RU2398575C2 - Композиция, содержащая молочную кислоту и лактоферрин - Google Patents
Композиция, содержащая молочную кислоту и лактоферрин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2398575C2 RU2398575C2 RU2007102273/15A RU2007102273A RU2398575C2 RU 2398575 C2 RU2398575 C2 RU 2398575C2 RU 2007102273/15 A RU2007102273/15 A RU 2007102273/15A RU 2007102273 A RU2007102273 A RU 2007102273A RU 2398575 C2 RU2398575 C2 RU 2398575C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lactic acid
- composition
- lactoferrin
- composition according
- lactate
- Prior art date
Links
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 title claims abstract description 116
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 title claims abstract description 116
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 title claims abstract description 116
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 54
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 60
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 claims description 23
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 claims description 23
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 21
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 claims description 18
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 9
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000798114 Homo sapiens Lactotransferrin Proteins 0.000 claims 1
- 102000050459 human LTF Human genes 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 19
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 18
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 18
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 15
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 108010023063 Bacto-peptone Proteins 0.000 description 7
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 7
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 4
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 3
- 101800004361 Lactoferricin-B Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 3
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 3
- CFFMZOZGXDAXHP-HOKBLYKWSA-N lactoferricin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CFFMZOZGXDAXHP-HOKBLYKWSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007621 bhi medium Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- -1 lactic acid salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- AFSYRVDDZGJTIL-UHFFFAOYSA-N oxydibutanol Chemical compound CC(O)CCOCCC(C)O AFSYRVDDZGJTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001621104 Escherichia coli O6 Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007330 chocolate agar Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Изобретение характеризуется композицией, содержащей молочную кислоту и лактоферрин или его пептидный фрагмент, для лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей и применением указанной композиции для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей, а также способом их лечения. Способ профилактики и/или лечения состояния мочеполовых путей, вызванных бактериальной или грибковой инфекцией, включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей молочную кислоту или ее соль и лактоферрин или его пептидный фрагмент, где указанный пептидный фрагмент основан на противомикробной области молекулы лактоферрина с N-конца. Изобретение обеспечивает противомикробный эффект при применении, в способе профилактики и/или лечения указанной композицией. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей молочную кислоту и лактоферрин, для лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей.
Одно относится также к применению указанной композиции для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей, а также к способу лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей.
Уровень техники
Кислотность, как полагают, является одним из защитных механизмов влагалища. Указанная кислотность связана с пониженным риском инфекций, таких как хламидии, генитальная микоплазма, трихомоноз, инфекция мочевыводящих путей, и пониженным носительством бактерий на входе во влагалище (Hanna, N. et al., 1985, 1975, Stamey, T.A. and Kaufman M.F., 1975., Stamey, T.A. and Timothy, M.M., 1975).
Напротив, дисбаланс микробиоты влагалища, бактериальный вагиноз (BV), ассоциирован с преждевременными родами, повышенным риском заболеваний, передающихся половым путем, повышенным риском ВИЧ-инфекции и воспаления тазовых органов (Schwebke, J.R., 2003, Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 30:685-94; Eschenbach, D.A., 1993, Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 169:441-5; Taha et al., Aids, 1998, Vol. 12:1699-706; Hillier, S.L. et al., 1996, Am. J. Obstet. Gynecol., Vol. 175: 435-41).
В течение перинатального периода и от менархе до менопаузы влагалище является наиболее кислотным. Влагалище, как полагают, подкисляется в результате анаэробного метаболизма влагалищного гликогена до кислых продуктов, преимущественно уксусной и молочной кислот. Вопрос о том, кто именно осуществляет указанный механизм - влагалищные бактерии и/или эпителиальные клетки - до сих пор остается спорным (см. обзор Pybus and Onderdonk, 1999).
Благоприятная окружающая среда для продуцирующих лактат микроорганизмов обычно имеется, что обеспечивает значение рН слизистого секрета около 4. Однако окружающая среда может разрушаться такими факторами, как изменения концентрации эстрогенов во время определенных периодов менструального цикла и во время менопаузы, а также возрастающая частота различных типов секреции, например, в результате затянувшихся менструальных кровотечений, предменструальных кровянистых выделений, кровотечений в середине цикла и эякулята. Инородные тела во влагалище, например спирали, пессарии, и инородные тела, внесенные в связи с антибиотикотерапией и при мытье, также могут приводить к таким нарушениям состава нормальной микробиоты, которые приводят к повышению рН. Когда рН повышается более чем до 4,5, наблюдается усиление тенденции роста анаэробных бактерий.
Нарушения состава нормальной микробиоты во влагалище без воспалительных реакций со стороны слизистой оболочки относятся к BV и приводят к появлению неприятных выделений и рН свыше 4,5, но они обычно не рассматриваются как фактическое нарушение. Однако BV является показателем того, что защита против инфекции, которая частично обеспечивается низким рН, ослаблена, и при неблагоприятных обстоятельствах это действительно приводит к инфекции.
Изменения микробиоты связаны со сдвигами значения рН во влагалище (Caillouette, J.C. et al., 1997). При наличии BV рН во влагалище повышается, и наблюдается сдвиг от доминирования молочнокислых бактерий до микробиологического состава, в котором доминируют Gardnerella vaginalis и анаэробные бактерии. Наличие анаэробных бактерий вызывает появление неприятных выделений и выделение летучих аминов при повышении рН (свыше 4,5).
Запах, появляющийся при повышении рН вагинальной жидкости, образуется в результате присутствия аминов. Выделения при BV содержат повышенную концентрацию нескольких аминов, которые продуцируются посредством анаэробного бактериального декарбоксилирования. Амины становятся летучими и, таким образом, улавливаются обонянием, когда они существуют в непротонированной форме (свободного основания). Однако после добавления сильной кислоты амины конвертируются в протонированную форму (соль) и утрачивают летучесть. Молочная кислота является сильной кислотой и, таким образом, является пригодной для уменьшения выделений с неприятным запахом.
При уменьшении рН во влагалище с использованием молочной кислоты молочным бактериям различных видов облегчается реколонизация влагалища, и, таким образом, восстанавливается природная резистентность в отношении избыточного роста бактерий, связанного с BV. Лактат (т.е. соль молочной кислоты), вводимый в геле, содержащем субстрат для роста (гликоген) молочнокислых бактерий, как было показано, является эффективным при повышенных значениях рН и неприятном запахе при BV (см. ЕР 0 257 007).
Лактат-гель обеспечивает кислый крем с молочной кислотой, содержащий гликоген, без консервантов. Гликоген в изобилии обнаруживают в эпителиальных клетках влагалища женщин фертильного возраста, и он является важным питательным субстратом для молочнокислых бактерий.
По сравнению с кремами, которые содержат только молочную кислоту, или с кислыми кремами с консервантами, лактат-гель, как было показано, in vitro является вдвое более благоприятным по своему влиянию на выживание молочнокислых бактерий. Таким образом, его можно применять для восстановления нормальной окружающей среды в случаях BV.
Было показано также, что лактат-гель обладает некоторым антибактериальным действием в отношении некоторых связанных с BV видов бактерий благодаря своему низкому значению рН (см. Andersch, B. et al; “Treatment of Bacterial Vaginosis with an Acid Cream: A Comparison between the Effect of Lactate-Gel and Metronidazole”, Gynecol. Obstet. Invest., 21: 19-25 (1986)). Однако в отношении дрожжей, таких как C. albicans и C. krusei, эффекта не наблюдалось.
Обычные способы лечения грибковых инфекций влагалища обычно включают в себя введение антибиотиков, например производных имидазола. Существует, разумеется, множество стимулов для сокращения использования антибиотиков, например, из-за развития резистентности.
Кроме того, существуют трудности дифференциального диагноза между BV и грибковой инфекцией. Это приводит к назначению антибиотиков в качестве меры предосторожности, в результате чего антибиотики вводятся чрезмерно, без необходимости.
Было бы, разумеется, очень полезным появление неантибиотического лекарственного средства, которое, помимо упомянутых выше свойств понижать рН влагалища и уменьшать запах, было бы эффективным для лечения или профилактики BV и/или грибковых инфекций, в частности дрожжевых инфекций. В идеале лекарственное средство должно быть эффективным вне зависимости от того, от какого заболевания страдает пациент или имеет риск развития заболевания - от BV или от грибковой инфекции. До настоящего времени указанной возможности не было.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка более эффективной композиции для лечения урогенитальных состояний, которая понижает рН и является эффективной в отношении неприятного запаха, и которая также является эффективной для лечения бактериального вагиноза и грибковых инфекций, в частности грибковых инфекций, вызванных различными видами дрожжей.
Указанная цель достигается композицией, содержащей молочную кислоту, которая отличается тем, что содержит лактоферрин (LF) и/или его пептидный фрагмент.
Включение в композицию LF и/или его пептидного фрагмента усиливает противомикробную активность композиции, и ее можно, таким образом, использовать для ингибирования роста и/или уничтожения нежелательных бактерий и грибов в мочеполовых путях, в частности во влагалище.
Концентрация LF и/или его пептидного фрагмента может составлять от 0,0001 до 100 мг/мл, в частности от 0,001 до 10 мг/мл или от 0,01 до 5 мг/мл, и указанный LF может представлять собой рекомбинантный человеческий LF. Указанный пептидный фрагмент лактоферрина может быть синтетическим или рекомбинантным.
Концентрация молочной кислоты может составлять от 0,1 до 10% (т.е. от 1 до 100 мг/мл).
Композиция может дополнительно содержать нейтрализующее вещество, а содержание молочной кислоты и нейтрализующего вещества предпочтительно является таким, чтобы значение рН составляло от 3,5 до 4,5.
Композиция может дополнительно содержать ростовой субстрат для молочнокислых бактерий, а весовое соотношение молочной кислоты и ростового субстрата предпочтительно составляет от 20:1 до 500:1, более предпочтительно приблизительно 50:1.
Композиция может дополнительно содержать инертный носитель и/или агент, отвечающий за консистенцию.
Композиция может, например, быть в форме крема, геля, вагинального суппозитория, таблетки или спрея.
Кроме того, изобретение относится к применению композиции, описанной выше, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения состояний мочеполовых путей. Лекарственное средство обладает противомикробной активностью.
Состояния, которые следует лечить или предотвращать, включают в себя повышенные значения рН и/или нарушение микробиоты в мочеполовых путях. Нарушения микробиоты влагалища характеризуются аномально высокими уровнями бактерий (анаэробных грамотрицательных бактерий, анаэробных грамположительных кокков, стафилококков, стрептококков, E. сoli) и/или Candida, связанных с BV, в комбинации с аномально низкими уровнями молочнокислых бактерий.
Изобретение относится также к способу профилактики и/или лечения указанных выше состояний.
Композиция согласно изобретению имеет ряд преимуществ:
- Композиция является мягкой по отношению к молочнокислым бактериям.
- Комбинация молочной кислоты и LF в одной композиции обеспечивает неожиданные синергические эффекты, поскольку она понижает рН, уменьшает запах и ингибирует рост бактерий и дрожжей, связанных с BV.
- Композиция является эффективной вне зависимости от того, от какого заболевания страдает пациент - от BV или от грибковой инфекции, что, разумеется, является преимуществом, если невозможно поставить надежный диагноз, в частности, в случае самолечения.
- Применение антибиотиков может быть уменьшено.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 показана противогрибковая активность LF в отношении C. albicans в присутствии лактата (а) и хлорида водорода (b). LF инкубировали с различными концентрациями лактата, разведенного в 0,2% бактопептоне, и c C. albicans в течение 2 ч. После этого каждый раствор анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов.
На Фиг. 2 показано влияние LF (2 мг/мл) на два штамма Lactobacillus, часто обнаруживаемых в микробиоте влагалища. Бактерии инкубировали в течение 3 ч. с различными концентрациями лактата, разведенного в 0,34% BHI, и в атмосфере СО2.
На Фиг. 3 показана антибактериальная активность LF и лактата в отношении L. gasseri и E. coli при тех же условиях (0,34% BHI, СО2, 2 ч инкубации).
На Фиг. 4 показано ингибирование роста G. vaginalis (Gv 14) и двух штаммов P. bivia (Pb 57, Pb 62) в присутствии различных концентраций LF. Бактерии инкубировали в 0,34% BHI в анаэробных условиях в течение 20 часов. Ингибирование роста изучали спектрометрически.
На Фиг. 5 показана микробицидная активность LF и rHLF в отношении C. albicans и E. coli в присутствии лактата (концентрации 5 и 1%, разведение 0,2% бактопептоном). Растворы инкубировали в течение 2 ч, а затем анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов.
На Фиг. 6 показана фунгицидная активность LF и rHLF в отношении C. albicans в присутствии лактата (концентрации 1 и 0,2% в 0,2% бактопептоне). Растворы инкубировали в течение 2 и 20 ч и анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов.
На Фиг. 7 показана бактерицидная активность LF (2 мг/мл) и rHLF (2 мг/мл) в присутствии лактата (5, 1 и 0,2%, разведенные 0,2% бактопептоном). Растворы инкубировали в течение 2 ч и анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов.
На Фиг. 8 показана фунгицидная активность LF пептида HL2 (250 мкг/мл) в присутствии различных концентраций лактата (5, 1, 0,2 и 0,04%, разведенные 0,2% бактопептоном). Растворы инкубировали в течение 2 ч. и анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов. Приведенные выше столбиков процентные доли соответствуют выживаемости микроорганизмов в инокуляте.
Подробное описание изобретения
Лактоферрин (LF), который описан как антибактериальный агент, модулятор воспалительного ответа и иммунорегулирующий белок, представляет собой железосвязывающий гликопротеин, имеющий структуру одиночной цепи. LF обнаруживают в молозиве и зрелом молоке в количестве 2-7 г/л. В молозиве LF составляет до 43% общего содержания белков. В других экзокринных секретах, таких как слюна, слезы, бронхиальная слизь и цервиковагинальная жидкость, также содержится LF (таблица 1).
Он является исключительно устойчивым к протеолитическому расщеплению трипсином и трипсиноподобными ферментами. Расщепление пепсином, однако, дает пептидный фрагмент, лактоферрицин, который облает сильным бактерицидным действием в отношении обширного спектра бактерий in vitro. Как LF, так и лактоферрицин являются бактерицидными и фунгицидными in vitro.
| Таблица 1 Уровни LF в некоторых секретах мг/мл |
||
| Молоко, человеческое | молозиво | 5-7 |
| зрелое молоко | 1-3 | |
| Человеческие секреты: | слезы | 0,4-2,2 |
| дыхательные пути | назальный секрет | 0,1 |
| слюна | 0,005-0,01 | |
| бронхиальная слизь | 0,03-0,04 | |
| мочеполовые пути | вагинальная слизь | 0,004-0,2 на мг белка |
| маточный секрет | 0,5-1 | |
| семенная плазма | 0,4-2 | |
Очень важно поддерживать баланс между микроорганизмами во влагалище. При лечении BV (неприятные выделения, вызванные дисбалансом между микроорганизмами во влагалище, без воспаления) важно восстановить такой состав микроорганизмов, при котором доминируют молочнокислые бактерии.
В ходе исследовательской работы, которая привела к настоящему изобретению, было установлено, что можно получить неожиданно хорошие синергические эффекты путем объединения известного лактата, описанного выше, с LF и/или его пептидными фрагментами.
Таким образом, настоящее изобретение относится к кислой композиции молочной кислоты, содержащей LF и/или его пептидные фрагменты. Композиция согласно изобретению укрепляет натуральные защитные механизмы слизистой оболочки влагалища, помогая восстановлению продуктивной окружающей среды для молочнокислых бактерий, понижая рН, а также проявляя противомикробную активность в отношении ряда микробов, например, C. albicans, E. coli, S. aureus, G. vaginalis и различных видов Prevotella.
LF для применения согласно изобретению может представлять собой человеческий LF, рекомбинантный человеческий LF (rHLF) или LF крупного рогатого скота.
Под человеческим LF подразумевается LF, выделенный от людей, например, из человеческого молока.
Под рекомбинантным человеческим LF подразумевается LF, выработанный в про- или эукариотических клетках (в бактериях, в грибковых клетках, выработанный растениями или животными), с использованием технологии гибридной ДНК.
Пептидные фрагменты LF также можно использовать в настоящем изобретении как в отдельности, так и в комбинации с LF. Возможно использование одного вида пептидного фрагмента или двух или более видов пептидных фрагментов.
Под «пептидными фрагментами LF» подразумеваются пептиды различных размеров, в основе которых лежит противомикробная область молекулы LF из N-концевого участка. Последовательность пептидного фрагмента основана на последовательности, состоящей из аминокислот (а.к.) 1-40, в частности из аминокислот 12-40, человеческого LF, считая с N-конца. Можно использовать как синтетические, так и рекомбинантные пептиды. Примером LF пептида является лактоферрицин. Другой пептид может быть пептидом длиной в 25 или 23 аминокислоты, начиная с а.к. остатка в положении 16 или 18, соответственно, начиная с N-конца. LF-пептиды, подходящие для использования в настоящем изобретении, описаны в международной заявке WO 00/01730.
Концентрация LF и/или его пептидного фрагмента может, например, составлять от 0,0001 до 100 мг/мл, от 0,0001 до 1 мг/мл, от 0,001 до 10 мг/мл, от 0,01 до 5 мг/мл, или от 1 до 50 мг/мл. В частности, концентрация LF и/или его пептидного фрагмента составляет от 0,001 до 10 мг/мл или от 0,01 до 5 мг/мл.
Концентрация молочной кислоты может, например, составлять от 1 до 100 мг/мл или от 10 до 100 мг/мл.
Помимо этого, в настоящем изобретении можно использовать лактат, т.е. соль молочной кислоты.
Композиция может содержать нейтрализующее вещество для забуферивания рН молочной кислоты. Примерами нейтрализующих веществ являются гидроксид натрия и аммиак.
Содержание молочной кислоты и нейтрализующего вещества может быть таким, что рН составляет от 3,5 до 4,5, предпочтительно около 3,8. Значение рН преимущественно является не настолько низким, чтобы кислота раздражала ткани или ухудшала окружающую среду для молочных бактерий, которые требуют умеренно кислого окружения. Значение рН 3,7-3,9, как было установлено, является особенно благоприятным.
Композиция может дополнительно содержать ростовой субстрат для молочнокислых бактерий. Ростовой субстрат предпочтительно представляет собой α(1-4) глюканы, содержащие ветви α(1-6).
Примером подходящего ростового субстрата является гликоген, который в большом количестве находят в эпителиальных клетках влагалища женщин фертильного возраста, и он является важным питательным субстратом для молочнокислых бактерий. Гликоген используют в качестве ростового субстрата для молочнокислых бактерий, таким образом, чтобы лечение приводило не только к изменению уровня рН до более низких значений в результате снабжения молочной кислотой, но также и к восстановлению благоприятного окружения для роста молочнокислых бактерий с целью регенерации природных условий. Другими примерами ростовых субстратов являются лактоза, декстроза, глюкоза и амилопектин.
Молочную кислоту включают в композицию в значительно большей весовой доле, чем ростовой субстрат, например в весовых соотношениях от 20:1 до 500:1, в частности 50:1.
Композиция согласно изобретению может быть в форме крема, геля, спрея, таблетки или вагинального суппозитория. Композиция согласно изобретению, следовательно, имеет консистенцию крема или геля, консистенцию таблетки, консистенцию, подходящую для введения путем распыления, или ее вводят в виде вагинального суппозитория или таблетки.
Композицию согласно изобретению можно вводить вагинально, перорально или трансдермально.
Носитель для активных составляющих композиции можно добавлять для формирования пригодного к употреблению фармацевтического продукта. Композиция согласно изобретению может содержать носители, которые является такого типа носителями, которые являются инертными для конкретного случая и которые обеспечивают кремо- или гелеобразную консистенцию или консистенцию, подходящую для введения путем распыления. Альтернативно, инертный носитель представляет собой вещество, которое плавится при температуре тела и в биологической жидкости.
Если необходимо изготовить вагинальный суппозиторий, требуется носитель, который дает возможность изготовления изделия, которое является относительно твердым при комнатной температуре и в сухой среде, но которое плавится при температуре тела и при контакте с биологической жидкостью. В этой связи можно использовать полиэтиленгликоль, PEG, который постепенно плавится в среде влагалища.
Одним подходящим носителем для крема является пропиленгликоль, но известно, что и другие вещества инертной природы также являются пригодными в качестве носителей, например триглицериды.
Композиция согласно изобретению может дополнительно включать в себя агент, отвечающий за консистенцию, такой как, в случае кремов и гелей, метилгидроксипропиловый эфир целлюлозы. Примером коммерческого продукта, который можно упомянуть, является Hypromellosum® HG 4000. Другим примером агента, отвечающего за консистенцию, является кукурузный крахмал.
Под «состоянием мочеполовых путей» подразумевается любое нарушение или расстройство мочевыводящих путей или половых органов у особи женского и/или мужского пола. В частности, изобретение является пригодным для лечения состояний влагалища.
Состояние, которое следует лечить согласно изобретению, может включать в себя повышение значения рН и/или нарушение микробиоты мочеполовых путей. Под «повышенным значением рН» подразумевается рН выше 4,5.
Под «нарушением микробиоты» подразумевается биота, имеющая аномально высокие уровни связанных с BV бактерий, таких как G. vaginalis, анаэробные грамотрицательные бактерии (виды Prevotella, Bacteroides и Fusobacterium), анаэробные грамположительные кокки, виды Mobiluncus и/или аномально высокие уровни E. сoli, стафилококков (S. aureus) и стрептококков, в комбинации с аномально низкими уровнями молочнокислых бактерий. Также высокие уровни Candida, которые могут приводить к вагинитам, рассматривают как нарушение микробиоты влагалища.
Под «аномально высоким уровнем» подразумевается уровень, который в 100-1000 раз превышает уровень у здоровых лиц.
Под «аномально низким уровнем» подразумевается не преобладающий, т.е. не присутствующий, или же присутствующий в количестве менее одного морфотипа молочнокислой бактерии в микроскопическом иммерсионном поле или в количестве, меньшем или равном другим морфотипам в иммерсионном поле (Оценка согласно “Nugent scoring system”, используемой в мире для описания бактериального дисбаланса в вагинальном секрете. См. Nugent, R.P. et al., 1991, J. Clin. Microbiol. 29:297-301).
Под «противомикробной активностью» подразумевается бактериостатическая, фунгистатическая, бактерицидная и/или фунгицидная активность, т.е. способность замедлять рост и убивать некоторые бактерии и грибы, соответственно.
Под «профилактикой и/или лечением состояния» подразумевается любое лечение с целью излечения или облегчения состояния из указанных выше, или с целью предотвращения развития указанного состояния.
Примерами состояний, которые следует лечить композицией согласно изобретению, являются бактериальный вагиноз, промежуточная вагинальная микробиота и дрожжевые инфекции, например инфекции, вызванные Candida (кандидозный вагинит, кандидозный баланит).
Помимо этого, композицию согласно изобретению можно использовать для лечения хламидиозных инфекций, генитальной микоплазмы, трихомоноза, инфекции мочевыводящих путей, воспаления тазовых органов и инфекций, вызванных вирусом папилломы человека (HPV). Кроме того, композицией согласно изобретению можно лечить любые комбинации упомянутых выше состояний.
Композицию согласно изобретению можно также использовать, например, для лечения грибковой экземы, изъязвления сосков, а также в качестве профилактического средства против заболеваний, передающихся половым путем, или в качестве агента, обеспечивающего скольжение.
Композицию согласно изобретению можно также использовать для лечения бактериальных и/или вирусных инфекций ротовой полости, горла и/или носа. Помимо этого, ее можно использовать для лечения кожных инфекций, вызванных бактериями и/или вирусами.
Под «фармацевтически эффективным количеством» подразумевается количество композиции согласно изобретению, которое будет обеспечивать желательный фармакологический и/или терапевтический эффект. Желательным фармакологическим и/или терапевтическим эффектом является, как описано выше, излечение или облегчение и/или профилактика развития состояний мочеполовых путей.
Под «пациентом» подразумевается любое млекопитающее, которое является или не является человеком, особью женского или мужского пола, и нуждается в лечении с использованием композиции и/или способа согласно изобретению.
Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать другие вещества, такие как адъюванты, носители, консерванты, витамины, минералы, эстроген и т.п., которые хорошо известны специалистам.
Помимо этого, возможно комбинировать композицию согласно изобретению с другими обычными фармакологическим средствами для лечения состояний мочеполовых путей, например, с лечением антибиотиками и/или противогрибковыми агентами, такими как препараты имидазольной группы.
Композиция может быть в форме концентрата, предназначенного для разбавления потребителем перед использованием. Указанный концентрат удобно разбавлять, например, чистой водой, водными растворами или физиологическим раствором.
Конкретные примеры композиции согласно изобретению возникают из следующих иллюстративных композиций.
Крем
| Молочная кислота | 5,0 г |
| NaOH до рН 3,9 | |
| Гликоген | 0,1 г |
| Пропиленгликоль (85%, остальное Н2О) | 15,0 г |
| Метилгидроксипропиловый эфир целлюлозы, например, Hypromellosum® 90 HG 4000 (2,5%, остальное Н2О) | до 100 г |
| rhLF | 0,2 г |
Крем
| Молочная кислота | 5,0 г |
| NaOH (5 М) | 4,1 г |
| Гликоген | 0,1 г |
| Пропиленгликоль (85%, остальное Н2О) | 15,0 г |
| Метилгидроксипропиловый эфир целлюлозы, например, Hypromellosum® 90 HG 4000 (2,5%, остальное Н2О) | до 100,0 г |
| rhLF | 0,2 г |
Примеры
Материалы и методы
Бактериальные и грибковые штаммы
Бактериальные штаммы S. aureus 1800 (CCUG 1800), E. coli O6 и дрожжи C. albicans (ATCC 64549) использовали в микропланшетном исследовании. Все микроорганизмы культивировали в мозговой сердечной инфузионной среде (BHI) на шейкере в течение ночи при 37°С. Объем культуры переносили в новую пробирку с BHI и инкубировали в течение еще двух часов на шейкере. Бактерии собирали в log-фазе, промывали один раз, а затем суспендировали в бульоне, используемом на микропланшетного исследования. Суспензию регулировали спектрометрически и разводили до концентрации приблизительно 4×106 клеток в мл на 650 нм.
L. gasseri и L. jensenii культивировали на чашках с шоколадно-агаровой средой в течение 24 ч. в атмосфере 5% СО2/95% воздуха. Затем их собирали и добавляли в BHI (0,34%). После промывания бактериальные растворы регулировали спектрометрически и разводили приблизительно до 8×106 бактерий/мл.
G. vaginalis и P. bivia культивировали на чашках с шоколадно-GL средой в течение 48 ч. в анаэробных условиях. Бактерии собирали и суспендировали в BHI для дальнейшей инкубации (4 часа при 37°С). Бактерии дважды промывали в бактопептоне (ВР, 0,2%). Концентрацию регулировали спектрометрически и разводили приблизительно до 1×107 бактерий на мл.
LF и пептид
LF из человеческого молока приобретали у компании Sigma (Saint Louis, США). Рекомбинантный человеческий LF приобретали у компании Agenix. Пептидный фрагмент, состоявший из 23 аминокислот на основе противомикробной области человеческого LF, синтезировали с использованием стратегии fmoc.
Минимальные микробицидные и ингибирующие концентрации, ММС.
Промытые клетки суспендировали в 0,2% ВР (рН 7,0) или в среде BHI, разведенной 1/10 (0,34%, рН 6,7-6,9) (Difco, США). Концентрацию бактериальных или грибковых клеток регулировали спектрометрически. LF или пептид разводили серийно в BHIdil или ВР двойными этапами (если не указано иное), добавляли в трех повторностях в лунки микротитрационного планшета (200 мкл на лунку). Растворы бактериальных или дрожжевых клеток добавляли в 10 мкл объемы, с получением конечной концентрации приблизительно 2×105 клеток на мл. Концентрацию маточного раствора всегда проверяли с использованием определения содержания жизнеспособных микроорганизмов. Микропланшет инкубировали при 37°С в увлажненной камере в течение 2 ч, если не указано иное. Из каждой лунки отбирали по 5 мкл и добавляли в виде капли на чашку с кровяным агаром и инкубировали в течение ночи при 37°С. В некоторых экспериментах осуществляли более тщательное определения содержания жизнеспособных микроорганизмов, и гибель выражали как оставшиеся колониеобразующие единицы по отношению к инокуляту. Нижний лимит выявления микроорганизмов составлял 200 КОЕ/мл.
Процедуру микробицидного исследования в отношении G. vaginalis и P. bivia осуществляли как описано выше, за исключением того, что микропланшет инкубировали в анаэробных условиях (2 ч). Затем капли растворов анализировали на содержание жизнеспособных бактерий на чашках с кровяным агаром после 48 ч. анаэробной инкубации при 37°С.
Пример 1
Противомикробная активность лактата и LF
Противомикробную активность человеческого LF изучали с использованием микробицидного исследования, описанного выше. Различные микробы, такие как C. albicans, E. coli и S. aureus изучали на предмет их выживания в лактате (не содержавшем инертной гелевой основы, которая делает гель непригодным для микробицидного исследования), содержавшем LF.
Фиг. 1 показывает противогрибковую активность LF в отношении C. albicans в присутствии лактата (а) и хлорида водорода (b). LF инкубировали с различными концентрациями лактата, разведенного в 0,2% бактопептоне, и c C. albicans в течение 2 ч. После этого каждый раствор анализировали на предмет содержания жизнеспособных микроорганизмов.
Результаты заявителей показали, что LF усиливает противомикробный эффект лактата в отношении C. albicans, когда лактат разбавляли в пять раз или более (≤1%), для всех концентраций LF, кроме 0,5 мг при разведении лактата 1% (фиг. 1а). LF уменьшал количество дрожжевых клеток на 99,9% при концентрациях лактата 0,2%, 0,04% и 0%. В неразведенном лактате наблюдалась противогрибковая активность. 1% лактат уменьшал количество C. albicans на 65%. Однако, в присутствии LF 92% и 98,2% инокулята погибало при использовании 2 и 5 мг/мл, соответственно. Замена лактата на HCl, дававший то же значение рН, что и лактат, давала уменьшение кандидацидной активности без разведения (фиг. 1b). Данные эксперименты также показали, что не только низкие значения рН, но и сам лактат был важным фактором противогрибковой активности (в неразведенном растворе лактата).
Антибактериальная активность лактата в отношении E. coli и S. aureus была хорошей как в отсутствии, так и в присутствии LF (таблица 2 и 3).
Эффекты LF и лактата изучали также в отношении двух штаммов молочнокислых бактерий (L. gasseri и L. jensenii), которые часто находят во влагалище (фиг. 2).
Фиг. 2 показывает влияние LF (2 мг/мл) на L. gasseri и L. jensenii. Бактерии инкубировали в течение 3 ч с различными концентрациями лактата, разведенного в 0,34% BHI, и в атмосфере СО2. L. gasseri лучше выживала в аналитической системе, чем L. jensenii. Неразведенный лактат (5%) влиял на выживание Lactobacillus. В 1% лактате L. jensenii не выживала, в то время как 18% L. gasseri, обработанной LF, выживало.
В следующем эксперименте осуществляли сравнение E. coli и L. gasseri с целью, не влияют ли различные условия инкубации (0,34% BHI, инкубатор СО2) на эффект LF. Таким образом, на E. coli воздействовали так же, как и не L. gasseri.
Как было установлено ранее, E. coli является чувствительной к лактату, а L. gasseri является более резистентной, чем E. coli, в лактате, как с LF, так и без него (фиг. 3).
| Таблица 2 Микробицидная активность LF при различных концентрациях лактата по анализу с использованием микропланшетного-капельного исследования. Цифры соответствуют процентной доле оставшихся от инокулюма бактерий. +++ означает, что совокупность колониеобразующих единиц (CFU), содержавшихся в 5 мкл капле, образовывала ровный слой бактерий, ++ означает, что наблюдалась «сморщенная» поверхность, и, наконец 0 означает, что в трех повторах образцов по 5 мкл CFU обнаружено не было (>99,95 инокулюма убито). |
|||||
| Уничтожение E. coli | |||||
| HLF, мкг/мг | |||||
| Время инкубации | Концентрация лактата | 500 | 2000 | 5000 | 0 |
| 2 ч. | 5% | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1% | ++ | (+++) | (+++) | (+++) | |
| 0,2% | ++ | (+++) | ++ | ++ | |
| без лактата | +++ | ++ | ++ | +++ | |
| 5 ч | 5% | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1% | 5 | 9 | 16 | 6 | |
| 0,2% | 4 | 5 | 0,4 | 5 | |
| без лактата | +++ | 3 | 2 | +++ | |
| Таблица 3 Микробицидная активность LF при различных концентрациях лактата по анализу с использованием микропланшетного-капельного исследования. Цифры соответствуют процентной доле оставшихся от инокулюма бактерий. +++ = количеству колониеобразующих единиц в 5 мкл капле, которое образовывало ровный слой бактерий (в скобках = тенденция к складчатой поверхности по сравнению с контролем). 0 = в трех повторах образцов по 5 мкл бактерий не обнаружено (>99,95 инокулюма убито). |
|
| УНИЧТОЖЕНИЕ S. AUREUS |
| HLF, мкг/мг | |||
| Время инкубации | Лактат | 500 | t0 |
| 2 ч | 5% | 0 | 0 |
| 1% | 0 | 0 | |
| 0,2% | 0 | 0 | |
| без лактата | (+++) | +++ | |
| 5 ч | 5% | 0 | 0 |
| 1% | 0 | 0 | |
| 0,2% | 0 | 0 | |
| без лактата | 0,3 | +++ | |
Эксперимент показал, что L. gasseri была более резистентной, чем E. coli к эффектам лактата и LF в комбинации, несмотря на малое выживание L. gasseri в LF без лактата.
Изучалась также антибактериальная активность LF в отношении G. vaginalis и P. bivia. В данном эксперименте бактериальные штаммы не выживали в тест-системе заявителей, несмотря на создание анаэробных условий. (См. пример 2, ниже, на предмет дальнейших экспериментов).
В качестве резюме, LF усиливал противомикробную активность лактата в отношении C. albicans и E. coli (хотя в случае C. albicans степень активность в некоторой степени зависела от концентраций LF и лактата).
При концентрации неразведенного лактата противомикробная активность была полной без LF в отношении C. albicans, S. aureus и E. coli. Также можно сделать вывод о том, что не только значение рН важно для противомикробной активности, но также и тип молекулы, обеспечивающей низкие значения рН, так, α-гидроксипропионовая кислота, лактат более активна в присутствии LF, нежели HCl (фиг. 1).
Как представляется, LF в комбинации с лактатом является благоприятным для хозяина против неприятных запахов и микробиологического дисбаланса.
Пример 2
Противомикробная активность LF в отношении G. vaginalis и P. bivia.
Микробицидное исследование было модифицировано, чтобы создать условия для выживания G. vaginalis и P. bivia. Вместо 0,2% ВР использовали 0,34% BHI. Бактериальные штаммы изучали при добавлении в лунки только LF в различных концентрациях (без лактата). Планшет инкубировали в течение 20 часов.
Ингибирование роста, обеспечиваемое LF, наблюдалось для всех изучавшихся штаммов (фиг. 4).
Во второй серии экспериментов определяли минимальную бактерицидную концентрацию (MBC) при 99% уничтожении для нескольких штаммов G. vaginalis (таблица 4). Из указанных штаммов только в случае одного штамма наблюдался некоторый рост, когда инкубацию осуществляли с 2,5 мг LF. Таким образом, противомикробная активность LF в отношении P. bivia и G. vaginalis была подтверждена.
| Таблица 4 Бактерицидная активность LF. LF разбавляли пятикратно путем серийных разведений. Концентрацию, при которой 99% микроорганизмов было убито, определяли как МВС99. |
|
| Бактериальный штамм | МВС 99 , мкг/мл |
| G. vaginalis, код штамма: | |
| 17 | >2500 |
| 90 | 4 |
| 23 | 1000 |
| 12 | 500 |
| 96 | 100-500 |
| 54 | 20 |
| 51 | 100 |
Использовали концентрации 2500, 500, 100, 20, 4 мкг/мл
Пример 3
Противомикробная активность лактата и rHLF
Целью исследования было установить, усиливает ли rHLF противомикробные эффекты лактата в такой же степени, что и LF, выделенный из человеческого молока (Sigma).
Противомикробную активность лактата (без гелевой основы), содержавшего rHLF, изучали с использованием микропланшетного исследования. Изучали микроорганизмы C. albicans, E. coli и S. aureus.
В первом эксперименте авторы изобретения сравнивали rHLF и LF в условиях без лактата (не показано). Анализ с использованием микропланшетного исследования показал, что оба препарата LF имели сходную микробицидную активность в отношении E. coli, в то время как LF был в некоторой степени более активен в отношении S. aureus и C. albicans в концентрациях 0,25 и 0,125 мг/мл (2 ч инкубации).
В присутствии лактата самая сильная активность против C. albicans была получена с неразведенным лактатом (5%), поскольку дрожжевые клетки не выжили (фиг. 5а). Однако при концентрации лактата 1%, rHLF (0,5-1,0 мг/мл) почти достиг 99% уничтожения инокулята. При концентрации лактата 0,2%, оба препарата LF в концентрации 1 мг/мл достигали 99% уничтожения. Что касается уничтожения E. coli, в неразведенном (5%) лактате бактерии не выживали, в то время как оба препарата LF усиливали бактерицидное действие при концентрации лактата 1% (фиг. 5b). rHLF в концентрации 1 мг/мл был наиболее эффективным из двух LF при концентрации лактата 0,2% и в растворе без лактата.
В следующем эксперименте изучали более высокие концентрации LF и rhLF на предмет фунгицидного действия на C. albicans (фиг. 6). И в этом случае также более выраженный эффект получали при использовании rHLF, чем при использовании LF, при концентрации лактата 1%. При концентрации лактата 0,2% более сильный эффект rHLF наблюдался только после более продолжительного времени инкубации (20 ч, фиг. 6).
На основе результатов, полученных с 2 мг rHLF (см. фиг. 6), препараты LF изучали на предмет их воздействия на два вида Lactobacillus из микробиоты влагалища, L. gasseri и L. jensenii (фиг. 7). После 2 ч. инкубации rHLF не оказывал дополнительного действия на выживание L. gasseri, по сравнению с тем, которое наблюдалось в присутствии лактата (фиг. 7а), тогда как оба препарата LF усиливали уничтожение L. jensenii в 1% лактате. При концентрации лактата 0,2% L. jensenii была более резистентной к антибактериальному эффекту rhLF. Таким образом, L. jensenii была более чувствительной к эффектам препаратов LF, чем L. gasseri, особенно в 1% лактате (фиг. 7b), и оба вида молочнокислых бактерий были более резистентны к rhLF.
Таким образом, были получены синергические эффекты в результате добавления rHLF к лактату. rHLF оказался до некоторой степени слабее по своей противомикробной активности по сравнению с LF, при испытании в разведенной среде BHI (0,34%). Напротив, rHLF был до некоторой степени сильнее, чем LF, в присутствии лактата (1 или 0,2%), за исключением случаев с использованием молочнокислых бактерий. Данный противоположный эффект в отношении молочнокислых бактерий является благоприятным для хозяина, поскольку молочнокислые бактерии входят в состав нормальной микробиоты здорового организма. Результаты показывают, что 2 мг/мл rHLF могли бы быть подходящей концентрацией в лактате.
Пример 4
Противомикробная активность лактата и пептида LF, HL2.
Изучали пептидный фрагмент на основе противомикробной области молекулы LF, содержавший 23 a.к., на предмет его фунгицидной активности в присутствии лактата. Как можно видеть из фиг. 8, добавление HL2 уменьшало жизнеспособность дрожжевых клеток при всех концентрациях лактата, а также тогда, когда лактат не добавляли. При концентрации неразведенного лактата (5%), однако, эффект лактата был полным даже в отсутствие HL2.
Таким образом, короткий пептидный фрагмент LF придавал растворам лактата противогрибковую активность.
Резюме
Подводя итоги приведенных примеров, можно сказать, что добавление LF к лактату усиливало его противомикробный эффект.
Синергический эффект в отношении бактерий, таких как E. coli (фиг. 5b), был получен при объединении лактата с LF/rHLF. Что касается противогрибковой активности лактата в отношении Candida, при добавлении, в частности, rHLF к лактату также были выявлены синергические эффекты (фиг. 5а и фиг. 6).
Указанный синергический эффект являлся неожиданным, поскольку при добавлении отрицательно заряженных молекул (лактат) следовало бы ожидать конкуренции с отрицательно заряженными группами на поверхности бактерий за взаимодействие с катионогенным LF. Обычно считается, что электростатическое взаимодействие с отрицательно заряженными поверхностями микроорганизмов является первым этапом микробицидной активности LF. Например, было показано, что возрастающие концентрации фосфата и бикарбоната могут уменьшать фунгицидную активность человеческого LF (Soukka et al., 1992, FEMS Micrоbiology letters 90:223-228).
Следует подчеркнуть также, что молочнокислые бактерии, такие как L. gasseri, неожиданно одинаково хорошо выживали в лактате, независимо от добавления rHLF (фиг. 7а).
Claims (25)
1. Композиция для лечения и/или профилактики состояний мочеполовых путей, вызванных бактериальной или грибковой инфекцией, содержащая 0,1-10% молочной кислоты или ее соли, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит лактоферрин или его пептидный фрагмент, где указанный пептидный фрагмент основан на противомикробной области молекулы лактоферрина с N-конца, где концентрация лактоферрина или его пептидного фрагмента составляет от 0,001 до 10 мг/мл.
2. Композиция по п.1, где концентрация лактоферрина или его пептидного фрагмента составляет от 0,01 до 5 мг/мл.
3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где указанный лактоферрин представляет собой рекомбинантный человеческий лактоферрин.
4. Композиция по п.1, где указанный пептидный фрагмент лактоферрина является синтетическим или рекомбинантным.
5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая нейтрализующее вещество.
6. Композиция по п.5, где содержание молочной кислоты или ее соли и нейтрализующего вещества таково, что значение pH составляет от 3,5 до 4,5.
7. Композиция по п.5 или 6, где указанное нейтрализующее вещество представляет собой гидроксид натрия.
8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ростовой субстрат для видов молочнокислых бактерий.
9. Композиция по п.8, где весовое отношение молочной кислоты или ее соли к ростовому субстрату составляет от 20:1 до 500:1.
10. Композиция по п.9, где весовое отношение молочной кислоты или ее соли к ростовому субстрату составляет 50:1.
11. Композиция по п.8, где указанный ростовой субстрат представляет собой α(1-4) глюканы, содержащие ветви α(1-6).
12. Композиция по п.11, где указанный ростовой субстрат выбран из группы, состоящей из гликогена, амилопектина, глюкозы, декстрозы и лактозы.
13. Композиция по п.1, дополнительно содержащая инертный носитель.
14. Композиция по п.13, где указанный инертный носитель представляет собой пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
15. Композиция по п.1, дополнительно содержащая агент, обеспечивающий скольжение.
16. Композиция по п.15, где указанный агент, обеспечивающий скольжение, представляет собой метилгидроксипропиловый эфир целлюлозы.
17. Композиция по п.1, в виде крема, геля, вагинального суппозитория, таблетки или спрея.
18. Применение композиции, содержащей молочную кислоту или ее соль и лактоферрин или его пептидный фрагмент, где указанный пептидный фрагмент основан на противомикробной области молекулы лактоферрина с N-конца, для изготовления лекарственного средства, обладающего противомикробной активностью, для профилактики и/или лечения состояний мочеполовых путей, вызванных бактериальными или грибковыми инфекциями.
19. Применение по п.18, где указанное состояние включает повышенное значение pH и/или нарушение микробиоты мочеполовых путей.
20. Применение по п.19, где указанное нарушение микробиоты характеризуется аномально высокими уровнями BV-ассоциированных бактерий (анаэробных грамотрицательных бактерий, анаэробных грамположительных кокков, стафилококков, стрептококков, E. coli) и/или Candida в сочетании с аномально низкими уровнями молочнокислых бактерий.
21. Применение по п.19, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из бактериального вагиноза, промежуточной вагинальной микробиоты и дрожжевых инфекций.
22. Способ профилактики и/или лечения состояния мочеполовых путей, вызванных бактериальной или грибковой инфекцией, включающий введение пациенту, в случае необходимости, фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей молочную кислоту или ее соль и лактоферрин или его пептидный фрагмент, где указанный пептидный фрагмент основан на противомикробной области молекулы лактоферрина с N-конца.
23. Способ по п.22, где указанное состояние включает повышенное значение pH и/или нарушение микробиоты мочеполовых путей.
24. Способ по п.23, где указанное нарушение микробиоты характеризуется аномально высокими уровнями BV-ассоциированных бактерий (анаэробных грамотрицательных бактерий, анаэробных грамположительных кокков, стафилококков, стрептококков, E. coli) и/или Candida в сочетании с аномально низкими уровнями молочнокислых бактерий.
25. Способ по любому из пп.22-24, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из бактериального вагиноза, промежуточной вагинальной микробиоты и дрожжевых инфекций.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0401631-7 | 2004-06-23 | ||
| SE0401631A SE528337C2 (sv) | 2004-06-23 | 2004-06-23 | Sammansättning innefattande mjölksyra och laktoferrin, eller ett peptidfragment därav, och användning av denna sammansättning för behandling av tillstånd i urogenitalsystemet |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007102273A RU2007102273A (ru) | 2008-07-27 |
| RU2398575C2 true RU2398575C2 (ru) | 2010-09-10 |
Family
ID=32768753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007102273/15A RU2398575C2 (ru) | 2004-06-23 | 2005-06-23 | Композиция, содержащая молочную кислоту и лактоферрин |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080161234A1 (ru) |
| EP (1) | EP1784176B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008503576A (ru) |
| KR (1) | KR20070048170A (ru) |
| CN (1) | CN1972683A (ru) |
| AT (1) | ATE464045T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005257722B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0512503A (ru) |
| CA (1) | CA2571183A1 (ru) |
| DE (1) | DE602005020639D1 (ru) |
| NZ (1) | NZ552764A (ru) |
| RU (1) | RU2398575C2 (ru) |
| SE (1) | SE528337C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006001766A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200703166B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637649C2 (ru) * | 2014-10-30 | 2017-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) | Способ и реагент-индикатор для рН-метрии вагинальной жидкости |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100801891B1 (ko) * | 2006-11-02 | 2008-02-12 | 한상진 | 천연물질을 이용한 생식기 염증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
| CN101677980B (zh) * | 2007-03-30 | 2013-10-23 | 莱克瑞股份公司 | 乳酸低聚物在制备用于治疗妇科病的药物中的应用 |
| EP2130531A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-09 | Rolf Kullgren AB | Vaginal suppository comprising lactic acid |
| EA026651B1 (ru) | 2009-01-23 | 2017-05-31 | Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. | Фармацевтический или пищевой состав с контролируемым высвобождением и способ его получения |
| KR101133723B1 (ko) * | 2009-10-19 | 2012-04-09 | 최원석 | 소금 및 당을 유효성분으로 함유하는 질염 예방 및 치료용 조성물 및 이의 용도 |
| US9011909B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-04-21 | Wisconsin Pharmacal Company, Llc | Prebiotic suppositories |
| US9370502B2 (en) * | 2012-07-16 | 2016-06-21 | Laccure Ab | Pharmaceutical compositions containing oligomeric lactic acid |
| ITMI20122152A1 (it) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | Progine Farmaceutici S R L | Composizione per uso topico. |
| EP2992894A1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-03-09 | Progine Farmaceutici Srl | Vaginal formulations for preventing and treating vaginal and cervico-vaginal infections |
| MX2017016991A (es) * | 2017-12-20 | 2019-06-21 | Centro De Retina Medica Y Quirurgica S C | Formulación para la administración oral de extracto de arándano azul como auxiliar en la conservación de la salud de la película lagrimal en seres humanos. |
| KR102683248B1 (ko) | 2021-11-10 | 2024-07-10 | 장효영 | 질염 예방 및 치료를 위한 주입형 질 유산균 조성물 |
| EP4260869A1 (en) * | 2022-04-11 | 2023-10-18 | Reckitt Benckiser Health Limited | Composition comprising a combination of lactoferrin and a sulphated polysaccharide |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8603338D0 (sv) * | 1986-08-07 | 1986-08-07 | Bjorn Andersch | Medel for behandling av tillstand i slidan |
| EP0629347B1 (en) * | 1992-01-23 | 1997-07-02 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Antibacterial agent and treatment of article therewith |
| WO1998006425A1 (en) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | A+ Science Invest Ab | Treatment and prevention of infections, inflammations and/or tumours with lactoferrin and/or lactoferricin |
| EP1082964A1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-03-14 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Lactic acid bacterium-containing compositions, drugs and foods |
| US6240320B1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-05-29 | Intermedics Inc. | Cardiac lead with zone insulated electrodes |
| JP3439686B2 (ja) * | 1999-03-30 | 2003-08-25 | 雪印乳業株式会社 | 鉄強化飲料 |
| IT1317937B1 (it) * | 2000-11-17 | 2003-07-15 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per stimolare le difese immunitarie ed il metabolismo delferro comprendente una alcanoil l-carnitina e lattoferrina. |
-
2004
- 2004-06-23 SE SE0401631A patent/SE528337C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-23 AU AU2005257722A patent/AU2005257722B2/en not_active Ceased
- 2005-06-23 JP JP2007518008A patent/JP2008503576A/ja not_active Abandoned
- 2005-06-23 BR BRPI0512503-0A patent/BRPI0512503A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 EP EP05755054A patent/EP1784176B1/en active Active
- 2005-06-23 NZ NZ552764A patent/NZ552764A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 WO PCT/SE2005/000989 patent/WO2006001766A1/en active Application Filing
- 2005-06-23 RU RU2007102273/15A patent/RU2398575C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 CA CA002571183A patent/CA2571183A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-23 CN CNA2005800206978A patent/CN1972683A/zh active Pending
- 2005-06-23 US US11/628,664 patent/US20080161234A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-23 AT AT05755054T patent/ATE464045T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-23 KR KR1020077001696A patent/KR20070048170A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-23 DE DE602005020639T patent/DE602005020639D1/de active Active
- 2005-06-23 ZA ZA200703166A patent/ZA200703166B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wyatt TL et al. Antigen-releasing polymer rings and microspheres stimulate mucosal immunity in the vagina. J Control Release. 1998 Jan 2; 50(1-3):93-102. PMID: 9685876 [найдено 05.02.2009]. Найдено из базы данных Entrez PubMed. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637649C2 (ru) * | 2014-10-30 | 2017-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) | Способ и реагент-индикатор для рН-метрии вагинальной жидкости |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0512503A (pt) | 2008-03-11 |
| ZA200703166B (en) | 2008-08-27 |
| KR20070048170A (ko) | 2007-05-08 |
| WO2006001766A1 (en) | 2006-01-05 |
| SE528337C2 (sv) | 2006-10-24 |
| DE602005020639D1 (de) | 2010-05-27 |
| AU2005257722A1 (en) | 2006-01-05 |
| EP1784176A1 (en) | 2007-05-16 |
| RU2007102273A (ru) | 2008-07-27 |
| SE0401631L (sv) | 2005-12-24 |
| EP1784176B1 (en) | 2010-04-14 |
| NZ552764A (en) | 2010-03-26 |
| AU2005257722B2 (en) | 2009-03-12 |
| JP2008503576A (ja) | 2008-02-07 |
| US20080161234A1 (en) | 2008-07-03 |
| CN1972683A (zh) | 2007-05-30 |
| CA2571183A1 (en) | 2006-01-05 |
| SE0401631D0 (sv) | 2004-06-23 |
| ATE464045T1 (de) | 2010-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2398575C2 (ru) | Композиция, содержащая молочную кислоту и лактоферрин | |
| US20170360982A1 (en) | Wound Healing Composition Involving Mineral Ions and Methylglyoxal, and Methods of Use | |
| EP3406244B1 (en) | Compositions comprising zinc gluconate and taurine for mucosal or dermal disorders | |
| US10016358B2 (en) | Vaginal suppository comprising lactic acid | |
| US20020155174A1 (en) | Acidified nitrite as an antimicrobial agent | |
| WO2018064978A1 (zh) | 一种抑菌剂配伍在制备阴道用组合物中的用途与阴道用组合物 | |
| US20120245132A1 (en) | Composition Comprising Benzoic Acid in Combination with Organic Acid Preservatives as Active Ingredients and the Use Thereof | |
| RU2536264C2 (ru) | Композиция для наружного применения на коже, содержащая соль и сахар в качестве активных ингредиентов, для предотвращения и лечения вагиноза, и ее применение | |
| KR20070092095A (ko) | 소독용 조성물 및 이의 제조 및 이용 방법 | |
| JP2002519332A (ja) | 微生物によって引き起こされる表面感染症の治療または予防に使用するための医薬調製物 | |
| WO2016040785A1 (en) | Compositions and methods for treating and preventing bacterial infections | |
| JPH09503526A (ja) | 新規な皮膚疾患用医薬組成物 | |
| US20210128695A1 (en) | Ovotransferrin treatment for the reproductive tract | |
| EP2643003B1 (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
| CN108404111A (zh) | 一种以芸豆植物凝集素为主要成分的抑菌抗病毒制剂 | |
| TW202328169A (zh) | 治療細菌性陰道炎的方法和組合物 | |
| US8729049B2 (en) | Leaven-based mixture | |
| EP1481666A1 (en) | A composition for re-establishment of the vaginal ecosystem | |
| CN112057601B (zh) | 一种活性益生菌冻干粉制备方法及在皮肤和妇科疾病中的应用 | |
| EP3570815B1 (en) | Composition for ophthalmic use | |
| CN1911441A (zh) | 一种用于防治牛子宫内膜炎的溶葡萄球菌酶冻干粉剂 | |
| EP2886117B1 (en) | Topical compositions for the treatment of Gardnerella vaginalis infections | |
| Maisetta | Wen-Chun Lin1, Yun-Ru Chen2, Chi-Mu Chuang3, 4, 5 and Jyh-Yih Chen1 | |
| WO2024186310A1 (en) | Method and composition for treating bacterial vaginosis | |
| CN114831924A (zh) | 一种乌洛托品及其化合物的阴道局部给药制剂及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20090728 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20100212 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110624 |