 부표제 화합물(6.4g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00039
(iii) 1-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온
디메틸포름아미드(3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-2-메틸퀴놀린(0.61 g; 상기 단계 (ii) 참조), 2-피롤리딘온(0.24 g), 코퍼(I) 아이오다이드(0.038 g), 포타슘 포스페이트(0.5 g) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.035 g)을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고 샘플을 건조하기 위해 증발 시켰다. 에테르로부터 분쇄로 흰색 분말로서 표제 화합물(0.2g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00040
제법 7
2-메틸-6-니트로-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
2-에톡시에탄올(4 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-6-니트로퀴놀린(0.2 g), 3-페닐피롤리딘(0.14 g) 및 디이소프로필-에틸아민(0.27 mL)을 마이크로웨이브에서 15분 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 노란색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아(200:8:1)의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시켜 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00041
실시예
실시예 1
6-클로로-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
2-에톡시- 에탄올(1.5 ㎖) 중의 4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린(0.1 g)과 3-페닐피롤리딘(0.15 g)을 마이크로웨이브에서 10분 동안 240℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여 과하고, 증발시켰다. 잔여물을 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00042
LCMS(방법 A), 체류 시간 7.90분; (M+H+) 323
실시예 2
6-벤질옥시-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
표제 화합물을 상기 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린 대신 6-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴놀린(상기 제법 1 참조)을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00043
LCMS(방법 7), 체류 시간 8.9분; M+ = 396 (M+H+)
실시예 3
2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린 히드로클로라이드
유리 염기를 상기 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린 대신 4-클로로-2-메틸-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린(상기 제 법 2 참조)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(상응하는 히드로클로라이드 염)을 상기 유리 염기를 염화수소산으로 처리하고, 후속하여 상기 용매를 증발시킴으로써 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00044
LCMS(방법 B), 체류 시간 6.13분 (M+H+) 396
실시예 4
6-(4-메탄설포닐벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
DMF(2 ㎖) 중의 2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-올(0.05 g; 하기 실시예 42 참조), 1-브로모메틸-4-메탄설포닐벤젠(0.08 g), 세슘 카르보네이트(0.1 g)를 마이크로웨이브에서 15분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00045
LCMS(방법 A), 체류 시간 7.77분 (M+H+) 473
실시예 5
6-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-올(0.05 g; 하기 실시예 42 참조)을 15분 동안 DMF(2 ㎖) 중의 소디움 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60% 분산; 0.035 g)와 함께 교반하고, 이후 4-메톡시벤질 브로마이드(0.12 g)를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00046
LCMS(방법 A); 체류 시간 8.82분 (M+H+) 425
실시예 6
2-메틸-6-페네틸옥시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드
유리 염기를 상기 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 4-메톡시벤질 브로마이드 대신 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(상응하는 히드로클로라이드 염)을 메탄올 중의 HCl(aq)로 상기 유리 염기를 처리하고, 후속하여 상기 용매를 증발시킴으로써 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00047
LCMS (방법 A); 체류 시간 9.1분 (M+H+) 409
실시예 7
2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드
유리 염기를 상기 실시예 5에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 4-메톡시- 벤질 브로마이드 대신 3-브로모메틸-5-메틸이속사졸을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물(상응하는 히드로클로라이드 염)을 메탄올 중의 HCl(aq)로 상기 유리 염기를 처리하고, 후속하여 상기 용매를 증발시킴으로써 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00048
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.0 분 (M+H+) 400
실시예 8
4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 히드로클로라이드
2-에톡시에탄올(4 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-6-페녹시퀴놀린(0.2 g; 상기 제법 3 참조) 및 3-벤질-피롤리딘(0.3 g)을 마이크로웨이브에서 20분 동안 200℃로 가열하였다. 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 분취 HPLC로 정제하고, 적절한 분획을 취합하고, 증발시켜 깨끗한 오일을 수득하였고, 이 오일을 진한 염화수소산으로 산성화시키고 난 다음 증발시켰다. 에테르로 마쇄하여 흰색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00049
LCMS(방법 A); 체류 시간 9.02 분 (M+H+) 395
대안적인 제법에서, 4-클로로-2-메틸-6-페녹시퀴놀린(1 당량) 및 3-벤질피롤리딘(1 당량)을 3 내지 4 당량의 2,4,6-트리메틸피리딘의 존재시, 질소 대기에서 150 내지 170℃로 가열하였다. 이것은 유리 염기로서 4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린을 제공하였다.
실시예 9
4-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 8에 기재된 절차들 중 어느 하나와 유사한 절차를 따르나, 3-벤질피롤리딘 대신 3-(4-메톡시페닐)피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00050
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.2 분 (M+H+) 411
실시예 10
4-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 히드로클로라이드
표제 화합물을, 상기 실시예 8에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 3-벤질피롤리딘 대신 3-(4-클로로페닐)피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00051
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.9분 (M+H+) 416
실시예 11
[1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-일]페닐아민
1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-일아민(0.107 g; 하기 실시예 43 참조), 브로모벤젠(0.058 g), 2-디시클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노비페닐(0.023 g), 트리스-(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0.03 g), 소디움 터트-부톡사이드(0.044 g) 및 톨루엔(3 mL)을 마이크로웨이브에서 20분 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔여물을, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하 였다. 원하는 분획을 증발시켜, 에테르로 마쇄시킨 후, 흰색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00052
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.4 분 (M+H+) 396
실시예 12
N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
2-메틸-6-아미노-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.07 g; 하기 실시예 45 참조), 벤조일 클로라이드(0.035 g) 및 디이소프로필아민(0.065 g)을 디클로로메탄 (3 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 이후 염화수소산을 첨가하고 샘플을 건조하기 위해 증발시켰다. 에테르로 마쇄시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(0.03 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00053
LCMS(방법 B); 체류 시간 7.75분 (M+H+) 408
실시예 13
N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-페닐아세트아미드
표제 화합물을 상기 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 벤조일 클로라이드 대신 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 또한, 최종 생성물을 히드로클로라이드 염으로 전환시키지 않았다.
Figure 112009078219864-pct00054
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.32분 (M+H+) 422
실시예 14
4-클로로-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 벤조일 클로라이드 대신 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00055
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.50분 (M+H+) 442
실시예 15
4-메톡시-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드
표제 화합물을 상기 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 벤조 일 클로라이드 대신 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 유리 염기로서 분리하였다.
Figure 112009078219864-pct00056
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.30분 (M+H+) 438
실시예 16
2-메틸-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드
표제 화합물을 상기 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 벤조일 클로라이드 대신 2-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 유리 염기로서 분리하였다.
Figure 112009078219864-pct00057
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.14분 (M+H+) 422
실시예 17
피라진-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
2-메틸-6-아미노-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.07 g; 하기 실시예 45 참조), 2-피라진카르복실산(0.037 g), HATU(0.113 g) 및 디이소프로필아민(0.116 g) 을 15시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고 난 다음 염화수소산을 첨가하고, 샘플을 건조하기 위해 증발시켰다. 에테르로 마쇄하여 흰색 고체로서 표제 화합물(0.045 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00058
LCMS (방법 A); 체류 시간 7.39분 (M+H+) 410
실시예 18
1H-피라졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 4-피라졸카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00059
LCMS (방법 B); 체류 시간 6.40분 (M+H+) 398
실시예 19
푸란-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 2-푸로산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00060
LCMS (방법 A); 체류 시간 7.64분 (M+H+) 398
실시예 20
N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]니코틴아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 니코틴산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00061
LCMS (방법 B); 체류 시간 6.74분 (M+H+) 409
실시예 21
3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피 라진카르복실산 대신 1-메틸-5-이미다졸카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00062
LCMS (방법 B); 체류 시간 5.63분 (M+H+) 412
실시예 22
5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 5-메틸-3-피라졸카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00063
LCMS (방법 B); 체류 시간 7.19분 (M+H+) 412
실시예 23
피리다진-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 피리다진-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00064
LCMS (방법 B); 체류 시간 6.52분 (M+H+) 410
실시예 24
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-메틸~4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 4-메톡시페닐아세트산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00065
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.15분 (M+H+) 452
실시예 25
2-(4-클로로페닐)-N-r[-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 4-클로로페닐아세트산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00066
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.73 분 (M+H+) 456
실시예 26
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 3,5-디메틸이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00067
LCMS (방법 B); 체류 시간 7.42분 (M+H+) 427
실시예 27
2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차에 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 3-메틸-5-이속사졸-아세트산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00068
LCMS (방법 A); 체류 시간 7.30분 (M+H+) 427
실시예 28
N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤젠설폰아미드 히드로클로 라이드
2-메틸-6-아미노-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.07 g; 하기 실시예 45 참조), 벤젠설포닐 클로라이드(0.041 g) 및 피리딘(0.04 g)을 디클로로메탄(4 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고, 염화수소산을 첨가하고, 샘플을 건조하기 위해 증발시켰다. 에테르로 마쇄시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(0.035 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00069
LCMS (방법 B); 체류 시간 7.53분 (M+H+) 444
실시예 29
벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민
2-에톡시에탄올(1 mL) 중의 벤질-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)아민(0.041 g; 상기 제법 4 참조) 및 3-페닐피롤리딘을 마이크로웨이브에서 10분 동안 240℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하고, 샘플을 건조하기 위해 증발시켰다. 에테르로 마쇄시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00070
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.9분 (M+H+) 394
실시예 30
( R - 또는 S -) 벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민
벤질-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민(상기 실시예 29 참조)을 아세토니트릴/0.1% 포름산을 함유한 물의 구배로 용리시키면서, 키랄 HPLC로 정제하였다. 실시예 30의 표제 화합물이 제일 먼저 컬럼에서 용리되었다. 용매를 적절한 샘플로부터 제거하여 노란색 분말로서 분리된 입체이성질체를 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00071
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.6 분 (M+H+) 394
실시예 31
( S - 또는 R -) 벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민
실시예 31의 표제 화합물을 상기 실시예 30에 개략적으로 설명된 절차를 따라서 제조하였으며, 두번째 화합물이 컬럼으로부터 용리되었다. 용매를 적절한 샘플로부터 제거하여 노란색 분말로서 분리된 입체이성질체를 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00072
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.8 분 (M+H+) 394
실시예 32
(4-메톡시벤질)-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 2-메틸-6-아미노-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.08 g; 하기 실시예 45 참조), 4-메톡시벤즈알데히드(0.071 g), 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(0.165 g) 및 아세트산(0.05 mL)을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리시키면서, 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 샘플을 건조하기 위해 증발시켰다. 에테르로 마쇄하여 흰색 분말로서 표제 화합물(0.01 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00073
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.42분 (M+H+) 424
실시예 33
4-{[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일아미노]메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 상기 실시예 32에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 2-피 라진카르복실산 대신 4-시아노벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00074
LCMS (방법 A); 체류 시간 8.23 분 (M+H+) 419
실시예 34
1-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]피롤리딘-2-온
2-에톡시에탄올 중의 1-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온(0.2 g; 상기 제법 6 참조) 및 3-페닐피롤리딘(0.282 g)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분 동안 250℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소디움 히드록사이드로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 에테르로 마쇄하여 흰색 분말로서 표제 화합물(0.08 g)을 수득하였다.
Figure 112009078219864-pct00075
LCMS (방법 B); 체류 시간 6.7분 (M+H+) 372
실시예 35
N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일1-3-페닐 프로피온아미드
표제 화합물을 상기 실시예 12에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 벤조일 클로라이드 대신 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 유리 염기로서 분리하였다.
Figure 112009078219864-pct00076
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.18분 (M+H+) 436
실시예 36
5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 5-메틸-3-이속사졸카르복실산을 사용하여 제조하였다. 최종 생성물을 유리 염기로 분리하였다.
Figure 112009078219864-pct00077
LCMS (방법 A); 체류 시간 7.90 분 (M+H+) 413
실시예 37
피리딘-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 17에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 2-피라진카르복실산 대신 피리딘-2-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00078
LCMS (방법 A); 체류 시간 7.95분 (M+H+) 409
실시예 38
N-[4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드
표제 화합물을 상기 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 4,6-디클로로-2-메틸퀴놀린 대신 N-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드(상기 제법 5 참조) 및 3-페닐피롤리딘 대신 3-벤질피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00079
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.19분 (M+H+) 422
대안적인 제법에서, 표제 화합물을 3 내지 4당량의 2,4,6-트리메틸피리딘 존재하에 150 내지 17O℃로 질소 대시하에서 N-(4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-일)벤즈아미드(1 당량) 및 3-벤질피롤리딘(1 당량)을 함께 가열함으로써 수득하였다.
실시예 39
2-메틸-6-페녹시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기 실시예 8에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 3-벤질피롤리딘 대신 3-페닐피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009078219864-pct00080
LCMS (방법 B); 체류 시간 8.7분 (M+H+) 381
실시예 40
유리 염기 형태의 실시예 8의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분석 키랄 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 4.6 mm Chiralpak™ IB 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70/30/0.1
유속: 1 mL/분
검출: UV 250 nm
온도: 25℃
분석 HPLC는 2개의 주 생성물을 드러냈다:
(a) 체류 시간 7.59분(곡선 아래 총 면적의 49.63%); 및
(b) 체류 시간 12.94분(곡선 아래 총 면적의 50.30%).
이러한 정보를 이용하여, 100 mg의 유리 염기 형태의 실시예 8의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분취 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 20 mm Chiralpak™ IB 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70/30/0.1
유속: 20 mL/min
검출: UV 250 nm
온도: 25℃
첫번째- 및 두번째-용리 생성물(거울상이성질체)를, 별개로, 취합하여, 하기한 것들을 얻었다:
(a) 40.5 mg의 첫번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 7.6분); 및
(b) 41.4 mg의 두번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 12.9분).
(a) 4-(( R - 또는 S -)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
첫번째 용리 거울상이성질체
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 7.51분(곡선 아래 총 면적의 99.96%);
소수의 불순물: 체류 시간 6.48분(곡선 아래 총 면적의 0.03%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 8 참조).
(b) 4-((S- 또는 R-)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
첫번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 12.86분(곡선 아래 총 면적의 99.95%);
소수의 불순물: 체류 시간 7.18분(곡선 아래 총 면적의 0.05%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 8 참조).
실시예 41
유리 염기 형태의 실시예 9의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분석 키랄 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 4.6 mm Chiralpak™ IA 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/에틸렌디아민 70/30/0.1
유속: 1 mL/min
검출: UV 280 nm
온도: 25℃
분석 HPLC는 2개의 생성물을 드러내었다:
(a) 체류 시간 8.63분(곡선 아래 총 면적의 50.58%); 및
(b) 체류 시간 10.42분(곡선 아래 총 면적의 49.42%).
이러한 정보를 이용하여, 100 mg의 유리 염기 형태의 실시예 9의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분취 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 30 mm Chiralpak™ AD-H 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 70/30/0.1
유속: 42.5 mL/min
검출: UV 250 nm
온도: 25℃
첫번째- 및 두번째-용리 생성물(거울상이성질체)을, 별개로, 취합하여, 하기한 것들을 얻었다:
(a) 50.1 mg의 첫번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 8.6분); 및
(b) 50.3 mg의 두번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 10.4분).
(a) 4-( R - 또는 S -)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
첫번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 8.50분(곡선 아래 총 면적의 100.00%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 9 참조).
(b) 4-( S - 또는 R -)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린
두번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 10.38분(곡선 아래 총 면적의 100.00%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 9 참조).
실시예 42
유리 염기 형태의 실시예 22의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분석 키랄 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 4.6 mm Chiralpak™ IA 5 μm
이동상: 헵탄/에탄올/에틸렌디아민 70/30/0.1
유속: 1 mL/min
검출: UV 280 nm
온도: 25℃
분석 HPLC는 2개의 생성물을 드러내었다:
(a) 체류 시간 10.47분(곡선 아래 총 면적의 50.20%); 및
(b) 체류 시간 14.15분(곡선 아래 총 면적의 49.80%).
이러한 정보를 이용하여, 100 mg의 유리 염기 형태의 실시예 22의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분취 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 20 mm Chiralpak™ IA 5 μm
이동상: 헵탄/에탄올/디에틸아민 80/20/0.1
유속: 20 mL/min
검출: UV 290 nm
온도: 25℃
첫번째- 및 두번째-용리 생성물(거울상이성질체)을, 별개로, 취합하여, 하기한 것들을 얻었다:
(a) 52.1 mg의 첫번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 10.5분); 및
(b) 44.0 mg의 두번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 14.1분).
(a) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((R- 또는 S-)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드
첫번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 10.44분(99.95% 곡선 아래 총 면적의);
소수의 불순물: 체류 시간 14.30분(곡선 아래 총 면적의 0.05%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 22 참조).
(b) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((S- 또는 R-)-3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드
두번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 14.04분(곡선 아래 총 면적의 99.95%);
소수의 불순물: 체류 시간 10.62분(곡선 아래 총 면적의 0.05%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 22 참조).
실시예 43
실시예 38의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분석 키랄 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 4.6 mm Chiralpak™ IC 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/에틸렌디아민 75/25/0.1
유속: 1 mL/min
검출: UV 280 nm
온도: 25℃
분석 HPLC는 2개의 생성물을 드러내었다:
(a) 체류 시간 14.28분(곡선 아래 총 면적의 49.52%); 및
(b) 체류 시간 17.56분(곡선 아래 총 면적의 50.48%).
이러한 정보를 이용하여, 100 mg의 유리 염기 형태의 실시예 38의 표제 화합물을 하기 조건하에서 분취 HPLC에 적용하였다.
컬럼: 250 x 50 mm Chiralpak™ IC 5 μm
이동상: 헵탄/이소프로판올/디에틸아민 75/25/0.1
유속: 100 mL/min
검출: UV 250 nm
온도: 25℃
첫번째- 및 두번째-용리 생성물(거울상이성질체)을, 별개로, 취합하여, 하기한 것들을 얻었다:
(a) 44.8 mg의 첫번째 용리된 거울상이성질체(체류 시간 14.3분); 및
(b) 43.4 mg의 두번째 용리된 거울상이성질체 (체류 시간 17.6분).
(a) N -[4-(( R - 또는 S -)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드
첫번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 14.16분(곡선 아래 총 면적의 100.00%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 38 참조).
(b) N -[4-(( S - 또는 R -)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드
두번째 용리 거울상이성질체.
분석 HPLC(상기한 분석 키랄 HPLC를 위한 조건에서)에 의한 이 생성물의 분석은 하기한 것을 나타내었다:
생성물: 체류 시간 17.52분(곡선 아래 총 면적의 99.85%);
소수의 불순물: 체류 시간 14.40분(곡선 아래 총 면적의 0.15%).
계산된 거울상이성질체 과량 >99.5%;
1H NMR: 라세미체와 동일한 스펙트럼(상기 실시예 38 참조).
실시예 44
2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-올
에탄올(8 mL) 중의 6-벤질옥시-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.3 g; 상기 실시예 2 참조) 및 탄소상 팔라듐(10%; 0.2 g)을 3시간 동안 수소하에서 교반하였다. 이후 혼합물을 여과하고 난 다음 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 45
1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-일아민
(i) [1-2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]카르밤산 터트 -부틸 에스테르
부-표제 화합물을 상기 실시예 8에 기재된 절차와 유사한 절차를 따르나, 3- 벤질피롤리딘 대신 3-(터트-부틸옥시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하여 제조하였다. 생성물을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
(ii) 1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)피롤리딘-3-일아민
상기 단계 (i)로부터의 생성물을 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여(1:1), 증발시킨 후, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 46
2-메틸-6-아미노-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
에탄올(10 ㎖) 및 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 2-메틸-6-니트로-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린(0.29 g; 상기 제법 7 참조) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.2 g)을 3시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 진한 노란색 오일로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 47
상기 실시예 1 내지 46의 화합물은 상기한 생물학적 시험에서 활성을 보유한다는 것이 확인되었다. 결정된 생물학적 활성은, 시험 화합물 20, 10 또는 5 μg/mL에서, 스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus), 메티실린-내성 스태필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 코아귤라제 음성 스태필로코쿠스(Coagulase negative staphylococcus, CNS), 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 엔테로코쿠스(Enterococcus), E. coli, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 및 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 유형의 대수기, 정체기 및/또는 잠복기 박테리아에 대해 0.5 초과(예를 들어, 3 초과)의 로그 사멸(log kill)을 포함하였다.
실제로, 하기 화합물들은 제시된 활성을 지녔다.
(a) 스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus) 정체기 박테리아에 대해 시험 화합물 5 μg/mL로 시험할 때, 실시예 6의 화합물은 6.16의 로그 사멸을 나타내었다.
(b) 시험 화합물을 10 μg/mL로 시험할 때, 실시예 8의 화합물은 다음과 같은 활성을 나타내었다:
(i) 메티실린-내성 스태필로코쿠스 아우레우스 정체기 박테리아에 대해 6.34의 로그 사멸;
(ii) 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) 정체기 박테리아에 대해 0.97의 로그 사멸;
(iii) 정체기 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 3.70의 로그 사멸; 및
(iv) 정체기 및 잠복기 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 각각에 대해 5.76 및 2.26의 로그 사멸.
(c) 스태필로코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) 정체기 박테리아에 대해 시험 화합물 20 μg/mL로 시험할 때, 실시예 9의 화합물은 6.42의 로그 사멸을 나타내었다.
(d) 시험 화합물을 5 μg/mL로 시험할 때, 실시예 22의 화합물은 다음과 같은 활성을 나타내었다:
(i) 코아귤라제 음성 스태필로코쿠스 정체기 박테리아에 대해 5.99의 로그 사멸; 및
(ii) 엔테로코쿠스 정체기 박테리아에 대해 3.22의 로그 사멸.
(e) 시험 화합물을 10 μg/mL로 시험할 때, 실시예 39의 화합물은 다음과 같은 활성을 나타내었다:
(i) 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 정체기 박테리아에 대해 7.32의 로그 사멸;
(ii) E. coli K12 정체기 박테리아에 대해 6.80의 로그 사멸; 및
(iii) 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 정체기 박테리아에 대해 6.34의 로그 사멸.
(f) 실시예 40의 두 거울상이성질체를 비롯한, 실시예 43의 두 거울상이성질체는, 시험 화합물을 20 μg/mL로 시험할 때, 다음과 같은 활성을 나타내었다:
(i) 스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus) 정체기 박테리아에 대해 6.26의 로그 사멸;
(ii) MRSA 정체기 박테리아에 대해 6.22의 로그 사멸; 및
(iii) 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 6.27의 로그 사멸.
(g) 실시예 41의 두 거울상이성질체를 비롯한, 실시예 42의 두 거울상이성질체는, 시험 화합물을 5 μg/mL로 시험할 때, 다음과 같은 활성을 나타내었다:
(i) 스태필로코쿠스 아우레우스(Staph. aureus) 정체기 박테리아에 대해 6.26의 로그 사멸; 및
(ii) MRSA 정체기 박테리아에 대해 6.22의 로그 사멸.
축약어
br = 광역(broad)(NMR과 관련하여)
d = 2중봉(doublet)(NMR과 관련하여)
DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸아조디카르복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸 아미노) 피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트]
HEC = 히드록시에틸셀룰로오스
HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HOSu = N-히드록시석신이미드
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
m = multiplet(NMR과 관련하여)
MBC = 최소 살박테리아 농도(minimum bactericidal concentration)
Me = 메틸
min. = 분(s)
MIC = 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)
MS = 질량 분광광도계(mass spectroscopy)
NMR = 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
q = 4중봉(quartet)(NMR과 관련하여)
S = 단일봉(singlet)(NMR과 관련하여)
t = 3중봉(triplet)(NMR과 관련하여)
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트]
TEA = 트리에틸아민
접두사, n-, s-, i-, t- 및 터트-는 이들의 일반적인 의미를 갖는다: 노르말, 2차, 이소, 및 3차.

Claims (48)

  1. 하기 구조로 제시되는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112015020679419-pct00081
    상기 화학식에서
    (1) E는 CH이고;
    (2) R1은 -X-R4a이며;
    (3) X는 직접 결합, 또는 -N(H)-이고;
    (4) R4a는
    (a) C1-2 알킬로서, 알킬기는 페닐로 치환되고, 페닐은 할로, CN, C1-3 알킬 및 OR10a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-2 알킬, 또는
    (b) 할로, CN, C1-3 알킬 및 OR10a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    (5) R2는 C1-2 알킬이고;
    (6) R3는
    (a) 할로,
    (b) 0R8a,
    (c) N(H)S(O)2R8f,
    (d) N(H)(R8h),
    (e) -N(H)C(O)R8i, C(O)N(H)R8i 또는
    (f) Het6이며;
    (7) R8a 내지 R8i는, 각각의 존재시, 독립적으로
    (a) 페닐로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬로서, 페닐기는 할로, CN, C1-2 알킬, 메톡시, 에톡시 및 S(O)2-(C1-2 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬; 또는 Het7,
    (b) 할로, CN, C1-2 알킬, 메톡시, 에톡시 및 S(O)2-(C1-2 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는
    (c) Het9이고;
    (8) R1Oa는 C1-4 알킬이며;
    (9) Het6은, Het6기가 나머지 분자에 부착되는 지점을 형성하는 하나의 질소 원자를 함유하거나, 상기 질소 원자 외에도 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유하는, 완전히 포화된 5- 내지 6-원 헤테로고리 기이고, 헤테로 고리 기는 할로, 메틸, 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    (10) Het7 내지 Het9는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 기이고, 상기 헤테로고리 기는 할로, CN 및 C1-2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia로 제시되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112015020679419-pct00106
    상기 화학식에서
    E는 CH이고;
    R1a는 -X-R4a이고;
    R1b는 H이고;
    -X-R4a는
    (a) 할로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐,
    (b) CH2-페닐로서, 상기 페닐 부분은 할로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 CH2-페닐, 또는
    (c) NH-페닐로서, 상기 페닐 부분은 할로 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 NH-페닐이고;
    R2는 메틸이고;
    R3는 퀴놀린 고리 시스템의 6번-위치에 하나 이상의 치환기를 포함하는 융합된 벤젠 고리 상의 1 또는 2개의 치환기이며, 여기서 각각의 치환기는 할로, OR8a, N(H)S(O)2R8f, N(H)(R8h), -N(H)C(O)R8i 및 Het6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R8a는
    (a) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐,
    (b) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐로 치환된 C1-2 알킬, 또는
    (c) Het7으로 치환된 C1-2 알킬이고;
    R8f는 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
    R8h는 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R8i는
    (a) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐,
    (b) 할로, CN, 메틸, 메톡시 및 S(O)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐로 치환된 C1-3 알킬,
    (c) Het7으로 치환된 C1-2 알킬 또는
    (d) Het9이고;
    Het6는 할로, 메틸, 및 =0로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘-1-일이고;
    Het7 및 Het9은 할로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 기이다.
  3. 제 1항에 있어서, R1a가 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 벤질 및 페닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  4. 제 1항에 있어서, R3가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    클로로;
    페녹시;
    벤질옥시; 4-메탄설포닐벤질옥시; 4-메톡시벤질옥시;
    2-페닐에톡시;
    5-메틸이속사졸-3-일메톡시;
    벤질아미노; (4-시아노벤질)아미노; (4-메톡시벤질)아미노;
    페닐카르보닐아미노; (4-클로로페닐)카르보닐아미노; (4-메톡시-페닐)카르보닐아미노; (2-메틸페닐)카르보닐아미노;
    페닐메틸카르보닐아미노;
    (4-클로로페닐)메틸카르보닐아미노;
    (4-메톡시페닐)메틸카르보닐아미노;
    푸란-2-일카르보닐아미노;
    3-메틸-3H-이미다졸-4-일카르보닐아미노;
    5-메틸-이속사졸-3-일카르보닐아미노; 3,5-디메틸이속사졸-4-일-카르보닐아미노;
    2-페닐에틸카르보닐아미노;
    피라진-2-일카르보닐아미노;
    5-메틸-1H-피라졸-3-일카르보닐아미노; 1H-피라졸-4-일카르보닐-아미노;
    피리다진-4-일카르보닐아미노;
    피리딘-2-일카르보닐아미노; 피리딘-3-일카르보닐아미노;
    2-(3-메틸-이속사졸-5-일)메틸카르보닐아미노;
    벤젠설포닐아미노; 및
    2-옥소피롤리딘-1-일.
  5. 제 2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물에서, 하기 구조 단편이, R1a가 부착된 C-원자에서 R-배열인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112015020679419-pct00107
    .
  6. 제 2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물에서, 하기 구조의 단편이, R1a가 부착된 C-원자에서 S-배열인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    Figure 112015020679419-pct00108
    .
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    (1) 6-클로로-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    (2) 6-벤질옥시-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    (3) 2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)퀴놀린;
    (4) 6-(4-메탄설포닐벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    (5) 6-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린
    (6) 2-메틸-6-페네틸옥시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    (7) 2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-3-일메톡시)-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    (8) 4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    (9) 4-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    (10) 4-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    (11) [1-(2-메틸-6-페녹시퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]페닐아민;
    (12) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
    (13) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-페닐아세트아미드;
    (14) 4-클로로-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
    (15) 4-메톡시-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
    (16) 2-메틸-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤즈아미드;
    (17) 피라진-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (18) 1H-피라졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (19) 푸란-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (20) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]니코틴아미드;
    (21) 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (22) 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
    (23) 피리다진-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
    (24) 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드;
    (25) 2-(4-클로로페닐)-N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아세트아미드;
    (26) 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (27) 2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-N-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-아세트아미드;
    (28) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]벤젠설폰아미드;
    (29) 벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
    (30) (R- 또는 S-)벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
    (31) (S- 또는 R-)벤질-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
    (32) (4-메톡시벤질)-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아민;
    (33) 4-{[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일아미노]메틸}벤조니트릴;
    (34) 1-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]피롤리딘-2-온;
    (35) N-[2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]-3-페닐 프로피온아미드;
    (36) 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드;
    (37) 피리딘-2-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드;
    (38) N-[4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드; 및
    (39) 2-메틸-6-페녹시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린.
  8. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:
    2-메틸-6-페네틸옥시-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린;
    4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    4-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린 히드로클로라이드;
    5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-(3-페닐피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-일]아미드; 및
    N-[4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    4-((R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    4-[(R)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((R)-3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드; 및
    N-[4-((R)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    4-((S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    4-[(S)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-2-메틸-6-페녹시퀴놀린;
    5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-4-((S)-3-페닐피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일]아미드; 및
    N-[4-((S)-3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸퀴놀린-6-일]벤즈아미드.
  11. 포유동물에서 미생물 감염을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이
    (A) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은, 화학식 I의 화합물, 및
    (B) 관용적인 항미생물제를 포함하고,
    여기서 상기 성분 (A) 및 (B) 각각이 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되고,
    상기 관용적인 항미생물제가 타조박탐, 클라불란산 또는 이의 금속염과 조합되거나 비조합되는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 실라스타틴과 조합되거나 비조합되는 카르바페넴, 1-옥사-β-락탐, 테트라사이클린, 아미노글리코시드, 마크로리드, 케토리드, 린코스아민, 클린다마이신, 클린다마이신 2-포스페이트, 페니콜, 스테로이드, 글리코펩티드, 옥사졸리디논, 스트렙토그라민 또는 스트렙토그라민의 조합물, 폴리믹신, 리소스타핀, 악티노마이신, 악티노닌, 7-아미노악티노마이신 D, 안티마이신 A, 안티파인, 바시트라신, 시클로스포린 A, 에치노마이신(echinomycin), 그라미시딘, 믹소티아졸, 니신, 파라셀신, 발리노마이신, 비오마이신, 리포펩티드, 트리메소프림과 조합되거나 비조합되는 설폰아미드, 트리메소프림, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 댑손, 클로파지마인, 니트로이미다졸, 니트로푸란, 퀴놀론, 아자세린, 베스타틴, D-시클로세린, 1,10-페난쓰롤린, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, L-알라닐-L-1-아미노에틸-포스폰산, 아우레오산(aureolic acid), 벤조치노이드(benzochinoide), 코우마린-글리코시드, 트리클로산, 에피폴리티오딕소피페라진(epipolythiodixopiperazine), 세룰레닌, 글루코사민, 스타우스포린, 마크로락탐, 탁소이드, 스타틴, 폴리페놀산, 라살로시드 A, 로노마이신(lonomycin) A, 모넨신, 니거리신, 살리노마이신, 푸사르산, 블라스티시딘 S, 닉코마이신, 노우르세오쓰리신(nourseothricin), 퓨로마이신, 아데닌 9-β-D-아라비노푸라노시드, 5-아자시티딘, 코르디세핀, 포마이신 A, 투베르시딘, 투니카마이신, 메쎈아민(헥사민), 피에리시딘 A, 스티그마텔린, 악티디온, 아니소마이신, 아프라마이신, 코우머마이신 A1, L(+)-락트산, 사이토찰라신(cytochalasin), 에메틴, 이오노마이신, 아졸 항진균제, 폴리엔 항진균제, 그리세오풀빈, 카스포푼진, 플루시토신, 카스포푼진 및 플루시토신의 조합, 또는 알릴아민 항진균제인, 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 의약으로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은, 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 결핵, 탄저, 농양, 여드름, 딸기코, 주사, 방선균증, 세균성이질, 박테리아성 결막염, 박테리아성 각막염, 보툴리누스 중독, 부룰리 궤양, 뼈와 관절 감염, 기관지염, 브루셀라증, 화상, 묘조병, 봉와직염, 모낭염, 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭성 섬유증, 방광염, 미만성 범모세기관지염, 디프테리아, 치아 우식증, 상기도 호흡기 질환, 축농, 심내막염, 자궁내막염, 장열, 장염, 부고환염, 후두개염, 단독(丹毒), 유단독, 홍색음선, 농창, 괴저성 농창, 안감염증, 등창, 질염, 위장내 감염증, 생식기 감염증, 치은염, 임질, 서혜육아종, 하버힐병, 스태필로코쿠스 보균을 동반한 아토피성 습진, 감염된 습진, 감염된 화상, 감염된 찰과상, 감염된 피부 상처, 치과 수술후 감염증, 구강 영역내 감염증, 인공 보철물과 연관된 감염증, 복강내 농양, 레지오네어 병, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 간 농양, 라임병, 성병성 림프 육아종, 유선염, 유양돌기염, 수막염과 신경계의 감염증, 균종, 노카르디아증, 비특이적 요도염, 안염, 골수염, 이염, 고환염, 췌장염, 주위염, 골반복막염, 복막염, 충수염을 동반한 복막염, 인두염, 플레그몬, 열대 백반성 피부병, 역병, 흉막 유출, 폐렴, 수술후 상처 감염증, 수술후 가스 괴저, 전립선염, 가막성 대장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 농피증, 절창병, 옹종, 스태필로코쿠스 열상 피부 증후군, 외과적 성홍열, 스트렙토코쿠스 항문주위병, 스트렙토코쿠스 독성 쇼크 증후군, 소와 각질융해증, 액와 모발진균증, 외이도 감염증, 녹색손발톱증후군, 스피로헤타, 괴사근막염, 미코박테리아 피부 감염증, Q 열, 쥐물음열, 세망증, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 화농성 관절염, 화농성 감염증, 패혈증, 부비강염, 피부 감염증, 매독, 전신성 감염증, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 요도염, 상처 감염증, 딸기종, 아스페르길루스증, 칸디다증, 크립토코쿠스증, 황선, 히스토플라스마증, 간찰진, 털곰팡이증, 백선, 조감진균증, 어우러기, 백선 및 스포로트리쿰증, 또는 MSSA, MRSA, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphilococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 에스체리치아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebs. pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca), 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri), 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)의 감염증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
  15. 결핵, 탄저, 농양, 여드름, 딸기코, 주사, 방선균증, 세균성이질, 박테리아성 결막염, 박테리아성 각막염, 보툴리누스 중독, 부룰리 궤양, 뼈와 관절 감염, 기관지염, 브루셀라증, 화상, 묘조병, 봉와직염, 모낭염, 연성하감, 담관염, 담낭염, 피부 디프테리아, 낭성 섬유증, 방광염, 미만성 범모세기관지염, 디프테리아, 치아 우식증, 상기도 호흡기 질환, 축농, 심내막염, 자궁내막염, 장열, 장염, 부고환염, 후두개염, 단독(丹毒), 유단독, 홍색음선, 농창, 괴저성 농창, 안감염증, 등창, 질염, 위장내 감염증, 생식기 감염증, 치은염, 임질, 서혜육아종, 하버힐병, 스태필로코쿠스 보균을 동반한 아토피성 습진, 감염된 습진, 감염된 화상, 감염된 찰과상, 감염된 피부 상처, 치과 수술후 감염증, 구강 영역내 감염증, 인공 보철물과 연관된 감염증, 복강내 농양, 레지오네어 병, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 간 농양, 라임병, 성병성 림프 육아종, 유선염, 유양돌기염, 수막염과 신경계의 감염증, 균종, 노카르디아증, 비특이적 요도염, 안염, 골수염, 이염, 고환염, 췌장염, 주위염, 골반복막염, 복막염, 충수염을 동반한 복막염, 인두염, 플레그몬, 열대 백반성 피부병, 역병, 흉막 유출, 폐렴, 수술후 상처 감염증, 수술후 가스 괴저, 전립선염, 가막성 대장염, 앵무새병, 폐기종, 신우신염, 농피증, 절창병, 옹종, 스태필로코쿠스 열상 피부 증후군, 외과적 성홍열, 스트렙토코쿠스 항문주위병, 스트렙토코쿠스 독성 쇼크 증후군, 소와 각질융해증, 액와 모발진균증, 외이도 감염증, 녹색손발톱증후군, 스피로헤타, 괴사근막염, 미코박테리아 피부 감염증, Q 열, 쥐물음열, 세망증, 리터병, 살모넬라증, 난관염, 화농성 관절염, 화농성 감염증, 패혈증, 부비강염, 피부 감염증, 매독, 전신성 감염증, 편도선염, 독성 쇼크 증후군, 트라코마, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 요도염, 상처 감염증, 딸기종, 아스페르길루스증, 칸디다증, 크립토코쿠스증, 황선, 히스토플라스마증, 간찰진, 털곰팡이증, 백선, 조감진균증, 어우러기, 백선 및 스포로트리쿰증, 또는 MSSA, MRSA, 스태필로코쿠스 에피더미디스(Staphilococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 에스체리치아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebs. pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebs. oxytoca), 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr. rettgeri), 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)의 감염증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이
    (A) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은, 화학식 I의 화합물, 및
    (B) 관용적인 항미생물제를 포함하고,
    여기서 상기 성분 (A) 및 (B) 각각이 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되고,
    상기 관용적인 항미생물제가 타조박탐, 클라불란산 또는 이의 금속염과 조합되거나 비조합되는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 실라스타틴과 조합되거나 비조합되는 카르바페넴, 1-옥사-β-락탐, 테트라사이클린, 아미노글리코시드, 마크로리드, 케토리드, 린코스아민, 클린다마이신, 클린다마이신 2-포스페이트, 페니콜, 스테로이드, 글리코펩티드, 옥사졸리디논, 스트렙토그라민 또는 스트렙토그라민의 조합물, 폴리믹신, 리소스타핀, 악티노마이신, 악티노닌, 7-아미노악티노마이신 D, 안티마이신 A, 안티파인, 바시트라신, 시클로스포린 A, 에치노마이신(echinomycin), 그라미시딘, 믹소티아졸, 니신, 파라셀신, 발리노마이신, 비오마이신, 리포펩티드, 트리메소프림과 조합되거나 비조합되는 설폰아미드, 트리메소프림, 이소니아지드, 리팜피신, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 댑손, 클로파지마인, 니트로이미다졸, 니트로푸란, 퀴놀론, 아자세린, 베스타틴, D-시클로세린, 1,10-페난쓰롤린, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, L-알라닐-L-1-아미노에틸-포스폰산, 아우레오산(aureolic acid), 벤조치노이드(benzochinoide), 코우마린-글리코시드, 트리클로산, 에피폴리티오딕소피페라진(epipolythiodixopiperazine), 세룰레닌, 글루코사민, 스타우스포린, 마크로락탐, 탁소이드, 스타틴, 폴리페놀산, 라살로시드 A, 로노마이신(lonomycin) A, 모넨신, 니거리신, 살리노마이신, 푸사르산, 블라스티시딘 S, 닉코마이신, 노우르세오쓰리신(nourseothricin), 퓨로마이신, 아데닌 9-β-D-아라비노푸라노시드, 5-아자시티딘, 코르디세핀, 포마이신 A, 투베르시딘, 투니카마이신, 메쎈아민(헥사민), 피에리시딘 A, 스티그마텔린, 악티디온, 아니소마이신, 아프라마이신, 코우머마이신 A1, L(+)-락트산, 사이토찰라신(cytochalasin), 에메틴, 이오노마이신, 아졸 항진균제, 폴리엔 항진균제, 그리세오풀빈, 카스포푼진, 플루시토신, 카스포푼진 및 플루시토신의 조합, 또는 알릴아민 항진균제인, 약제학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 원충성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 약제학적으로 허용되는 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하여, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 포유동물에서 미생물 감염을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 제형이 국소 투여용인 약제 제형.
  19. 제 1항 내지 제 10항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)를 포함하는 방법:
    (a) L1이 이탈기이고, E, R2 및 R3가 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 II의 화합물과 R1이 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 III의 화합물의 반응,
    Figure 712015004936682-pct00118
    Figure 712015004936682-pct00119
    ;
    (b) 상기에 정의된 것과 같은 화학식 III의 화합물과 R2 및 R3가 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 IV의 화합물의 반응,
    Figure 712015004936682-pct00120
    ;
    (c) R3가 -N(H)C(O)R8i 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 상응하는 화합물과 L2가 이탈기이고 R8i가 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 V의 화합물의 커플링,
    Figure 712015004936682-pct00121
    ;
    (d) R3가 -N(H)S(O)2R8f 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 상응하는 화합물과 L3가 이탈기이고 R8f가 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 VI의 화합물의 커플링,
    Figure 712015004936682-pct00122
    ;
    (e) R3가 -N(H)R8h 치환기로서, 여기서 R8h는 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬인 -N(H)R8h 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, 환원제 존재하에, R3가 -NH2 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 상응하는 화합물과 R8h1이 H 또는 R8h에 관하여 제 1항에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환되는 C1-9 알킬인 하기 화학식 VII의 화합물의 반응,
    Figure 712015004936682-pct00123
    ;
    (f) R3가 -OR8a 치환기로서, 여기서 R8a가 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬인 -OR8a 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 -OH 치환기이거나 이를 포함하는 화학식 I의 상응하는 화합물과 R8a1이 R8a에 관하여 제 1항에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬 기이고 L3가 상기에 정의된 것과 같은 하기 화학식 VIII의 화합물의 커플링,
    Figure 712015004936682-pct00124
    ; 또는
    (g) R1이 -N(H)-R4a로서, 여기서 R4a가 아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, 팔라듐 교차-커플링 촉매의 존재하에, E, R2 및 R3가 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 IX의 화합물과 R4a1이 아릴이고 L3가 상기에 정의된 바와 같으며 아릴이 제 1항에 정의된 것과 같은 하기 화학식 X의 화합물의 반응,
    Figure 712015004936682-pct00125
    Figure 712015004936682-pct00126
    .
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