CN114831924A - 一种乌洛托品及其化合物的阴道局部给药制剂及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药发明领域,涉及一种用于治疗感染性阴道炎的以乌洛托品(Methenamine)或其药理学上可接受的盐作为有效成分的阴道局部给药制剂。乌洛托品或其盐在阴道酸性的条件下,可水解释放出甲醛,甲醛能使病原体蛋白变性而发挥广谱抗菌作用。本发明阴道局部给药制剂对于感染性阴道炎的病原体有广谱的杀灭作用,进而表现出良好的治疗效果,可用于治疗感染性阴道炎。
Description
技术领域
本发明属于医药发明领域,涉及一种治疗感染性阴道炎(包括细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎和混合型阴道炎)的阴道给药制剂。详细而言,本发明涉及一种含有乌洛托品(Methenamine)或其盐的阴道局部给药制剂,用于治疗感染性阴道炎。
背景技术
阴道炎是导致外阴阴道症状如瘙痒、灼痛、刺激和异常流液的一组病症。正常健康妇女阴道酸碱度保持平衡,使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制,当阴道的自然防御功能受到破坏时,导致阴道炎症。临床常见感染性阴道炎包括细菌性阴道病(占阴道炎患者总数的40%~50%)、念珠菌性阴道炎(20%~25%)、滴虫性阴道炎(15%~20%),且临床上还存在大量混合感染的病例。虽然目前临床上已有针对细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎和滴虫性阴道炎的治疗手段,但不同类型阴道炎患者的临床治疗方案各不相同。细菌性阴道病和滴虫性阴道炎临床治疗药物首选口服或局部使用甲硝唑;念珠菌性阴道炎临床治疗药物首选制霉菌素或氟康唑等。且三种阴道炎均存在较高的复发率。例如,细菌性阴道病治疗后3个月的复发率可达40%,治疗后12个月的复发率可高达60%。因此临床上仍急需感染性阴道炎的治疗药物,提升现有药物的治疗效果。
正常情况下女性阴道pH值在3.8~4.4之间,是一个弱酸性环境。感染性阴道炎患者的阴道环境受到破坏,导致pH值高于正常pH值范围。绝大多数细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎和滴虫性阴道炎患者阴道pH值总体上处于4.5~6.5之间。
乌洛托品,英文名Methenamine,化学名为六亚甲基四胺,系甲醛与氨的缩合物。乌洛托品在酸性条件(pH<6.5)下可水解释放出甲醛。甲醛能使病原体蛋白质变性而发挥非特异性抗菌作用。几乎所有细菌和真菌对甲醛的非特异性抗菌作用敏感,且无耐药性。
乌洛托品外用溶液用于体外杀菌,马尿酸乌洛托品、偏桃酸乌洛托品口服制剂用于治疗和预防复发性尿路感染,相关口服制剂在中国、美国、欧洲等国家和地区已上市。但目前尚未检索到关于乌洛托品通过阴道局部给药制剂用于治疗感染性阴道炎的报道。乌洛托品通过阴道局部给药治疗感染性阴道炎具有明显的临床优势:1)可创造性的利用阴道的酸性环境,在阴道酸性环境下分解为甲醛,发挥治疗阴道炎的作用;2)阴道局部给药不仅用量较小、而且可以快速起效;3)安全性更好。
发明内容
本发明在于提供一种对感染性阴道炎(包括细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎和混合型阴道炎)有治疗作用的阴道局部给药制剂,效果良好,具有明显的临床价值。
详细的,本发明涉及:
一种治疗感染性阴道炎(包括细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎或混合型阴道炎)的阴道局部给药制剂,以乌洛托品或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
上述的阴道局部给药制剂,优选以乌洛托品作为有效成分。
上述的阴道局部给药制剂,其pH为7~9,优选7~8。
上述的阴道局部给药制剂,采用局部给药途径进行给药,1~7天给药一次。
本发明的阴道局部给药制剂通过采用乌洛托品或其盐为有效成分,创造性的将阴道的酸性环境与乌洛托品或其盐在酸性环境下可释放出甲醛的特性进行有效的结合,充分发挥甲醛的抗菌作用,对感染性阴道炎有很好的治疗作用。
具体实施方式
以下详细说明本发明的实施方式。
本发明中,各用语只要未作特别说明,则具有以下意义。
本发明中,“感染性阴道炎”是指因细菌、真菌、滴虫等病原体侵入导致女性外阴阴道症状(如瘙痒、灼痛、刺激和异常流液)的病症。常见的染性阴道炎包括细菌性阴道病、念珠菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、混合型阴道炎。
本发明中,%(w/w)代表质量百分浓度。
本发明中,乌洛托品的药理学上可接受的盐,可列举:与盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等矿酸所形成的盐;与马尿酸、扁桃酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬胺酸、苯甲酸、癸二酸、扑酸(pamoic acid)等有机酸所形成的盐;与锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等无机碱形成的盐;与N-甲基-D-还原葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、三乙基胺、氨丁三醇、派啶、吗琳、吡咯啶、精胺酸、离胺酸、胆碱等有机碱形成的盐。
本发明中,乌洛托品或其药理学上可接受的盐亦包括与药理学上容许的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物,例如乌洛托品水溶液、乌洛托品乙醇溶液等。
本发明中,阴道局部给药制剂可以为阴道凝胶剂、阴道片剂、阴道泡腾片、阴道栓剂、阴道软胶囊、阴道滴丸剂、阴道乳膏剂、阴道软膏剂等剂型,其中阴道凝胶剂、阴道乳膏剂、阴道软膏剂给药更方便,起效更快,且易制备,因此是更合适的剂型,特别是阴道凝胶剂还具有易涂展、舒适感好的特点。
本发明阴道局部给药制剂中的有效成分的含量根据剂型和患者的疾病程度等确定,一般情况下,其组方中的乌洛托品或其盐的含量(以乌洛托品计)为2%(w/w)~25%(w/w),其中优选10%(w/w)~20%(w/w),最优选为15%(w/w)。
本发明中,阴道局部给药制剂除了含有乌洛托品或其盐,还至少含有一种药用辅料,其中药用辅料包括但不限于溶剂、填充剂、缓冲剂、促渗剂、乳化剂、增稠剂、稳定剂、助溶剂、pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、润滑剂中的一种或多种。
因为乌洛托品及其盐在酸性环境下容易发生降解,因此,本发明中,阴道局部给药制剂需要在碱性环境下进行制备而得,最终制剂的pH为7~9,优选7~8。
本发明中,阴道局部给药制剂采用阴道局部给药方式进行给药,1~7天给药1次。
以下,基于实施例更详细地说明本发明,但并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
【实施例1】
乌洛托品对大鼠细菌性阴道炎作用的研究
1.试验方法
首先用无菌较硬棉拭子反复涂擦大鼠阴道内壁约10次,使阴道粘膜机械性损伤,致使棉拭子粘有少许血性粘液为度。然后向大鼠阴道注入金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的混合菌液,两菌活菌计数分别为4×103CFU.ml-1和1×104CFU.ml-1,注射菌液量为0.2ml/200g,注入部位距阴道口5mm。每日接种一次,共接种3次,每日观察大鼠阴道粘膜,并分别在接种首日后的第5天和第7天取阴道分泌物进行镜检和细菌培养并作菌株鉴定。镜检和菌株鉴定均为阳性者为建立成功的细菌性阴道炎大鼠模型。
将造模成功的大鼠40只分别随机分为4组,即高、中、低剂量组、模型组;另取10只正常大鼠为空白(正常)对照组。高、中、低剂量组分别阴道局部给予15%(w/w)、10%(w/w)、5%(w/w)乌洛托品阴道凝胶,模型组和空白对照组给温生理盐水,单次给药。
给药后第5天取大鼠阴道分泌物进行鉴定,3次细菌鉴定均为阴性定为转阴。于停药第7天处死大鼠,解剖,取阴道进行肉眼观察,并按表1进行评分。以模型组的分值为炎症程度100%,给药组与模型组比较,可得出给药组的炎症程度。
表1大鼠阴道粘膜炎性评分标准
2.结果
2.1乌洛托品凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌有明显杀灭作用。高剂量组金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌转阴率为80%和90%,中剂量组为50%和60%,低剂量组为30%,结果见表2。
表2乌洛托品凝胶对大鼠阴道细菌感染的转阴率
2.2乌洛托品凝胶同时可以降低大鼠阴道混合细菌感染阴道炎标本的炎症分值和炎症程度,结果见表3。
表3大鼠阴道混合细菌感染阴道炎标本的炎症分值和炎症程度
【实施例2】
乌洛托品对家兔白色念珠菌感染性阴道炎作用的研究
1.试验方法
首先用无菌较硬棉拭子反复涂擦家兔阴道内壁约10次,使阴道粘膜机械性损伤,致使棉拭子粘有少许血性粘液为度。然后向家兔阴道注入浓度为3×108个/mL的白色念珠菌液0.1mL/只。接种后每天肉眼观察阴道,于接种后第5天取阴道分泌物做镜检,找到白色念珠菌者为阳性,并将其分泌物用沙氏培养基培养,证实白色念珠菌的存在,合并肉眼观察阴道粘膜有无发生充血、水肿、出血、糜烂、分泌物增多等炎症变化,确定造模成功。
将造模成功的家兔24只分别随机分为4组,即高剂量组、中剂量组、低剂量组、模型组;另取6只正常家兔为空白(正常)对照组。高、中、低3个剂量组分别阴道局部给予15%、10%、5%(w/w)乌洛托品阴道凝胶,模型组和空白对照组给温生理盐水,每3天给药一次,共给药2次。各组于治疗停止后48h处死动物,解剖家兔阴道,肉眼观察家兔阴道粘膜局部变化,并立即作阴道涂片检查,取家兔阴道作病理切片检查,同样按表1进行评分。以模型组的分值为炎症程度100%,给药组与模型组比较,可得出给药组的炎症程度。
2.结果
2.1乌洛托品凝胶对白色念珠菌有明显杀灭作用。阴道涂片检查白色念珠菌的转阴动物数和转阴率,结果见表4。
表4乌洛托品凝胶对家兔阴道白色念珠菌感染的转阴率
2.2乌洛托品凝胶同时可以降低家兔阴道混合细菌感染阴道炎标本的炎症分值和炎症程度,结果见表5。
表5家兔阴道白色念珠菌感染阴道炎标本的炎症分值和炎症程度
【实施例3】
一种乌洛托品阴道凝胶剂及其制备方法
组方:乌洛托品150g,卡波姆20g,甘油100g,三乙醇胺10g,pH7.6磷酸钠缓冲液300ml,蒸馏水加至1000g。
制备方法:取甘油,加入卡波姆,充分研磨使润湿并加蒸馏水适量,得A;另取乌洛托品和三乙醇胺,加入磷酸钠缓冲液中溶解,得B;将B加入到A中,边加边搅拌,加蒸馏水至足量,搅拌至均匀,即得。
【实施例4】
一种乌洛托品阴道凝胶剂及其制备方法
组方:乌洛托品20g,透明质酸10g,卡波姆5g,苯甲醇5g,丙二醇5g,三乙醇胺5g,蒸馏水加至1000g。
制备方法:将适量蒸馏水煮沸,加入丙二醇混匀,冷却后,加入透明质酸、卡波姆,搅拌后静置24h,充分溶胀,得A;另取乌洛托品用蒸馏水溶解,加入苯甲醇混匀,得B;将B加入到A中,逐步加入三乙醇胺,加蒸馏水至足量,搅拌至均匀,即得。
【实施例5】
一种马尿酸乌洛托品阴道软膏剂及其制备方法
组方:马尿酸乌洛托品220g,十八醇70g,白凡士林30g,单硬脂酸甘油酯25g,硬脂酸30g,液体石蜡50g,甘油100g,十二烷基硫酸钠10g,羟苯乙酯1g,蒸馏水加至1000g。
制备方法:取马尿酸乌洛托品加入少量纯化水溶解备用,得A;十二烷基硫酸钠、甘油加入纯化水溶解,加热至80℃,得B;十八醇、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、羟苯乙酯混合后,加热至80℃,得C;将B加入C中形成软膏,再加入A,不断搅拌,冷却即得。
Claims (9)
1.一种治疗感染性阴道炎的阴道局部给药制剂,其特征在于,以乌洛托品或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
2.权利要求1所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,以乌洛托品作为有效成分。
3.权利要求1或2所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,制剂组方中乌洛托品或其药理学上可接受的盐的含量为2%w/w~25%w/w,优选10%w/w~20%w/w,最优选15%w/w,均以乌洛托品计。
4.权利要求1或2所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,制剂剂型为阴道凝胶剂、阴道片剂、阴道泡腾片、阴道栓剂、阴道软胶囊、阴道滴丸剂、阴道乳膏剂或阴道软膏剂,优选阴道凝胶剂、阴道乳膏剂或阴道软膏剂,最优选阴道凝胶剂。
5.权利要求1或2所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,制剂组方中还至少含有一种药用辅料。
6.权利要求1或2所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,制剂在碱性环境下制备而得,制剂的pH为7~9,优选7~8。
7.权利要求1或2所述的阴道局部给药制剂,其特征在于,采用阴道局部给药方法进行给药,1~7天给药1次。
8.权利要求5所述的阴道局部给药制剂,其中所述的药用辅料包括但不限于溶剂、填充剂、缓冲剂、促渗剂、乳化剂、增稠剂、稳定剂、助溶剂、pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、润滑剂中的一种或多种。
9.乌洛托品或其药理学上可接受的盐在制备治疗感染性阴道炎的阴道局部给药制剂上的用途。
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