JP2008510762A - 抗菌活性を有する新規な化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表わされる新規な抗菌化合物について記載する。これらの化合物は、なかでもＤＮＡジャイレースの阻害剤として興味深い。

Description

近年、世界の多くの国において現在用いられている抗生物質に対する耐性が増加しており、幾つかのケースでは警戒すべき程度になっている。主要な問題は、これらの病原体が単一の剤への耐性を示すだけでなく、一般に多剤耐性を示すことである。これは、幾つかのグラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌、肺炎球菌および腸球菌（S. Ewig et al., Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (外来患者の呼吸器感染症の病原体における抗生物質耐性), Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover, Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview, Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15, 33 Suppl. 3, 108-115）について特に真である。
最近になって、以前から懸念されていた展開が生じた：米国において、メチシリンに対して耐性を示すだけでなく、バンコマイシンに対しても高度に耐性を示す黄色ブドウ球菌の最初の株が記録されたのである（Centers for Disease Control and Prevention, Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002 MMWR 2002, 51, 565-567）。したがって、病院における衛生学的方法に加えて、可能な限りの新規な構造および新規な作用機構を有し、これら問題となる細菌に対して有効な、新しい抗生物質を見出すためのさらなる努力が必要とされる。

本発明は、抗菌活性を有する新しい種類の化合物について記載する。これらの化合物は、中でも、ＤＮＡジャイレーズの阻害剤として興味深い。
本発明は、一般式（Ｉ）：
Ｑ−Ａ−Ｒ^３ （Ｉ）
式中、
Ｑは、次の構造：

を有する基であり、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、またはヘテロアルキルシクロアルキルオキシ基であり、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、各々互いに独立して、窒素原子または式ＣＲ^２で表わされる基であり、
Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、

Ｒ^３は、次の基：

から選択され、
Ｒ^４の基は、各々互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロもしくはメルカプト基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であるか、または、２個のＲ^４基は一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル環系の一部を形成し、

Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ^６は、水素原子またはＲ^７であり、
Ｒ^７は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、
ｎは、０、１または２であり、

Ａは、次の基：−ＮＲ^８ＣＯ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＯ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＳＯ_２−、−ＮＲ^８ＳＯ_２−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＲ^１１（ＯＲ^１２）−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＮＲ^８−、−ＣＲ^９Ｒ^１０Ｏ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０Ｓ−、−ＣＲ^１１（ＯＲ^１２）ＣＲ^１３Ｒ^１４−、−ＣＯＣＲ^１３Ｒ^１４−および−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＲ^１３Ｒ^１４−から選択され、
Ｒ^８は、水素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたはアミノカルボニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、そして妥当な場合は、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよく、

Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４の基は、各々互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニルまたは（Ｃ_１−６）アミノスルホニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルキルまたはフェニル基により置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、水素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたはアミノカルボニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよく、そして妥当な場合は、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよい、
で表わされる化合物、もしくは薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはこれらの薬理学的に許容し得る製剤に関する。

アルキルの表示は、飽和の、直鎖または分枝状炭化水素基であって、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含むものを指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基である。
アルケニルおよびアルキニルの表示は、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖または分枝状炭化水素基であって、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含むものを指し、例えば、エテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘクス−２−エニル基である。好ましくは、アルケニル基は、１または２個（特に１個）の二重結合を有し、アルキニル基は、１または２個（特に１個）の三重結合を有する。

さらに、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立してハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）により置き換えられた基を指し、例えば、２，２，２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基である。
ヘテロアルキルの表示は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基（例えばヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル）であって、ここで１または２個以上（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素またはイオウ原子（好ましくは酸素、イオウまたは窒素）により置き換えられたものを指す。ヘテロアルキルの表示はさらに、カルボン酸、またはカルボン酸由来の基を指し、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシである。

ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒ^ａ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｃ（＝ＮＲ^ｄ）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙ^ａ−、Ｒ^ａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙ^ａ−で表わされる基であり、ここでＲ^ａは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｃは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｄは、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニル基であり、およびＹ^ａは結合、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニレンまたはＣ_２−Ｃ_６アルキニレン基であり、各ヘテロアルキル基は少なくとも１個の炭素原子を含み、１または２個以上の水素原子が、フッ素もしくは塩素原子により置き換えられていることも可能である。ヘテロアルキル基の具体的な例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。ヘテロアルキル基の１例は、式−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＯＮＨ−で表わされる基である。

シクロアルキルの表示は、飽和または部分的に不飽和の（例えば、１、２または３個以上の二重結合を有する環式基であり、例えばシクロアルケニル基である）環式基であって、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含む１または２個以上の環（好ましくは１または２個）を含むものを指す。シクロアルキルの表示はさらに、１または２個の水素原子が、各々互いに独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨもしくはＮＯ_２基により置き換えられたもの、したがって例えば、環式ケトン類、例えばシクロヘキサノン、２−シクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘクス−２−エニル基である。

ヘテロシクロアルキルの表示は、上に定義されたシクロアルキル基であって、ここで１または２個以上（好ましくは１、２または３個）の環炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたはイオウ原子（好ましくは酸素、イオウまたは窒素）により置き換えられたものを指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を含む、１または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルの表示は、さらに、１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨもしくはＮＯ_２基により置き換えられた基を指す。例としては、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルまたは２−ピラゾリニル基、およびまたラクタム類、ラクトン類、環式イミド類および環式アンヒドリド類である。

アルキルシクロアルキルの表示は、上の定義に従って、シクロアルキル基と、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含む基を指し、例えば、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基である。アルキルシクロアルキル基は好ましくは、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の炭素原子を有する１もしくは２個の環系を含むシクロアルキル基と、１もしくは２〜６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基とを含む。

ヘテロアルキルシクロアルキルの表示は、上に定義したアルキルシクロアルキル基であって、ここで１または２個以上（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたはイオウ原子（好ましくは酸素、イオウまたは窒素）により置き換えられたものを指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は好ましくは、３〜１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を有する１もしくは２個の環系と、１もしくは２〜６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基とを含む。かかる基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、ここで環式基は飽和または一、二、もしくは三不飽和である。

アリールまたはＡｒの表示は、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に６個）の環炭素原子を含む１または２個以上の環を含む、芳香族基を指す。アリール（またはＡｒ）の表示はさらに、１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２もしくはＮＯ_２基により置き換えられた基を指す。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。

ヘテロアリールの表示は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（特に５または６個）の環原子を含む１または２個以上の環を含む芳香族基であって、さらに１または２個以上（好ましく１、２、３または４個）の酸素、窒素、リンまたはイオウ環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含むものを指す。ヘテロアリールの表示はさらに、１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２もしくはＮＯ_２基により置き換えられた基を指す。例としては、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、３−ピラゾリルおよびイソキノリニル基である。

アラルキルの表示は、上記の定義にしたがった、アリールと、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またシクロアルキル基の両方を含む基を指し、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基である。アラルキル類の具体的な例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む１または２個の芳香族環系（１または２個の環）と、１もしくは２〜６個の炭素原子を含む、１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基と、および／または、５もしくは６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含む。

ヘテロアラルキルの表示は、上に定義されたアラルキル基であって、ここで１または２個以上（好ましくは１、２、３または４個）の炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素またはイオウ原子（好ましくは酸素、イオウまたは窒素）により置き換えられたものを指し、すなわち、上記の定義にしたがった、アリールまたはヘテロアリールと、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は好ましくは、５もしくは６〜１０個の環炭素原子を含む１または２個の芳香族環系（１または２個の環）と、１もしくは２〜６個の炭素原子を含む、１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基と、および／または、５もしくは６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含み、ここでこれらの炭素原子の１、２、３もしくは４個は、各々互いに独立して、酸素、イオウまたは窒素原子により置き換えられている。

例としては、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であって、ここで環式基は、飽和または一、二、もしくは三不飽和である。具体的な例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−もしくは３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−もしくは４−カルボキシフェニルアルキル基である。

シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの表示は、かかる基の１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨもしくはＮＯ_２基により置き換えられた前記基を指す。
「随意的に置換された」との表現は、基中の１または２個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨもしくはＮＯ_２基により置き換えられた基を指す。この表現は、さらに、無置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１−Ｃ_９ヘテロアリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルまたはＣ_２−Ｃ_１１ヘテロアラルキル基により置換された基を指す。

置換のために、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）で表わされる化合物は１または２以上のキラル中心を含むことができる。したがって本発明は、全ての純粋な鏡像異性体および全ての純粋なジアステレオ異性体の両方、およびこれらの任意の混合比率における混合物を含む。本発明はさらに、一般式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）で表わされる化合物の全てのシス／トランス異性体およびこれらの混合物を含む。本発明はさらに、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）で表わされる化合物の全ての互変異性形態を含む。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ａが、次の基：−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−、−ＣＨ_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−、から選択されるものである。

特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ａが、式−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−の基であるものである。
さらに好ましいのは、次の一般構造：Ｑ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^３またはＱ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^３の１つを有する、式（Ｉ）で表わされる基である。
また好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、３、４または５個のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６の基が、各々互いに独立してＣＲ^２基であるものである。

特に好ましいのは、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６の基のうち、４個の基が各々互いに独立してＣＲ^２基でかつ２個の基が窒素原子であるか、または、５個の基が各々互いに独立してＣＲ^２基でかつ１個の基が窒素原子であるものである。
また好ましいのは、Ｘ^６が窒素原子である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。
さらに好ましいのは、Ｘ^２およびＸ^５がＣＨ基であり、Ｘ^４がＣＲ^２基であり、ここでＲ^２は、好ましくは水素またはハロゲン原子である、式（Ｉ）で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｑが、次の基：

から選択されるものである。

特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｑが、次の基：

から選択されるものである。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ^２が水素原子またはハロゲン原子である前記化合物であり；特に好ましいのは、Ｒ^２が水素原子または塩素原子である前記化合物である。

また好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキルオキシまたはＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキルオキシ基であり、ここでかかる基の１または２個以上の水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい。
特に好ましいのは、Ｒ^１がメトキシ基である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ^３が、次の基：

から選択されるものである。

さらに好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ^３が次の基：

から選択されるものである。
また好ましいのは、Ｒ^４がハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ヘテロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１２ヘテロアラルキル基であるものである。
さらに好ましいのは、ｎが０である、式（Ｉ）の化合物である。

さらに好ましくは、Ｒ^５は、ヘテロアルキルシクロアルキルまたはヘテロアラルキル基である。
Ｒ^５は、特に好ましくは、式−Ｂ−Ｙで表わされる基であり、式中Ｂは、アルキレン（特にＣ_１−Ｃ_４アルキレン基）、アルケニレン、アルキニレン、−ＮＨ−またはヘテロアルキレン基（特にＣ_１−Ｃ_４ヘテロアルキレン基）であり、Ｙは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはヘテロアルキルシクロアルキル基（特にヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルまたはアリールヘテロシクロアルキル基）である。
好ましくは、Ｂは、式：−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＯ−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−の基である。
特に好ましくは、Ｂは、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−の基である。

さらに、Ｙは好ましくは、次の構造：

の１つを有し、式中、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９は、各々互いに独立して窒素原子または式ＣＲ^２１の基であり、Ｘ^１０およびＸ^１１は、各々互いに独立して酸素もしくはイオウ原子または式ＮＲ^２２の基であり、ｏは、０、１または２であり、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２０およびＲ^２１は、各々互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特にＨ、ＦまたはＣｌ）であり、およびＲ^１９およびＲ^２２は、各々互いに独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特にＨ）である。

好ましくは、Ｙは次の構造の１つから選択される：

特に好ましくは、Ｙは次の構造の１つを有する：

さらに好ましくは、Ｙは次の構造の１つから選択される：

また好ましくは、Ｒ^７はフッ素もしくは塩素原子、またはヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシもしくはＣ_３−Ｃ_６ジアルキルアミノメチル基であり、ここでかかる基中の１または２個以上の水素原子はフッ素原子により置き換えられていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ^７はヒドロキシ基である。

特に好ましいのは、一般構造：Ｑ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^３を有する式（Ｉ）で表わされる化合物であって、この式中、Ｑは次の基：

から選択され、
Ｒ^３は次の基：

から選択され、

Ｂは、式−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−の基であり、Ｙは上で定義されている；好ましくは、Ｙは次の基：

から選択される。

特に好ましいのはさらに、一般構造：Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^３を有する式（Ｉ）で表わされる化合物であって、この式中、Ｑは次の基：

から選択され、
Ｒ^３は次の基：

から選択され、

Ｂは、式−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−の基であり、Ｙは上で定義されている；好ましくは、Ｙは次の基：

から選択される。

特に好ましいのはさらに、一般構造：Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｒ^３を有する式（Ｉ）で表わされる化合物であって、この式中、Ｑは次の基：

から選択され、
Ｒ^３は次の基：

から選択され、

Ｂは、式−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−の基であり、Ｙは上で定義されている；好ましくは、Ｙは次の基：

から選択される。
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）：

式中、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）：

式中、Ｘ^１はＮまたはＣＨであり、Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、およびＲ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）であり、ただし、Ｘ^１とＸ^３の両方がＣＨではないとの条件下である、
で表わされる化合物である。
さらに好ましいのは、式（ＩＶ）：

式中、Ａ^１はＣＨ_２またはＯであり、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（Ｖ）：

式中、Ｘ^１はＮまたはＣＨであり、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。
さらに好ましいのは、式（ＶＩ）：

式中、Ａ^１はＣＨ_２またはＯであり、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（ＶＩＩ）：

式中、Ｘ^１はＮまたはＣＨであり、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（ＶＩＩＩ）：

式中、Ａ^１はＯまたはＣＨ_２であり、Ｒ^２はハロゲン原子（特にＣｌ）である、
で表わされる化合物である。
さらに好ましいのは、式（ＩＸ）：

式中、Ｒ^２はハロゲン原子（特にＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（Ｘ）：

式中、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。

さらに好ましいのは、式（ＸＩ）：

式中、Ａ^１はＣＨ_２またはＯであり、Ｒ^２はＨまたはハロゲン原子（特にＨまたはＣｌ）である、
で表わされる化合物である。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）において、Ｙは上に定義の通りである。

特に好ましいのは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）で表わされる化合物であり、式中Ｙは、次の基：

から選択される。

さらに好ましいのは、式（ＸＩＩ）：

式中、Ａ^１はＯまたはＣＨ_２であり、Ｙは次の基：

から選択される、
で表わされる化合物である。

式（Ｉ）の一般的な基それぞれに対して、複数の好ましい態様を任意の可能な様式で組み合わせることは、特に好ましい。
式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物、これらの薬理学的に許容し得る塩または溶媒和物および水和物、およびまた製剤および医薬組成物の治療的使用も、本発明の範囲である。
本発明による医薬組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物および、随意的に、担体物質および／またはアジュバントを含む。

式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物の薬理学的に許容し得る塩の例は、生理学的に許容し得る鉱酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩類、または、有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、およびサリチル酸の塩類である。式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物の薬理学的に許容し得る塩のさらなる例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの塩類、アンモニア塩類または、有機塩基の塩類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、コリン水酸化物、メグルミン、モルホリンまたはアルギニン塩類である。式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物は溶媒和化されてもよく、特に水和化されてよい。水和化は、例えば製造過程の間に、または式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の当初の無水化合物の含水特性の結果として起こる。式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物が非対称なＣ原子を含む場合、これらはアキラルな化合物の形態、ジアステレオ異性体混合物、鏡像異性体の混合物、または光学的に純粋な化合物の形態のいずれかとして存在することができる。

本発明に関連するプロドラッグは、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物および、生理学的条件下において除去される少なくとも１種の薬理学的に許容し得る保護基、例えばアルコキシ−、アラルキルオキシ−、アシル−またはアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチルまたはアセチルオキシからなる。

本発明はまた、これら活性成分の、医薬の製造における使用に関する。一般に、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物は、個別に、または任意の他の所望の治療剤と組み合わせて、既知の許容できる方法を用いて投与される。かかる治療的に有用な剤は、例えば、次の経路の１つにより投与することができる：経口的に、例えば糖剤、糖衣錠、ピル、半固体物質、軟カプセル剤、硬カプセル剤、溶液、乳剤または懸濁液の形態で；非経口的に、例えば注入溶液の形態で；坐薬の形態で直腸的に；吸入により、例えば粉末製剤またはスプレーの形態で；経皮的または経鼻的に。かかる錠剤、ピル、半固体物質、糖衣錠、糖剤および硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、治療的に使用し得る生成物は、薬理学的に不活性で無機または有機の薬学的な担体物質、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはこれらの誘導体、タルカムパウダー、ステアリン酸またはこれらの塩類、脱脂粉乳等と混合することができる。

軟カプセル剤の製造のためには、薬学的な担体物質、例えば植物油、石油、動物または合成油、ワックス、脂質およびポリオールを用いることができる。液体溶液およびシロップの製造のためには、薬学的な担体物質、例えば、水、アルコール、食塩水、水溶性デキストロース、ポリオール、グリセロール、植物油、石油および動物または合成油を用いることができる。坐薬のためには、薬学的な担体物質、例えば植物油、石油、動物または合成油、ワックス、脂質およびポリオールを用いることができる。エアロゾル製剤のためには、この目的に適した圧縮ガス、例えば酸素、窒素および二酸化炭素を用いることができる。薬学的に許容し得る剤はまた、保存および安定化のための添加剤、乳化剤、甘味料、香味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、カプセル化用添加剤および抗酸化剤も含むことができる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で表わされる化合物は、先端技術における既知の抗菌化合物と比較した場合に、改善された特性を有し、特に、改善された抗菌活性、改善された可溶性および改善されたＰＫ特性を有する。
他の治療剤との組合せには、他の抗菌および抗真菌活性成分を含むこともできる。

細菌感染の予防および／または処置のために、本発明による生物学的に活性な化合物の用量は、広い範囲で可変であり、個別の要件に合わせて調節することができる。一般に、１０ｍｇ〜４０００ｍｇ／日が適しており、好ましい用量は５０〜３０００ｍｇ／日である。好適な場合においては、用量はこの値より低くてもよく、または高くてもよい。毎日の用量は、１回用量として、または複数回の用量として投与することができる。典型的な個別用量は、活性成分を約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇまたは２ｇ含む。

例
例１：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

１ａ）６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−オール
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１２．２９ｇ）をエタノール（４１ｍｌ）に溶解し、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１７ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（１７ｍｌ）で処理した。混合物を３時間還流し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄し、真空下で１時間乾燥して、中間体２５．２４ｇを得た。中間体を、還流下のジフェニルエーテル（２９２ｇ）（２６０℃）に一部ずつゆっくり加えた。混合物を２６０℃で気体の発生が収まるまで攪拌し（約３分間）、次に氷浴中で冷却した。沈殿した固体をジエチルエーテル中に懸濁させ濾過した。固体は冷却したジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物（１３．２ｇ）を得た。

１ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルエステル
ナフチリジン−４−オール（１ａ）（４．８３ｇ）を、ジクロロメタン（１１１ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却して、２，６−ルチジン（４．８ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．５０ｇ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．１ｍｌ）で処理した。混合物をこの温度で４時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（６．１４ｇ）を得た。

１ｃ）２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］−ナフチリジン
トリフレート（１ｂ）（１０．００ｇ）およびスズ酸トリブチルビニル（１０．４ｍｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１７３ｍｌ）に溶解し、アルゴンの気泡を２５分間通してガス抜きした。次にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．１４ｇ）を加え、混合物を９０℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解した。懸濁液をCelite（登録商標）で濾過し、濾液を水、飽和フッ化カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（４．３４ｇ）を得た。

１ｄ）１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタン−１，２−ジオール（鏡像異性体１）
ビニルナフチリジン（１ｃ）（４．３４ｇ）を水（１４４ｍｌ）およびｔｅｒｔブタノール（１４４ｍｌ）に溶解し、AD mix β（４１．５ｇ）で処理し、０℃で２日間攪拌した。混合物にメタ重亜硫酸ナトリウム（３０．４７ｇ）を０℃で加え、次にこの温度で６０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（３．８２ｇ）を得た。

１ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチルエステル（鏡像異性体１）
ジオール（１ｄ）（３．８２ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１２ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中に懸濁させた。ＤＭＡＰ（３１８ｍｇ）を加え、混合物を−７８℃に冷却して５分間攪拌した。次に４−トルエンスルホニルクロリド（３．３１ｇ）を加えた。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、次に冷凍庫に入れて一晩放置した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、所望の生成物（２．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋

１ｆ）２−メトキシ−８−オキシラニル−［１，５］−ナフチリジン（鏡像異性体１）
トシレート（１ｅ）（２．１１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、この温度で１０分間攪拌した。次に水素化ナトリウム（２２５ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１，３：７）で精製して、所望の生成物（１．１６ｇ）を得た。

１ｇ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエポキシド（１ｆ）（１．１６ｇ）とピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（１１６ｍｇ）を加え、混合物を還流下で３時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。

１ｈ）２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−アミン（１ｇ）（１．０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（０．９ｇ）を得た。

１ｉ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェノキシ）酢酸エチルエステル
炭酸カリウム（２２．７ｇ）を、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２５ｇ）の攪拌した溶液に加えた。クロロ酢酸エチルエステル（２３．２ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合物を５０℃で２日間、および室温でさらに２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して、所望の化合物（３７．８ｇ）を得た。

１ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
鉄粉（８３ｇ）を、酢酸（１ｌ）に溶解した化合物（１ｉ）（３７．７ｇ）の攪拌した溶液に加え、混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をDecaliteで濾過して濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉体化し、沈殿物を濾別して、所望の生成物（２０ｇ）を得た。

１ｋ）表題化合物
アミン（１ｈ）（１００ｍｇ）を、１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、篩（sieve）３Ａ（１．００ｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６７ｍｇ）で処理し、室温で一晩攪拌した。次に水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を得た。

例２：２−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例３：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例４：２−（３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例５：１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−｛３−［（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（鏡像異性体１）

５ａ）（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−プロペナール
トルエン（４００ｍｌ）中のホルミルピリジン（４．２２ｇ）の溶液に、（トリフェニル−λ＊５＊−ホスファニリデン）−アセトアルデヒド（１２ｇ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１、１：１；１：２）で精製して、所望の生成物（３．９６ｇ）を得た。

５ｂ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（５ａ）から製造した。

例６：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

６ａ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェニルスルファニル）酢酸メチルエステル
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２．３５ｇ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次にチオグリコール酸メチル（３．４５ｍｌ）を１滴ずつ加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製して、所望の生成物（５．５ｇ）を得た。

６ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
化合物（６ａ）（５．５ｇ）を酢酸（１１５ｍｌ）に溶解し、次に鉄粉（８．４２ｇ）を一部ずつ加えた。混合物を室温で１５分間、次に５０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、decaliteで濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液および洗浄液を濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１、酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（１ｇ）を得た。

６ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例７：１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−｛３−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例８：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

８ａ）８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
１０％塩酸溶液（２０６ｍｌ）に、２，３−ジメトキシテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間、機械により攪拌した。０℃に冷却した後、水（２５０ｍｌ）中のベンジルアミン（５０．７ｍｌ）の溶液および６Ｎ塩酸溶液（７８ｍｌ）を加え、ついで１，３−アセトンジカルボン酸（５６．４ｇ）および１０％酢酸ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）を加えた。混合物を同じ温度で５分間攪拌し、次に室温で１時間攪拌した。反応混合物を次に５０℃で２時間加熱した。冷却後、不均質な混合物を濾過し、ケーキを廃棄した。濾液をジエチルエーテルで３回（３×２００ｍｌ）洗浄した。水層のｐＨを、固体の重炭酸ナトリウムを加えて７に調整し、酢酸エチルで抽出した（３×４００ｍｌ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥するまで濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン３：７、１：１）で精製して、所望の生成物（２０ｇ）を得た。

８ｂ）８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（９５ｍｌ）中のケトン（８ａ）（１６．８ｇ）の溶液に、L-Selectride（９４ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０分間攪拌し、室温まで温めて、室温で１時間攪拌した。混合物を次に０℃に冷却し、２０％水素化ナトリウム溶液（８１ｍｌ）を加え、次に３０％過酸化水素（４１ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）１９：１、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（８．１２ｇ）を得た。

８ｃ）メタンンスルホン酸８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル
０℃に冷却したジクロロメタン（１３２ｍｌ）中のアルコール（８ｂ）（８．０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１０ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で６０分間、および室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（９．８４ｇ）を得た。

８ｄ）３−アジド−８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
ＤＭＦ（１１１ｍｌ）中のメシレート（８ｃ）（９．８４ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６．４９ｇ）を加えた。反応混合物を６５℃で１４時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍｌ）を加えた。揮発物を高真空下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチルで逆抽出し（２×２００ｍｌ）、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濃縮後、生成物（８ｇ）を得た。

８ｅ）８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン
ＴＨＦ（３６９ｍｌ）および水（５．６ｍｌ）中のアジド（８ｄ）（７．５２ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９．７７ｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。冷却後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を２Ｎの塩酸溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した（３×１５０ｍｌ）。水層のｐＨを、固体水酸化ナトリウムを加えて１４に調整し、次に酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（３．８６ｇ）を得た。

８ｆ）（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
メタノール（２６ｍｌ）中１０％トリエチルアミン中のアミン（８ｅ）（３．４２ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（６．８９ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）９８：２、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）１９：１）で精製して、所望の生成物（４．５４ｇ）を得た。

８ｇ）（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＴＨＦ（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍｌ）中のＢｏｃ保護アミン（８ｆ）（４．７６ｇ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（３．１７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下で３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（３．２９ｇ）を得た。

８ｈ）｛８−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（鏡像異性体１）
２−メトキシ−８−オキシラニル−［１，５］−ナフチリジン（１ｆ）（７２６ｍｇ）およびアミン（８ｇ）（８１３ｍｇ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５２１ｍｇ）および過塩素酸リチウム（３８２ｍｇ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９７：３）で精製して、所望の生成物（１．２８ｇ）を得た。

８ｉ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
化合物（８ｈ）（１．２８ｇ）をジクロロメタン（２３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．３ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）９：１）で精製して、所望の生成物（７１８ｍｇ）を得た。

８ｊ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアミン（８ｉ）およびアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例９：２−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例１０：２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例１１：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例１２：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例１３：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例１４：１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−［３−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例１５：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド（鏡像異性体１）

１５ａ）［３−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
トリフレート（１ｂ）（２２．５６ｇ）および塩酸プロピルアミン（４１．９７ｇ）をピリジン（２１０ｍｌ）に溶解し、一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを１２に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（１２．２８ｇ）を得た。

１５ｂ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド
キノリンアミン（１５ａ）（１．９３ｇ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（Yang, J. Med. Chem, 1998, p. 2175-2179の方法に従って製造）（２．８４ｇ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中に懸濁させ、次にＨＡＴＵ（４．２ｇ）およびトリエチルアミン（３．１ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびペンタンから再結晶化させ、所望の生成物（２．２４ｇ）を得た。

１５ｃ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド
ナフチリジンアミド（１５ｂ）（２．２４ｇ）をジクロロメタン（１２８ｍｌ）に溶解し、３Ａ篩（３．４０ｇ）および三フッ化ホウ素エーテル（３．４ｍｌ）で０℃で処理し、この温度で１５分間、次に室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（１．５６ｇ）を得た。

１５ｄ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアミン（１５ｃ）およびアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例１６：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例１７：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

１７ａ）Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
無水酢酸（２００ｍｌ）中の３−アミノ−６−ピコリン（３９ｇ）の溶液を、７０℃で９０分間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水（５００ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを８に調整した。形成された固体を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（５３．３ｇ）を得た。

１７ｂ）６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸
水（５３０ｍｌ）中のアセトアミド（１７ａ）（５３．３ｇ）の溶液を、均一な溶液が形成されるまで７５℃で加熱した。過マンガン酸カリウム（１３３ｇ）を次に１．２５時間かけて少量ずつ加えた（反応温度は内部の温度計で注意深く監視した）。７５℃で３時間攪拌した後、反応混合物をまだ熱い間にCelite（登録商標）で濾過した。濾過ケーキを湯で洗浄した。濾液を約１００ｍｌに濃縮した。濃縮塩酸を白色固体が形成されるまで加えた。白色固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、所望の生成物（３２ｇ）を得た。

１７ｃ）６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
酸（１７ｂ）（１８ｇ）を、気体塩酸で飽和されたメタノール中に懸濁させた。冷却後、混合物を一晩還流し、乾燥するまで濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。固体重炭酸ナトリウムを加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）で精製して、所望の生成物（９．６４ｇ）を得た。

１７ｄ）６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
クロロホルム（４０８ｍｌ）中のエステル（１７ｃ）の溶液に、クロロホルム（７０ｍｌ）中の臭素（３．８５ｍｌ）の溶液を１時間かけて加えた。室温で４０時間攪拌した後、飽和水溶性チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製して、所望の生成物（１．８ｇ）を得た。

１７ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のチオグリコール酸メチル（２．４ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。１時間後、ブロモピリジン（１７ｄ）（５．０ｇ）を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に水（１５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルおよびアセトニトリルでわずかに洗浄して、所望の生成物（１．６５ｇ）を得た。

１７ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（３５４ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中のエステル（１７ｅ）（２．３３ｇ）の溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４ｍｌ）を１滴ずつ２時間かけて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸溶液を加えてｐＨを４に調整した。得られた白色個体を濾別し、水でわずかに洗浄し、真空下で一晩乾燥して、所望の生成物（１．７２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ：２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１７ｇ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
−１０℃に冷却したＴＨＦ（８２ｍｌ）中の酸（１７ｆ）（１．７２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加え、その後クロロギ酸イソブチル（１．２ｍｌ）を加えた。２５分後、得られた不均一な混合物をCelite（登録商標）のパッドを通して濾過して、氷冷した水（２８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）溶液に導入した。得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次に塩酸溶液を加えてｐＨを７に調整した。濃縮後、固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］^＋

１７ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアルコール（１７ｇ）（１．１ｇ）の溶液に、二酸化マンガン（２．５ｇ）を加えた。室温で９０分間攪拌した後、さらに二酸化マンガン（３ｇ）を加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。次に反応混合物をCelite（登録商標）のプラグで濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（５９８ｍｇ）を得た。

１７ｉ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。

例１８：３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例１９：３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例２０：３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例２１：３−［（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（５ａ）から製造した。

例２２：３−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例２３：３−｛［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例２４：３−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−アミド

２４ａ）２，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル
２，４−ジフルオロ−安息香酸（５．００ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。次に気体塩化水素をこの溶液中で２０分間泡立たせた。混合物を５時間還流し、次に濃縮して、残留物をジエチルエーテルに溶解した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（３．８ｇ）を得た

２４ｂ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
エチルエステル（２４ａ）（３．８ｇ）を、発煙硝酸（３ｍｌ）および濃縮硫酸（３ｍｌ）中に０℃で溶解し、２．５時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：６）で精製して、所望の生成物（３．９６ｇ）を得た。

２４ｃ）２−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸エチルエステル
ニトロ安息香酸（２４ｂ）（３．９６ｇ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）で処理して、０℃に冷却した。チオグリコール酸メチル（１．５ｍｌ）を加えた後、混合物を０〜５℃で３．５時間攪拌し、冷蔵庫で一晩保存した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２：８）で精製して、所望の生成物（３．８６ｇ）を得た。

２４ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチルエステル
化合物（２４ｃ）（３．８６ｇ）を酢酸（１４２ｍｌ）に溶解し、鉄粉（６．８ｇ）で処理して、６０℃で４時間攪拌した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液の一部を蒸発させた。水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（３．１１ｇ）を得た。

２４ｅ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
チアジン（２４ｄ）（３．１１ｇ）をＴＨＦ（３７ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（３７ｍｌ）で処理して、室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ３に調整し、一部を蒸発させた。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。固体は減圧下（１００ｍｂａｒ、４０℃）で乾燥し、所望の生成物（２．４９ｇ）を得た。

２４ｆ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
チアジン酸（２４ｅ）（２．４９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却して、トリエチルアミン（１．８ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．６ｍｌ）で処理した。混合物をこの温度で３０分間攪拌した。混合物をCelite（登録商標）で迅速に濾過して、氷水（２４ｍｌ）中のよく攪拌した水素化ホウ素ナトリウム溶液（１．２４ｇ）に導入した。混合物をさらに４５分間攪拌した。次に懸濁物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（２．２９ｇ）を得た。

２４ｇ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド
チアジノン（２４ｆ）（１．６３ｇ）をジクロロメタン／ＴＨＦ１：１（１３８ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（６．６３ｇ）で処理して、室温で２日間攪拌した。次に、二酸化マンガン（３．３２ｇ）をさらに加え、さらに３日間攪拌した。混合物をCelite（登録商標）で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン３：７）で精製して、所望の生成物（７６５ｍｇ）を得た。

２４ｈ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例２５：１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エタノール

２５ａ）３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−オール
６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−オール（１ａ）（１２ｇ）を、酢酸（２００ｍｌ）中に懸濁させ、全体が溶解するまで温め、次にＮＣＳ（１０ｇ）を加えて、混合物を３５℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、固体を濾過により収集し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（１３．１ｇ）を得た。

２５ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イルエステル
水素化ナトリウム（８０ｍｇ）をヘキサンで洗浄した。ヘキサンをデカントし、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、次にクロロナフチリジン（２５ａ）（４．５ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．３９ｇ）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次にトルエン（３０ｍｌ）を同時に蒸発させて、次にジエチルエーテル／ジクロロメタン１：１で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（４．７５ｇ）を得た。

２５ｃ）８−（１−ブトキシ−ビニル）−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
トリフレート（２５ｂ）（４．７１ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、次にトリエチルアミン（３．８ｍｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（１１ｍｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０９ｍｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６８０ｍｇ）を加えた。混合物を６０〜７０℃で３０時間攪拌した。混合物を蒸発させ、次にトルエンを同時に蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン１：１）で精製して、所望の生成物（３．２５ｇ）を得た。

２５ｄ）２−ブロモ−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノン
ビニルエーテル（２５ｃ）（３．２ｇ）をＴＨＦ（４９ｍｌ）に溶解し、次に水（４．４ｍｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン２：１）で精製して、所望の生成物（２．１３ｇ）を得た。

２５ｅ）７−クロロ−２−メトキシ−８−オキシラニル−［１，５］−ナフチリジン
ブロモケトン（２５ｄ）（１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）および水（３．８ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２４７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に水で希釈して、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。中間体をメタノール（４．８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４８３ｍｇ）で処理して、室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物（２９０ｍｇ）を得た。

２５ｆ）｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エポキシド（２５ｅ）（２００ｍｇ）およびアミン（８ｇ）（９６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６１ｍｇ）および過塩素酸リチウム（４５ｍｇ）で処理し、電子レンジ（microwave）で４０分間１３０℃で加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

２５ｇ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール
Ｂｏｃ−アミン（２５ｆ）（２００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（９７ｍｇ）を得た。

２５ｈ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−カルバルデヒドから製造した。

例２６：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例２７：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例２８：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例２９：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例３０：１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エタノール

３０ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン
温かいメタノール（１３５ｍｌ）中のコジック酸（１０．３６ｇ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３ｇ）を小量ずつおよび、塩化ベンジル（９．６ｍｌ）を一度に加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。反応混合物を氷水の上に注いだ。固体を濾別し、乾燥して、所望の生成物（６．４３ｇ）を得た。

３０ｂ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
エタノール（１４ｍｌ）中のピラノン（３０ａ）（６．４３ｇ）および濃縮水性アンモニア（６７ｍｌ）の混合物を、還流まで一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾別して乾燥し、所望の生成物（５．１ｇ）を得た。

３０ｃ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（４．３６ｇ）を含む水（１．４ｌ）中のピリジノン（３０ｂ）（１２．６ｇ）の溶液を、１０％パラジウム炭（６．７ｇ）で２日間水素化した。混合物を濾別し、濾液を凍結乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１８．１３ｇ）および１，２−ジブロモエタン（３．８４ｍｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却して濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（１．４９ｇ）を得た。

３０ｄ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド
−７８℃に冷却したジクロロメタン（２２ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．２ｍｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２２ｍｌ）中のＤＭＳＯ（２．２ｍｌ）の溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１６ｍｌ）中のアルコール溶液（３０ｃ）（１．４９ｇ）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、ジクロロメタン（１１ｍｌ）中のトリエチルアミン（８．７ｍｌ）の溶液を加えた。反応物を２０分間攪拌し、次に０℃に温めて、３０分間攪拌した。水を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（１．３６ｇ）を得た。

３０ｅ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。

例３１：２−（２−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール

３１ａ）（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ベンジル−１，４−オキサジナン−２−イル）メチルアミン（４ｇ）を純ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ついでトリエチルアミン（５．４ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−二炭酸ブチル（５．０８５ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン４：１）で精製して、所望の生成物（５．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

３１ｂ）モルホリン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ａ）（５．９ｇ）をメタノール／ＴＨＦ（１：１、１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、１０％パラジウム炭（２．８ｇ）を加え、フラスコを水素雰囲気下にセットして２時間攪拌した。反応完了後、触媒をシリカゲルによる濾過により除去し、得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、所望の生成物（３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

３１ｃ）｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
ナフチリジン−エポキシド（１ｆ）（２００ｍｇ）およびモルホリン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｂ）（２１４ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１４４ｍｇ）および過塩素酸リチウム（１０５ｍｇ）で処理して、８０℃で４日間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１に溶解し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）９：１）で精製して、所望の生成物（３２９ｍｇ）を得た。

３１ｄ）２−（２−アミノメチル−モルホリン−４−イル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
Ｂｏｃ−アミン（３１ａ）（３２９ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）で処理して、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）８：２）で精製して、所望の生成物（１７２ｍｇ）を得た。

３１ｅ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例３２：６−［（｛４-［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋

例３３：６−［（｛４-［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋

例３４：６−［（｛４-［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

例３５：１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［３−（（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−アリルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノール（鏡像異性体１）

３５ａ）３，５−ジブロモ−キノリン
３−ブロモキノリン（２５０ｇ）を、攪拌した氷冷却濃縮硫酸（６２５ｍｌ）に１滴ずつ、温度が１５℃より高くならないようにしつつ加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４０ｇ）を一部ずつゆっくりと、温度が２０℃より高くならないようにしつつ加え、混合物を一晩攪拌し続けた。溶液を注意して氷（１０ｋｇ）上に注ぎ、冷却しながら水酸化ナトリウムペレットを用いてアルカリ性とした。得られた混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥した。メタノール（１．５ｌ）を乾燥した粗固体に加えた。得られた混合物を還流させ、冷却し、濾過して、固体を冷たいメタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液は濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２９〜１：１９〜１：９）で精製して、所望の生成物（１５１ｇ）を得た。

３５ｂ）５−ブロモ−３−メトキシ−キノリン
３，５−ジブロモキノリン（３５ａ）（１５０ｇ）を、乾燥ＤＭＰＵ（１．５ｌ）中のナトリウムメトキシド（３５．７８ｇ）の攪拌した混合物に１００℃にて加えた。得られた混合物を１２５℃で９０分間加熱し、室温に冷却して、氷（７．５ｋｇ）上に注ぎ、一晩攪拌した。懸濁物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥した。生成物はフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１９：１〜４：１）で精製して、所望の生成物（６５．２ｇ）を得た。

３５ｃ）３−メトキシ−５−ビニル−キノリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５５ｇ）を、乾燥ジメトキシエタン（４５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−メトキシ−キノリン（３５ｂ）（９．５２ｇ）の攪拌した溶液に窒素雰囲気下で室温で加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。無水炭酸カリウム（５．５７ｇ）、水（１２０ｍｌ）および２，４，６−トリビニルシクロボロキサンピリジン複合体（３．８５ｇ、―O’Sheas試薬―J. Org. Chem., Vol. 67(2002), 4968-71参照）を次に加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１〜３：２）で精製して、所望の生成物（７．４１ｇ）を得た。

３５ｄ）１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（鏡像異性体１）
AD mix β（９０．２ｇ）およびメタンスルホンアミド（７．６ｇ）を水（２８０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２８０ｍｌ）に室温で加えた。冷却した（０℃）オレンジ溶液に、ビニルキノリン（３５ｃ）（１４．４ｇ）を加え、混合物を０〜４℃で２日間攪拌した。混合物に、メタ重亜硫酸ナトリウム（１０８ｇ）を０℃で加え、この温度で３０分間攪拌し、次に室温に温めた。混合物を酢酸エチルで抽出し（５×１５０ｍｌ）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール２９：１〜４：１）で精製して、所望の生成物（１４．９１ｇ）を得た。

３５ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチルエステル（鏡像異性体１）
ジブチルスズ酸化物（０．３３ｇ）、パラトルエンスルホン酸（１２．７８ｇ）およびトリエチルアミン（９．３３ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のジオール（３５ｄ）（１４．４ｇ）の攪拌した懸濁物に室温で加えた。反応物を４時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）で冷却し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（１６．１２ｇ）を得た。

３５ｆ）３−メトキシ−５−オキシラニル−キノリン（鏡像異性体１）
トシレート（３５ｅ）（５．１５ｇ）をＤＭＦ（６９ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、１０分間攪拌した。次に水素化ナトリウム（６６１ｍｇ）を加え、混合物を０℃で１５分間、次に室温で９０分間攪拌した。混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：９）で精製して、所望の生成物（２．１２ｇ）を得た。

３５ｇ）｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
エポキシド（３５ｆ）（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解し、アミン（８ｇ）（５６２ｍｇ）および過塩素酸リチウム（３１７ｍｇ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（８０８ｍｇ）を得た。

３５ｈ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
Ｂｏｃ−アミン（３５ｇ）（８０８ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．４ｍｌ）で処理して、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。水層をジクロロメタンで１回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（３６６ｍｇ）を得た。

３５ｉ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（５ａ）から製造した。

例３６：６−（｛８-［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例３７：６−（｛８-［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２-ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。

例３８：１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−２−［３−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

例３９：２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４０：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４１：２−（３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

４１ａ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエポキシド（３５ｆ）（５００ｍｇ）および（３−Ｂｏｃアミノメチル）ピペリジン（５３３ｍｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（３１７ｍｇ）を加え、還流で一晩加熱した。混合物を水（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（９３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

４１ｂ）２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＢｏｃアミン（４１ａ）（９００ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、次に濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタンで３回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して、所望の生成物（６３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
４１ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４２：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４３：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４４：２−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４５：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４６：３−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−アミド

４６ａ）（３−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＨＯＢＴアンモニウム塩（４．０２ｇ）を、乾燥ＤＭＦ中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）シクロヘキサンカルボン酸（５．１４ｇ―Yang, J. Med. Chem, 1998, 2175-2179の方法に従って製造）の攪拌した溶液に、室温で加えた。溶液を１２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（４．４８ｇ）を得、これを直接次のステップで用いた。

４６ｂ）［３−（３−メトキシ−キノリン−５−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）中の、アミド（４６ａ）（１．５ｇ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム複合体（０．１０８ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２０８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で１０分間超音波分解し、この間に該溶液は茶色となった。この溶液に、５−ブロモ−３−メトキシキノリン（３５ｂ）（１．８ｇ）を加え、混合物を１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、上澄みを移して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン３：２）で精製して、所望の生成物（１．８４ｇ）を得た。

４６ｃ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−アミド
篩３Ａ（８７６ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、氷／水浴で冷却して、乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中のＢｏｃ−アミン（４６ｂ）（６００ｍｇ）の溶液で処理した。次に乾燥ジクロロメタン（１．３ｍｌ）中の三フッ化ホウ素エーテル（０．１５２ｍｌ）を４５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１で処理した。沈殿物を濾別し、ペンタンで洗浄して、所望の生成物（４５４ｍｇ）を得た。

４６ｄ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４７：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋

例４８：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

４８ａ）６−メトキシ−キノリン−４−オール
エタノール（１２０ｍｌ）中のｐ−アニシジン（２０ｇ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（２７．２ｍｌ）およびメルドラム酸（２７．４ｇ）を加えた。混合物を加熱し２時間還流した。次に混合物を冷却し、濾過してエタノールで洗浄した。中間体を真空下で一晩乾燥した。
中間体（３８．９ｇ）を、沸騰しているジフェニルエーテル（２５０ｇ）に一部ずつ加えた。添加が完了した２分後に、混合物を冷却し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで希釈し、濾過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物（２１．７ｇ）を得た。

４８ｂ）４−クロロ−６−メトキシ−キノリン
オキシ塩化リン（３ｍｌ）中のフェノール（４８ａ）（１．３５ｇ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。冷却後水を加え、得られた溶液を、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルに溶解し、濾過した。ジエチルエーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物（１ｇ）を得た。

４８ｃ）６−メトキシ−キノリン−４−イルアミン
ピリジン（５０ｍｌ）中の塩化物（４８ｂ）（３．０ｇ）の溶液に、ｎ−プロピルアミン塩酸塩（９．６ｇ）を加えた。混合物を次に４０時間還流した。溶媒を真空内で除去し、残留物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配した。溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性にした。水層を次に酢酸エチルで逆抽出し（４×５０ｍｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（２．４ｇ）を得た。

４８ｄ）［３−（６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
キノリンアミン（４８ｃ）（１．７４ｇ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−シクロヘキサンカルボン酸（２．５７ｇ―Yang, J. Med. Chem, 1998, 2175-2179の方法に従って製造）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、次にＨＢＴＵ（３．８ｇ）およびトリエチルアミン（２．８ｍｌ）を加えて、混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）１９：１）で精製して、所望の生成物（３．４２ｇ）を得た。

４８ｅ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
化合物（４８ｄ）（３．４２ｇ）を、ジクロロメタン（１９８ｍｌ）に溶解し、３Ａ篩（５．２ｇ）を加え、次に三フッ化ホウ素エーテル（５．２ｍｌ）を氷浴で冷却しつつ２５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（２．４３ｇ）を得た。

４８ｆ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例４９：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例５０：３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例５１：３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例５２：３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例５３：３−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例５４：３−｛［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例５５：３−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例５６：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

５６ａ）３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
６−メトキシ−キノリン−４−オール（４８ａ）（２１．７ｇ）を酢酸（８８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．２ｇ）を加え、混合物を６０℃で４．５時間加熱し、次に冷却して濃縮した。過剰量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、固体を収集して水で洗浄した。固体は真空中４０℃で一晩乾燥し、所望の生成物（２３．６ｇ）を得た。

５６ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
クロロキノリノール（５６ａ）（３．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。次に２，６−ルチジン（２．３ｍｌ）、ＤＭＡＰ（２７０ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍｌ）を加え、混合物をこの温度で４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２：８）で精製して、所望の生成物（４．１３ｇ）を得た。

５６ｃ）３−クロロ−６−メトキシ−４−ビニル−キノリン
トリフレート（５６ｂ）（３．０ｇ）およびトリブチルビニルスタナン（２．８ｍｌ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、アルゴンを２５分間泡立たせてガス抜きした。次にＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３０８ｍｇ）を加え、混合物を９０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和フッ化カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル／ヘキサン１：５、１：１）で精製して、所望の生成物（１．４５ｇ）を得た。

５６ｄ）１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタン−１，２−ジオール（鏡像異性体１）
ビニルキノリン（５６ｃ）（４７０ｍｇ）を水（１６ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍｌ）に溶解し、AD mix β（４．５ｇ）で処理して、０℃で２日間攪拌した（冷凍庫）。混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム（３．３ｇ）を用いて０℃で処理し、この温度で６０分間攪拌し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水に溶解して酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（４５８ｍｇ）を得た。

５６ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチルエステル（鏡像異性体１）
キノリンジオール（５６ｄ）（３８６ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）およびＴＨＦ（３．７ｍｌ）中に懸濁させた。ＤＭＡＰ（２８ｍｇ）を加え、混合物をアセトン／乾燥氷浴で冷却し、５分間攪拌した。次に４−トルエンスルホニルクロリド（２９０ｍｇ）を加え、混合物をこの温度で２．５時間攪拌し、次に冷凍庫に一晩保存した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した（水浴温度：最高３０℃）。粗生成物は、次のステップで精製なしで用いた。

５６ｆ）３−クロロ−６−メトキシ−４−オキシラニル−キノリン（鏡像異性体１）
粗トシレート（５６ｅ）（７００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、この温度で１０分間攪拌し、次に水素化ナトリウム（８０ｍｇ）で処理した。混合物を０℃で５分間、次に室温で９０分間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン３：７、１：１）で精製して、所望の生成物（２８１ｍｇ）を得た。

５６ｇ）｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
エポキシド（５６ｆ）（２７３ｍｇ）およびアミン（８ｇ）（２６２ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）および過塩素酸リチウム（１２９ｍｇ）で処理して、１４０℃で一晩攪拌した．混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１、９：１）で精製して、所望の生成物（４４２ｍｇ）を得た。

５６ｈ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
Ｂｏｃ−アミン（５６ｇ）（４３５ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０７２ｍｌ）で処理して、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア９：１）９：１）で精製して、所望の生成物（２３２ｍｇ）を得た。

５６ｉ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例５７：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例５８：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例５９：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例６０：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例６１：２−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例６２：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例６３：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−［３−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例６４：６−［（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

６４ａ）｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
エポキシド（５６ｆ）（９００ｍｇ）、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジン（８１９ｍｇ）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ）および過塩素酸リチウム（４０５ｍｇ）を、ＤＭＦ（９ｍｌ）中に懸濁させ、電子レンジで３５分間、１３０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９７：３）で精製して、所望の生成物（１．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

６４ｂ）２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
Ｂｏｃアミン（６４ａ）（１．６０ｇ）をジクロロメタン（２７ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．７ｍｌ）で０〜５℃で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（９９５ｍｇ）を得た。

６４ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例６５：２−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例６６：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例６７：６−［（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例６８：６−［（｛１−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例６９：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛３−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例７０：２−（３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例７１：６−［（｛４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（鏡像異性体１）

７１ａ）｛４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（鏡像異性体１）
エポキシド（５６ｆ）（１．００ｇ）およびモルホリン−２−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｂ）（０．９２ｇ）を、ＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６２ｇ）および過塩素酸リチウム（０．４５ｇ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９７：３）で精製して、所望の生成物（１．４６ｇ）を得た。

７１ｂ）２−（２−アミノメチル−モルホリン−４−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）
Ｂｏｃアミン（７１ａ）（１．４６ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（７０８ｍｇ）を得た。

７１ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例７２：２−（２−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例７３：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（２−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。

例７４：２−（２−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−モルホリン−４−イル）−１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例７５：６−［（｛４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例７６：６−［（｛４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例７７：１−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛２−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−モルホリン−４−イル｝−エタノール（鏡像異性体１）

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例７８：２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

７８ａ）８−メチル−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
２，３−ジアミノトルエン（１０．００ｇ）をエタノール（１６４ｍｌ）に溶解し、グリオキサル酸エチル（２４．４ｍｌ）で処理し、次に２時間還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別し、エタノールおよびペンタンで洗浄して、生成物（１１．２６ｇ）を位置異性体類（所望／不所望）の３：１の混合物として得た。

７８ｂ）２−メトキシ−８−メチル−キノキサリン
キノキサリン（７８ａ）（１０．２５ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（８．８４ｇ）およびヨウ化メチル（４ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５０ｍｌ）を混合物に加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１、１：１）で精製して、所望の生成物（３．７３ｇ）を得た。

７８ｃ）８−ジブロモメチル−２−メトキシ−キノキサリン
キノキサリン（７８ｂ）（６１０ｍｇ）を四塩化炭素（４０ｍｌ）に溶解し、ＮＢＳ（１．５６ｇ）およびＡＩＢＮ（５８ｍｇ）で処理した。混合物を４時間還流し、次に水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉体化し、沈殿物を濾別して、所望の生成物（１．１０ｇ）を得た。

７８ｄ）３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド
ジブロモキノキサリン（７８ｃ）（１．１ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水中の硝酸銀（１．１３ｇ）の溶液で室温で処理し、一晩攪拌した。懸濁液をCelite（登録商標）で濾過し、ＴＨＦ／酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して、所望の生成物（６０４ｍｇ）を得た。

７８ｅ）２−メトキシ−８−オキシラニル−キノキサリン
アルデヒド（７８ｄ）（６００ｍｇ）を、水８滴を含むアセトニトリル（３２ｍｌ）中に懸濁させ、６０℃に加熱した。次にヨウ化トリメチルスルホニウム（６７０ｍｇ）および水酸化カリウム（１．２５ｇ）を加え、混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（４６３ｍｇ）を得た。

７８ｆ）｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のエポキシド（７８ｅ）（１７９ｍｇ）およびアミン（８ｇ）（２００ｍｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（１１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５日間攪拌した。水（７０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（１１１ｍｇ）を得た。

７８ｇ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＢｏｃアミン（７８ｆ）（１１１ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。揮発物を除去し、ジクロロメタン（５ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（７１ｍｇ）を得た。

７８ｈ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

例７９：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。

例８０：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例８１：２−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例８２：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例８３：２−｛３−［（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルバルデヒドから製造した。

例８４：７−フルオロ−６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。

例８５：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

例８６：１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−［３−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。

例８７：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

８７ａ）｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエポキシド（７８ｅ）（１５０ｍｇ）およびピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５９ｍｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（９５ｍｇ）を加え、還流下で３時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（２２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋

８７ｂ）２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢｏｃアミン（８７ａ）（２２７ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。揮発物を除去し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物（１６８ｍｇ）を得た。

８７ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例８８：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

例８９：７−フルオロ−６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９０：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９１：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９２：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９３：６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

９３ａ）２−ニトロ−６−トリイソプロピルシラニルオキシフェニルアミン
クロロトリイソプロピルシラン（６２．３ｇ）を、ＴＨＦ（７５０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（４２．９ｇ）およびイミダゾール（２８．４ｇ）の攪拌した溶液に室温で加えた。１８時間後、得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１ｌ）で希釈した。有機層を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物（９１ｇ）を得、これは次のステップで、精製なしで直接用いた。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｂ）３−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン−１，２−ジアミン
１０％パラジウム炭（８．５ｇ）を、エタノール（５００ｍｌ）中のシリルエーテル（９３ａ）（９１ｇ）の溶液にゆっくり加え、得られた混合物を３日間水素化した。混合物を濾過し、固体をエタノール（３×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせたエタノールの濾液を蒸発させて、所望の生成物（８０．７ｇ）を得、これは次のステップで、精製なしで直接用いた。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｃ）８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
トルエン（６０ｍｌ）中のグリオキサル酸エチルの５０％溶液を、エタノール（１ｌ）中のジアミン（９３ｂ）（８０．７ｇ）の溶液に室温で加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、室温で一晩冷却し、次に濾過した。固体を氷冷却エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物にアセトニトリルを加えた。固体を濾別し、氷冷却アセトニトリルで洗浄し（２×１００ｍｌ）、第一バッチの固体と合わせた。合わせた固体をジクロロメタン（１ｇ当たり２ｍｌ）で洗浄した。所望の位置異性体はジクロロメタンに溶解し、一方不所望の位置異性体は溶解しない。これを、全ての所望の位置異性体が溶解するまで実施した。洗浄用ジクロロメタンを蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜３％メタノール）で精製して、所望の生成物（３５．６ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｄ）２−メトキシ−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノキサリン
ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（１０：１：１０、３３６ｍｌ）中の氷冷却し攪拌したキノキサリノン（９３ｃ）（４８．７ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（２７．５ｍｌ）で処理し、次にヘキサン（１００ｍｌ）中の２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（２６．９ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｅ）３−メトキシ−キノキサリン−５−オール
フッ化セシウム（１７．９８ｇ）を、ＴＨＦ／メタノール（２：１、７５０ｍｌ）中のメトキシキノキサリン（９３ｄ）（２６．３ｇ）の攪拌した溶液に室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して、所望の生成物（１５．７２ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｆ）６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−オール
３−メトキシ−キノキサリン−５−オール（９３ｅ）（５ｇ）を酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、ＮＣＳ（４．２ｇ）を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。次に混合物を冷却し、濃縮した。過剰の重炭酸ナトリウム溶液を加え、固体を収集し、水で洗浄し、真空中４０℃で一晩乾燥し、所望の生成物（５．９８ｇ）を得た。

９３ｇ）トリフルオロ−メタンスルホン酸６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イルエステル
クロロキノキサリノール（９３ｆ）（５．９８ｇ）をジクロロメタン（１９６ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１５ｍｌ）、ＤＭＡＰ（５２０ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．５ｍｌ）で処理した。混合物をこの温度で４時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２：８）で精製して、所望の生成物（９．２１ｇ）を得た。

９３ｈ）７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−キノキサリン
トリフレート（９３ｇ）（９．２１ｇ）をジメトキシエタン（３７０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９３ｇ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。次に炭酸カリウム（３．７１ｇ）、水（９９ｍｌ）および２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン複合体（２．６１ｇ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌し、次に室温に冷却した。水（３０ｍｌ）を加え、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１、２：１）で精製して、所望の生成物（５．６２ｇ）を得た。

９３ｉ）１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（鏡像異性体）
ビニルキノキサリン（９３ｈ）（２．８ｇ）を水（９４ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（９４ｍｌ）に溶解し、AD mix β（２７．２ｇ）で処理し、０℃で２日間攪拌した。混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム（１９．５ｇ）で０℃にて処理し、この温度で６０分間攪拌して、次に濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水に溶解して処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（１．４３ｇ）を得た。

９３ｊ）７−クロロ−２−メトキシ−８−オキシラニル−キノキサリン
ベンゼン（２０ｍｌ）中のジオール（９３ｉ）（１．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１６ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．２８ｍｌ）の混合物を、一晩還流した。溶媒の蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン７：３）で精製して、所望の生成物（７９６ｍｇ）を得た。

９３ｋ）｛１−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエポキシド（９３ｊ）（６００ｍｇ）およびピペリジン−３−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５２ｍｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（３２４ｍｇ）を加え、混合物を１７０℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を混合物に加え、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、所望の生成物（１．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｌ）２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール
Ｂｏｃアミン（９３ｋ）（１．１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、層を分離した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％アンモニア）で精製して、所望の生成物（５０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

９３ｍ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１ｊ）から製造した。

例９４：２−（３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９５：１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９６：６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９７：１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９８：６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋

例９９：１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−｛３−［（（Ｅ）−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして桂皮アルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１００：６−（｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

１００ａ）｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエポキシド（９３ｊ）（７０８ｍｇ）およびアミン（８ｇ）（６７８ｍｇ）の溶液に、過塩素酸リチウム（３７３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で７日間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋

１００ｂ）２−（３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エタノール
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−アミン（１００ａ）（１．１ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を除去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール１９：１）で精製して、所望の生成物（６３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１００ｃ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０１：６−（｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０２：１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エタノール

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０３：６−（｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０４：６−（｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０５：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド

１０５ａ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−メトキシキノキサリン−５−イルエステル
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４３．２ｇ）およびトリエチルアミン（１６．９ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中のキノキサリノール（９３ｅ）（１３．２４ｇ）に室温で加え、この温度で１６時間攪拌した。次に飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４×５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン１：１〜３：１）で精製して、所望の生成物（２０．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

１０５ｂ）［３−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）中の、アミド（４６ａ）（１．５ｇ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム複合体（０．１０８ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２０８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で１０分間超音波分解し、この間に該溶液は茶色となった。この溶液にトリフレート（１０５ａ）（１．８ｇ）を加え、混合物を１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、上澄みを移して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン３：２）で精製して、所望の生成物（１．８４ｇ）を得た。

１０５ｃ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
篩３Ａ（１．８９ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（３３ｍｌ）に懸濁させ、氷／水浴で冷却して、乾燥ジクロロメタン（１７ｍｌ）中のＢｏｃ−アミン（１０５ｂ）（１．３ｇ）の溶液で処理した。次に乾燥ジクロロメタン（１７ｍｌ）中の三フッ化ホウ素エーテル（１．９７ｍｌ）を４５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９：１で粉体化した。沈殿物を濾別し、ペンタンで洗浄して、所望の生成物（７６５ｍｇ）を得た。

１０５ｄ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。

例１０６：３−｛［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（２４ｇ）から製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１０７：３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。

例１０８：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

１０８ａ）８−ベンジルオキシキノリン−２−オール
臭化ベンジル（２６．５５ｇ）を、２−プロパノール（３００ｍｌ）中の２，８−キノリンジオール（２５ｇ）およびＤＢＵ（３０ｍｌ）の攪拌した溶液に室温で加えた。反応物を１６時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）、１０％塩酸水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉体化した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物（３２．３ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋

１０８ｂ）８−ベンジルオキシ−２−クロロキノリン
キノリノール（１０８ａ）（３１．６ｇ）をオキシ塩化リン（２２５ｍｌ）に加え、溶液を室温で４８時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物をトルエン（５００ｍｌ）に溶解した。有機層を飽和重炭酸溶液（３×１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシクロヘキサンで粉体化した。固体を濾別し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥して所望の生成物（２９．２ｇ）を得た。

ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

１０８ｃ）８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン
乾燥トルエン（４０ｍｌ）中のクロロキノリン（１０８ｂ）の溶液を、ナトリウムメトキシド（３００ｍｌ）の攪拌した２５ｗｔ％溶液に室温で１滴ずつ加えた。得られた溶液を７０℃で１４時間加熱し、冷却し、氷（３００ｇ）で急冷し、トルエン（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、所望の生成物（２７ｇ）を得、これは次の反応に精製なしで直接用いた。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋

１０８ｄ）８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン
８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン（１０８ｃ）（２６．８ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭（１．５ｇ）で処理し、Ｈ_２雰囲気下（２０ｐｓｉ）で５時間水素化した。反応混合物をCelite（登録商標）で濾過し、固体をエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させて、所望の生成物（１６．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

１０８ｅ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル
フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４５．４ｇ）およびトリエチルアミン（１７．６ｍｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中のヒドロキシキノリン（１０８ｄ）（１４．５ｇ）に室温で加え、４０℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（５×２５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を水（４×１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン１：１、ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（２３．５ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋

１０８ｆ）［３−（２−メトキシ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（２５ｍｌ）中の、アミド（４６ａ）（１．１９ｇ）、炭酸セシウム（１．８２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム複合体（０．０８１ｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１５５ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で１０分間超音波分解し、この間に該溶液は茶色となった。この溶液にトリフレート（１０８ｅ）（１．１５ｇ）を加え、混合物を１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、上澄みを移して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：２〜１：１）で精製して、所望の生成物（０．７９１ｇ）を得た。

１０８ｇ）３−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
篩３Ａ（１．１４ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させ、氷／水浴で冷却して、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＢｏｃ−アミン（１０８ｆ）（７８０ｍｇ）の水溶液で処理した。次に乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の三フッ化ホウ素エーテル（１．２２ｍｌ）を４５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。篩を濾別し、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール９：１で粉体化した。沈殿物を濾別し、ペンタンで洗浄して、所望の生成物（５８９ｍｇ）を得た。

１０８ｈ）表題化合物
この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（１７ｈ）から製造した。

例１０９：３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。

例１１０：３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにして、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋

例１１１：３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（３０ｄ）から製造した。

例１１２：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド

この化合物は、例１ｋのようにしてアルデヒド（６ｂ）から製造した。

以下の例は、上記の方法に従い適当な出発原料を用いて製造した。例えば例１２４で用いたアルデヒドは、WO04058144の記載に従って合成した。

例１１３：１−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−エタノール

例１１４：２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール

例１１５：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

例１１６：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

例１１７：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

例１１８：２−｛３−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール

例１１９：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

例１２０：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

例１２１：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

例１２２：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール

例１２３：２−（３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エタノール

例１２４：６−（｛８−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１２５：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１２６：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１２７：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１２８：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１２９：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３０：６−［（｛１−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３１：６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３２：６−［（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３３：６−［（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３４：６−［（｛４−［２−（６−クロロ−３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３５：６−［（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−キノリン−５−イル）−エチル］−モルホリン−２−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３６：６−（｛８−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３７：６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１３８：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド

例１３９：３−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド

例１４０：６−（｛８−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１４１：６−（｛８−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

例１４２：６−（｛８−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

例１４３：６−（｛８−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

例１４４：６−［（｛１−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン

例１４５：６−［（｛１−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

例１４６：６−［（｛１−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン

例１４７：６−［（｛１−［２−（７−クロロ−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン

下記の種々の生物に対する、例示化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を決定した：

例３、６、７〜１１、１３〜１７、１９、２０、２２、２４〜４５、５３、５７〜６３、６５〜８２、８４〜９９、１０５、１０７、１０８、１１０〜１１２は、上記生物の少なくとも２種に対して、２μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   Ｑ−Ａ−Ｒ^３ （Ｉ）
   式中、
   Ｑは、次の構造：
   

   

   を有する基であり、
   Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、アルキル、ヘテロアルキル、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、またはヘテロアルキルシクロアルキルオキシ基であり、
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、各々互いに独立して、窒素原子または式ＣＲ^２で表わされる基であり、
   Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、
   Ｒ^３は、次の基：
   

   

   から選択され、
   Ｒ^４の基は、各々互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロもしくはメルカプト基、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であるか、または、２個のＲ^４基は一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキル環系の一部を形成し、
   Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、
   Ｒ^６は、水素原子またはＲ^７であり、
   Ｒ^７は、ハロゲン原子、またはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、
   ｎは、０、１または２であり、
   Ａは、次の基：−ＮＲ^８ＣＯ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＯ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＳＯ_２−、−ＮＲ^８ＳＯ_２−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＲ^１１（ＯＲ^１２）−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＣＲ^９Ｒ^１０ＮＲ^８−、−ＣＲ^９Ｒ^１０Ｏ−、−ＣＲ^９Ｒ^１０Ｓ−、−ＣＲ^１１（ＯＲ^１２）ＣＲ^１３Ｒ^１４−、−ＣＯＣＲ^１３Ｒ^１４−および−ＣＲ^９Ｒ^１０ＣＲ^１３Ｒ^１４−から選択され、
   Ｒ^８は、水素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたはアミノカルボニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、そして妥当な場合は、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよく、
   Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１３およびＲ^１４の基は、各々互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−６）アルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ_２−６）アルケニルスルホニルまたは（Ｃ_１−６）アミノスルホニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルキルまたはフェニル基により置換されていてもよく、
   Ｒ^１２は、水素原子、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたはアミノカルボニル基であり、ここでアミノ基は、妥当な場合は、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよく、そして妥当な場合は、さらに（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_２−６）アルケニル基により置換されていてもよい、
   で表わされる化合物、もしくは薬理学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、またはこれらの薬理学的に許容し得る製剤。
2. Ａが、次の基：−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２ＣＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、−ＣＨ_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−、から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑが、次の基：
   

   

   から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^１がメトキシ基である、請求項１、２または３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が水素原子またはハロゲン原子である、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
6. Ｒ^５が式−Ｂ−Ｙの基であり、ここでＢはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−ＮＨ−またはヘテロアルキレン基であり、Ｙはアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはヘテロアルキルシクロアルキル基である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物。
7. Ｂが、式：−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＯ−または−ＮＨＣＨ_２−の基である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｙが、次の構造：
   

   

   の１つを有する、請求項６または７に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、次の基：
   

   

   から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の化合物。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、随意的に、担体物質および／またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の、細菌感染の処置における使用。