RU2520766C2 - Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов - Google Patents
Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2520766C2 RU2520766C2 RU2009146828/15A RU2009146828A RU2520766C2 RU 2520766 C2 RU2520766 C2 RU 2520766C2 RU 2009146828/15 A RU2009146828/15 A RU 2009146828/15A RU 2009146828 A RU2009146828 A RU 2009146828A RU 2520766 C2 RU2520766 C2 RU 2520766C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- phenylpyrrolidin
- quinolin
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title claims description 49
- KMHBJKGSMYLCDP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical class C1CCCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 KMHBJKGSMYLCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 title 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 124
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 326
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 140
- -1 chloro, phenoxy, benzyloxy, 4-methanesulfonylbenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 2-phenylethoxy, 5-methylisoxazol-3-ylmethoxy, benzylamino Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 claims description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 11
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 11
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 10
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 10
- JSPGOCCUWIFPKZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-amine Chemical compound C=12C=C(NCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 JSPGOCCUWIFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 7
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 7
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 7
- WPVXJFDLBMEEAM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 WPVXJFDLBMEEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 5
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 5
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- TWKSJPHMSZTUSZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)-2-methylquinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 TWKSJPHMSZTUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NESQFSVYJPRBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylmethoxy-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 NESQFSVYJPRBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 4
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 claims description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 4
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 4
- NDCSXEPRTPPDQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-6-phenoxyquinolin-4-yl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1NC1=CC=CC=C1 NDCSXEPRTPPDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLLRXYDMBOUHJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C=12C=C(N3C(CCC3)=O)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 BLLRXYDMBOUHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFSASSMPBCWBSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 FFSASSMPBCWBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFBQYBXQCUHRPO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-phenylethoxy)-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C(OCCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 WFBQYBXQCUHRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZQZGVDEFHVWOD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C(OCC=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 NZQZGVDEFHVWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVKOLAOUCGHDJG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 NVKOLAOUCGHDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VIRNFJCOOYYCEL-UHFFFAOYSA-N 4-[[[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]amino]methyl]benzonitrile Chemical compound C=12C=C(NCC=3C=CC(=CC=3)C#N)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 VIRNFJCOOYYCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGIWBBNQQZVZJP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 IGIWBBNQQZVZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGMBBURFMCPQBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 LGMBBURFMCPQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AORSQPUBTSXWQX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C=1C(=NOC=1C)C(=O)N AORSQPUBTSXWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGIWMVWKWAAAJI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 WGIWMVWKWAAAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEBQWTBVHVMBOH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 BEBQWTBVHVMBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSNBDNLKCXFBPH-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1C)C(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1C)C(=O)N WSNBDNLKCXFBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims description 3
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- CECWSZKFNHHGQM-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 CECWSZKFNHHGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IJNWRWBPZWVYAA-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 IJNWRWBPZWVYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIPGQRKCHFDWJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 RIPGQRKCHFDWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N (-)-anisomycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-RDBSUJKOSA-N 0.000 claims description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N (2r,3r,6s)-3-[[(3s)-3-amino-5-[carbamimidoyl(methyl)amino]pentanoyl]amino]-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,6-dihydro-2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCN(C)C(N)=N)C=C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-GIFSMMMISA-N 0.000 claims description 2
- BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N (2s)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-2-hydroxy-6-[(1s)-1-[(2s,5r,7s,8r,9s)-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,4r,5r)-5-[(2s,3s,4s,5r,6s)-6-hydroxy-4-methoxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-4-methoxy-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]dec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]2O[C@H]([C@@H](C)[C@H]2OC)[C@@]2(C)O[C@H](CC2)[C@@]2(C)O[C@]3(O[C@@H]([C@H](C)[C@@H](OC)C3)[C@@H](C)[C@@H]3[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](C)[C@](O)([C@H](C)C(O)=O)O3)C)CC2)[C@](C)(O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1C BKZOUCVNTCLNFF-IGXZVFLKSA-N 0.000 claims description 2
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 claims description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 claims description 2
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXFNILCLASDZOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 VXFNILCLASDZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWNSVONVERXBDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)quinoline Chemical compound C=12C=C(OCC=3C=NC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 FWNSVONVERXBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKVWVUPRVMSRGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenoxy-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 ZKVWVUPRVMSRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRCIPZDTGKOKNC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(=O)NC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 JRCIPZDTGKOKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGJIBRSHRSGTPX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]pyridazine-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C=1N=NC=CC=1C(=O)N IGJIBRSHRSGTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHBWTHUPWZJJMY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=CC=1)C(=O)N PHBWTHUPWZJJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDLVSKGWNWHPIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1=NC=C(N1C)C(=O)N KDLVSKGWNWHPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPCCCFLNCANSET-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPCCCFLNCANSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKJDWDGQEHPDQX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CN(C=2C3=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=C(C)C=2)CC1 NKJDWDGQEHPDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXNILAAFCXSHJI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]oxymethyl]-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(COC=2C=C3C(N4CC(CC4)C=4C=CC=CC=4)=CC(C)=NC3=CC=2)=N1 ZXNILAAFCXSHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 claims description 2
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N Anisomycin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(OC(C)=O)C(O)CN1 YKJYKKNCCRKFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims description 2
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAPQXAHAHVOXEJ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1=C(OC=C1)C(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C1=C(OC=C1)C(=O)N DAPQXAHAHVOXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYIKZFRFGBQPRA-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=CN=1)C(=O)N Chemical compound CC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1)C=1C(=NC=CN=1)C(=O)N NYIKZFRFGBQPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 claims description 2
- KQLDDLUWUFBQHP-UHFFFAOYSA-N Cordycepin Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OCC(CO)C1O KQLDDLUWUFBQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108090000988 Lysostaphin Proteins 0.000 claims description 2
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 claims description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 claims description 2
- ZQLBCAUKNYXILZ-UGKGYDQZSA-N Piericidin A Natural products COc1nc(CC=C(/C)C=CCC(=C[C@H](C)[C@@H](O)C(=CC)C)C)c(C)c(O)c1OC ZQLBCAUKNYXILZ-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 claims description 2
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 claims description 2
- 229930190931 Stigmatellin Natural products 0.000 claims description 2
- UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N Stigmatellin A Natural products COC1=CC(OC)=C2C(=O)C(C)=C(CCC(C)C(OC)C(C)C(C=CC=CC(C)=CC)OC)OC2=C1O UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 claims description 2
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 claims description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 2
- BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N alafosfalin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)P(O)(O)=O BHAYDBSYOBONRV-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N blasticidin-S Natural products O1C(C(O)=O)C(NC(=O)CC(N)CCN(C)C(N)=N)C=CC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 CXNPLSGKWMLZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 claims description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 claims description 2
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 claims description 2
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 claims description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182483 coumarin glycoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008140 coumarin glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 claims description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 claims description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 claims description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 claims description 2
- HWJHZLJIIWOTGZ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCO HWJHZLJIIWOTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUGLIGCCRAIFLI-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 NUGLIGCCRAIFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTBCBVYTWIHHAF-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=12C=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 LTBCBVYTWIHHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEXOWEFHFHUNKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 CEXOWEFHFHUNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004309 nisin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- BBLGCDSLCDDALX-LKGBESRRSA-N piericidin A Chemical compound COC=1NC(C\C=C(/C)C\C=C\C(\C)=C\[C@@H](C)[C@@H](O)C(\C)=C\C)=C(C)C(=O)C=1OC BBLGCDSLCDDALX-LKGBESRRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 claims description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 claims description 2
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- UZHDGDDPOPDJGM-CVOZLMQJSA-N stigmatellin A Chemical compound COC1=CC(OC)=C2C(=O)C(C)=C(CC[C@H](C)[C@H](OC)[C@H](C)[C@H](\C=C\C=C\C(\C)=C\C)OC)OC2=C1O UZHDGDDPOPDJGM-CVOZLMQJSA-N 0.000 claims description 2
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 claims description 2
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims description 2
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 claims description 2
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims 1
- KOFBVFFPLADGGO-DUSUDKPKSA-N (3r,4s,5r,6r)-6-[(1r,2r)-1-amino-2-hydroxypropyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](N)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KOFBVFFPLADGGO-DUSUDKPKSA-N 0.000 claims 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 claims 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 69
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 40
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 19
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 10
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 9
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 3-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNC1 HFBLCYZEOGXHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 8
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine Chemical compound C1NCCC1C1=CC=CC=C1 PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 6
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 6
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 5
- OJJHCTAXTJZURT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-amine Chemical compound C=12C=C(N)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 OJJHCTAXTJZURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMNPKJUUHYDPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylmethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZMNPKJUUHYDPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- WRKWQCNJAZPEKK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=C(C(N)=O)NN=1 WRKWQCNJAZPEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 244000286779 Hansenula anomala Species 0.000 description 5
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 5
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 5
- KYBCQZHRJZJYCE-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 KYBCQZHRJZJYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKHHSBAHVMIEFM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 VKHHSBAHVMIEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 4
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 4
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 4
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 4
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 4
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 4
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 4
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 4
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 201000010582 ecthyma Diseases 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 4
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- QIYLDTHPUANBGY-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-methylquinolin-6-yl)benzamide Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QIYLDTHPUANBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZWUPCFIMMRUDU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-6-phenoxyquinolin-4-yl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC(N)C1 OZWUPCFIMMRUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJFUGTZCMLJEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylquinolin-6-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1N1CCCC1=O OKJFUGTZCMLJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHIROTSEQSMHMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 QHIROTSEQSMHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTFOUMVJCWHOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-6-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 CTFOUMVJCWHOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBHDVNCTTSXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodo-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(I)C=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 JBHDVNCTTSXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 241001112741 Bacillaceae Species 0.000 description 3
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 3
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 3
- 241001556868 Gloeomonas Species 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 3
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 3
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 3
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 3
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 3
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 3
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 3
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 3
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 3
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 description 3
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 3
- 241001480050 Trichophyton violaceum Species 0.000 description 3
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 3
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- DFWWFMHBLMAIPB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-chloro-2-methylquinolin-6-amine Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1NCC1=CC=CC=C1 DFWWFMHBLMAIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 3
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWLNSXAAINOQKC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 GWLNSXAAINOQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBSNECQPGWJIGI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 ZBSNECQPGWJIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLRGDQOAQCSKCU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1CN(C=2C3=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=C(C)C=2)CC1 CLRGDQOAQCSKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LETACNBMPIYTRJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-6-(pyridin-3-ylmethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CN=C1 LETACNBMPIYTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQBYZFZHXAYAJF-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=C(Cl)C2=CC(N)=CC=C21 JQBYZFZHXAYAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNOITIJXONGKK-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(I)C=CC2=NC(C)=CC(O)=C21 HCNOITIJXONGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 2
- 241000606177 Campylobacter ureolyticus Species 0.000 description 2
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 2
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 2
- 241001508813 Clavispora lusitaniae Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001517041 Corynebacterium jeikeium Species 0.000 description 2
- 206010011684 Cutaneous tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 241001522957 Enterococcus casseliflavus Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 2
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 2
- 241000223221 Fusarium oxysporum Species 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 235000014683 Hansenula anomala Nutrition 0.000 description 2
- 241000308509 Hortaea Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 206010024227 Lepromatous leprosy Diseases 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 241001444195 Madurella Species 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001480000 Microsporum audouinii Species 0.000 description 2
- 241001299895 Microsporum ferrugineum Species 0.000 description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 2
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 2
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000893974 Nannizzia fulva Species 0.000 description 2
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 2
- 206010028885 Necrotising fasciitis Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072139 Ocular rosacea Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010050346 Oropharyngeal candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 2
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 2
- 241000878522 Porphyromonas crevioricanis Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000509620 Prevotella dentalis Species 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- 244000205939 Rhizopus oligosporus Species 0.000 description 2
- 235000000471 Rhizopus oligosporus Nutrition 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 208000017757 Streptococcal toxic-shock syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044251 Toxic shock syndrome streptococcal Diseases 0.000 description 2
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000893963 Trichophyton concentricum Species 0.000 description 2
- 241001621837 Trichophyton gourvilii Species 0.000 description 2
- 241001459572 Trichophyton interdigitale Species 0.000 description 2
- 241001480046 Trichophyton schoenleinii Species 0.000 description 2
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 2
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 2
- 229960004828 ceftaroline fosamil Drugs 0.000 description 2
- KRWPPVCZNGQQHZ-IINIBMQSSA-N ceftaroline fosamil acetate monohydrate Chemical compound O.CC(O)=O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 KRWPPVCZNGQQHZ-IINIBMQSSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 2
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 2
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- 208000004000 erythrasma Diseases 0.000 description 2
- PMLVVKLQMQSKDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-phenylmethoxyanilino)but-2-enoate Chemical compound C1=CC(NC(C)=CC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PMLVVKLQMQSKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 2
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- INGXYDNOMOPBLY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-oxo-1h-quinolin-6-yl)acetamide Chemical compound N1C(C)=CC(=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 INGXYDNOMOPBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJQIKJNNIWEICV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-oxo-1h-quinolin-6-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC(=O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QJQIKJNNIWEICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007970 necrotizing fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 2
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 2
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055035 trichophyton verrucosum Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000006382 tuberculoid leprosy Diseases 0.000 description 2
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- WEYVVCKOOFYHRW-SFHVURJKSA-N (+)-usnic acid Chemical compound O=C([C@@]12C)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O WEYVVCKOOFYHRW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KGAGLTSPYLYTGL-UHFFFAOYSA-N (+)-usnic acid Natural products COc1c(O)c(C)c(O)c2c1OC3=CC(=C(C(=O)C)C(=O)C23C)O KGAGLTSPYLYTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UIXCWHRQSA-N (1R,4E,5'S,6S,6'S,7R,8S,10R,11R,12S,14R,15S,16R,18Z,20Z,22R,25S,27R,28S,29R)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-[(2R)-2-hydroxypropyl]-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@]3(CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O3)[C@@H](C)[C@H](OC(=O)\C=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)C\C=C/C=C\1)[C@@H]2C MNULEGDCPYONBU-UIXCWHRQSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-LMBDXJSXSA-N (1R,4S,5'R,6'R,10S,11R,12R,14R,15R,16S,18R,19S,20R,25S,26R,27S,29S)-4-ethyl-11,15,19-trihydroxy-6'-[(2S)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](C=CC=CC[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C=CC(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 CMMLZMMKTYEOKV-LMBDXJSXSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-CBLVMMTCSA-N (1R,4Z,5'S,6S,6'S,7R,8S,10R,11R,12S,14R,15S,16R,18Z,20Z,22R,25S,27R,28S,29R)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-[(2R)-2-hydroxypropyl]-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@]3(CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O3)[C@@H](C)[C@H](OC(=O)\C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)C\C=C/C=C\1)[C@@H]2C MNULEGDCPYONBU-CBLVMMTCSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-WABYXMGOSA-N (1S,4E,5'R,6R,6'R,7S,8R,10S,11S,12R,14S,15R,16S,18E,22S,25R,27S,28R,29S)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC[C@H]1CC[C@H]2O[C@@]3(CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O3)[C@H](C)[C@@H](OC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)C\C=C\C=C1)[C@H]2C MNULEGDCPYONBU-WABYXMGOSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-HQCSJJBPSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12r,14r,15r,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,15,19-trihydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 CMMLZMMKTYEOKV-HQCSJJBPSA-N 0.000 description 1
- QPRQJOHKNJIMGN-CPQVXFHYSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-3',13,17,23-tetron Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@@]12O[C@H](CC(C)O)[C@H](C)CC1=O QPRQJOHKNJIMGN-CPQVXFHYSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-QECWTJOCSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-QECWTJOCSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-BOXGPLBDSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11s,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-BOXGPLBDSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-OWCJZXDLSA-N (27s)-4-ethyl-11,15,19-trihydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2O[C@]21CCC(C)C(CC(C)O)O2 CMMLZMMKTYEOKV-OWCJZXDLSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 1
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- RNIADBXQDMCFEN-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=C(Cl)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O RNIADBXQDMCFEN-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YOKYSHDFSA-N (5'R,10S,11R,12S,14S,15R,16R,18R,19S,20R,26R,29S)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2S)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C=CC(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)C=CC=CC(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YOKYSHDFSA-N 0.000 description 1
- HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3,5-difluorophenyl]-5-(1,2-oxazol-3-yloxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)[C@@H](O)CO)CCC(C=2C(=CC(=CC=2F)N2C(O[C@@H](COC3=NOC=C3)C2)=O)F)=C1 HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHKLKHTLNICMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C=1C=NNC=1 WCHKLKHTLNICMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPAABNYMHNFJG-QDVBXLKVSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r,7r)-7-[[(z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoyl]amino]-3-(carbamoyloxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 WVPAABNYMHNFJG-QDVBXLKVSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGDXTDLSFZUVNN-UHFFFAOYSA-N 2,4-bis(1-pyrrolidinyl)quinazoline Chemical compound C1CCCN1C1=NC(N2CCCC2)=C(C=CC=C2)C2=N1 VGDXTDLSFZUVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(CC(O)=O)ON=1 POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- QRBLKGHRWFGINE-UGWAGOLRSA-N 2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2s,3r,4r,5s)-4-carbamoyl-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(N)=O)CSC=1CCNC(=O)C(C(C)=O)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(O[C@H]1[C@@]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)(C)O[C@H]1[C@@H]([C@](O)([C@@H](O)C(CO)O1)C(N)=O)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QRBLKGHRWFGINE-UGWAGOLRSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRYWVWMCDIORR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)-6-(pyridin-3-ylmethoxy)quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCC=3C=NC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 CNRYWVWMCDIORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYAYTRHBOZDLN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-phenylethoxy)-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 IRYAYTRHBOZDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWGYVCZMGPOPX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenoxy-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 INWGYVCZMGPOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(O)=O IJEUISLJVBUNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEPPZJIJWTNND-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-N-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]-1,2-oxazole-4-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NOC(C)=C1C(=O)NC1=CC=C(N=C(C)C=C2N3CC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 KNEPPZJIJWTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGZDDQAOZEEDU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CNCC1 MGGZDDQAOZEEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSZBLIRYUFEOF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CNCC1 UPSZBLIRYUFEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CBr)=NO1 ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)=O PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLUEJKLZWVGEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-benzylpyrrolidin-1-yl)-2-methyl-6-phenoxyquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1CC1=CC=CC=C1 FPLUEJKLZWVGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJDWDGQEHPDQX-OAQYLSRUSA-N 4-[(3s)-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CN(C=2C3=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=C(C)C=2)CC1 NKJDWDGQEHPDQX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WPVXJFDLBMEEAM-JOCHJYFZSA-N 4-[(3s)-3-benzylpyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline Chemical compound C([C@H]1CCN(C1)C=1C=C(N=C2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC2=1)C)C1=CC=CC=C1 WPVXJFDLBMEEAM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- YKFPXGKONGIVPR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-6-phenoxyquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 YKFPXGKONGIVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGPAZQKQYSOTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-6-nitroquinoline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 JLGPAZQKQYSOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SMSHIXOEBWOYJS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=NC=C2CCCCC2=N1 SMSHIXOEBWOYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NO1 BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKNVZQRBRNCBK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]oxymethyl]-1,2-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)=CC(COC=2C=C3C(N4CC(CC4)C=4C=CC=CC=4)=CC(C)=NC3=CC=2)=N1 RQKNVZQRBRNCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1 WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLICIITZJTYKAQ-DIOULYMOSA-N 7-[(3r)-3-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(N2C[C@@H](CC2)C2(N)CC2)C=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2[C@@H]1C[C@@H]1F ZLICIITZJTYKAQ-DIOULYMOSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000122229 Acinetobacter johnsonii Species 0.000 description 1
- 241000122230 Acinetobacter junii Species 0.000 description 1
- 241000122231 Acinetobacter radioresistens Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000606729 Actinobacillus equuli Species 0.000 description 1
- 241000606728 Actinobacillus hominis Species 0.000 description 1
- 241000606801 Actinobacillus lignieresii Species 0.000 description 1
- 241000606731 Actinobacillus suis Species 0.000 description 1
- 241000606791 Actinobacillus ureae Species 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241001288806 Alloprevotella tannerae Species 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N Antimycin A1 Natural products CC1OC(=O)C(CCCCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N Antimycin-A Natural products CCCCCCC(=O)OC1C(C)OC(=O)C(NC(=O)c2ccc(NC=O)cc2O)C(C)OC(=O)C1CCCC NQWZLRAORXLWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000893451 Arthroderma Species 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606591 Avibacterium gallinarum Species 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 1
- 241000217846 Bacteroides caccae Species 0.000 description 1
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001135237 Bacteroides heparinolyticus Species 0.000 description 1
- 241001135228 Bacteroides ovatus Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- 241001135233 Bacteroides zoogleoformans Species 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 241000606685 Bartonella bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241000567117 Bartonella clarridgeiae Species 0.000 description 1
- 241000606070 Bartonella elizabethae Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000606108 Bartonella quintana Species 0.000 description 1
- 241001464955 Bartonella vinsonii Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241001477981 Bordetella hinzii Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000543043 Bordetella trematum Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241001645889 Borrelia caucasica Species 0.000 description 1
- 241001148533 Borrelia crocidurae Species 0.000 description 1
- 241000124827 Borrelia duttonii Species 0.000 description 1
- 241001645885 Borrelia graingeri Species 0.000 description 1
- 241000589978 Borrelia hermsii Species 0.000 description 1
- 241000124828 Borrelia hispanica Species 0.000 description 1
- 241000647537 Borrelia latyschewii Species 0.000 description 1
- 241001645882 Borrelia mazzottii Species 0.000 description 1
- 241000589976 Borrelia parkeri Species 0.000 description 1
- 241000180132 Borrelia persica Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589977 Borrelia turicatae Species 0.000 description 1
- 241001645879 Borrelia venezuelensis Species 0.000 description 1
- 241001148604 Borreliella afzelii Species 0.000 description 1
- 241000142472 Borreliella andersonii Species 0.000 description 1
- 241000908527 Borreliella bissettii Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148605 Borreliella garinii Species 0.000 description 1
- 241001478201 Borreliella japonica Species 0.000 description 1
- 241001446608 Borreliella lusitaniae Species 0.000 description 1
- 241000565673 Borreliella tanukii Species 0.000 description 1
- 241000582024 Borreliella turdi Species 0.000 description 1
- 241000876423 Borreliella valaisiana Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001509299 Brucella canis Species 0.000 description 1
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241000079253 Byssochlamys spectabilis Species 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSNBDNLKCXFBPH-LJQANCHMSA-N CC1=CC(C(N)=O)=NN1C(C=C12)=CC=C1N=C(C)C=C2N(CC1)C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=NN1C(C=C12)=CC=C1N=C(C)C=C2N(CC1)C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 WSNBDNLKCXFBPH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-MQLHLVDXSA-N CC[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@]3(CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O3)[C@@H](C)[C@H](OC(=O)\C=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C\1)C2C Polymers CC[C@@H]1CC[C@@H]2O[C@]3(CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O3)[C@@H](C)[C@H](OC(=O)\C=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C\1)C2C MNULEGDCPYONBU-MQLHLVDXSA-N 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical compound CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000589986 Campylobacter lari Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241001135159 Capnocytophaga cynodegmi Species 0.000 description 1
- 241000190888 Capnocytophaga gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000190566 Capnocytophaga granulosa Species 0.000 description 1
- 241000190564 Capnocytophaga haemolytica Species 0.000 description 1
- 241000190885 Capnocytophaga ochracea Species 0.000 description 1
- 241000190882 Capnocytophaga sputigena Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N Chromomycin A3 Natural products COC(C1Cc2cc3cc(OC4CC(OC(=O)C)C(OC5CC(O)C(OC)C(C)O5)C(C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)C1OC6CC(OC7CC(C)(O)C(OC(=O)C)C(C)O7)C(O)C(C)O6)C(=O)C(O)C(C)O RURLVUZRUFHCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241001633123 Cladophialophora Species 0.000 description 1
- 241001668502 Cladophialophora carrionii Species 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001147768 Clostridium argentinense Species 0.000 description 1
- 241000186542 Clostridium baratii Species 0.000 description 1
- 241000193454 Clostridium beijerinckii Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 241000193455 Clostridium cadaveris Species 0.000 description 1
- 241000186562 Clostridium carnis Species 0.000 description 1
- 241001509496 Clostridium celatum Species 0.000 description 1
- 241000193167 Clostridium cochlearium Species 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000186571 Clostridium fallax Species 0.000 description 1
- 241001656807 Clostridium haemolyticum Species 0.000 description 1
- 241000186565 Clostridium malenominatum Species 0.000 description 1
- 241000186581 Clostridium novyi Species 0.000 description 1
- 241001147791 Clostridium paraputrificum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241001147706 Clostridium sardiniense Species 0.000 description 1
- 241000193466 Clostridium septicum Species 0.000 description 1
- 241000193470 Clostridium sporogenes Species 0.000 description 1
- 241000186524 Clostridium subterminale Species 0.000 description 1
- 241000186528 Clostridium tertium Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 241000186031 Corynebacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000158520 Corynebacterium urealyticum Species 0.000 description 1
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 1
- 241000221199 Cryptococcus <basidiomycete yeast> Species 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000667819 Cunninghamella sp. Species 0.000 description 1
- 241000223233 Cutaneotrichosporon cutaneum Species 0.000 description 1
- 241001634927 Cutaneotrichosporon mucoides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108010009858 Echinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 241000243212 Encephalitozoon cuniculi Species 0.000 description 1
- 241001126846 Encephalitozoon hellem Species 0.000 description 1
- 241000596569 Encephalitozoon intestinalis Species 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 241000146407 Entamoeba coli Species 0.000 description 1
- 241000146401 Entamoeba hartmanni Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000146402 Entamoeba polecki Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 1
- 241000178336 Enterococcus cecorum Species 0.000 description 1
- 241000178337 Enterococcus dispar Species 0.000 description 1
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 1
- 241000194030 Enterococcus gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 1
- 241001235140 Enterococcus malodoratus Species 0.000 description 1
- 241000520134 Enterococcus mundtii Species 0.000 description 1
- 241000178338 Enterococcus pseudoavium Species 0.000 description 1
- 241001235138 Enterococcus raffinosus Species 0.000 description 1
- 206010014979 Epidemic typhus Diseases 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000556430 Erwinia persicina Species 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 206010015146 Erysipeloid Diseases 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- 241000248325 Exophiala dermatitidis Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 241000186589 Faecalicatena orotica Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000244332 Flavobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 241000122864 Fonsecaea pedrosoi Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605956 Fusobacterium mortiferum Species 0.000 description 1
- 241001303074 Fusobacterium naviforme Species 0.000 description 1
- 241000605974 Fusobacterium necrogenes Species 0.000 description 1
- 241000605994 Fusobacterium periodonticum Species 0.000 description 1
- 241000605978 Fusobacterium russii Species 0.000 description 1
- 241000605991 Fusobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000605975 Fusobacterium varium Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017915 Gastroenteritis shigella Diseases 0.000 description 1
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 1
- 241001657443 Gemella bergeri Species 0.000 description 1
- 241000193814 Gemella haemolysans Species 0.000 description 1
- 241001147749 Gemella morbillorum Species 0.000 description 1
- 241001657446 Gemella sanguinis Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 1
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 1
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010018698 Granuloma skin Diseases 0.000 description 1
- 241000607259 Grimontia hollisae Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241001501603 Haemophilus aegyptius Species 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 241000588729 Hafnia alvei Species 0.000 description 1
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 1
- 241000186568 Hathewaya limosa Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000590014 Helicobacter cinaedi Species 0.000 description 1
- 241000590010 Helicobacter fennelliae Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000235644 Issatchenkia Species 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241001534216 Klebsiella granulomatis Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241001135524 Legionella anisa Species 0.000 description 1
- 241001135525 Legionella birminghamensis Species 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035353 Legionnaires disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589928 Leptospira biflexa Species 0.000 description 1
- 241000589927 Leptospira borgpetersenii Species 0.000 description 1
- 241001148627 Leptospira inadai Species 0.000 description 1
- 241000589929 Leptospira interrogans Species 0.000 description 1
- 241001148628 Leptospira kirschneri Species 0.000 description 1
- 241001135196 Leptospira noguchii Species 0.000 description 1
- 241001135198 Leptospira santarosai Species 0.000 description 1
- 241001135200 Leptospira weilii Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 241001468192 Leuconostoc citreum Species 0.000 description 1
- 244000172809 Leuconostoc cremoris Species 0.000 description 1
- 235000017632 Leuconostoc cremoris Nutrition 0.000 description 1
- 241000192129 Leuconostoc lactis Species 0.000 description 1
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 description 1
- 241001468194 Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum Species 0.000 description 1
- 241001468196 Leuconostoc pseudomesenteroides Species 0.000 description 1
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004718 Lipoglycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000005446 Lupus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000428512 Malassezia dermatis Species 0.000 description 1
- 241001291474 Malassezia globosa Species 0.000 description 1
- 241001048957 Malassezia nana Species 0.000 description 1
- 241001291472 Malassezia obtusa Species 0.000 description 1
- 241001299738 Malassezia pachydermatis Species 0.000 description 1
- 241001291475 Malassezia slooffiae Species 0.000 description 1
- 241001291478 Malassezia sympodialis Species 0.000 description 1
- 241001350514 Malassezia yamatoensis Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010027259 Meningitis tuberculous Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000306281 Mucor ambiguus Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000957223 Mycobacterium alvei Species 0.000 description 1
- 241000187474 Mycobacterium asiaticum Species 0.000 description 1
- 241000187473 Mycobacterium aurum Species 0.000 description 1
- 241000567118 Mycobacterium bohemicum Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000157299 Mycobacterium branderi Species 0.000 description 1
- 241001674312 Mycobacterium brumae Species 0.000 description 1
- 241001134667 Mycobacterium celatum Species 0.000 description 1
- 241001134628 Mycobacterium confluentis Species 0.000 description 1
- 241000178318 Mycobacterium conspicuum Species 0.000 description 1
- 241000187487 Mycobacterium cookii Species 0.000 description 1
- 241000187486 Mycobacterium flavescens Species 0.000 description 1
- 241000187470 Mycobacterium gadium Species 0.000 description 1
- 241000187485 Mycobacterium gastri Species 0.000 description 1
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 description 1
- 241000936963 Mycobacterium goodii Species 0.000 description 1
- 241001467535 Mycobacterium interjectum Species 0.000 description 1
- 241001248583 Mycobacterium lentiflavum Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241000557009 Mycobacterium mucogenicum Species 0.000 description 1
- 241000187469 Mycobacterium neoaurum Species 0.000 description 1
- 241000187491 Mycobacterium nonchromogenicum Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241001147832 Mycobacterium shimoidei Species 0.000 description 1
- 241000187495 Mycobacterium terrae Species 0.000 description 1
- 241000218972 Mycobacterium triplex Species 0.000 description 1
- 241000187476 Mycobacterium triviale Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 241001293520 Mycobacterium tusciae Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 1
- 241000611277 Mycobacterium wolinskyi Species 0.000 description 1
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000204051 Mycoplasma genitalium Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N N-succinylsulfathiazole Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 SKVLYVHULOWXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088346 NVP PDF 713 Proteins 0.000 description 1
- 241000818707 Nannizzia incurvata Species 0.000 description 1
- 241001226034 Nectria <echinoderm> Species 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588654 Neisseria cinerea Species 0.000 description 1
- 241000588651 Neisseria flavescens Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588649 Neisseria lactamica Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000588659 Neisseria mucosa Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 241001136170 Neisseria subflava Species 0.000 description 1
- 241001135519 Neisseria weaveri Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 241001503696 Nocardia brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241001655308 Nocardiaceae Species 0.000 description 1
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 description 1
- RMIXHJPMNBXMBU-QIIXEHPYSA-N Nonactin Chemical compound C[C@H]([C@H]1CC[C@H](O1)C[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H](O1)C[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)[C@H]1CC[C@H](O1)C[C@H](C)OC(=O)[C@H]1C)C)C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2CC[C@@H]1O2 RMIXHJPMNBXMBU-QIIXEHPYSA-N 0.000 description 1
- RMIXHJPMNBXMBU-UHFFFAOYSA-N Nonactin Natural products CC1C(=O)OC(C)CC(O2)CCC2C(C)C(=O)OC(C)CC(O2)CCC2C(C)C(=O)OC(C)CC(O2)CCC2C(C)C(=O)OC(C)CC2CCC1O2 RMIXHJPMNBXMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRQJOHKNJIMGN-UHFFFAOYSA-N Oligomycin B Natural products CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21OC(CC(C)O)C(C)CC2=O QPRQJOHKNJIMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-UHFFFAOYSA-N Oligomycin C Natural products CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 CMMLZMMKTYEOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000718543 Ormosia krugii Species 0.000 description 1
- 208000009360 Osteoarticular Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001236817 Paecilomyces <Clavicipitaceae> Species 0.000 description 1
- 241001147789 Paeniclostridium ghonii Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588912 Pantoea agglomerans Species 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241000204306 Parabacteroides merdae Species 0.000 description 1
- 241000193157 Paraclostridium bifermentans Species 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000026681 Paratuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000606601 Pasteurella bettyae Species 0.000 description 1
- 241000606598 Pasteurella canis Species 0.000 description 1
- 241000606594 Pasteurella dagmatis Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241000543245 Pasteurella multocida subsp. gallicida Species 0.000 description 1
- 241000178955 Pasteurella multocida subsp. multocida Species 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000206590 Peptococcus niger Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- LTQCLFMNABRKSH-UHFFFAOYSA-N Phleomycin Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(N)=O)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C LTQCLFMNABRKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035235 Phleomycins Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010035673 Pneumonia chlamydial Diseases 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 241000768494 Polymorphum Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241001135211 Porphyromonas asaccharolytica Species 0.000 description 1
- 241001509393 Porphyromonas cangingivalis Species 0.000 description 1
- 241000134844 Porphyromonas catoniae Species 0.000 description 1
- 241001148530 Porphyromonas circumdentaria Species 0.000 description 1
- 241001135213 Porphyromonas endodontalis Species 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000095441 Porphyromonas gingivicanis Species 0.000 description 1
- 241001135239 Porphyromonas levii Species 0.000 description 1
- 241001135241 Porphyromonas macacae Species 0.000 description 1
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 1
- 241001135217 Prevotella buccae Species 0.000 description 1
- 241001135208 Prevotella corporis Species 0.000 description 1
- 241001135209 Prevotella denticola Species 0.000 description 1
- 241001135219 Prevotella disiens Species 0.000 description 1
- 241001288803 Prevotella enoeca Species 0.000 description 1
- 241001135263 Prevotella oulorum Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 241001528479 Pseudoflavonifractor capillosus Species 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000223252 Rhodotorula Species 0.000 description 1
- 241000223254 Rhodotorula mucilaginosa Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 208000021326 Ritter disease Diseases 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 1
- 241000852049 Scedosporium apiospermum Species 0.000 description 1
- 241000222480 Schizophyllum Species 0.000 description 1
- 241000222481 Schizophyllum commune Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 241000589971 Spirochaetaceae Species 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041929 Staphylococcal scalded skin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241001134656 Staphylococcus lugdunensis Species 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001478880 Streptobacillus moniliformis Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 241000057736 Subramaniula flavipila Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 241001135235 Tannerella forsythia Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 241001509489 Terrisporobacter glycolicus Species 0.000 description 1
- 241001235136 Tetragenococcus solitarius Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N Thiostrepton B Natural products N1C(=O)C(C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)CC)NC(C(C2=N3)O)C=CC2=C(C(C)O)C=C3C(=O)OC(C)C(C=2SC=C(N=2)C2N=3)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C(C(C)(O)C(C)O)NC(=O)C(N=4)CSC=4C(=CC)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(N=4)=CSC=4C21CCC=3C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010043866 Tinea capitis Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167944 Tissierella praeacuta Species 0.000 description 1
- 206010044223 Toxic epidermal necrolysis Diseases 0.000 description 1
- 231100000087 Toxic epidermal necrolysis Toxicity 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000893969 Trichophyton benhamiae Species 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- 241001634961 Trichosporon asahii Species 0.000 description 1
- 241001634942 Trichosporon inkin Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 206010044725 Tuberculid Diseases 0.000 description 1
- 208000022971 Tuberculous meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070517 Type 2 lepra reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000202898 Ureaplasma Species 0.000 description 1
- 241000935255 Ureaplasma parvum Species 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000009788 Urogenital Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607291 Vibrio fluvialis Species 0.000 description 1
- 241001148070 Vibrio furnissii Species 0.000 description 1
- 241000607618 Vibrio harveyi Species 0.000 description 1
- 241001135144 Vibrio metschnikovii Species 0.000 description 1
- 241000607253 Vibrio mimicus Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000204291 [Bacteroides] coagulans Species 0.000 description 1
- 241000186561 [Clostridium] clostridioforme Species 0.000 description 1
- 241000985257 [Clostridium] cocleatum Species 0.000 description 1
- 241000985249 [Clostridium] indolis Species 0.000 description 1
- 241000193462 [Clostridium] innocuum Species 0.000 description 1
- 241000186569 [Clostridium] leptum Species 0.000 description 1
- 241000193460 [Clostridium] piliforme Species 0.000 description 1
- 241001147717 [Clostridium] sphenoides Species 0.000 description 1
- 241000193450 [Clostridium] symbiosum Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- KACBNBQMSXQASC-UHFFFAOYSA-J [O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 Chemical compound [O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.[O-]C(F)=O.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 KACBNBQMSXQASC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 241000606836 [Pasteurella] aerogenes Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- PENDGIOBPJLVBT-HMMOOPTJSA-N abt-773 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)OC\C=C\C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O PENDGIOBPJLVBT-HMMOOPTJSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 201000007691 actinomycosis Diseases 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002558 anti-leprotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000244 anti-pseudomonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 description 1
- UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N antimycin A Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O UIFFUZWRFRDZJC-SBOOETFBSA-N 0.000 description 1
- PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N antimycin A3 Natural products CC1OC(=O)C(CCCC)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)OC(=O)C1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1O PVEVXUMVNWSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N arachidonyl-2'-chloroethylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCCl SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229930192649 bafilomycin Natural products 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N bafilomycin A1 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C=C(C)\C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C=C(OC)\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-JQWOJBOSSA-N 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N bafilomycin A1 Natural products CO[C@H]1C=CC=C(C)C[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@]1(O)O[C@H](C(C)C)[C@@H](C)[C@H](O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-ZGOPVUMHSA-N 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092528 bartonella bacilliformis Drugs 0.000 description 1
- 229940092527 bartonella clarridgeiae Drugs 0.000 description 1
- 229940092526 bartonella elizabethae Drugs 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 229940092523 bartonella quintana Drugs 0.000 description 1
- 229940092522 bartonella vinsonii Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045346 benzamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229950004627 cefcapene pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 230000008162 cell wall modification Effects 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 108010067071 duramycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 229940048400 fucidin Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229960001430 garenoxacin Drugs 0.000 description 1
- NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N garenoxacin Chemical compound N([C@@H](C1=CC=2)C)CC1=CC=2C(C=1OC(F)F)=CC=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 NJDRXTDGYFKORP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N gramicidin S Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 IUAYMJGZBVDSGL-XNNAEKOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229960001925 iclaprim Drugs 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 208000005005 intertrigo Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N lancovutide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCNC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)NCC(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)N[C@H]([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSC3C)CSC2)C(=O)N4)C)C(=O)N1)C(O)=O)[C@@H](O)C(O)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960004196 lymecycline Drugs 0.000 description 1
- AHEVKYYGXVEWNO-UEPZRUIBSA-N lymecycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(=O)NCNCCCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O AHEVKYYGXVEWNO-UEPZRUIBSA-N 0.000 description 1
- 201000007227 lymph node tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960000826 meclocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000001223 meningeal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000667 mepartricin Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate methyl (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4S,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-1,3,5,7,9,13,37-heptahydroxy-17-[5-hydroxy-7-[4-(methylamino)phenyl]-7-oxoheptan-2-yl]-18-methyl-11,15-dioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylate Chemical compound CC1\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)OC1C(C)CCC(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)CC(O)CCC(C)C1C(C)/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C(O[C@H]2[C@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O2)O)CC(O2)C(C(=O)OC)C(O)CC2(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)CC(=O)O1 ALPPGSBMHVCELA-WHUUVLPESA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 CHMBIJAOCISYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTFJYUWPUKXJH-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GTTFJYUWPUKXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- LXJJIGWSOVOCTF-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 LXJJIGWSOVOCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTACJKKBOZQUFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 NTACJKKBOZQUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLFIQVCWWZQTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-4-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)quinolin-6-yl]pyridine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N(C1)CCC1C1=CC=CC=C1 CVLFIQVCWWZQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKSJPHMSZTUSZ-JOCHJYFZSA-N n-[4-[(3s)-3-benzylpyrrolidin-1-yl]-2-methylquinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C([C@H]1CCN(C1)C=1C=C(N=C2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC2=1)C)C1=CC=CC=C1 TWKSJPHMSZTUSZ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M novobiocin(1-) Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C([O-])=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- QPRQJOHKNJIMGN-WVUAJZTGSA-N oligomycin B Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@]12O[C@@H](C[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC1=O QPRQJOHKNJIMGN-WVUAJZTGSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-RDKHTNMBSA-N oligomycin C Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 CMMLZMMKTYEOKV-RDKHTNMBSA-N 0.000 description 1
- QPRQJOHKNJIMGN-UXAQBZNTSA-N oligomycin b Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@@]12O[C@H](C[C@H](C)O)[C@H](C)CC1=O QPRQJOHKNJIMGN-UXAQBZNTSA-N 0.000 description 1
- CMMLZMMKTYEOKV-JEKNLLRFSA-N oligomycin c Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 CMMLZMMKTYEOKV-JEKNLLRFSA-N 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 1
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEMFPRMBHUSHB-PKESLDLMSA-N paracelsin Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NC(CO)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)(C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)CNC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)(C)NC(C)=O)C(C)C BTEMFPRMBHUSHB-PKESLDLMSA-N 0.000 description 1
- 108010000047 paracelsin Proteins 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000081 peptide deformylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940095783 procaine benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N quinomycin A Natural products CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 206010039766 scrub typhus Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005379 succinylsulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004257 sulfaguanidine Drugs 0.000 description 1
- BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N sulfaguanidine Chemical compound NC(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCEHNZNHGMYNLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(2-methyl-6-phenoxyquinolin-4-yl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C=12C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC2=NC(C)=CC=1N1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1 OCEHNZNHGMYNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063214 thiostrepton Drugs 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N thiostrepton Chemical compound C([C@]12C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C(=O)NC(/C=3SC[C@@H](N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)C(=O)N[C@H](C=3SC=C(N=3)[C@H]1N=1)[C@@H](C)OC(=O)C3=CC(=C4C=C[C@H]([C@@H](C4=N3)O)N[C@H](C(N[C@@H](C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)=O)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)=C\C)[C@@H](C)O)CC=1C1=NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(N)=O)=CS1 NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N 0.000 description 1
- 229930188070 thiostrepton Natural products 0.000 description 1
- NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N thiostrepton A Natural products CC[C@H](C)[C@@H]1N[C@@H]2C=Cc3c(cc(nc3[C@H]2O)C(=O)O[C@H](C)[C@@H]4NC(=O)c5csc(n5)[C@@H](NC(=O)[C@H]6CSC(=N6)C(=CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c7csc(n7)[C@]8(CCC(=N[C@@H]8c9csc4n9)c%10nc(cs%10)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(=C)C(=O)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@](C)(O)[C@@H](C)O)[C@H](C)O NSFFHOGKXHRQEW-OFMUQYBVSA-N 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 208000009189 tinea favosa Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- WIFOPRFVQIVWTB-YBVIJTQESA-N u2rv55f5o0 Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)CC2=C1N1CCC(O)CC1 WIFOPRFVQIVWTB-YBVIJTQESA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- ICTZCAHDGHPRQR-UHFFFAOYSA-N usnic acid Natural products OC1=C(C)C(O)=C(C(C)=O)C2=C1C1(C)C(O)=C(C(=O)C)C(=O)C=C1O2 ICTZCAHDGHPRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYVVCKOOFYHRW-UHFFFAOYSA-N usninic acid Natural products CC12C(=O)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O WEYVVCKOOFYHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-LUPIJMBPSA-N valyl gramicidin a Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-LUPIJMBPSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 201000009482 yaws Diseases 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D345/00—Heterocyclic compounds containing rings having selenium or tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных 4-(пирролидин-1-ил)хинолина, способа их получения и применения для лечения бактериальной или грибковой инфекции. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для борьбы с «латентными» бактериями. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 47 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению соединений на основе кольцевой системы 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов. Изобретение дополнительно относится к применению таких соединений для лечения микробных инфекций, а также, среди прочего, некоторых соединений как таковых.
В этом описании изобретения нет необходимости приводить описание или обсуждение ранее опубликованного документа для подтверждения того, что документ является частью уровня техники или представляет хорошо известный уровень техники.
До введения антибиотиков пациенты, страдающие острыми бактериальными инфекциями (например, туберкулезом или пневмонией), имели высокий риск летального исхода. Например, смертность от туберкулеза составляла около 50%.
Несмотря на то, что введение антибактериальных агентов в 1940-х и 1950-х годах быстро изменило эту ситуацию, бактерии ответили постепенно приобретаемой устойчивостью к широко используемым антибиотикам. На сегодняшний день во всех странах мира существуют бактерии, резистентные к антибиотикам. Фактически, в США более 70% бактерий, которые вызывают внутрибольничные инфекции, устойчивы по меньшей мере к одному из основных антимикробных агентов, которые, как правило, используются для борьбы с инфекцией (см. Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)).
Одним из способов решения возрастающей проблемы резистентных бактерий является разработка новых классов антимикробных агентов. Тем не менее, до введения в 2000 году линезолида более 37 лет на рынке не было представлено нового класса антибиотиков. Более того, даже разработка новых классов антибиотиков обеспечивает лишь временное решение проблемы, и в самом деле, уже существуют сообщения об устойчивости некоторых бактерий к линезолиду (см. Lancet 357, 1179 (2001) и Lancet 358, 207-208 (2001)).
Понятно, что для более перспективного решения проблемы бактериальной резистентности требуются альтернативные подходы. Один из таких альтернативных подходов представляет собой сведение к минимуму, насколько это возможно, потенциала, который дает бактериям возможность развивать устойчивость к важным антибиотикам.
Таким образом, к стратегиям, которые могут быть приняты, относятся ограничение применения антибиотиков для лечения инфекций вне обострения, а также контроль за тем, какие антибиотики дают животным для стимуляции роста.
Тем не менее, для более эффективного решения проблемы необходимо понять действительные механизмы, которыми бактерии вырабатывают устойчивость к антибиотическим агентам. Для этого необходим, во-первых, анализ того, каким образом существующие на сегодняшний день антибиотические агенты уничтожают бактерии.
Антимикробные агенты нацелены на важные составляющие метаболизма бактерий. Например, β-лактамы (например, пенициллины и цефалоспорины) ингибируют синтез клеточной стенки, тогда как другие агенты ингибируют иной ряд мишеней, таких как ДНК-гираза (хинолоны), и синтез белка (например, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны). Диапазон организмов, против которых эффективны антимикробные агенты, варьирует в зависимости от того, какие организмы существенным образом зависят от стадии(й) метаболизма, которая(ые) ингибирует(ют)ся. Кроме того, влияние на бактерии может варьировать от одного лишь ингибирования роста (т.е. бактериостатический эффект, что видно на примере агентов, таких как тетрациклины) до полного уничтожения (т.е. бактерицидный эффект, что видно на примере пенициллина).
Бактерии появились на Земле более 3 миллионов лет назад, а в то время требовалось отвечать на огромное число стрессов окружающей среды. Возможно, поэтому неудивительно, что бактерии развили, казалось бы, неистощимое число механизмов, которыми они могут отвечать на метаболические стрессы, создаваемые для них антибиотическими агентами. Действительно, механизмы, которыми бактерии могут создавать устойчивость, включают такие различные стратегии как инактивация лекарственного средства, модификация сайта воздействия, модификация проницаемости клеточной стенки, сверхпродукция мишенного фермента и обход ингибированных стадий.
Тем не менее, было показано, что скорость возникновения резистентности к конкретному агенту изменяется в широких пределах в зависимости от факторов, таких как механизм действия агента, является ли способ уничтожения агента зависимым от времени или концентрации, эффективность против популяции бактерий и величина и продолжительность доступной концентрации в сыворотке.
Было предположено (см. статью в журнале Science 264, 388-393 (1994)), что наиболее склонны к развитию резистентности агенты, которые нацелены на единичные ферменты (например, рифампицин). Кроме того, чем дольше близкие к оптимальным уровни антимикробного агента находятся в контакте с бактериями, тем более вероятно появление резистентности.
Более того, в настоящее время известно, что многие бактериальные инфекции включают субпопуляции бактерий, которые фенотипически резистентны к антимикробным препаратам (см., например: J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988); J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993); J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000); там же 182, 6358-6365 (2000); там же 183, 6746-6751 (2001); FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001); и Trends in Microbiology 13, 34-40 (2005)). Обнаруживают несколько типов таких фенотипически резистентных бактерий, включая персистирующие бактерии, бактерии в стационарной фазе, а также находящиеся в толще биопленки. Тем не менее, каждый из этих типов отличается своей низкой скоростью роста (по сравнению с бактериями в log-фазе в тех же условиях). Также частыми отличиями таких бактерий являются истощение питательных веществ и высокая плотность клеток.
Несмотря на устойчивость к антимикробным агентам в состоянии своего медленного роста, фенотипически резистентные бактерии отличаются от генотипически резистентных тем, что они восстанавливают свою чувствительность к антимикробным препаратам при возвращении к состоянию быстрого роста (например, когда питательные вещества становятся более доступными для них).
Наличие фенотипически резистентных бактерий в инфекции приводит к необходимости длительных курсов антимикробных агентов, содержащих множественные дозы. Это происходит, поскольку устойчивые медленно размножающиеся бактерии создают пул «латентных» организмов, которые могут переходить к состоянию быстрого роста, когда позволяют условия (вследствие чего происходит по существу повторная инициация инфекции). Множественными дозами с течением времени борются с этой проблемой путем постепенного уничтожения «латентных» бактерий, которые переходят к «активной» форме.
Тем не менее, борьба с «латентными» бактериями путем применения длительных курсов антимикробных препаратов создает свои собственные проблемы. То есть длительное воздействие на бактерии субоптимальными концентрациями антимикробного агента может привести к появлению генотипически резистентных бактерий, которые затем могут быстро размножиться даже в присутствии высоких концентраций антимикробного препарата.
Длительные курсы антимикробных препаратов более вероятно содействуют появлению генотипической резистентности, чем более короткие курсы на основании того, что неразмножающиеся бактерии будут склонны к выживаемости и, что интересно, возможно будут обладать повышенной способностью мутировать к резистентности (см., например, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740 (1995); J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997); и Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)). Например, неделящаяся E. coli непрерывно мутирует к состоянию устойчивости к ципрофлоксацину во время семидневной экспозиции с данным агентом. Таким образом, «латентные» бактерии могут представлять собой один из источников генотипически резистентных бактерий.
В свете вышесказанного, новым подходом для противодействия проблеме бактериальной устойчивости может быть отбор и разработка антимикробных агентов на основе их способности уничтожать «латентные» микроорганизмы. Продукция таких агентов позволила бы среди прочего сократить схемы химиотерапии в лечении микробных инфекций, таким образом снижая частоту, с которой в микроорганизмах возникает генотипическая резистентность.
Некоторые соединения, содержащие скелет 4-(пирролидин-1-ил)хинолин, описываются в WO 92/17452; WO 98/05644; WO 02/094789; и WO 2006/070284. Ни в одном из этих документов не описывается, что соединения на основе 4-(пирролидин-1-ил)хинолиновой кольцевой системы уничтожают клинически латентные микроорганизмы.
Дополнительные соединения, содержащие скелет 4-(пирролидин-1-ил)хинолин, описываются в US 2006/217377 и WO 2006/071875. В этих документах описываются соединения на основе 4-(пирролидин-1-ил)хинолиновой кольцевой системы для применения лишь в качестве ингибиторов потенциалзависимых (калий или натрий) ионных каналов или в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов.
В статье Yao Xue Xue Bao 827-834 (1982) упоминается активность в отношении возбудителей малярии для некоторых 6-замещенных соединений (2,4-дипирролидин-1-ил) хиназолина.
К настоящему моменту авторы изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые 4-(пирролидин-1-ил)хинолины могут быть использованы для уничтожения клинически латентных микроорганизмов.
По первому аспекту изобретения предлагается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемого производного для получения лекарственного средства для уничтожения клинически латентных микроорганизмов, где соединение формулы I представлено структурой
где
Е представляет собой СН или N;
R1 представляет собой от одного до четырех заместителей в пирролидинильном кольце, причем каждый заместитель независимо представляет собой группу -X-R4а;
Х представляет собой
(а) простую связь,
(b) -O- или
(c) -N (R4b)-;
R4а и R4b независимо представляют
(а) Н,
(b) С1-12 алкил, С3-12 циклоалкил, С3-12 циклоалкенил (эти последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR5а, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, арила и Het1, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(с) арил или
(d) Het2;
R2 представляет
H,
(b) С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С4-12 циклоалкенил, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR6а, S(O)рR6b, S(O)2N(R6c)(R6d), N(R6e)S(O)2R6f, N(R6g)(R6h), B3-C(O)-B4-R6i, арила и Het3, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(с) арил или
(d) Het4;
R3 представляет собой H или от одного до четырех заместителей по конденсированному бензольному кольцу, выбранных из
(а) галогена,
(b) CN,
(c) С1-12 алкила, С2-12 алкенила, С2-12 алкинила, С3-12 циклоалкила, С4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR7а, S(O)qR7b, S(O)2N(R7c)(R7d), N(R7e)S(O)2R7f, N(R7g)(R7h), B5-C(O)-B6-R7i, арила и Het5, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(d) OR8a,
(e) S(O)rR8b,
(f) S(O)2N(R8c)(R8d),
(g) N(R8e)S(O)2R8f,
(h) N(R8g)(R8h),
(i) B7-C(O)-B8-R8i,
(j) арила или
(k) Het6;
R5а-R5i, R6а-R6i, R7а-R7i и R8а-R8i независимо представляют собой в каждом случае
(а) Н,
(b) С1-10 алкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-6 алкокси, арила и Het7),
(с) С3-10 циклоалкил, С4-10 циклоалкенил (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, =О, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, арила и Het8),
(d) арил или
(е) Het9,
при условии, что R5b, R6b, R7b или R8b отличаются от Н, если n, p, q или r соответственно принимают значения 1 или 2;
каждый арил независимо представляет собой С6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать либо одно, либо два кольца и может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из
(а) галогена,
(b) CN,
(c) С1-12 алкила, С2-12 алкенила, С2-12 алкинила, С3-12 циклоалкила, С4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR9а, S(O)tR9b, S(O)2N(R9c)(R9d), N(R9e)S(O)2R9f, N(R9g)(R9h), B9-C(O)-B10-R9i, фенила, нафтила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) и Het10, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(d) OR10a,
(e) S(O)uR10b,
(f) S(O)2N(R10c)(R10d),
(g) N(R10e)S(O)2R10f,
(h) N(R10g)(R10h),
(i) B11-C(O)-B12-R10i,
(j) фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(k) Het11;
R9а-R9i и R10а-R10i независимо представляют собой в каждом случае
(а) Н,
(b) С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С4-12 циклоалкенил (эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-6 алкила, С3-12 циклоалкила, С4-12 циклоалкенила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), С1-6 алкокси, NH2, N(H)-С1-6 алкила, N(С1-6 алкил)2, фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) и Het12, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(с) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, CN, галогена, С1-6 алкила и С1-6 алкокси) или
(е) Het13,
при условии, что R9b или R10b отличаются от Н, если t или u соответственно принимают значения 1 или 2;
Het1 - Het13 независимо представляют собой 4-14-членные гетероциклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эти гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из
(а) галогена,
(b) CN,
(c) С1-12 алкила, С2-12 алкенила, С2-12 алкинила, С3-12 циклоалкила, С4-12 циклоалкенила, эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR11а, S(O)vR11b, S(O)2N(R11c)(R11d), N(R11e)S(O)2R11f, N(R11g)(R11h), B13-C(O)-B14-R11i, фенила, нафтила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) и Hetа, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О,
(d) OR12a,
(e) =O,
(f) S(O)wR12b,
(g) S(O)2N(R12c)( R12d),
(h) N(R12e)S(O)2R12f,
(i) N(R12g)(R12h),
(j) B15-C(O)-B16-R12i,
(k) фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(l) Hetb;
R11а-R11i и R12а-R12i независимо представляют собой в каждом случае
(а) Н,
(b) С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С4-12 циклоалкенил (эти последние пять групп необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, С1-6 алкила, С3-12 циклоалкила, С4-12 циклоалкенила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), С1-6 алкокси, фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) и Hetс, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(с) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(е) Hetd,
при условии, что R11b или R12b отличаются от Н, если v или w соответственно принимают значения 1 или 2;
B1 - B16 независимо представляют собой простую связь, O, S, NH или N(R13);
n, p, q, r, s, t, u, v и w независимо принимают значения 0, 1 или 2;
R13 представляет
(а) С1-6 алкил,
(b) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси),
(с) С3-7 циклоалкил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси) или
(е) Hetе;
Hetа - Hetе независимо представляют собой 5-ти или 6-членные гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эти гетероцикличные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, =О и С1-6 алкила; и
если не указано иного
(i) алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы, а также алкильная часть алкоксигрупп могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена, и
(ii) циклоалкильная и циклоалкенильная группы могут содержать одно или два кольца и дополнительно могут представлять собой кольцо, конденсированное с одним или двумя бензольными кольцами.
Во избежание неопределенности, каждый заместитель -Х-R4а присоединяется к пирролидинильному кольцу через фрагмент Х.
При использовании в данном документе под термином «фармацевтически приемлемое производное» понимают:
(а) фармацевтически приемлемые соли либо с кислотами, либо с основаниями (например, кислотно-аддитивные соли) и/или
(b) сольваты (например, гидраты)
К кислотно-аддитивным солям, которые могут быть указаны, относятся карбоксилатные соли (например, соли формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, изобутират, гептаноат, деканоат, капрат, каприлат, стеарат, акрилат, капроат, пропиолат, аскорбат, цитрат, глюкуронат, глутамат, гликолят, α-гидроксибутират, лактат, тартрат, фенилацетат, манделат, фенилпропионат, фенилбутират, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, о-ацетоксибензоат, салицилат, никотинат, изоникотинат, циннамат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малат, малеат, гидроксималеат, гиппурат, фталат или терефталат), соли галиды (например, соли хлорид, бромид или йодид), соли сульфонаты (например, соли бензолсульфонат, метил-, бром- или хлорбензолсульфонат, ксиленсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, пропансульфонат, гидроксиэтансульфонат, 1- или 2-нафталинсульфонат или 1,5-нафталиндисульфонат) или соли сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрогенфосфат, дигидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат или нитрат и подобное.
Под термином «фармацевтически приемлемое производное» также понимают:
(а) С1-4 алкил четвертичные соли аммония; или
(b) N-оксиды
либо по двум третичным атомам N кольцевой системы 4-(пирролидин-1-ил)хинолина, либо по третичному атому N, который может присутствовать в любом из заместителей R1, R2 и R3.
Во избежание неопределенности, определения терминов арил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и алкоксигрупп, представленных выше, применяют, если не указано иного, при каждом использовании таких терминов в данном документе. Кроме того, одно или два бензольных кольца, которые могут быть конденсированы с циклоалкильными группами, могут нести один или несколько заместителей, определенных в отношении соответствующей циклоалкильной группы.
Под термином «галоген», используемым в данном документе, понимают хлор, бром и йод.
Гетероциклические (Het1-Het13 и Hetа-Hetе) группы по природе могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, целиком ароматическими или частично ароматическими. К гетероциклическим (Het1-Het13 и Hetа-Hetе) группам, которые могут быть указаны, относятся 1-азабицикло[2.2.2] октанил, бензимидазолил, бензо[c]изоксазолидинил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[e]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензо [b] фуранил, 1,3-дигидробензо[c]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, фуранил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо [1,2-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, индолил, изохинолинил, изоксазолидинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, нафто[1,2-b]фуранил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-c]пиридинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[е]пиримидин, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено[5,1-c]пиридинил, тиохроманил, тиазолил, 1,3,4-тиазоло[2,3-b]пиримидинил, ксантенил и подобное.
К заместителям Het2, которые могут быть указаны, относятся бензимидазолил (например, бензимидазол-2-ил), пиперидинил (например, пиперидин-4-ил), пиридинил (например, пиридин-3-ил) и пирролидинил (например, пирролидин-3-ил).
К заместителям Het6, которые могут быть указаны, относятся морфолинил (например, морфолин-4-ил), пиперидинил (например, пиперидин-4-ил) или, в частности, пирролидинонил (например, 1-пирролидин-2-он).
К заместителям Het7, которые могут быть указаны, относятся изоксазолил (например, изоксазол-3-ил) и пиридинил (например, пиридин-3-ил).
К заместителям Het9, которые могут быть указаны, относятся пиперидинил (например, пиперидин-1-ил) или, в частности, фуранил (например, фуран-2-ил), имидазолил (например, имидазол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил или изоксазол-5-ил), пиразинил (например, пиразин-2-ил), пиразолил (например, пиразол-3-ил или пиразол-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-4-ил) или пиридинил (например, пиридин-2-ил или пиридин-3-ил).
К заместителям Het11, которые могут быть указаны, относятся пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), пиперидинил (например, пиперидин-1-ил) и пиридинил (например, пиридин-3-ил).
К заместителям Het13, которые могут быть указаны, относится пиридинил (например, пиридин-3-ил).
При использовании в данном документе под термином «микроорганизмы» понимают:
(а) грибы (определенные ниже); и в особенности
(b) бактерии (определенные ниже).
В данном документе термины «микробный», «антимикробный» и «антимикробно» должны интерпретироваться в соответствии с определением «микроорганизмы». Например, под термином «микробный» понимают грибковый или, в особенности, бактериальный.
При использовании в данном документе под термином «клинически латентный» понимают микроорганизмы, которые являются жизнеспособными, но некультивируемыми (например, бактерии, которые нельзя детектировать стандартными техниками культивирования, но которые определяются и подсчитываются с помощью методик, таких как подсчет при разведении среды, микроскопия, или методик молекулярной биологии, таких как полимеразная цепная реакция).
Под термином «клинически латентный» также понимают микроорганизмы, которые фенотипически толерантны, например микроорганизмы, которые:
(а) чувствительны (например, в log-фазе) к биостатическим (например, бактериостатическим) эффектам общепринятых антимикробных агентов (т.е. микроорганизмы, для которых минимальная ингибирующая концентрация (MIC) общепринятых антимикробных средств по существу не изменяется); но
(b) обладают существенно сниженной чувствительностью к уничтожению, индуцированному лекарственным средством (например, микроорганизмы, для которых с каким-либо данным общепринятым антимикробным агентом отношение минимальной микробицидной концентрации (например, минимальной бактерицидной концентрации, МВС) к MIC принимает значения 10 или более).
В отношении пункта (а) выше, «по существу неизменяемый» относится к величинам MIC, которые находятся в пределах от 50 до 200% (например, от 90 до 110%) величины, определенной в стандартных для микроорганизма и интересующего общепринятого антимикробного агента условиях.
Во избежание неопределенности термин «клинически латентный» исключает микроорганизмы, которые генотипически резистентны к общепринятым антимикробным агентам (т.е. микроорганизмы, которые генетически отличаются от чувствительных к антимикробным препаратам членов того же рода и у которых наблюдается повышенная MIC (например, в log-фазе) для одного или нескольких общепринятых антимикробных агентов по сравнению с указанными чувствительными к антимикробным препаратам микроорганизмами).
Термин «клинически латентный» включает микроорганизмы, которые
(i) метаболически активны; но
(ii) обладают скоростью роста, которая ниже порога развития инфекционного заболевания.
Специалистам в данной области будет понятно, что под термином «порог развития инфекционного заболевания» понимают пороговую величину скорости роста, ниже которой симптомы инфекционного заболевания (у пациента, инфицированного соответствующим микроорганизмом) отсутствуют.
В отношении пункта (i) выше, метаболическая активность латентных микроорганизмов может быть определена несколькими способами, известными специалистам в данной области, например измерением уровней мРНК в микроорганизмах или определением скорости поглощения ими уридина. В связи с этим под термином «клинически латентный» дополнительно понимают микроорганизмы, которые по сравнению с тем же количеством микроорганизмов в состоянии логарифмической фазы роста (in vitro или in vivo) обладают сниженными, но все-таки существенными уровнями:
(I) мРНК (например, от 0,0001 до 50%, такими как от 1 до 30, от 5 до 25 или от 10 до 20% уровня мРНК); и/или
(II) поглощения уридина (например, [3Н] уридина) (например, от 0,0005 до 50%, такое как от 1 до 40, от 15 до 35 или от 20 до 30% уровня поглощения [3Н] уридина.
При использовании в данном документе под термином «общепринятый(е) антимикробный(е) агент(ы)» понимают:
(а) общепринятые противогрибковые агенты; и особенно
(b) общепринятые антибактериальные агенты,
где каждый из пунктов (а) и (b) определяется ниже.
При использовании в данном документе под термином «общепринятый(е) антимикробный(е) агент(ы)» понимают бактерицидные и бактериостатические агенты, которые известны из предшествующего уровня техники (т.е. агенты, которые были отобраны и разработаны на основе величин их MIC - точнее, их способности ингибировать рост бактерий). В связи с этим к конкретным общепринятым антибактериальным агентам, которые могут быть указаны, относятся какой-либо один или несколько агентов из следующего списка.
(а) β-лактамы, включающие:
(i) пенициллины, такие как
(I) бензилпенициллин, прокаин бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин, пропициллин, эпициллин, циклациллин, гетациллин, 6-аминопенициллановая кислота, пенициллиновая кислота, сульфон пенициллановой кислоты (сульбактам), пенициллин G, пенициллин V, фенетициллин, феноксиметилпенициллиновая кислота, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин,
D-(-)-пеницилламин, диклоксациллин, нафциллин и оксациллин,
(II) пенициллины, резистентные к пенициллиназе (например, флуклоксациллин),
(III) пенициллины широкого спектра (например, ампициллин, амиксициллин, метампициллин и бакампициллин),
(IV) противопсевдомональные пенициллины (например, карбоксипенициллины, такие как тикарциллин или уреидопенициллины, такие как пиперациллин),
(V) мециллинамы (например, пивмециллинам) или
(VI) комбинации любых двух или больше агентов, указанных в пунктах c (I) по (V) выше, или комбинации любых агентов, указанных в пунктах c (I) по (V) выше, с ингибитором β-лактамазы, таким как тазобактам или, в особенности, клавулановая кислота (которая необязательно находится в форме соли металла, например в форме соли со щелочным металлом, таким как натрий или особенно калий);
(ii) цефалоспорины, такие как цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефкапен, цефкапена пивоксил, цефдинир, цефдиторен, цефдиторена пивоксил, цефиксим, цефотаксим, цефпиром, цефподоксим, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефрадин, цефтазидим, цефтерам, цефтерама пивоксил, цефтриаксон, цефуроксим, цефуроксима аксетил, цефалоридин, цефацетрил, цефамандол, цефалоглицин, цефтобипрол, PPI-0903 (TAK-599), 7-аминоцефалоспорановая кислота, 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота, цефамандол, цефазолин, цефметазол, цефоперазон, цефсулодин, цефалоспорин С (цинковая соль), цефалотин, цефапирин; и
(iii) другие β-лактамы, такие как монобактамы (например, азтреонам), карбапенемы (например, имипенем (необязательно в комбинации с ингибитором фермента почек, таким как циластатин), меропенем, эртапенем, дорипенем (S-4661) и RO4908463 (CS-023)), пенемы (например, фаропенем) и 1-окса-β-лактамы (например, моксалактам).
(b) Тетрациклины, такие как тетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, лимециклин, миноциклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, меклоциклин и метациклин, а также глицилциклины (например, тигециклин).
(c) Аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, нетилмицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амастатин, бутирозин, бутирозин А, даунорубицин, дибекацин, дигидрострептомицин, G 418, гигромицин В, канамицин В, канамицин, кирромицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептозоцин и тиострептон.
(d) (i) Макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, амфотерицины В (например, амфотерицин В), бафиломицины (например, бафиломицин А1), брефелдины (например, брефелдин А), конканамицины (например, конканамицин А), филипин комплекс, джозамицин, мепартрицин, мидекамицин, нонактин, нистатин, олеандомицин, олигомицины (например, олигомицин А, олигомицин В и олигомицин С), пимарицин, рифампицин, рифамицин, розамицин, тилозин, виргиниамицин и фосфомицин.
(ii) Кетолиды, такие как телитромицин и цетромицин (АВТ-773).
(iii) Линкозамины, такие как линкомицин.
(e) Клиндамицин и клиндамицина 2-фосфат.
(f) Фениколы, такие как хлорамфеникол и тиамфеникол.
(g) Стероиды, такие как фузидиевая кислота (необязательно в форме соли металла, например в форме соли с щелочным металлом, таким как натрий).
(h) Гликопептиды, такие как ванкомицин, тейкопланин, блеомицин, флеомицин, ристомицин, телаванцин, далбаванцин и оритаванцин.
(i) Оксазолидиноны, такие как линезолид и AZD2563.
(j) Стрептограмины, такие как хинупристин и дальфопристин или их комбинация.
(k) (i) Пептиды, такие как полимиксины (например, колистин и полимиксин В), лизостафин, дурамицин, актиномицины (например, актиномицин С и актиномицин D), актинонин, 7-аминоактиномицин D, антимицин А, антипаин, бацитрацин, циклоспорин А, эхиномицин, грамицидины (например, грамицидин А и грамицидин С), миксотиазол, низин, парацельзин, валиномицин и виомицин.
(ii) Липопептиды, такие как даптомицин.
(iii) Липогликопептиды, такие как рамопланин.
(l) Сульфонамиды, такие как сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфахиноксалин, сульфатиазол (последние два агента необязательно находятся в форме соли металла, например в форме соли с щелочным металлом, таким как натрий), сукцинилсульфатиазол, сульфадиметоксин, сульфагуанидин, сульфаметазин, сульфамонометоксин, сульфаниламид и сульфасалазин.
(m) Триметоприм, необязательно в сочетании с сульфонамидом, таким как сульфаметоксазол (например, комбинация ко-тримоксазол).
(n) Противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, амикацин, капреомицин, канамицин, хинолоны (например, такие как в пункте (q) ниже), пара-аминосалициловая кислота, циклосерин и этионамид.
(o) Противолепрозные лекарственные средства, такие как дапсон, рифампицин и клофазимин.
(p) (i) Нитроимидазолы, такие как метронидазол и тинидазол.
(ii) Нитрофураны, такие как нитрофурантоин.
(q) Хинолоны, такие как налидиксовая кислота, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, гареноксацин, DX-619, WCK 771 (S-(-)-надифлоксацина аргининовая соль), 8-хинолинол, циноксацин, энрофлоксацин, флумехин, ломефлоксацин, оксолиновая кислота и пипемидиновая кислота.
(r) Производные аминокислот, такие как азасерин, бестатин, D-циклосерин, 1,10-фенантролин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин и L-аланил-L-1-аминоэтилфосфоновая кислота.
(s) Ауреолиевые кислоты, такие как хромомицин А3, митрамицин А и митомицин С.
(t) Бензохиноиды, такие как гербимицин А.
(u) Кумарин-гликозиды, такие как новобиоцин.
(v) Производные дифенилового эфира, такие как иргасан.
(w) Эпиполитиодиксопиперазины, такие как глиотоксин из Gliocladium fimbriatum.
(x) Производные жирных кислот, такие как церуленин.
(y) Глюкозамины, такие как 1-дезоксиманноджиримицин, 1-дезоксиноджиримицин и N-метил-1-дезоксиноджиримицин.
(z) Производные индола, такие как стауроспорин.
(aa) Диаминопиримидины, такие как иклаприм (AR-100).
(ab) Макролактамы, такие как аскомицин.
(ac) Таксоиды, такие как паклитаксел.
(ad) Статины, такие как мевастатин.
(ae) Полифеноловые кислоты, такие как (+)-усниновая кислота.
(af) Полиэфиры простые, такие как лазалоцид А, лономицин А, монензин, нигерицин и салиномицин.
(ag) Производные пиколиновой кислоты, такие как фузариевая кислота.
(ah) Пептидил-нуклеозиды, такие как бластицидин S, никкомицин, нурсеотрицин и пуромицин.
(ai) Нуклеозиды, такие как аденин 9-β-D-арабинофуранозид, 5-азацитидин, кордицепин, формицин А, туберцидин и туникамицин.
(aj) Плеуромутилины, такие как GSK-565154, GSK-275833 и тиамулин.
(ak) Ингибиторы пептидной деформилазы, такие как LВМ415 (NVP PDF-713) и ВВ 83698.
(al) Антибактериальные агенты для кожи, такие как фуцидин, бензамицин, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, сульфадиазин серебра, хлортетрациклин, метронидазол, мупироцин, фрамицитин, грамицидин, неомицина сульфат, полимиксины (например, полимиксин В) и гентамицин.
(am) Прочие агенты, такие как метенамин (гексамин), доксорубицин, пиерицидин А, стигмателлин, актидион, анизомицин, апрамицин, кумермицин А1, L(+)-молочная кислота, цитохалазины (например, цитохалазин В и цитохалазин D), эметин и иономицин.
К конкретным общепринятым антибактериальным агентам, которые могут быть указаны, относятся агенты, перечисленные в пунктах с (а) по (q) выше, такие как:
-циллины, перечисленные в пункте (a)(i) выше (например, амоксициллин, ампициллин, феноксиметилпенициллин или, особенно, ко-амоксиклав (ко-амоксициллин));
цефалоспорины, перечисленные в пункте (a)(ii) выше (например, цефуроксим, цефаклор или цефалексин);
карбапенемы, перечисленные в пункте (a)(iii) выше (например, эртапенем);
тетрациклины, перечисленные в пункте (b) выше (например, доксициклин или миноциклин);
макролиды, перечисленные в пункте (d)(i) выше (например, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин или, особенно, азитромицин);
кетолиды, перечисленные в пункте (d)(ii) выше (например, телитромицин);
оксазолидиноны, перечисленные в пункте (i) выше (например, линезолид);
липопептиды, перечисленные в пункте (k)(ii) выше (например, даптомицин);
триметоприм и комбинации с ним (например, ко-тримоксазол), перечисленные в пункте (m) выше;
нитрофураны, перечисленные в пункте (р) выше (например, нитрофурантоин); и
хинолоны, перечисленные в пункте (q) выше (например, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин или, особенно, левофлоксацин или моксифлоксацин).
При использовании в данном документе под термином «общепринятый(е) противогрибковый(е) агент(ы)» понимают фунгицидные и фунгистатические агенты, которые известны из предшествующего уровня техники (т.е. агенты, которые были отобраны и разработаны на основе величин их MIC - то есть их способности ингибировать рост грибов). В связи с этим к конкретным противогрибковым агентам, которые могут быть указаны, относятся какой-либо один или несколько агентов из следующего списка.
(а) азольные противогрибковые препараты, такие как имидазолы (например, клотримазол, эконазол, фентиконазол, кетоконазол, миконазол, сульконазол и тиоконазол) или триазолы (например, флуконазол, итраконазол и вориконазол);
(b) полиеновые противогрибковые препараты, такие как амфотерицин и нистатин;
(c) прочие противогрибковые агенты, такие как гризеофульвин, каспофунгин или флуцитозин, последние два агента необязательно используют в сочетании;
(d) аллиламиновые противогрибковые препараты, такие как тербинафин.
К вариантам осуществления соединений формулы I, которые могут быть указаны, относятся такие варианты, где:
(1) R1 представляет собой от одного до четырех заместителей (например, два заместителя или, в частности, один заместитель), по меньшей мере в одном из которых R4а и/или R4b отличается от Н;
(2) R4a представляет
(a) С1-12 алкил, С3-12 циклоалкил, С3-12 циклоалкенил (эти последние три группы замещены арилом или группой Het1 и необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR5а, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, арила и Het1, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(c) арил или
(d) Het2;
(3) R2 отличается от Н.
К дополнительным вариантам осуществления соединений формулы I, которые могут быть указаны, относятся такие варианты,
где:
(1) R1 представляет собой два заместителя или, в частности, один заместитель на пирролидинильном кольце, причем каждый заместитель независимо представляет собой группу -Х-R4а;
(2) Х представляет собой простую связь, -О- или -N(H)- (например, простую связь или -N(H)-);
(3) R4a представляет собой
(a) С1-8 алкил (например, С1-6 или С1-4 алкил, такой как метил) или С4-6 циклоалкил, эта алкильная или циклоалкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-2 алкила, С4-6 циклоалкила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из =О, галогена, метила и метокси), ОR5а, фенила, нафтила (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими (например, от одного до четырех) заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила или С3-6 циклоалкила, OR10а, S(O)2 R10b и -С(O)R10i) или
(b) фенил или нафтил (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими (например, от одного до четырех) заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила или С3-6 циклоалкила, OR10а, S(O)2R10b и -С(O)R10i);
(4) R2 представляет собой
(а) Н,
(b) С1-8 алкил (например, С1-6 алкил, такой как С1-4 алкил или, в частности, метил), С2-8 алкенил, С2-8 алкинил, С3-6 циклоалкил, последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси;
(5) R3 представляет собой Н или от одного до четырех (например, два или, в частности, один) заместителей на конденсированном бензольном кольце (например, от одного до четырех заместителей, включая по меньшей мере один заместитель в положении 6 хинолиновой или хиназолиновой кольцевой системы), выбранных из
(а) галогена,
(b) CN,
(с) С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С4-6 циклоалкила, последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-3 алкила, С2-3 алкенила, С2-3 алкинила, С4-6 циклоалкила, OR7а, N(Н)S(O)2 R7f, N(Н)(R7h), -С(O)R7i, арила и Het5,
(d) OR8a,
(e) S(O)2R8b,
(f) S(O)2N(R8c)(R8d),
(g) N(R8e)S(O)2R8f,
(h) N(R8g)(R8h),
(i) -C(O)R8i, -N(R13)C(O)R8i, OC(O)R8i, C(O)N(H)R8i, C(O)OR8i,
(j) арила или
(k) Het6;
(6) R5а представляет в каждом случае
(а) С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, С1-2 алкокси, фенила и нафтила, последние две группы необязательно замещены одним или несколькими (например, от одного до четырех) заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила или С3-6 циклоалкила, ОR10а, S(O)2R10b и -С(О)R10i),
(b) С3-6 циклоалкил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, =О, метила, метокси и фенила),
(с) фенил или нафтил (последние две группы необязательно замещены одним или несколькими (например, от одного до четырех) заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила или С3-6 циклоалкила, ОR10а, S(O)2R10b и -С(О)R10i);
(7) R7а-R7i и R8а-R8i независимо представляют собой в каждом случае
(а) Н,
(b) С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, метокси, арила и Het7),
(с) С4-6 циклоалкил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, =О, метила, метокси, арила и Het8),
(d) арил или
(е) Het9,
при условии, что R7b или R8b отличаются от Н, если q или r соответственно принимают значения 1 или 2;
(8) R10а, R10b и R10i независимо представляют собой в каждом случае
(а) С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С4-6 циклоалкил (последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси) или
(с) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, С1-2 алкилила и С1-2 алкокси);
(9) Het6 представляет собой 4-7-членную ароматическую частично ненасыщенную или, в частности, полностью насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота (который может образовывать точку присоединения группы Het6 к остатку молекулы) и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила, метокси и =О;
(10) Het7-Het9 независимо представляют собой 5-10-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие один или несколько (например, от одного до трех) гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, эти гетероциклические группы могут содержать одно или два кольца и могут быть замещены одним или несколькими (например, одним или двумя) заместителями, выбранными из
(а) галогена,
(b) CN,
(c) С1-8 алкила (например, С1-6 алкила, такого как С1-4 алкил или, в частности, метил), С2-8 алкенила, С2-8 алкинила, С4-6 циклоалкила, последние четыре группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и метокси,
(d) OR12a,
(i) N(H)( R12h),
(j) -C(O)R12i, -N(H)C(O)R12i, -OC(O)R12i, -C(O)N(H)R12i, -C(O)OR12i,
(k) фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, метила и метокси) или
(l) Hetb;
(11) R12а, R12h и R12i независимо представляют собой в каждом случае H, С1-2 алкил или фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, галогена, метила и метокси);
(12) R13 представляет собой С1-3 алкил (например, метил) или, в частности, Н;
(13) Hetb представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, эта гетероциклическая группа необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из галогена и метила;
(14) если не указано иного, алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы, а также алкильная часть алкоксигрупп не замещаются;
(15) если не указано иного, циклоалкильные группы содержат одно или (если имеется достаточное количество атомов С) два кольца и необязательно кольцо конденсировано с бензольным кольцом (таким образом, чтобы образовать группу, такую как, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или, в частности, инданил).
К дополнительным вариантам осуществления соединений формулы I, которые могут быть указаны, относятся варианты, где:
(1) Е представляет собой СН;
(2) R1 представляет собой один заместитель -Х-R4а на пирролидинильном кольце (например, заместитель по 3 положению кольца);
(3) Х представляет собой простую связь или -N(H)-;
(4) R4а представляет
(a) С1-2 алкил (такой как метил), эта алкильная группа замещается одним или несколькими заместителями, выбранными из фенила (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими (например, двумя или, в частности, одним) заместителями, выбранными из галогена (например, хлора), CN, С1-3 алкила и ОR10а), или
(b) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими (например, двумя или, в частности, одним) заместителями, выбранными из галогена (например, хлора), CN, С1-3 алкила и ОR10а);
(5) R2 представляет собой С1-2 алкил, такой как метил;
(6) R3 представляет собой от одного до четырех заместителей на конденсированном бензольном кольце, включая по меньшей мере один заместитель в положении 6 хинолиновой или хиназолиновой кольцевой системы, где каждый заместитель независимо выбирают из
(а) галогена (например, хлора),
(b) ОR8а,
(с) N(H)S(O)2R8f,
(d) N(H)( R8h),
(e) -N(H)C(O)R8i, C(O)N(H)R8i или
(f) Het6;
(7) R8a-R8i независимо представляют собой в каждом случае
(а) С1-4 алкил (например, метил или этил), необязательно замещенный фенилом (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-2 алкила, метокси, этокси и S(O)2-(С1-2 алкила)) или Het7,
(b) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, С1-2 алкила, метокси, этокси и S(O)2-(С1-2 алкила)) или
(е) Het9;
(8) R10а представляет собой С1-4 алкил (например, метил);
(9) Het6 представляет собой 5- или 6-членную полностью насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота (этот атом образует точку присоединения группы Het6 к остатку молекулы) и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, метила и =О;
(10) Het7-Het9 независимо представляют собой 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до трех (например, один или два) гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы (например, выбранных из кислорода и/или азота), эти гетероциклические группы могут быть замещены одним или несколькими (например, одним или двумя) заместителями, выбранными из галогена, CN и С1-2 алкила (например, метила).
В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia,
где R1а представляет собой -Х-R4а;
R1b представляет собой H или один или два заместителя на пирролидинильном кольце, причем каждый заместитель независимо представляет собой группу -Х-R4а;
и Е, Х, R2, R3 и R4а определены в данном документе ранее.
Далее в данном документе под соединениями формулы I, если в контексте не указано иного, понимают соединения формулы Ia. Напротив, при обращении к конкретным вариантам осуществления соединений формулы Ia эти варианты осуществления применяют в равной мере в соответствующих случаях к соединениям формулы I.
К вариантам осуществления соединений формулы Ia, которые могут быть указаны, относятся варианты, в которых структурный фрагмент
находится в:
(а) R-конфигурации по атому С, к которому присоединен R1а; или
(b) S-конфигурации по атому С, к которому присоединен R1а.
К дополнительным вариантам осуществления соединений формулы Ia, которые могут быть указаны, относятся варианты, где:
(1) Е представляет собой СН;
(2) R1b представляет собой Н;
(3) -Х-R4а представляет собой
(а) фенил (последняя группа необязательно замещена одним или несколькими (например, двумя или, в частности, одним) заместителями, выбранными из галогена (например, хлора) и метокси),
(b) СН2-фенил (фенильная часть этой группы необязательно замещена одним или несколькими (например, двумя или, в частности, одним) заместителями, выбранными из галогена (например, хлора) и метокси, но в конкретном варианте осуществления не замещается) или
(с) NH-фенил (фенильная часть этой группы необязательно замещена одним или несколькими (например, двумя или, в частности, одним) заместителями, выбранными из галогена (например, хлора) и метокси, но в конкретном варианте осуществления не замещается);
(4) R2 представляет собой метил;
(5) R3 представляет собой один или два заместителя (например, один заместитель) на конденсированном бензольном кольце, включая по меньшей мере один заместитель в положении 6 хинолиновой или хиназолиновой кольцевой системы, где каждый заместитель независимо выбирают из галогена (например, хлора), ОR8а, N(H)S(O)2R8f, N(H)(R8h), -N(H)C(O)R8i или Het6 (например, каждый заместитель независимо выбирают из ОR8а, N(H)(R8h), -N(H)C(O)R8i или Het6);
(6) R8а представляет собой
(а) фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель по 2- или, особенно, 4 положению), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3 (например, выбранными из метокси и S(O)2СН3),
(b) С1-2 алкил, замещенный фенилом, последняя группа необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель по 2- или, особенно, 4 положению), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3 (например, выбранными из метокси и S(O)2СН3) или
(с) С1-2 алкил, замещенный гетероциклической группой Het7;
(7) R8f представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель во 2- или, особенно, 4 положении), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3;
(8) R8h представляет собой С1-2 алкил (например, метил), замещенный фенилом, последняя группа необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель во 2- или, особенно, 4 положении), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3 (например, выбранными из CN и метокси);
(6) R8i представляет собой
(а) фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель во 2- или, особенно, 4 положении), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3 (например, выбранными из хлора, метила и метокси),
(b) С1-3 алкил (например, метил или этил), замещенный фенилом, последняя группа необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как один заместитель во 2- или, особенно, 4 положении), выбранными из галогена, CN, метила, метокси и S(O)2СН3 (например, выбранными из хлора, метила и метокси),
(с) С1-2 алкил, замещенный гетероциклической группой Het7 или
(d) Het9;
(9) Het6 представляет собой пирролидин-1-ил, замещенный заместителями в количестве от одного до трех (например, одним заместителем, таким как единственный заместитель во 2-м положении), выбранными из галогена, метила, и =О (например, заместитель =О);
(10) Het7 и Het9 независимо представляют собой 5- или 6-членные ароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до трех (например, один или два) гетероатомов, выбранных из кислорода и/или азота, эти гетероциклические группы могут быть замещены одним или несколькими (например, одним или двумя) заместителями, выбранными из галогена и метила (например, замещены двумя или, особенно, одной метильной группой).
К конкретным заместителям R1а, которые могут быть указаны в связи с соединениями формулы Ia, относятся фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, бензил и фениламино.
К конкретным заместителям R3 (например, в виде единственного заместителя в положении 6 хинолиновой или хиназолиновой кольцевой системы), которые могут быть указаны в связи с соединениями формулы Ia, относятся:
хлор;
фенокси;
бензилокси; 4-метансульфонилбензилокси; 4-метоксибензилокси;
2-фенилэтокси;
5-метилизоксазол-3-илметокси;
бензиламино; (4-цианобензил)амино; (4-метоксибензил)амино;
фенилкарбониламино; (4-хлорфенил)карбониламино; (4-метоксифенил)карбониламино; (2-метилфенил)карбониламино;
фенилметилкарбониламино; (4-хлорфенил)метилкарбониламино; (4-метоксифенил)метилкарбониламино;
фуран-2-илкарбониламино;
3-метил-3Н-имидазол-4-илкарбониламино;
5-метил-изоксазол-3-илкарбониламино; 3,5-диметилизоксазол-4-илкарбониламино;
2-фенилэтилкарбониламино;
пиразин-2-илкарбониламино;
5-метил-1Н-пиразол-3-илкарбониламино; 1Н-пиразол-4-илкарбониламино;
пиридазин-4-илкарбониламино;
пиридин-2-илкарбониламино; пиридин-3-илкарбониламино;
2-(3-метил-изоксазол-5-ил) метилкарбониламино;
бензолсульфониламино; и
2-оксопирролидин-1-ил.
К вариантам осуществления изобретения, которые могут быть указаны, относятся варианты, в которых соединение формулы I представляет собой соединение примеров с 1 по 39 ниже, такое как:
2-метил-6-фенэтилокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
4-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолина гидрохлорид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты; или
N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид
или их фармацевтически приемлемое производное.
К дополнительным вариантам осуществления изобретения, которые могут быть указаны, относятся варианты, в которых соединение формулы I представляет собой соединение формулы Iа, где соединение находится в R-конфигурации по атому С, к которому присоединен R1а, и выбирают из:
(i) 4-((R)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолина;
(ii) 4-[(R)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолина;
(iii) [2-метил-4-((R)-3-фенил-пирролидин-1-ил)-хинолин-6-ил]амида 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты; и
(iv) N-[4-((R)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил] бензамида,
или их фармацевтически приемлемого производного.
К характерным соединениям, которые могут быть указаны в этом отношении, относятся соединения (i) и (iv) выше и их фармацевтически приемлемые производные.
К другим дополнительным вариантам осуществления изобретения, которые могут быть указаны, относятся варианты, в которых соединение формулы I представляет собой соединение формулы Iа, где соединение находится в S-конфигурации по атому С, к которому присоединен R1а, и выбирают из:
(I) 4-((S)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолина;
(II) 4-[(S)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолина;
(III) [2-метил-4-((S)-3-фенил-пирролидин-1-ил)-хинолин-6-ил]амида 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты; и
(IV) N-[4-((S)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил] бензамида,
или их фармацевтически приемлемого производного.
К характерным соединениям, которые могут быть указаны в этом отношении, относятся соединения (I) и (IV) выше и их фармацевтически приемлемые производные.
Лекарственное средство, указанное в первом аспекте изобретения, может быть использовано в способе медикаментозного лечения. Таким образом, по второму аспекту изобретения предлагается:
(i) способ уничтожения клинически латентных микроорганизмов у млекопитающего, инфицированного такими латентными микроорганизмами, который включает введение указанному млекопитающему микробицидно эффективного количества соединения формулы I, определенного в данном документе ранее; и
(ii) соединение формулы I, определенное в данном документе ранее, для применения в уничтожении клинически латентных микроорганизмов у млекопитающего, инфицированного такими латентными микроорганизмами.
Более того, соединение формулы I может быть использовано для уничтожения клинически латентных микроорганизмов. Таким образом, по третьему аспекту изобретения предлагается применение соединения формулы I, определенного в данном документе ранее, для уничтожения клинически латентных микроорганизмов. В одном из вариантов осуществления применение по этому аспекту изобретения представляет собой применение ex vivo.
Помимо уничтожения клинически латентных микроорганизмов авторы изобретения обнаружили, что соединения формулы I способны уничтожать микроорганизмы большого числа различных фенотипов, включая микроорганизмы в фазе роста.
В этом отношении по четвертому, пятому, шестому и седьмому аспектам изобретения предлагаются, соответственно:
(а) применение соединения формулы I, определенного в данном документе ранее, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики микробной инфекции;
(b) способ лечения или профилактики микробной инфекции у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему антимикробно эффективного количества соединения формулы I, определенного в данном документе ранее;
(c) применение (например, применение ex vivo) соединения формулы I для уничтожения микроорганизмов;
(d) соединение формулы I, определенное в данном документе ранее, для применения в лечении или профилактике микробной инфекции у млекопитающего.
Во избежание неопределенности, под термином «лечение», используемым в настоящем документе, понимают терапевтическое и/или профилактическое лечение.
Как указано выше, применение по третьему и шестому аспектам изобретения может представлять собой применение ex vivo, такое как применение соединения формулы I, определенного в данном документе ранее:
(а) в качестве стерилизующего агента; или
(b) в качестве консерванта.
В свою очередь, соединения формулы I могут использоваться в способах стерилизации или консервации, таких как:
(i) способ стерилизации объекта, включающий применение к указанному объекту соединения формулы I, определенного в данном документе ранее; или
(ii) способ консервации неорганического или предпочтительно органического материала, включающий контактактирование, объединение или смешивание указанного материала с соединением формулы I, определенным в данном документе ранее.
В отношении способа, описанного в пункте (i) выше, объект предпочтительно отличается от организма человека или животного. Кроме того, к материалам, которые могут быть законсервированы по способу, описанному в пункте (ii) выше, относятся полимеры, лубриканты, краски, волокна, изделия из кожи, бумага, продукты питания, вода и водные смеси и растворы.
При использовании для уничтожения клинически латентных микроорганизмов или для лечения микробной инфекции соединения формулы I могут быть использованы либо самостоятельно (т.е. в виде отдельных микробицидных или антимикробных агентов) или в сочетании с каким-либо одним или несколькими общепринятыми антимикробными агентами, описанными выше.
Кроме того, при использовании в качестве стерилизующего агента соединения формулы I могут быть использованы либо самостоятельно, либо в сочетании с общепринятым стерилизующим агентом. Под термином «общепринятый стерилизующий агент», используемым в данном документе, понимают спирты (например, промышленные метилированные спирты или этанол), хлорид натрия, тимол, хлоргексидин, катионные поверхностно-активные вещества (например, цетримид), йод (необязательно в сочетании с повидоном), фенолы (например, триклозан), оксиданты (например, перекись водорода, перманганат калия или гипохлорит натрия) и какой-либо один или несколько общепринятых антимикробных агентов, описанных выше.
Таким образом, по восьмому и девятому аспектам изобретения предлагается, соответственно:
(а) комбинированный продукт, содержащий
(А) соединение формулы I, определенное в данном документе выше, и
(В) общепринятый антимикробный агент, определенный в данном документе выше,
где каждый из компонентов (А) и (В) находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(b) композиция, содержащая соединение формулы I, определенное в данном документе выше, и общепринятый стерилизующий агент, определенный в данном документе выше, или их соль и/или сольват.
Комбинированный продукт по восьмому аспекту изобретения обеспечивает введение компонента (А) в сочетании с компонентом (В) и может, таким образом, находиться либо в виде отдельных композиций, в которых по меньшей мере одна из этих композиций содержит компонент (А) и по меньшей мере одна содержит компонент (В), или может быть представлен (т.е. быть составленным) в виде комбинированного препарата (т.е. представлен в виде одной композиции, включающей компонент (А) и компонент (В)).
Таким образом, дополнительно предлагаются:
(1) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, определенное в данном документе выше, и общепринятый антимикробный агент, определенный в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем (эта композиция далее в настоящем документе обозначается как «комбинированный препарат»); и
(2) набор, части которого содержат компоненты:
(I) фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I, определенное в данном документе выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
(II) фармацевтическую композицию, включающую общепринятый антимикробный агент, определенный в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,
каждый из компонентов (I) и (II) предлагаются в форме, которая подходит для введения в сочетании с другой.
Компонент (I) набора представляет собой, таким образом, компонент (А) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Аналогично компонент (II) представляет собой компонент (В) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
По десятому аспекту изобретения предлагается способ создания набора, определенного выше, включающий приведение компонента (I), определенного выше, в ассоциацию с компонентом (II), определенным выше, таким образом, помещая два компонента, подходящих для введения, вместе друг с другом.
Под приведением двух компонентов «в ассоциацию» друг с другом авторы понимают, что компоненты (I) и (II) набора могут быть:
(i) предложены в виде отдельных композиций (т.е. независимо друг от друга), которые впоследствии объединяют для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или
(ii) упакованы и представлены вместе в виде отдельных компонентов «комбинированной упаковки» для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.
Таким образом, дополнительно предлагается набор, части которого содержат:
(1) один из компонентов (I) и (II), определенных в данном документе; вместе с
(2) руководством по применению этого компонента вместе с другим компонентом из двух возможных.
Для обеспечения повторной дозировки набор, описанный в данном документе, может содержать более чем одну композицию, включающую подходящее количество/дозу компонента (А), и/или более чем одну композицию, включающую подходящее количество/дозу компонента (В). Если присутствует более одной композиции (содержащей то или иное активное соединение), то такие композиции могут быть одинаковыми или могут отличаться в пересчете на дозу компонента (А) или компонента (В), химическим составом и/или физической формой.
Комбинированный продукт по восьмому аспекту изобретения может быть использован для уничтожения клинически латентных микроорганизмов и/или лечения микробной инфекции. Таким образом, в дополнительных аспектах изобретения предлагаются:
(i) применение комбинированного продукта по восьмому аспекту изобретения для получения лекарственного средства для уничтожения клинически латентных микроорганизмов;
(ii) способ уничтожения клинически латентных микроорганизмов у млекопитающего, инфицированного такими латентными микроорганизмами, включающий введение указанному млекопитающему микробицидно эффективного количества комбинированного продукта по восьмому аспекту изобретения;
(iii) комбинированный продукт по восьмому аспекту изобретения для применения в уничтожении клинически латентных микроорганизмов у млекопитающего, инфицированного такими латентными микроорганизмами;
(iv) применение комбинированного продукта по восьмому аспекту изобретения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики микробной инфекции;
(v) способ лечения или профилактики микробной инфекции у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему антимикробно эффективного количества комбинированного продукта по восьмому аспекту изобретения; и
(vi) комбинированный продукт по восьмому аспекту изобретения для применения в лечении или профилактике микробной инфекции у млекопитающего.
Способ (v) выше создает преимущество, заключающееся в том, что количество общепринятого антимикробного агента, необходимого для лечения микробной инфекции, снижается по сравнению с количеством, требуемым в отсутствие соединения формулы I.
При использовании в данном документе под терминами «бактерии» (и их производными, такими как «бактериальная инфекция») понимают организмы (или инфекции, обусловленные организмами) следующих классов и конкретных видов:
Грамположительные кокки, такие как
стафилококки (например, Staph. aureus, Staph. epidermidis, Staph. saprophytics, Staph. auricularis, Staph. capitis capitis, Staph. c. ureolyticus, Staph. caprae, Staph. cohnii cohnii, Staph. c. urealyticus, Staph. equorum, Staph. gallinarυm, Staph. haemolyticus, Staph. hominis hominis, Staph. h. novobiosepticius, Staph. hyicus, Staph. intermedius, Staph. lugdunensis, Staph. pasteuri, Staph. saccharolyticus, Staph. schleiferi schleiferi, Staph. s. coagulans, Staph. sciuri, Staph. simulans, Staph. wameri and Staph. xylosus) и
стрептококки (например,
бета-гемолитические пиогенные стрептококки (такие как beta-haemolytic, pyogenic streptococci (такие как Strept. agalactiae, Strept. canis, Strept. dysgalactiae dysgalactiae, Strept. dysgalactiae equisimilis, Strept. equi equi, Strept. equi zooepidemicus, Strept. iniae, Strept. porcinus and Strept. pyogenes),
микроаэрофильные пиогенные стрептококки (Streptococcus “milleri”, такие как Strept. anginosus, Strept. constellatus constellatus, Strept. constellatus pharyngidis and Strept. intermedius),
стрептококки ротовой полости групп “mitis” (альфа-гемолитические - Streptococcus “viridans”, такие как Strept. mitis, Strept. oralis, Strept. sanguinis, Strept. cristatus, Strept. gordonii and Strept. parasanguinis), “salivarius” (негемолитические, такие как Strept. salivarius и Strept. vestibularis) и “mutans” (стрептококки поверхности зубов, такие как Strept. criceti, Strept. mutans, Strept. ratti и Strept. sobrinus),
Strept. acidominimus, Strept. bovis, Strept. faecalis, Strept. equinus, Strept. pneumoniae and Strept. suis,
или стрептококки, альтернативно классифицируемые как стрептококки групп A, B, C, D, E, G, L, P, U или V);
Грамотрицательные кокки, такие как Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria cinerea, Neisseria elongate, Neisseria flavescens, Neisseria lactamica, Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria subflava и Neisseria weaveri;
Bacillaceae, такие как Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Bacillus stearothermophilus and Bacillus cereus;
Enterobacteriaceae, такие как
Escherichia coli,
Enterobacter (например, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans и Enterobacter cloacae)
Citrobacter (такие как Citrob. freundii и Citrob. divernis),
Hafnia (например, Hafnia alvei),
Erwinia (например, Erwinia persicinus),
Morganella morganii,
Salmonella (Salmonella enterica и Salmonella typhi),
Shigella (например, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii и Shigella sonnei),
Klebsiella (например, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Klebs. ornitholytica, Klebs. planticola, Klebs. ozaenae, Klebs. ternigena, Klebs. granulomatis (Calymmatobacterium granulomatis) и Klebs. minoscleromatis),
Proteus (например, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri и Pr. vulgaris),
Providencia (например, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri и Providencia stuartii),
Serratia (например, Serratia marcescens and Serratia liquifaciens), и
Yersinia (например, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis) ;
Enterococci (например, Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus flavescens, Enterococcus gallinarum, Enterococcus hirae, Enterococcus malodoratus, Enterococcus mundtii, Enterococcus pseudoavium, Enterococcus raffinosus и Enterococcus solitarius);
Helicobacter (например, Helicobacter pylori, Helicobacter cinaedi и Helicobacter fennelliae);
Acinetobacter (например, A. baumanii, A. calcoaceticus, A. haemolyticus, A. johnsonii, A. junii, A. Iwoffi и A. radioresistens);
Pseudomonas (например, Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia (Stenotrophomonas maltophilia), Ps. alcaligenes, Ps. chlororaphis, Ps. fluorescens, Ps. luteola. Ps. mendocina, Ps. monteilii, Ps. oryzihabitans, Ps. pertocinogena, Ps. pseudalcaligenes, Ps. putida и Ps. stutzeri);
Bacteriodes fragilis;
Peptococcus (например, Peptococcus niger);
Peptostreptococcus;
Clostridium (например, C. perfringens, C. difficile, C. botulinum, C. tetani, C. absonum, C. argentinense, C. baratii, C. bifermentans, C. beijerinckii, C. butyricum, C. cadaveris, C. carnis, C. celatum, C. clostridioforme, C. cochlearium, C. cocleatum, C. fallax, C. ghonii, C. glycolicum, C. haemolyticum, C. hastiforme, C. histolyticum, C. indolis, C. innocuum, C. irregulare, C. leptum, C. limosum, C. malenominatum, C. novyi, C. oroticum, C. paraputrificum, C. piliforme, C. putrefasciens, C. ramosum, C. septicum, C. sordelii, C. sphenoides, C. sporogenes, C. subterminale, C. symbiosum и C. tertium);
Mycoplasma (например, M. pneumoniae, M. hominis, M. genitalium и M. urealyticum);
Mycobacteria (например, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium leprae, Mycobacterium smegmitis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium alvei, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium aurum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium branderi, Mycobacterium brumae, Mycobacterium celatum, Mycobacterium chubense, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium cookii, Mycobacterium flavescens, Mycobacterium gadium, Mycobacterium gastri, Mycobacterium genavense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium goodii, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium hassicum, Mycobacterium intracellular, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium heidelberense, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium microgenicum, Mycobacterium microti, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium nonchromogenicum, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium terrae, Mycobacterium thermoresistabile, Mycobacterium triplex, Mycobacterium triviale, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium wolinskyi и Mycobacterium xenopi);
Haemophilus (например, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Haemophilus aegyptius, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus и Haemophilus parahaemolyticus);
Actinobacillus (например, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Actinobacillus equuli, Actinobacillus hominis, Actinobacillus lignieresii, Actinobacillus suis и Actinobacillus ureae);
Actinomyces (например, Actinomyces israelii);
Propionibacteria (например, Propionibacterium acnes);
Brucella (например, Brucella abortus, Brucella canis, Brucella melintensis и Brucella suis);
Campylobacter (например, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter lari и Campylobacter fetus);
Listeria monocytogenes;
Vibrio (например, Vibrio cholerae and Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio carchariae, Vibrio fluvialis, Vibrio furnissii, Vibrio hollisae, Vibrio metschnikovii, Vibrio mimicus и Vibrio vulnificus);
Erysipelothrix rhusopathiae;
Corynebacteriaceae (например, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium и Corynebacterium urealyticum);
Spirochaetaceae, такие как Borrelia (например, Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii, Borrelia andersonii, Borrelia bissettii, Borrelia garinii, Borrelia japonica, Borrelia lusitaniae, Borrelia tanukii, Borrelia turdi, Borrelia valaisiana, Borrelia caucasica, Borrelia crocidurae, Borrelia duttoni, Borrelia graingeri, Borrelia hermsii, Borrelia hispanica, Borrelia latyschewii, Borrelia mazzottii, Borrelia parkeri, Borrelia persica, Borrelia turicatae и Borrelia venezuelensis) и Treponema (Treponema pallidum ssp. pallidum, Treponema pallidum ssp. endemicum, Treponema pallidum ssp. pertenue и Treponema carateum);
Pasteurella (например, Pasteurella aerogenes, Pasteurella bettyae, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella gallinarum, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida multocida, Pasteurella multocida gallicida, Pasteurella multocida septica, Pasteurella pneumotropica и Pasteurella stomatis);
Bordetella (например, Bordetella bronchiseptica, Bordetella hinzii, Bordetella holmseii, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis и Bordetella trematum);
Nocardiaceae, такие как Nocardia (например, Nocardia asteroides и Nocardia brasiliensis);
Rickettsia (например, Ricksettsii или Coxiella burnetii);
Legionella (например, Legionella anisa, Legionella birminghamensis, Legionalla bozemanii, Legionalla cincinnatiensis, Legionalla dumoffii, Legionalla feeleii, Legionalla gormanii, Legionalla hackeliae, Legionalla israelensis, Legionalla jordanis, Legionalla lansingensis, Legionalla longbeachae, Legionalla maceachernii, Legionalla micdadei, Legionalla oakridgensis, Legionalla pneumophila, Legionalla sainthelensi, Legionalla tucsonensis и Legionalla wadsworthii);
Moraxella catarrhalis;
Stenotrophomonas maltophilia;
Burkholderia cepacia;
Francisella tularensis;
Gardnerella (например, Gardneralla vaginalis и Gardneralla mobiluncus);
Streptobacillus moniliformis;
Flavobacteriaceae, такие как Capnocytophaga (например, Capnocytophaga canimorsυs, Capnocytophaga cynodegmi, Capnocytophaga gingivalis, Capnocytophaga granulosa, Capnocytophaga haemolytica, Capnocytophaga ochracea и Capnocytophaga sputigena);
Bartonella (Bartonella bacilliformis, Bartonella clarridgeiae, Bartonella elizabethae, Bartonella henselae, Bartonella quintana и Bartonella vinsonii arupensis);
Leptospira (например, Leptospira biflexa, Leptospira borgpetersenii, Leptospira inadai, Leptospira interrogans, Leptospira kirschneri, Leptospira noguchii, Leptospira santarosai и Leptospira weilii);
Spirillium (например, Spirillum minus);
Bacteroides (например, Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides coagulans, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides forsythus, Bacteroides fragilis, Bacteroides merdae, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides pyogenes, Bacteroides splanchinicus, Bacteroides stercoris, Bacteroides tectus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus и Bacteroides vulgatus);
Prevotella (например, Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella corporis, Prevotella dentalis (Mitsuokella dentalis), Prevotella denticola, Prevotella disiens, Prevotella enoeca, Prevotella heparinolytica, Prevotella intermedia, Prevotella loeschii, Prevotella melaninogenica, Prevotella nigrescens, Prevotella oralis, Prevotella oris, Prevotella oulora, Prevotella tannerae, Prevotella venoralis и Prevotella zoogleoformans);
Porphyromonas (например, Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas cangingivalis, Porphyromonas canons, Porphyromonas cansulci, Porphyromonas catoniae, Porphyromonas circumdentaria, Porphyromonas crevioricanis, Porphyromonas endodontalis, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas gingivicanis, Porphyromonas levii и Porphyromonas macacae);
Fusobacterium (например, F. gonadiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrogenes, F. necrophorum necrophorum, F. necrophorum fundiliforme, F. nucleatum nucleatum, F. nucleatum fusiforme, F. nucleatum polymorphum, F. nucleatum vincentii, F. periodonticum, F. russii, F. ulcerans и F. varium);
Chlamydia (например, Chlamydia trachomatis);
Chlamydophila (например, Chlamydophila abortus (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae {Chlamydia pneumoniae) и Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci));
Leuconostoc (например, Leuconostoc citreum, Leuconostoc cremoris, Leuconostoc dextranicum, Leuconostoc lactis, Leuconostoc mesenteroides и Leuconostoc pseudomesenteroides) ;
Gemella (например, Gemella bergeri, Gemella haemolysans, Gemella morbillorum и Gemella sanguinis); и
Ureaplasma (например, Ureaplasma parvum и Ureaplasma urealyticum).
В одном из вариантов осуществления изобретения под термином «бактерии» понимают любой из указанных выше классов или конкретных видов организмов, исключая Shigella (например, Shigella flexneri) или Salmonella (например, Salmonella typhi).
При использовании в данном документе под терминами «грибы» (и их производными, такими как «грибковая инфекция») понимают организмы (или инфекции, вызванные организмами) следующих классов и конкретных видов:
Absidia (например, Absidia corymbifera);
Ajellomyces (например, Ajellomyces capsulatus и Ajellomyces dermatitidis);
Arthroderma (например, Arthroderma benhamiae, Arthroderma fulvum, Arthroderma gypseum, Arthroderma incurvatum, Arthroderma otae и Arthroderma vanbreuseghemii);
Aspergillus (например, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Aspergillus terreus);
Blastomyces (например, Blastomyces dermatitidis);
Candida (например, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guillierinondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropical is, Candida pelliculosa и Candida lusitaniae);
Cladophialophora (например, Cladophialophora carrionii);
Coccidioides (например, Coccidioides immitis);
Cryptococcus (например, Cryptococcus neoformans);
Cunninghamella (например, Cunninghamella sp.)
Epidermophyton (например, Epidermophyton floccosum);
Exophiala (например, Exophiala dermatitidis);
Filobasidiella (например, Filobasidiella neoformans);
Fonsecaea (например, Fonsecaea pedrosoi);
Fusarium (например, Fusarium solani и Fusarium oxysporum);
Geotrichum (например, Geotrichum candidum);
Histoplasma (например, Histoplasma capsulatum);
Hortaea (например, Hortaea wemeckii);
Issatchenkia (например, Issatchenkia orientalis);
Madurella (например, Madurella grisae);
Malassezia (иначе известный как Pityrosporum) (например, Malassezia furfur, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia pachydermatis, Malassezia resthcta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis, Malassezia dermatis, Malassezia nana и Malassezia yamatoensis);
Microsporum (например, Microsporum canis, Microsporum fulvum, Microsporum gypseum, Microsporum audouinii и Microsporum ferrugineum);
Mucor (например, Mucor circinelloides);
Nectria (например, Nectha haematococca);
Paecilomyces (например, Paecilomyces variotii);
Paracoccidioides (например, Paracoccidioides brasiliensis);
Penicillium (например, Penicillium mameffei);
Pichia (например, Pichia anomala и Pichia guilliermondii);
Pneumocystis (например, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii));
Pseudallescheria (например, Pseudallescheha boydii);
Rhizopus (например, Rhizopus oryzae и Rhizopus oligosporus);
Rhodotorula (например, Rhodotorula rubra);
Scedosporium (например, Scedosporium apiospermum);
Schizophyllum (например, Schizophyllum commune);
Sporothrix (например, Sporothrix schenckii);
Trichophyton (например, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton concentricum, Trichophyton gourvilii, Trichophyton interdigitale, Trichophyton megninii, Trichophyton soudanense); и
Trichosporon (например, Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon inkin и Trichosporon mucoides).
Таким образом, соединения формулы I или комбинированные продукты, содержащие соединения формулы I, могут использоваться для уничтожения любых указанных выше бактериальных или грибковых организмов (клинически латентных или иных).
К конкретным бактериям, которые могут быть указаны в этом отношении, относятся:
(i) стафилококки, такие как Staph. aureus (либо метициллин-чувствительные (т.е. MSSA), либо метициллин-резистентные (т.е. MRSA)), Staph. epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis и Staphylococcus lugdunensis);
(ii) стрептококки, такие как Strept. agalactiae, Strept. pyogenes; Strept. pneumoniae и стрептококки группы С);
(iii) Bacillaceae, такие как Bacillus anthracis или, особенно, Bacillus cereus;
(iv) энтеробактерии, такие как Escherichia coli, Klebsiella (например, Klebs. pneumoniae и Klebs. oxytoca) и Proteus (например, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri и Pr. vulgaris);
(v) Haemophilus influenzae;
(vi) энтерококки, такие как Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus gallinarum и Enterococcus casseliflavus;
(vii) микобактерии, такие как Mycobacterium tuberculosis;
(viii) пропионобактерии, такие как Propionibacterium acnes;
(ix) коринебактерии, такие как Corynebacterium jeikeium;
(x) Stenotrophomonas maltophilia; и
(xi) микоплазмы, такие как M. pneumoniae.
К некоторым бактериям, которые могут быть указаны, относятся бактерии в пунктах (i), (ii) и (viii) выше.
К конкретным грибам, которые также могут быть указаны в этом отношении, относятся:
(I) Aspergillus (например, Aspergillus fumigatus; Aspergillus niger, Aspergillus flavus или Aspergillus terreus);
(II) Candida (например, Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata или Candida lusitaniae);
(III) Cryptococcus neoformans;
(IV) Histoplasma capsulatum;
(V) Pneumocystis jiroveci;
(VI) Issatchenkia orientalis;
(VII) Rhizopus oligosporus;
(VIII) Fusarium oxysporum;
(IX) Microsporum (например, Microsporum audouinii, Microsporum ferrugineum или Microsporum canis);
(X) Epidermophyton floccosum;
(XI) Malassezia (например, Malassezia furfur); b
(XII) Trichophyton (например, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton concentricum, Trichophyton gourvilii, Trichophyton interdigitale, Trichophyton megninii, Trichophyton soudanense (такие как Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes или, особенно, Trichophyton rubrum)).
К некоторым грибам, которые могут быть указаны, относятся грибы в пунктах (I), (II), (X), (XI) и (XII) выше.
К конкретным бактериальным или грибковым инфекциям, которые могут быть указаны в связи с
(i) применением по первому или четвертому аспекту изобретения,
(ii) способом по второму или шестому аспекту изобретения,
(iii) соединением для применения по второму или седьмому аспекту изобретнения, и
(iv) описанными выше применениями, способами или комбинированными продуктами для применения, включая комбинированный продукт по восьмому аспекту изобретения (т.е. применения (i) или (iv) выше, способ (ii) или (v) выше или комбинированный продукт для применения (iii) или (vi) выше),
относятся инфекционные заболевания, вызванные
Staph. aureus (либо метициллин-чувствительными (т.е. MSSA), либо метициллин-резистентными (т.е. MRSA)) и Staph. epidermidis,
стрептококками, такими как Strept. agalactiae и Strept. pyogenes,
Bacillaceae, такими как Bacillus anthracis или, особенно, Bacillus cereus,
энтеробактериями, такими как Escherichia coli, Klebsiella (например, Klebs. pneumoniae и Klebs. oxytoca) и Proteus (например, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri и Pr. vulgaris),
Haemophilus influenzae,
энтерококками, такими как Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium,
микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis,
пропионобактериями, такими как Propionibacterium acnes или
грибами, такими как Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis jiroveci, Epidermophyton floccosum, Malassezia (например, Malassezia furfur) или, особенно, Trichophyton (например, Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes или, особенно, Trichophyton rubrum).
В этой связи, к конкретным состояниям, при которых соединения формулы I или комбинированные продукты, содержащие соединения формулы I, могут использоваться для лечения, относятся туберкулез (например, туберкулез легких, нелегочный туберкулез (такой как туберкулез лимфатических узлов, мочеполовой туберкулез, туберкулез костей и суставов, туберкулезный менингит) и милиарный туберкулез), сибирская язва, абсцессы, вульгарные угри, розовые угри, розацеа (включая эритематотелеангиэктатическую розацеа, папулопустулярную розацеа, фиматозную розацеа и окулярную розацеа), актиномикоз, бациллярная дизентерия, бактериальный конъюнктивит, бактериальный кератит, ботулизм, язва Бурули, инфекционные заболевания костей и суставов, бронхит (острый или хронический), бруцеллез, ожоговые раны, лихорадка от кошачьих царапин, целлюлит, фолликулит (включая джакузи фолликулит), шанкроид, холангит, холецистит, кожная дифтерия, кистозный фиброз, цистит, диффузный панбронхиолит, дифтерия, зубной кариес, заболевания верхних дыхательных путей, емпиема, эндокардит, эндометрит, кишечная лихорадка, энтерит, эпидидимит, эпиглоттит, рожистое воспаление, эризипелоид, эритразма, эктима, прободающая эктима, глазные инфекции, фурункулы, гарднереллезный вагинит, инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит), генитальные инфекции, гингивит, гонорея, паховая гранулема, хейверхиллская лихорадка, атопическая экзема со стафилококковым носительством, инфекционная экзема, инфицированные ожоговые раны, инфицированные царапины, инфицированные раны кожи, инфекции после операционных вмешательств на зубах, инфекционные заболевания ротовой полости, инфекции, ассоциированные с протезами, внутрибрюшные абсцессы, болезнь легионеров, лепра, лептоспироз, листериоз, абсцессы печени, болезнь Лайма, венерическая лимфогранулема, мастит, мастоидит, менингит и инфекционные заболевания нервной системы, мицетома, нокардиоз (например, мадурская стопа), неспецифический уретрит, офтальмия (например, офтальмия новорожденных), остеомиелит, отит (например, наружный отит и средний отит), орхит, панкреатит, паронихия, пельвиоперитонит, перитонит, перитонит с аппендицитом, фарингит, флегмоны, пинта, чума, плевральный выпот, пневмония, инфекции послеоперационной раны, послеоперационная газовая гангрена, простатит, псевдомембранозный колит, орнитоз, эмфизема легких, пиелонефрит, пиодермия (например, импетиго), фурункулез, карбункулез, стафилококковый токсический эпидермальный некролиз, хирургическая скарлатина, перианальное стрептококковое заболевание, синдром стрептококкового токсического шока, мелкоточечный кератолиз, подмышечный трихомикоз, инфекции наружного слухового прохода, синдром зеленых ногтей, спирохеты, некротизирующий фасцит, микобактериальные инфекции кожи (такие как волчанка обыкновенная, скрофулодерма, бородавчатый туберкулез, туберкулиды, узловатая эритема, индуративная эритема, кожные проявления туберкулоидной лепры или лепроматозной лепры, лепрозная узловатая эритема, кожные инфекционные заболевания, вызванные M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (включая M. abscessus) или M. fortuitum, гранулема пловцов (или аквариумная), лимфаденит и язва Бурули (язва Бэрнсдейла, язва Сирлеса, язва Какерифу или язва Торо)), лихорадка Ку, болезнь от укуса крыс, ретикулез, болезнь Риттера, сальмонеллез, сальпингит, септический артрит, септические инфекции, септицемия, синусит, кожные инфекции (например, гранулема кожи), сифилис, системные инфекции, тонзиллит, синдром токсического шока, трахома, туляремия, тифоид, сыпной тиф (например, эпидемический сыпной тиф, крысиный сыпной тиф, японская речная лихорадка и эпидемический цереброспинальный менингит), уретрит, раневые инфекции, тропическая фрамбезия, аспергиллез, кандидоз (например, орофарингеальный кандидоз, вагинальный кандидоз или баланит), криптококкоз, фавус, гистоплазмоз, интертригинозный дерматит, мукормикоз, дерматомикоз (например, трихофития гладкой кожи, стригущий лишай, паховый дерматомикоз, дерматофития стоп и дерматофития ногтей), онихомикоз, разноцветный лишай, трихофития и споротрихоз.
К дополнительным состояниям, которые могут быть указаны в этой связи, относятся инфекционные заболевания, вызванные MSSA, MRSA, Staph. epidermidis, Strept. agalactiae, Strept. pyogenes, Escherichia coli, Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca, Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris, Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium.
К конкретным соединениям формулы I, которые могут быть указаны в связи с вышеописанными аспектами изобретения, относятся соединения примеров с 1 по 43 (например, с 1 по 39) ниже.
Применение некоторых соединений формулы I в медицине, включая соединения формулы I (и Iа), определенные в данном документе ранее, является новым по сведениям изобретателей.
Во избежание неопределенности, в данном документе под соединениями формулы I понимают все варианты осуществления, описанные выше в связи с соединениями формул I и Iа.
В этой связи в дополнительном аспекте изобретения предлагается соединение формулы Ib для применения в медицине, где соединения формулы Ib имеют такое же определение, как и соединения формулы I, определенные в данном документе ранее, за исключением того, что:
R4а представляет собой
(а) С1-12 алкил, С3-12 циклоалкил, С3-12 циклоалкенил (эти последние три группы замещаются арилом или группой Het1 и необязательно дополнительно замещаются одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, азота, CN, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, =О, галогена, С1-4 алкила и С1-4 алкокси), ОR5а, S(O)nR5b, S(O)2N(R5c)(R5d), N(R5e)S(O)2R5f, N(R5g)(R5h), B1-C(O)-B2-R5i, арила и Het1, и эти С3-12 циклоалкильная или С4-12 циклоалкенильная группы дополнительно могут быть замещены =О),
(с) арил или
(d) Het2,
и при условии, что:
(а) если Е представляет собой СН, то R3 отличается от одного или нескольких (например, одного или двух) заместителей, к которым относится один заместитель ОR8а в положении 7 кольцевой системы хинолина; и
(b) если Е представляет собой N и R2 представляет собой Н. то R1 отличается от заместителя -О-R4а в положении 3 пирролидинового кольца, где R4а представляет собой арил или Het2.
К соединениям формулы Ib, которые могут быть указаны, относятся соединения, где:
(i) R3 отличается от одного или нескольких (например, одного или двух) заместителей, к которым относится один заместитель ОR8а в положении 7 хинолиновой кольцевой системы;
(ii) R1 отличается от (например, если R2 представляет собой Н) заместителя -О-R4а в положении 3 пирролидинового кольца (например, заместителя -О-R4а, в котором R4а представляет собой арил или Het2);
(iii) R2 отличается от арила или Het4, если Е представляет собой N; и/или
(iv) R1 отличается от пиперазин-1-ила.
К применению соединений формулы Ib в медицине относится их использование в качестве фармацевтических средств. Изобретение поэтому дополнительно относится к применению соединения формулы Ib в качестве фармацевтического средства.
По сведениям авторов изобретения соединения формулы Ib являются по существу новыми. Таким образом, по еще одному дополнительному аспекту изобретения предлагается соединение формулы Ib.
При использовании в данном документе под термином «соединения примеров с 1 по 43 ниже» понимают соединения этих примеров, указанные в заголовках, а именно:
(1) 6-хлор-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(2) 6-бензилокси-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(3) 2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-6-(пиридин-3-илметокси) хинолин;
(4) 6-(4-метансульфонилбензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(5) 6-(4-метоксибензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(6) 2-метил-6-фенэтилокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(7) 2-метил-6-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(8) 4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
(9) 4[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
(10) 4[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
(11) [1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-ил] фениламин;
(12) N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид;
(13) N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-2-фенилацетамид;
(14) 4-хлор-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид;
(15) 4-метокси-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид;
(16) 2-метил-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид;
(17) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
(18) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
(19) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
(20) N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] никотинамид;
(21) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
(22) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(23) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты;
(24) 2-(4-метоксифенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
(25) 2-(4-хлорфенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
(26) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоновой кислоты;
(27) 2-(3-метил-изоксазол-5-ил)- N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
(28) N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензолсульфонамид;
(29) бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] амин;
(30) (R- или S-) бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(31) (S- или R-)бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(32) (4-метоксибензил)-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(33) 4-{[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-иламино]метил}бензонитрил;
(34) 1-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] пирролидин-2-он;
(35) N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-3-фенилпропионамид;
(36) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты;
(37) [2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
(38) N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил] бензамид;
(39) 2-метил-6-фенокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
(40(а)) 4-((R или S)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
(40(b)) 4-((S или R)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
(41(a)) 4-[(R или S)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
(41(b)) 4-[(S или R)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
(42(a)) [2-метил-4-((R или S)-3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(42(b)) [2-метил-4-((S или R)-3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты;
(43(a)) N-[4-((R или S)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид;
(43(b)) N-[4-((S или R)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид
и их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
Кроме того, обладая активностью против грибов и бактерий, соединения формулы I (например, соединения формулы Ia или Ib) также могут обладать активностью против других организмов, таких как простейшие. Поэтому по дополнительным аспектам изобретения предлагается:
(i) применение соединения формулы I, Ia или Ib, определенного в данном документе ранее, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, вызванного простейшими;
(ii) способ лечения или профилактики заболевания, вызванного простейшими, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I, Ia или Ib, определенного в данном документе ранее;
(iii) соединение формулы I, Ia или Ib, для применения в лечении или профилактике заболевания, вызванного простейшими;
(iv) применение (например, применение ex vivo) соединения формулы I, Ia или Ib для уничтожения простейших.
По этим аспектам изобретения соединение формулы I, Ia или Ib может представлять собой соединение, в котором R2 отличается от Het4 (например, пирролидин-1-ил), если Е представляет собой N.
При использовании для лечения или профилактики заболевания, вызванного простейшими, соединения формулы I, Ia или Ib могут находиться в смеси, как описано ниже (т.е. быть включенными в фармацевтическую композицию или фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую соединение формулы I, Ia или Ib в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем).
При использовании в данном документе под терминами «простейшие» (и его производными, такими как «заболевание, вызванное простейшими») понимают организмы (или инфекционные заболевания, вызванные организмами) следующих классов и конкретных видов:
Leishmania (например, Leishmania donovanii );
Plasmodium spp.;
Trypanosoma spp.;
Giardia lamblia;
кокцидии (например, Cryptosporidium parvum, Isospora belli);
Toxoplasma (например, Тoxoplasma gondii);
Balantidium coli;
амебы (например, Entamoeba, такие как Entamoeba histolytica, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni и Entamoeba polecki); и
Microsporidia (например, Enterocylozoon bieneusi, Encephalitozoon hellem, Encephalitozoon cuniculi и Septata intestinalis).
К конкретным состояниям, при которых соединения формулы I, Ia или Ib могут быть использованы для лечения, относятся лейшманиоз, малярия, трипаносомоз, токсоплазмоз, лямблиоз, балантидиаз, амебиаз (амебная дизентерия), криптоспоридиоз, изоспориоз и микроспоридиоз.
Соединения формулы I (включая соединения формул Ia или Ib) могут быть получены в соответствии с методами, известными специалистам в данной области, например, как описано в данном документе далее.
Таким образом, по дополнительному аспекту изобретения предлагается способ получения соединения формулы I (например, соединения формулы Ia или Ib), который включает:
(а) взаимодействие соединения формулы II,
где L1 представляет собой подходящую удаляемую группу (например, галоген, такой как хлор), и Е, R2 и R3 определены в данном документе ранее, с соединением формулы III,
где R1 определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как взаимодействие при повышенной температуре (например, от 70 до 250°С, например, достигаемой путем нагрева в микроволновой печи) и необязательно при повышенном давлении (т.е. выше 1 атмосферы) в присутствии подходящего органического растворителя, такого как С2-4 алкиленгликоль (например, этиленгликоль) или моно- или ди- С1-4 алкилэфир С2-4 алкиленгликоля (например, этоксиэтанол) и необязательно в присутствии подходящего основания (например, соединение формулы II может взаимодействовать с соединением формулы III, взятым в количестве от 1 до 3 эквивалентов (например, от 2 до 2,5 эквивалентов) при повышенной температуре (например, выше 180°С, такой как от 200 до 240°С), где реакционную смесь необязательно нагревают, используя микроволны, в присутствии подходящего растворителя, кипящего при высоких температурах (например, этоксиэтанола));
(b) для соединений формулы I, где Е представляет собой СН, взаимодействие соединения формулы IV
где R2 и R3 определены в данном документе ранее, с соединением формулы III, определенным в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 40 до 200°С) в присутствии силилирующего агента (например, гексаметилдисилазана) и необязательно в присутствии подходящего катализатора (например, соли аммония, такой как сульфат аммония);
(с) для соединений формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -N(H)C(O)R8i, конденсацию соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -NH2 с соединением формулы V,
где L2 представляет собой удаляемую группу (такую как ОН, галоген (такой как хлор или бром) или -C(O)R8i и R8i определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области (таких как: (i) если L2 представляет собой ОН в присутствии связующего агента (например, оксалилхлорида в DMF; EDC; DCC; HBTU; HATU; PyBOP; или TBTU, эти последние шесть агентов необязательно могут быть использованы вместе с катализатором, таким как HOBt, HOAt или HOSu), подходящего основания (например, пиридина, DMAP, TEA, 2,4,6-коллидина или DIPEA) и подходящего органического растворителя (например, DCM, MeCN, EtOAc или DMF); или (ii) если L2 представляет собой галоген или ОC(O)R8i в присутствии подходящего основания (например, пиридина, DMAP, TEA, 2,4,6-коллидина или DIPEA) и подходящего органического растворителя (например, DCM, MeCN, EtOAc или DMF));
(d) для соединений формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -N(H)S(O)2R8f, конденсацию соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -NH2, с соединением формулы VI,
где L3 представляет собой удаляемую группу (например, галоген (такой как хлор) или OS(O)2R8f и R8f определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как присутствие подходящего растворителя (например, DCM) и подходящего основания (например, пиридина);
(е) для соединений формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -N(H)R8h, где R8h необязательно замещается С1-10 алкилом, взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -NH2, с соединением формулы VII,
где R8h1 представляет собой H или С1-9 алкил, эта последняя группа необязательно замещена, как определено выше в отношении R8h, в присутствии подходящего восстановителя (например, цианоборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды, в присутствии каталитического количества карбоновой кислоты (например, С2-4 алкановой кислоты, такой как уксусная кислота) и подходящего растворителя (например, 1,2-дихлорэтана);
(f) для соединений формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -OR8a, где R8a необязательно замещается С1-10 алкилом, конденсацию соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой или включает заместитель -OH, с соединением формулы VIII,
где R8a1 представляет собой С1-10 алкильную группу, которая необязательно замещена, как определено выше в отношении R8а, и L3 определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, 120°С), где реакционную смесь необязательно нагревают, используя микроволны, в присутствии основания (например, гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, или карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия) и подходящего растворителя (например, DMF); или
(g) для соединений формулы I, где R1 представляет собой или -N(H)-R4а, где R4а представляет собой арил, взаимодействие соединения формулы IХ,
где Е, R2 и R3 определены в данном документе ранее, с соединением формулы Х
где R4а1 представляет собой арил, а L3 и арил определены в данном документе ранее, в присутствии перекрестно связывающего катализатора палладия (например, трис-(дибензилиденацетон) дипалладия), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как повышенная температура (например, 150°С), где реакционную смесь необязательно нагревают, используя микроволны, в присутствии подходящего фосфина (например, 2-дициклогексилфосфино-2'-диметиламинобифенил), подходящего основания (например, трет-бутоксида натрия) и органического растворителя (например, толуола).
Соединения формулы II, где L1 представляет собой галоген, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы IV, определенного в данном документе ранее, с подходящим галогенирующим реагентом (например, оксихлоридом фосфора), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 100 до 120°С), необязательно в присутствии подходящего органического растворителя (например, толуола или ксилена).
Соединения формулы II, где R3 представляет собой заместитель -NH2, могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы II, где R3 представляет собой заместитель -NО2, например, каталитической гидрогенизацией в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd/C, Pt2O или никель Ренея) в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды в присутствии подходящего органического растворителя (например, этанола).
Соединения формулы II, где R3 представляет собой заместитель -NО2, могут быть получены согласно или по аналогии с процедурами, известными специалистам в данной области (например, описанными в J. Chem. Soc. 1367 (1949)), такими как взаимодействие соответствующего соединения формулы II, где R3 представляет собой Н, с подходящим агентом нитрования (например, смесью азотной и серной кислот), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 75°С).
Соединения формулы III, где R1 представляет собой единственный заместитель в положении 3 пирролидинового кольца, может быть получен способами, известными специалистам в данной области (например, согласно или по аналогии с соответствующими способами, описанными в: J. Org. Chem. 55, 270 (1990); Synthesis 1023 (1991); J. Am. Chem. Soc. 124 (2002); J. Org. Chem. 64, 4273 (1999); Synlett 2092 (2002); Med. Chem. Res. 7, 76 (1997); или J. Org. Chem. 60, 4743 (1995); или одним из следующих способов.
(i) Восстановление соответствующего соединения формулы ХI
где R1 определен в данном документе ранее, в присутствии подходящего восстановителя (например, литий-алюминий гидрида), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 75°С), в присутствии подходящего органического растворителя (например, тетрагидрофурана).
(ii) Взаимодействие соответствующего соединения формулы ХII
где L3 и R1 определены в данном документе ранее, с аммонием или соединением формулы ХIII
где Rа представляет собой подходящую защитную группу (например, -СН2Ph или -ОН), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 65°С), в присутствии подходящего органического растворителя (например, тетрагидрофурана) и подходящего основания (например, основания Хюнига или 4-диметиламинопиридина) с последующим (при необходимости) удалением защитной группы Rа в условиях, известных специалистам в данной области (например, каталитической гидрогенизацией, используя в качестве катализатора Pd/C, например, при температуре окружающей среды или повышенной температуре (например, от 50 до 65°С) в присутствии подходящего органического растворителя, такого как этанол или метанол).
Соединения формулы IV могут быть получены взаимодействием соединения формулы ХIV,
где R3 определен в данном документе ранее, с соединением формулы ХV,
где Rb представляет собой С1-4 алкил (такой как этил), в присутствии кислоты (например, полифосфорной кислоты), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 90 до 105°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, диоксана).
Соединения формулы IV альтернативно могут быть получены циклизацией соединения формулы ХVI или соединения формулы ХVII,
где R2 и R3 определены в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как повышенная температура (например, от 70 до 250°С, например, путем нагрева в микроволновой печи) в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорбензола или дифенилового эфира).
Соединения формулы ХI могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы ХVIII,
где Rс представляет собой галоген, ОН или С1-9 алкокси, с соединением формулы ХIII, определенным в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области. Например, если Rс представляет собой ОН, то реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего связующего реагента и необязательно в присутствии подходящего основания, подходящего растворителя и/или катализатора (например, гидрата 1-гидроксибензтриазола). Альтернативно, если Rс представляет собой галоген (например, хлор), то реакция может быть осуществлена, например, при температуре окружающей среды (или ниже) в присутствии подходящего основания и/или подходящего растворителя.
Применительно к реакции между соединениями формул XVIII и XIII к подходящим связующим реагентам относятся, например:
1,1'-карбонилдиимидазол; N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (или их гидрохлорид); N,N'-дисукцинимидил карбонат; бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония гексафторфосфат; 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат; бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинфосфония гексафторфосфат; бром-трис-пирролидинфосфония гексафторфосфат; 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторкарбонат; 1-циклогексилкарбодиимид-3-пропилоксиметил полистирол; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; и О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат.
Кроме того, к подходящим основаниям относятся, например, гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, пиридин, триэтиламин, диметиламинопиридин, диизопропиламин, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия и/или диизопропиламид лития. Также к подходящим растворителям, которые могут быть указаны, относятся тетрагидрофуран, пиридин, толуол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, трифторметилбензол, диоксан или триэтиламин.
Соединения формулы XII, где L3 представляет собой OS(O)2R8f, могут быть получены:
восстановлением соответствующего соединения формулы XVIII, где Rс представляет собой С1-9 алкокси в присутствии подходящего восстановителя (например, литий-алюминий гидрида или диизобутилалюминий гидрида), например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 70°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, тетрагидрофурана); с последующим
взаимодействием полученного диола с соединением формулы XIХ
где L3 и R8f определены в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или пониженная температура (например, от 0 до 5°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, тетрагидрофурана или дихлорметана) и подходящего основания (например, триэтиламина или 4-диметиламинопиридина).
Соединения формулы XVI могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XIV, определенного в данном документе ранее, с соединением формулы XV, определенным в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 100 до 120°С), необязательно в присутствии растворителя.
Соединения формулы XVII могут быть получены согласно или по аналогии с процедурами, известными специалистам в данной области (например, описанными в журнале Synthesis 482 (1987)), такими как взаимодействие соответствующего соединения формулы XIV, определенного в данном документе ранее, с соединением формулы XХ,
где L4 представляет собой подходящую удаляемую группу (например, этилтио) и R2 определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 100 до 120°С), необязательно в присутствии подходящего растворителя.
Соединения формулы XVIII, где R1 представляет собой -СН2-арил и Rс представляет собой С1-9 алкокси, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XХI,
где Rс1 представляет собой С1-9 алкокси, с соединением формулы XХII,
где арил определен в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 60 до 80°С) в присутствии подходящего основания (например, трет-BuOK) и подходящего органического растворителя (например, трет-бутанола) с последующим восстановлением полученного промежуточного продукта алкенила, например, каталитической гидрогенизацией в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 65°С) в присутствии катализатора (например, Pd/C) и подходящего органического растворителя (например, этанола или метанола).
Соединения формулы XVIII, где R1 представляет собой -СН2-арил и Rс представляет собой ОН, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XХIII,
где каждый Rd независимо представляет собой С1-9 алкил, с соединением формулы XХIV,
где арил и L3 определены в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 40 до 120°С) в присутствии подходящего основания (например, K2CO3, NaOH, NaH, триэтиламина или 4-диметиламинопиридина) и подходящего органического растворителя (например, DMF, тетрагидрофурана, дихлорметана или этанола) с последующим гидролизом трех сложноэфирных групп (т.е. превращением каждого Rd в Н) и монодекарбоксилированием, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как повышенная температура (например, от 50 до 65°С) в присутствии подходящей водной кислоты (например, серной или хлористоводородной кислоты) и подходящего органического растворителя (например, этанола или метанола).
Соединения формулы XVIII, где Rс представляет собой С1-9 алкокси, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XХV,
где Rd определен в данном документе ранее, с соединением формулы XХVI,
где R1 и галоген определены в данном документе ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 60 до 120°С) в присутствии подходящего катализатора на основе палладия для сочетания Хека и подходящего органического растворителя (например, диметилформамида, толуола, ацетонитрила или тетрагидрофурана) и необязательно в присутствии подходящего основания (например, K2CO3, Ag2CO3, NAOAc или триэтиламина) и/или сокатализатора (например, н-Bu4NBr или Nal) с последующим каталитическим гидрогенированием полученного промежуточного продукта алкенила, например, в условиях, известных специалистам в данной области, таких как температура окружающей среды или повышенная температура (например, от 50 до 65°С) в присутствии подходящего катализатора гидрогенирования (например, Pd/C, [(R)- или (S)-DIPAMP]RhCl или [(R)- или (S)-BINAP]Ru(OAc)2) и подходящего органического растворителя (например, этанола или метанола).
Катализатор на основе палладия для сочетания Хека может содержать источник палладия (0) (например, Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2(PPh3)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) и необязательно подходящий лиганд для координации палладия (например, PPh3, P(Oi-Pr)3 или три-(о-толул)фосфин).
Соединения формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XIII, XIV, XV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV и XXVI либо коммерчески доступны, что известно из литературы, либо могут быть получены по аналогии со способами, описанными в данном документе, либо общепринятыми процедурами синтеза в соответствии со стандартными методами из легко доступных исходных материалов, используя подходящие реагенты и условия проведения реакций.
Заместители по алкилу, алкенилу, алкинилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу и гетероциклическим группам в соединениях формул I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV и XXVI могут быть введены и/или взаимно превращены друг в друга, используя методики, хорошо известные специалистам в данной области, путем стандартных взаимных превращений функциональных групп в соответствии со стандартными методиками из легко доступных исходных материалов, используя подходящие реагенты и условия проведения реакции. Например, бензилокси может быть превращен в гидрокси и т.д.
Соединения формулы I могут быть выделены из их реакционных смесей, используя общепринятые методики. Например, соединения формулы I могут быть выделены путем превращения в кислую (например, солянокислую) соль (например, путем добавления кислоты к сырому продукту) и затем перекристаллизации соли из подходящего растворителя (например, метанола или, особенно, этанола). Альтернативно, для выделения чистой кислой соли соединения формулы I соль может быть без труда отмыта или суспендирована в присутствии такого подходящего растворителя.
По настоящему изобретению к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I также относятся «защищенные» производные соединений формулы I и/или соединения, которые действуют как пролекарства.
У соединений формулы I может наблюдаться таутомеризм. Изобретение охватывает все таутомерные формы и их смеси.
Соединения формулы I также могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и поэтому у них может наблюдаться оптический и/или диастереоизомеризм. Диастереоизомеры могут быть разделены, используя общепринятые методики, например хроматографию. Большое число стереоизомеров может быть выделено разделением рацемической или другой смеси соединений, используя общепринятые методики, например, HPLC. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть созданы взаимодействием подходящих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не будут вызывать рацемизации или эпимеризации, или дериватизацией (например, с гомохиральной кислотой) с последующим разделением диастереомерных производных общепринятыми способами (например, фракционированной кристаллизацией, HPLC, хроматографией на силикагеле). Изобретение охватывает все стереоизомеры.
Специалистам в данной области будет понятно, что в способах, описанных в данном документе выше и далее, может потребоваться защитить функциональные группы промежуточных соединений с помощью защитных групп.
К функциональным группам, которые желательно защитить, относятся гидрокси, амино и карбоновая кислота. К подходящим защитным группам для гидрокси относятся необязательно замещенные и/или ненасыщенные алкильные группы (например, метил, аллил, бензил или трет-бутил), триалкилсилильные или диарилалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидропиранил. К подходящим защитным группам для карбоновой кислоты относятся С1-6 алкил или бензилэфиры. К подходящим защитным группам для амино относятся трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил.
Защита и снятие защиты функциональных групп могут происходить до или после конденсации или перед или после любой другой реакции в вышеуказанных схемах.
Защитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области, и как описано в данном документе далее.
Специалисту в данной области будет понятно, что для альтернативного получения соединений формулы I и в некоторых случаях более подходящим способом отдельные стадии способа, указанные в данном документе ранее, могут быть осуществлены в другом порядке и/или отдельные реакции могут быть осуществлены на отличной стадии целого пути (т.е. заместители могут быть добавлены и/или химические трансформации осуществлены, исходя из иных промежуточных продуктов чем те, которые указаны в данном документе ранее в связи с определенной реакцией). Это может отвергнуть или подтвердить необходимость защитных групп.
Характер задействованной химии будет диктоваться необходимостью и типом защитных групп, а также последовательностью осуществления синтеза.
Применение защитных групп описывается в книгах “Protective Groups in Organic Chemistry” под редакцией J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) и “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3е издание, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Защищенные производные соединений формулы I могут быть превращены химическим путем в соединения по изобретению, используя стандартные методики снятия защиты (например, гидрогенирование). Специалистам также должно быть понятно, что некоторые соединения формулы I также могут обозначаться как «защищенные производные» других соединений формулы I.
Специалистам в данной области также должно быть понятно, что некоторые соединения формулы I можно будет использовать в качестве промежуточных соединений в синтезе некоторых других соединений формулы I.
При использовании в описанном выше способе лечения соединения формулы I (например, соединения формулы Iа или Ib) могут находиться в смеси для введения пациенту. В этой связи согласно еще одному дополнительному аспекту изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I (например, соединения формулы Iа или, особенно, Ib), в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Указанные выше лекарственные средства, комбинированные продукты и фармацевтические композиции (их компоненты) могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области, например смешиванием соединений формул I, Iа или Ib с эксципиентом или эксципиентами.
При смешивании с эксципиентами соединения формул I, Iа или Ib могут присутствовать в указанных выше лекарственных средствах, комбинированных продуктах и фармацевтических композициях (их компонентах) в концентрации от 0,1 до 99,5% (например, от 0,5 до 95%) масс. от всей смеси.
При введении пациентам какого-либо из указанных выше лекарственных средств, комбинированных продуктов и фармацевтических композиций (их компонентов) соединения формул I, Iа или Ib, как правило, должны вводиться перорально, любым парентеральным способом или посредством ингаляции.
В случае применения на животных, соединения формул I, Iа или Ib также могут быть введены за счет включения соединения формул I, Iа или Ib в продукты питания или питьевую воду.
Одним из предпочтительных способов введения соединений по изобретению является пероральный.
К подходящим ежедневным дозам соединений по изобретению в профилактическом и/или терапевтическом лечении млекопитающих (например, людей) относятся, например, дозы 0,001-100 мг/кг массы тела при пероральном введении и 0,001-50 мг/кг массы тела при парентеральном введении.
В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формул I, Iа или Ib применяются местно. Таким образом, по изобретению предлагается:
(I) фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая соединение формулы I, Iа или Ib в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
(II) комбинированный продукт для местного применения, содержащий
(А) соединение формулы I, Iа или Ib, определенное в данном документе ранее, и
(В) общепринятый антимикробный агент, определенный в данном документе ранее,
где каждый из компонентов (А) и (В) находятся в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
При использовании в данном документе под термином «местный» понимают композиции, которые адаптированы для нанесения на поверхности тела (например, кожу или слизистые оболочки). К слизистым оболочкам, которые могут быть указаны в этом отношении, относятся слизистая влагалища, пениса, уретры, мочевого пузыря, ануса, ротовой полости (включая слизистую щек, мягкого неба, под поверхностью языка и дна ротовой полости), носа, глотки (включая слизистую зева, гортани, трахеи и пищевода), бронхов, легких, глаза и уха.
В отношении пункта (II) выше, комбинированный продукт обеспечивает введение компонента (А) вместе с компонентом (В), и может, таким образом, быть представленным либо в виде отдельных композиций для местного применения, в которых по меньшей мере одна из композиций содержит компонент (А) и по меньшей мере одна содержит компонент (В), либо может быть представленным (т.е. находиться в смеси) в виде комбинированного препарата для местного применения (т.е. быть представленным в виде одной композиции для местного применения, включающей компонент (А) и компонент (В)).
К композициям для местного применения, которые можно использовать для лечения расстройств кожи или слизистых оболочек (например, оболочек, достижимых пальцем, таких как оболочки ротовой полости, влагалища, цервикального канала, ануса и прямой кишки), относятся кремы, мази, лосьоны, спреи, гели и стерильные водные растворы или суспензии. По существу, к композициям для местного применения относятся композиции, где активный(е) ингредиент(ы) растворен(ы) или диспергирован(ы) в дерматологическом носителе, известном в данной области (например, водных или неводных гелях, мазях, эмульсиях вода-в-масле или масло-в-воде). Состав таких носителей может содержать воду, водные буферные растворы, неводные растворители (такие как этанол, изопропанол, бензиловый спирт, 2-(2-этоксиэтокси) этанол, пропиленгликоль, пропиленгликоля монолаурат, гликофурол или глицерин), масла (например, минеральное масло, такое как жидкий парафин, природные или синтетические триглицериды, такие как МиглиолТМ, или силиконовые масла, такие как диметикон). В зависимости, среди прочего, от природы композиции, а также намеченного для нее применения и места нанесения используемый дерматологический носитель может содержать один или несколько компонентов (например, если композиция представляет собой гель на водной основе, компоненты, добавленные к воде), выбранных из следующего списка:
солюбилизирующий агент или растворитель (например, β-циклодекстрин, такой как гидроксипропил β-циклодекстрин, или спирт или многоатомный спирт, такой как этанол, пропиленгликоль или глицерин);
загуститель (например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или карбомер);
желеобразующий агент (например, сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен);
консервант (например, бензиловый спирт, хлорид бензалкония, хлоргексидин, хлорбутол, бензоат, сорбат калия или EDTA или их соли); и
рН забуферивающий(е) агент(ы) (такой(ие) как смесь первичного кислого фосфата и вторичного кислого фосфата или смесь лимонной кислоты и вторичного кислого фосфата).
Количество соединения формул I, Iа или Ib, используемого в композициях для местного применения или комбинированных продуктах, будет зависеть в числе прочего от конкретной природы композиции или комбинированного продукта, а также намеченного для них применения. В любом случае специалист в данной области сможет определить общепринятыми и несложными способами количества соединения формул I, Iа или Ib, которые могут быть использованы. Как правило, тем не менее, соединение формул I, Iа или Ib должно находиться в композиции для местного применения или комбинированном продукте в количестве от 0,01 до 25% масс. (например, от 0,1 до 10% масс., таком как от 0,1 до 5% масс. или, в частности, от 0,5 до 3% масс. (например, 2% или 1%)) от композиции или продукта.
Конкретные композиции для местного применения, которые могут быть указаны, представляют собой такие композиции, которые содержат соединение формулы I (например, в количестве от 0,5 до 3%, таком как 2% или 1% масс.) и:
(а) воду;
(b) один или несколько полярных неводных растворителей (например, спирт или многоатомный спирт, такой как этанол, пропиленгликоль и/или глицерин);
(c) консервант (например, бензиловый спирт);
(d) загуститель (например, гидроксиэтилцеллюлозу); и необязательно
(e) рН забуферивающий(е) агент(ы) (такой(ие) как смесь солей первичного кислого фосфата и вторичного кислого фосфата).
В конкретных композициях и в зависимости, помимо прочего, от количества соединения формулы I присутствуют (как правило, для солюбилизации соединения требовались большее количество соединения формулы I, большее количество полярных неводных растворителей):
(i) вода может находиться в количестве от 55 до 75% (например, от 60 до 72,5%) масс.;
(ii) один или несколько полярных неводных растворителей могут (вместе) находиться в количестве от 15 до 40% (например, от 24 до 35%) масс.;
(iii) глицерин, если он используется, может находиться в количестве от 5 до 25% (например, от 15 до 20%) масс.;
(iv) этанол, если он используется, может находиться в количестве от 3 до 10% (например, от 5 до 8%) масс.;
(v) пропиленгликоль, если он используется, может находиться в количестве от 2 до 15% (например, от 4 до 6%) масс.;
(vi) консервант может находиться в количестве от 0,1 до 3% (например, около 1%) масс.;
(vii) загуститель может находиться в количестве от 1 до 5% (например, около 2% масс.).
В дополнительных конкретных композициях для местного применения рН забуферивающий(е) агент(ы) при использовании и растворении в водном компоненте композиции может(гут) обеспечивать величину рН в диапазоне от 5 до 7 (например, величину рН около 5,5).
Способы получения фармацевтических композиций для местного применения, таких как кремы, мази, лосьоны, спреи и стерильные водные растворы или суспензии, хорошо известны в данной области. Подходящие способы получения фармацевтических композиций для местного применения описываются, например, в WO 95/10999, US 6974585, WO 2006/048747, а также в документах, приведенных в любом из этих источников.
Фармацевтические композиции для местного применения и комбинированные продукты по настоящему изобретению могут использоваться для лечения большого числа расстройств кожи или слизистых оболочек, таких как инфекционные заболевания кожи или слизистых (например, инфекционные заболевания слизистой носа, подмышечной впадины, паховой области, промежности, прямой кишки, кожный дерматит, кожные язвы и участки введения медицинского оборудования, такого как иглы для внутривенного введения, катетеры и трубки для трахеостомии или кормления), вызванные любыми бактериями, грибами, описанными в данном документе ранее (например, любыми организмами стафилококков, стрептококков, микобактерий или псевдомонад, указанными в данном документе ранее, такими как S. aureus (например, метициллин-резистентными S. aureus (MRSA))).
К конкретным состояниям, вызванным бактериальной инфекцией, которые можно лечить с помощью фармацевтических композиций для местного применения и комбинированных продуктов по настоящему изобретению также относятся состояния, связанные с кожей и слизистыми, описанные в данном документе ранее, а также: вульгарные угри; розовые угри; розацеа (включая эритематотелеангиэктатическую розацеа, папулопустулярную розацеа, фиматозную розацеа и окулярную розацеа), рожистое воспаление, эритразма, эктима, прободающая эктима, импетиго; паронихия; целлюлит; фолликулит (включая джакузи фолликулит), фурункулез; карбункулез; стафилококковый токсический эпидермальный некролиз, хирургическая скарлатина, перианальное стрептококковое заболевание, стрептококковый синдром токсического шока, мелкоточечный кератолиз, подмышечный трихомикоз, пиодермия; инфекции наружного слухового прохода, синдром зеленых ногтей, спирохеты, некротизирующий фасцит, микобактериальные инфекции кожи (такие как волчанка обыкновенная, скрофулодерма, бородавчатый туберкулез, туберкулиды, узловатая эритема, индуративная эритема, кожные проявления туберкулоидной лепры или лепроматозной лепры, лепрозная узловатая эритема, кожные инфекционные заболевания, вызванные M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellulare, M. chelonae (включая M. abscessus) или M. fortuitum, гранулема пловцов (или аквариумная), лимфаденит и язва Бурули (язва Бэрнсдейла, язва Сирлеса, язва Какерифу или язва Торо)); интертриго; атопическая экзема со стафилококковым носительством; а также инфекционная экзема, ожоговые раны, царапины и кожные раны.
К конкретным состояниям, вызванным грибковой инфекцией, которые можно лечить с помощью фармацевтических композиций для местного применения и комбинированных продуктов по настоящему изобретению также относятся состояния, связанные с кожей и слизистыми, описанные в данном документе ранее, а также: кандидоз (например, орофарингеальный кандидоз, вагинальный кандидоз или баланит), споротрихоз; дерматомикоз (например, дерматофития стоп, паховая дерматофития, стригущий лишай, дерматофития ногтей или трихофития гладкой кожи); разноцветный лишай; и инфекционные заболевания, вызванные грибами Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton или Pityrosporum ovale (Malassezia furfur).
Помимо указанного выше, композиции для местного применения и комбинированные продукты по настоящему изобретению могут использоваться для эффективного очищения (например, профилактического очищения) от:
(a) стафилококков (например, MRSA);
(b) пропионобактерий, таких как Propionibacterium acnes; или
(c) грибов (таких как Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Epidermophyton floccosum, Malassezia (например, Malassezia furfur) или, особенно, Trichophyton (например, Trichophyton violaceum, Trichophyton mentagrophytes или, особенно, Trichophyton rubrum),
с кожи или слизистых пациента, нуждающегося в таком очищении.
В случае стафилококков очищение может быть эффективным, в частности, с кожи (например, перед хирургическим вмешательством или введением медицинского оборудования, такого как иглы для внутривенного введения, катетеры и трубки для трахеостомии или кормления), из носа (например, ноздрей), ран или атопической экземы (атопического дерматита).
Таким образом, по дополнительному аспекту изобретения предлагается способ лечения любого состояния и инфекционного заболевания, указанных выше, применительно к композициям для местного применения или эффективного очищения от микроорганизмов, описанных выше, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции для местного применения, определенной в данном документе ранее, или комбинированного продукта, определенного в данном документе ранее.
Аналогично, предлагается композиция для местного применения, определенная в данном документе ранее, или комбинированный продукт для местного применения, определенный в данном документе ранее, для использования в лечении любого состояния и инфекционного заболевания, указанных выше, применительно к композициям для местного применения или в эффективном очищении от микроорганизмов, описанных выше.
Микроорганизмы, уничтожаемые нанесением композиции для местного применения или комбинированного продукта, могут быть клинически латентными. Таким образом, изобретение также охватывает способ уничтожения клинически латентных микроорганизмов у млекопитающего, инфицированного такими латентными микроорганизмами, включающий введение указанному млекопитающему микробицидно эффективного количества композиции для местного применения по первому аспекту изобретения или комбинированного продукта по второму аспекту изобретения.
При использовании для лечения микробной инфекции соединения формул I, Ia или Ib, вводимые либо самостоятельно, либо в сочетании с общепринятым антимикробным агентом, предпочтительно применяют в меньшем количестве доз, чем требуется для лечения той же микробной инфекции, используя лишь общепринятые антимикробные агенты (например, менее чем 7, 6, 5, 4 или 3 доз, например, 2 дозы или, в частности, 1 доза).
В этом отношении еще один дополнительный аспект изобретения относится к способу снижения дозы общепринятого антимикробного агента, необходимой для лечения микробной инфекции, включающему совместное введение соединения формулы I, Ia или Ib.
Соединения формул I, Ia или Ib обладают преимуществом, поскольку их можно использовать для уничтожения клинически латентных микроорганизмов. Кроме того, при лечении микробных инфекций соединения формул I, Ia или Ib могут обладать дополнительным преимуществом, они дают возможность сократить время проведения терапии (либо самостоятельно, либо в сочетании с общепринятым антимикробным агентом), таким образом повышая соблюдение пациентом схемы лечения (например, через необходимость получать меньшие дозы антимикробных агентов) и/или минимизируя риск возникновения субпопуляций микроорганизмов, которые (генетически) резистентны к общепринятым антимикробным агентам.
Кроме того, соединения по изобретению могут обладать преимуществом, заключающимся в том, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, обладать более широким диапазоном активности, быть более сильными, создавать меньше побочных эффектов или обладать другими используемыми фармакологическими свойствами по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.
Биологические испытания
К процедурам испытаний, которые могут быть использованы для определения биологической (например, бактерицидной или антибактериальной) активности соединений формул I, Ia или Ib, относятся процедуры, известные специалистам в данной области для определения:
(а) бактерицидной активности против бактерий в стационарной фазе или «персистирующих» (т.е. «клинически латентных» бактерий); и
(b) антибактериальной активности против бактерий в log-фазе.
В отношении пункта (b) выше, к способам определения активности против бактерий в log-фазе относится определение в стандартных условиях (т.е. условиях, известных специалистам в данной области, таких как условия, описанные в WO 2005/014585, описание этого документа приводится в настоящем документе в качестве ссылки) минимальной ингибирующей концентрации (“MIC”) или минимальной бактерицидной концентрации (“MBC”) испытываемого соединения.
В отношении пункта (а) выше, к способам определения активности против клинически латентных бактерий относится определение в условиях, известных специалистам в данной области (таких как условия, описанные в статье Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002), описание которой приводится в данном документе в качестве ссылки) минимальной бактерицидной концентрации в отношении бактерий в стационарной фазе (“MSC”) или минимальной бактерицидной концентрации в отношении «дремлющих» бактерий (“MDC”) испытываемого соединения. Ниже описываются конкретные примеры таких способов.
Протокол для пиогенных бактерий
Бактериальные штаммы
В следующей таблице представлены штаммы, используемые для скрининга.
Staphylococcus aureus (Oxford) | Грамположительный | Контрольный штамм |
Escherichia coli K12 | Грамотрицательный | Контрольный штамм |
Enterococcus | Грамположительный | Клинический изолят |
Pseudomonas | Грамотрицательный | Клинический изолят |
Метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) | Грамположительный | Клинический изолят |
Klebsiella aerogrenes | Грамотрицательный | Клинический изолят |
E. coli | Грамотрицательный | Клинический изолят |
Streptococcus pneumoniae | Грамположительный | Контрольный штамм |
Стрептококки группы А Streptococcus pyogenes | Грамположительный | Контрольный штамм |
Стрептококки группы В (Streptococcus agalactiae) | Грамположительный | Контрольный штамм |
Streptococcus viridans | Грамположительный | Контрольный штамм |
Haemophilus influenzae | Грамотрицательный | Контрольный штамм |
Коагулазонегативный стафилококк (CNS) | Грамположительный | Контрольный штамм |
Propionibacterium acnes | Грамположительный | Контрольный штамм (NCTC 737) |
Рост бактерий
Бактерии (за исключением стрептококков и H. Influenzae и P. аcnes) выращивали в 10 мл питательного бульона (№ 2 (продукция фирмы Oxoid)) в течение ночи при 37°С при непрерывном встряхивании при 120 об/мин. Стрептококки и H. influenzae выращивали в течение ночи в бульоне Todd-Hewitt (продукция фирмы Sigma) без встряхивания. P. acnes выращивали в течение ночи в 10 мл питательного бульона без встряхивания. Ночные культуры разводили (в 1000 раз) в 100 мл среды для роста и затем инкубировали со встряхиванием или без него в течение 10 дней. Жизнеспособность бактерий оценивали путем подсчета колониеобразующих единиц (КОЕ) с интервалом 2 часа в первые 24 часа и с интервалом 12-24 часа впоследствии. Из серийных 10-кратных разведений экспериментальных культур на чашки с питательным агаром (продукция фирмы Oxoid) и чашки с кровяным агаром (продукция фирмы Oxoid) в трех повторах добавляли образцы в количестве 100 мкл. После инкубации чашек при 37°С в течение 24 часов подсчитывали колониеобразующие единицы (КОЕ). Количество КОЕ P. acnes оценивали после инкубации чашек в анаэробных условиях в течение 48 часов.
Культуры в log-фазе: Описанные выше ночные культуры разводили (в 1000 раз) средой изосенситест. Культуры затем инкубировали при 37°С, встряхивая в течение 1-2 часов, до достижения величины log КОЕ 6, за исключением стрептококков, H. Influenzae и P. аcnes, которых инкубировали при 37°С, не встряхивая. Эти культуры служили в качестве культур в log-фазе.
Культуры в стационарной фазе: Культуры, инкубированные в течение более чем 24 часов, находятся в стационарной фазе. Для скрининга лекарственного средства используют 5-6 дневные культуры в стационарной фазе, как показано на фиг.1 (отрезки между двумя стрелками). Культуры разводили фосфатно-забуференным физиологическим раствором до величины log 6, такие культуры использовали для инкубации с испытываемыми соединениями.
Измерения бактерицидной активности против культур в log-фазе
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с культурами в log-фазе в 96-луночных планшетах в течение различных периодов времени (2, 4, 6, 12, 24 часа). Бактерицидную активность затем оценивали с помощью спектрофотометрии (используя плашечный ридер) полученных культур, а также по количеству КОЕ, как описано выше.
Измерения бактерицидной активности против культур в стационарной фазе
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с культурами в стационарной фазе (5-6-дневные культуры) в 96-луночных планшетах в течение 24 или 48 часов. Бактерицидную активность затем определяли по количеству КОЕ полученных культур, как описано выше.
Измерения бактерицидной активности против персистирующих бактерий
К 5-6-дневным культурам в стационарной фазе добавляли антибиотик (например, гентамицин) до конечной концентрации от 50 до 100 мкг/мл в течение 24 часов. После 24 часового воздействия антибиотика клетки 3 раза отмывают фосфатно-забуференным солевым раствором (PBS) и затем ресуспендируют в PBS. Жизнеспособные бактериальные клетки используют в качестве персистирующих бактерий. Жизнеспособность оценивают подсчетом КОЕ. Персистирующие бактерии затем использовали в измерениях бактерицидной активности испытываемых соединений.
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с суспензией (персистирующих) клеток в 96-луночных планшетах в течение различных периодов времени (24 и 48 часов). Бактерицидную активность затем определяли подсчетом КОЕ полученных культур, как описано выше.
Протокол для M. tuberculosis
Культивирование M. tuberculosis
M. tuberculosis H37Rv выращивали в 10 мл среды Middlebrook 7H9, содержащей 0,05% Tween 80, дополненной 10% ADC без разрушения в течение до 100 дней. Для получения равномерно диспергированных культур до экспериментального воздействия скопления в культурах разбивали, перемешивая культуры на вортексе в присутствии стеклянных шариков размером 2 мм (продукция фирмы Philip Harris Scientific, Staffordshire, UK) в течение 2 минут с последующим разрушением ультразвуком в водяной ультразвуковой бане (продукция фирмы Branson Ultrasonic B.V.) в течение 5 минут. Количество жизнеспособных M. tuberculosis в культурах определяли подсчетом колониеобразующих единиц (КОЕ) на агаре Middlebrook 7H11. На среде Middlebrook 7H9, дополненной 0,05% об. Tween 80, но без ADC, осуществляют серии 10-кратных разведений культур. Затем на сегменты размером одна треть чашек с агаром в двух повторах добавляли 100 мкл образцов. Чашки инкубировали в полиэтиленовых пакетах в течение 3 недель при 37°С.
Измерения бактерицидной активности в отношении культур в log-фазе
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с культурами в log-фазе (4-дневные культуры) в течение различных периодов времени (4, 8, 16, 24 дня). Бактерицидную активность затем определяли подсчетом КОЕ полученных культур, как описано выше.
Измерения бактерицидной активности в отношении культур в стационарной фазе и персистирующих бактерий
Модель 1 - Культуры в стационарной фазе. Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали со 100-дневными культурами, обработанными ультразвуком, каждая концентрация для отдельной культуры объемом 10 мл. После инкубации в течение 5 дней определяли количества жизнеспособных КОЕ, инокулируя пару чашек со средой 7Н11 10-кратными серийными разведениями полученных культур в объеме 100 мкл.
Модель 2 - персистирующие бактерии, отобранные с помощью рифампицина. К каждой культуре из ряда 100-дневных культур, обработанных ультразвуком, добавляли рифампицин (100 мг/л), эти культуры затем инкубировали в течение 5 дней. После первого дня инкубации на чашках, инокулированных культурой, колонии не могли быть получены. После двукратной отмывки с помощью PBS посредством центрифугирования для создания объема 10 мл добавляли свежую (и не содержащую рифампицин) среду 7Н9, и испытываемое соединение добавляли в тех же концентрациях, как в модели 1. После дополнительной инкубации в течение 7 дней определяли количество КОЕ, инокулируя 1 мл из каждого контейнера на чашку со средой 7Н11. Эти чашки затем инкубировали в течение 2 недель и очень небольшие колонии подсчитывали и отмечали. После дополнительных 2 недель инкубации к учтенным колониям добавляли любые дополнительные непомеченные колонии (т.е. колонии, которые росли медленно). Контрольные исследования показали, что после около 4 дней инкубации культур без рифампицина при подсчете на чашке начинают появляться колонии субкультуры.
Модель 3. Процедура аналогична модели 2, но только различные концентрации испытываемого соединения добавляли к 100-дневной культуре на третий день после обработки рифампицином. В конце 7-дневного периода инкубации (4 дня с кандидатными лекарственными средствами плюс рифампицин) все культуры отмывали, заменяя средой, не содержащей испытываемого соединения, и затем инкубировали в течение дополнительных 7 дней перед определением количества КОЕ.
Протокол для Candida albicans
Использовали клинический изолят Candida albicans. Штамм выращивали в 10 мл картофельно-декстрозной питательной среды (продукция фирмы Sigma-Aldrich) при 24°С с непрерывным встряхиванием при 120 об/мин в течение 24 часов. Затем 1 мл культуры инокулировали в 100 мл свежей питательной среды, которую инкубировали при тех же условиях в течение 6 дней.
Культуры в log-фазе: Описанную выше 24-часовую культуру разводили (в 100 раз) картофельно-глюкозной питательной средой. Культуры затем инкубировали при 24°С со встряхиванием в течение 20-24 часов, они служили в качестве культур в log-фазе. Культуры в log-фазе разводили свежей питательной средой до величины log КОЕ 6, их использовали для испытания активности соединений.
Культуры в стационарной фазе: Для скрининга лекарственного средства использовали 5-6 дневные культуры в стационарной фазе. Культуры в стационарной фазе разводили фосфатно-забуференным солевым раствором до величины log КОЕ 6, такие культуры использовали для оценки активности испытываемых соединений.
Измерения активности в отношении культур в log-фазе
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с культурами в log-фазе в 96-луночных планшетах в течение различных периодов времени (2, 4, 6, 12, 24 часа). Активность лекарственных средств затем оценивали с помощью спектрофотометрии (используя плашечный ридер) полученных культур, а также по количеству КОЕ, как описано выше.
Измерения активности в отношении культур в стационарной фазе
Различные концентрации каждого испытываемого соединения инкубировали с культурами в стационарной фазе (5-6-дневные культуры) в 96-луночных планшетах в течение 24 или 48 часов. Активность затем определяли, получая количества КОЕ полученных культур, как описано выше.
Модели на коже (локальные)
Помимо испытания против бактерий в стационарной и log-фазе in vitro, соединения формул I, Ia или Ib также могут быть испытаны в большом числе моделей in vivo, включая модели, известные специалистам в данной области. Например, для определения активности соединения против бактерий в или на коже к протоколам, которые могут быть предложены, относятся протоколы, описанные в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8), 3435-41 (2005), а также следующие.
Поверхностная кожная бактериальная модель мышей (интактная кожа)
Мышей ICR или BALB/c в возрасте 6-8 недель получали от фирмы Harlan UK. Мышам проводили анестезию внутрибрюшной инъекцией 200 мкл раствора кетамина гидрохлорида/ксилазина. Шерсть на спине мыши удаляли, используя электрическую машинку для стрижки. Участок кожи размером 2 см2 (2 см × 1 см) помечали с помощью маркера. Для оценки количества бактерий на коже помеченный участок кожи 3 раза протирали, используя одноразовый тампон. Бактерии на тампоне растирали на чашки с кровяным агаром (продукция фирмы OxoidTM).
Использовали бактериальные или дрожжевые культуры в log-фазе или стационарной фазе. Культуры концентрировали центрифугированием, чтобы получить от 109 до 1010 КОЕ/мл. Клеточный осадок ресуспендировали с помощью питательного бульона или PBS и глицерина (50%). 15-20 мкл суспензии клеток добавляли к участку кожи (2 см2), в результате получив на коже 106-7 КОЕ. Кожу оставляли для высыхания в течение около 15 мин. Растворы испытываемого соединения в различных концентрациях наносили на участок кожи в течение разных периодов времени.
Количество бактерий или дрожжей на коже оценивали согласно следующему: после того, как мышь умертвляли, кожу на помеченном участке срезали и добавляли в пробирку объемом 2 мл, содержащую 1 мл воды и стеклянные шарики (размером 1 мм). Кожу гомогенизировали, используя возвратно-поступательный шюттель-аппарат (продукция фирмы Hybaid Ltd, UK) в течение 45 секунд (настройка оборотов 6,5) или перемешивая на вортексе в течение 1 мин. Оставшееся испытываемое соединение удаляли отмывкой 3 раза водой или PBS (при преципитации испытываемого соединения в буферной системе для отмывки использовали одну воду). Подсчет КОЕ осуществляли после серии 10-кратного разведения гомогенатов. На одну треть чашек с кровяным агаром (продукция фирмы OxoidTM) в двойном повторе добавляли образцы в количестве 100 мкл. Затем после инкубации бактериальных чашек при 37°С в течение 24 часов или дрожжевых чашек при 24°С в течение 48 часов подсчитывали колониеобразующие единицы (КОЕ), используя aCoLye (счетчик колоний).
Инфекционная модель поверхности кожи мыши (инфекционная модель со сдиранием полосами)
Мышей ICR или BALB/c в возрасте 6-8 недель получали от фирмы Harlan UK. Мышам проводили анестезию внутрибрюшной инъекцией 200 мкл раствора кетамина гидрохлорида/ксилазина. Шерсть мышей на спине удаляли с помощью электрической машинки для стрижки. Участок кожи размером 2 см2 сдирали полосами, используя индикаторную ленту для автоклавов. Кожу последовательно сдирали 10 раз. После этой процедуры кожа стала визуально повреждена и отличалась покраснением и блеском, но без постоянного кровоизлияния. Для уменьшения длительного болевого синдрома во время периода анестезии и каждые 12 часов вплоть до 3 дней давали бупренорфин. После сдирания кожи бактериальную инфекцию инициировали нанесением на поврежденный участок кожи 10 мкл бактериальной клеточной суспензии, содержащей 107 клеток, из ночной культуры или культуры в стационарной фазе. На час 0 и через 4 часа после инфицирования 3 мышей забивали, чтобы оценить количество КОЕ на коже. Через 24 часа растворы испытываемого соединения в различных концентрациях наносили на участок кожи в течение различных периодов времени. Эксперименты заканчивали через 18 ч после последней местной обработки.
Количество бактерий ран оценивали согласно следующему: после эвтаназии мыши раны размером примерно 2 см2 вырезали и добавляли в пробирку объемом 2 мл, содержащую 1 мл воды и стеклянные шарики (размером 1 мм). Кожу гомогенизировали, используя возвратно-поступательный шюттель-аппарат (продукция фирмы Hybaid Ltd, UK) в течение 45 секунд (настройка оборотов 6,5). Оставшееся испытываемое соединение удаляли отмывкой 3 раза водой. Подсчет КОЕ осуществляли после серии 10-кратного разведения гомогенатов. На одну треть чашек с кровяным агаром (OxoidTM) в двойном повторе добавляли образцы в количестве 100 мкл. После инкубации чашек при 37°С в течение 24 часов подсчитывали колониеобразующие единицы (КОЕ), используя aCoLye (счетчик колоний).
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами и фигурами, которые представляют данные, относящиеся помимо прочего к биологическим исследованиям, описанным выше.
На фигуре 1 иллюстрируется влияние НТ230 на Staphylococcus aureus в стационарной фазе на инфицированной коже мыши. Соединение НТ230 вводили в виде раствора в воде, солюбилизированного 10% масс. гидроксипропил β-циклодекстрином.
На фигуре 2 иллюстрируется влияние НТ230 на Staphylococcus aureus в стационарной фазе на интактной коже мыши. Соединение НТ230 вводили в виде раствора в воде, солюбилизированного 10% масс. гидроксипропил β-циклодекстрином.
На фигуре 3 иллюстрируется влияние НТ230 на Candida albicans в стационарной фазе на интактной коже мыши. Соединение НТ230 вводили в виде раствора в воде, солюбилизированного 10% масс. гидроксипропил β-циклодекстрином.
Символы
НТ230: 4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин
С: контроль (без обработки)
С+CD: контрольная группа, обработанная (путем местного нанесения) системой растворителей, использованной для растворения НТ230 (т.е. водным раствором 10% масс. гидроксипропил β-циклодекстрина).
ПРИМЕРЫ
Основные экспериментальные процедуры
Спектр 1H NMR регистрировали при температуре окружающей среды, используя либо спектрометр Varian Unity Inova (400 МГц), либо спектрометр Bruker Advance DRX (400 МГц), оба оснащенные зондом тройного резонанса размером 5 мм. Химические сдвиги выражают в м.д. относительно тетраметилсилана. Были использованы следующие сокращения: с = синглет, д = дублет, дд = двойной дублет, т = триплет, кв. = квартет, м = мультиплет.
Эксперименты по высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (LCMS) для определения времен удерживания и ионов в зависимости от массы, осуществляли, используя следующие способы:
Способ А: Эксперименты осуществляли на спектрометре Micromass Platform LCT с ионизацией электрораспылением и регистрацией положительных ионов и детекцией при одной длине волны UV 254 нм, используя колонку Higgins Clipeus C18 размером 100×3,0 мм с размером частиц 5 микрон и скорость потока 1 мл/минута. Исходная система растворителей представляла собой воду в концентрации 95%, содержащую 0,1% муравьиную кислоту (растворитель А), и ацетонитрил в концентрации 5%, содержащий 0,1% муравьиную кислоту (растворитель В), в течение первой минуты с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителей оставляли без изменений в течение дополнительных 5 минут.
Способ В: Эксперименты осуществляли на квадрупольном спектрометре Micromass Platform ZQ с ионизацией электрораспылением и регистрацией положительных ионов и детекцией при одной длине волны UV 254 нм, используя колонку Higgins Clipeus C18 размером 100×3,0 мм с размером частиц 5 микрон и скорость потока 1 мл/минута. Исходная система растворителей представляла собой растворитель А в концентрации 95% и растворитель В в концентрации 5% в течение первой минуты с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителей оставляли без изменений в течение дополнительных 5 минут.
Микроволновые эксперименты осуществляли, используя либо синтезатор Рersonal Chemistry Smith SynthesizerТМ, либо Еmrys OptimizerТМ, в которых используется одномодовый резонатор и динамическая настройка поля, оба дают воспроизводимость и контроль. Могут быть получены температуры 40-250°С, и может быть достигнуто давление вплоть до 20 бар.
Препаративную HPLC осуществляли, используя колонку Genesis C18 размером 150х20,6 мм с размером частиц 7 микрон, элюируя при 10 мл/мин градиентом вода/MeCN (+0,1% муравьиная кислота или 0,1% трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали. В некоторых случаях соединение затем превращали в хлористоводородную соль обработкой 1М соляной кислотой с последующим выпариванием.
Препаративную хиральную HPLC осуществляли, если не указано иного, используя колонку Chiralpak IA размером 250х20,6 мм с размером частиц 5 микрон, элюируя при 18 мл/мин смесью диэтиламина (0,1%) и этанола (7%) в гептане.
Получение
Получение 1
6-бензилокси-4-хлор-2-метилхинолин
(i) сложный этиловый эфир 3-(4-бензилоксифениламино)бут-2-еновой кислоты
4-бензилоксианилин (10 г) и этилацетоацетат (6,9 г) нагревали при 120°С в течение 3 часов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и пентана. Желаемые фракции концентрировали, и образец выпаривали для получения обозначенного в пункте (i) соединения (7,8 г).
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,2 (с, 1H), 7,5-7,3 (м, 7H), 7,2 (д, 2H), 7,0 (д, 2H), 5,2 (с, 1H), 4,1 (кв., 2H), 1,8 (с, 3H), 1,4 (т, 3H)
(ii) 6-бензилокси-4-гидрокси-2-метилхинолин
Сложный этиловый эфир 3-(4-бензилоксифениламино)бут-2-еновой кислоты (3,1 г; см. стадию (i) выше) в дихлорбензоле (12 мл) нагревали в микроволновой печи при 220°С в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляли пентаном и полученный осадок фильтровали, отмывали пентаном и высушивали для получения 6-бензилокси-4-гидрокси-2-метилхинолина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 7,6 (с, 1H), 7,5-7,3 (м, 8H), 5,7 (с, 1H), 5,2 (с, 2H), 2,3 (с, 3H)
(iii) 6-бензилокси-4-хлор-2-метилхинолин
6-бензилокси-4-гидрокси-2-метилхинолин (2,6 г; см. стадию (ii) выше) в оксихлориде фосфора (40 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Смесь затем осторожно добавляли к системе лед/вода и добавляли твердый карбонат натрия до достижения раствором величины рН 8,0. Смесь экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Полученную твердую фазу порошковали диэтиловым эфиром для получения соединения, указанного в заголовке, (6,4 г) в виде белой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,0 (д, 1H), 7,5-7,4 (м, 8H), 5,2 (с, 2H), 2,7 (с, 3H)
Получение 2
4-хлор-2-метил-6-(пиридин-3-илметокси)хинолин
4-хлор-6-йод-2-метилхинолин (0,61 г; см. получение 6(ii) ниже), 3-пиридилкарбинол (0,26 г), йодид меди (I) (0,038 г), карбонат цезия (0,78 г), 1,10-фенантролин (0,072 г) в толуоле (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 40 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана. Выпаривание желаемых фракций привело к получению соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-розовой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,7 (с, 1H), 8,6 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 2H), 5,3 (с, 2H), 2,7 (с, 3H)
Получение 3
4-хлор-2-метил-6-феноксихинолин
(i) 4-гидрокси-2-метил-6-феноксихинолин
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в пункте Получение 6(i) ниже, но используя 4-феноксианилин вместо 4-йоданилина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 7,5 (д, 1H), 7,4 (м, 5H), 7,2 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 2,3 (с, 3H)
(ii) 4-хлор-2-метил-6-феноксихинолин
Соединение, указанное в заголовке, получали, используя процедуры, аналогичные описанным в пункте Получение 1((iii) выше, но используя 4-гидрокси-2-метил-6-феноксихинолин (см. стадию (i) выше) вместо 6-бензилокси-4-гидрокси-2-метилхинолина.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,0 (д, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,4 (м, 3H), 7,2 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 2,7 (с, 3H)
Получение 4
Бензил-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)амин
(i) N-(4-гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)ацетамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в пункте Получение 6(i) ниже, но используя 4-аминоацетанилид вместо 4-йоданилина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,2 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 5,8 (с, 1H), 3,4 (с, 3H), 2,3 (с, 3H)
(ii) 6-амино-4-хлорхинолин
N-(4-гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)ацетамид (0,05 г; см. стадию (i) выше), метанол (2 мл) и 5 н соляную кислоту (6 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и растворе карбоната натрия. Органическую фазу отмывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, получая указанное в пункте (ii) соединение в виде бледно-желтой твердой фазы.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 7,7 (д, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,0 (с, 1H), 5,8 (с, 2H), 2,5 (с, 3H)
(iii) Бензил-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)амин
6-амино-4-хлорхинолин (0,1 г; см. стадию (ii) выше), бензальдегид (0,055 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,22 г) в 1,2-дихлорэтане перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и отмывали водой, после чего высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и пентана. Желаемые фракции концентрировали, и образец выпаривали до сухого состояния, получая соединение, указанное в заголовке, в виде масла.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,8 (д, 1H), 7,5-7,2 (м, 6H), 7,2 (д, 1H), 7,1 (с, 1H), 4,5 (с, 2H), 2,6 (с, 3H)
Получение 5
N-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)бензамид
(i) N-(4-гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)бензамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в пункте Получение 6 (i) ниже, но используя N-(4-аминофенил) бензамид вместо 4-йоданилина.
(ii) N-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)бензамид
Соединение, указанное в заголовке, получали, используя процедуры, аналогичные описанным в пункте Получение 1 (iii) выше, но используя N-(4-гидрокси-2-метилхинолин-6-ил)бензамид (см. стадию (i) выше) вместо 6-бензилокси-4-гидрокси-2-метилхинолина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,6 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,0-7,5 (м, 5H), 5,6 (с, 1H), 2,6 (с, 3H)
Получение 6
1-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)пирролидин-2-он
(i) 4-гидрокси-6-йод-2-метилхинолин
4-йоданилин (25 г), этилацетоацетат (17,8 г) и полифосфорную кислоту (112,5 г) в диоксане (500 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (2 л) и добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока рН раствора не достигал величины 10,0. Полученный осадок выделяли фильтрацией, отмывали водой и высушивали в вакууме. Порошкование с простым эфиром приводило к получению обозначенного соединения (10 г) в виде белой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,3 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 5,9 (с, 1H), 2,3 (с, 3H)
(ii) 4-хлор-6-йод-2-метилхинолин
4-гидрокси-6-йод-2-метилхинолин (10 г; см. стадию (i) выше) в оксихлориде фосфора (70 мл) нагревали при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь затем осторожно добавляли к системе лед/вода и добавляли твердый карбонат натрия до тех пор, пока рН раствора не достигал величины 8,0. Смесь экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Полученную твердую фазу порошковали диэтиловым эфиром, получая названное соединение (6,4 г) в виде твердой фазы белого цвета.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,5 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (с, 1H), 2,7 (с, 3H)
(iii) 1-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)пирролидин-2-он
4-хлор-6-йод-2-метилхинолин (0,61 г; см. стадию (ii) выше). 2-пирролидинон (0,24 г), йодид меди (I) (0,038 г), фосфат калия (0,5 г) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,035 г) в диметилформамиде (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование из простого эфира приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,2 г).
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,4 (д, 1H), 8,1 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,4 (с, 1H), 4,0 (т, 2H), 2,7 (с, 3H), 2,6 (т, 2H), 2,3 (кв., 2H)
Получение 7
2-метил-6-нитро-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
4-хлор-2-метил-6-нитрохинолин (0,2 г), 3-фенилпирролидин (0,14 г) и диизопропилэтиламин (0,27 мл) в 2-этоксиэтаноле (4 мл) нагревали в микроволновой печи до 200°С в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном, отмывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и выпаривали, получая масло желтого цвета. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этанола и аммония (200:8:1). Желаемые фракции концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке, в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (СDСl3) δ 9,3 (с, 1H), 8,4 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,4-7,3 (м, 5H), 6,5 (с, 1H), 4,2-3,5 (м, 5H), 2,7 (с, 3H), 2,6 (м, 1H), 2,4 (м, 1H)
Примеры
Пример 1
6-хлор-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
4,6-дихлор-2-метилхинолин (0,1 г) и 3-фенилпирролидин (0,15 г) в 2-этоксиэтаноле (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 240°С в течение 10 минут. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана. Выпаривание желаемых фракций приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердой фазы белого цвета.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,1 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,4 (т, 2H), 7,3 (м, 3H), 6,4 (с, 1H), 4,0 (т, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,3 (м, 1H)
LCMS (способ А), время удерживания 7,90 минут; (М+Н+) 323
Пример 2
6-бензилокси-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 1 выше, но используя 6-бензилокси-4-хлор-2-метилхинолин (см. Получение 1 выше) вместо 4,6-дихлор-2-метилхинолина.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,0 (м, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 11H), 6,4 (с, 1H), 5,1 (с, 2H), 3,9 (т, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,7 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ 7), время удерживания 8,9 минут; M+ = 396 (М+Н+)
Пример 3
2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-6-(пиридин-3-илметокси) хинолина гидрохлорид
Свободное основание получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 1 выше, но используя 4-хлор-2-метил-6-(пиридин-3-илметокси)хинолин (см. Получение 2 выше) вместо 4,6-дихлор-2-метилхинолина. Соединение, указанное в заголовке, (соответствующую гидрохлоридную соль) получали обработкой свободного основания соляной кислотой с последующим выпариванием растворителя.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,0 (с, 1H), 8,8 (с, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (м, 1H), 6,7 (с, 1H), 5,4 (с, 2H), 4,3 (т, 1H), 4,1 (м, 2H), 3,9 (т, 1H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B), время удерживания 6,13 минут (М+Н+) 396
Пример 4
6-(4-метансульфонилбензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
2-Метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ол (0,05 г; см. пример 42 ниже), 1-бромметил-4-метансульфонилбензол (0,08 г), карбонат цезия (0,1 г) в DMF (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выпаривание желаемых фракций приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,0-7,8 (м, 3H), 7,6 (д, 2H), 7,5 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 6H), 6,5 (с, 1H), 5,2 (д, 2H), 3,9-3,6 (м, 4H), 3,5 (м, 1H), 3,0 (с, 3H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,77 минут (М+Н+) 473
Пример 5
6-(4-метоксибензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ол (0,05 г; см. пример 42 ниже) перемешивали с гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 0,035 г) в DMF (2 мл) в течение 15 минут, после чего добавляли 4-метоксибензилбромид (0,12 г). Через 18 часов реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выпаривание желаемых фракций приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде кремовой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,6 (д, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 8H), 6,8 (д, 2H), 6,2 (с, 1H), 5,1 (д, 2H), 4,1 (т, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,8 (т, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,8 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,3 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,82 минут (М+Н+) 425
Пример 6
2-метил-6-фенэтилокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолина гидрохлорид
Свободное основание получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 5 выше, но используя (2-бромэтил)бензол вместо 4-метоксибензилбромида. Соединение, указанное в заголовке, (соответствующую гидрохлоридную соль) получали обработкой свободного основания с помощью HCl (водн.) в метаноле с последующим выпариванием растворителя.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,8 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 10H), 6,7 (с, 1H), 4,4 (т, 2H), 4,4-3,8 (м, 4H), 3,6 (м, 1H), 3,1 (т, 2H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 9,1 минут (М+Н+) 409
Пример 7
2-метил-6-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолина гидрохлорид
Свободное основание получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 5 выше, но используя 3-бромметил-5-метилизоксазол вместо 4-метоксибензил бромида. Соединение, указанное в заголовке, (соответствующую гидрохлоридную соль) получали обработкой свободного основания с помощью HCl (водн.) в метаноле с последующим выпариванием растворителя.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,1 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 5,4 (с, 2H), 4,4-3,9 (м, 4H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,4 (с, 3H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,0 минут (М+Н+) 400
Пример 8
4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолина гидрохлорид
4-хлор-2-метил-6-феноксихинолин (0,2 г; см. Получение 3 выше) и 3-бензилпирролидин (0,3 г) в 2-этоксиэтаноле (4 мл) нагревали в микроволновой печи до 200°С в течение 20 минут. Смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали препаративной HPLC, нужные фракции объединяли и выпаривали для получения прозрачного масла, которое подкисляли концентрированной соляной кислотой и затем выпаривали. Порошкование простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,3 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,5 (т, 2H), 7,3 (т, 2H), 7,2 (м, 4H), 7,1 (д, 2H), 6,6 (с, 1H), 3,8 (м, 3H), 3,5 (м, 1H), 2,8-2,5 (м, 6H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 9,02 минут (М+Н+) 395
В альтернативном получении 4-хлор-2-метил-6-феноксихинолин (1 экв.) и 3-бензилпирролидин (1 экв.) нагревали в атмосфере азота до 150-170°С в присутствии от 3 до 4 эквивалентов 2,4,6-триметилпиридина. В результате получили 4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин в виде свободного основания.
Пример 9
4-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолина гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 8 выше, но используя 3-(4-метоксифенил)пирролидин вместо 3-бензилпирролидина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,1 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (т, 2H), 7,3 (д, 2H), 7,2 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 6,9 (д, 2H), 6,7 (с, 1H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,8 (м, 4H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,2 минут (М+Н+) 411
Пример 10
4-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолина гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 8 выше, но используя 3-(4-хлорфенил)пирролидин вместо 3-бензилпирролидина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 6H), 7,2 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 6,7 (с, 1H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,8 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,9 минут (М+Н+) 416
Пример 11
[1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-ил]фениламин
1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-иламин (0,107 г; см. пример 43 ниже), бромбензол (0,058 г), 2-дициклогексилфосфин-2'-диметиламинобифенил (0,023 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,03 г), трет-бутоксид натрия (0,044 г) и толуол (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Выпаривание желаемых фракций приводило к получению после порошкования простым эфиром соединения, указанного в заголовке, в виде белой твердой фазы.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,8 (д, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 3H), 7,2 (т, 2H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (д, 2H), 6,8 (т, 1H), 6,6 (д, 2H), 6,4 (с, 1H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (кв., 1H), 3,8 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,4 минут (М+Н+) 396
Пример 12
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамида гидрохлорид
2-метил-6-амино-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,07 г; см. пример 45 ниже), бензоилхлорид (0,035 г) и диизопропиламин (0,065 г) перемешивали в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали с помощью этилацетата, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали, после чего добавляли соляную кислоту и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердой фазы белого цвета (0,03 г).
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,95 (с, 1H), 10,8 (с, 1H), 9,1 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,0 (м, 3H), 7,6 (м, 3H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 3,8-4,4 (м, 4H), 3,7 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 7,75 минут (М+Н+) 408
Пример 13
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-2-фенилацетамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 12 выше, но используя фенилацетилхлорид вместо бензоилхлорида. Кроме того, конечный продукт не превращали в гидрохлоридную соль.
1H ЯМР (СDСl3) δ 8,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,2-7,5 (м, 11H), 7,1 (д, 1H), 6,4 (с, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (с, 2H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,32 минут (М+Н+) 422
Пример 14
4-хлор-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамида гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 12 выше, но используя 4-хлорбензоилхлорид вместо бензоилхлорида.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,6 (с, 1H), 9,1 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,1 (д, 2H), 7,9 (д, 1H), 7,6 (д, 2H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,4 (м, 1H), 4,1 (м, 2H), 4,0 (т, 1H), 3,7 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,50 минут (М+Н+) 442
Пример 15
4-метокси-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 12 выше, но используя 4-метоксибензоилхлорид вместо бензоилхлорида. Конечный продукт выделяли в виде свободного основания.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,6 (с, 1H), 8,8 (с, 1H), 8,0 (м, 3H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 6,5 (с, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,9 (с, 3H), 3,7 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,30 минут (М+Н+) 438
Пример 16
2-метил-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 12 выше, но используя 2-метилбензоилхлорид вместо бензоилхлорида. Конечный продукт выделяли в виде свободного основания.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,5 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 9H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 4H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,14 минут (М+Н+) 422
Пример 17
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
2-метил-6-амино-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,07 г; см. пример 45 ниже), 2-пиразинкарбоновую кислоту (0,037 г), HATU (0,113 г) и диизопропиламин (0,116 г) перемешивали в N,N-диметилформамиде (4 мл) в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали, после чего добавляли соляную кислоту и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердой фазы белого цвета (0,045 г).
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 11,0 (с, 1H), 9,4 (с, 1H), 8,95 (м, 2H), 8,9 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,5 (с, 1H), 4,0 (м, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,6 (м, 1H), 2,5 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,39 минут (М+Н+) 410
Пример 18
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 4-пиразолкарбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,8 (с, 1H), 10,3 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,6 (с, 1H), 4,4 (м, 1H), 4,2 (м, 2H), 4,0 (м, 2H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 6,40 минут (М+Н+) 398
Пример 19
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 2-фуранкарбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,7 (с, 1H), 10,6 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,4-3,8 (м, 4H), 3,7 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,64 минут (М+Н+) 398
Пример 20
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] никотинамида гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя никотиновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,0 (с, 1H), 11,1 (с, 1H), 9,3 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,8 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,3 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 4,4-3,8 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 6,74 минут (М+Н+) 409
Пример 21
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 1-метил-5-имидазолкарбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,8 (с, 1H), 10,5 (с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,8 (м, 3H), 7,5-7,4 (м, 4H), 7,4 (т, 1H), 6,6 (с, 1H), 4,4-3,8 (м, 4H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 5,63 минут (М+Н+) 412
Пример 22
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 5-метил-3-пиразолкарбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,8 (с, 1H), 10,6 (с, 1H), 9,1 (с, 1H), 8,4 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5-7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 6,6 (с, 1H), 4,4-3,4 (м, 5H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,3 (м, 4H)
LCMS (способ B); время удерживания 7,19 минут (М+Н+) 412
Пример 23
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя пиридазин-4-карбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,8 (с, 1H), 11,4 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 9,5 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,4 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,5-7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 4,4-3,8 (м, 4H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 6,52 минут (М+Н+) 410
Пример 24
2-(4-метоксифенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 4-метоксифенилуксусную кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (СDСl3) δ 10,4 (с, 1H), 8,8 (с, 1H), 7,6 (м, 3H), 7,4-7,2 (м, 6H), 6,8 (д, 2H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,7 (м, 5H), 3,5 (м, 3H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,15 минут (М+Н+) 452
Пример 25
2-(4-[хлорфенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 4-хлорфенилуксусную кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (СDСl3) δ 10,4 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 7,7 (с, 2H), 7,4-7,3 (м, 8H), 7,3 (т, 1H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,7 (м, 4H), 3,5 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,73 минут (М+Н+) 456
Пример 26
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,5 (с, 1H), 10,5 (с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,4-7,3 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,3 (м, 1H), 4,1 (м, 2H), 3,9 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,4 (с, 3H), 2,3 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 7,42 минут (М+Н+) 427
Пример 27
2-(3-метилизоксазол-5-ил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамида гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 3-метил-5-изоксазолуксусную кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 13,7 (с, 1H), 10,9 (с, 1H), 9,0 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4-7,3 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 6,3 (с, 1H), 4,3 (м, 1H), 4,1 (м, 2H), 4,0 (с, 2H), 3,9 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,2 (м, 4H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,30 минут (М+Н+) 427
Пример 28
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] бензолсульфонамида гидрохлорид
2-метил-6-амино-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,07 г; см. пример 45 ниже), бензолсульфонилхлорид (0,041 г) и пиридин (0,04 г) перемешивали в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали для получения коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали, добавляли соляную кислоту и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердой фазы белого цвета (0,035 г).
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,5 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,7 (д, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4-7,3 (м, 9H), 6,5 (с, 1H), 3,8-3,4 (м, 5H), 2,4 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 7,53 минут (М+Н+) 444
Пример 29
Бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин
Бензил-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)амин (0,041 г; см. Получение 4 выше) и 3-фенилпирролидин в 2-этоксиэтаноле (1 мл) нагревали в микроволновой печи до 240°С в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали, и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,8 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 11H), 7,1 (д, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 4,4 (с, 2H), 3,7 (т, 1H), 3,6-3,3 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,9 минут (М+Н+) 394
Пример 30
(R- или S-)бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин
Бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин (см. Пример 29 выше) очищали хиральной HPLC, элюируя градиентом раствора ацетонитрил/вода, содержащим 0,1% муравьиную кислоту. Названное в заголовке соединение примера 30 элюировалось с колонки первым. Растворитель удаляли из соответствующих образцов для получения отделенного энантиомера в виде желтого порошка.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,8 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 11H), 7,1 (д, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 4,4 (с, 2H), 3,7 (т, 1H), 3,6-3,3 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,6 минут (М+Н+) 394
Пример 31
(S- или R-)бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин
Названное соединение примера 31 получали согласно процедуре, приведенной в примере 30 выше, и это соединение элюировалось с колонки вторым. Растворитель удаляли из соответствующих образцов для получения отделенного энантиомера в виде желтого порошка.
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,9 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 11H), 7,1 (д, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 4,4 (с, 2H), 3,7 (т, 1H), 3,6-3,3 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,8 минут (М+Н+) 394
Пример 32
(4-метоксибензил)-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин
2-Метил-6-амино-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,08 г; см. пример 45 ниже), 4-метоксибензальдегид (0,071 г), триацетоксиборгидрид натрия (0,165 г) и уксусную кислоту (0,05 мл) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Желаемые фракции концентрировали, и образец выпаривали до сухого состояния. Порошкование с простым эфиром приводило к получению соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (0,01 г).
1H ЯМР (СDСl3) δ 7,8 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 7H), 7,1 (д, 2H), 6,8 (д, 2H), 6,4 (с, 1H), 4,4 (с, 2H), 3,8 (м, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,7-3,4 (м, 4H), 2,6 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,42 минут (М+Н+) 424
Пример 33
4-{[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-иламино] метил}бензонитрил
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 32 выше, но используя 4-цианобензальдегид вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 7,6-7,5 (м, 4H), 7,4 (т, 2H), 7,3-7,2 (м, 3H), 7,1 (д, 1H), 6,7 (с, 1H), 6,6 (т, 1H), 6,4 (с, 1H), 4,4 (м, 2H), 3,6-3,2 (5H), 2,4 (с, 3H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 8,23 минут (М+Н+) 419
Пример 34
1-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил] пирролидин-2-он
Смесь 1-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)пирролидин-2-она (0,2 г; см. получение 6 выше) и 3-фенилпирролидина (0,282 г) в 2-этоксиэтаноле нагревали в микроволновой печи при 250°С в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли 1 н. гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом, отмывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Порошкование с простым эфиром давало соединение, указанное в заголовке, в виде белого порошка (0,08 г).
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 8,6 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4-7,3 (м, 4H), 7,2 (т, 1H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 4H), 3,7 (т, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,4 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 6,7 минут (М+Н+) 372
Пример 35
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-3-фенилпропионамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 12 выше, но используя 3-фенилпропионилхлорид вместо бензоилхлорида. Конечный продукт выделяли в виде свободного основания.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,4 (с, 1H), 10,1 (с, 1H), 8,7 (с, 1H), 7,7 (с, 2H), 7,4-7,1 (м, 9H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,7 (м, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,8 (т, 2H), 2,6 (т, 2H), 2,5 (с, 3H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,18 минут (М+Н+) 436
Пример 36
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя 5-метил-3-изоксазолкарбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты. Конечный продукт выделяли в виде свободного основания.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,7 (с, 1H), 8,8 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,5-7,3 (м, 4H), 7,3 (м, 1H), 6,7 (с, 1H), 6,5 (с, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,7 (т, 2H), 3,5 (м, 1H), 2,5 (м, 6H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,90 минут (М+Н+) 413
Пример 37
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 17 выше, но используя пиридин-2-карбоновую кислоту вместо 2-пиразинкарбоновой кислоты.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,0 (с, 1H), 11,3 (с, 1H), 9,2 (с, 1H), 8,9 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,1 (т, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,5-7,4 (м, 4H), 7,3 (т, 1H), 6,7 (с, 1H), 4,4-4,0 (м, 4H), 3,6 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,2 (м, 1H)
LCMS (способ A); время удерживания 7,95 минут (М+Н+) 409
Пример 38
N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 1 выше, но используя N-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил)бензамид (см. получение 5 выше) вместо 4,6-дихлор-2-метилхинолина и 3-бензилпирролидин вместо 3-фенилпирролидина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 10,5 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 8,0 (м, 2H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,5-7,4 (м, 3H), 7,3 (м, 4H), 7,2 (м, 1H), 6,4 (с, 1H), 3,8 (м, 3H), 3,5 (т, 1H), 2,8 (м, 2H), 2,5 (м, 1H), 2,4 (с, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,19 минут (М+Н+) 422
В альтернативном получении названное соединение получали нагревом N-(4-хлор-2-метилхинолин-6-ил) бензамида (1 экв.) и 3-бензилпирролидина (1 экв.) вместе в атмосфере азота до 150-170°С в присутствии 3-4 эквивалентов 2,4,6-триметилпиридина.
Пример 39
2-метил-6-фенокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолина гидрохлорид
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 8 выше, но используя 3-фенилпирролидин вместо 3-бензилпирролидина.
1H ЯМР (D6-ДМСО) δ 14,0 (с, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4-7,2 (м, 7H), 7,2 (т, 1H), 7,1 (д, 2H), 6,7 (с, 1H), 4,2 (м, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,8 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,1 (м, 1H)
LCMS (способ B); время удерживания 8,7 минут (М+Н+) 381
Пример 40
Форму свободного основания названного соединения примера 8 подвергали аналитической хиральной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IB с размером частиц 5 мкм размером 250×4,6 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/диэтиламин 70/30/0,1
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекция: UV 250 нм
Температура: 25°С
С помощью аналитической HPLC выявили два основных продукта:
(а) время удерживания 7,59 минут (49,63% всей площади под кривой); и
(b) время удерживания 12,94 минут (50,30% всей площади под кривой).
Используя эту информацию, 100 мг формы свободного основания соединения, указанного в заголовке примера 8, подвергали препаративной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IB 5 мкм размером 250×20 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/диэтиламин 70/30/0,1
Скорость потока: 20 мл/мин
Детекция: UV 250 нм
Температура: 25°С
Продукты, элюирующиеся первым и вторым (энантиомеры) собирали раздельно, получая:
(а) 40,5 мг элюирующегося первым энантиомера (время удерживания 7,6 минут); и
(b) 41,4 мг элюирующегося вторым энантиомера (время удерживания 12,9 минут).
(а) 4-((R- или S-)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин
Энантиомер, элюирующийся первым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 7,51 минут (99,96% общей площади под кривой).
Минорная примесь: время удерживания 6,48 минут (0,03% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%.
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 8 выше).
(b) 4-((S- или R-)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин
Энантиомер, элюирующийся первым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 12,86 минут (99,95% общей площади под кривой);
Минорная примесь: время удерживания 7,18 минут (0,05% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 8 выше).
Пример 41
Форму свободного основания соединения, указанного в заголовке, примера 9 подвергали аналитической хиральной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IА 5 мкм размером 250×4,6 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/этилендиамин 70/30/0,1
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекция: UV 280 нм
Температура: 25°С
С помощью аналитической HPLC выявили два основных продукта:
(а) время удерживания 8,63 минут (50,58% всей площади под кривой); и
(b) время удерживания 10,42 минут (49,42% всей площади под кривой).
Используя эту информацию, 100 мг формы свободного основания соединения, указанного в заголовке примера 9, подвергали препаративной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ AD-H 5 мкм размером 250×30 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/диэтиламин 70/30/0,1
Скорость потока: 42,5 мл/мин
Детекция: UV 250 нм
Температура: 25°С
Продукты, элюирующиеся первым и вторым (энантиомеры) собирали раздельно, получая:
(а) 50,1 мг энантиомера, элюирующегося первым (время удерживания 8,6 минут); и
(b) 50,3 мг энантиомера, элюирующегося вторым (время удерживания 10,4 минут).
(a) 4-[(R- или S-)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин
Энантиомер, элюирующийся первым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 8,50 минут (100,00% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 9 выше).
(b) 4-[(S- или R-)-3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин
Энантиомер, элюирующийся вторым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 10,38 минут (100,00% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 9 выше).
Пример 42
Форму свободного основания соединения, указанного в заголовке примера 22, подвергали аналитической хиральной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IА 5 мкм размером 250×4,6 мм
Подвижная фаза: гептан/этанол/этилендиамин 70/30/0,1
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекция: UV 280 нм
Температура: 25°С
С помощью аналитической HPLC выявили два основных продукта:
(а) время удерживания 10,47 минут (50,20% всей площади под кривой); и
(b) время удерживания 14,15 минут (49,80% всей площади под кривой).
Используя эту информацию, 100 мг формы свободного основания соединения, указанного в заголовке примера 22, подвергали препаративной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IА 5 мкм размером 250×20 мм
Подвижная фаза: гептан/этанол/диэтиламин 80/20/0,1
Скорость потока: 20 мл/мин
Детекция: UV 290 нм
Температура: 25°С
Продукты, элюирующиеся первым и вторым (энантиомеры) собирали раздельно, получая:
(а) 52,1 мг энантиомера, элюирующегося первым (время удерживания 10,5 минут); и
(b) 44,0 мг энантиомера, элюирующегося вторым (время удерживания 14,1 минут).
(а) [2-метил-4-((R- или S-)-3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Энантиомер, элюирующийся первым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 10,44 минут (99,95% общей площади под кривой);
Минорная примесь: время удерживания 14,30 минут (0,05% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 22 выше).
(b) [2-метил-4-((S- или R-)-3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Энантиомер, элюирующийся вторым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 14,04 минут (99,95% общей площади под кривой);
Минорная примесь: время удерживания 10,62 минут (0,05% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 22 выше).
Пример 43
Соединение, указанное в заголовке примера 38, подвергали аналитической хиральной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IС 5 мкм размером 250×4,6 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/этилендиамин 75/25/0,1
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекция: UV 280 нм
Температура: 25°С
Посредством аналитической HPLC выявили два основных продукта:
(а) время удерживания 14,28 минут (49,52% всей площади под кривой); и
(b) время удерживания 17,56 минут (50,48% всей площади под кривой).
Используя эту информацию, 100 мг соединения, указанного в заголовке примера 38, подвергали препаративной HPLC в следующих условиях.
Колонка: ChiralpakТМ IС 5 мкм размером 250×50 мм
Подвижная фаза: гептан/изопропанол/диэтиламин 75/25/0,1
Скорость потока: 100 мл/мин
Детекция: UV 250 нм
Температура: 25°С
Продукты, элюирующиеся первым и вторым (энантиомеры) собирали раздельно, получая:
(а) 44,8 мг энантиомера, элюирующегося первым (время удерживания 14,3 минут); и
(b) 43,4 мг энантиомера, элюирующегося вторым (время удерживания 17,6 минут).
(а) N-[4-((R- или S-)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид
Энантиомер, элюирующийся первым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 14,16 минут (100,00% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 38 выше).
(b) N-[4-((S- или R-)-3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид
Энантиомер, элюирующийся вторым.
Анализ этого продукта с помощью аналитической HPLC (в условиях, подходящих для аналитической хиральной HPLC, указанных выше) показал следующее:
Продукт: время удерживания 17,52 минут (99,85% общей площади под кривой);
Минорная примесь: время удерживания 14,40 минут (0,15% общей площади под кривой).
Рассчитанный энантиомерный избыток >99,5%;
1H ЯМР: спектр, идентичный рацемату (см. пример 38 выше).
Пример 44
2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ол
6-бензилокси-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,3 г; см. пример 2 выше) и палладий на углероде (10%; 0,2 г) в этаноле (8 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Смесь фильтровали и затем концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 45
1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-иламин
(i) Сложный трет-бутиловый эфир [1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)-пирролидин-3-ил] карбаминовой кислоты
Названное соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным в примере 8 выше, но используя 3-(трет-бутилоксикарбониламино)пирролидин вместо 3-бензилпирролидина. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
(ii) 1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-иламин
Продукт со стадии (i) выше обрабатывали трифторуксусной кислотой в дихлорметане (1:1) для получения после выпаривания соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 46
2-метил-6-амино-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
2-Метил-6-нитро-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин (0,29 г; см. получение 7 выше) и палладий на углероде (10%; 0,2 г) в этаноле (10 мл) и дихлорметане (4 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали для получения соединения, указанного в заголовке, в виде вязкого желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 47
Было обнаружено, что соединения примеров с 1 по 46 выше обладают активностью в биологических испытаниях, описанных выше. Определяемая биологическая активность включала величину log уничтожения при 20, 10 или 5 мкг/мл испытываемого соединения выше 0,5 (например, выше 3) в отношении бактерий в log фазе, стационарной фазе и/или персистирующих бактерий видов Staph. аureus, метициллин-резистентных Staph. aureus (MRSA), коагулазо-негативного стафилококка(CNS), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus, E. Coli, Candida albicans, Propionibacterium acnes и Mycobacterium tuberculosis.
В действительности следующие соединения обладали указанной активностью.
(а) У соединения примера 6 при испытании против бактерий Staph. аureus в стационарной фазе при концентрации испытываемого соединения 5 мкг/мл наблюдалась величина log уничтожения, равная 6,16.
(b) У соединения примера 8 при испытании в концентрации испытываемого соединения 10 мкг/мл наблюдались:
(i) величина log уничтожения 6,34 в отношении бактерий метициллин-резистентного Staph. аureus в стационарной фазе;
(ii) величина log уничтожения 0,97 в отношении бактерий Streptococcus agalactiae в стационарной фазе;
(iii) величина log уничтожения 3,70 в отношении Candida albicans в стационарной фазе; и
(iv) величина log уничтожения 5,76 и 2,26 в отношении Mycobacterium tuberculosis, соответственно, в стационарной фазе и персистирующих.
(с) У соединения примера 9 при испытании против бактерий Streptococcus pyogenes в стационарной фазе при концентрации испытываемого соединения 20 мкг/мл наблюдалась величина log уничтожения, равная 6,42.
(d) У соединения примера 22 при испытании в концентрации испытываемого соединения 5 мкг/мл наблюдались:
(i) величина log уничтожения 5,99 в отношении коагулазонегативного стафилококка в стационарной фазе; и
(ii) величина log уничтожения 3,22 в отношении бактерий Enterococcus в стационарной фазе.
(e) У соединения примера 39 при испытании в концентрации испытываемого соединения 10 мкг/мл наблюдались:
(i) величина log уничтожения 7,32 в отношении бактерий Streptococcus pneumoniae в стационарной фазе;
(ii) величина log уничтожения 6,80 в отношении бактерий E. coli К12 в стационарной фазе; и
(iii) величина log уничтожения 6,34 в отношении бактерий Propionibacterium acnes в стационарной фазе.
(f) У обоих энантиомеров примера 40, а также обоих энантиомеров примера 43 при испытании в концентрации испытываемого соединения 20 мкг/мл наблюдались:
(i) величина log уничтожения 6,26 в отношении бактерий Staph. аureus в стационарной фазе;
(ii) величина log уничтожения 6,22 в отношении бактерий MRSA в стационарной фазе; и
(iii) величина log уничтожения 6,27 в отношении Candida albicans в стационарной фазе.
(g) У обоих энантиомеров примера 41, а также обоих энантиомеров примера 42 при испытании в концентрации испытываемого соединения 5 мкг/мл наблюдались:
(i) величина log уничтожения 6,26 в отношении бактерий Staph. аureus в стационарной фазе; и
(ii) величина log уничтожения 6,22 в отношении бактерий MRSA в стационарной фазе.
Список сокращений
уш. | = | широкий (в отношении ЯМР) |
д | = | дублет (в отношении ЯМР) |
DCC | = | дициклогексилкарбодиимид |
DCE | = | 1,2-дихлорэтан |
DCM | = | дихлорметан |
DEAD | = | диэтилазодикарбоксилат |
DIPEA | = | диизопропилэтиламин |
DMAP | = | 4-(N,N-диметиламино)пиридин |
DMF | = | диметилформамид |
ДМСО | = | диметилсульфоксид |
EDC | = | 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид |
EDTA | = | этилендиаминтетрауксусная кислота |
HATU | = | О-(азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат |
HBTU | = | [N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил) урония гексафторфосфат] |
HEC | = | гидроксиэтилцеллюлоза |
HOAt | = | 1-гидрокси-7-азабензотриазол |
HOBt | = | 1-гидроксибензотриазол |
HOSu | = | N-гидроксисукцинимид |
HPLC | = | высокоэффективная жидкостная хроматография |
LC | = | жидкостная хроматография |
м | = | мультиплет (в отношении ЯМР) |
MBC | = | минимальная бактерицидная концентрация |
Me | = | метил |
мин | = | минута(ы) |
MIC | = | минимальная ингибиторная концентрация |
MS | = | масс-спектроскопия |
ЯМР | = | ядерный магнитный резонанс |
PyBOP | = | (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат |
кв. | = | квартет (в отношении ЯМР) |
с | = | синглет (в отношении ЯМР) |
т | = | триплет (в отношении ЯМР) |
TBTU | = | [N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил) урония тетрафторборат] |
TEA | = | триэтиламин |
Префиксы н-, втор-, изо-, трет- имеют обычные для них значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.
Claims (17)
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль и/или сольват
,
где
R1 представляет собой группу -X-R4a; где
Х представляет собой простую связь или -NH-;
R4a представляет собой C1-2 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-3 алкила и OR10a; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-3 алкила и OR10a; и
R10a представляет собой C1-4 алкил;
R2 представляет собой C1-2 алкил; и
R3 представляет собой галоген, OR8a, N(Н)S(О)2R8f, N(H)(R8h),
-N(H)C(O)R8i, Het6; где
R8a представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен метокси или SO2(C1-2 алкилом); C1-4 алкил, замещенный Het7, где Het7 представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена C1-2 алкилом; фенил;
R8f представляет собой фенил;
R8h представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен метокси или CN;
R8i представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном или метокси; C1-4 алкил, замещенный группой Het7, где Het7 представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, который замещен одним C1-2 алкилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-2 алкилом или метокси; или Het9, где Het9 представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода и/или азота, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя C1-2 алкилами; и
Het6 представляет собой 5-членную полностью насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота (который образует точку присоединения Het6 группы к остатку молекулы), замещенную группой =O.
,
где
R1 представляет собой группу -X-R4a; где
Х представляет собой простую связь или -NH-;
R4a представляет собой C1-2 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-3 алкила и OR10a; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C1-3 алкила и OR10a; и
R10a представляет собой C1-4 алкил;
R2 представляет собой C1-2 алкил; и
R3 представляет собой галоген, OR8a, N(Н)S(О)2R8f, N(H)(R8h),
-N(H)C(O)R8i, Het6; где
R8a представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен метокси или SO2(C1-2 алкилом); C1-4 алкил, замещенный Het7, где Het7 представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена C1-2 алкилом; фенил;
R8f представляет собой фенил;
R8h представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен метокси или CN;
R8i представляет собой C1-4 алкил, замещенный фенилом, который необязательно замещен галогеном или метокси; C1-4 алкил, замещенный группой Het7, где Het7 представляет собой 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, который замещен одним C1-2 алкилом; фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-2 алкилом или метокси; или Het9, где Het9 представляет собой 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода и/или азота, причем эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя C1-2 алкилами; и
Het6 представляет собой 5-членную полностью насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота (который образует точку присоединения Het6 группы к остатку молекулы), замещенную группой =O.
2. Соединение по п.1, где R1 находится в положении 3 пирролидинового кольца.
3. Соединение по п.2, где -X-R4a представляет собой фенил, СН2-фенил или NH-фенил, причем указанные фенильные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и метокси.
4. Соединение по п.3, где -X-R4a выбирают из группы, включающей фенил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил, бензил и фениламино.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет метил.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 выбирают из группы, включающей: хлор, фенокси, бензилокси, 4-метансульфонилбензилокси, 4-метоксибензилокси, 2-фенилэтокси, 5-метилизоксазол-3-илметокси, бензиламино, (4-цианобензил)амино, (4-метоксибензил)амино, фенилкарбониламино, (4-хлорфенил)карбониламино, (4-метоксифенил)карбониламино, (2-метилфенил)карбониламино, фенилметилкарбониламино, (4-хлорфенил)метилкарбониламино, (4-метоксифенил)-метилкарбониламино, фуран-2-илкарбониламино, 3-метил-3Н-имидазол-4-илкарбониламино, 5-метилизоксазол-3-илкарбониламино; 3,5-диметилизоксазол-4-илкарбониламино, 2-фенилэтилкарбониламино, пиразин-2-илкарбониламино, 5-метил-1Н-пиразол-3-илкарбониламино, 1Н-пиразол-4-илкарбониламино, пиридазин-4-илкарбониламино, пиридин-2-илкарбониламино, пиридин-3-илкарбониламино, 2-(3-метилизоксазол-5-ил)метилкарбониламино; бензолсульфониламино и 2-оксопирролидин-1-ил.
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
6-хлор-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
6-бензилокси-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-6-(пиридин-3-илметокси)хинолин;
6-(4-метансульфонилбензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил) хинолин;
6-(4-метоксибензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-6-фенэтилокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-6-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
4-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
4-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
[1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-ил]фениламин;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-2-фенилацетамид;
4-хлор-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
4-метокси-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
2-метил-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]никотинамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты;
2-(4-метоксифенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоновой кислоты;
2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил) хинолин-6-ил]ацетамид;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензолсульфонамид;
бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(R- или S-) бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(S- или R-)бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(4-метоксибензил)-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
4-{[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-иламино]метил}бензонитрил;
1-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]пирролидин-2-он;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-3-фенилпропионамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид;
2-метил-6-фенокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
6-хлор-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
6-бензилокси-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-6-(пиридин-3-илметокси)хинолин;
6-(4-метансульфонилбензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил) хинолин;
6-(4-метоксибензилокси)-2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-6-фенэтилокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
2-метил-6-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин;
4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин;
4-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
4-[3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил]-2-метил-6-феноксихинолин;
[1-(2-метил-6-феноксихинолин-4-ил)пирролидин-3-ил]фениламин;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-2-фенилацетамид;
4-хлор-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
4-метокси-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
2-метил-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]никотинамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3-метил-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридазин-4-карбоновой кислоты;
2-(4-метоксифенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]ацетамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 3,5-диметил-изоксазол-4-карбоновой кислоты;
2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил) хинолин-6-ил]ацетамид;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]бензолсульфонамид;
бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(R- или S-) бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(S- или R-)бензил-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
(4-метоксибензил)-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амин;
4-{[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-иламино]метил}бензонитрил;
1-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]пирролидин-2-он;
N-[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]-3-фенилпропионамид;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты;
[2-метил-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин-6-ил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид;
2-метил-6-фенокси-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)хинолин
или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
8. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метил-6-феноксихинолин или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
9. Соединение по п.1, представляющее собой N-[4-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-6-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват.
10. Способ получения соединения формулы I по п.1, который включает:
(а) взаимодействие соединения формулы II
где L1 представляет собой удаляемую группу, Е представляет собой СН, и R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы III
где R1 имеет значения, определенные в п.1; или
(с) для соединений формулы I, где R3 представляет собой -N(H)C(O)R8i, сочетание соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой -NH2, с соединением формулы V
где L2 представляет собой удаляемую группу и R8i имеет значения, определенные в п.1; или
(d) для соединений формулы I, где R3 представляет -N(Н)S(О)2R8f, сочетание соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой -NH2, с соединением формулы VI
где L3 представляет собой удаляемую группу и R8f имеет значения, определенные в п.1.
(а) взаимодействие соединения формулы II
где L1 представляет собой удаляемую группу, Е представляет собой СН, и R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы III
где R1 имеет значения, определенные в п.1; или
(с) для соединений формулы I, где R3 представляет собой -N(H)C(O)R8i, сочетание соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой -NH2, с соединением формулы V
где L2 представляет собой удаляемую группу и R8i имеет значения, определенные в п.1; или
(d) для соединений формулы I, где R3 представляет -N(Н)S(О)2R8f, сочетание соответствующего соединения формулы I, где R3 представляет собой -NH2, с соединением формулы VI
где L3 представляет собой удаляемую группу и R8f имеет значения, определенные в п.1.
11. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной или грибковой инфекции, включающая соединение по любому из пп.1-9 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 для местного применения.
13. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в медицине.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики бактериальной или грибковой инфекции, вызванной Staph. aureus, метициллин-резистентными Staph. aureus (MRSA), коагулазо-негативным стафилококком (CNS), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Streptococcus agalactiae, Enterococcus, E. Coil, Candida albicans, Propionibacterium acnes и Mycobacterlum tuberculosis.
15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для уничтожения клинически латентных микроорганизмов, выбранных из Staph. aureus, MRSA, CNS, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus, E. Coli, Candida albicans, Propionibacterium acnes и Mycobacterium tuberculosis.
16. Комбинированный продукт для лечения бактериальной или грибковой инфекции, содержащий
(A) соединение по любому из пп.1-9, и
(B) общепринятый антимикробный агент,
где каждый из компонентов (А) и (В) находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
(A) соединение по любому из пп.1-9, и
(B) общепринятый антимикробный агент,
где каждый из компонентов (А) и (В) находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
17. Комбинированный продукт по п.16, где общепринятый антимикробный агент представляет собой пенициллин (необязательно в сочетании с ингибитором β-лактамазы), цефалоспорин, монобактам, карбапенем (необязательно в сочетании с ингибитором почечного фермента), 1-окса-β-лактам, тетрациклин, аминогликозид, макролид, кетолид, линкозамин, клиндамицин, клиндамицина 2-фосфат, феникол, стероид, гликопептид, оксазолидинон, стрептограмин (или комбинацию стрептограминов), полимиксин, лизостафин, актиномицин, актинонин, 7-аминоактиномицин D, антимицин А, антипаин, бацитрацин, циклоспорин А, эхиномицин, грамицидин, миксотиазол, низин, парацельсин, валиномицин, виомицин, липопептид, сульфонамид (необязательно в сочетании с триметопримом), триметоприм, изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин, дапсон, клофазимин, нитроимидазол, нитрофуран, хинолон, азасерин, бестатин, D-циклосерин, 1,10-фенантролин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, L-аланил-L-1-аминоэтилфосфониевую кислоту, ауреолиевую кислоту, бензохиноид, кумарин-гликозид, иргасан, эпиполитиодиксопиперазин, церуленин, глюкозамин, стауроспорин, макролактам, таксоид, статин, полифеноловую кислоту, лазалоцид А, лономицин А, монензин, нигерицин, салиномицин, фузариевую кислоту, бластицидин S, никкомицин, нурсеотрицин, пуромицин, аденин 9-β-D-арабинофуранозид, 5-азацитидин, кордицепин, формицин А, туберцидин, туникамицин, метенамин (гексамин), пиерицидин А, стигмателлин, актидион, анизомицин, апрамицин, кумермицин Al, L(+)-молочную кислоту, цитохалазин, эметин, иономицин, противогрибковый азол, противогрибковый полиен, гризеофульвин, каспофунгин или флуцитозин (последние два агента необязательно используют в комбинации) или противогрибковый аллиламин.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0709489.9 | 2007-05-17 | ||
GB0709489A GB0709489D0 (en) | 2007-05-17 | 2007-05-17 | New use |
GB0807591.3 | 2008-04-25 | ||
GB0807591A GB0807591D0 (en) | 2008-04-25 | 2008-04-25 | New use |
PCT/GB2008/001694 WO2008142384A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-05-16 | Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009146828A RU2009146828A (ru) | 2011-06-27 |
RU2520766C2 true RU2520766C2 (ru) | 2014-06-27 |
Family
ID=39672613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009146828/15A RU2520766C2 (ru) | 2007-05-17 | 2008-05-16 | Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8759348B2 (ru) |
EP (1) | EP2182950B8 (ru) |
JP (1) | JP5474768B2 (ru) |
KR (1) | KR101599384B1 (ru) |
CN (1) | CN101795688B (ru) |
AU (1) | AU2008252636B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0811745B1 (ru) |
CA (1) | CA2684692C (ru) |
DK (1) | DK2182950T3 (ru) |
ES (1) | ES2637999T3 (ru) |
HR (1) | HRP20171553T1 (ru) |
HU (1) | HUE034298T2 (ru) |
IL (1) | IL201392A (ru) |
MX (1) | MX2009012390A (ru) |
NZ (1) | NZ580625A (ru) |
PL (1) | PL2182950T3 (ru) |
PT (1) | PT2182950T (ru) |
RU (1) | RU2520766C2 (ru) |
SI (1) | SI2182950T1 (ru) |
WO (1) | WO2008142384A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017120225A1 (en) * | 2016-01-04 | 2017-07-13 | The Johns Hopkins University | Use of low dose emetine for inhibition of human cytomegalovirus (hcmv) |
RU2758056C2 (ru) * | 2019-11-21 | 2021-10-26 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Препарат для лечения отитов бактериальной и грибковой этиологии у собак |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010095522A (ja) * | 2008-09-19 | 2010-04-30 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 植物病原菌による植物病害を防除又は予防するための農業用組成物 |
PT2552440T (pt) * | 2010-03-30 | 2019-01-10 | Helperby Therapeutics Ltd | Nova combinação e uso |
EP2569302A1 (en) * | 2010-05-13 | 2013-03-20 | Amgen, Inc | Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors |
SI2600869T1 (sl) | 2010-08-05 | 2021-03-31 | Helperby Therapeutics Limited | Kombinacija spojine pirolokinolin in beta-laktamskega protimikrobnega sredstva, mupirocina in klorheksidina |
GB201013207D0 (en) | 2010-08-05 | 2010-09-22 | Helperby Therapeutics Ltd | Novel combination |
GB201015079D0 (en) | 2010-09-10 | 2010-10-27 | Helperby Therapeutics Ltd | Novel use |
WO2016166515A1 (en) | 2015-04-11 | 2016-10-20 | Helperby Therapeutics Limited | Oral composition |
US10329257B2 (en) | 2015-08-13 | 2019-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating tuberculosis |
GB201518969D0 (en) | 2015-10-27 | 2015-12-09 | Helperby Therapeutics Ltd | Triple combination |
KR102665309B1 (ko) * | 2016-10-27 | 2024-05-10 | 주식회사 엘지생활건강 | 코디세핀을 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물 |
GB201703898D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Helperby Therapeautics Ltd | Method |
RU2664177C1 (ru) * | 2017-08-07 | 2018-08-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Омский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России) | Способ лечения абсцедирующих фурункулов верхней и нижней зон лица |
JP7269917B2 (ja) | 2017-08-17 | 2023-05-09 | イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド | Ahr阻害剤およびその使用 |
US10668046B2 (en) * | 2017-12-18 | 2020-06-02 | Ansella Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating conditions |
CN110897032A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-03-24 | 华南理工大学 | 一种发酵饲料蛋白及其制备方法与应用 |
CN111544599B (zh) * | 2020-07-10 | 2020-12-01 | 有术肌肤管理(深圳)有限公司 | 一种用于治疗痤疮的化合物及其用于制备药物或化妆品的用途 |
KR102461715B1 (ko) * | 2020-10-12 | 2022-11-02 | 대한민국 | 항균 및 항진균 활성을 나타내는 신균주 페니실리움 비세티 및 이의 용도 |
CN114831924A (zh) * | 2021-03-17 | 2022-08-02 | 武汉恒信源药业有限公司 | 一种乌洛托品及其化合物的阴道局部给药制剂及用途 |
CN113528388A (zh) * | 2021-07-19 | 2021-10-22 | 海南大学 | 珊瑚共生链霉菌、发酵生产放线菌素d的方法及应用 |
AU2022380979A1 (en) | 2021-11-02 | 2024-06-06 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2004113207A (ru) * | 2001-09-28 | 2005-05-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y |
US7074801B1 (en) * | 2001-04-26 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
RU2298002C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2007-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные хинолина в качестве антагонистов npy |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
EP1395564B1 (en) | 2001-05-21 | 2008-02-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide y receptor |
CA2468159A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 4-aminoquinoline compounds |
CA2489560A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists |
CA2495723C (en) * | 2002-08-19 | 2011-05-24 | Avi Elbaz | Proprioceptive/kinesthetic apparatus and method |
CN101817815A (zh) * | 2002-10-10 | 2010-09-01 | 莫弗凯姆联合化学股份公司 | 具有杀菌活性的化合物 |
CL2004000409A1 (es) * | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
DE102004041163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität |
US7880002B2 (en) | 2004-12-29 | 2011-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US20060183763A1 (en) | 2004-12-31 | 2006-08-17 | Pfizer Inc | Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds |
GB0522715D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Helperby Therapeutics Ltd | New use |
-
2008
- 2008-05-16 US US12/600,470 patent/US8759348B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-16 CA CA2684692A patent/CA2684692C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-16 CN CN200880016456.XA patent/CN101795688B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-16 NZ NZ580625A patent/NZ580625A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-16 PL PL08750626T patent/PL2182950T3/pl unknown
- 2008-05-16 AU AU2008252636A patent/AU2008252636B2/en not_active Ceased
- 2008-05-16 KR KR1020097026394A patent/KR101599384B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-16 RU RU2009146828/15A patent/RU2520766C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-16 HU HUE08750626A patent/HUE034298T2/en unknown
- 2008-05-16 ES ES08750626.7T patent/ES2637999T3/es active Active
- 2008-05-16 WO PCT/GB2008/001694 patent/WO2008142384A1/en active Application Filing
- 2008-05-16 PT PT87506267T patent/PT2182950T/pt unknown
- 2008-05-16 BR BRPI0811745-4A patent/BRPI0811745B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-16 EP EP08750626.7A patent/EP2182950B8/en not_active Not-in-force
- 2008-05-16 JP JP2010507981A patent/JP5474768B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-16 MX MX2009012390A patent/MX2009012390A/es active IP Right Grant
- 2008-05-16 SI SI200831883T patent/SI2182950T1/en unknown
- 2008-05-16 DK DK08750626.7T patent/DK2182950T3/da active
-
2009
- 2009-10-11 IL IL201392A patent/IL201392A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-13 HR HRP20171553TT patent/HRP20171553T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7074801B1 (en) * | 2001-04-26 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof |
RU2004113207A (ru) * | 2001-09-28 | 2005-05-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y |
RU2298002C2 (ru) * | 2002-02-04 | 2007-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные хинолина в качестве антагонистов npy |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017120225A1 (en) * | 2016-01-04 | 2017-07-13 | The Johns Hopkins University | Use of low dose emetine for inhibition of human cytomegalovirus (hcmv) |
US11253511B2 (en) | 2016-01-04 | 2022-02-22 | The Johns Hopkins University | Use of low dose emetine for inhibition of human cytomegalovirus (HCMV) |
RU2758056C2 (ru) * | 2019-11-21 | 2021-10-26 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Препарат для лечения отитов бактериальной и грибковой этиологии у собак |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0811745B1 (pt) | 2019-06-04 |
NZ580625A (en) | 2011-12-22 |
SI2182950T1 (en) | 2018-01-31 |
CA2684692A1 (en) | 2008-11-27 |
WO2008142384A1 (en) | 2008-11-27 |
CA2684692C (en) | 2016-07-05 |
KR101599384B1 (ko) | 2016-03-03 |
MX2009012390A (es) | 2010-06-23 |
BRPI0811745A2 (pt) | 2014-11-11 |
CN101795688B (zh) | 2015-05-20 |
HRP20171553T1 (hr) | 2017-12-15 |
DK2182950T3 (da) | 2017-11-06 |
JP2010527346A (ja) | 2010-08-12 |
AU2008252636B2 (en) | 2013-10-31 |
PL2182950T3 (pl) | 2018-01-31 |
IL201392A0 (en) | 2010-05-31 |
JP5474768B2 (ja) | 2014-04-16 |
HUE034298T2 (en) | 2018-02-28 |
EP2182950B1 (en) | 2017-07-19 |
AU2008252636A1 (en) | 2008-11-27 |
US8759348B2 (en) | 2014-06-24 |
CN101795688A (zh) | 2010-08-04 |
RU2009146828A (ru) | 2011-06-27 |
KR20100021476A (ko) | 2010-02-24 |
IL201392A (en) | 2016-03-31 |
ES2637999T3 (es) | 2017-10-18 |
PT2182950T (pt) | 2017-09-11 |
US20100305065A1 (en) | 2010-12-02 |
EP2182950B8 (en) | 2017-08-23 |
EP2182950A1 (en) | 2010-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2520766C2 (ru) | Применение соединений 4-(пирролидин-1-ил)хинолина для уничтожения клинически латентных микроорганизмов | |
US10493071B2 (en) | Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms | |
JP5559541B2 (ja) | 局所製剤 | |
WO2008117079A1 (en) | Antimicrobial compounds based upon 4-aminoquinoline | |
MX2012011236A (es) | Combinacion y usos novedosos. | |
MX2008006079A (en) | Use of pyrroloquinoline compounds to kill clinically latent microorganisms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200517 |