CN101795688B - 4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在制备杀死临床潜伏微生物药物中的应用 - Google Patents

4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在制备杀死临床潜伏微生物药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物在制备用于杀死临床潜伏微生物的药物中的应用，其中R1、R2、R3和E具有说明书中给出的含义。本发明还提供了式(I)化合物在在治疗微生物感染中的应用，以及一些式(I)化合物化合物自身。

Description

4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物在制备杀死临床潜伏微生物药物中的应用
本发明涉及基于4-(吡咯烷-1-基)喹啉环系的化合物在杀死临床潜伏微生物中的应用。本发明还涉及这样的化合物在治疗微生物感染中的应用，以及特别是一些化合物自身。
本说明书中有关以前出版文件的列出或讨论并不是必须承认所述文件是现有技术状态的一部分或者是通常的一般知识。
在引入抗生素之前，患有急性细菌感染(例如肺结核或肺炎)的患者具有低的存活机会。例如，肺结核的死亡率大约为50％。
虽然在在二十世纪四十年代和五十年代引入了抗菌剂迅速改变了这种状况，但是细菌的反应是进行性地获得对于常用抗生素的抗药性。目前，全球每个国家都有对抗生素具有抗药性的细菌。实际上，在美国，超过70％的产生医院获得性感染的细菌对于常用于治疗感染的主要抗微生物剂中的至少一种有抗药性(参见Nature Reviews，DrugDiscovery 1，895-910(2002))。
解决日益出现抗药性细菌问题的一种方法是开发出新的抗微生物剂种类。然而，直到2000年引入linezolid，在过去的37年没有新种类的抗生素上市。此外，甚至开发的新抗生素种类也仅提供了暂时的问题解决，实际上已经有报道一些细菌对于linezolid有抗药性(参见Lancet 357，1179(2001)和Lancet 358，207-208(2001))。
为了发展对于细菌抗药性问题的更长期解决，显然需要另外的替代方法。一种这样的替代方法是尽可能地模拟细菌对于重要抗生素发展出抗药性的机会。
因此，可以采用的策略包括限制抗生素在非急性感染治疗中的使用，以及控制喂养给动物以及促进生长的抗生素。
然而，为了更有效地解决该问题，需要知道细菌对于抗生素产生抗药性的确切机理。这就需要首先考虑目前的抗生素是如何起作用而杀死细菌的。
抗微生物剂靶向于细菌代谢的必需组分。例如，β-内酰胺类抗生素(例如青霉素类抗生素和头孢菌素类抗生素)抑制细胞壁合成，而其他抗生素抑制多个靶目标，例如DNA回旋酶(喹诺酮类抗生素)和蛋白合成 (例如大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素和噁唑烷酮类抗生素)。抗微生物剂所抗的生物范围会有效改变，这取决于哪些微生物是严重依赖于被抑制的代谢步骤。此外，对于细菌的作用可从仅仅抑制生长(即抑菌作用，如使用抗生素例如四环素类抗生素所观察到的)到完全杀死(即杀菌作用，如使用例如青霉素所观察到的)之间变化。
细菌已经在地球上生长了三百万年以上，并且在那时已经需要对数目极多的环境应力做出反应。因此，细菌已经发展出表面上无穷多的机制，通过这些机制细菌可以对抗生素所施加给它们的代谢应力做出反应，这也许不令人惊奇。实际上，细菌可以产生抗药性的机理包括与药物失活、作用位点修饰、细胞壁渗透性修饰、靶酶的过度产生以及抑制步骤旁路一样多的策略。
尽管如此，已经观察到对于特定抗生素出现抗药性的速度有很多变化，这取决于因素例如抗生素作用机制，抗生素杀死模式是时间依赖性的还是浓度依赖性的，抗细菌群体的效力以及可以获得的血清浓度的大小以及持续时间。
已经有人提出(参见Science 264，388-393(1994))，靶向单一酶的抗生素(例如利福平)最容易发展出抗药性。此外，抗微生物剂的亚最佳水平与细菌接触的时间越长，越有可能出现抗药性。
此外，现在已知很多细菌感染包括对抗微生物剂有表型抗药性的细菌亚群体(参见例如：J.Antimicrob.Chemother.4，395-404(1988)；J.Med.Microbiol.38，197-202(1993)；J.Bacteriol.182，1794-1801(2000)；ibid.182，6358-6365(2000)；ibid.183，6746-6751(2001)；FEMSMicrobiol.Lett.202，59-65(2001)；和Trends in Microbiology 13，34-40(2005))。似乎有几种类型这样的表型抗药性细菌，包括persisters、稳定期细菌以及在生物膜深度中的细菌。然而，每一这些类型的特征在于其低的生长速度(与在相同条件下对数期细菌相比)。营养饥饿和高细胞密度也是这样的细菌的常见特征。
虽然在其缓慢生长状态下对抗微生物剂有抗药性，但是表型抗药性细菌与基因型抗药性细菌不同，因为当返回快速生长状态时(例如当营养物变得对于它们来说更容易获得时)，它们又恢复了对抗微生物剂的易感性。
感染中存在表型抗药性细菌导致需要抗微生物剂的延长治疗期，包括多个剂量。这是因为抗药性的、缓慢繁殖的细菌提供了“潜伏”生物的集合，在条件允许时，这些生物可转化成快速生长状态(由此有效地再开始感染)。随着时间关于的多个剂量通过逐渐杀死转化成“活性”形式的“潜伏”细菌来解决该问题。
然而，通过长期施用抗微生物剂来解决“潜伏”细菌具有自身的问题。也就是说，细菌长期暴露于亚最佳浓度的抗微生物剂可导致出现基因型抗药性细菌，之后即使在高浓度抗微生物剂存在下它们也可以迅速繁殖。
与短期施用相比，长期施用抗微生物剂更有可能刺激基因型抗药性的出现，这表现为非繁殖性细菌往往存活，并且令人感兴趣地可能具有提高的突变成抗药性的能力(参见例如：Proc.Natl.Acad.Sci.USA92，11736-11740(1995)；J. 179，6688-6691(1997)；和Antimicrob.Agents Chemother.44，1771-1777(2000))。例如，在暴露于环丙沙星7天期间，非分裂性的大肠杆菌(E.coli)持续突变成环丙沙星抗药性。因此。“潜伏”细菌可能是基因型抗药性细菌的一个来源。
由于上述原因，对抗细菌抗药性问题的一种新方法可能是必须在其杀死“潜伏”微生物能力的基础上选择和开发抗微生物剂。获得这样的抗微生物剂将使得能够容许在微生物感染治疗中缩短化疗方案，由此降低微生物产生基因型抗药性的频率。
含有4-(吡咯烷-1-基)喹啉骨架的一些化合物公开在以下文献中：WO 92/17452；WO 98/05644；WO 02/094789；和WO 2006/070284。这些文献都没有公开基于4-(吡咯烷-1-基)喹啉环系的化合物能够杀死临床上潜伏的微生物。
含有4-(吡咯烷-1-基)喹啉骨架的另一些化合物公开在以下文献中：US 2006/217,377和WO 2006/071875。这些文件公开了基于4-(吡咯烷-1-基)喹啉环系的化合物仅用作电压控制(钾或钠)离子通道抑制剂或作为趋化因子受体拮抗剂。
Yao Xue Xue Bao 827-834(1982)中提及了一些6-取代的(2，4-二吡咯烷-1-基)喹唑啉化合物的一些抗疟疾寄生虫的活性。
我们已经惊奇地发现，一些4-(吡咯烷-1-基)喹啉化合物可用于杀死临床上潜伏微生物。
根据本发明的第一个方面，提供了式I化合物或其可药用衍生物在制备用于杀死临床上潜伏微生物的药物中的应用，其中所述式I化合物由以下结构代表：
其中
E代表CH或N；
R1代表吡咯烷基环上的1-4个取代基，每一取代基独立地代表基团-X-R4a；
X代表
(a)一个键，
(b)-O-或(C)-N(R4b)-；
R4a和R4b独立地代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、芳基和Het1，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，
(c)芳基或
(d)Het2；
R2代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任 选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)pR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R69)(R6h)、B3-C(O)-B4-R6i、芳基和Het3，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，
(c)芳基或
(d)Het4；
R3代表H或在稠合苯环上的1-4个选自下列的取代基：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR7a、S(O)qR7b、S(O)2N(R7c)(R7d)、N(R7e)S(O)2R7f、N(R7g)(R7h)、B5-C(O)-B6-R7i、芳基和Het5，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，
(d)OR8a，
(e)S(O)rR8b，
(f)S(O)2N(R8c)(R8d)，
(g)N(R8e)S(O)2R8f，
(h)N(R8g)(R8h)，
(i)B7-C(O)-B8-R8i，
(j)芳基或
(k)Het6；
R5a至R5i、R6a至R6i、R7a至R7i和R8a至R8i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、C1-6烷氧基、芳基和Het7)，
(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、＝O，C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和Het8)，
(d)芳基或
(e)Het9，
条件是：当n、p、q或r分别是1或2时，则R5b、R6b、R7b或R8b不代表H；
每一芳基独立地代表C6-10碳环芳族基因，所述芳族基团可以包含1或2个环，并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het10，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，
(d)OR10a，
(e)S(O)uR10b，
(f)S(O)2N(R10c)(R10d)，
(g)N(R10e)S(O)2R10f，
(h)N(R10g)(R10h)，
(i)B11-C(O)-B12-R10i，
(j)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或
(k)Het11；
R9a至R9i和R10a至R10i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Het12，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，
(c)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH，CN、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基)或
(e)Het13，
条件是：当t或u分别为1或2时，则R9b或R10b不代表H；
Het1至Het13独立地代表4-14元杂环基，所述杂环基含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可以包含1、2或3个环，并且可以被一个或多个选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基，所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C^烷基和C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(所述后两个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Heta，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代，
(d)OR12a，
(e)＝O，
(f)S(O)wR12b，
(g)S(O)2N(R12c)(R12d)，
(h)N(R12e)S(O)2R12f，
(i)N(R12g)(R12h)，
(j)B15-C(O)-B16-R12i，
(k)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或
(l)Hetb；
R11a至R11i和R12a至R12i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后五个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(所述后两个基团任选被一个或多 个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)和Hetc，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，
(c)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或
(e)Hetd，
条件是：当v或w分别为1或2时，则R11b或R12b不代表H；
B1至B16独立地代表一个键、O、S、NH或N(R13)；
n、p、q、r、s、t、u、v和w独立地代表0、1或2；
R13代表
(a)C1-6烷基，
(b)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)，
(c)C3-7环烷基(所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或
(e)Hete；
Heta至Hete独立地代表5或6元杂环基，所述杂环基含有1-4个独立地选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、＝O和C1-6烷基；并且
除非另有说明，否则
(i)所述烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基以及烷氧基的烷基部分可以被一个或多个卤素原子取代，并且
(ii)所述环烷基和环烯基可以包含一个或两个环，并且还可以与一个或两个苯环稠合。
为了避免疑问，每个-X-R4a取代基是经由X部分与吡咯烷基环连接。
当在本文中使用时，术语“可药用衍生物”包括提及：
(a)与酸或碱形成的可药用盐(例如酸加成盐)；和/或
(b)溶剂化物(例如水合物)。
可以提及的酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐、癸酸盐、辛酸盐、硬脂酸 盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐或1，5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
术语“可药用衍生物”还包括提及：
(a)C1-4烷基季铵盐；或
(b)在4-(吡咯烷-1-基)喹啉环系的两个叔N-原子任一个上的N-氧化物，或者在可存在于任何取代基R1、R2和R3中的叔N-原子上的N-氧化物。
为了避免疑问，除非另有说明，否则上面提供的有关术语芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和烷氧基的定义在这样术语的每一个应用中都适用。此外，可以与环烷基稠合的一个或两个苯环可以携带在描述相关环烷基时所定义的一个或多个取代基。
当在本文中使用时，术语“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
杂环(Het1至Het13和Heta至Hete)基可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全芳族或部分芳族的。可提及的杂环(Het1至Het13和Heta至Hete)基的实例包括1-氮杂二环-[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并[c]异噁唑烷基、苯异噁唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吗啉基、2，1，3-苯并噁二唑基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]-嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、色满基、色烯基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并-[b]呋喃基、1，3-二氢苯并-[c]呋喃基、1，3-二氢-2，1-苯并异噁唑基、2，3-二氢-吡咯基[2，3-b]吡啶基、二氧杂环己烷基、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰 脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑烷基、异噁唑基、马来酰亚氨基、吗啉基、萘并[1，2-6]呋喃基、噁二唑基、1，2-或1，3-噁嗪烷基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-6]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、环丁砜基、3-sulfolenyl、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并吡唑基、5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢-吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、3，4，5，6-四氢-嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、二氢苯并噻喃基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-6]嘧啶基、呫吨基等。
可提及的Het2的实例包括苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)、吡啶基(例如吡啶-3-基)和吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)。
可提及的Het6的实例包括吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)或特别是吡咯烷酮基(例如1-吡咯烷-2-酮)。
可提及的Het7的实例包括异噁唑基(例如异噁唑-3-基)和吡啶基(例如吡啶-3-基)。
可提及的Het9的实例包括哌啶基(例如哌啶-1-基)或特别是呋喃基(例如呋喃-2-基)、咪唑基(例如咪唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、吡唑基(例如吡唑-3-基或吡唑-4-基)、哒嗪基(例如哒嗪-4-基)或吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)。
可提及的Het11的实例包括哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基)和吡啶基(例如吡啶-3-基)。
可提及的Het13的实例包括吡啶基(例如吡啶-3-基)。
当在本文中使用时，术语“微生物”是指：
(a)真菌(如下文所定义)；和特别是 
(b)细菌(如下文所定义)。
本文在提及术语“微生物的”、“抗微生物的”和“抗微生物地”应当根据“微生物”的定义来解释。例如，术语“微生物的”是指真菌的，或特别是细菌的。
当在本文中使用时，术语“临床潜伏”是指能存活但是不能培养的微生物(例如不能通过标准培养技术检测，但是可以通过技术例如肉汤稀释计数、显微镜检查或分子技术例如聚合酶链反应检测和定量测定的细菌)。
术语“临床潜伏”还是指表型耐受的微生物，例如具有以下特征的微生物：
(a)对常规抗微生物剂的生物抑制(例如抑菌)作用是敏感的(例如在对数期)(即微生物对于常规抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)基本上没有改变)；但是
(b)但是对于药物诱导的杀死具有显著降低的敏感性(例如这样的微生物，对于任何给定的抗微生物剂，最小杀微生物浓度(例如最小杀菌浓度，MBC)与MIC的比例为10或更高)。
关于上面的(a)点，“基本上没有改变”是指MIC值在对于微生物和常规抗微生物剂所采用的标准条件下测定的值的50％-200％(例如90％-110％)范围内。
为了避免疑问，术语“临床潜伏”不包括对于常规抗微生物剂是基因型抗药性的微生物(即这样的微生物，其与相同种类的抗微生物剂敏感性微生物在基因上不同，并且与所述抗微生物剂敏感性微生物相比，对于一种或多种常规抗微生物剂表现出提高的MIC(例如在对数期))。
术语“临床潜伏”还是指这样的微生物，所述微生物：
(i)是代谢活性的；但是
(ii)生长速度低于感染疾病表达的阈值。
本领域技术人员理解，术语“感染疾病表达的阈值”是指生长速度阈值，低于该阈值，感染疾病的症状(在感染相关微生物的患者中)就不存在。
关于上面的(i)点，潜伏微生物的代谢活性可以通过本领域技术人员已知的几种方法测定，例如通过测定微生物中的mRNA水平或者通过测定其尿苷摄取速度。在这方面，术语“临床潜伏”还包括这样的微生物，与处于对数生长条件(体外或体内)下的相同数目的微生物相比，其具有降低的但是仍然显著水平的：
(I)mRNA(例如0.0001-50％，例如1-30％、5-25％或10-20％水平的 mRNA)；和/或
(II)尿苷(例如[3H]尿苷)摄取(例如0.0005-50％，例如1-40％、15-35％或20-30％水平的[3H]尿苷摄取)。
当在本文中使用时，术语“常规抗微生物剂”是指：
(a)常规抗真菌剂；以及特别是
(b)常规抗菌剂，其中每一(a)和(b)如下所定义。
当在本文中使用时，术语“常规抗菌剂”包括现有技术已知的杀菌剂和抑菌剂(即已经基于其MICR-也就是它们抑制细菌生长能力而选择和开发的活性剂)。在这方面，可以提及的特定常规抗菌剂包括任何一种或多种以下抗菌剂。
(a)β-内酰胺类，包括：
(i)青霉素类，例如
(I)苄青霉素，普鲁卡因苄青霉素、苯氧基-甲基青霉素、甲氧西林、苯丙西林、依匹西林、环青霉素、海他西林、6-氨基青霉烷酸、青霉酸、青霉烷酸砜(sulbactam)、青霉素G、青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧基甲基青霉酸(phenoxymethylpenicillinic acid)、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、D-(-)-青霉胺、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林，
(II)抗青霉素酶的青霉素类(例如氟氯噁西林)，
(III)广谱青霉素类(例如氨苄青霉素、阿莫西林、美坦西林和巴氨西林)，
(IV)抗假单胞菌青霉素类(例如羧青霉素类例如替卡西林，或者脲基青霉素例如哌拉西林)，
(V)mecillinams(例如pivmecillinam)，或
(VI)在上面(I)-(V)提及的任何两种或多种抗菌剂的组合，或者在上面
(I)-(V)提及的任何抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂例如三唑巴坦(tazobactam)或特别是克拉维酸(所述酸任选呈金属盐形式，例如与碱金属如钠或特别是钾的盐形式)的组合；
(ii)头孢菌素类，例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄(先锋霉素IV号)、头孢卡品(cefcapene)、头孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)、头孢克肟(cefixime)、头孢噻肟、头孢匹罗(cefpirome)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢拉啶、头孢他啶、头孢特仑(cefteram)、头孢特仑新戊酯(cefteram pivoxil)、头孢曲松、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)、头孢噻啶、头孢乙腈、头孢羟唑(cephamandole)、头孢来星、ceftobiprole、PPI-0903(TAK-599)、7-氨基头孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、头孢羟苄唑、头孢唑啉、头孢美唑、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢菌素C锌盐、头孢噻吩、头孢匹林；和
 (iii)其他β-内酰胺类，例如单环β-内酰胺类(例如氨曲南)，培南类(carbapenems)(例如亚胺培南(imipenem)(任选与肾酶抑制剂例如cilastatin联用)、美罗培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)(S-4661)和RO4908463(CS-023))，penems(例如法罗培南(faropenem)和1-氧杂-β-内酰胺类(例如拉氧头孢)；
(b)四环素类，例如四环素、地美环素、多西环素、赖甲环素、米诺环素、土霉素、金霉素、甲氯环素和美他环素以及甘氨酰环素类(glycylcyclines)(例如替加环素(tigecycline))；
(c)氨基糖苷类，例如丁胺卡那霉素、庆大霉素、奈替米星、新霉素、链霉素、妥布霉素、抑氨肽酶A素(amastatin)、丁胺菌素、丁胺菌素A、柔红霉素、地贝卡星、双氢链霉素、G 418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、紫苏霉素、壮观霉素、链佐星和藓霉素；
(d)(i)大环内酯类，例如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、两性霉素B类(例如两性霉素B)、巴佛洛霉素类(bafilomycins)(例如巴佛洛霉素A1(bafilomycin A1))、布雷菲得菌素类(brefeldins)(例如布雷菲得菌素A(brefeldin A))、伴刀球霉素类(concanamycins)(例如伴刀球霉素A(concanamycin A))、非律平复合物、交沙霉素、甲帕霉素(mepartricin)、麦迪霉素、无活菌素、制霉菌素、竹桃霉素、寡霉素类(例如寡霉素A、寡霉素B和寡霉素C)、匹马菌素(pimaricin)、利福平、利福霉素、罗沙米星、泰乐菌素、维吉尼霉素(virginiamycin)和磷霉素；
(ii)酮基大环内酯类(Ketolides)，例如泰利霉素(telithromycin)和噻霉素(cethromycin)(ABT-773)；
(iii)Lincosamines，例如林可霉素；
(e)克林霉素类，例如2-磷酸克林霉素；
(f)氯霉素类(Phenicols)，例如氯霉素和甲砜霉素；
(g)甾类，例如夫西地酸(任选呈金属盐形式，例如与碱金属例如钠形成的盐形式)；
(h)糖肽类，例如万古霉素、替考拉宁(teicoplanin)、博莱霉素、腐草霉素、瑞斯托霉素(ristomycin)、telavancin、dalbavancin和oritavancin；
(i)噁唑烷酮类，例如linezolid和AZD2563；
(j)链阳性菌素类，例如奎奴普丁(quinupristin)和达福普汀(dalfopristin)或其组合；
(k)(i)肽类，例如多粘菌素类(例如粘杆菌素和多粘菌素B)、溶葡球菌酶、耐久霉素、放线菌素(例如放线菌素C和放线菌素D)、actinonin、7-氨基放线菌素D、抗霉素A、抗疼素、杆菌肽、环孢菌素A、棘霉素、短杆菌肽类(例如短杆菌肽A和短杆菌肽C)、myxothiazol、乳链菌肽、paracelsin、缬氨霉素和紫霉素；
(ii)脂多肽类，例如达托霉素(daptomycin)；
(iii)脂糖多肽，例如雷莫拉宁(ramoplanin)；
(I)磺酰胺类，例如新诺明、磺胺嘧啶、磺胺喹喔啉、磺胺噻唑(后两种活性剂任选呈金属盐形式，例如与碱金属例如钠形成的盐)、琥珀酰基磺胺噻唑、磺胺地索辛、磺胺胍、磺胺间甲氧嘧啶、对氨基苯磺酰胺和柳氮磺胺吡啶；
(m)甲氧苄啶，任选与磺酰胺例如新诺明联用(例如联合co-trimoxazole).
(n)抗结核药物，例如异烟肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、卡那霉素、喹诺酮类(例如在下面(q)给出的那些)、对氨基水杨酸、环丝氨酸和乙硫异烟胺；
(o)抗麻风药物，例如氨苯砜、利福平和氯法齐明；
(p)(i)硝基咪唑类，例如甲硝唑和替硝唑；
(ii)硝基呋喃类，例如硝基呋喃妥英；
(q)喹诺酮类，例如萘啶酮酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、DX-619、WCK 771(S-(-)-那氟沙星(nadifloxacin)的精氨酸盐)、8-喹啉醇、西诺沙星、恩氟沙星、氟甲喹、洛美沙星、奥索利酸和吡哌酸；
(r)氨基酸衍生物，例如重氮丝氨酸、苯丁抑制素、D-环丝氨酸、1，10- 菲咯啉、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸和L-丙氨酰基-L-1-氨基乙基-膦酸；
(s)金霉酸类(Aureolic acids)，例如色霉素A3、普卡霉素A和丝裂霉素C；
(t)Benzochinoides，例如除莠霉素A(herbimycin A)；
(u)香豆素-糖苷，例如新生霉素；
(v)二苯基醚衍生物，例如卤卡班.
(w)表聚硫代哌嗪二酮类(Epipolythiodixopiperazines)，例如得自Gliocladium fimbriatum的胶霉毒素；
(x)脂肪酸衍生物，例如浅蓝菌素；
(y)葡糖胺类，例如1-去氧甘露野尻霉素(1-deoxymannojirimycin)、1-去氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)和N-甲基-1-去氧野尻霉素；
(z)吲哚衍生物类，例如星形孢菌素(staurosporine)；
(aa)二氨基嘧啶累，例如iclaprim(AR-100)；
(ab)大环内酰胺类，例如子囊霉素(ascomycin)；
(ac)紫杉烷类(Taxoids)，例如紫杉醇；
(ad)他汀类(Statins)，例如美伐他汀(mevastatin)；
(ae)多酚酸类，例如(+)-地衣酸；
(af)聚醚类，例如拉沙里菌素A、罗奴霉素A、莫能菌素、尼日利亚菌素和沙利霉素；
(ag)吡啶甲酸衍生物类，例如镰孢菌酸；
(ah)肽基核苷类，例如杀稻瘟菌素S、华光霉素、诺尔丝菌素(nourseothricin)和嘌呤霉素；
(ai)核苷类，例如腺嘌呤9-β-D-阿拉伯呋喃糖苷、5-氮杂胞苷、冬虫夏草菌素、间型霉素A、块菌素和衣霉素(tunicamycin)；
(aj)截短侧耳素类(Pleuromutilins)，例如GSK-565154、GSK-275833和硫粘菌素；
(ak)肽变形酶抑制剂，例如LBM415(NVP PDF-713)和BB 83698；
(al)用于皮肤的抗菌剂，例如梭链孢素、必麦森(benzamycin)、克林霉素、红霉素、四环素、磺胺嘧啶银、氯四环素、甲硝唑、莫匹罗星(mupirocin)、framycitin、短杆菌肽、硫酸新霉素、多粘菌素类(例如多粘菌素B)和庆大霉素；
(am)杂类的抗菌剂，例如乌洛托品(六亚甲基四胺)、阿霉素、杀粉蝶素A(piericidin A)、stigmatellin、放线酮、茴香霉素、安普霉素、香豆霉素A1、L(+)-乳酸、细胞松弛素类(例如细胞松弛素B和细胞松弛素D)、吐根碱和离子霉素(ionomycin)。
可以提及的具体常规抗菌剂包括在上面(a)至(q)列出的那些，例如
在上面(a)(i)列出的西林类(例如阿莫西林、氨苄青霉素、苯氧基甲基青霉素或特别是co-amoxidav(co-阿莫西林))；
在上面(a)(ii)列出的头孢菌素(例如头孢呋心、头孢克洛或头孢氨苄)；
在上面(a)(iii)列出的培南类(例如厄他培南)；
在上面(b)列出的四环素(例如多西环素或米诺环素)；
在上面(d)(i)列出的大环内酯类(例如克拉霉素、红霉素、罗红霉素或特别是阿奇霉素)；
在上面(d)(ii)列出的酮基大环内酯类(例如泰利霉素)；
在上面(i)列出的噁唑烷酮类(例如linezolid)；
在上面(k)(ii)列出的脂多肽(例如达托霉素)；
在上面(m)列出的甲氧苄啶和与其的组合(例如co-trimoxazol)；
在上面(p)列出的硝基呋喃类(例如硝基呋喃妥英)；和
在上面(q)列出的喹诺酮类(例如氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星或者特别是左氧氟沙星或莫西沙星)。
当在本文中使用时，术语“常规抗真菌剂”包括现有技术已知的杀真菌剂和抑真菌剂(即已经基于其MIC-也就是它们抑制真菌生长的能力而选择和开发的活性剂)。在这方面，可以提及的特定常规抗真菌剂包括任何一种或多种下列抗真菌剂：
(a)唑类抗真菌剂，例如咪唑类(例如克霉唑、益康唑、芬替康唑(fenticonazole)、酮康唑、咪康唑、硫康唑和噻康唑)或三唑类(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)和伏立康唑(voriconazole))；
(b)多烯类抗真菌剂，例如两性霉素和制真菌素(nystatin)；
(c)杂类抗真菌剂例如灰黄霉素、卡泊芬净(caspofungin)或氟胞嘧啶，后两种抗真菌剂任选联合使用；
(d)烯丙基胺类抗真菌剂，例如特比萘芬(terbinafine)。
可以提及的式I化合物的实施方案包括这样的化合物，其中：
(1)R1代表1-4个取代基(例如2个取代基或特别是1个取代基)，至少 一个R4a和/或R4b不是H；
(2)R4a代表
(a)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(所述后三个基团被芳基或Het1基团取代，并且任选被一个或多个选自下列的另外取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、芳基和Het1，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，
(c)芳基或
(d)Het2；
(3)R2不是H。
可以提及的式I化合物的其他实施方案包括这样的化合物，其中：
(1)R1代表在吡咯烷基环上的2个取代基或特别是1个取代基，每个取代基独立地代表基团-X-R4a；
(2)X代表一个键、-O-或-N(H)-(例如一个键或-N(H)-)；
(3)R4a代表
(a)C1-8烷基(例如C1-6或C1-4烷基，例如甲基)或C4-6环烷基，所述烷基或环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN，C1-2烷基、C4-6环烷基(所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：＝O、卤素、甲基和甲氧基)、OR5a、苯基、萘基(所述后2个基团任选被一个或多个(例如1-4个)选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基、OR10a、S(O)2R10b和-C(O)R10l)，或
(b)苯基或萘基(所述后2个基团任选被一个或多个(例如1-4个)选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基、OR10a、S(O)2R10b和-C(O)R10i)；
(4)R2代表
(a)H，
(b)C1-8烷基(例如C1-6烷基，例如C1-4烷基，或特别是甲基)、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基，所述后四个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基和甲氧基；
(5)R3代表H或在稠合苯环上的1-4个(例如2个或特别是1个)选自下列的取代基(例如1-4个取代基，包括在喹啉或喹唑啉环系的6-位上的至少一个取代基)：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基，所述后四个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、硝基、CN、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C4-6环烷基、OR7a、N(H)S(O)2R7f、N(H)(R7h)、-C(O)R7i、芳基和Het5，
(d)OR8a，
(e)S(O)2R8b，
(f)S(O)2N(R8c)(R8d)，
(g)N(R8e)S(O)2R8f，
(h)N(R89)(R8h)，
(i)-C(O)R8i、-N(R13)C(O)R8i、OC(O)R8i、C(O)N(H)R8i、C(O)OR8i，
(j)芳基或
(k)Het6；
(6)R5a在每次出现时代表：
(a)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、C1-2烷氧基、苯基和萘基，所述后2个基团任选被一个或多个(例如1-4个)选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基、OR10a、S(O)2R10b和-C(O)R10i)，
(b)C3-6环烷基(所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、＝O、甲基、甲氧基和苯基)，
(c)苯基或萘基(所述后2个基团任选被一个或多个(例如1-4个)选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基、OR10a、S(O)2R10b和-C(O)R10i)；
(7)R7a至R7i和R8a至R8i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、甲氧基、芳基和Het7)，
(c)C4-6环烷基(所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、OH、＝O、甲基、甲氧基、芳基和Het8)，
(d)芳基或
(e)Het9，
条件是：当q或r分别是1或2时，R7b或R8b不代表H；
(8)R10a、R10b和R10i在每次出现时独立地代表
(a)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C4-6环烷基(所述后四个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基和甲氧基)或
(c)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：CN、卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基)；
(9)Het6代表4-7元芳族、部分不饱和或特别是完全饱和的杂环基，所述杂环基含有一个氮原子(所述原子可以形成Het6基团与分子的其余部分连接的点)和任选1或2个选自氧、氮和/或硫的另外的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基、甲氧基和＝O；
(10)Het7至Het9独立地代表5-10元芳族杂环基，所述杂环基含有一个或多个(例如1-3个)选自氧、氮和/或硫的杂原子，所述杂环基可包含1或2个环，并且可以被一个或多个(例如1或2个)选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-8烷基(例如C1-6烷基，例如C1-4烷基，或特别是甲基)、C2-8链烯基、C2-8炔基、C4-6环烷基，所述后四个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基和甲氧基，
(d)OR12a，
(i)N(H)(R12h)，
(j)-C(O)R12i、-N(H)C(O)R12i、-OC(O)R12i、-C(O)N(H)R12i、-C(O)OR12i，
(k)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、甲基和甲氧基)或
(l)Hetb；
(11)R12a、R12h和R12i在每次出现时独立地代表H、C1-2烷基或苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、卤素、甲基和 甲氧基)；
(12)R13代表C1-3烷基(例如甲基)或特别是H；
(13)Hetb代表5或6元芳族杂环，所述杂环含有1-3个选自氮和氧的杂原子，所述杂环基任选被1-3个选自卤素和甲基的取代基取代；
(14)除非另有说明，否则烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基以及烷氧基的烷基部分是未取代的；
(15)除非另有说明，否则环烷基包含1个或(如果存在足够数目的C-原子时)2个环，并且任选与苯环稠合(以形成基团例如1，2，3，4-四氢-萘基或特别是茚满基)。
可以提及的式I化合物的其他实施方案包括这样的化合物，其中：
(1)E代表CH；
(2)R1代表在吡咯烷基环上的一个-X-R4a取代基(例如在环的3-位上的取代基)；
(3)X代表一个键或-N(H)-；
(4)R4a代表
(a)C1-2烷基(例如甲基)，所述烷基任选被一个或多个苯基取代(所述苯基任选被一个或多个(例如2个或特别是1个)选自下列的取代基取代：卤素(例如氯)、CN、C1-3烷基和OR10a)，或
(b)苯基(所述苯基任选被一个或多个(例如2个或特别是1个)选自下列的取代基取代：卤素(例如氯)、CN、C1-3烷基和OR10a)；
(5)R2代表C1-2烷基，例如甲基；
(6)R3代表在稠合苯环上的1-4个取代基，包括在喹啉或喹唑啉环系的6-位上的至少一个取代基，其中每一取代基独立地选自
(a)卤素(例如氯)，
(b)OR8a，
(c)N(H)S(O)2R8f，
(d)N(H)(R8h)，
(e)-N(H)C(O)R8i、C(O)N(H)R8i或
(f)Het6；
(7)R8a至R8i在每次出现时独立地代表
(a)C1-4烷基(例如甲基或乙基)，所述烷基任选被苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-2烷基、甲氧基、 乙氧基和S(O)2-(C1-2烷基))或Het7取代，
(b)苯基(所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-2烷基、甲氧基、乙氧基和S(O)2-(C1-2烷基))或
(e)Het9；
(8)R10a代表C1-4烷基(例如甲基)；
(9)Het6代表5或6元完全饱和的杂环基，所述杂环基含有一个氮原子(所述原子可以形成Het6基团与分子的其余部分连接的点)和任选1个选自氧和氮的另外的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、甲基和＝O；
(10)Het7至Het9独立地代表5或6元芳族杂环基，所述杂环基含有1-3个(例如1或2个)选自氧、氮和/或硫(例如选自氧和/或氮)的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个(例如1或2个)选自卤素、CN和C1-2烷基(例如甲基)的取代基。
在本发明的一个具体实施方案中，式I化合物是式Ia化合物，
其中R1a代表-X-R4a；
R1b代表H或者在吡咯烷基环上的一个或两个取代基，每一取代基独立地代表基团-X-R4a；
并且E、X、R2、R3和R4a如上所定义。
在下文中，除非另有说明，否则提及式I化合物也包括提及式Ia化合物。反之，在提及式Ia化合物的具体实施方案时，如果涉及式I化合物，这些实施方案同样适用于的实施方案。
可以提及的式I化合物的实施方案包括这样的化合物，其中结构片段
(a)在与R1a连接的C-原子上，呈R构型；或者
(b)在与R1a连接的C-原子上，呈S构型。
可以提及的式I化合物的其他实施方案包括这样的化合物，其中：
(1)E代表CH；
(2)R1b代表H；
(3)-X-R4a代表
(a)苯基(所述苯基任选被一个或多个(例如2个或特别是1个)选自卤素(例如氯)和甲氧基的取代基取代)，
(b)CH2-苯基(所述基团的苯基部分任选被一个或多个(例如2个或特别是1个)选自卤素(例如氯)和甲氧基的取代基取代，但是在具体实施方案中，是未取代的)或
(c)NH-苯基(所述基团的苯基部分任选被一个或多个(例如2个或特别是1个)选自卤素(例如氯)和甲氧基的取代基取代，但是在具体实施方案中，是未取代的)；
(4)R2代表甲基；
(5)R3代表在稠合苯环上的1或2个取代基(例如1个取代基)，包括在喹啉或喹唑啉环系的6-位上的至少一个取代基，其中每一所述取代基独立地选自卤素(例如氯)、OR8a、N(H)S(O)2R8f、N(H)(R8h)、-N(H)C(O)R8i或Het6(例如每个取代基独立地选自OR8a、N(H)(R8h)、-N(H)C(O)R8i或Het6)；
(6)R8a代表
(a)苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3(例如选自甲氧基和S(O)2CH3)，
(b)被苯基取代的C1-2烷基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3(例如选自甲氧基和S(O)2CH3)或
(c)被Het7取代的C1-2烷基；
(7)R8f代表苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3；
(8)R8h代表被苯基取代的C1-2烷基(例如甲基)，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3(例如选自CN和甲氧基)；
(6)R8i代表
(a)苯基，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3(例如选自氯、甲基和甲氧基)，
(b)被苯基取代的C1-3烷基(例如甲基或乙基)，所述苯基任选被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位或特别是4-位上的一个取代基)取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3(例如选自氯、甲基和甲氧基)，
(c)被Het7取代的C1-2烷基，或
(d)Het9；
(9)Het6代表吡咯烷-1-基，所述基团被1-3个选自下列的取代基(例如一个取代基，例如在2-位上的一个取代基)取代：卤素、甲基和＝O(例如＝O取代基)；
(10)Het7和Het9独立地代表5或6元芳族杂环基，所述杂环基含有1-3个(例如1或2个)选自氧和/或氮的杂原子，所述杂环基可以被一个或多个(例如1或2个)选自卤素和甲基的取代基取代(例如被两个或特别是一个甲基取代)。
可以在关于式Ia化合物中提及的R1a的具体值包括苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、苄基和苯基氨基。
可以在关于式Ia化合物中提及的R3(例如作为喹啉或喹唑啉环系的6-位上的一个取代基)的具体值包括：
氯；
苯氧基；
苄氧基；4-甲磺酰基苄氧基；4-甲氧基苄氧基；
2-苯基乙氧基； 
5-甲基异噁唑-3-基甲氧基； 
苄基氨基；(4-氰基苄基)氨基；(4-甲氧基苄基)氨基；
苯基羰基氨基；(4-氯苯基)羰基氨基；(4-甲氧基-苯基)羰基氨基；(2-甲基苯基)羰基氨基； 
苯基甲基羰基氨基；(4-氯苯基)甲基羰基氨基；(4-甲氧基苯基)甲基羰基氨基；
呋喃-2-基羰基氨基； 
3-甲基-3H-咪唑-4-基羰基氨基； 
5-甲基-异噁唑-3-基羰基氨基；3，5-二甲基异噁唑-4-基-羰基氨基；
2-苯基乙基羰基氨基；
吡嗪-2-基羰基氨基； 
5-甲基-1H-吡唑-3-基羰基氨基；1H-吡唑-4-基羰基-氨基；
哒嗪-4-基羰基氨基； 
吡啶-2-基羰基氨基；吡啶-3-基羰基氨基； 
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基羰基氨基；
苯磺酰基氨基；和
2-氧代吡咯烷-1-基。
可以提及的本发明的实施方案包括其中式I化合物是下面实施例1-39的化合物的那些，例如：
2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
或
N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，
或其可药用衍生物。
可以提及的本发明的另外实施方案包括这样的实施方案，其中式I化合物是式Ia化合物，其中化合物在与R1a连接的C-原子上呈R构型，并且选自：
(i)4-((R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(ii)4-[(R)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(iii)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((R)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；和
(iv)N-[4-((R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，或其可药用衍生物。
在这个方面，可提及的具体化合物包括上面的化合物(i)和(iv)及其可药用衍生物。
可以提及的本发明的另外实施方案包括这样的实施方案，其中式I化合物是式Ia化合物，其中化合物在与R1a连接的C-原子上呈S构型，并且选自：
(I)4-((S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(II)4-[(S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(III)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((S)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；和
(IV)N-[4-((S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，或其可药用衍生物。
在这个方面，可提及的具体化合物包括上面的化合物(I)和(IV)及其可药用衍生物。
在本发明的第一个方面提及的药物可以用于治疗方法中。因此，根据本发明的第二个方面，提供了：
(i)在感染潜伏微生物的哺乳动物中杀死临床潜伏微生物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用杀微生物有效量的如上所定义的式I化合物；和
(ii)用于在感染潜伏微生物的哺乳动物中杀死临床潜伏微生物的如上所定义的式I化合物。
此外，式I化合物可用于杀死临床潜伏微生物。因此，根据本发明的第三个方面，提供了如上所定义的式I化合物在杀死临床潜伏微生物中的应用。在一个实施方案中，根据本发明该方面的应用是离体(ex vivo)应用。
除了杀死临床潜伏微生物以外，本发明者们已经发现式I化合物能够杀死很多不同表型的微生物，包括生长的微生物。
在本发明的这个方面、第四个方面、第五个方面、第六个方面和第七个方面，分别提供了：
(a)如上所定义的式I化合物在制备用于治疗或预防微生物感染的药物中的应用；
(b)治疗或预防哺乳动物中微生物感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抗微生物有效量的如上所定义的式I化合物；
(c)式I化合物在杀死微生物中的应用(例如离体应用)；
(d)用于治疗或预防哺乳动物中微生物感染的如上所定义的式I化合物。
为了避免疑问，本文所用术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。
如上所述，根据本发明第三个和第六个方面的应用可以是离体应用，例如如上所定义的式I化合物：
(a)作为灭菌剂的应用；或
(b)作为防腐剂的应用。
反之，式I化合物可用于灭菌或保存方法中，例如：
(i)灭菌物体的方法，所述方法包括给所述物体施加如上所定义的式I化合物；或
(ii)保存无机材料或优选有机材料的方法，所述方法包括将所述材料与如上所定义的式I化合物接触、合并或混合。
关于在上面(i)中描述的方法中，所述物体优选不是人体或动物体。此外，可以根据上面(ii)描述的方法保存的材料包括聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张、食品、水以及含水混合物和水溶液。
当用于杀死临床潜伏微生物或治疗微生物感染时，式I化合物可以单独使用(即作为单独的杀微生物剂或抗微生物剂)或者与一种或多种上述常规抗微生物剂联合使用。
此外，当用作灭菌剂时，式I化合物可以单独使用或者与常规灭菌剂联合使用。当在本文中使用时，术语“常规灭菌剂”包括醇(例如工业甲基化酒精或乙醇)，氯化钠，百里酚，洗必太，阳离子表面活性剂(例如溴棕三甲铵)，碘(任选与聚维酮合用)，酚类(例如三氯生)，氧化剂(例如过氧化氢、高锰酸钾或次氯酸钠)以及任何一种或多种上述常规抗微生物剂。
因此，根据本发明的第八个和第九个方面，分别提供了：
(i)联合产品，所述联合产品包含
(A)如上所定义的式I化合物，和 
(B)如上所定义的常规抗微生物剂，其中每一成分(A)和(B)用可药用辅助剂、稀释剂或载体来配制；和
(b)制剂，所述制剂包含如上所定义的式I化合物和如上所定义的常规灭菌剂或其盐和/或溶剂化物。 
提供根据本发明第八个方面的联合产品以用于联合施用成分(A)和成分(B)，并因此可以作为单独的制剂提供，其中这些制剂中的至少一个包含成分(A)，以及至少一个包含成分(B)，或者可以作为联合制剂(即作为包括成分(A)和成分(B)的单独制剂)来提供(即配制)。
因此，本发明还提供了：
(1)药物制剂，所述制剂包括如上所定义的式I化合物和如上所定义的常规抗微生物剂或其可药用衍生物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体(该制剂在下文中称为“联合制剂”)；
(2)药盒，所述药盒包括以下成分：
(I)包括如上所定义的式I化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂；和
(II)包括如上所定义的常规抗微生物剂或其可药用衍生物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂，
其中成分(I)和(II)分别以适于彼此联合给药的形式提供。
因此，药盒的成分(I)是与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的成分(A)。类似地，成分(II)是与可药用辅助剂、稀释剂或载体混合的成分(B)。
根据本发明的第十个方面，提供了制备如上所定义的药盒的方法，所述方法包括将如上所定义的成分(I)与如上所定义的成分(II)结合，由此使得两个成分适于彼此联合给药。
通过将两个成分彼此“结合”，药盒的成分(I)和(II)可以：
(1)作为单独的制剂提供(即彼此独立)，之后所述制剂在联合治疗中彼此联合使用；或者
(ii)作为“联合包装”的单独成分包装和一起提供来在联合治疗中彼此联合使用。
因此，本发明还提供了药盒，所述药盒包含：
(1)如上所定义的成分(I)和(II)中的一种，
(2)有关将该成分与两个成分中的另一个联合使用的说明书。
本文描述的药盒可以包含一个以上的包括适当量/剂量成分(A)的制剂和/或一个以上的包括适当量/剂量成分(B)的制剂，以提供重复给药。如果提供一个以上的制剂(包含任一种活性化合物)，则这样的制剂在以下方面可以是相同或不同的：成分(A)或(B)的剂量，化学组成和/或物理形式。
根据本发明的第八个方面的联合产品可用于杀死临床潜伏微生物和/或治疗微生物感染。因此，本发明的另外方面提供了：
(i)根据本发明的第八个方面的联合产品在制备用于杀死临床潜伏微生物的药物中的应用；
(ii)在感染临床潜伏微生物的哺乳动物中杀死临床潜伏微生物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用杀微生物有效量的根据本发明的第八个方面的联合产品；
(iii)用于在感染临床潜伏微生物的哺乳动物中杀死临床潜伏微生物的根据本发明的第八个方面的联合产品；
(iv)根据本发明的第八个方面的联合产品在制备用于治疗或预防微生物感染的药物中的应用；
(v)治疗或预防哺乳动物中微生物感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抗微生物有效量的根据本发明的第八个方面的联合产品；和
(vi)用于治疗或预防哺乳动物中微生物感染的根据本发明的第八个方面的联合产品。
上面的方法(v)提供了以下优点：与在没有式I化合物存在下治疗微生物感染所需的常规抗微生物剂的量相比，治疗微生物感染所需的常规抗微生物剂的量降低了。
当在本文中使用时，术语“细菌”(及其衍生词例如“细菌感染”)包括以下种类和具体类型的生物(或生物所导致的感染)：
革兰氏阳性球菌，例如
葡萄球菌(Staphylococci)(例如金黄色酿脓葡萄球菌(Staph.aureus)、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、寄腐性葡萄球菌(Staph.saprophytics)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、头状葡萄球菌头状亚种(Staph.capitiscapitis)、Staph.c.ureolyticus、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄 球菌科氏亚种(Staph.cohnii cohnii)、Staph.c.urealyticus、马胃葡萄球菌(Staph.equorum)、鸡葡萄球菌(Staph.gallinarυm)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)、Staph.h.novobiosepticius、猪葡萄球菌(Staph.hyicus)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferi schleiferi)、Staph.s.coagulans、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、Staph.Wameri和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus))和
链球菌(例如β-溶血型发热性链球菌(例如无乳链球菌(Strept.Agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳停乳链球菌(Strept.dysgalactiae dysgalactiae)、似马停乳链球菌(Strept.dysgalactiaeequisimilis)、马链球菌马亚型(Strept.equi equi)、兽瘟马链球菌(Strept.equi zooepidemicus)、海豚链球菌(Strept.iniae)、豕链球菌(Strept.Porcinus)和化脓性链球菌(Strept.pyogenes)，
微需氧发热性链球菌(米氏链球菌(Streptococcus“milleri”)，例如咽峡炎链球菌(Strept.anginosus)、星座链球菌星座亚种(Strept.constellatusconstellateus)、星座链球菌咽炎亚种(Strept.constellatus pharyngidis)和中间链球菌(Strept.intermedius)，
“缓症”口腔链球菌(α-溶血型-草绿色链球菌(Streptococcus“viridans”)，例如缓症(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、格氏链球菌(Strept.Gordonii)和副血链球菌(Strept.parasanguinis))，唾液型(“salivarius”)(非溶血型，例如唾液链球菌(Strept.Salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis)和变异型(“mutans”)(牙齿表面链球菌，例如大鼠链球菌(Strept.criceti)、变型链球菌(Strept.mutans)、Strept.Ratti和表兄链球菌(Strept.sobrinus)组，
少酸链球菌(Strept.acidominimus)、牛链球菌(Strept.bovis)、粪链球菌(Strept.faecalis)、马链球菌(Strept.equinus)、肺炎链球菌(Strept.Pneumoniaes)和猪(Strept.suis)，或者归为A、B、C、D、E、G、L、P、U或V组链球菌的链球菌；
革兰氏阴性球菌，例如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈 瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏菌(Neisseria cinerea)、Neisseria elongate、浅黄奈瑟氏菌(Neisseria flavescens)、乳糖奈瑟氏菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟氏菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟氏菌(Neisseria sicca)、淡黄色奈瑟氏菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟氏菌(Neisseria weaveri)；
芽孢杆菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)和蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)；
肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如
大肠杆菌(Escherichia coli)，
肠杆菌(Enterobacter)(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、成团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae))，柠檬酸杆菌(Citrobacter)(例如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob.Freundii)和Citrob.divernis)，
哈夫尼亚菌属Hafnia(例如蜂房哈夫尼菌Hafnia alvei)，
欧文氏菌属(Erwinia)(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus))，
摩氏摩根菌(Morganella morganii)，
沙门氏菌属(Salmonella)(肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi))，
志贺菌属(Shigella)(例如痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)和宋内氏志贺菌(Shigellasonnei))，
克雷伯氏菌属(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、Klebs.Omitholytica、植生克雷伯氏菌(Klebs.planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.granulomatis)(肉芽肿荚膜杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhino scleromatis))，
变形杆菌属(Proteus)(例如奇异变形杆菌(Pr.Mirabilis)、雷氏变形杆菌(Pr.Rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris))，
普罗威登斯菌属(Providencia)(例如产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登 斯菌(Providencia stuartii))，
沙雷氏菌属(Serratia)(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))，和
耶尔森氏菌属(Yersinia)(例如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis))；
肠球菌属(Enterococci)(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、恶臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、类鸟肠球菌(Enterococcuspseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcus raffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius)；
螺杆菌属(Helicobacter)(例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae))；
不动杆菌属(Acinetobacter)(例如鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、乙酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens))；
假单胞菌属(Pseudomonas)(例如绿脓假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.Maltophilia)(嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.Luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、Ps.monteilii、栖稻假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.pertocinogena)、假产碱假单胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.Putida)和斯氏假单胞菌(Ps.stutzeri))；
脆弱拟杆菌(Bacteriodes fragilis)；
消化球菌属(Peptococcus)(例如黑色消化球菌(Peptococcus niger))；
消化链球菌属(Peptostreptococcus)；
梭状芽胞杆菌属(Clostridium)(例如产气荚膜梭状芽胞杆菌(C.perfringens)、难辨梭状芽胞杆菌(C.difficile)、肉毒梭状芽胞杆菌(C.botulinum)、破伤风梭状芽胞杆菌(C.tetani)、C.absonum、阿根廷梭状芽胞杆菌(C.argentinense)、巴氏梭状芽胞杆菌(C.baratii)、双酶梭状芽胞杆菌(C.bifermentans)、拜氏梭状芽胞杆菌(C.beijerinckii)、酪酸梭状芽胞杆菌(C.butyricum)、尸毒梭状芽胞杆菌(C.cadaveris)、肉梭状芽胞杆菌(C.carnis)、隐藏梭状芽胞杆菌(C.celatum)、梭状梭状芽胞杆菌(C.clostridioforme)、匙形梭状芽胞杆菌(C.cochlearium)、耳蜗形梭状芽胞杆菌(C.cocleatum)、谲诈梭状芽胞杆菌(C.fallax)、乙二醇梭状芽胞杆菌(C.ghonii)、(C.glycolicum)、溶血梭状芽胞杆菌(C.haemolyticum)、矛形梭状芽胞杆菌(C.hastiforme)、溶组织梭状芽胞杆菌(C.histolyticum)、吲哚梭状芽胞杆菌(C.indolis)、无害梭状芽胞杆菌(C.innocuum)、C.irregulare、柔嫩梭状芽胞杆菌(C.leptum)、泥渣梭状芽胞杆菌(C.limosum)、坏名梭状芽胞杆菌(C.malenominatum)、诺维氏梭状芽胞杆菌(C.novyi)、乳清酸梭状芽胞杆菌(C.oroticum)、副腐化梭状芽胞杆菌(C.paraputrificum)、被毛梭状芽胞杆菌(C.piliforme)、腐化梭状芽胞杆菌(C.putrefasciens)、多枝梭状芽胞杆菌(C.ramosum)、败血梭状芽胞杆菌(C.septicum)、污泥梭状芽胞杆菌(C.sordelii)、楔形梭状芽胞杆菌(C.sphenoides)、产芽胞梭状芽胞杆菌(C.sporogenes)、偏端梭状芽胞杆菌(C.subterminale)、共生梭状芽胞杆菌(C.symbiosum)和第三梭状芽胞杆菌(C.tertium))；
支原体属(Mycoplasma)(例如肺炎支原体(M.pneumoniae)、人型支原体(M.hominis)、生殖支原体(M.genitalium)和解脲支原体(M.urealyticum))；
分枝杆菌属(Mycobacteria)(例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、海鱼分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium afficanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacteriumalvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌 (Mycobacterium aurum)、Mycobacterium bohernicum、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、Mycobacterium branderi、冬天分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、Mycobacterium chubense、汇合分枝杆菌(Mycobacterium confluentis)、Mycobacterium conspicuum、库克氏分枚杆菌(Mycobacterium cookii)、微黄分枝杆菌(Mycobacterium flavescens)、加地斯分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登分枝杆菌(Mycobacteriumgordonae)、古地分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、Mycobacterium hassicum、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellular)、中庸分枝杆菌(Mycobacteriuminterjectum)、Mycobacterium heidelberense、Mycobacterium lentiflavum、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、Mycobacteriummicrogenicum、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产粘液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacteriumneoaurum)、无色分枝杆菌(Mycobacterium nonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacterium phlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、石氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、苏加分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)、地分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、Mycobacterium thermoresistabile、Mycobacterium triplex、次要分枝杆菌(Mycobacterium triviale)、Mycobacterium tusciae、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium溃疡ans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、Mycobacterium wolinskyi和蟾蜍分枝杆菌(Mycobacterium xenopi))；
嗜血杆菌属(Haemophilus)(例如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))；
放线杆菌属(Actinobacillus)(例如放线共生放线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、马放线杆菌(Actinobacillus equuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、利尼耶尔氏放线杆菌(Actinobacillus lignieresii)、祝放线杆菌(Actinobacillus suis)和尿放线杆菌(Actinobacillus ureae))；
放线菌属(Actinomyces)(例如伊氏放线菌(Actinomyces israelii))；
丙酸杆菌属(Propionibacteria)(例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes))；
布鲁氏杆菌属(Brucella)(例如流产布鲁氏杆菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏杆菌(Brucella canis)、马尔他布鲁氏杆菌(Brucella melintensis)和猪布鲁氏杆菌(Brucella suis))；
弯曲菌属(Campylobacter)(例如空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus))；
单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)；
弧菌属(Vibrio)(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibriocarchariae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗尼斯弧菌(Vibrio furnissii)、霍利斯弧菌(Vibrio hollisae)、麦奇尼科夫弧菌(Vibrio metschnikovii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus))；
猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusopathiae)；
棒状杆菌属(Corynebacteriaceae)(例如白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)和解脲棒状杆菌(Corynebacterium urealyticum))；
螺旋体科(Spirochaetaceae)，例如包柔氏螺旋体属(Borrelia)(例如回归热包柔氏螺旋体(Borrelia recurrentis)、伯氏包柔氏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、Borrelia afzelii、Borrelia andersonii、贝伯氏包柔氏螺旋体(Borrelia bissettii)、加里包柔氏螺旋体(Borrelia garinii)、日本包柔氏螺旋体(Borrelia japonica)、路西塔尼亚包柔氏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、Borrelia tanukii、Borrelia turdi、Borrelia valaisiana、高加索包柔氏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝香鼠包柔氏螺旋体(Borrelia crocidurae)、中非包柔氏螺旋体(Borrelia duttoni)、格氏包柔氏螺旋体(Borrelia graingeri)、赫姆斯氏包柔氏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙包柔氏螺旋体(Borreliahispanica)、拉氏包柔氏螺旋体(Borrelia latyschewii)、马氏包柔氏螺旋体(Borrelia mazzottii)、帕克氏包柔氏螺旋体(Borrelia parkeri)、伊朗包 柔氏螺旋体(Borrelia persica)、墨西哥包柔氏螺旋体(Borrelia turicatae)和委内瑞拉包柔氏螺旋体(Borrelia venezuelensis))和密螺旋体属(Treponema)(苍白密螺旋体苍白亚种(Treponema pallidum ssp.Pallidum)、苍白密螺旋体地方病亚种(Treponema pallidum ssp.Endemicum)、苍白密螺旋体细弱亚种(Treponema pallidum ssp.Pertenue)和品他病密螺旋体(Treponema carateum))；
巴斯德氏菌属(Pasteurella)(例如产气巴斯德氏菌(Pasteurellaaerogenes)、贝氏巴斯德氏菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurella canis)、达可马巴斯德氏菌(Pasteurella dagmatis)、鸡巴斯德氏菌(Pasteurella gallinarum)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida multocida)、鸡出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida gallicida)、出血败血性巴斯德氏菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德氏菌(Pasteurella pneumotropica)和口巴斯德氏菌(Pasteurella stomatis))；
博代氏杆菌属Bordetella(例如支气管败血性博代氏杆菌(Bordetellabronchiseptica)、Bordetella hinzii、霍氏博代氏杆菌(Bordetella holmseii)、副百日咳博代氏杆菌(Bordetella parapertussis)、百日咳博代氏杆菌(Bordetella pertussis)和创口博代氏杆菌(Bordetella trematum))；
诺卡氏菌科(Nocardiaceae)，例如诺卡氏菌属(Nocardia)(例如星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))；
立克次氏体(Rickettsia)(例如Ricksettsii或Coxiella burnetii)；
军团菌属(Legionella)(例如茴香军团菌(Legionalla anisa)、伯明翰军团菌(Legionalla birminghamensis)、博兹曼军团菌(Legionalla bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionalla cincinnatiensis)、杜莫夫军团菌(Legionalladumoffi)、菲氏军团菌(Legionallan feeleii)、戈尔曼尼军团菌(Legionallagormanii)、哈开理军团菌(Legionalla hackeliae)、以色列军团菌(Legionalla israelensis)、佐丹军团菌(Legionalla jordanis)、兰斯格军团菌(Legionalla lansingensis)、长滩军团菌(Legionalla longbeachae)、马氏军团菌(Legionalla maceachernii)、麦氏军团菌(Legionalla micdadei)、橡树岭军团菌(Legionalla oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionallapneumophila)、赫伦荒原军团菌(Legionalla sainthelensi)、图森军团菌(Legionalla tucsonensis)和沃斯沃军团菌(Legionalla wadsworthii))；
卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)；
嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；
洋葱博克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)；
土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)；
加德纳菌属(Gardnerella)(例如阴道加德纳菌(Gardneralla vaginalis)和Gardneralla mobiluncus)；
念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)；
产黄菌科(Flavobacteriaceae)，例如二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga)(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagacanimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophagahaemolytica)、黄褐二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga ochracea)和生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena))；
巴尔通氏体属(Bartonella)(杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、Bartonella clarridgeiae、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉赛巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonellaquintana)和Bartonella vinsonii arupensis)；
钩端螺旋体(Leptospira)(例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、稻田氏钩端螺旋体(Leptospirainadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、Leptospira kirschneri、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、圣地罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))；
螺菌属(Spirillium)(例如小螺菌(Spirillum minus))；
拟杆菌属(Bacteroides)(例如粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroides capillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides forsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、Bacteroides splanchinicus、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、Bacteroidestectus、多型拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌(Bacteroides ureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus))；
普氏菌属(Prevotella)(例如二路普氏菌(Prevotella bivia)、颊普氏菌(Prevotella buccae)、人体普氏菌(Prevotella corporis)、齿普氏菌(Prevotella dentalis)(齿光岗菌(Mitsuokella dentalis))、栖牙普氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普氏菌(Prevotella disiens)、抑制普氏菌(Prevotella enoeca)、解肝素普氏菌(Prevotella heparinolytica)、中间普氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普氏菌(Prevotella loeschii)、产黑普氏菌(Prevotella melaninogenica)、变黑普氏菌(Prevotella nigrescens)、口腔普氏菌(Prevotella oralis)、口普氏菌(Prevotella oris)、龈炎普氏菌(Prevotellaoulora)、谭氏普氏菌(Prevotella tannerae)、Prevotella venoralis和动胶普氏菌(Prevotella zoogleoformans))；
卟啉单胞菌属(Porphyromonas)(例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、犬齿龈卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonas canoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、齿周卟啉单胞菌(Porphyromonas circumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonasendodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、狗牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonaslevii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae))；
梭杆菌属属(Fusobacterium)(例如F.gonadiaformans、死亡梭桿菌(F.mortiferum)、舟形梭杆菌(F.naviforme)、坏疽梭杆菌(F.necrogenes)、坏死梭杆菌坏死亚型(F.necrophorum necrophorum)、F.necrophorumfundiliforme、具核梭杆菌具核亚型(F.nucleatum nucleatum)、具核梭杆菌梭形亚型(F.nucleatum fusiforme)、具核梭杆菌多形亚型(F.nucleatumpolymorphum)、F.nucleatum vincentii、牙周梭杆菌(F.periodonticum)、拉氏梭杆菌(F.russii)、溃疡梭杆菌(F.溃疡ans)和变形梭杆菌(F.varium))；
披衣菌(Chlamydia)(例如砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis))；
披衣菌属(Chlamydophila)(例如流产披衣菌(Chlamydophila abortus)(山羊披衣菌(Chlamydia psittaci))、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae) (Chlamydia pneumoniae)和鹦鹉病披衣菌(Chlamydophila psittaci(山羊披衣菌(Chlamydia psittaci)))；
明串珠菌属(Leuconostoc(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、Leuconostoc cremohs、葡聚糖明串珠菌(Leuconostoc dextranicum)、乳酸明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leuconostoc pseudomesenteroides))；
孪生球菌(Gemella)(例如伯氏孪生球菌(Gemella bergeri)、溶血孪生球(Gemella haemolysans)、麻疹孪生球(Gemella morbillorum)和血孪生球(Gemella sanguinis))；和
脲原体(Ureaplasma)(例如微小脲原体(Ureaplasma parvum)和解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum))。
在本发明的一个实施方案中，术语“细菌”包括上述任何种类或具体类型的生物，志贺菌属(Shigella)(例如福氏志贺菌(Shigellaflexneri))或沙门氏菌属(Salmonella)(例如伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi))除外。
当在本文中使用时，术语“真菌”(及其衍生词例如“真菌感染”)包括以下种类和具体类型的生物(或生物所导致的感染)：
犁头霉属(Absidia)(例如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera))；
赤霉属(Ajellomyces)(例如串珠状赤霉(Ajellomyces capsulatus)和皮炎赤霉(Ajellomyces dermatitidis))；
节皮菌属(Arthroderma)(例如贝纳米节皮菌(Arthroderma benhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、内弯节皮菌(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)和万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii))；
曲霉属(Aspergillus)(例如黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)和土曲霉(Aspergillusterreus))；
芽生菌属(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis))；
念珠菌属(Candida)(例如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、吉利蒙氏念珠菌(Candida guilliermondii)、克柔念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、菌膜念珠菌(Candida pelliculosa)和葡萄牙念珠菌 (Candida lusitaniae))；
替枝孢霉属(Cladophialophora)(例如Cladophialophora carrionii)；
球孢子菌属(Coccidioides)(例如粗球孢子菌(Coccidioides immitis))；
隐球菌属(Cryptococcus)(例如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))；
小克银汉霉属(Cunninghamella)(例如Cunninghamella sp.)；
表皮癣菌属(Epidermophyton)(例如絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum))；
外瓶霉属(Exophiala)(例如皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis))；
线黑粉菌属(Filobasidiella)(例如新型线黑粉菌(Filobasidiellaneoformans))；
着色芽生菌属(Fonsecaea)(例如裴氏着色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi))；
镰刀菌属(Fusarium)(例如茄病镰刀菌(Fusarium solani)和尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum))；
地霉属(Geotrichum(例如白地霉(Geotrichum candidum))；
组织孢浆菌(Histoplasma)(例如荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum))；
何德霉属(Hortaea)(例如威尼克何德霉(Hortaea wemeckii))；
伊萨酵母属(issatchenkia)(例如东方伊萨酵母(issatchenkia orientalis))；
Madurella(例如Madurella grisae)；
马拉色菌属(Malassezia)(还称为糠疹癣菌属(Pityrosporum))(例如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、Malassezia obtusa、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、Malasseziarestricta、Malassezia slooffiae、合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)、皮炎马拉色菌(Malassezia dermatis)、Malassezia nana和Malasseziayamatoensis)；
小孢子菌属(Microsporum)(例如犬小孢子菌(Microsporum canis)、粉小孢子菌(Microsporum fulvum)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)、奥杜安氏小孢子菌(Microsporum audouinii)和铁锈色小孢子菌(Microsporum ferrugineum))；
毛霉属(Mucor)(例如卷枝毛霉(Mucor circinelloides))；
丛赤壳菌属(Nectria)(例如血红丛赤壳菌(Nectria haematococca))；
拟青霉属(Paecilomyces)(例如宛氏拟青霉(Paecilomyces variotii))；
副球孢子菌属(Paracoccidioides)(例如巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis))；
青霉菌属(Penicillium)(例如马尔尼菲青霉菌(Penicillium mameffei))；
毕赤酵母属(Pichia)(例如异常毕赤酵母(Pichia anomala)和季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii))；
肺孢子菌属(Pneumocystis)(例如伊氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)(卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii)))；
假阿利什菌属(Pseudallescheria)(例如波氏假阿利什菌(Pseudallescheriaboydii))；
根霉属(Rhizopus)(例如米根霉(Rhizopus oryzae)和少孢根霉(Rhizopusoligosporus))；
红酵母属(Rhodotorula)(例如深红酵母(Rhodotorula rubra))；
赛多孢子菌属(Scedosporium)(例如尖端赛多孢子菌(Scedosporiumapiospermum))；
裂褶菌属(Schizophyllum)(例如裂褶菌(Schizophyllum commune))；
孢子丝菌属(Sporothrix)(例如申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii))；
发癣菌属(Trichophyton)(例如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、疣状发癣菌(Trichophytonverrucosum)、紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)、舍恩莱因氏发癣菌(Trichophyton schoenleinii)、断发癣菌(Trichophyton tonsurans)、同心发癣菌(Trichophyton concentricum)、Trichophyton gourvilii、趾间发癣菌(Trichophyton interdigitale)、麦格尼发癣菌(Trichophyton megninii)、苏丹奈斯发癣菌(Trichophyton soudanense))；和
丝孢酵母属(Trichosporon)(例如阿萨希丝孢酵母(Trichosporon asahii)、皮状丝孢酵母(Trichosporon cutaneum)、墨汁丝孢酵母(Trichosporoninkin)和粘性丝孢酵母(Trichosporon mucoides))。
因此，式I化合物或包含式I化合物的组合产品可用于杀灭任何上述细菌或真菌生物(临床潜伏等)。
在这方面，可提及的具体细菌包括：
(i)葡萄球菌，例如金黄色酿脓葡萄球菌(Staph.aureus)(甲氧西林敏感性(即MSSA)或甲氧西林抗药性(即MRSA))、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌 (Staphylococcus hominis)和路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis))；
(ii)链球菌，例如无乳链球菌(Strept.Agalactiae)、化脓性链球菌(Strept.pyogenes)、肺炎链球菌(Strept.Pneumoniae)和组C链球菌)；
(iii)芽孢杆菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)或特别是蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)；
(iv)肠杆菌科(Enterobacte riaceae)，例如大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷伯氏菌属(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)和产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca))和变形杆菌属(Proteus)(例如奇异变形杆菌(Pr.Mirabilis)、雷氏变形杆菌(Pr.Rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris))；
(v)流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)；
(vi)肠球菌属(Enterococci)，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)和酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)；
(vii)分枝杆菌属(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)；
(viii)丙酸杆菌属(Propionibacteria)，例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)；
(ix)棒状杆菌属(Corynebacteriaceae)，例如杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeium)；
(x)嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；和
(xi)支原体属(Mycoplasma)，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)。
可以提及的一些细菌包括在上面(i)、(ii)和(viii)给出的那些。
在这方面，还可以提及的具体真菌包括：
(I)曲霉属(Aspergillus)(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、黄曲霉(Aspergillus flavus)和土曲霉(Aspergillusterreus))；
(II)念珠菌属(Candida)(例如白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、光滑念珠菌(Candida glabrata)或葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae))；
(III)新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)；
(IV)荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)；
(V)伊氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)；
(VI)东方伊萨酵母(issatchenkia orientalis)；
(VII)少孢根霉(Rhizopus oligosporus)；
(VIII)尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)；
(IX)小孢子菌属(Microsporum)(例如奥杜安氏小孢子菌(Microsporumaudouinii)、铁锈色小孢子菌(Microsporum ferrugineum)或犬小孢子菌(Microsporum canis))；
(X)絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)；
(XI)马拉色菌属(Malassezia)(例如例如糠秕马拉色菌(Malasseziafurfur))；和
(XII)发癣菌属(Trichophyton)(例如须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、疣状发癣菌(Trichophyton verrucosum)、紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)、舍恩莱因氏发癣菌(Trichophyton schoenleinii)、断发癣菌(Trichophytontonsurans)、同心发癣菌(Trichophyton concentricum)、Trichophytongourvilii、趾间发癣菌(Trichophyton interdigitale)、麦格尼发癣菌(Trichophyton megninii)、苏丹奈斯发癣菌(Trichophyton soudanense)(例如紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)或特别是深红色发癣菌(Trichophyton rubrum))。
可提及的一些真菌包括在上面(I)、(II)、(X)、(XI)和(XII)提及的那些。
可提及涉及以下内容的具体细菌或真菌：
(i)根据本发明第一个或第四个方面的应用，
(ii)根据本发明第二个或第六个方面的方法，
(iii)根据本发明第二个或第七个方面的化合物，和
(iii)上述应用、方法或组合，涉及根据本发明第八个方面的联合产品(即上述(i)或(iv)的应用，上述(ii)或(v)的方法，或用于(iii)或(vi)的联合产品)，
包括被以下微生物的感染：
金黄色酿脓葡萄球菌(Staph.aureus)(甲氧西林敏感性(即MSSA)或甲氧西林抗药性(即MRSA))和表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)，
链球菌，例如无乳链球菌(Strept.Agalactiae)和化脓性链球菌(Strept. pyogenes)，
芽孢杆菌(Bacillaceae)，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)或特别是蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)，
肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷伯氏菌属(Klebsiella)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)和产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca))和变形杆菌属(Proteus)(例如奇异变形杆菌(Pr.Mirabilis)、雷氏变形杆菌(Pr.Rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris))；
流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，
肠球菌属(Enterococci)，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)，
分枝杆菌属(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，
丙酸杆菌属(Propionibacteria)，例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)或
真菌例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum)、伊氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、马拉色菌属(Malassezia)(例如例如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur))或特别是发癣菌属(Trichophyton)(例如紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)或特别是深红色发癣菌(Trichophyton rubrum))。
在这方面，式I化合物或包含式I化合物的联合产品可用于治疗的具体病症包括结核(例如肺结核，非肺结核(例如淋巴结结核，生殖泌尿结核，骨和关节的结核，结核脑膜炎)和粟粒性结核)，炭疽，脓肿，寻常痤疮，红斑痤疮，酒渣鼻(包括红斑毛细血管扩张性酒渣鼻，丘疹脓疱性酒渣鼻，结节性酒渣鼻和眼睛酒渣鼻)，放线菌病，细菌性痢疾，细菌性结膜炎，细菌性角膜炎，肉毒中毒，Buruli溃疡，骨和关节感染，支气管炎(急性或慢性)，波状热，烧伤伤口，猫抓热，蜂窝织炎，毛囊炎(包括热水浴毛囊炎)，软下疳，胆管炎，胆囊炎，皮肤白喉，囊性纤维变性，膀胱炎，弥漫性泛细支气管炎，白喉，龋齿，上呼吸道疾病，积脓症，心内膜炎，子宫内膜炎，伤寒，肠炎，附睾炎，会厌炎，丹毒，类丹毒，红癣，深脓疱，坏疽性深脓疱，眼睛感染，疔，Gardnerella阴道炎，胃肠道感染(胃肠炎)，生殖感染，龈炎，淋病，腹股沟肉芽肿，Haverhill热，携带葡萄球菌的特应性湿疹，感染性湿疹，感染性烧伤，感染性擦伤，感染性皮肤创伤，牙齿手术后的感染，口腔区域的感染，与修复术有关的感染，腹内脓肿，Legionnaire′s病，麻风病，钩端螺旋体病，利斯特氏菌病，肝脏脓肿，Lyme病，性病淋巴肉芽肿，乳腺炎，乳突炎，脑膜炎和神经系统感染，足分支菌病，诺卡氏菌病(例如足分支菌病)，非特异性尿道炎，眼炎(例如新生儿眼炎)，骨髓炎，耳炎(例如外耳炎和中耳炎)，睾丸炎，胰腺炎，甲沟炎，盆腔腹膜炎，腹膜炎，与阑尾炎有关的腹膜炎，咽炎，蜂窝织炎，品他病，瘟疫，胸膜渗漏，肺炎，手术后伤口感染，手术后气性坏疽，前列腺炎，假膜性结肠炎，鹦鹉热，肺气肿，肾盂肾炎，脓皮病(例如脓疱病)，疔病，痈病，葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征，手术猩红热，链球菌性肛周病，链球菌性中毒性休克综合征，有痘痕的角质层分离，腋毛菌病，外耳道感染，绿甲综合征，螺旋体病，坏死性筋膜炎，分枝杆菌皮肤感染(例如寻常狼疮，瘰疬性皮肤结核，疣状皮肤结核，结核疹，结节性红斑，硬红斑，结核样麻风病或结节性麻风病的皮肤表现，结节性红斑麻风病，皮肤堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、苏加分枝杆菌(M.szulgai)、猿分枝杆菌(M.simiae)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellular)、龟分枝杆菌(M.chelonae)(包括脓肿分枝杆菌(M.abscessus))或偶发分枝杆菌(M.fortuitum)感染，游泳池(或养鱼池)肉芽肿，淋巴结炎和Buruli溃疡(Bairnsdale溃疡，Searles′溃疡，Kakerifu溃疡或Toro溃疡))，Q热，鼠咬热，网状细胞增多，Ritter′s病，沙门氏菌病，输卵管炎，脓毒性关节炎，脓毒性感染，败血症，窦炎，皮肤感染(例如皮肤肉芽肿)，梅毒，系统感染，扁桃体炎，中毒性休克综合征，砂眼，土拉菌病，伤寒，斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒，鼠型斑疹伤寒，丛林斑疹伤寒和斑疹热)，尿道炎，伤口感染，雅司疹，曲霉病，念珠菌病(例如口咽念珠菌病，阴道念珠菌病或龟头炎)，隐球菌病，黄癣，组织胞浆菌病，擦乱，毛霉菌病，癣(例如体癣，头癣，股癣，角癣和甲癣)，甲真菌病，花斑糠疹，癣菌病和孢子丝菌病。
在这方面，可提及的另外的病症包括被以下微生物的感染：MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、无乳链球菌(Strept.Agalactiae)、化脓性链球菌(Strept.pyogenes)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、奇异变形杆菌(Pr.Mirabilis)、雷氏变形杆菌(Pr.Rettgeri)、普通变形杆菌(Pr.vulgaris)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
可提及的与本发明的上述方面相关的具体化合物包括下面实施例1-43(例如实施例1-39)的化合物。
在本发明者们的知识上，以下式I化合物，包括如上所定义的式I(和Ia)化合物在药物中的应用是新的。
为了避免疑问，在本文中提及式I化合物包括上述与式I和Ia化合物有关的所有实施方案。
在这个方面，本发明的的另一个方面提供了用于医药的式Ib化合物，其中式Ib化合物的定义与如上所定义的式I化合物具有相同定义，除了：
R4a代表
(a)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(其中所述后三个基团是取代的芳基或Het1基，并且并且任选被一个或多个选自下列的取代基进一步取代：卤素、硝基、CN，C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基(所述后三个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)nR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B1-C(O)-B2-R5i、芳基和Het1，并且所述C3-12环烷基或C4-12环烯基还可以被＝O取代)，
(c)芳基或
(d)Het2，
并且条件是： 
(a)当E代表CH时，则R3不代表一个或多个(例如1或2个)包括一个在喹啉环系的7-位上的OR8a取代基的取代基；和
(b)当E代表N，并且R2代表H时，则R1不代表在吡咯烷环的3-位上的-O-R4a取代基，其中R4a代表芳基或Het2。
可提及的式Ib化合物包括这样的化合物，其中：
(i)R3不代表一个或多个(例如1或2个)包括一个在喹啉环系的7-位上的OR8a取代基的取代基；
(ii)R1不(例如当R2代表H时)代表在吡咯烷环的3-位上的-O-R4a取代基(例如其中R4a代表芳基或Het2的-O-R4a取代基)；
(iii)当E代表N时，R2不代表芳基或Het4；和/或
(iv)R1不代表哌嗪-1-基。
式Ib化合物在药物中的应用包括其作为药物的应用。因此，本发明还提供了式Ib化合物作为药物的应用。
在本发明者们的知识上，式Ib化合物自身是新的。因此，在本发明的另一个方面，本发明提供了式Ib化合物。
当在本文中使用时，术语“下面实施例1-43的化合物”是指这些实施例的标题化合物，即：
(1)6-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(2)6-苄氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(3)2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
(4)6-(4-甲磺酰基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(5)6-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(6)2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(7)2-甲基-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(8)4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(9)4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(10)4-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(11)[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]苯基胺；
(12)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(13)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺；
(14)4-氯-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(15)4-甲氧基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(16)2-甲基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(17)吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(18)1H-吡唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(19)呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(20)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]烟酰胺；
(21)3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(22)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(23)哒嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(24)2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(25)2-(4-氯苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(26)3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(27)2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
(28)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；
(29)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(30)(R-或S-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(31)(S-或R-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(32)(4-甲氧基苄基)-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(33)4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}苄腈；
(34)1-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]吡咯烷-2-酮；
(35)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]-3-苯基丙酰胺；
(36)5-甲基-异噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(37)吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(38)N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(39)2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(40(a))4-((R或S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(40(b))4-((S或R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(41(a))4-[(R或S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基-喹啉；
(41(b))4-[(S或R)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基-喹啉；
(42(a))5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((R或S)-3-苯基-吡咯烷-1-基)- 喹啉-6-基]酰胺；
(42(b))5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((S或R)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(43(a))N-[4-((R或S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(43(b))N-[4-((S或R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，及其可药用盐和/或溶剂化物。
除了抗真菌和细菌的活性以外，式I化合物(例如式Ia或Ib化合物)还可以具有抗其他生物例如原生动物的活性。因此，根据本发明的另一个方面，提供了：
(i)如上所定义的式I、Ia或Ib化合物在制备用于治疗或预防原生动物疾病的药物中的应用；
(ii)治疗或预防哺乳动物中原生动物疾病的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的如上所定义的式I、Ia或Ib化合物；
(iii)用于治疗或预防原生动物疾病的式I、Ia或Ib化合物；
(iv)式I、Ia或Ib化合物在杀死原生动物中的应用(例如离体应用)。
在本发明的这些方面，式I、Ia或Ib化合物可以是这样的化合物，其中当E代表N时，R2不代表Het4(例如吡咯烷-1-基)。
当用于治疗或预防原生动物疾病时，式I、Ia或Ib化合物可以如下所述进行配制(即包括在药物制剂或局部给药用药物组合物中，其中包含式I、Ia或Ib化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体)。
当在本文中使用时，术语“原生动物”(及其衍生词例如“原生动物疾病”)包括下列种类和具体类型的生物(或由生物引起的感染)：
利什曼原虫属(Leishmania)(例如杜诺夫氏利什曼原虫(Leishmaniadonovanii))；
疟原虫属(Plasmodium spp.)；
锥虫属(Trypanosoma spp.)；
兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)；
球虫类(coccidia)(例如微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、贝氏等孢球虫(lsospora belli))；
弓形体属(Toxoplasma)(例如鼠弓形体(Toxoplasma gondii))；
结肠小袋虫(Balantidium coli)；
阿米巴属(amoeba)(例如内阿米巴属(Entamoeba)，例如溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠内阿米巴(Entamoeba coli)、哈门氏内阿米巴(Entamoeba hartmanni)和波列基内阿米巴(Entamoeba polecki))；和小孢子虫目(Microsporidia)(例如毕氏肠微孢子虫(Enterocylozoonbieneusi)、海伦脑炎微孢子虫(Encephalitozoon hellem)、家兔脑细胞内原虫(Encephalitozoon cuniculi)和Septata intestinalis)。
式I、Ia或Ib化合物可用于治疗的具体病症包括利什曼病、疟疾、锥虫病、弓形体病、贾第虫病、小袋虫病、阿米巴病(阿米巴痢疾)、隐孢子虫病、等孢子球虫病和微孢子虫病。
式I化合物(包括式Ia和Ib化合物)可根据本领域技术人员已知的技术来制备，例如如下文所述来制备。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了制备式I化合物(例如式Ia和Ib化合物)的方法，所述方法包括：
(a)将式II化合物
其中L1代表合适的离去基团(例如卤素，如氯)，并且E、R2和R3如上所定义， 
与式III化合物反应， 
其中R1如上所定义， 
所述方法在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在以下条件下进行反应：高温下(例如70-250℃，例如通过微波加热来达到)，并且任选在高压下(即1个大气压以上)，在合适的有机溶剂，例如C2-4亚烷 基二醇(例如乙二醇)或C2-4亚烷基二醇的单-或二-C1-4烷基醚(例如乙氧基乙醇)存在下，并且任选在合适的碱存在下(例如，可以将式II化合物与1-3当量(例如2-2.5当量)式III化合物在高温下(例如在180℃以上温度，例如200-240℃)反应，其中任选通过微波来加热该反应混合物，在合适的高沸溶剂(例如乙氧基乙醇存在下))；
(b)对于其中E代表CH的式I化合物，将式IV化合物
其中R2和R3如上所定义， 
与如上所定义的式III化合物反应，所述反应在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在以下条件下进行：在室温或高温下(例如40-200℃)，在硅烷化剂(例如六甲基二硅氮烷)存在下，并且任选在合适的催化剂(例如铵盐如硫酸铵)存在下；
(c)对于其中R3代表或包括-N(H)C(O)R8i取代基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式V化合物偶联
R8iC(O)L2          V 
其中L2代表离去基团(例如OH、卤素(例如氯或溴)或-OC(O)R8i)，并且R8i如上所定义，
所述偶联在例如本领域技术人员已知的条件下进行(例如：(i)当L2代表OH时，在偶联剂(例如在DMF中的草酰氯；EDC；DCC；HBTU；HATU；PyBOP；或TBTU，后六种试剂可任选与催化剂例如HOBt、HOAt或HOSu联合使用)、合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)以及合适的有机溶剂(例如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)存在下；或者(ii)当L2代表卤素或OC(O)R8i时，在合适的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)以及合适的有机溶剂(例如DCM、MeCN、EtOAc或DMF)存在下)；
(d)对于其中R3代表或包括-N(H)S(O)2R8f取代基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式VI化合物偶联，
R8fS(O)2L3        VI 
其中L3代表离去基团(例如卤素(例如氯)或OS(O)2D8f)，并且R8f如上所定义，
所述偶联在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在合适的溶剂(例如DCM)与合适的碱(例如吡啶)存在下进行；
(e)对于其中R3代表或包括-N(H)R8h取代基，其中R8h是任选取代的C1-10烷基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式VII化合物，
R8h1CHO               VII 
其中R8h1代表H或C1-9烷基，所述烷基任选如上文关于R8h所定义被取代，在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下反应，所述反应在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在室温，于催化量的羧酸(例如C2-4链烷酸，例如乙酸)以及合适的溶剂(例如1，2-二氯乙烷)存在下进行；
(f)对于其中R3代表或包括-OR8a取代基，其中R8a是任选取代的C1-10烷基的式I化合物，将其中R3代表或包括-OH取代基的相应式I化合物与式VIII化合物偶联，
R8a1L3           VIII 
其中R8a1代表C1-10烷基，所述烷基任选如上文关于R8a所定义被取代，并且L3如上所定义，
所述偶联在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在室温或高温下(例如120℃)，其中任选通过使用微波来加热该反应混合物，在碱(例如碱金属氢化物如氢化钠，或碱金属碳酸盐如碳酸铯)以及合适的溶 剂(例如DMF)存在下；或
(g)对于其中R1代表-N(H)-R4a，其中R4a代表芳基的式I化合物，将式IX化合物，
其中E、R2和R3如上所定义， 
与式X化合物，
R4a1L3          X 
其中R4a1代表芳基，并且L3和芳基如上所定义，
在钯交联催化剂(例如三-(二亚苄基丙酮)-二钯)存在下反应，所述反应在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在高温下(例如150℃)，其中任选通过使用微波来加热该反应混合物，在合适的膦(例如2-二环己基-膦基-2′-二甲基氨基联苯)、合适的碱(例如叔丁醇钠)以及有机溶剂(例如甲苯)存在下。
其中L1代表卤素的式II化合物可以通过将如上所定义的相应式IV化合物与合适的卤化试剂(例如三氯氧化磷)反应来制得，所述反应在例如本领域技术人员已知的条件下进行，例如在高温下(例如100-120℃)，任选在合适的有机溶剂(例如甲苯或二甲苯)存在下。
其中R3代表-NH2取代基的式II化合物可以这样制得：将其中R3代表-NO2取代基的相应式II化合物还原，例如通过在合适的催化剂(例如Pd/C、Pt2O或阮内镍)存在下，在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温于合适的有机溶剂(例如乙醇)存在下进行催化氢化来还原。
其中R3代表-NO2取代基的式II化合物可以根据本领域技术人员已知的方法或者类似于本领域技术人员已知的方法(例如J.Chem.Soc.1367(1949)中描述的方法)来制得，例如通过将其中R3代表H的相应式 II化合物与合适的硝化试剂(例如硝酸与硫酸的混合物)反应，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在高温下(例如50-75℃)反应来制得。
其中R1是吡咯烷环的3-位上的一个取代基的式III化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备(例如根据或按照类似于以下文献中公开的相关方法：J.Org.Chem.55，270(1990)；Synthesis 1023(1991)；J.Am.Chem.Soc.124(2002)；J.Org.Chem.64，4273(1999)；Synlett2092(2002)；Med.Chem.Res.7，76(1997)；或J.Org.Chem.60，4743(1995))，或者通过下列方法当中的一种方法来制备。
(i)将相应的式XI化合物
其中R1如上所定义， 
在合适的还原剂(例如氢化锂铝)存在下还原，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如50-75℃)于合适的有机溶剂(例如四氢呋喃)存在下进行反应。
(ii)将相应的式XII化合物
其中L3和R1如上所定义， 
与氨或式XIII化合物反应 
Ra-NH2    XIII
其中Ra代表合适的保护基(例如-CH2Ph或-OH)，
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如50-65℃)于合适的有机溶剂(例如四氢呋喃)以及适的碱(例如Hunig′s碱 或4-二甲基氨基吡啶)存在下进行反应，然后(如果需要的话)在本领域技术人员已知的条件下(例如通过使用Pd/C作为催化剂进行催化氢化，例如在室温或高温下(例如50-65℃)于合适的有机溶剂，例如乙醇或甲醇存在下进行催化氢化)除去保护基Ra。
式IV化合物可以这样制得：将式XIV化合物
其中R3如上所定义， 
与式XV化合物
其中Rb是C1-4烷基(例如乙基)，
在酸(例如多磷酸)存在下反应，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如90-105℃)，在合适的有机溶剂(例如二氧杂环己烷)存在下进行反应。
或者，式IV化合物可通过将式XVI化合物或式XVII化合物环合来制得，
其中R2和R3如上所定义， 
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在高温下(例如70-250℃，例如通过微波加热来达到)于合适的溶剂(例如二氯苯或二苯基醚)存在下进行环合。
式XI化合物可这样制得：将相应的式XVIII化合物，
其中Rc代表卤素、OH或C1-9烷氧基，
与如上所定义的式XIII化合物反应，例如在本领域技术人员已知的条件下反应。例如，当Rc代表OH时，可以在合适的偶联试剂存在下，并且任选在合适的碱、合适的溶剂和/或催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物)存在下进行该反应。或者，当Rc代表卤素(例如氯)时，该反应可以例如在室温(或室温以下温度)于合适的碱和/或合适的溶剂存在下来进行。
对于式XVIII化合物与式XIII化合物之间的反应，合适的偶联时间包括例如：
1，1′-羰基二咪唑；N，N’-二环己基碳二亚胺；1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)；N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐；苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；溴-三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟碳酸盐；1-环己基碳二亚胺-3-丙基氧基甲基聚苯乙烯；
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐。
此外，合适的碱包括例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂。可提及的合适的溶剂包括四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二氧杂环己烷或三乙胺。
其中L3代表OS(O)2R8f的式XIII化合物可以这样制得：
将其中Rc代表C1-9烷氧基的相应的式XVIII化合物在合适的还原剂(例如氢化锂铝或二异丁基氢化铝)还原，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如50-70℃)于合适的有机溶剂(例如四氢 呋喃)存在下还原；然后将所得二醇与式XIX化合物反应
L3-S(O)2R8f    XIX 
其中L3和R8f如上所定义， 
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或低温下(例如0-5℃)于合适的有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)以及合适的碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下进行反应。
式XVI化合物可以通过将如上所定义的相应的式XIV与如上所定义的相应的式XV化合物反应来制得，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如100-120℃)，任选在溶剂存在下进行反应。
式XVII化合物可以根据或者按照类似于本领域技术人员已知的方法来制得(例如在Synthesis 482(1987)中描述的方法)，例如通过将如上所定义的相应的式XIV与式XX化合物反应来制得，
其中L4代表合适的离去基团(例如乙硫基)，并且R2如上所定义， 
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如100-120℃)，任选在溶剂存在下进行反应。
其中R1是-CH2-芳基，并且Rc代表C1-9烷氧基的式XVIII化合物可以这样制得：将相应的式XXI化合物
其中Rc1代表C1-9烷氧基，
与式XXII化合物反应， 
芳基-CHO      XXII
其中芳基如上所定义，
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如60-80℃)于合适的碱(例如NBuOK)以及合适的有机溶剂(例如叔丁醇)存在下进行反应，然后将所得链烯基中间体还原，例如通过在本领域技术人员已知的条件下进行催化氢化，例如在室温或高温下(例如50-65℃)于催化剂(例如Pd/C)以及合适的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下进行催化氢化来还原。
其中R1是-CH2-芳基，并且Rc代表OH的式XVIII化合物可以这样制得：将相应的式XXIII化合物，
其中每个Rd独立地代表C1-9烷基，
与式XXIV化合物反应， 
芳基-CH2-L3     XXIV 
其中芳基和L3如上所定义， 
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如40-120℃)于合适的碱(例如K2CO3、NaOH、NaH、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)以及合适的有机溶剂(例如DMF、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇)存在下进行反应，然后将三个酯基团水解(即将每个Rd转化成H)以及单脱羧，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在高温下(例如50-65℃)于适当酸水溶液(例如硫酸或盐酸水溶液)以及合适的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下进行水解和单脱羧。
其中Rc代表C1-9烷氧基的式XVIII化合物可以这样制得：将式XXV 化合物
其中Rd如上所定义， 
与式XXVI化合物反应， 
R1-卤素     XXVI
其中R1和卤素如上所定义，
例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如60-120℃)于合适的用于Heck偶联的基于钯的催化剂以及合适的有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈或四氢呋喃)存在下，以及任选在合适的碱(例如K2CO3、Ag2CO3、NaOAc或三乙胺)和/或助催化剂(例如H-Bu4NBr或NaI)存在下进行反应，然后将所得链烯基中间体催化氢化，例如在本领域技术人员已知的条件下，例如在室温或高温下(例如50-65℃)于合适的的氢化催化剂(例如Pd/C、[(R)-或(S)-DIPAMP]RhCl或[(R)-或(S)-BINAP]RU(OAC)2)以及合适的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下进行催化氢化。
用于Heck偶联的基于钯的催化剂包含钯(0)源(例如Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2(PPh3)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4)以及任选用于与钯配位的适当配体(例如PPh3、P(Oi-Pr)3或三-(邻甲苯基)膦)。
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XII、XIII、XIV、XV、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI化合物可以商购获得，是文献中已知的，或者可以通过类似于本文描述的方法制得，或者通过常规合成方法，依据标准技术，由易于获得的原料使用合适的试剂和反应条件来制得。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV和XXVI化合物中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基上的取代基可以使用本领域技术人员众所周知的技术，通 过标准官能团相互转化，依据标准技术，由易于获得的原料使用合适的试剂和反应条件来引入和/或相互转化。例如，可以将苄氧基转化成羟基等。
可以使用常规技术从反应混合物中分离出式I化合物。例如，式I化合物可以通过转化成酸(例如盐酸)加成盐(例如通过向粗产物中加入酸)，然后将盐从合适的溶剂(例如甲醇或特别是乙醇)中重结晶来分离。或者，可以简单地将盐用合适的溶剂洗涤或者在合适的溶剂存在下浆化以分离出式I化合物的纯的酸加成盐。
根据本发明，式I化合物的可药用衍生物还包括“保护的”衍生物和/或作为式I化合物的前药的化合物。
式I化合物可以表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明范围内。
式I化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以表现出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术例如色谱法来分离非对映体。可以通过使用常规技术例如HPLC技术从化合物的外消旋混合物或其他混合物中分离出各种立体异构体。或者，可以通过以下方法分离出所需光学异构体：将合适的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应，或者衍生化(例如使用纯手性酸)，然后通过常规方法(例如分步结晶、HPLC、硅胶色谱)来分离非对映体衍生物。所有立体异构体都包括在本发明范围内。
本领域技术人员应当理解，在上下文描述的方法中，可能需要通过保护基来将中间体化合物的官能团保护。
希望保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基包括任选取代的和/或不饱和的烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。羧酸的合适保护基包括C1-6烷基或苄基酯。氨基的合适保护基包括叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
官能团的保护和脱保护可以在偶联之前或之后，或者在上述反应方案中的任何其他反应之前或之后来进行。
可以按照本领域技术人员众所周知的技术以及如下文所述来除去保护基。
本领域技术人员应当理解，为了以另外的方式，并且在某些情况下，以更方便的方式获得式I化合物，上述各个方法步骤可以以不同顺序进行，和/或各个反应可以在整个路线中的不同阶段来进行(即通过加入取代基和/或进行化学转化，与特定反应有关的上述那些中间体不同的中间体)。这可以取消或者使得必须需要保护基。
所涉及的化学类型将决定需要保护基、保护基类型以及完成合成的顺序。
保护基的应用描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups inOrganic Synthesis”，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-lnterscience(1999)中。
可以使用标准脱保护技术(例如氢化)将式I化合物的保护的衍生物化学转化成本发明化合物。本领域技术人员还应当理解，一些式I化合物还可以称为其他式I化合物的“保护的衍生物”。
本领域技术人员还应当理解，一些式I化合物可用作合成一些其他式I化合物的中间体。
当用于上述治疗方法中时，式I化合物(例如式Ia或Ib化合物)可以配制以对患者给药。在这方面，根据本发明另一个方面，提供了药物制剂，所述药物制剂包含式I化合物(例如式Ia化合物或特别是Ib化合物)和与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体。
上述药物、联合产品(的成分)和药物制剂可以根据本领域技术人员已知的方法制得，例如通过将式I、Ia或Ib化合物与赋形剂混合而制得。
当用赋形剂配制时，式I、Ia或Ib化合物可以以占总混合物0.1-99.5％(例如0.5-95％)重量的浓度存在于上述药物、联合产品(的组分)和药物制剂中。
当利用任何上述药物、联合产品(的成分)和药物制剂对患者给药时，式I、Ia或Ib化合物一般可以口服给药、通过任何胃肠外途径给药或者经由吸入给药。
对于动物，式I、Ia或Ib化合物还可以通过将式I、Ia或Ib化合物引入食物或饮用水中来给药。
本发明化合物的一种优选的给药途径是口服。
在哺乳动物(例如人)的预防性和/或治疗性治疗中，本发明化合物的适当日剂量包括例如在口服给药中0.001-100mg/kg体重以及在胃肠外给药中0.001-50mg/kg体重。
在本发明的具体实施方案中，式I、Ia或Ib化合物可以局部给药。因此，本发明提供了：
(I)局部给药用药物组合物，其中包含式I、Ia或Ib化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体；
(II)用于局部给药的联合产品，其中包含
(A)如上所定义的式I、Ia或Ib化合物，和
(B)a如上所定义的常规抗微生物剂，其中每一成分(A)和(B)通过用可药用辅助剂、稀释剂或载体来配制。
当在本文中使用时，术语“局部”包括提及适于对身体表面(例如皮肤或粘膜)施用的制剂。在这方面，可提及的粘膜包括以下器官的粘膜：阴道、阴茎、尿道、膀胱、肛门、口(包括颊粘膜、软上腭、舌的下表面和口的基底、鼻、咽喉(包括咽、喉、气管和食道的粘膜)、支气管、肺、眼睛和耳朵。
关于上面的(II)，提供了联合产品来用于联合施用成分(A)与成分(B)，并因此可以作为单独的局部给药用制剂提供，其中这些制剂中的至少一个包含成分(A)，以及至少一个包含成分(B)，或者可以作为组合局部给药用制剂(即作为包括成分(A)和成分(B)的单局部给药用制剂)来提供(即配制)。
可用于治疗皮肤或粘膜(例如消化所能达到的膜，例如口、阴道、子宫颈、肛门和直肠的膜)的病症的局部给药用组合物包括霜剂、膏剂、洗剂、喷雾剂、凝胶剂和无菌水溶液或悬浮液。局部给药用组合物包括这样的组合物，其中活性组分溶解或悬浮在本领域已知的皮肤病载体(例如例如水或非水凝胶、膏剂、油包水或水包油乳液)中。这样的载体的成分可以包括水、水缓冲液、非水溶剂(例如乙醇、异丙醇、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、glycofurol或甘油)、油类(例如矿物油例如液体石蜡、天然或合成甘油三酯例如MiglyolTM，或硅油例如二甲硅油)。根据特别是制剂的性质及其预期应用和施用部位，采用的皮肤病载体可以包含一种或多种选自下列的组分(例如当制剂是水凝胶时，除了水以外的组分)：
增溶剂或溶剂(例如β-环糊精，例如羟丙基β-环糊精或者醇或多元醇例如乙醇、丙二醇或甘油)；
增稠剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或carbomer)；
胶凝剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)；
防腐剂(例如苯甲醇、苯扎氯铵、洗必太、氯丁醇、苯甲酸酯、山梨酸钾或EDTA或其盐)；和
pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐和磷酸氢盐的混合物，或柠檬酸与磷酸氢盐的混合物)。
式I、Ia或Ib化合物在局部给药用组合物或联合产品中的量将特别取决于组合物或联合产品的具体性质及其预期应用。在任何情况下，本领域技术人员将能够通过常规和非创造性方法来确定可以采用的式I、Ia或Ib化合物的量。然而，式I、Ia或Ib化合物存在于局部给药用组合物或联合产品中浓度为组合物或产品的0.01-25％重量(例如0.1-10％重量，例如0.1-5％重量或特别是0.5-3％(例如2％或1％)重量)。
可提及的特定局部给药用组合物是包含式I化合物(例如0.5-3％，例如2％或1％重量)和以下组分的那些：
(a)水；
(b)一种或多种极性非水溶剂(例如醇或多元醇例如乙醇、丙二醇和/或甘油)；
(c)防腐剂(例如苯甲醇)；
(d)增稠剂(例如羟乙基纤维素)；和任选
(e)pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐和磷酸氢盐的混合物)。
在具体组合物中，并且根据特别是式I化合物存在的量(通常，式I化合物的量越高，溶解化合物所需的极性非水溶剂的量就越大)：
(i)水的存在量可以为55-75％(例如60-72.5％)重量；
(ii)一种或多种极性非水溶剂的存在量(总共)可以为15-40％(例如24-35％)重量；
(iii)如果使用的话，甘油的存在量可以为5-25％(例如15-20％)重量；
(iv)如果使用的话，乙醇的存在量可以为3-10％(例如5-8％)重量；
(v)如果使用的话，丙二醇的存在量可以为2-15％(例如4-6％)重量；
(vi)防腐剂的存在量可以为0.1-3％(例如约1％)重量；
(vii)增稠剂的存在量可以为1-5％(例如约2％重量)。
在另外的特定局部给药用组合物中，如果采用并且当溶解在组合物的水组分中时，pH缓冲剂提供5-7范围的pH(例如约pH 5.5)。
制备局部给药用组合物例如霜剂、膏剂、洗剂、喷雾剂和无菌水溶液或悬浮液的方法是本领域众所周知的。制备局部给药用组合物的合适的方法描述在例如WO 95/10999、US 6,974,585、WO 2006/048747以及任何这些参考文件中所引用的文件中。
本发明的局部给药用药物组合物和联合产品可用于治疗多种皮肤或膜病症，例如皮肤或膜感染(例如鼻粘膜、腋窝、腹股沟、会阴、直肠、皮炎性皮肤、皮肤溃疡以及插入医疗器械例如静脉内针头、插管和气管切开术或饲管的位点的感染)，所述感染是被任何上述细菌、真菌(例如上述任何葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌或假单胞菌属微生物，例如金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)(例如甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)))感染。
可通过本发明局部给药用药物组合物和联合产品治疗的具体细菌病症还包括上文公开的皮肤和膜相关病症，以及：寻常痤疮；红斑痤疮；酒渣鼻(包括红斑毛细血管扩张性酒渣鼻、丘疹脓疱性酒渣鼻、结节性酒渣鼻和眼睛酒渣鼻)；丹毒；红癣；深脓疱；坏疽性深脓疱；脓疱病；甲沟炎；蜂窝织炎；毛囊炎(包括热水浴毛囊炎)；疔病；痈病；葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征；手术猩红热；链球菌性肛周病；链球菌性中毒性休克综合征；有痘痕的角质层分离；腋毛菌病；脓皮病；外耳道感染；绿甲综合征；螺旋体病；坏死性筋膜炎；分枝杆菌皮肤感染(例如寻常狼疮、瘰疬性皮肤结核、疣状皮肤结核、结核疹、结节性红斑、硬红斑、结核样麻风病或结节性麻风病的皮肤表现、结节性红斑麻风病，皮肤堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、苏加分枝杆菌(M.szulgai)、猿分枝杆菌(M.simiae)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellular)、龟分枝杆菌(M.chelonae)(包括脓肿分枝杆菌(M.abscessus))或偶发分枝杆菌(M.fortuitum)感染，游泳池(或养鱼池)肉芽肿、淋巴结炎和Buruli溃疡(Bairnsdale溃疡、Searles′溃疡、Kakerifu溃疡或Toro溃疡))；擦乱；携带葡萄球菌的特应性湿疹；以及染性湿疹、烧伤、擦伤和皮肤创伤。
可通过本发明局部给药用组合物和联合产品治疗的具体细菌病症还包括上文公开的皮肤和膜相关病症，以及：念珠菌病(例如口咽念珠菌病、阴道念珠菌病或龟头炎)；孢子丝菌病；癣菌病(例如角癣、股癣、头癣、甲癣或体癣)；花斑癣；和发癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)或卵状糠疹癣菌属(Pityrosporum ovale))(糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)真菌感染。
除了上述病症以外，本发明局部给药用组合物和联合产品可用于从需求清除的患者的皮肤或膜中有效清除(例如预防性清除)：
(a)葡萄球菌(例如MRSA)；
(b)丙酸杆菌属(Propionibacteria)，例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)；或
(c)真菌(例如白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、马拉色菌属(Malassezia)(例如例如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur))或特别是发癣菌属(Trichophyton)(例如紫色发癣菌(Trichophyton violaceum)、须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)或特别是深红色发癣菌(Trichophyton rubrum))。
对于葡萄球菌，可以特别从皮肤(例如在手术或插入医疗器械例如静脉内针头、插管和气管切开术或饲管之前)、鼻(例如鼻孔前面)、伤口或特应性湿疹(特应性皮炎)上进行清除。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了用于通过局部给药用组合物治疗任何上述病症和感染或者清除上述微生物的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的如上所定义的局部给药用组合物或者如上所定义的联合产品。
类似地，提供了用于通过局部给药用组合物治疗任何上述病症和感染或者清除上述微生物的如上所定义的局部给药用组合物或者如上所定义的局部给药用联合产品。
通过施用局部给药用组合物和联合产品杀死的微生物可以是临床潜伏的。因此，本发明还包括在感染潜伏微生物的哺乳动物中杀死临床潜伏微生物的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用杀微生物有效量的根据本发明第一个方面的局部给药用组合物或根据本发明第二个方面的联合产品。
当用于治疗微生物感染时，式I、Ia或Ib化合物不论是单独施用 还是与常规抗微生物剂联合施用，优选以小于仅使用常规抗微生物剂治疗相同微生物感染所需的剂量数目的剂量数目施用(例如以小于7、6、5、4或3个剂量，例如以2个剂量，或特别是一个剂量)。
在这个方面，本发明的另一个方面提供了降低治疗微生物感染所需的常规抗微生物剂的剂量的方法，所述方法包括联合施用式I、Ia或Ib化合物。
式I、Ia或Ib化合物具有可用于杀死临床潜伏微生物的优点。此外，在治疗微生物感染中，式I、Ia或Ib化合物可具有以下的另外优点：它们容许更短的治疗时间(单独或者与常规抗微生物剂联合)，因此提高了患者顺从性(通过例如需要较少或较小剂量的抗微生物剂)和/或将产生对于常规抗微生物剂有(基因)抗药性的微生物亚群的危险降至最小。
此外，本发明化合物还具有这样的优点：与现有技术已知的化合物相比，它们具有更高的效力，更小的毒性，具有更宽的活性范围，更高的有效性，产生更少的反作用，或者具有其他有用的药理性质。生物测试
可用于确定式I、Ia或Ib化合物的生物(例如杀菌或抗菌)活性的测试方法包括本领域技术人员已知用于测定以下项目的方法：
(a)抗稳定期或“持久期(persister)”细菌(即“临床潜伏”细菌)的杀菌活性；和
(b)抗对数期细菌的抗菌活性。
关于上面的(b)，用于测定抗对数期细菌的活性的方法包括在标准条件下(即本领域技术人员已知的条件，例如在WO 2005/014585中描述的那些，其公开内容引入本文以供参考)测定受试化合物的最小抑制浓度(“MIC”)或最小杀菌浓度(“MBC”)。
关于上面的(a)，用于测定抗临床潜伏细菌的活性的方法包括在本领域技术人员已知条件下(例如在Nature Reviews，Drug Discovery 1，895-910(2002)中描述的那些，其公开内容引入本文以供参考)测定受试化合物的最小稳定(Stationary-cidal)浓度(“MSC”)或最小杀菌(Dormicidal)浓度(“MDC”)。下面描述了这样的方法的具体实例。
生脓性细菌的方案
菌株
下表中显示了用于筛选的菌株。
 金黄色酿脓葡萄球菌(Oxford)   革兰氏阳性   参考菌株
 大肠杆菌K12   革兰氏阴性   参考菌株
 肠球菌   革兰氏阳性   临床分离株
 假单胞菌   革兰氏阴性   临床分离株
 甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)   革兰氏阳性   临床分离株
 产气克雷伯氏菌属(Klebsiella aerogenes)   革兰氏阴性   临床分离株
 大肠杆菌   革兰氏阴性   临床分离株
 肺炎链球菌   革兰氏阳性   参考菌株
 化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)A组链球 菌   革兰氏阳性   参考菌株
 B组链球菌(无乳链球菌(Streptococcus agalactiae))   革兰氏阳性   参考菌株
 草绿色链球菌(Streptococcus viridans)   革兰氏阳性   参考菌株
 流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)   革兰氏阴性   参考菌株
 凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)   革兰氏阳性   参考菌株
 痤疮丙酸杆菌   革兰氏阳性   参考菌株(NCTC 737)
细菌生长
将细菌(除了链球菌和流感嗜血杆菌以及痤疮丙酸杆菌)在10ml营养肉汤(No.2(Oxoid))中于37℃生长过夜，以120rpm连续摇动。将链球菌和流感嗜血杆菌在Todd-Hewitt肉汤(Sigma)中于没有摇动的条件下生长过夜。将痤疮丙酸杆菌在10ml营养肉汤中于没有摇动的条件下生长过夜。将过夜培养物在100mL生长培养基中稀释(1000×)，然后在摇动或无摇动条件下培养10天。在前24小时以及后12-24小时，以2小时的间隔，通过菌落形成单位(CFU)计数来评估细菌存活力。从实验培养物的系列10倍稀释物中，将100μl样本加到营养琼脂平板(Oxoid)和血琼脂平板(Oxoid)的一式三份平板中。将平板在37℃培养24小时后，计数菌落形成单位(CFU)。将平板在厌氧条件下培养48小时后，估计痤疮丙酸杆菌的CFU计数。
对数期培养物：将上述过夜培养物用iso-sensitest肉汤进行稀释 (1000×)。然后将培养物在37℃于摇动下培养以达到log CFU 6，链球菌、流感嗜血杆菌和痤疮丙酸杆菌除外，它们在37℃于没有摇动的条件下培养。这些培养物作为对数期培养物。
稳定期培养物：培养24小时以上的培养物处于稳定期。对于药物筛选，如图1所示使用5-6天的稳定期培养物(两个箭头之间的期间)。将培养物用磷酸盐缓冲盐水稀释至log 6，其用于和受试化合物一起培养。
测定抗对数期培养物的杀菌活性
在96孔平板中，将不同浓度的每一种受试化合物与对数期培养物一起培养不同时间(2、4、6、12、24小时)。然后通过所得培养物的分光光度计读数(使用平板读数计)以及通过如上所述的CFU计数来测定杀菌活性。
测定抗稳定期培养物的杀菌活性
在96孔平板中，将不同浓度的每一种受试化合物与稳定期培养物(5-6天的培养物)一起培养24小时或48小时。然后通过将所得培养物进行如上所述的CFU计数来确定杀菌活性。
测定抗持久期细菌的杀菌活性
将抗生素(例如庆大霉素)加到5-6天的稳定期培养物至最终浓度为50-100μg/mL，培养24小时。抗生素处理24小时后，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤3次，然后重悬在PBS中。存活的细胞用作持久期菌。通过CFU技术来评估存活力。然后将持久期菌用在受试化合物的杀菌活性测定中。
在96孔平板中，将不同浓度的每一受试化合物与(持久期菌)细胞悬浮液一起培养不同时间(24和48小时)。然后通过将所得培养物进行如上所述的CFU计数来确定杀菌活性。
用于结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的方案
结核分枝杆菌的生长
将结核分枝杆菌H37Rv在含有0.05％Tween 80的补充有10％ ADC的10mL Middlebrook 7H9肉汤中于没有扰动的条件下生长最长达100天。为了在实验处理之前获得均匀分散的培养物，通过将培养物在2mm玻璃珠(Philip Harris Scientific，Staffordshire，UK)存在下涡旋2分钟，然后在水浴超声器(Branson Ultrasonic B.V.)中超声处理5分钟，来将培养物中的凝块打破。通过在Middlebrook 7H11琼脂上的菌落形成单位(CFU)计数来确定培养物中存活结核分枝杆菌的数目。在含有0.05％(v/v)Tween 80但是没有ADC的Middlebrook 7H9肉汤中进行培养物的系列10倍稀释。然后将100μl样本以一式两份加到琼脂平板的三分之一片段中。将平板在聚乙烯袋中于在37℃培养3周。
测定抗对数期培养物的杀菌活性
在96孔平板中，将不同浓度的每一种受试化合物与对数期培养物(4天的培养物)一起培养不同时间(4、8、16、24小时)。然后通过将所得培养物进行如上所述的CFU计数来测定杀菌活性。
测定抗稳定期培养物和持久期细菌的杀菌活性
模型1-稳定期培养物.将不同浓度的每一受试化合物与超声处理的100天的培养物一起培养，每一浓度至单独的10ml。培养5天后，通过将一对7H11平板用100μl所得培养物的10-倍系列稀释物接种来确定存活CFU的计数。
模型2-通过利福平选择持久期细菌.将利福平(100mg/L)加到一组超声处理的100天的培养物的每一个中，然后将培养物培养5天。培养第一天后，在接种培养物的平板中不能获得任何菌落。通过离心用PBS洗涤两次后，加入新鲜(并且不含利福平)7H9培养基至体积为10mL，并且加入与模型1相同浓度的受试化合物。再进一步培养7天后，通过从每一容器中取1mL接种到7H11平板中来确定CFU计数。然后将这些平板培养2周，并且计数和标记每一小菌落。再进一步培养2周后，将另外未标记的菌落(即缓慢生长的那些)加到计数中。对照实验表明，在不含利福平的培养物培养大约4天后，开始平板计数以在次代培养物上产生菌落。
模型3.方法与模型2类似，但是仅在利福平处理后3天，将不同浓度的化合物加到100天的培养物中。在7天培养期(4天候选药物加 上利福平)结束后，将所有培养物洗涤，用不含受试化合物的培养物替换。并且再培养7天，然后确定CFU计数。
关于白色念珠菌的方案
使用白色念珠菌临床分离株。让菌株在马铃薯肉汤培养基(Sigma-Aldrich)中于24℃生长24小时，期间以120rpm连续摇动。然后将1mL培养物接种到100mL新鲜的肉汤培养基中，在相同条件下培养6天。
对数期培养物：将上述24小时培养物用马铃薯葡萄糖肉汤培养基稀释(100×)。然后将培养物在24℃于摇动下培养20-24小时，用作对数期培养物。将对数期培养物用新鲜肉汤培养基稀释至CFU log 6，使用其来测定化合物的活性。
稳定期培养物：对于药物筛选，使用5-6天的稳定期培养物。将稳定期培养物用磷酸盐缓冲盐水稀释至CFU log 6，使用其来测定化合物的活性。
测定抗对数期培养物的活性
在96孔平板中，将不同浓度的每一种受试化合物与对数期培养物一起培养不同时间(2、4、6、12、24小时)。然后通过所得培养物的分光光度计读数(使用平板读数计)以及通过如上所述的CFU计数来测定药物活性。
测定抗稳定期培养物的活性
在96孔平板中，将不同浓度的每一种受试化合物与稳定期培养物(5-6天的培养物)一起培养24小时或48小时。然后通过将所得培养物进行如上所述的CFU计数来确定活性。
皮肤(局部)模型
除了在体外测试抗稳定期和对数期细菌以外，还在体内模型中测试式I、Ia或Ib化合物，包括本领域技术人员已知的那些体内模型。例如，为了测定化合物抗皮肤中或皮肤上的细菌的活性，可以采用的方案包括在Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8)，3435-41 (2005)中描述的方案以及下列方案。
小鼠表面皮肤细菌模型(完整皮肤)
从Harlan UK获得6-8周龄的ICR或BALB/c小鼠。通过腹膜内注射200μL盐酸氯胺酮/塞拉嗪溶液来将小鼠麻醉。使用电动剃刀除去小鼠背部的皮毛。将2cm2(2cm×1cm)面积的皮肤用标记笔做标记。使用一次性拭子将标记的皮肤区域擦拭3次以测定皮肤上的细菌数目。将拭子上的细菌铺在血琼脂平板(OxoidTM)上。
使用对数期或稳定期细菌或酵母培养物。通过离心将培养物浓缩以获得109-1010CFU/mL。用营养肉汤或PBS和甘油(50％)将细胞沉淀重新悬浮。将15-20μL细胞悬浮液加到皮肤区域(2cm2)上，其在皮肤上给出106-7CFU。让皮肤干燥约15分钟。将不同浓度的受试化合物溶液施加到皮肤区域上保持不同时间。
如下所述评估皮肤上的细菌或酵母：将小鼠安乐死后，切下皮肤的标记区域，并且加到含有1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL管中。使用交互摇动器(Hybaid Ltd，UK)将皮肤匀化45秒(速度设定6.5)或者涡旋1分钟。通过用水或PBS洗涤3次来除去残余受试化合物(如果受试化合物在缓冲液系统中沉淀，则仅使用水来进行洗涤)。将匀化物进行系列10倍稀释后，进行CFU计数。将100μL样本以一式两份加到血琼脂平板(OxoidTM)的三分之一区域上。将细菌平板在37℃培养24小时或者将酵母平板在24℃培养48小时后，使用aCoLye(菌落计数器)来计数菌落形成单位(CFU)。
小鼠表面皮肤感染模型(条带剥离感染模型)
从Harlan UK获得6-8周龄的ICR或BALB/c小鼠。通过腹膜内注射200μL盐酸氯胺酮/塞拉嗪溶液来将小鼠麻醉。使用电动剃刀除去小鼠背部的皮毛。使用高温灭菌器条带将2cm2皮肤区域进行条带剥离。将皮肤连续剥离10次。该操作之后，皮肤变得可见地损害，并且通过变红和闪光来表征，但是没有常规出血。在麻醉期间每12小时给予丁丙诺啡，最长达3天，以减轻延长的疼痛。剥离皮肤后，通过将含有得自过夜或稳定期培养物的107个细胞的10μL细菌细胞悬浮液置于损害皮肤区域上来开始细菌感染。在感染后0和4小时，杀死3只小鼠 以评估皮肤上的CFU计数。24小时后，将不同浓度受试化合物溶液施加到皮肤区域上不同时间。在最后一次局部治疗18小时后终止实验。
如下所述评估创伤的细菌数目：将小鼠安乐死后，切下大约2cm2创伤区域，并且加到含有1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL管中。使用交互摇动器(Hybaid Ltd，UK)将皮肤匀化45秒(速度设定6.5)。通过用水洗涤3次来除去残余受试化合物。将匀化物进行系列10倍稀释后，进行CFU计数。将100μL样本以一式两份加到血琼脂平板(OxoidTM)的三分之一区域上。将细菌平板在37℃培养24小时后，使用aCoLye(菌落计数器)来计数菌落形成单位(CFU)。
下面的实施例参考附图举例说明了本发明，但不是限制本发明，其中附图特别给出了关于上述生物实验的数据。
图1显示了HT230抗感染小鼠皮肤上的稳定期金黄色酿脓葡萄球菌的作用。将化合物HT230作为在水中的溶液来给药，所述水溶液用10％(重量)羟丙基β-环糊精来增溶。
图2显示了HT230抗小鼠完整皮肤上的稳定期金黄色酿脓葡萄球菌的作用。将化合物HT230作为在水中的溶液来给药，所述水溶液用10％(重量)羟丙基β-环糊精来增溶。
图3显示了HT230抗小鼠完整皮肤上的稳定期白色念珠菌的作用。将化合物HT230作为在水中的溶液来给药，所述水溶液用10％(重量)羟丙基β-环糊精来增溶。
注解
HT230：4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉
C：对照(无治疗)
C+CD：通过用于溶解HT230的溶剂系统(即10％(重量)羟丙基β-环糊精的水溶液)治疗(局部给药)的对照组。
实施例
一般实验操作 
1H NMR光谱是在室温用Varian Unity Inova(400MHz)分光光度计或Bruker Advance DRX(400MHz)分光光度计上记录的，所述两个分光光度计都具有三联共振5mm探针。化学位移以相对于四甲基硅烷的 ppm表示。使用下列缩写：s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
用于确定保留时间和相关质量离子的高压液相色谱-质谱(LCMS)实验是使用下列方法进行的：
方法A：在具有正离子电喷雾和单波长UV 254nm检测的MicromassPlatform LCT分光光度计上，使用Higgins Clipeus C18 5micron 100×3.0mm柱和1mL/分钟流速进行实验。对于第1分钟，初始溶剂系统是含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，对于接下来的14分钟，梯度变化至5％溶剂A和95％溶剂B。在进一步的5分钟最终的溶剂系统保持恒定。
方法B：在具有正离子电喷雾和单波长UV 254nm检测的MicromassPlatform ZQ Quadrupole分光光度计上，使用Higgins Clipeus C185micron 100×3.0mm柱和1mL/分钟流速进行实验。对于第1分钟，初始溶剂系统是95％溶剂和5％溶剂B，对于接下来的14分钟，梯度变化至5％溶剂A和95％溶剂B。在进一步的5分钟最终的溶剂系统保持恒定。
微波实验是使用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM或EmrysOptimizerTM进行，二者都使用单模式共振器和动态场调谐，二者都给出再现性和对照。可以达到40-250℃的温度，并且能够达到最高达20巴的压力。
制备HPLC是使用150×20.6mm 7micron Genesis C18柱进行，使用水/MeCN(+0.1％甲酸或0.1％三氟乙酸)的梯度以10ml/分钟进行洗脱。将含有所需产物的级份浓缩。在某些情况下，之后通过用1M盐酸处理，然后蒸发，来将化合物转化成盐酸盐。
除非另有说明，制备手性HPLC是使用250×20.6mm 5micronChiralpak IA柱进行，使用二乙胺(0.1％)和乙醇(7％)在庚烷中的混合物以18mL/分钟进行洗脱。
制备例
制备1
6-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉
(i)3-(4-苄氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯
将4-苄氧基苯胺(10g)和乙酰乙酸乙酯(6.9g)在120℃加热3小时。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷和戊烷的混合物洗脱。将所需级份浓缩并且将样本蒸发，获得了本子标题化合物(7.8g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.2(s，1H)，7.5-7.3(m，7H)，7.2(d，2H)，7.0(d，2H)，5.2(s，1H)，4.1(q，2H)，1.8(s，3H)，1.4(t，3H)
(ii)6-苄氧基-4-羟基-2-甲基喹啉
将3-(4-苄氧基苯基氨基)丁-2-烯酸乙酯(3.1g；见上面的步骤(i))在二氯苯(12ml.)中在微波中于220℃加热45分钟。将该反应混合物用戊烷稀释，并且将所得沉淀过滤，用戊烷洗涤并干燥，获得了6-苄氧基-4-羟基-2-甲基-喹啉。
1H NMR(D6-DMSO)δ7.6(s，1H)，7.5-7.3(m，8H)，5.7(s，1H)，5.2(s，2H)，2.3(s，3H)
(iii)6-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉
将6-苄氧基-4-羟基-2-甲基喹啉(2.6g；见上面的步骤(ii))在三氯氧化磷(40mL)中加热回流3.5小时。然后将该混合物缓慢地加到冰/水中，并且加入碳酸钠固体直至该溶液达到pH 8.0。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将所得固体用乙醚研制，获得了本标题化合物(6.4g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，1H)，7.5-7.4(m，8H)，5.2(s，2H)，2.7(s，3H)
制备2
4-氯-2-甲基-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉
将4-氯-6-碘-2-甲基喹啉(0.61g；见下面的制备6(ii))、3-吡啶基-甲醇(0.26g)、碘化铜(I)(0.038g)、碳酸铯(0.78g)、1，10-菲咯啉(0.072g)在甲苯(3mL)中在微波中于160℃加热40分钟。将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱。将所需级份蒸发，获得了本标题化合物，为浅粉红色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.6(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，2H)，5.3(s，2H)，2.7(s，3H)
制备3
4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉
(i)4-羟基-2-甲基-6-苯氧基喹啉 
本子标题化合物是使用类似于下面制备6(i)中描述的方法，但是使用4-苯氧基苯胺替代4-碘苯胺制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ7.5(d，1H)，7.4(m，5H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，2.3(s，3H)
(ii)4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉
本标题化合物是使用类似于上面制备1(iii)中描述的方法，但是使用4-羟基-2-甲基-6-苯氧基喹啉(见上面的步骤(i))替代6-苄氧基-4-羟基-2-甲基喹啉制备的。
1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，1H)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，3H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，2.7(s，3H)
制备4
苄基-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺
(i)N-(4-羟基-2-甲基喹啉-6-基)乙酰胺
本子标题化合物是使用类似于下面制备6(i)中描述的方法，但是使用4-氨基乙酰苯胺替代4-碘苯胺制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.2(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.4(d，1H)，5.8(s，1H)，3.4(s，3H)，2.3(s，3H)
(ii)6-氨基-4-氯喹啉
将N-(4-羟基-2-甲基喹啉-6-基)乙酰胺(0.05g；见上面的步骤(i))、甲醇(2ml.)和5N盐酸(6mL)回流90分钟。将该反应混合物蒸发，并且将残余物溶解在乙酸乙酯和碳酸钠溶液中。将有机相用水洗涤，干 燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，获得了本子标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(D6-DMSO)δ7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(s，1H)，5.8(s，2H)，2.5(s，3H)
(iii)苄基-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺
将6-氨基-4-氯喹啉(0.1g；见上面的步骤(ii))、苯甲醛(0.055g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g)在1，2-二氯乙烷中搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷稀释，并且用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱。将所需级份浓缩，并且将样本蒸发至干，获得了本标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.5-7.2(m，6H)，7.2(d，1H)，7.1(s，1H)，4.5(s，2H)，2.6(s，3H)
制备5
N-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺
(i)N-(4-羟基-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺
本子标题化合物是使用类似于下面制备6(i)中描述的方法，但是使用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺替代4-碘苯胺制备的。
(ii)N-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺
本标题化合物是使用类似于上面制备1(iii)中描述的方法，但是使用N-(4-羟基-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(见上面的步骤(i))替代6-苄氧基-4-羟基-2-甲基喹啉制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.6(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(d，1H)，8.0-7.5(m，5H)，5.6(s，1H)，2.6(s，3H)
制备6
1-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮
(i)4-羟基-6-碘-2-甲基喹啉
将4-碘苯胺(25g)、乙酰乙酸乙酯(17.8g)和多磷酸(112.5g)在二氧 杂环己烷(500mL)中回流20小时。将该反应用水(2L)稀释，并且加入固体碳酸钠直至该溶液达到pH 10.0。通过过滤分离所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。用乙醚研制，获得了本子标题化合物(10g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.3(s，1H)，7.8(d，1H)，7.3(d，1H)，5.9(s，1H)，2.3(s，3H)
(ii)4-氯-6-碘-2-甲基喹啉
将4-羟基-6-碘-2-甲基喹啉(10g；见上面的步骤(i))在三氯氧化磷(70mL)中于80℃加热1小时。然后将该反应混合物小心地加到冰/水和碳酸钠固体中直至该溶液达到pH 8.0。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将所得固体用乙醚研制，获得了本子标题化合物(6.4g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.5(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4(s，1H)，2.7(s，3H)
(iii)1-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮
将4-氯-6-碘-2-甲基喹啉(0.61g；见上面的步骤(ii))、2-吡咯烷酮(0.24g)、碘化铜(I)(0.038g)、磷酸钾(0.5g)和N，N′-二甲基乙二胺(0.035g)在二甲基甲酰胺(3mL)中在微波中于100℃加热1小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩并且将样本蒸发至干。从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色粉末(0.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(d，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.4(s，1H)，4.0(t，2H)，2.7(s，3H)，2.6(t，2H)，2.3(q，2H)
制备7
2-甲基-6-硝基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
将4-氯-2-甲基-6-硝基喹啉(0.2g)、3-苯基吡咯烷(0.14g)和二异丙基-乙基胺(0.27mL)在2-乙氧基乙醇(4mL)中在微波中于200℃加热15分钟。将该反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取，用水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，获得了黄色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷、乙醇和氨的混合物(200∶8∶1)洗脱。将所需级份浓缩，获得了本标题化合物，为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ9.3(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)6.5(s，1H)，4.2-3.5(m，5H)2.7(s，3H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)
实施例
实施例1
6-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
将4，6-二氯-2-甲基喹啉(0.1g)和3-苯基吡咯烷(0.15g)在2-乙氧基-乙醇(1.5mL)中在微波中于240℃加热10分钟。将该混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱。将所需级份蒸发，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.1(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(t，2H)，7.3(m，3H)，6.4(s，1H)，4.0(t，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.3(m，1H)
LCMS(方法A)，保留时间7.90分钟；(M+H+)323
实施例2
6-苄氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
本标题化合物是使用类似于上面实施例1中描述的方法，但是使用6-苄氧基-4-氯-2-甲基-喹啉(见上面的制备1)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉制备的。
1H NMR(CDCl3)δ8.0(m，1H)，7.5(s，1H)，7.4-7.2(m，11H)，6.4(s，1H)，5.1(s，2H)，3.9(t，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法7)，保留时间8.9分钟；M+＝396(M+H+)
实施例3
2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉盐酸盐
该游离碱是使用类似于上面实施例1中描述的方法，但是使用4-氯-2-甲基-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉(见上面的制备2)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉制备的。通过用盐酸处理该游离碱，然后将溶剂蒸发，获得了本标题化合物(相应的盐酸盐)。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.0(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，4H)，7.3(m，1H)，6.7(s，1H)，5.4(s，2H)，4.3(t，1H)，4.1(m，2H)，3.9(t，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)，保留时间6.13分钟(M+H+)396
实施例4
6-(4-甲磺酰基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
将2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇(0.05g；见下面的实施例42)、1-溴甲基-4-甲磺酰基苯(0.08g)、碳酸铯(0.1g)在DMF(2mL)中在微波中于120℃加热15分钟。将该反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份蒸发，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.0-7.8(m，3H)，7.6(d，2H)，7.5(s，1H)，7.4-7.2(m，6H)，6.5(s，1H)，5.2(d，2H)，3.9-3.6(m，4H)，3.5(m，1H)，3.0(s，3H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间7.77分钟；(M+H+)473
实施例5
6-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
将2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇(0.05g；见下面的实施例42)与氢化钠(60％在矿物油中的分散液；0.035g)在DMF(2mL)中搅拌15分钟，然后加入4-甲氧基苄基溴(0.12g)。18小时后，将该反应 混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份蒸发，获得了本标题化合物，为乳状固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.6(d，1H)，7.6(s，1H)，7.4-7.2(m，8H)，6.8(d，2H)，6.2(s，1H)，5.1(d，2H)，4.1(t，1H)，3.9(m，2H)，3.8(t，1H)，3.7(s，3H)，3.6(m，1H)，2.8(s，3H)，2.5(m，1H)，2.3(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.82分钟(M+H+)425
实施例6
2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉盐酸盐
该游离碱是使用类似于上面实施例5中描述的方法，但是使用(2-溴乙基)苯替代4-甲氧基苄基溴制备的。通过用HCl(水溶液)在甲醇中处理该游离碱，然后将溶剂蒸发，获得了本标题化合物(相应的盐酸盐)。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.8(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，7.4-7.2(m，10H)，6.7(s，1H)，4.4(t，2H)，4.4-3.8(m，4H)，3.6(m，1H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间9.1分钟(M+H+)409
实施例7
2-甲基-6-(5-甲基异噁唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉盐酸盐
该游离碱是使用类似于上面实施例5中描述的方法，但是使用3-溴甲基-5-甲基异噁唑替代4-甲氧基-苄基溴制备的。通过用HCl(水溶液)在甲醇中处理该游离碱，然后将溶剂蒸发，获得了本标题化合物(相应的盐酸盐)。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，6.4(s，1H)，5.4(s，2H)，4.4-3.9(m，4H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.0分钟(M+H+)400
实施例8
4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐
将4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉(0.2g；见上面的制备3)和3-苄基-吡咯烷(0.3g)在2-乙氧基乙醇(4mL)中在微波中于200℃加热20分钟。将该混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过制备HPLC纯化残余物，合并相关级份并蒸发，获得了澄清油状物，将其用浓盐酸酸化，然后蒸发。用乙醚研制，获得了本标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.3(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(t，2H)，7.3(t，2H)，7.2(m，4H)，7.1(d，2H)，6.6(s，1H)，3.8(m，3H)，3.5(m，1H)，2.8-2.5(m，6H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间9.02分钟(M+H+)395
在另一个制备中，在3-4当量2，4，6-三甲基吡啶存在下，将4-氯-2-甲基-6-苯氧基喹啉(1eq.)和3-苄基吡咯烷(1eq.)在氮气氛下加热至150-170℃。获得了4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉，为游离碱。
实施例9
4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例8中描述的方法，但是使用3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷替代3-苄基吡咯烷制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.1(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(t，2H)，7.3(d，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，4H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.2分钟(M+H+)411
实施例10
4-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例8中描述的方法，但是使用3-(4-氯苯基)吡咯烷替代3-苄基吡咯烷制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.2(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，6H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.9分钟(M+H+)416
实施例11
[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基]苯基胺
将1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基胺(0.107g；见下面的实施例43)、溴苯(0.058g)、2-二环己基膦基-2′-二甲基氨基联苯(0.023g)、三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.03g)、叔丁醇钠(0.044g)和甲苯(3mL)在微波中于150℃加热20分钟。将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份蒸发，用乙醚研制，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，7.2(t，2H)，7.1(t，1H)，7.0(d，2H)，6.8(t，1H)，6.6(d，2H)，6.4(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(q，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.4分钟(M+H+)396
实施例12
N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺盐酸盐
将2-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.07g；见下面的实施例45)、苯甲酰氯(0.035g)和二异丙基胺(0.065g)在二氯甲烷(3mL)中搅拌。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩，然后加入盐酸，并且将样本蒸发至干。从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色固体(0.03g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.95(s，1H)，10.8(s，1H)，9.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.0(m，3H)，7.6(m，3H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.8(s，1H)，3.8-4-4(m，4H)，3.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间7.75分钟(M+H+)408
实施例13
N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例12中描述的方法，但是使用苯基乙酰氯替代苯甲酰氯制备的。也将最终产物转化成盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.8(d，1H)，7.2-7.5(m，11H)，7.1(d，1H)，6.4(s，1H)，4.0(m，2H)，3.9(m，1H)，3.8(s，2H)，3.7(m，1H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.32分钟；(M+H+)422
实施例14
4-氯-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例12中描述的方法，但是使用4-氯苯甲酰氯替代苯甲酰氯制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.6(s，1H)，9.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，2H)，7.9(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.4(m，1H)，4.1(m，2H)，4.0(t，1H)，3.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.50分钟(M+H+)442
实施例15
4-甲氧基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例12中描述的方法，但是使用4-甲氧基苯甲酰氯替代苯甲酰氯制备的。最终产物作为游离碱分离出来。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.6(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(m，3H)，7.7(d，1H)，7，4(m，4H)，7.3(t，1H)，7.1(d，2H)，6.5(s，1H)，4.0(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.3(s，3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.30分钟(M+H+)438
实施例16
2-甲基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例12中描述的方法，但是使用2-甲基苯甲酰氯替代苯甲酰氯制备的。最终产物作为游离碱分离出来。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.5(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4-7.2(m，9H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，2H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.3(m，4H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.14分钟(M+H+)422
实施例17
吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
将2-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.07g；见下面的实 施例45)、2-吡嗪甲酸(0.037g)、HATU(0.113g)和二异丙基胺(0.116g)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中搅拌15小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩，然后加入盐酸，并且将样本蒸发至干。从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色固体(0.045g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ11.0(s，1H)，9.4(s，1H)，8.95(m，2H)，8.9(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.5(s，1H)，4.0(m，2H)，3.8(m，2H)，3.6(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间7.39分钟(M+H+)410
实施例18
1H-吡唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用4-吡唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.8(s，1H)，10.3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.6(s，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间6.40分钟(M+H+)398
实施例19
呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用2-呋喃甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.7(s，1H)，10.6(s，1H)，9.2(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，7.1(s，1H)，6.7(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，3.7(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间7.64分钟(M+H+)398
实施例20
N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]烟酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用烟酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.0(s，1H)，11.1(s，1H)，9.3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.8(d，1H)，8.5(d，1H)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.7(m，1H)，7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.8(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间6.74分钟(M+H+)409
实施例21
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用1-甲基-5-咪唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.8(s，1H)，10.5(s，1H)，9.0(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(m，3H)，7.5-7.4(m，4H)，7.4(t，1H)，6.6(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间5.63分钟(M+H+)412
实施例22
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用5-甲基-3-吡唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.8(s，1H)，10.6(s，1H)，9.1(s，1H)，8.4(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5-7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，6.6(s，1H)，4.4-3.4(m，5H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.3(m，4H)
LCMS(方法B)；保留时间7.19分钟(M+H+)412
实施例23
哒嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用哒嗪-4-甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.8(s，1H)，11.4(s，1H)，9.7(s，1H)，9.5(s，1H)，9.2(s，1H)，8.4(d，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H)，7.5-7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.8(s，1H)，4.4-3.8(m，4H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间6.52分钟(M+H+)410
实施例24
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用4-甲氧基苯基乙酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(CDCl3)δ10.4(s，1H)，8.8(s，1H)，7.6(m，3H)，7.4-7.2(m，6H)，6.8(d，2H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.7(m，5H)，3.5(m，3H)，2.6(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1(m，1H)
实施例25
2-(4-氯苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用4-氯苯基乙酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(CDCl3)δ10.4(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(s，2H)，7.4-7.3(m，8H)，7.3(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.7(m，4H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.73分钟(M+H+)456
实施例26
3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用3，5-二甲基异噁唑-4-甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.5(s，1H)，10.5(s，1H)，9.0(s，1H)，8.1(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.3(m，1H)，4.1(m，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.5(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间7.42分钟(M+H+)427
实施例27
2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用3-甲基-5-异噁唑乙酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ13.7(s，1H)，10.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，6.3(s，1H)，4.3(m，1H)，4.1(m，2H)，4.0(s，2H)，3.9(m，1H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，4H)
LCMS(方法A)；保留时间7.30分钟(M+H+)427
实施例28
N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺盐酸盐
将2-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.07g；见下面的实施例45)、苯磺酰氯(0.041g)和吡啶(0.04g)在二氯甲烷(4mL)中搅拌。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了棕色油状物。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩，加入盐酸， 并且将样本蒸发至干.从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色固体(0.035g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(d，2H)，7.6(d，1H)，7.5(t，1H)，7.4-7.3(m，9H)，6.5(s，1H)，3.8-3.4(m，5H)，2.4(s，3H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间7.53分钟(M+H+)444
实施例29
苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺
将苄基-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)胺(0.041g；见上面的制备4)和3-苯基吡咯烷在2-乙氧基乙醇(1mL)中在微波中于240℃加热10分钟。将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩，并且将样本蒸发至干。从乙醚中研制，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.4-7.2(m，11H)，7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.9分钟(M+H+)394
实施例30
(R-或S-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺
将苄基-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺(见上面的实施例29)通过手性HPLC纯化，使用含有0.1％甲酸的乙腈/水进行梯度洗脱。实施例30的标题化合物首先从柱上被洗脱下来。从相关样本中除去溶剂，获得了单独的对映体，为黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.4-7.2(m，11H)，7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H )，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.6分钟(M+H+)394
实施例31
(S-或R-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺
实施例31的标题化合物是根据上面实施例30中描述的方法制备的，并且是从柱上洗脱下来的第二个化合物。从相关样本中除去溶剂，获得了单独的对映体，为黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，1H)，7.4-7.2(m，11H)7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.7(t，1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.8分钟(M+H+)394
实施例32
(4-甲氧基苄基)-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺
将2-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.08g；见下面的实施例45)、4-甲氧基苯甲醛(0.071g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.165g)和乙酸(0.05mL)在1，2-二氯乙烷(5mL)中回流4小时。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。将所需级份浓缩并且将样本蒸发至干。从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色粉末(0.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.4-7.2(m，7H)，7.1(d，2H)，6.8(d，2H)，6.4(s，1H)，4.4(s，2H)，3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，3.7-3.4(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.42分钟(M+H+)424
实施例33
4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}苄腈
本标题化合物是使用类似于上面实施例32中描述的方法，但是使用4-氰基苯甲醛替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ7.6-7.5(m，4H)，7.4(t，2H)，7.3-7.2(m，3H)，7.1(d，1H)，6.7(s，1H)，6.6(t，1H)，6.4(s，1H)，4.4(m，2H)，3.6-3.2(5H)2.4(s，3H)，2.2(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间8.23分钟(M+H+)419
实施例34
1-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]吡咯烷-2-酮
将1-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)吡咯烷-2-酮(0.2g；见上面的制备6)和3-苯基吡咯烷(0.282g)在2-乙氧基乙醇中的混合物在微波中于250℃加热20分钟。将该反应混合物用1N氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。从乙醚中研制，获得了本标题化合物，为白色粉末(0.08g)。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.6(s，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.3(m，4H)，7.2(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，4H)，3.7(t，2H)，3.5(m，1H)，2.5(m，1H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间6.7分钟(M+H+)372
实施例35
N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]-3-苯基丙酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例12中描述的方法，但是使用3-苯基丙酰氯替代苯甲酰氯制备的。最终产物作为游离碱分离出来。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.4(s，1H)，10.1(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(s，2H)，7.4-7.1(m，9H)，6.5(s，1H)，3.9(m，1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，2.8(t，2H)，2.6(t，2H)，2.5(s(3H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.18分钟(M+H+)436
实施例36
5-甲基-异噁唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使 用5-甲基-3-异噁唑甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。最终产物作为游离碱分离出来.
1H NMR(D6-DMSO)δ10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，4H)，7.3(m，1H)，6.7(s，1H)，6.5(s，1H)，3.9(m，2H)，3.7(t，2H)，3.5(m，1H)，2.5(m，6H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间7.90分钟(M+H+)413
实施例37
吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例17中描述的方法，但是使用但是使用吡啶-2-甲酸替代2-吡嗪甲酸制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.0(s，1H)，11.3(s，1H)，9.2(s，1H)，8.9(d，1H)，8.5(d，1H)，8.2(d，1H)，8.1(t，1H)，8.0(d，1H)，7.7(m，1H)，7.5-7.4(m，4H)，7.3(t，1H)，6.7(s，1H)，4.4-4.0(m，4H)，3.6(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，1H)
LCMS(方法A)；保留时间7.95分钟(M+H+)409
实施例38
N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺
本标题化合物是使用类似于上面实施例1中描述的方法，但是使用N-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(见上面的制备55)替代4，6-二氯-2-甲基喹啉，并且用3-苄基吡咯烷替代3-苯基吡咯烷制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ10.5(s，1H)，8.9(s，1H)，8.0(m，2H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.4(m，3H)，7.3(m，4H)，7.2(m，1H)，6.4(s，1H)，3.8(m，3H)，3.5(t，1H)，2.8(m，2H)，2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.19分钟(M+H+)422
在另一个制备中，在3-4当量2，4，6-三甲基吡啶存在下，通过将N-(4-氯-2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(1eq.)和3-苄基吡咯烷(1eq.)一起在 150-170℃于氮气氛下加热，获得了本标题化合物。
实施例39
2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉盐酸盐
本标题化合物是使用类似于上面实施例8中描述的方法，但是使用3-苯基吡咯烷替代3-苄基吡咯烷制备的。
1H NMR(D6-DMSO)δ14.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.2(m，7H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，6.7(s，1H)，4.2(m，1H)，3.9(m，2H)，3.8(m，1H)，3.5(m，1H)，2.7(s，3H)，2.5(m，1H)，2.1(m，1H)
LCMS(方法B)；保留时间8.7分钟(M+H+)381
实施例40
将实施例8的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的分析手性HPLC：
柱：250×4.6mm ChiralpakTM IB 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1
流速：1mL/min
检测：UV 250nm
温度：25℃
分析HPLC表明两种主要产物：
(a)保留时间7.59分钟(49.63％曲线下总面积)；和
(b)保留时间12.94分钟(50.30％曲线下总面积)。
使用该信息，将100mg实施例8的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的制备HPLC。
柱：250×20mm ChiralpakTM IB 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1
流速：20mL/min
检测：UV 250nm
温度：25℃
分别收集第一个洗脱下来和第二个洗脱下来的产物(对映体)，提供 了：
(a)40.5mg第一个洗脱下来的对映体(保留时间7.6分钟)；和
(b)41.4mg第二个洗脱下来的对映体(保留时间12.9分钟)。
(a)4-((R-或S-)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉第一个洗脱下来的对映体。
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间7.51分钟(99.96％曲线下总面积)；
次要杂质：保留时间6.48分钟(0.03％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例8)、
(b)4-((S-或R-)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉第一个洗脱下来的对映体。
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间12.86分钟(99.95％曲线下总面积)；
次要杂质：保留时间7.18分钟(0.05％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例8)。
实施例41
将实施例9的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的分析手性HPLC：
柱：250×4.6mm ChiralpakTM IA 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/乙二胺70/30/0.1
流速：1mL/min
检测：UV 280nm
温度：25℃
分析HPLC表明两种产物：
(a)保留时间8.63分钟(50.58％曲线下总面积)；和
(b)保留时间10.42分钟(49.42％曲线下总面积)。
使用该信息，将100mg实施例9的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的制备HPLC。
柱：250×30mm ChiralpakTM AD-H 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1
流速：42.5mL/min
检测：UV 250nm
温度：25℃
分别收集第一个洗脱下来和第二个洗脱下来的产物(对映体)，提供了：
(a)50.1mg第一个洗脱下来的对映体(保留时间8.6分钟)；和
(b)50.3mg第二个洗脱下来的对映体(保留时间10.4分钟)。
(a)4-[(R-或S-)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉第一个洗脱下来的对映体。
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间8.50分钟(100.00％曲线下总面积).
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例9)。
(b)4-[(S-或R-)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉第二个洗脱下来的对映体.
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间10.38分钟(100.00％曲线下总面积).
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例9)。
实施例42
将实施例22的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的分析手性HPLC：
柱：250×4.6mm ChiralpakTM IA 5μm
流动相：庚烷/乙醇/乙二胺70/30/0.1
流速：1mL/min
检测：UV 280nm
温度：25℃
分析HPLC表明两种产物：
(a)保留时间10.47分钟(50.20％曲线下总面积)；和
(b)保留时间14.15分钟(49.80％曲线下总面积)。
使用该信息，将100mg实施例22的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的制备HPLC。
柱：250×20mm ChiralpakTM IA 5μm
流动相：庚烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1
流速：20mL/min
检测：UV 290nm
温度：25℃
分别收集第一个洗脱下来和第二个洗脱下来的产物(对映体)，提供了：
(a)52.1mg第一个洗脱下来的对映体(保留时间10.5分钟)；和
(b)44.0mg第二个洗脱下来的对映体(保留时间14.1分钟)。
(a)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((R-或S-)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺
第一个洗脱下来的对映体.
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间10.44分钟(99.95％曲线下总面积)；
次要杂质：保留时间14.30分钟(0.05％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例22).
(b)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((S-或R-)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺
第二个洗脱下来的对映体.
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间14.04分钟(99.95％曲线下总面积)；
次要杂质：保留时间10.62分钟(0.05％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例22).
实施例43
将实施例38的标题化合物的游离碱形式施加以下条件的分析手性HPLC：
柱：250×4.6mm ChiralpakTM IC 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/乙二胺75/25/0.1
流速：1mL/min
检测：UV 280nm
温度：25℃
分析HPLC表明两种产物：
(a)保留时间14.28分钟(49.52％曲线下总面积)；和
(b)保留时间17.56分钟(50.48％曲线下总面积)。
使用该信息，将100mg实施例38的标题化合物施加以下条件的制备HPLC。
柱：250×50mm ChiralpakTM IC 5μm
流动相：庚烷/异丙醇/二乙胺75/25/0.1
流速：100mL/min
检测：UV 250nm
温度：25℃
分别收集第一个洗脱下来和第二个洗脱下来的产物(对映体)，提供了：
(a)44.8mg第一个洗脱下来的对映体(保留时间14.3分钟)；和
(b)43.4mg第二个洗脱下来的对映体(保留时间17.6分钟)。
(a)N-[4-((R-或S-)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺
第一个洗脱下来的对映体.
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间14.16分钟(100.00％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例38)。
(b)N-[4-((S-或R-)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺第二个洗脱下来的对映体.
通过分析HPLC分析该产物(在上述用于分析手性HPLC的条件下)表明以下内容：
产物：保留时间17.52分钟(99.85％曲线下总面积)；
次要杂质：保留时间14.40分钟(0.15％曲线下总面积)。
计算的对映体过量＞99.5％；
1H NMR：与外消旋体相同的光谱(见上面的实施例38)。
实施例44
2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-醇
将6-苄氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.3g；见实施例2above)和披钯碳(10％；0.2g)在乙醇(8mL)中于氢气下搅拌3小时。将该混合物过滤，然后浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物，其不用进一步纯化而直接使用。
实施例45
1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基胺
(i)[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
本标题化合物是使用类似于上面实施例8中描述的方法，但是使用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷替代3-苄基吡咯烷制备的。该产物直接用于下一步骤。
(ii)1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)吡咯烷-3-基胺
将得自上面步骤(i)的产物用三氟乙酸在二氯甲烷(1∶1)中处理，蒸发后，获得了本标题化合物，为橙色油状物，其不用进一步纯化而直接使用。
实施例46
2-甲基-6-氨基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
将2-甲基-6-硝基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉(0.29g；见上面的制备7)和披钯碳(10％，0.2g)在乙醇(10mL)和二氯甲烷(4mL)中于氢气下搅拌3小时。将该反应混合物过滤并蒸发，获得了本标题化合物，为浓稠的黄色油状物，其不用进一步纯化而直接使用。
实施例47
发现上述实施例1-46的化合物在上述生物测试中具有活性。测定的生物活性包括，在20、10或5μg/mL受试化合物，抗对数期、稳定期和或持久期的下述类型的微生物的高于0.5(例如高于3)的log杀死：金黄色酿脓葡萄球菌、甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、痤疮丙酸杆菌和结核分枝杆菌。
实际上，下列化合物具有指出的活性。
(a)当以5μg/mL受试化合物测试抗稳定期金黄色酿脓葡萄球菌时，实施例6的化合物表现出6.16的log杀死。
(b)当以10μg/mL受试化合物测试时，实施例8的化合物表现出：
(i)抗稳定期甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌的6.34的log杀死；
(ii)抗稳定期无乳链球菌的0.97的log杀死；
(iii)抗稳定期白色念珠菌的3.70的log杀死；和
(iv)分别抗稳定期和持久期结核分枝杆菌的5.76和2.26的log杀死。
(c)当以20μg/mL受试化合物测试抗稳定期化脓链球菌时，实施例9的化合物表现出6.42的log杀死。
(d)当以5μg/mL受试化合物测试时，实施例22的化合物表现出
(i)抗稳定期凝固酶阴性葡萄球菌的5.99的log杀死；和
(ii)抗稳定期肠球菌的3.22的log杀死。
(e)当以10μg/mL受试化合物测试时，实施例39的化合物表现出：
(i)抗稳定期肺炎链球菌的7.32的log杀死；
(ii)抗稳定期大肠杆菌K12的6.80的log杀死；和
(iii)抗稳定期痤疮丙酸杆菌的6.34的log杀死。
(f)当以20μg/mL受试化合物测试时，实施例40的两种对映体以及实施例43的两种对映体表现出：
(i)抗稳定期金黄色酿脓葡萄球菌的6.26的log杀死；
(ii)抗稳定期MRSA细菌的6.22的log杀死；和
(iii)抗稳定期白色念珠菌的6.27的log杀死。
(g)当以5μg/mL受试化合物测试时，实施例41的两种对映体以及实施例42的两种对映体表现出：
(i)抗稳定期金黄色酿脓葡萄球菌的6.26的log杀死；和
(ii)抗稳定期MRSA细菌的6.22的log杀死。
缩写
br＝宽的(关于NMR)
d＝双峰(关于NMR)
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷 
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜 
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐]
HEC＝羟乙基纤维素
HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt＝1-羟基苯并三唑
HOSu＝N-羟基琥珀酰亚胺
HPLC＝高效液相色谱
LC＝液相色谱 
m＝多重峰(关于NMR)
MBC＝最小杀菌浓度
Me＝甲基
min.＝分钟
MIC＝最小抑制浓度
MS＝质谱
NMR＝核磁共振 
PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三-吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
q＝四重峰(关于NMR)
S＝单峰(关于NMR)
t＝三重峰(关于NMR)
TBTU＝[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐]TEA＝三乙胺
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其常规含义：正、仲、异和叔。

Claims (18)

1.式I化合物在制备用于治疗细菌感染或真菌感染的药物中的应用，其中所述式I化合物由以下结构代表：
其中
(1)E代表CH；
(2)R1代表吡咯烷基环3-位上的-X-R4a取代基；
(3)X代表直接键或-N(H)-；
(4)R4a代表
(a)C1-2烷基，所述烷基被一个或多个选自苯基的取代基取代，所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-3烷基和OR10a，或
(b)苯基，所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-3烷基和OR10a；
(5)R2代表C1-2烷基；
(6)R3代表在喹啉环系统6-位的稠合苯环上的1个取代基，其选自：
(a)卤素，
(b)OR8a，
(c)N(H)S(O)2R8f，
(d)N(H)(R8h)，
(e)N(H)C(O)R8i、C(O)N(H)R8i或
(f)Het6；
(7)R8a至R8i在每次出现时独立地代表
(a)任选被苯基取代的C1-4烷基，所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-2烷基、甲氧基、乙氧基和S(O)2-(C1-2烷基)或Het7，
(b)苯基，所述苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-2烷基、甲氧基、乙氧基和S(O)2-(C1-2烷基)，或
(c)Het9；
(8)R10a代表C1-4烷基；
(9)Het6代表5元或6元完全饱和的杂环基团，该杂环基团含有1个氮原子，所述氮原子形成了Het6基团与所述分子其余部分连接的位点，并任选含有选自以下的1个其他的杂原子：氧和氮，所述杂环基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、甲基和＝O；
(10)Het7至Het9独立代表5元或6元芳族杂环基团，该杂环基团含有1-3个选自氧、氮和/或硫的的杂原子，该杂环基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN和C1-2烷基，
其中所述细菌为金黄色酿脓葡萄球菌、甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌、大肠杆菌、痤疮丙酸杆菌或结核分枝杆菌，所述真菌为白色念珠菌。
2.权利要求1的应用，其中式I化合物由式Ia代表，
其中：
E代表CH；
R1a代表-X-R4a；
R1b代表H；
-X-R4a代表：
(a)苯基，所述苯基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和甲氧基，
(b)CH2-苯基，该基团的苯基部分任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和甲氧基，或
(c)NH-苯基，该基团的苯基部分任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和甲氧基，
R2代表甲基；
R3代表稠合苯环上的1个或2个取代基，包括在喹啉环系统6-位的至少一个取代基，其中各取代基独立选自卤素、OR8a，N(H)S(O)2R8f、N(H)(R8h)、N(H)C(O)R8i或Het6；
R8a代表
(a)任选被1个至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，
(b)被苯基取代的C1-2烷基，所述苯基任选被1个至3个选自下列的取代基取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，或
(c)被Het7取代的C1-2烷基；
R8f代表任选被1个至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，
R8h代表被苯基取代的C1-2烷基，所述苯基任选被1个至3个选自下列的取代基取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，
R8i代表
(a)任选被1个至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，
(b)被苯基取代的C1-3烷基，所述苯基任选被1个至3个选自下列的取代基取代：卤素、CN、甲基、甲氧基和S(O)2CH3，
(c)被Het7取代的C1-2烷基，或
(d)Het9；
Het6代表被1个至3个选自下列的取代基取代的吡咯烷-1-基：卤素、甲基和＝O；
Het7和Het9独立代表5元或6元芳族杂环基团，该杂环基团含有1-3个选自氧和/或氮的的杂原子，该杂环基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和甲基。
3.权利要求1的应用，其中R1a选自苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、苄基和苯基氨基。
4.权利要求1的应用，其中R3选自：
氯；苯氧基；苄氧基；4-甲磺酰基苄氧基；4-甲氧基苄氧基；2-苯基乙氧基；5-甲基异唑-3-基甲氧基；苄基氨基；(4-氰基苄基)氨基；(4-甲氧基苄基)氨基；苯基羰基氨基；(4-氯苯基)羰基氨基；(4-甲氧基苯基)羰基氨基；(2-甲基苯基)羰基氨基；苯基甲基羰基氨基；(4-氯苯基)甲基羰基氨基；(4-甲氧基苯基)甲基羰基氨基；呋喃-2-基羰基氨基；3-甲基-3H-咪唑-4-基羰基氨基；5-甲基-异唑-3-基羰基氨基；3，5-二甲基异唑-4-基羰基氨基；2-苯基乙基羰基氨基；吡嗪-2-基羰基氨基；5-甲基-1H-吡唑-3-基羰基氨基；1H-吡唑-4-基羰基氨基；哒嗪-4-基羰基氨基；吡啶-2-基羰基氨基；吡啶-3-基羰基氨基；2-(3-甲基-异唑-5-基)甲基羰基氨基；苯磺酰氨基；和2-氧代吡咯烷-1-基。
5.权利要求1至4的应用，其中在式Ia化合物中，结构片段
在与R1a连接的C-原子上呈R构型。
6.权利要求1至4的应用，其中在式Ia化合物中，结构片段
在与R1a连接的C-原子上呈S构型。
7.权利要求1或2的应用，其中式I化合物是选自下列的任何化合物：
(1)6-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(2)6-苄氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(3)2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
(4)6-(4-甲磺酰基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(5)6-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
(6)2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(7)2-甲基-6-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(8)4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(9)4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(10)4-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(11)[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]苯基胺；
(12)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(13)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺；
(14)4-氯-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(15)4-甲氧基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(16)2-甲基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(17)吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(18)1H-吡唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(19)呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(20)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]烟酰胺；
(21)3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(22)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(23)哒嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(24)2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(25)2-(4-氯苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(26)3，5-二甲基-异唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(27)2-(3-甲基-异唑-5-基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
(28)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；
(29)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(30)(R-或S-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(31)(S-或R-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(32)(4-甲氧基苄基)-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(33)4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}苄腈；
(34)1-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]吡咯烷-2-酮；
(35)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]-3-苯基丙酰胺；
(36)5-甲基-异唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(37)吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(38)N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(39)2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉，
及其可药用盐。
8.权利要求3的应用，其中式I化合物是：
2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐。
9.权利要求5的应用，其中所述式Ia化合物是选自下列的任何化合物：
4-((R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
4-[(R)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((R)-3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
N-[4-((R)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，
及其可药用盐；
或权利要求6的应用，其中所述式Ia化合物是选自下列的任何化合物：
4-((S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
4-[(S)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-((S)-3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
N-[4-((S)-3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，
及其可药用盐。
10.权利要求1-9任一项中所定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用作杀死细菌或真菌的灭菌剂或防腐剂，其中所述细菌为金黄色酿脓葡萄球菌、甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌、大肠杆菌、痤疮丙酸杆菌或结核分枝杆菌，或其中所述真菌为白色念珠菌。
11.如权利要求1-9任一项中所定义的式I化合物。
12.权利要求11的化合物，所述化合物选自：
(1)6-氯-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(2)6-苄氧基-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(3)2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
(4)6-(4-甲磺酰基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(5)6-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉
(6)2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(7)2-甲基-6-(5-甲基异唑-3-基甲氧基)-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
(8)4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(9)4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(10)4-[3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
(11)[1-(2-甲基-6-苯氧基喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]苯基胺；
(12)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(13)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-2-苯基乙酰胺；
(14)4-氯-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(15)4-甲氧基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(16)2-甲基-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(17)吡嗪-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(18)1H-吡唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(19)呋喃-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(20)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]烟酰胺；
(21)3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(22)5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(23)哒嗪-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(24)2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(25)2-(4-氯苯基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]乙酰胺；
(26)3，5-二甲基-异唑-4-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(27)2-(3-甲基-异唑-5-基)-N-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
(28)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]苯磺酰胺；
(29)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(30)(R-或S-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(31)(S-或R-)苄基-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(32)(4-甲氧基苄基)-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]胺；
(33)4-{[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基氨基]甲基}苄腈；
(34)1-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]吡咯烷-2-酮；
(35)N-[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]-3-苯基丙酰胺；
(36)5-甲基-异唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
(37)吡啶-2-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉-6-基]酰胺；
(38)N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺；
(39)2-甲基-6-苯氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉，
及其可药用盐。
13.权利要求12的化合物，所述化合物选自：
2-甲基-6-苯乙氧基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)喹啉；
4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉；
4-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-6-苯氧基喹啉盐酸盐；
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[2-甲基-4-(3-苯基吡咯烷-1-基)-喹啉-6-基]酰胺；
N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺，
或其可药用盐。
14.4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉或其可药用盐。
15.N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺或其可药用盐。
16.药物制剂，所述制剂包含权利要求11-15中任一项所定义的式I化合物以及与其混合的可药用辅助剂、稀释剂或载体。
17.制备权利要求11-15中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式II化合物
其中L1代表离去基团，并且E、R2和R3如权利要求1中所定义，
与式III化合物反应，
其中R1如权利要求1中所定义；
(b)对于其中E代表CH的式I化合物，将式IV化合物
其中R2和R3如权利要求1中所定义，
与如上所定义的式III化合物反应；
(c)对于其中R3代表或包括-N(H)C(O)R8i取代基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式V化合物偶联
R8iC(O)L2 V
其中L2代表离去基团，并且R8i如权利要求1中所定义；
(d)对于其中R3代表或包括-N(H)S(O)2R8f取代基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式VI化合物偶联，
R8fS(O)2L3 VI
其中L3代表离去基团，并且R8f如权利要求1中所定义；
(e)对于其中R3代表或包括-N(H)R8h取代基，其中R8h是任选取代的C1-10烷基的式I化合物，将其中R3代表或包括-NH2取代基的相应式I化合物与式VII化合物，
R8h1CHO VII
其中R8h1代表H或C1-9烷基，所述烷基任选如权利要求1中关于R8h所定义被取代，
在还原剂存在下反应；
(f)对于其中R3代表或包括-OR8a取代基，其中R8a是任选取代的C1-10烷基的式I化合物，将其中R3代表或包括-OH取代基的相应式I化合物与式VIII化合物偶联，
R8a1L3 VIII
其中R8a1代表C1-10烷基，所述烷基任选如权利要求1中关于R8a所定义被取代，并且L3如上所定义；或
(g)对于其中R1代表-N(H)-R4a，其中R4a代表芳基的式I化合物，将式IX化合物
其中E、R2和R3如权利要求1中所定义，
与式X化合物，
R4a1L3 X
其中R4a1代表芳基，L3如上所定义，并且芳基如权利要求1中所定义，
在钯交联催化剂存在下反应；或
(g)将权利要求11-14中任一项所定义的式I化合物的保护的衍生物脱保护。
18.权利要求1-9任一项中所定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防由细菌感染或真菌感染引起的下列病症：肺结核、脓肿、寻常痤疮、红斑痤疮、细菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、急性支气管炎或慢性支气管炎、蜂窝织炎、毛囊炎、胆管炎、胆囊炎、膀胱炎、龋齿、积脓症、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、附睾炎、会厌炎、丹毒、深脓疱、坏疽性深脓疱、疔、龈炎、携带葡萄球菌的特应性湿疹、腹内脓肿、肝脏脓肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎、足分支菌病、非特异性尿道炎、眼炎、骨髓炎、耳炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、与阑尾炎有关的腹膜炎、咽炎、蜂窝织炎、胸膜渗漏、肺炎、前列腺炎、肺气肿、肾盂肾炎、脓皮病、疔病、痈病、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、手术猩红热、链球菌性肛周病、链球菌性中毒性休克综合征、有痘痕的角质层分离、坏死性筋膜炎、Ritter′s病、输卵管炎、脓毒性关节炎、败血症、窦炎、扁桃体炎、中毒性休克综合征、尿道炎、念珠菌病、擦乱和甲真菌病或者被MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌的感染，
其中所述细菌为金黄色酿脓葡萄球菌、甲氧西林抗药性金黄色酿脓葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、肠球菌、大肠杆菌、痤疮丙酸杆菌或结核分枝杆菌，所述真菌为白色念珠菌。
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