ES2365644T3 - Compuestos condensados que inhiben el receptor del subtipo 1 (vr1) del receptor valinoide. - Google Patents

Compuestos condensados que inhiben el receptor del subtipo 1 (vr1) del receptor valinoide. Download PDF

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ES2365644T3 ES08166079T ES08166079T ES2365644T3 ES 2365644 T3 ES2365644 T3 ES 2365644T3 ES 08166079 T ES08166079 T ES 08166079T ES 08166079 T ES08166079 T ES 08166079T ES 2365644 T3 ES2365644 T3 ES 2365644T3
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Erol K. Bayburt
Chih-Hung Lee
John R. Koenig
Robert Schmidt
Kirill Lukin
Gilles Chambournier
Margaret Hsu
Robert M. Leanna
Russel D. Cink
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, en la que - está ausente o un enlace sencillo; X1 es CR1; X2 es N o CR2; X3 es N, NR3 o CR3; X4 es un enlace o CR4; X5 es N; con la condición de que al menos uno de X2 y X3 sea N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es **Fórmula** cada uno de R1, R3, R5, R6, R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alquiloxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilacarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, 20 cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZB) sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, 25 alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZNB)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- y (ZAZBN)C(=NH)NH-; 30 R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; R9, R10, R11 y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, 35 haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZA-ZBN)sulfonilo, en el que cada uno de ZA y ZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, con la condición de que al menos uno de R9, R10, R11 o R12 sea distinto de hidrógeno, o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos formen un cicloalquilo, cicloalquenilo o anillo heterociclo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB es alquilo, arilo o arilalquilo.

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), que son útiles para el tratamiento de trastornos producidos o agravados por la actividad del receptor vaniloide y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (1). Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor, hiperactividad de la vejiga, incontinencia urinaria o hiperalgesia térmica inflamatoria.
Antecedentes De La Invención
Los nociceptores son neuronas aferentes (fibras C y Aδ) sensoriales primarias que se activan mediante una amplia diversidad de estímulos nocivos que incluyen modalidades químicas, mecánicas, térmicas y protónicas (pH < 6). La capsaicina, vaniloide lipófilo, activa fibras sensoriales primarias mediante un receptor específico de capsaicina de la superficie celular, denominado VR1. La administración intradérmica de la capsaicina se caracteriza por una quemazón inicial o sensación de calor seguida por un período de analgesia prolongado. El componente analgésico de la activación del receptor VR1 se piensa que está mediado por una desensibilización inducida por capsaicina en las terminales aferentes sensoriales primarias. Por lo tanto, el efecto anti-nociceptivo de larga duración de la capsaicina ha impulsado el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Adicionalmente, la capsazepina, un antagonista de receptores de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Los receptores VR1 también se localizan en aferentes sensoriales, que inervan la vejiga. Se ha observado que la capsaicina o la resiniferatoxina mejoran los síntomas de incontinencia tras la inyección en la vejiga. Al receptor VR1 se le ha denominado “detector polimodal” de estímulos nocivos ya que puede activarse de diversas maneras. El canal receptor se activa por capsaicina y otros vaniloides y por tanto se clasifica como un canal iónico abierto por ligando. La activación del receptor VR1 por capsaicina puede bloquearse por el antagonista del receptor VR1 competitivo, la capsazepina. El canal también puede activarse por protones. En condiciones ligeramente ácidas (pH 6-7) la afinidad de la capsaicina por los receptores aumenta, mientras que a pH < 6, se produce la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43° C, el canal se abre. Por lo tanto el calor puede abrir directamente el canal en ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, la capsazepina, que es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a la capsaicina, al ácido o al calor.
El canal es un conductor catiónico inespecífico. Tanto el sodio como de calcio extracelular entran a través del poro del canal, dando como resultado la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización aumenta la excitabilidad neuronal, conduciendo al disparo del potencial de acción y a la transmisión de un impulso nervioso nocivo a la médula espinal. Además, la despolarización de los terminales periféricos puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero sin limitación, sustancia P y CGRP, conduciendo a una sensibilización periférica del tejido potenciada.
Recientemente, dos grupos han descrito la generación de un ratón inactivado(“knock-out”) que carece del receptor VR1 (VR1(-/-)). Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una notable ausencia de respuestas suscitadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor y pH reducido. Estos animales no mostraron ningún síntoma aparente de deterioro conductual y no mostraron diferencias en cuanto a respuestas frente a estimulación térmica y mecánica aguda no nociva con respecto a ratones de tipo silvestre. Los ratones VR1 (-/-) tampoco mostraron sensibilidad reducida a nocicepción mecánica o térmica inducida por lesión nerviosa. Sin embargo, los ratones con VR1 inactivado eran insensibles a los efectos nocivos de capsaicina intradérmica, a la exposición de calor intenso (50-55° C) y no desarrollaron hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenano.
El documento WO 03/014064 describe derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor 1 vaniloide (VR1). Estos derivados de amina se usan para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de incontinencia urinaria, hiperactividad de la vejiga, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus, incontinencia y/o trastornos inflamatorios. Landsiedel-Maier et al., Arch. Pharm. Pharm. med Chem, vol. 331,1998, páginas 59-71 describen la síntesis y la relación de la actividad estructural de 1aminoindanos 7-sustituidos como ligandos del receptor 5-HT1A. Sterling et al., J. Med. Chem., vol. 45, Nº 24, 2002, páginas 5260-5279, describen la síntesis de nuevos inhibidores duales de acetilcolina esterasa (AChE) y monoamina oxidasa (MAO), que derivan de hidroxi aminoindano y fenetilamina. Estos inhibidores se ensayaron in vitro y mostraron una actividad inhibidora dual contra AChE y MAO y por lo tanto son posiblemente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El documento WO 03/097586 describe ligandos de receptores vaniloides VR1, en particular ureas β-aminotetralin-derivadas que son antagonistas o agonistas de VR1 y son útiles en el tratamiento y prevención de afecciones inflamatorias y otras afecciones dolorosas en mamíferos. El documento WO 03/070247 describe compuestos azabicíclicos condensados que inhiben receptores vaniloides VR1 y son útiles en el tratamiento del dolor, hiperalgesia térmica inflamatoria, incontinencia
urinaria e hiperactividad de la vejiga. El documento WO 03/055484 se refiere a derivados urea que tienen actividad antagonista VR1 y son útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, particularmente en el tratamiento de incontinencia por tenesmo urinario, hiperactividad de la vejiga, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, lesión nerviosa, 5 isquemia, neurodegeneración, ictus, incontinencia y/o trastornos inflamatorios. El documento WO 03/080578 describe derivados de urea heteroaromáticos como moduladores del receptor VR1 para el tratamiento de afecciones
o enfermedades en las que predomina el dolor y/o la inflamación.
Los compuestos de la presente invención son nuevos antagonistas de VR1 y tienen utilidad en el tratamiento del 10 dolor, hiperactividad de la vejiga, incontinencia urinaria o hiperalgesia térmica inflamatoria.
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere en primer lugar a compuestos de la fórmula (I) imagen1
15
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que -está ausente o un enlace sencillo; X1 es CR1 X2 es N o CR2;
20 X3esN, NR3oCR3; X4 es un enlace o CR4; X5 es N; con la condición de que al menos uno de X2, y X3 sea N; Z1 es O;
25 Z2es NH; Ar1 es
imagen1
cada uno de R1, R3, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi-alcoxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
30 alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo,
35 alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZA-ZBN)C(=NH)-,
40 (ZAZBN)C(=NCN)NH-y (ZAZBN)C(=NH)NH-; R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; cada uno de 4R9, R10, R11 y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
45 alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo, en el que cada uno de ZA yZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, con la condición de que al menos uno de R9, R10,R11 o R12 sea distinto de hidrógeno o R10 y R11, tomados junto con los átomos a los que están unidos formen un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo;
5 R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB es alquilo, arilo o arilalquilo.
La presente invención también incluye un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un trastorno
10 seleccionado entre el grupo que consiste en dolor, hiperactividad de vejiga, incontinencia urinaria e hiperalgesia térmica inflamatoria inhibiendo el receptor valinoide subtipo I en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
Descripción resumida de las figuras
15 Las siguientes figuras están relacionadas con los Ejemplos de referencia 13A+13D:
La Figura 1 muestran los resultados de la Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) para el compuesto del Ejemplo 13A.
20 La Figura 2 muestra los resultados de difracción de rayos X (XRD) para el compuesto del Ejemplo 13A. La Figura 3 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13B. La Figura 4 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13B. La Figura 5 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13C. La Figura 6 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13C.
25 La Figura 7 muestra los resultados de DSC para el compuesto del Ejemplo 13D. La Figura 8 muestra los resultados de XRD para el compuesto del Ejemplo 13D.
Descripción detallada de la invención
30 (1) Realizaciones.
En la realización principal, se describen compuestos de la fórmula (I)
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
35 está ausente o es un enlace sencillo; X1 es CR1 X2 es N o CR2; X3 es N, NR3 oCR3; X4 es un enlace o CR4;
40 X5es N; con la condición de que al menos uno de X2 y X3 sea N; Z es 0; Z2 es NH; Ar1 es,
imagen1
cada uno de R1, R3, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo,
5 (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro,
10 (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RbO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZA-ZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH-y (ZAZBN)C(=NH)NH-; R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente;
15 cada uno de R9 R10, R1V y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo,
20 (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZBN)sulfonilo, en el que cada uno de ZA yZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, con la condición de que al menos uno de R9, R10, R11 o R12 sea distinto de hidrógeno, o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos formen un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno;
25 RA es hidrógeno o alquilo; y RB es alquilo, arilo o arilalquilo.
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --es un enlace sencillo; X1 es CR1; X2 es CR2; X4 es CR4; X3 imagen1 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1
30 y R8b está ausente; y R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R11, R12 y R13 son como se han definido en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención se describen compuestos de la fórmula (I) descrita en el presente documento, en la que -es un enlace sencillo; X1 es CR1;X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 35 es
imagen1
R1, R4, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; R8b está ausente; y R2, R9, R10, R11,R12 y R13 son como se han definido en la fórmula (I).
40 En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --es un enlace sencillo; X1 es CR1;X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R1,R4, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el
grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; R2 es hidrógeno o alquilo; y R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --es un enlace sencillo; X1 es CR1;X2 es CR2; X4 es CR4; X3 y X5 son N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R1, R4, R5,R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R8b está ausente; y R1, R3, R5 R6 R7, R8a, R9, R10, R11,R12 y R13 son como se han definido en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; R8b está ausente; y R9, R10, R11: R12 y R13 son como se han definido en la fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8n son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I).
30 En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X, es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
imagen1
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7, y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9 R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; R8b está ausente; y R13 es como se ha
5 definido en la fórmula (I). En otra realización de la presente invención, se describen las formas amorfas de los compuestos de la fórmula (I) en el presente documento.
En otra realización de la presente invención, se describen formas salinas de los compuestos de la fórmula (I) en el 10 presente documento.
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
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15 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7, y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I).
20 En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z-, es O; Z2 es NH; Ar1 es
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R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 es heterociclo; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la 25 fórmula (I).
En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z., es O; Z2 es NH; Ar1 es
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30 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro1H-azepinilo; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I).
35 En otra realización de la presente invención, se describen compuestos de la fórmula (I), en la que --está ausente; X1
es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; X5 es N; Z1 es O; Z2 es NH; Ar1 es
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R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en azabiciclooctilo, azabicicloheptilo, isoquinolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo; R8b está ausente; y R13 es como se ha definido en la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) son útiles en un método de tratamiento de un trastorno mediante la inhibición del receptor vaniloide del subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en un método de tratamiento del dolor mediante la inhibición del receptor vaniloide del subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en un método de tratamiento de hiperactividad de la vejiga mediante la inhibición del receptor vaniloide del subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en un método de tratamiento de incontinencia urinaria mediante la inhibición del receptor vaniloide del subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en un método de tratamiento de una hiperalgesia térmica inflamatoria mediante la inhibición del receptor vaniloide del subtipo 1 en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que pueden formularse junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros mamíferos por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (como polvos, cremas o gotas), por vía bucal o como un spray nasal u oral.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitación, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitación, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitación, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero sin limitación, etil oleato y etil laurato; agar; agentes tamponantes tales como, pero sin limitación, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirogénica; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, pero sin limitación, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saporíferos y perfumantes; conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio de quien realiza la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables antes del uso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como etil oleato) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede realizarse incluyendo agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con poca volubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución, que a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleaginoso.
Las formas de depósito inyectable se realizan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólico. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósito también pueden prepararse incluyendo el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse
o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonatos de sodio; e) agentes retardantes de la solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y glicerol monoestearato; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda usando vehículos tales como lactosa o azúcares lácteos así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos u otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser una composición de manera que solamente liberen el ingrediente (o ingredientes) activo o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los vehículos anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes normalmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, isostearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos o de otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono-o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Para la formación de liposomas puede usarse cualquier lípido no tóxico, metabolizable y fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas individualmente o juntas. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), página 33 y posteriores.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor necesario que pueda necesitarse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares y también pueden contemplarse dentro del alcance de la presente invención.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar para obtener una cantidad del compuesto (o compuestos) activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la afección y de la gravedad de la afección a tratar y del historial médico anterior del paciente a tratar.
Cuando se usa en los tratamientos anteriores u otros, puede emplearse una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando dicha forma existe, en forma de sal, éster
o profármaco farmacéuticamente aceptable. Se entenderá, sin embargo, que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante dentro del ámbito del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno a tratar y de la gravedad del trastorno; de la actividad del compuesto específico empleado; de la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y alimentación del paciente; del tiempo de administración, de la vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; de la duración del tratamiento; de los fármacos usados en combinación o concomitantes con el compuesto específico empleado, y de factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 66 páginas 1 y siguientes., 1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o de forma separada, haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, pero sin limitación bencenosulfonato, bisulfato, ácido clorobenceno sulfónico, ácido 1,5-naftalen disulfónico, tiocianato, ácido dodecil sulfúrico, etanosulfonato, canforsulfonato, clorhidrato, bromhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, sulfato y p-toluenosulfonato. Los ejemplos de ácido que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada, tal como, pero sin limitación, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero sin limitación, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, y cationes de amina y amonio cuaternarios no tóxicos, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tatraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
La presente invención contempla compuestos de la fórmula I formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo de un profármaco. Los profármacos pueden transformarse rápidamente in vivo en los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas sin solvatar así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la invención.
La dosis total diaria de los compuestos de la presente invención administrados a un ser humano o a un animal inferior pueden variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg/día. Para los propósitos de administración por vía oral, pueden administrarse dosis más preferible en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración; por lo tanto, las composiciones de dosificación unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
(2) Definición de Términos.
Como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3decenilo.
El término "alcoxi,", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere al un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero sin limitación, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi. El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto parental a través de a grupo carbonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto parental molecular a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero sin limitación, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de a grupo carbonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo, incluyen, pero sin limitación, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo y 3-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y tercbutilcarboniloxi.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero sin limitación, metilsulfanilo, etilsulfanilo, terc-butilsulfanilo y hexilsulfanilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propilo, 3-butinilo, 2pentinilo y 1-butinilo.
El término "Ar1", como se usa en el presente documento, se refiere a 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo de la fórmula (II) anterior.
Los Ar1 se sustituyen como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos representativos de grupos Ar1 sustituidos incluyen, pero sin limitación, 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden2-ilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o un sistema de anillos condensados bicíclico o tricíclico, en el que uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos bicíclicos condensados se ilustran mediante un grupo fenilo condensado con un grupo cicloalquilo, como se ha definido en el presente documento, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos condensados tricíclicos se ilustran mediante un sistema de anillos bicíclico condensado con un grupo cicloalquilo, como se ha definido en el presente documento, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilendioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZCZD)alquilo, (NZCZD)carbonilo, (NZCZD)carbonilalquilo, (NZCZD)sulfonilo, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA y -S(O)2RA, en el que RA y RB son como se definen en el presente documento. El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletilo, 3fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero sin limitación, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi y 3,5-dimetoxifenoxi.
El término "ariltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero sin limitación, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo y 5-fenilhexilsulfanilo.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CO2H.
El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxi, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero sin limitación, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ciano, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero sin limitación, cianometilo, 2cianoetilo y 3-cianopropilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "etilendioxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -O(CH2)2O-, en el que los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o los átomos del oxígeno del grupo etilendioxi están unidos al resto molecular parental a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis miembros.
El término "formilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere un -CI, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de halo alquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "haloalquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquiltio, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero sin limitación, trifluorometiltio.
El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de tres miembros tiene cero dobles enlaces. El anillo de cuatro y cinco miembros tiene cero o un doble enlace. El anillo de seis miembros tiene cero, uno o dos dobles enlaces. Los anillos de siete y ocho miembros tienen cero, uno, dos, o tres dobles enlaces. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden unirse al resto molecular parental a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[2,2,1]heptanilo, azabiciclo[2,2,1]octanilo, azetidinilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidroazocin-(2H)-ilo, indazolilo, morfolinilo, octahidroisoquinolina, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo.
Los heterociclos están sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, piperidinilo y oxo.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "mercapto", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -SH.
El término "mercaptoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo mercapto, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero sin limitación, 2mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo.
El término "metilendioxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OCH2O-en el que los átomos de oxígeno en el metilendioxi están unidos al resto molecular parental a través dos átomos de carbono adyacentes.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NO2.
El término "-NZAZB", como se usa en el presente documento, se refiera a dos grupo, ZA yZB, que están adjuntos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de ZA yZB se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamina y acetilmetilamino.
El término "(NZAZB)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZAZB, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZAZB)alquilo incluyen, pero sin limitación, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etiltmetilamino)metilo.
El término "(NZAZB)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZAZB como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de a grupo carbonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NZAZB)carbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NZAZB)carbonilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilalquilo incluyen, pero sin limitación, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.
El término "(NZAZB)sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZAZB, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZAZB)sulfonilo incluyen, pero sin limitación, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "-NZCZD" como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, ZC yZD, que están adjuntos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de ZC yZD se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos representativos de -NZCZD incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamina y acetilmetilamino.
El término "(NZCZD)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZCZD, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZCZD)alquilo incluyen, pero sin limitación, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo.
El término "(NZCZD)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZCZD, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de a grupo carbonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZCZD)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NZCZD)carbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NZCZD)carbonilo, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZCZD)carbonilalquilo incluyen, pero sin limitación, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.
El término "(NZCZD)sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NZCZD, como se ha definido en el presente documento, adjunto al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo, como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NZCZD)sulfonilo incluyen, pero sin limitación, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere un =O.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo-S(O)2-.
La expresión "por vía parenteral,", como se usa en el presente documento, se refiere a modos de que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intracutanea e infusión.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable,", como se usa en el presente documento, se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulamiento o formulación auxiliar de cualquier tipo no tóxica, sólido inerte, semisólido o líquido.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención se refiere a la cantidad del compuesto para tratar trastornos, con una proporción riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los regidos de seres humano y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y se correspondan con una proporción beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se usan en el presente documento, representan aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, se correspondan con una proporción riesgo/beneficio razonable y sean eficaces para su uso pretendido.
El término "amorfo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sólido esencialmente sin cristalinidad. La expresión "esencialmente sin", en referencia a la ausencia de cristalinidad, significa al menos aproximadamente un 95% amorfo, preferiblemente aproximadamente un 97% amorfo, más preferiblemente de aproximadamente 99% amorfo y lo más preferible aproximadamente un 100% amorfo.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Se designan estereoisómeros (R) o (S), dependiendo de la configuración de los sustituyentes entorno al átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) usados en el presente documento son como se definen en las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC 1974 por la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. Vol. 45, páginas 13-30 (1976). La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado, que contienen centros asimétricos o quirales o por preparación de mezclas racémicas seguido de resolución, una técnica bien conocida para los expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a una auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto óptimamente puro del auxiliar, (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía quirales o (3) formación de una sal diastereomérica seguido de recristalización selectiva de una de las sales diastereoméricas.
Los compuestos de la presente invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollados por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombre que parecen ser coherentes con la nomenclatura de ACD.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en los Esquemas y en los Ejemplos siguientes son: atm para atmósfera o atmósferas); DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4dimetilaminopiridina; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EDCI o EDC para clorhidrato de 1-metil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; Et para CH3CH2; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; Me para CH3; Ph para fenilo; MPa para mega pascales (psi para libras por pulgada cuadrada); y THF para tetrahidrofurano.
(3) Preparación de los Compuestos del la Presente Invención
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes Esquemas sintéticos y Ejemplos que ilustran un medio por el que los compuestos de la presente invención pueden prepararse.
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Las ureas de la fórmula general (4), donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y Ar1 son como se han definido en la fórmula (I), pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 1. Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (I), 5 adquiridos en el mercado o preparados usando procedimientos químicos convencionales conocidos para los expertos en la materia, pueden tratarse cloruro de tricloroacetilo y una base tal como, pero sin limitación, trietilamina en un disolvente, tal como diclorometano para proporcionar tricloroacetamidas de la fórmula general (2). Las tricloroacetamidas de la fórmula general (2) pueden tratarse con aminas de la fórmula general (3) y una base no nucleófila, tal como, pero sin limitación, DBU en un disolvente, tal como, pero sin limitación, acetonitrilo para
10 proporcionar ureas de la fórmula general (4).
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Las ureas de la fórmula general (4), en la que R1,R2, R4, R5, R6, R7 y Ar1 son como se han definido en la fórmula (I),
15 pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 2. Las aminas de la fórmula general (3) pueden tratarse con fosgeno o trifosgeno y DMAP en un disolvente, tal como, pero sin limitación, diclorometano para proporcionar isocianatos de la fórmula general (8). Las 5-aminoisoquinolinas de la fórmula general (1) pueden tratarse con isocianatos de la fórmula general (8) en un disolvente tal como, pero sin limitación, tolueno o THF o una combinación de los mismos para proporcionar ureas de la fórmula general (4).
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Las ureas de la fórmula general (4), en la que R1, R2, R4, R5, R6, R7 yAr1, son como se han definido en la fórmula (I), pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 3. Las 5-aminoisoqunolinas de la fórmula general (1) pueden tratarse con fosgeno o trifosgeno y DMAP en un disolvente, tal como, pero sin limitación, diclorometano para proporcionar isocianatos de la fórmula general (10). Los isocianatos de la fórmula general (10) pueden tratarse con aminas de la fórmula general (3) en un disolvente, tal como, pero sin limitación, tolueno o THF, o una combinación de los mismos para proporcionar ureas de la fórmula general (4).
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10 Las ureas de la fórmula general (20), en la que R1,R2, R3, R5, R6 R7 yAr1 son como se han definido en la fórmula (I), pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 4. Los 4-aminoindoles de la fórmula general (19), adquiridos en el mercado o preparados usando procedimientos químicos convencionales conocidos para los expertos en la materia, pueden procesarse como se ha descrito en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general
15 (20).
Las ureas de la fórmula general (23), en la que R1, R3, R5, R6, R7 y Ar1 son como se han definido en la fórmula (I), pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 4. Los 4-aminoindazoles de la fórmula general (22), adquiridos en el mercado o preparados usando procedimientos químicos convencionales conocidos para los
20 expertos en la materia, pueden procesarse como se ha descrito en los Esquemas 1-3 para proporcionar ureas de la fórmula general (23).
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Las ureas de la fórmula general (39) y las ureas de la fórmula general (40), en las que R5, R6, R7 yAr1 son como se han definido en la fórmula (I) y R es alquilo como se ha definido en el presente documento, pueden prepararse como 5 se describe en el Esquema 6. Las nitro anilinas de la fórmula general (35) pueden tratarse con nitrito sódico y un ácido, incluyendo, pero sin limitación, ácido acético en agua para proporcionar los indazoles de la fórmula general (36). Los indazoles de la fórmula general (36) pueden tratarse con cloroformiatos para proporcionar indazoles de la fórmula general (37). Los indazoles de la fórmula general (37) pueden tratarse con un catalizador de metal de transición, incluyendo, pero sin limitación, paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno de
10 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,1 MPa (de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 60 atm) para proporcionar los indazoles de la fórmula general (38). Los indazoles de la fórmula general (38) pueden procesarse como se ha descrito en el Esquema 1-3 para proporcionar los indazoles de la fórmula general (39). Los indazoles de la fórmula general (39) pueden tratarse con una base, incluyendo, pero sin limitación, hidróxido sódico o hidróxido potásico para proporcionar los indazoles de la fórmula general (40).
Las 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilaminas de la fórmula general (44), en la que R es 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, 20 carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA, -S(O)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo o (NZAZB)sulfonilo, en los que cada uno de ZA yZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 7. Las indan-1-onas de la fórmula general (42) pueden tratarse con hidroxilaminas,
25 incluyendo, pero sin limitación, O-metilhidroxilamina para proporcionar las oximas de la fórmula general (43). Las oximas de la fórmula general (43) pueden tratarse con paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 6,1 MPa (de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 60 atm) para proporcionar las 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilaminas de la fórmula general (44).
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Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos 2-alquilo, 3-nitro-anilina sustituida de la fórmula (45), en la que
10 pueden incluir mezclas de metanol acuoso que contiene 1% de ácido acético o metanol que contiene 6% de ácido acético. Los compuestos de la fórmula (48) cuando se tratan con los compuestos de fórmula (49) en disolventes, tales como, pero sin limitación, acetonitrilo proporcionan un compuesto de la fórmula (56).
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Como se muestra en el Esquema 9, cuando se trata cloruro de cloropropionilo con cloruro de aluminio en un
disolvente, tal como, pero sin limitación, cloruro de metileno seguido de la adición de un compuesto de fórmula (51) se proporciona un compuesto de fórmula (52). Los compuestos de la fórmula (52) cuando se tratan con ácido sulfúrico concentrado seguido de calentamiento proporcionan compuestos de la fórmula (53). Un compuesto de la fórmula (53) y un compuesto de la fórmula (54) en tolueno calentado en condiciones de Dean-Stark, con o sin una cantidad catalítica de ácido, durante un periodo tiempo, hasta que se ha retirado un equivalente molar de agua, seguido de reducción con borohidruro sódico en etanol, proporciona un compuesto de la fórmula (55). Un compuesto de la fórmula (55) cuando se trata con una atmósfera de hidrógeno de 0,28 MPa (40 psi) en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en disolventes, tales como, pero sin limitación, metanol o etanol que contienen
una cantidad catalítica de ácido acético, proporciona compuestos de la fórmula (56).
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Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de la fórmula (56) cuando se tratan con compuestos de la fórmula (50) proporcionan compuestos de la fórmula (57). Los disolventes típicos incluyen, pero sin limitación, acetonitrilo o DMF. Los compuestos de la fórmula (57) cuando se tratan con hidróxido sódico proporcionan
15 compuestos de la fórmula (58), que son representativos de los compuestos de la presente invención. Los disolventes típicos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol y mezclas de disolventes, tales como DMF y metanol. Las dos etapas pueden realizarse secuencialmente con o sin aislamiento del producto (57).
Procedimientos de procesos generales como se indican en los Esquemas 8-10
20 Compuesto de fórmula (46)
4-nitro-3-sustituido-1H-indazol
25 Se agitaran nitrito sódico (1,5-2,7 equivalentes) y agua (0,5-2,5 ml/g de anilina) hasta que todos los sólidos se disuelven, después se enfrían a aproximadamente 0-10 ºC. Se mezclan 3-nitroanilina sustituida con 2-alquilo (compuesto de la fórmula (45)) en la que la posición 3 puede estar sustituida con hidrógeno o alquilo) y ácido acético (10-50 ml/g de anilina) en un segundo reactor y se enfrían a aproximadamente 10-30 ºC. La solución de nitrito sódico se transfiere al segundo reactor tan rápido como es posible. La mezcla se agita y se supervisa el consumo de
30 anilina. La mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se suspende de nuevo en agua (10-50 ml/g de anilina), se filtra, se lava con agua y se seca aproximadamente 40-90 ºC para proporcionar 4-nitro-3-sustituido-1-H-indazol (rendimiento típicamente del 80-85%).
Compuestos de la fórmula (47)
35 Alquil éster del ácido 4-nitro-3-sustituido-indazol-1-carboxílico
Se agitan 4-nitro-3-sustituido-indazol (compuestos de la fórmula (46-)) en la que la posición 3 está sustituida con hidrógeno de alquil) y DMF (5-15 ml/g de nitroindazol) en un reactor hasta que todos los sólidos se disuelven y se 40 enfría a aproximadamente 0-20 ºC. Se añade 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,0-2,5 equivalentes) al reactor seguido de cloroformiato de metilo (1,0-2,5 equivalentes). La mezcla se supervisa por el consumo de nitroindazol después de lo cual se añade una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato (1-10 ml/g de nitroindazol) al reactor. El sólido se filtra y se lava secuencialmente con una solución acuosa al 10% de dihidrogenofosfato potásico y agua, y se seca en un secador de muestras a aproximadamente 40-90 ºC. El sólido de color pardo oscuro se suspende 45 une acetato de isopropilo (5-30 ml/g de indazol), se filtra, se lava con acetato de isopropilo recién preparado y se
seca a aproximadamente 40-90 ºC para proporcionar alquil éster del ácido 4-nitro-3-sustituido-indazol-1-carboxílico (compuesto de la fórmula (47)) (rendimiento típicamente del 80-90%).
Compuesto de fórmula (48)
Alquil éster del ácido 4-amino-3-alquil-indazol-1-carboxílico, sal HCI
Se añaden alquil éster del ácido 4-nitro-3-sustituido-indazol-1-carboxílico (compuesto de la fórmula (47)) y THF (5-20 ml/g de nitroindazol) a un reactor a presión. Se añade paladio al 5% sobre carbono (0,1-0,5 g/g de carbamato de nitroindazol) al reactor. La mezcla se desgasifica, después se agita a en una atmósfera de hidrógeno de 0,14-0,41 MPa (20-60 psi). La mezcla se supervisa para el consumo del material de partida. El catalizador se filtra y se enjuaga con THF recién preparado y la solución de filtrado se trata con HCI 12 M (1,0-3,0 equivalentes de HCI seco). El sólido que se precipita se filtra, se lava con isopropanol y se seca a aproximadamente 40-90 ºC para proporcionar alquil éster del ácido 4-amino-3-sustituido-indazol-1-carboxílico, sal HCI, compuesto de la fórmula (48) (rendimiento típicamente del 80-90%).
Compuesto de fórmula 50
3-alquil-indazol de carbamato activado
Se añaden éster metílico del ácido 4-aminoindazol-1-carboxílico, sal HCI (compuesto de la fórmula (48)) (1,0 equivalente) y acetonitrilo (5-20 ml/g del sal) a un reactor a presión. Se añaden carbonato de N,N-dissuccinimidilo (1,0-3,0 equivalentes) al reactor seguido de piridina (1,0-3,0 equivalentes). La mezcla se calienta a aproximadamente 25-60 ºC durante un mínimo de 15-25 horas. La mezcla se enfría a 15-35 ºC. El sólido se filtra, se lava con acetonitrilo y se seca a aproximadamente 40-90 ºC para proporcionar el compuesto de imidazol de carbamato activado de la fórmula (50) (rendimiento típicamente del 80-90%).
Compuesto de la fórmula (:52)
1-(fenilo sustituido)-3-cloro-propan-1-ona
Se añade cloruro de 3-cloropropionilo a una suspensión de cloruro de aluminio (1,0-1,5 equiv.) en un disolvente, tal como, pero sin limitación, cloruro de metileno entre -10 y -20 ºC. La mezcla se agita durante 1-3 horas después de lo cual se añaden el compuesto de la fórmula (51) (1,0-1,5 equiv.) a la mezcla a una temperatura entre -10 y -25 ºC y la mezcla se agita durante 1-15 horas. La mezcla se diluye con unas solución acuosa de ácido clorhídrico y las capas se separan. La capa orgánica se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Compuesto de fórmula (53)
indanona (4,5,6,7-sustituida)
El compuesto de la fórmula (52) se añade a ácido sulfúrico 12 Molar (3-15 ml/g) y se calienta entre 70-110 ºC durante 1-3 horas. La mezcla se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico, tal como, pero sin limitación, acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento típicamente del 80%).
Compuesto de fórmula (55)
N-[(1R)-2,3-dihidro-(4, 5, 6,7 sustituido)-1H-inden-1-il]-N-[(1R)-1-feniletil]amina
En un recipiente de reacción se añadió el compuesto de la fórmula (53) (en el que las posiciones 4,5,6 y 7 pueden estar sustituidas como se ha descrito para R9, R10, R11 y R12 de la fórmula (I)) (1,0 equiv por ensayo), disolvente (tolueno, heptanos o THF, 5-15 vol; óptimamente 8 vol de tolueno), (R)-metilbencilamina (1,0 a 5,0 equiv; óptimantemente 2,0 equiv.), con o sin un catalizador, tal como, pero sin limitación TFA <1%, TsOH-H2O <2%, <2,0 equiv de MgSO4, <2 equiv de CaSO4, <2,0 equiv de TiCI4, <2,0 equiv de Ti(OEt)4, <200% en peso de tamices moleculares 4A. La solución se calentó a 80-120 ºC durante 6-29 horas. Pueden usarse un aparato Dean-Stark, un condensados o una configuración de destilación atmosférica con el ajuste. Una suspensión de NaBH4 (1,0-2,5 equiv; óptimamente 2,0 equiv.) en EtOH (5-15 vol; óptimamente 10 vol) dentro de un recipiente de reacción se enfrió a <10 ºC (óptimamente 0 ºC). La solución de imina se añadió mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna a <10 ºC (óptimamente 0 ºC). Se aplicó etanol en forma de enjuague y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación a <10 ºC (óptimamente 0-5 ºC). La reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La masa de la mezcla se concentró a presión reducida.
El residuo de destilación se recogió en agua y EtOAc y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI al 10% y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno y EtOAc. El producto se extrajo en H3PO4 1 M. Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con MTBE.
Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con MTBE y el pH se ajustó a 10 La capa orgánica obtenida se concentró para producir el aceite en bruto. El aceite en bruto se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto de fórmula (56)
(1R)-2,3-(4,5,6,7-sustituido)-dihidro-1H-inden-1-ilamina
En el recipiente de reacción se cargó el compuesto de la fórmula (55) (1,0 equiv.), MeOH (4-10 vol; óptimamente 4 vol), ácido (HOAc, H3PO4, H3BO3, 1-5 equiv; óptimamente 2,5 equiv HOAc), agua (0-50% en peso) y catalizador (diversas cargas de Pd/C o Pd(OHh/C o Pt/C, PtO2, 0-50% en peso). La mezcla se presurizó con H2 a 0,28-0,69 MPa ; óptimamente 0,28 MPa (40-100 psi; óptimamente 40 psi) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró para proporcionar el compuesto del título.
Resolución del compuesto de la fórmula (56) mediante formación de sal N-Ac-D-leucina
En un recipiente de reacción se cargó N-Ac-D-leucina (0,8-1,5 equiv; óptimamente 1,1 equiv.), amina (1,0 equiv por ensayo) y disolvente (MeOH o EtOH, 8-20 vol; óptimamente 13 vol). Después de calentar la mezcla a reflujo, se añadió en porciones más disolvente para disolver todos los sólidos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión se filtró. La torta húmeda se lavó y se secó en un horno de vacío.
El sólido de color blanco se disolvió en una solución cáustica y la amina se extrajo con un disolvente orgánico aprótico (IPAc, MTBE, tolueno o CH2CI2). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La amina en bruto se sometió a acoplamiento sin purificación adicional.
Preparación alternativa del compuesto de la fórmula (56)
Una mezcla del compuesto de fórmula (53) (en la que las posiciones 4, 5, 6 y 7 pueden estar sustituidas como se ha descrito para R9, R10, R11 y R12 de la fórmula (I)) (1,0 equiv por ensayo), (R)-metilbencilamina (1,0 a 5,0 equiv; óptimamente 2,0 equiv.) en un disolvente (tolueno, heptanos o THF, 5-15 vol; óptimamente 8 vol de tolueno) con o sin ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido p-tolueno sulfónico, se calentó a 80-120 ºC durante 6-29 horas. A la mezcla se le añadió catalizador (diversas cargas de Pd/C o Pd(OH)2/C o PdC, PtO2, 0 -50% en peso) y disolvente (MeOH o BtOH). La mezcla se hidrogenó a 0-40 ºC en una presión de H2 (0,28-0,69 MPa (40-100 psi)). Después, a la mezcla de reacción se le carga un catalizador ácido (HOAc, H3P04, H3BO3,1-5 equiv; óptimamente 2,5 equiv de HOAc). La reacción de desbencilación sucede a una presión de H2 a 0,28-0,69 MPa (40-100 psi), ambiente a -40 ºC. Cuando la reacción se completó, el catalizador se filtró y se lavó con disolvente. Se concentró una solución del producto y TsOH-H2O (0,8-2,0 equiv; óptimamente 1,0 equiv en relación al producto por ensayo de solución) en un recipiente de reacción a presión reducida. El aceite espeso se calentó, después se añadió lentamente agua al producto precipitado. Un ciclo de calor/frío es opcional. Los cristales en bruto se recogieron por filtración y la torta húmeda se lavó con agua. La torta húmeda se devolvió al matraz junto con tolueno y metanol (0-3% en relación al volumen de tolueno; óptimamente 1%). Un ciclo de calor/frío es opcional. El producto deseado se aisló por filtración y la torta húmeda se lavó con tolueno. El material se secó en un horno de vacío.
Compuesto de la fórmula 58
N-[(1R)-2,3-dihidro-(4, 5,6,7-sustituido)1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
Se añadió diisopropiletilamina (2-3 equiv.) a una suspensión que contenía el compuesto de la fórmula (57) y el compuesto de la fórmula (56) (en el que las posiciones 4, 5, 6 y 7 pueden estar sustituidas como se ha descrito para R9, R10, R11 y R12 de la fórmula (I) (0,9-1,3 equiv.) en DMF entre 0-40 ºC. Después, se añadió una solución de hidróxido sódico en metanol (2-3 equiv.) a la mezcla a 0 -40 ºC. Después de 10 minutos más, la mezcla se diluyó con agua y el compuesto del título se recogió por filtración.
(4) Ejemplos.
El Ejemplo 51 se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los otros compuestos que siguientes son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Ejemplo 1A
1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona Una solución de terc-butil benceno (31 ml, 200 mmol) y cloruro de 3-cloro-propionilo (19 ml, 200 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (29,33 g, 220 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) a 0° C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se inactivó gota a gota con agua. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Como alternativa, en un matraz equipado con un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, un termopar y un embudo de adición, se cargó tricloruro de aluminio (67,2 g, 0,505 mol) y diclorometano (600 ml). La suspensión se enfrió a ~1 ºC y se añadió cloruro de 3-cloropropionilo cloruro (64,1 g, 0,505 mol.) durante 5 minutos. A la solución transparente resultante se le añadió t-butilbenceno (64,4 g, 0,48 mol.) mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 ºC. Después de agitar durante 20 minutos a 0-1 ºC, se encontró que se había completado la reacción por HPLC y la mezcla se transfirió lentamente en ácido clorhídrico acuoso (preparado mezclando 960 ml de agua con 240 ml de ácido clorhídrico conc.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico al 5% (600 ml). La capa orgánica se separó, se diluyó con heptanos (150 ml) y se secó con sulfato de magnesio (10 g). La filtración y la concentración al vacío dieron el intermedio de clorocetona 112 g (rendimiento del 99%) que se diluyó con 60 ml de cloruro de metileno y se usó en la etapa de ciclación.
Ejemplo 1B
5-terc-butil-1-indanona
Se disolvió 1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona (22,25 g, 99 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (100 ml) y se calentó en un baño de agua a 95 ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron con sulfato de magnesio y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Como alternativa, se añadió intermedio de clorocetona durante 2 horas a ácido sulfúrico concentrado (600 ml), calentado a 90 ºC. Después de 1 hora más a 90 ºC, la reacción se completó por HPLC y la mezcla se enfrió a 15 ºC. La mezcla se transfirió lentamente en una mezcla de agua (1,2 l), MTBE (0,3 l) y heptanos (0,3 l) preenfriada a 0 ºC, mientras se mantenía la temperatura interna <10 ºC. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa de carbonato potásico (10%, 200 ml). La capa orgánica se concentró al vacío y se siguió con heptanos (100 ml). El aceite de color amarillo resultante se cristalizó después de enfriar a temperatura ambiente para dar 71 g de indanona (rendimiento del 89%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7,68 ppm (d a, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,42 (d a, 1 H), 4,14-4,06 (m, 2H), 3,12 (m, 2 H), 2,68 (m, 2H), 1,36 (s,9H).
Ejemplo 1C
O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona
Se disolvieron 5 terc-butil-1-indanona (13,41 g, 71,23 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (6,68 g, 80 mmol) en piridina (75 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N, se secaron con sulfato de magnesio y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 1D
5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
Se combinaron O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona (4,37 g, 20,2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (2,2 g) en metanol (50 ml) y amoniaco (10 ml) y se colocaron en un aparato Parr, que se cargó con hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi). La reacción se agitó a 50 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con éter dietílico (100 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico (1 N, 3 x 50 ml). Los extractos acuosos combinados se neutralizaron con hidróxido sódico, (6 g) en agua (25 ml) y se extrajeron con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 1 E
5-isocianatoisoquinolina
Se trató lentamente fosgeno (20 ml, 20% en tolueno de Fluka) en CH2CI2 (300 ml) a 0 ºC con DMAP (10 g) en CH2CI2 (100 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se trató gota a gota con 5-aminoisoquinolina (5 g) en CH2CI2 (100 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo sólido se extrajo con éter dietílico (400 ml). El éter dietílico se filtró para proporcionar el compuesto del título en éter dietílico en forma de una solución de color amarillo pálido. La solución de éter dietílico se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Ejemplo 1F
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Se trató 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (150 mg, 1,13 mmol) en éter dietílico (10 ml) con 5isocianatoisoquinolina en éter dietílico. La mezcla se agitó durante 2 horas, se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1 H, enterrados debajo de DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)+; Elemental: Calculado para C23H25N3O·HCI·0,5H2O: C68,22, H6,72, N10,38; Encontrado: C68,31, H6,81, N10,16.
Ejemplo 2
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
Ejemplo 2A
5-isocianato-3-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, usando 3-metil-5isoquinolinamina en lugar de 5-aminoisoquinolina.
Ejemplo 2B
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F usando 5-isocianato-3metilisoquinolina en lugar de 5-isocianatoisoquinolina. RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+; Elemental: Calculado para C24H27N3O·HCI·0,8 H2O: C67,93, H7,03, N9,90; Encontrado: C67,85, H7,06, N9,66.
Ejemplo 3
(+) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
Se resolvió N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea racémica por HPLC usando una columna Chiralcel OD, 20 micrómetros, 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol en una proporción de 90/10 a 92/8. El caudal fue 50 ml/min y la carga de la muestra fue100-200 mg por marcha. [α]D +14,4º (c 1,0; MeOH); RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H),1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91 -3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+; Elemental: Calculado para C24H27N3O·HCI·0,9 H2O: C67,64, H7,05, N9,86; Encontrado: C67,77, H7,12, N9,77.
Ejemplo 4
(-)N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-(3-metil-5-isoquinolinil)urea
El compuesto del título se obtuvo usando HPLC quiral como se ha descrito en el Ejemplo 3, [α]D -15,3° (c 0,89; MeOH); RMN (DMSO-d6) 1,29 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 2,75 (s, 3H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+; Elemental: Calculado para C24H27N3O·HCI·H2O: C67,36, H7,07, N9,82; Encontrado: C67,29, H7,20, N9,91.
Ejemplo 5
(-) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Se resolvió N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea por HPLC quiral usando una columna Chiralcel OD, 20 micrómetros, 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol a una proporción de 90/10 a 92/8, el caudal fue 50 ml/minutos. [α]D -29,4° (c 0,89; MeOH); RMN (DMSO-d6) 1,06 (t, 0,3H (EtOH)), 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 3,44 (c, 0,2H (EtOH)), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)+; Elemental: Calculado para C23H25N3O·HCI·0,4 H2O·0,1 EtOH: C68,34, H6,77, N10,31; Encontrado: C68,44, H6,77, N10,30.
Ejemplo 6
(+) N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Se resolvió N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea racémica por HPLC usando una columna Chiralcel OD, 20 micrómetros, 5 cm ID x 25 cm con una fase móvil de hexanos (con DEA al 0,1%)/etanol en una proporción de 90/10 a 92/8, el caudal fue 50 ml/minutos. [α]D +33,3° (c 0,84; MeOH); RMN (DMSO-d6) 1,06 (t, 0,6H (EtOH)), 1,29 (s, 9H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,43-2,54 (m,1H, enterrado debajo de DMSO), 2,76-3,05 (m, 2H), 3,44 (c, 0,4H (EtOH)), 5,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,31 (m, H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)+; Elemental: Calculado para C23H25N3O·HCI·0,2 H2O·0,2 EtOH: C68,76, H6,81, N10,28; Encontrado: C68,69, H6,83, N10,27.
Ejemplo 7
N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-5-isoquinolinilurea
Ejemplo 7A
O-metiloxima de 5-bromo-I-indanona
Se combinaron 5-bromo-1-indanona y clorhidrato de O-metilhidroxilamina en piridina y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en éter dietílico. La suspensión se filtró y la torta de filtro se lavó con éter dietílico. El filtrado se lavó con agua, HCl 1 N, agua y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)+.
Ejemplo 7B
5-bromo-1-indanamina
El compuesto del título se preparó usando O-metiloxima de 5-bromo-1-indanona y el procedimiento descrito en Synthesis, 995-996(1988).
Ejemplo 7C
N-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-l-il)-N'-5-isoquinolinilurea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1F, usando 5-bromo-1indanamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 9,80 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,02-2,80 (m, 3H). 1,83 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+H)+; Anal. Calc. para C19H16N3OBr. 1,0 HCI. 1,5 H2O: C 51,20; H 4,52; N 9,43. Encontrado: C 51,21; H 4,18; N 8,90.
Ejemplo 8
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 8A
4-nitro-1H-indazol
Se trató 2-metil-3-nitroanilina (20 g) en ácido acético (-200 ml) con NaNO2 (20 g) en agua (50 ml) a 4 ºC (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se trató con agua (700 ml) y la mezcla se filtró. El sólido se secó a 45 ºC en un horno de vacío durante una noche para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN. (DMSO) δ 8,56 (s, 1H), 8,2-8,05 (dd, 2H), 7,6 (t, 1H).
Como alternativa, en un matraz de fondo redondo de 5 l de 4 bocas con camisa, equipado con un agitador mecánico y un termopar se cargó la nitroanilina (100 g, 1,0 equiv.) y ácido acético (2000 ml). La solución se enfrió a 14 ºC. Una solución enfriada a ~1 ºC (baño de hielo-agua) de nitrito sódico (100 g, 2,2 equiv.) en agua (250 ml) se añadió rápidamente en una porción. La temperatura interna aumentó de 14 ºC a 27,6 ºC durante 5 min, se mantuvo a esta temperatura durante 5 min antes de enfriarla gradualmente a 15 ºC. La mezcla se agitó durante 24 h, después de lo cual se concentró al vacío a un volumen aproximado de 500 ml. El residuo se suspendió de nuevo en agua (1800 ml) a temperatura ambiente durante 21 horas. El sólido de color naranja se filtró, se lavó con agua (3 x 250 ml) y se secó en un horno de vacío a 70 ºC para proporcionar 97,0 g de 4-nitroindazol en forma de un sólido de color naranja brillante.
Ejemplo 8B
4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Se trató NaH (0,3 g, 12,5 mmol) en DMF (5 ml) con 4-nitro-1H-indazol (1,33 g, 10 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se trató con cloroformiato de metilo (0,9 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con agua y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,1 9 (s, 3H), 7,9 (t, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
Como alternativa, en un matraz con camisa de 3 bocas y dos litros equipado con un agitador mecánico con, un termopar y un embudo de adición, se cargaron 95,2 g de 4-nitroindazol y DMF (650 ml). La solución oscura se enfrió a 10 ºC y se añadió DBU (96,0 g, 1,1 equiv.) mediante un embudo de adición de manera que la temperatura interna no fue más allá de 15 ºC. Después de enfriar la mezcla de nuevo a 10 ºC, se añadió cloroformiato de metilo (108,5 g, 2,0 equiv.) mediante un embudo de adición de manera que la temperatura interna no fue más allá de 25 ºC. Después de 1 hora en agitación a 10 ºC, se añadió fosfato potásico diácido acuoso al 10% en agua (500 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido de color pardo resultante se filtró y el recipiente de reacción enjuagó con fosfato potásico diácido acuoso al 10% en agua (2 x 150 ml). Los enjuagues se añadieron al sólido en el filtro. El sólido resultante se lavó con fosfato potásico diácido al 10% en agua (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml), se secaron en un horno de vacío a 70 ºC para proporcionar 122,2 g de un sólido de color pardo oscuro. El sólido se suspendió de nuevo en IPAc (2000 ml) durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con IPAc recién preparado (2 x 250 ml) y se secó en un horno de vacío a 70 ºC para proporcionar 110,2 g de éster metílico del ácido 4-nitroindazol-1-carboxílico en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 8C
4-amino-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Se combinaron 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (1,66 g, 7,5 mmol) y Pd al 10%/C en etanol (20 ml) y se expusieron a una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 20 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,1 (s, 2H), 6,41 (dd,1 H), 7,21 (m, 2H), 8,42 (s, 1H).
Como alternativa, en el recipiente de reacción se cargó el carbamato de nitroindazol, MeOH (2000 ml) y Pd al 5%/C (10,6 g). La mezcla se presurizó con H2 a 0,28 MPa (40 psi) y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se completó en 1,5 horas. La mezcla se filtró para obtener el producto en MeOH. Se añadió HCl conc. al 37% (100 ml) a la mezcla de reacción. La solución de producto se concentró para formar un sólido de color pardo claro. El sólido se suspendió de nuevo en IPA (200 ml) durante 15 minutos. El sólido se filtró y se lavó con IPA recién preparado (3 x 50 ml) y se secó en un horno de vacío para proporcionar 94,9 g de éster metílico del ácido 4-aminoindazol-1carboxílico, sal HCl en forma de un sólido de color pardo claro.
Ejemplo 8D
4-({[(5-terc-Butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Se trató 4-amino-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (4,59 g, 24 mmol) en tolueno (800 ml) con fosgeno (20% en tolueno, 25,4 ml, 48 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se filtró en éter dietílico (800 ml) y trietil amina (20 ml) y después se trató con 5-terc-butil-2,3-dihidro-1Hinden-1-ilamina (20 mmol, base libre preparada a partir de 4,52 g de la sal HCI). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con una mezcla 1:1 de éter dietílico y hexanos para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m,1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 1H), 4,04 (s, 3H). 5,17 (m,1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d,1H), 7,88 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,87 (s, 1H): MS (ESI+): 407 (M+H)+; Elemental: Calculado para C23H26N4O3·0,35 Et2O·0,15 tolueno: C68,50, H6,93; N12,56; Encontrado: C68,42, H6,66, N12,42.
Ejemplo 9
N-(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea Se trató 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (5,67 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con una solución 5 M de hidróxido sódico en metanol (8 ml, 40 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró. El sólido se secó al aire y después se trató con HCI etanólico para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSOd6) δ 1,06 (t, 1,8H, EtOH), 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 3,44 (c, 1,2H, EtOH), 5,12 (m, 1H), 6,84 (d a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)+; Elemental: Calculado para C21H24N4O·HCI·0,6 EtOH·0,6 H2O: C 62,98, H 7,09, N 13,23; Encontrado: C63,09, H6,97, N13,18.
Ejemplo 10
4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amin)carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 10A
(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
Se combinaron 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (25,51 g, potencia del 93%), N-acetil-(L)-leucina (23,34 g) y metanol (315 ml) y se calentaron a 65 ºC durante 1 hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. Después, el sólido se suspendió de nuevo en metanol (125 ml) y se llevó a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40 ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (98,7% ee).
Ejemplo 10B
4-[({[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8D, con la excepción de que se usó (1S)-5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (base libre preparada a partir de la sal N-acetil-(L)-leucina), en lugar de 5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91 -3,02 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI+): 407 (M+H)+.
Ejemplo 11
4-[({[(1R)-5-terc-Butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 11A
(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
Se combinaron 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (11,70 g, 44,4% ee), N-acetil-(D)-leucina (11,78 g) y metanol (120 ml) se combinaron y se calentaron a 65 ºC durante 1 hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno. Después, el sólido se suspendió de nuevo en metanol (125 ml) y se llevó a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40 ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (98,7% ee).
Preparación alternativa de (1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
(1R)-(5-terc-butil-indan-1-ilideno)-(1-fenil-etil)-amina
En un matraz de fondo redondo de 5 l se añadieron 5-terc-butil-indan-1-ona (370 g, ~95%), tolueno (3,2 l, 9 vol), (R)metilbencilamina (266 ml, 1,05 equiv.) y TFA (0,5 ml). La solución se calentó a reflujo mediante un aparato Dean-Stark. El manto de calentamiento se retiró después de ~9,5 h a reflujo (~5% de cetona sin reaccionar por análisis HPLC). La solución de imina de color pardo se enfrió adicionalmente en un baño de hielo en preparación para la etapa de reducción.
(1R)-(5-terc-butil-indan-1-il)-(1-fenil-etil)-amina
Una suspensión de NaBH4 (148,7 g, 2,0 equiv.) en EtOH (3,0 l) dentro de un matraz de fondo redondo de 12 l se enfrió a <0 ºC. La solución de imina se añadió mediante un embudo de adición durante ~100 minutos. La velocidad de adición se controló para que la temperatura interna no excediera 0 ºC durante la adición. Se aplicó etanol (200 ml) como un enjuague y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación a 0 ± 5 ºC. La reacción se interrumpió después de 2,75 horas mediante la adición de agua (470 ml). La masa de la mezcla se concentró a presión reducida a ~2,2 l. Algunos sólidos de color blanco restantes en el recipiente de reacción se disolvieron lentamente en agua (200 ml adicionales).
El residuo de destilación se recogió en agua (1 l) y EtOAc (2 l) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (0,5 l). Se observaron burbujas de la capa acuosa durante las extracciones. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI al 10% (1 l) y se concentraron. El residuo se disolvió en tolueno (1 l) y EtOAc (1 l). El producto se extrajo en H3PO4 1 M (2x2 l). Las capas acuosas se combinaron y se lavaron con MTBE (1 l).
Para aislar la amina secundaria, la fracción acuosa se combinó con MTBE (2 l) y el pH se ajustó a 10 mediante la adición de K2CO3 al 10% (3,5 l) y NaOH al 50% (225 ml). La capa orgánica (verde) obtenida se concentró para producir 405 g de aceite. El aceite en bruto se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 7,43 -7,38 ppm (m, 2H), 7,35 -7,28 (m, 3H), 7,25 -7,19 (m, 3H), 4,14-4,06 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,70 (m, 1M, 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H),1,31 (s, 9H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 150,0 ppm, 146,0, 143,1, 143,0, 128,1, 126,5, 1233, 123,0, 121,4, 60,8, 56,7, 35,5, 34,8, 3,8, 30,7, 25,0.
Como alternativa, la sal tosilato de la amina secundaria puede aislarse a partir de la reducción de. Se concentraron 4,3 Kg de amino secundario para producir un aceite. Se disolvió de nuevo en EtOAc (7,2 Kg) y se añadió a una solución de TsOH-H2O (1,25 equiv.) en EtOAc (26,2 Kg). Se precipitaron muchos sólidos. La mezcla se calentó a ~65 ºC y después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. La sal se recogió por filtración. La torta húmeda se lavó con EtOAc (2 x 6,5 Kg), después se secó durante una noche en un horno de vacío a 40 ºC. Rendimiento = 6,0 Kg, sólido de color blanco, rendimiento 88% p/p.
5-terc-butil-indan-ilamina
En el recipiente de reacción se cargaron la amina secundaria (380 g, 75242-165), MeOH (1900 ml), HOAc (10,5 g), agua (190 ml) y Pd(OH)2 al 20%/C (190 g). La mezcla se presurizó con H2 a 0,28 MPa (40 psi) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró después de 6,5 horas para obtener el producto en MeOH. La solución de producto se concentró para formar la sal acetato (aceite transparente que se solidificó gradualmente). El rendimiento del ensayo en bruto fue de 212,0 g de amina, rendimiento del 86,5%. El indano correspondiente se observó por GC en forma de un componente menor de la mezcla de producto, >30 a 1 aminoindano a indano. Las amidas de Mosher se prepararon a partir de la sal acetato para determinar que la mezcla de amina tenía 80,2% ee (9,1 a 1 a favor de la amina R).
El producto en bruto se extrajo en la capa acuosa repartiendo entre solución acuosa de HCI (~1200 ml) y disolventes orgánicos (675 ml, IPAc/MTBE 2:1). El pH de la capa acuosa se ajustó a >11 con NaOH 6 N y el producto amina se recuperó con extracciones múltiples de CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con una solución saturada de NaCI (400 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de retirar el disolvente, se determinó mediante ensayo que el aceite era 230,5 g de amina por HPLC. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 7,42-7,32 ppm (m; 3H), 4,87 (s a, 3H), 4,72 (dd, J = 4,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 4,2 Hz, 9,9 Hz, 1H), 3,05 (dddd, J = 8,6 Hz, 9,6 Hz, 15,3 Hz, 72,5 Hz, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,75-1,45 (m, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (dd, J = 3,6 Hz, 6,2 Hz, 6H). 13C RMN (CD3OD, 100 MHz): 179,2 ppm, 171,8, 153,7, 144,8, 136,7, 125,0, 124,6, 122,7, 56,6, 54,7, 43,2, 35,7, 32,1, 31,9, 31,2, 26,4, 23,9, 22,9, 22,3.
Como alternativa, la sal tosilato de la amina puede aislarse como se indica a continuación: La solución del producto de la desbencilación (3833 g, 5-t-butil-aminoindano) se destiló a presión reducida a ~390 ml. Se añadió tolueno (460 ml) y después la mezcla se destiló de nuevo a presión reducida ~390 ml. La destilación pretendida con tolueno se repitió tres veces más (cada una de 460 ml) para reducir de manera efectiva los niveles de metanol y ácido acético. El producto se precipitó durante estas destilaciones pretendidas. El producto se obtuvo por filtración. La torta húmeda se lavó con tolueno y se secó en un horno de vacío. Rendimiento = 96,4% (p/p), 99,2% puro, 99,6% ee.
Resolución de 5-terc-butil-indan-ilamina mediante formación de sal de N-Ac-D-leucina
En un matraz de fondo redondo con camisa de 5 l se cargó N-Ac-D-leucina (232,0 g, 1,1 equiv.), amina (230,5 g por ensayo) y MeOH (3 l). Después de calentar la mezcla a reflujo, se añadió en porciones más MeOH para disolver todos los sólidos. Se necesitaron un toral de 4025 ml de MeOH (17,5 vol) para obtener una solución transparente.
La solución se enfrió a temperatura ambiente durante 13 horas mediante el control de temperatura de la camisa. Después de agitar a temperatura ambiente durante al menos 4 h, la suspensión se filtró. La torta húmeda se lavó con tolueno (460 ml), después se secó en un horno de vacío a 40 ºC durante ~20 horas.
El sólido de color blanco fue 243,9 g, 55,3% de rendimiento, 100% potente (127,4 g de amina). Por amidas de Mosher, el material fue 98,8% ee (170 a 1 a favor de la amina R). Los filtrados se combinaron, se concentraron y se separaron. Este material fue 76,5% potente (contenía 92,0 g de amina), 61,5% ee (4,2 a 1 a favor de la amina R).
El sólido de color blanco se disolvió en NaOH 0,5 M (1,5 l) y la amina se extrajo con CH2CI2 (2 l, 2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron.
La amina en bruto pesó 132,56 g, 93,7% pura. Este aceite de color amarillo se sometió a acoplamiento sin purificación adicional.
Pudo recuperarse N-Acetil-D-leucina de la capa acuosa anterior (base libre con NaOH 0,5 M). A la solución se le añadió HCI conc. hasta que el pH alcanzó ~1. Los sólidos de color blanco se filtraron y se secaron durante una noche en un horno de vacío a 40 ºC. Se necesitaron aproximadamente 75 ml de HCI conc. para completar el ajuste de pH. El sólido de color blanco recuperado fue 107,97 g (recuperado el 93,0% p/p), 95,7% PA (0,7%PA de amina). La solución acuosa restante todavía contenía N-Ac-D-leucina.
Segunda preparación alternativa de (1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l se cargaron 5-terc-butil-indan-1-ona (120,84 g), tolueno (906 ml, 7,5 vol) y (R)-metilbencilamina (165,5 ml, 2,0 equiv.). La solución se calentó a 110 ± 10 ºC en un leve barrido de nitrógeno para conseguir una destilación atmosférica lenta durante ~22 horas. El volumen total se redujo adicionalmente por destilación al vacío a ~420 ml.
En un reactor de 1 l se cargaron Pd al 5%/C (14,0 g), solución de imina (148 g de solución preparada anteriormente) y metanol (350 ml). La mezcla se ajustó a ~0 ºC, después se hidrogenó a una presión de H2 de 0,28 MPa (40 psi) durante una noche. Después, a la mezcla de reacción se le cargó ácido acético glacial (34,4 ml, 2,5 equiv.). La reacción de desbencilación sucedió a una presión de 0,28 MPa (40 psi) de H2 a ~40 ºC. Cuando la reacción se completó, el catalizador se filtró y se lavó con metanol.
Una solución del producto y TsOH-H2O (43,31 g, 1,0 equiv en relación al producto por ensayo de solución) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1 l se concentró a presión reducida a ~245 ml. El aceite espeso se calentó a >60 ºC, después se añadió lentamente (410 ml) mientras se mantenía la temperatura interna a NLT 60 ºC. Después de mezclar a ~65 ºC durante ~30 min, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales en bruto se recogieron por filtración y la torta húmeda se lavó con agua (2 x 205 ml). La torta húmeda se devolvió al matraz junto con tolueno (300 ml) y metanol (3,0 ml). La mezcla se calentó a ~65 ºC durante ~30 min y después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. El producto deseado se aisló por filtración y la torta húmeda se lavó con tolueno (2 x 100 ml). El material se secó en un horno de vacío a 65 ºC. Rendimiento = 77,9% (p/p), 100% ee.
Ejemplo 11B
4-[({[(1R)-5-terc-Butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8D, con la excepción de que se usó (1R)-5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (base libre preparada a partir de la sal de N-acetil-(D)-leucina) en lugar de 5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,75-2,88 (m, 1H), 2,91 -3,02 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)+; Elemental: Calculado para C23H26N4O3: C67,96, H6,45, N13,78; Encontrado: C67,85, H6,51, N13,56.
Ejemplo 12
N-[(1S)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 9, con la excepción de que se usó 4-[({[(1S)5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5terc-butil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (Ej. 10B). 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,84 (d a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)+; Elemental: Calculado para C21H24N4O·HCl·0,17hexano: C66,19, H6,91, N14,02; Encontrado: C66,11, H6,94, N13,96
Ejemplo 13
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 9, con la excepción de que se usó 4-[({[(1R)5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (Ej.11B). 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,27 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,84 (a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20, (m, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H)+; Elemental: Calculado para C21H24N4O·HCI: C65,53, H6,55, N14,56; Encontrado: C65,29, H6,63, N14,23.
Método alternativo de preparación de N-[(1 R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea.
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico
En un matraz de 3 bocas y 2 l equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno se cargaron el carbamato de aminoindazol (94,5 g, 1,0 equiv.), carbonato de N,N-disuccinimidilo (113,8 g, 1,07 equiv.) y acetonitrilo seco (950 ml, KF = 0,06%). Se añadió piridina (32,8 g, 1,0 equiv.) a la mezcla, se calentó a 40 ºC y se agitó durante 15 h, tiempo durante el cual se precipitó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo seco recién preparado (3 x 100 ml) y se secó en un horno de vacío a 40 ºC para proporcionar 130,1 g (92,9% potencia ajustada) del carbamato de succinimidilo ajustado en forma de un sólido de color pardo claro.
Etapa B
Éster metílico del ácido (1R)-4-[3-(5-terc-butil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
Se añadió en 2 porciones carbamato de indazolsuccinimidilo (33 g, 0,1 mol) (durante 5 min) a una solución de indanilamina (20,4 g, 0,105 mol, 1,05 equiv.) y diisopropiletilamina (13,4 g, 0,104 mol) en DMF (165 ml), que se enfrió a 20 ºC en un baño de agua, en una atmósfera de nitrógeno. Se observó una exotermia a 24 ºC. Después de ~1 hora, se formó una solución transparente de color pardo oscuro y la reacción se encontró completa por HPLC.
Etapa C
Éster metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
Se añadió una solución de hidróxido sódico en metanol [preparada disolviendo hidróxido sódico (4,8 g 1,2 equiv.) en metanol (100 ml)] se añadió a la solución de la penúltima urea, que se había enfriado previamente a 20 ºC en un baño de agua. Después de agitar durante 0,5 horas, la reacción se encontró completa por HPLC y la mezcla se vertió en agua (825 ml). Se observó una exotermia a 30 ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con metanol/agua (1:1) (200 ml). Los lavados fueron lentos puesto que la torta húmeda tendió a absorber el disolvente. La torta húmeda se secó al vacío durante una noche a 65 ºC para dar 34,1 g del material, que se sometió a ensayo para 30, 7 g del producto por método de HPLC. El producto en bruto se disolvió en 600 ml de metanol a reflujo. La solución se filtró en caliente y se destiló a ~180 ml de volumen. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló durante 2 horas, se filtró, se lavó con metanol (50 ml) y se secó al vacío a 65 ºC durante 15 horas para proporcionar 27,8 del compuesto del título (rendimiento del 80%).
Ejemplo 13A
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
La forma amorfa del Ejemplo 13 se preparó evaporando una solución del Ejemplo 13 en THF (1 g/30 ml) a temperatura ambiente al vacío. Los resultados de calorimetría de exploración diferencial y difracción de rayos X se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 13B
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, clorhidrato
Se añadió ácido clorhídrico (37% ac., 17 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmol) en 4 ml de THF. Después de mezclar durante 15 h más, el precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar 27 mg (40%) de la sal. Los resultados de calorimetría de exploración diferencial y difracción de rayos X se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente.
Ejemplo 13C
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, tosilato
Se añadió ácido tosílico monohidrato (33 mg, 0,17 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmol) en THF 4 ml. Después de mezclar durante 15 h más, el precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar 65 mg (73%) de la sal. Los resultados de calorimetría de exploración diferencial y difracción de rayos X se muestran en las Figuras 5 y 6, respectivamente.
Ejemplo 13D
N-[(1R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea, bencenosulfonato
Se añadió ácido benzenosulfónico (26 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 13 (60 mg, 0,17 mmol) en 4 ml de THF. Después de mezclar durante 15 h más, el precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar 45 mg (52%) de la sal. Los resultados de calorimetría de exploración diferencial y difracción de rayos X se muestran en las Figuras 7 y 8, respectivamente.
Ejemplo 14
4-[({[5-(Trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8D, con la excepción de que se usó 5(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. 1H RMN(DMSOd6) δ 1,85-1,98 (m, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,29 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); MS (ESI+): 419 (M+H)+; Elemental: Calculado para C20H17N4O3F3: C57,42, H4,10, N13,39; Encontrado: C57,44, H4,21, N13,03.
Ejemplo 15
N-1H-indazol-4-il-N45-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 9, con la excepción de que se usó 4-[({[5(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 2,4H, EtOH), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,44 (c, 1,6H, EtOH), 5,28 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,91 (s, 1H); MS (ESI+) 361 (M+H)+; Elemental: Calculado para C18H15N4OF3·HCI·0,8EtOH-0,1H2O: C54,06, H4,86, N12,87; Encontrado: C54,02, H4,58, N12,62.
Ejemplo 16
4-({[(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
Ejemplo 16A
5-piperidin-1-ilindan-1-ona Se disolvieron 5-fluoroindan-1-ona (5 g, 33,3 mmol) y piperidina (8,52 g, 100 mmol, 10 ml) en piridina (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en éter dietílico. La solución de éter se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N y con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.1H RMN (CDCI3) δ 1,67 (m, 6H), 2,63 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 6,78 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H); MS (DCI) 216 (M+H)+.
Ejemplo 16B
O-metiloxima de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona
Se trató 5-piperidin-1-ilindan-1-ona (4,31 g, 20 mmol) en piridina (20 ml) con clorhidrato de metoxiamina (1,84 g, 22 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.1H RMN (CDCI3) δ 1,56-1,73 (m, 6H), 2,78-2,89 (m, 1H), 2,91 -3,02 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,54 (d, 1H); MS (DCI): 245 (M+H)+.
Ejemplo 16C
5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
Se colocaron O-metiloxima de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona (2,95 g, 12 mmol), paladio al 10% sobre carbono (1,45 g) y amoniaco al 20% en metanol (80 ml) en un aparato Parr, que se cargó con hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi).
La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.1H RMN (CDCI3) δ 1,53-1,60 (m, 2H),1,65-1,79 (m, 4H), 2,42-2,53 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 3,12 (t, 4H). 4,31 (t, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,20 (d, 1H); MS (DCI)217(M+H)+.
Ejemplo 16D
4-({[(5-Piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8D, con la excepción de que se usó 5piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina. 1H RMN (DMSOd6) δ 1,48-1,66 (m, 6H), 1,75-1,89 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); MS (ESI+) 434 (M+H)+; Elemental: Calculado para C24H27N5O3·0,3CH2CI2: C63,59, H6,06, N15,26; Encontrado: C63,68, H6,02, N15,14.
Ejemplo 17
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 9, con la excepción de que se usó 4-({[(5piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 1,2H, Et2O), 1,40-2,20 (m a, 7H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,84-2,96 (m, 1H). 2,96-3,07 (m, 1H), 3,38 (c, 0,8H, Et2O), 3,52 (m, 4H), 5,24 (m, 1H), 5,76 (s, 0,2H, CH2CI2), 7,05 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, 7,657,77 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI+) 376 (M+H)+; Elemental: Calculado para C22H25N5O·2HCI·0,1CH2CI2·0,2 Et2O: C58,31, H6,24, N14,85; Encontrado: C58,22, H6,54, N15,00.
Ejemplo 18
4-({[(5-Hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo.
Ejemplo 18A
5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona
Se disolvieron 5-fluoroindan-1-ona (5 g, 33,3 mmol) y azepano (9,92 g, 100 mmol) en piridina (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 3 horas, se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas y después se calentaron a reflujo durante 6 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice con de acetato de etilo:hexanos 1:1 y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.1H RMN (CDCI3) δ 1,56 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,59 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H); MS (DCI) 230(M+H)+.
Ejemplo 18B
O-metiloxima de 5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 16B, con la excepción de que se usó 5hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona en lugar de 5-piperidin-1-ilindan-1-ona. 1H RMN (CDCI3) δ 1,55 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,51 (d, 1H) MS (DCI): 259 (M+H)+.
Ejemplo 18C
5-hexahidro-1H-azepin-1-il-23-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 16C, con la excepción de que se usó Ometiloxima de 5-hexahidro-1H-azepin-1-ilindan-1-ona en lugar de O-metiloxima 5-piperidin-1-ilindan-1-ona. 1H RMN (CDCI3) δ 1,55 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,77 (m, 4H), 2,41 -2,52 (m, 1H), 2,69-2,69 (m, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,43 (t, 4H), 4,31 (t, 1H), 6,57 (m,2H), 7,16 (d, 1H); MS (DCI) 231 (M+H)+.
Ejemplo 18D
4-({[(5-Hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 16D, con la excepción de que se usó 5hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina.
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,17 (t, 0,21 H, EtOAc), 1,45 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,99 (s, 0,21 H, EtOAc), 2,35-2,48 (m, 1H), 2,69-2,80 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,45 (t, 4H), 4,03 (c, 0,14H, EtOAc), 4,04 (s, 3H), 5,06 (m, 1H), 6,56 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). 8,79 (s, 1H); MS (ESI+) 448 (M+H)+; Elemental: Calculado para C25H29N5O3·0,07EtOAc: C 66,92, H6,57, N15,44; Encontrado: C66,62, H6,85, N15,70.
Ejemplo 19
N-(5-hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 9, con la excepción de que se usó 4-({[(5hexahidro-1H-azepin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo en lugar de 4-[({[5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]amino}carbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de metilo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,45 (m, 4H), 1,71 (m, 4H),1,75-1,81 (m, 1H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,45 (t, 4H), 5,07 (m, 1H), 6,58 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,97 (s, 1H); MS (ESI+) 390 (M+H)+.
Ejemplo 20
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1 R)-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se obtuvo a partir de la separación quiral preparativa (Chiral Pak AD, Hex(dietilamina al 0,2%):EtOH:MeOH = 8:1:1) δ N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,00 (s ancho,1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+.
Ejemplo 21
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1 S)-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se obtuvo a partir de la separación quiral preparativa (Chiral Pak AD, Hex(dietilamina al 0,2%): EtOH:MeOH = 8:1:1) de N-1H-indazol-4-il-N'-(5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 13,00 (s ancho,1H), 8,61 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,78 (m,1 H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+.
Ejemplo 22
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de isopropilo Ejemplo 22A 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8B, con la excepción de que se usó
cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de metilo. Ejemplo 22B 4-amino-1H-indazol-1-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8C, con la excepción de que se usó 4-nitro
1H-indazol-1-carboxilato de isopropilo en lugar de 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de metilo. Ejemplo 22C 4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil)amino)-1H-indazol-1-carboxilato de isopropilo El compuesto del título se preparó usando la etapa 4 del procedimiento descrito en el Ej. 8, con la excepción de que
se usó cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de metilo en el Ej. 8B. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,30 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 435 (M+H)+; Anal. Calc. para C25H30N4O3: C 69,10; H 6,96; N 12,89. Encontrado: C 68,89; H 6,90; N 12,83.
Ejemplo 23
4-({[(5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]carbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de isobutilo Ejemplo 23A 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8B, con la excepción de que se usó
cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo. Ejemplo 23B 4-amino-1H-indazol-1-carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8C, con la excepción de que se usó 4-nitro
1H-indazol-1-carboxilato de isobutilo en lugar de 4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato de metilo. Ejemplo 23C 4-({[(5-terc-Butil-2,3-dihidro-1-H-inden-1-il)aminolcarbonil}amino)-1H-indazol-1-carboxilato de isobutilo El compuesto del título se preparó usando la etapa 4 del procedimiento descrito en el Ej. 8, con la excepción de que
se usó cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de metilo en el Ej. 8B. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,00 (d, 6H); MS (DCI/NH3) m/e 435 (M+H)+; Anal. Calc. para C26H32N4O3 0,2 Et2O: C 69,47; H 7,40; N 12,09. Encontrado: C 69,49; H 7,72; N 12,21.
Ejemplo 24 N-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 24A 5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, con la excepción de
que se usó 5-cloro-1-indanona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo Ejemplo 24B N-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó en primer lugar de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 8D con la
excepción de que se usó 5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1ilamina (MS 385 (M+1)). La desprotección del producto obtenido usando NaOH 5 M en metanol de acuerdo con Ej. 9, proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,40 -7,18 (m, 6H), 7,06 (d, J 8 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 3H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 327 (M+1). Elemental: Calculado para C17H15N4CIO·1,0 HCI·0,6 H20 C 54,59, H 4,63, N 14,98; Encontrado: C54,22, H4,42, N15,18.
Ejemplo 25 N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-l-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 25A 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 5-fluoro-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 25B N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó en primer lugar de acuerdo con las condiciones descritas en el Ej. 8D, con la excepción de que se usó 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1ilamina (MS 369 (M+1)). La desprotección del producto obtenido usando NaOH 5 M en metanol de acuerdo con el Ej. 9 proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d6): 8,9 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,23 -7,00 (m 5H), 5,20 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 3H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 311 (M+1). Elemental: Calculado para C17H15N4FO·1,0 HCI·0,6 H20: C 57,10, H 4,85, N 15,67; Encontrado: C 56,90, H4,78, N 15,94.
Ejemplo 26
N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 26A
4,5-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la excepción de que se usó 4,5-dimetoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
Ejemplo 26B
Éster metílico del ácido 4-[3-(4,5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 411 (M+1).
Ejemplo 26C
N-(4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4,5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 5 (m,1H, 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1). Elemental: Calculado para C19H20N4O3: C 64,76, H 5,72, N 15,90; Encontrado: C 64,41, H 5,80, N 16,26.
Ejemplo 27
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 27A 5-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la excepción de que se usó 5-metoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona.
Ejemplo 27B
Éster metílico del ácido 4-[3-(5-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I con la excepción de que se usó 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 380 (M+1).
Ejemplo 27C
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(5-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 323 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2·0,2 H20: C 66,32, H 5,69, N 17,19; Encontrado: C 65,99, H 5,64, N 17,84.
Ejemplo 28 N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilureal Ejemplo 28A 5,6-Dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1 D, con la
excepción de que se usó 5,6-dimetoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 28B Éster metílico del ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 411 (M+1). Ejemplo 28C
N-(5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J, 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,00 -2,70 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS (DCI): 353 (M+1). Elemental: Calculado para C19H20N4O3·0,4 H20: C 63,47, H 5,83, N 15,58; Encontrado: C 63,21, H 5,82, N 15,77.
Ejemplo 29 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea Ejemplo 29A 6-Metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplo 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 6-metoxi-1-indanona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 29BÉster metílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 381 (M+1).
Ejemplo 29C
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(6-metoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J 8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,95-2,68 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS(DCI) 323 (M+1) Elemental: Calculado para C18H18N4O2·0,4·H2O: C 65,60, H 5,75, N 17,00; Encontrado: C 65,20, H 5,49, N 17,39.
Ejemplo 30
N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-(5,6-dimetoxi-2,3 -dihidro-1H-inden-1-il)urea
A la solución de 1-(5,6-dimetoxi-indan-1-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea (0,1 g, 0,28 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se suspendió con acetato de etilo y se filtró. El precipitado se trituró con éter dos veces y se secó para obtener 42 mg (38%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN (DMSO-d6): 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,60 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,32 -7,18 (m, 2H), 6,90 (d, J 8 Hz, 2H), 6,53 (d, J 8 Hz, 1H), 5,16 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,00 2,70 (m, 5H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 395 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2-0,2 H20: C 63,37, H 5,67, N 14,08; Encontrado: C 63,07, H 5,49, N 13,94.
Ejemplo 31
N-(1-acetil-1H-indazol-4-il)-N'-r(1 R)-5-terc-butil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
A la solución de 1-(5-terc-butil-indan-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)-urea (0,34 g, 0,98 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió cloruro de acetilo (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía (EtOAc-hexano, 1:4) para obtener 54 mg (14%) del producto deseado. RMN (DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,71 (d, J 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,83 (m, 1H). MS (DCI): 391 (M+1). Elemental: Calculado para C18H18N4O2: C 70,75, H 6,71, N 14,35; Encontrado: C 70,72, H 7,11, N 14,44.
Ejemplo 32
N-[(1S)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 26) usando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 (m,1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI):353(M+1).
Ejemplo 33
N-[(1R)-4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-l H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(4,5-dimetoxi2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 26) usando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J 8 Hz, 1H), 5,15 (m,1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI):353(M+1).
Ejemplo 34
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1 S)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-1H-indazol-4-ilN'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea (Ej. 27) usando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m,1 H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS(DCI):323(M+1).
Ejemplo 35
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1 R)-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-1H-indazol-4-ilN'-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea (Ej. 27) usando una columna quiral ChiralCel OD. RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,88 (d, J 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J 1,5 y 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J 8 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). MS(DCI):323(M+1).
Ejemplo 36
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1 -dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 36A
Éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético
A una solución de ácido 3-brofenilacético (5,0 g, 23,3 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió cloruro de acetilo (5,0 ml) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 2,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener 5,4 g del material en bruto en forma de un aceite. RMN (DMSO-d6): 7,50 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 3,72 (s, 2H). 3,61 (s, 3H). MS (DCI): 246 (M+NH4).
Ejemplo 36B
Éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico
A la suspensión de NaH (1,65 g, 68,8 mmol, 95%) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético en bruto (-23,3 mmol) y después de 20 min, se añadió Mel (7,8 g, 55,0 mmol). La solución lechosa se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se inactivó con i-PrOH y H2O. La mezcla resultante se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. y agua, se separó y se evaporó para obtener el producto deseado (5,0 g, 85%) en forma de un aceite. RMN (DMSO-d6): 7,48 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). MS (DCI): 274 (M+NH4).
Ejemplo 36C
2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol
A una suspensión agitada de LiAIH4 (0,71 g, 18,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propiónico (4,0 g, 15,6 mmol). Después de 2 h, la mezcla se inactivó con i-PrOH y H2O y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se separó y se concentró para obtener el alcohol deseado (3,5 g, 98%). RMN (DMSO-d6): 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,72 (t, J 3,5 Hz, 1H), 3,40 (d, J 3,5 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H). MS (DCI): 246 (M+NH4).
Ejemplo 36D
1-Bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-benceno
A una suspensión de NaH (0,22 g, 9,00 mmol, 95%) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente la solución de 2-(3-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol (1,7 g, 7,46 mmol) en THF (10 ml). Después de 10 min, se añadió Mel (0,8 ml, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó y se concentró para obtener el producto deseado (1,64 g, 91%) en forma de un aceite transparente. RMN (DMSO-d6): 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,12 (s, 6H). MS (DCI): 260 (M+NH4).
Ejemplo 36E
[3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-feniletinill-trimetil-silano
A una solución de 1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-benceno (1,62 g, 6,69 mmol) y trimetilsililacetileno (1,2 ml, 8,7 mmol, 1,3 equiv.) en MeCN-Et3N (50 ml, 7:3) se le añadieron Pd(PPh3)2CI2 (0,23 g, 0,33 mmol. 0,05 equiv.), Cul (0,038 g, 0,2 mmol, 0,03 equiv.) y la mezclas se sometió a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y de concentrar a presión reducida el residuo se sometió a cromatografía (EtOAc-hexano, 2:98) para obtener 1,54 g (89%) del producto deseado. RMN (DMSO-d6): 7,28-7,00 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,1 (s, 9H). MS (DCI): 261 (M+1).
Ejemplo 36F
5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de ciclocarbonilación descrito en el Ej. 57C, con la excepción de que se usó [3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-feniletinil]-trimetil-silano en lugar de 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)propionitrilo. RMN (DMSO-d6): 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,24 (s, 6H). MS (DCI): 219 (M+1).
Ejemplo 36G 5-(2-metoxi-1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplo 1C y 1D, con la excepción de que se usó 5-(2-metoxi-1,1 -dimetil-etil)-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. RMN (DMSOd6): 7:26 -7,11 (m, 3H), 4,18 (t, J 7,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,11 (s, 6H). MS (DCI): 220 (M+1). Ejemplo 36H
Éster metílico del ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico Se mezclaron éster metílico del ácido 4-amino-indazol-1-carboxílico (1,9 g, 10 mmol) y carbonato de disuccinimidilo (2,8 g,11 mmol) en MeCN (100 ml) durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se retiró por filtración, se lavó con MeCN (10 ml) y secó al vacío a temperatura ambiente para dar el producto deseado (2,56 g, 77%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 361
Éster metílico del ácido 4'-{3-[5-(2-metoxi-1,1 -dimetil-etil)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
Se añadió éster metílico del ácido 4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico (0,66 g, 2,00 mmol) a una solución de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina (0,46 g, 2,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 g, 2,00 mmol) en DMF (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua (6 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó dos veces con MeCN acuoso y se secó para obtener el producto deseado (0,48 g, 55%). RMN (DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J 8 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10 -2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,14 (s,6H). MS (DCI): 437 (M+1).
Ejemplo 36
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metoxi-1,1 -dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 9, sustituyendo éster metílico del ácido 4-{3-[5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico por N-(5-terc-butil-2,3dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea. RMN (DMSO-d6): 13,0 (s ancho,1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,08 (d, J 8 Hz, 1H), 6,70 (d, J 8 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,012,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1, 82 (m, 1H), 1,23 (s, 6H). MS (DCI): 379 (M+1).
Ejemplo 37
N-[5-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el Ejemplo 36, sustituyendo 1-bromo-3-(2-tercbutil-dimetilsilil-1,1-dimetil-etil)-benceno por 1-bromo-3-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-benceno. La desprotección usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9) proporcionó el compuesto del título. RMN (DMSO-d6): 8,80 (s ancho, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,06 (d, J 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J 8 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,002,73 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,10 (s, 6H). MS (DCI): 365 (M+1).
Ejemplo 38
N-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 38A
6,7-Dihidro-5H-[1]pirindin-7-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la excepción de que se usó 5,6-dihidro-[1]piridin-7-ona [J. Org. Chem. Vol 49, página 2208 (1984)) en lugar de 5-tercbutil-1-indanona.
Ejemplo 38B
Éster metílico del ácido 4-[3-(6,7-dihidro-5H-il]pirindin-7-il)-ureido]indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 352 (M+1).
Ejemplo 38C
N-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-il)ureido]indazol-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). RMN (DMSO-d6): 13,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,30-6,80 (m, 4H),
5,04 (m, 1H), 3,02 -2,58 (m, 3H), 1,82 (m, 1H). MS (DCI): 294 (M+1). Elemental: Calculado para C16H15N5O·1,5 H2O: C 59,99, H 5,66, N 21,86; Encontrado: C 60,06, H5,12, N 21,49. Ejemplo 39
N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 39A
5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ona
Se disolvió 5-terc-butil-indan-1-ona (7,53 g, 40 mmol) en metanol (400 ml). Se añadió Accufluor (32,18 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar y retirar el disolvente al vacío, el residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ona, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,18-5,35 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,12-3,29 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). MS (CSI) m/e 224 (M+NH4)+
Ejemplo 39B
5-terc-Butil-2-fluoro-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, con la excepción de que se usó 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,24-7,37 (m, 3H), 4,83-5,29 (m, 1H, 2 diastereómeros), 4,27-4,46 (m, 1H, 2 diastereómeros), 2,97-3,37 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 9H, 2 diastereómeros + rotómeros) MS (CSI) m/e 208(M+H)+
Ejemplo 39C
Éster metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 425 (M+1).
Ejemplo 39
N-(5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-il)-ureido]indazol-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) [muestra dos diastereómeros] MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+. Anal. Calc. para C21H23FN4O·1,6 H2O: C 63,81; H 6,68; N 14,17. Encontrado: C 63,93; H 6,79; N 14,00.
Ejemplo 40
N-[(1R,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) usando una columna quiral ChiralCel OD. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+. [α]D -32,75º (c = 0,800, MeOH:CH2CI2 1:1). La estructura es cis por ROESY RMN, estereoquímica absoluta asignada de manera arbitraria.
Ejemplo 41
N-[(1S,2S)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación coral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) usando una columna quiral ChiralCel OD. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+. [α]D +19,69° (c = 0,975,1:1 MeOH:CH2CI2). La estructura es trans por ROESY RMN, estereoquímica absoluta asignada de manera arbitraria.
Ejemplo 42 N-[(1S,2R)-5-terc-butil-2-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente N-(5-terc-butil-2fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea (Ej. 39) usando una columna quiral ChiralCel OD. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,01 (s ancho, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,33-5,46 (m, 2H), 3,05-3,27 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+.
[α]D +22,67º (c = 0,935,1:1 MeOH:CH2CI2). La estructura es cis por ROESY RMN, la estereoquímica absoluto se asignó de manera arbitraria. Contiene 17% de diastereómero trans (-). Ejemplo 43 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea Ejemplo 43A 6-Fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplo 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 6-fluoro-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,75 (m, 1H, najo un pico de H2O). MS (CSI) m/e 152 (M+H)+
Ejemplo 43B Éster metílico del ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina en lugar de 5-(-7-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 369 (M+1). Ejemplo 43C
N-1H-indazol-4-il-N'-(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico (Ej. 43B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,00 (s ancho,1H), 8,63 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 2,46-2,58 (m, 1H, bajo DMSO), 1,80-1,93 (m, 1H). MS (DCI/NHg) m/e 311 (M+H)+ Anal. Calc. Para C17H15FN4O: C65,80; H 4,87; N 18,05. Encontrado: C65,55; H 4,71; N 17,76.
Ejemplo 44 N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea Ejemplo 44A 6-Metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplo 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 6-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,32 (t, 1H), 3,47 (MeOH), 2,86-2,96 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,64-1,75 (m, 1H) MS(CSI)m/e 148(M+H)+
Ejemplo 44B Éster metílico del ácido 4-[3-(6-metil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (Ej. 44A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1). Ejemplo 44C N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(6-fluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1carboxílico (Ej. 44B) de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 12,99 (s ancho,1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,03-7,25 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 2,69-2,97 (m, 2H), 2,41 -2,54 (m, 1H, bajo DMSO), 2,30 (s, 3H), 1,73-1,87 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+. Anal. Calc. para C18H18N4O-0,8 H2O: C 67,40; H 6,16; N 17,47. Encontrado: C 67,35; H 5,82; N 17,34.
Ejemplo 48
N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 48A
5,6-difluoro-indan-1-ona
Se calentaron juntos ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico (5 g, 26,9 mmol) y ácido polifosfórico (50 g) durante 2 horas a 90 ºC. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con éter etílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar una mezcla de producto y material de partida (~3:2 por RMN).
Esta mezcla se recogió en éter etílico-hexano (-1:1), se lavó con carbonato potásico acuoso 3 M, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar 2,49 g del producto deseado que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,53 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,73 (m, 2H). MS (CSI) m/e 169 (M+H)+
Ejemplo 48B
6-Fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ona
Se disolvieron 5,6-difluoro-indan-1-ona (2,49 g, 14,8 mmol) y piperidina (4,4 ml, 3,78 g, 44,4 mmol) en piridina (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en éter etílico, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N y agua, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado en forma de 2,97 g de un sólido de color negro que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,32 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,62 (m, 2H). MS (CSI) m/e 234 (M+H)+
Ejemplo 48C
6-Fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la excepción de que se usó 6-fluoro-5-piperidin-1-il-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 7,06 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,56-2,71 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 1,45-1,68 (m, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 235 (M+H)+.
Ejemplo 48D
Éster metílico del ácido 4-[3-(6-fluoro-5-piperidino-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361, con la excepción de que se usó 6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (Ej. 48C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)indan-1-ilamina. MS (DCI) 452(M+1)
Ejemplo 48C
N-(6-fluoro-5-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(6-fluoro-5-piperidino-indan-1-il)-ureido]indazol-1-carboxílico (Ej. 48D) de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 5H), 5,08 (m, 1H), 3,09 (a, 4H), 2,87-3,00 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,43-2,55 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 1,81-1,92 (m, 1H), 1,73 (a, 4H), 1,55 (m, 2H). MS (DCl/NHg) m/e 394 (M+H)+. Anal. Calc. para C22H24FN5O-2HCI: C 56,66; H 5,62; N 15,02. Encontrado: C 57,02; H 5,74; N 15,39.
Ejemplo 50
N-(5-terc-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
Ejemplo 50A
5-terc-Butil-2,2-difluoro-indan-1-ona
Se disolvieron 5-terc-butil-2-fluoro-indan-1-ona (0,21 g, 1 mmol) y trietil amina (0,84 ml, 0,61 g, 6 mmol) en 4 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió trifluorosulfonato de terc-butil-dimetilsililo. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se diluyó con éter etílico. La solución orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato sódico, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío para dar el silil enol éter que se usó todo de una vez. El silil enol éter se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se añadió Accuflor (0,64 g, 1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 0,35 g de 5-terc-butil-2,2-difluoro-indan-1-ona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46, (s, 1H), 3,54 (t, 2H), 1,37 (s, 9H). MS (CSI) m/e 242 (M+NH4)+
Ejemplo 50B
5-terc-butil-2,2-difluoro-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 57D, con la excepción de que se usó 5-terc-butil-2,2-difluoro-1-indanona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,35 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 226 (M+H)+
Ejemplo 50C
Éter metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-2,2-difluoro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se uso 5-terc-butil-2,2-difluoro-indan-1-ilamina en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 443 (M+1).
Ejemplo 50D
N-(5-terc-butil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 50C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 13,06 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,49-5,61 (m, 1H) 4,03 (c, EtOAc), 3,27-3,66 (m, 2H), 1,99 (s, EtOAc), 1,29 (s, 9H), 1,17 (t, EtOAc). MS (DCI/NH3) m/e 385 (M+H)+. Anal. Calc. para C11H22F2N4O·0,1H2O·0,1EtOAc: C 65,07; H 5,87; N 14,18. Encontrado: C 65,08; H 5,86; N 14,13.
Ejemplo 51
1-(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1 H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 51A
5-terc-Butil-indan-1,2-diona-2-oxima
Se disolvió 5-terc-butil-indan-1-ona (9,39 g, 39 mmol) en 150 ml de metanol. Se añadieron nitrito de isoamil (5 g, 43 mmol) y HCI conc. (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Los disolventes se retiraron al vacío para dar 11,67 gramos del producto en bruto que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,82 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (s, 1H, OH) 1,34 (s, 9H). MS (CSI) m/e 218 (M+H)+, 235 (M+NH4)+
Ejemplo 51B
5-terc-Butil-indan-2-ilamina
Se hidrógeno 5-terc-butil-indan-1,2-diona 2-oxima (11,67 g) sobre un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (2,95 g) usando una mezcla de 233 ml de ácido acético y 15,6 ml de ácido sulfúrico concentrado como disolvente. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 17 horas, en una atmósfera de hidrógeno de 0,41 MPa (60 psi).
Después de retirar el catalizador por filtración, el filtrado se inactivó mediante la adición gota a gota de ~30 ml hidróxido de amonio conc. Después, la mezcla inactivada se extrajo con éter etílico, los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró al vacío para dar 3,50 g del producto que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,17 (m, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). MS (CSI) m/e 190 (M+H)+.
Ejemplo 51C
Éster metílico del ácido 4-[3-(5-terc-butil-indan-2-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 5-terc-butil-indan-2-ilamina (Ej. 51B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 407 (M+1).
Ejemplo 51D
1-(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1 H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 51C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 8,66 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (m,2H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (a, 1H), 4,46 (a, 1H), 3,44 (c, EtOH) 3,14-3,26 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 2H), 127(s,9H), 1,06 (t, EtOH). MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+H)+. Anal. Calc. para C21H24N4O·HCI·0,33H2O-0,5EtOH: C 63,84; H 6,98; N 13,54. Encontrado: C 63,89; H 7,30; N 13,75.
Ejemplo 52
N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 52A
7-Metil-indan-1-ona
Se calentó ácido polifosfórico (15 g) en un baño de agua a 85 ºC. Se añadió ácido 3-m-tolil-propiónico (2,0 g, 12,2 mmol) y la reacción se agitó a 75-85 ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió y se inactivó con hielo y agua. La mezcla inactivada se extrajo con éter etílico y los materiales orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía usando acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente, para dar 0,66 g de 7-metil-indan-1-ona y 0,76 g de 5-metil-indan-1-ona. 7-Metil-indan-1-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,42 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147 (M+H)+.
Ejemplo 52B
7-Metil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la excepción de que se usó 7-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,057,15 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,80 (ddd, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,40 (m, 1H), 1,81 1,91 (m, 1H). MS (CSI) m/e 148 (M+H)+.
Ejemplo 52C
Éster metílico del ácido 4-[3-(-7-metil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 7-metil-indan-1-ilamina (Ej. 52B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
Ejemplo 52D
N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 52C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 12,97 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (s, H), 7,70 (d, 1H), 7,12-7,24 (m, 3H), 7,05 (m,2H), 6,67 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 1H), 2,81 (ddd, 1H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+. Anal. Calc. para C21H24N4O·HCl·0,4 THF: C 70,23; H 6,37; N 16,71. Encontrado: C 70,03; H 6,30; N 16,52.
Ejemplo 53
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 53A
5-Metil-indan-1-ona
Se calentó ácido polifosfórico (15 g) en un baño de agua a 85 ºC. Se añadió ácido 3-m-tolil-propiónico (2,0 g, 12,2 mmol) y la reacción se agitó a 75-85 ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió y se interrumpió con hielo y agua. La mezcla inactivada se extrajo con éter etílico y los materiales orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado. La solución se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía usando acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente, para dar 0,66 g de 7-metil-indan-1-ona y 0,76 g de 5-metil-indan-1-ona. 5-metil-indan-1-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,65 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (CSI) m/e 147(M+H)+.
Ejemplo 53B
5-Metil-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, con la excepción de que se usó 5-metil-indan-1-ona en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,22 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,34 (t, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,64-1,75 (m, 1H). MS (CSI) m/e 148(M+H)+. Ejemplo 53C
Éster metílico del ácido 4-[3-(-5-metil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 5-metil-indan-1-ilamina (Ej. 53B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1).
Ejemplo 53D
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 53C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 8,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,87-2,97 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 2,30 (s, 3H), 1,74-1,87 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+, 329 (M+Na)+. Anal. Calc. para C21H24N4O-HCI-0,25 THF: C71,57; H 6,86; N 15,90. Encontrado: C 71,82; H 6,90; N 15,73.
Ejemplo 54
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 54A
3-Cloro-1-(4-isopropil-fenil)-propan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ej. 1A, con la excepción de que se usó isopropilbenceno en lugar terc-butil benceno. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,90 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,97 (septuplete, 1H), 1,27 (d, 6H). MS (CSI) m/e 211 (M+H)+ observado patrón de isótopo de CI.
Ejemplo 54B
5-lsopropil-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ej. 1B, con la excepción de que se usó el compuesto del Ej. 54A en lugar de 1-(4-terc-butilfenil)-3-cloro-1-propanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,69 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (septuplete, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,27 (d,6H). MS (CSI) m/e 175 (M+H)+.
Ejemplo 54C
5-lsopropil-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y I D, con la excepción de que se usó 5-isopropil-indan-1-ona (Ej. 54B) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,69 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (septuplete, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,27 (d,6H). MS (CSI) m/e 175 (M+H)+
Ejemplo 54D
Éster metílico del ácido 4-[3-(-5-lsopropil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 5-isopropil-indan-1-ilamina (Ej. 54C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 393 (M+1).
Ejemplo 54E
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-isopropil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 54D de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 12,97 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,05-7,27 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 2,73-3,00 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 1H, enterrado debajo de DMSO), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,20 (d, 6H). MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+. Anal. Calc. Para C21H24N4O-HCI-0,2THF-0,2 NaOH: C 68,68; H 6,07; N 17,04. Encontrado: C 68,61; H 5,75; N 16,95.
Ejemplo 56
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 56A
4-Bromo-indan-1-ona O-metil-oxima
Se añadió 4-bromoindan-1-ona (5,08 g, 24,1 mmol) a una mezcla de clorhidrato de metoxiamina (2,21 g, 26,5 mmol) en piridina (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico 3 N (200 ml), se secó con salmuera y sulfato sódico anhidro y se concentro. Se obtuvo O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (5,66 g, 98%) en forma de un líquido de color naranja. MS (DCI/NH3) m/r. 239,94 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,83 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 56B
O-metil-oxima de 4-piperidin-1-il-indan-1-ona
Se añadió O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (6,40 g, 26,7 mmol) a una mezcla de piperidina (2,72 g, 31,9 mmol), terc-butóxido sódico (3,84 g, 40,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,81 mmol) y BINAP (1,49 g, 2,39 mmol) en dioxano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla agitada se calentó a 170 ºC durante 5 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y después gel de sílice con acetato de etilo al 25% en hexano. El filtrado se concentró para dar un aceite de color pardo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 4% en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piperidin-1ilindan-1-ona (4,33 g, 66%) en forma de un aceite de color naranja. MS (ESI) m/r. 245,00 [M+H]+. 1H RMN (DM-SOd6) δ 1,55 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H).
Ejemplo 56C
4-Piperidin-1-il-indan-1-ilamina
Se añadió O-metiloxima de 4-piperidin-1-ilindan-1-ona (4,33 g, 17,7 mmol) a una mezcla de amoniaco al 20% en metanol (200 ml) y níquel Raney 2800 (43 g) en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se cerró herméticamente, se lavó abundantemente con nitrógeno y después se presurizó con hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El níquel Raney se retiró por filtración, se lavó con metanol y el filtrado se concentró. Se obtuvo 4-piperidin-1-ilindan-1-il-amina (3,81 g, 99%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NHg) m/r. 217,13 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,51 (m, 3H), 1,62 (m,4H), 1,77 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2:80 (m, 3H), 294 (m,2H), 4,14 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (t, 1H).
Ejemplo 56D Éster metílico del ácido 4-[3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-ureido]indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-piperidin-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 56C) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 434 (M+1).
Ejemplo 56B
1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea
Se añadió éster metílico del ácido 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il-oxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico (5,57 g, 16,8 mmol) a una solución de 4-piperidin-1-ilindan-1-ilamina (3,81 g, 17,6 mmol) y DIPEA (3,0 ml, 17,2 mmol) en DMF (80 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la solución de reacción se diluyó con agua (350 ml), el precipitado de color beige resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se añadió a una solución de metanol (200 ml), agua (3 ml) y TEA (7,0 ml, 50,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml), el sólido de color beige se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó al vacío al peso constante, produciendo 1-(1H-indazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilindan-1-il)-urea (5,89 g, 93%) en forma de un sólido de color beige. MS (ESI) mlz 376,00 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H25N5O: C, 70,38; H, 6,71; N,15,65. Encontrado: C, 70,24; H, 6,72; N, 18,47.
Ejemplo 57
1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Ejemplo 57A
2-(3-Bromo-fenil)-2-metil-propionitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ej. 36B, con la excepción de que se usó 3-bromofenil-acetonitrilo en lugar de éster metílico del ácido 3-bromofenil-acético.
Ejemplo 57B
2-Metil-2-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-propionitrilo
Se añadió etiniltrimetilsilano (4,0 ml, 28,9 mmol) a una mezcla de ACN (100 ml), TEA (25 ml), 2-(3-bromofenil)-2metilpropionitrilo (5,0 g, 22,3 mmol), (Ph3P)2PdCI2 (780 mg, 1,11 mmol) y yoduro de cobre (l) (130 mg, 0,68 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para dar un residuo de color negro y se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexano. El filtrado se concentró para dar un aceite de color rojo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato al 2% de etilo en hexano. Se obtuvo 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo (4,00 g, 74%) en forma de un aceite de color naranja. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,24 (s, 9H), 1,69 (s, 6H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
Ejemplo 57C
2-Metil-2-(1-oxo-indan-5-il)-propionitrilo
Se añadió 2-metil-2-(3-trimetilsilaniletinilfenil)-propionitrilo (4,00 g, 16,6 mmol) a una mezcla de THF (35 ml), TEA (4,82 ml, 34,6 mmol), agua (3,12 ml, 173 mmol), [Rh(COD)CI]2 (83 mg, 168 μmol) y trifenilfosfina (1,81 g, 6,90 mmol) en un autoclave de acero inoxidable. El reactor se cerró herméticamente, se lavó abundantemente con monóxido de carbono y después se presurizó con monóxido de carbono a 3,45 MPa (500 psi). La mezcla agitada se calentó a 160 ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en una lámina de residuo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexano. Se obtuvo 2metil-2-(1-oxo-indan-5-il)-propionitrilo (2,71 g, 82%) en forma de un sólido de color pardo. MS (DCI/NH3) mlz. 200,0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,73 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (d,1H), 7,74 (d, 1H).
Ejemplo 57D
2-(1-Amino-indan-5-il)-2-metil-propionitrilo
Se añadió 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo (6,00 g, 30,1 mmol) a una mezcla de acetato amónico (69,6 g, 903 mmol) en IPA (600 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar 1 hora, cianoborohidruro sódico (6,62 g, 105 mmol) se añadió a la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico 3 N (300 ml), se extrajo con TBME (2 x 500 ml) y los extractos orgánicos se concentraron para dar un aceite. Se disolvió en acetato de etilo (500 ml), se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (3 x 300 ml), se combinó con las capas acuosas, se añadió hidróxido sódico 3 N (400 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 l), se secó con salmuera y sulfato sódico anhidro y se concentró. Se obtuvo 2-(1-aminoindan-5-il)-2-metilpropionitrilo (4,26 g, 71%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NH3) mlz. 201,10 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,60 (m, 1H), 1,66 (s, 6H), 1,93 (a, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 7,32 (m, 3H).
Ejemplo 57E
1-[5-(Ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
Se añadió éster metílico del ácido 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il-oxicarbonilamino)-indazol-1-carboxílico (3,31 g, 9,96 mmol) a una solución de 2-(1-aminoindan-5-il)-2-metilpropionitrilo (2,09 g, 10,5 mmol) y DIPEA (1,8 ml, 10,3 mmol) en DMF (40 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución de reacción se diluyó con agua (200 ml), el precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire. La torta húmeda se añadió a una solución de metanol (100 ml), agua (3 ml) y TEA (2,8 ml, 20,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, la solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (500 ml), el precipitado de color blanco se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó al aire. La torta húmeda se secó al vacío a presión constante, produciendo 1-[5-(ciano-isopropil)-indan-1-il]-3-(1 H-indazol-4-il)-urea (3,32 g, 93%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) mlz: 360,07 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C21H21N5O-0,4H2O: C, 68,80; H, 5,99; N, 19,10. Encontrado: C, 68,94; H, 5,72; N, 18,95.
Ejemplo 58
N-1H-indazol-4-il-N'-{5-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 58A
5-(4-Trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción de que se usó 4-trifluorometilpiperidina en lugar de piperidina en Ej. 16A.
Ejemplo 58B
Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 5-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 58A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI)502(M+1).
Ejemplo 58C
N-1H-indazol-4-il-N'-{5-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}urea
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto en Ej. 58B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 444,1 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,56 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,73 (d, 2H), 5,09 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 59
N-1H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidroisoquinolin-2(1 H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
Ejemplo 59A
5-(cis-Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción de que se usó octahidroisoquinolina en lugar de piperidina en Ej. 16A.
Ejemplo 59B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(cis-octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 59A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 488 (M+1). Ejemplo 59C N-1H-indazol-4-il-N'-(5-cis-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 59B de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,33 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,57 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 2: 44 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 5,09 (c, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
Ejemplo 60 N-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 60A
5[1,4']Bipiperidinil-1'-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción de que se usó[1,4']bipiperidinil en lugar de piperidina en Ej. 16A. Ejemplo 60B Éster metílico del ácido 4-[3-(5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-[1,4']bipiperidinil-1'-il-indan-1-ilamina (Ej. 60A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 517 (M+1).
Ejemplo 60C N-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 60B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 459,20 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,39 (m, 2H), 1,48 (m, 5H), 1,75 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 5H), 2,61 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 5,07 (c, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C27H34N6O·0,25 H2O: C, 70,03; H, 7,51; N, 18,15. Encontrado: C, 69,97; H, 7,36; N, 18,29.
Ejemplo 61 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 61A 5-(4-Fenil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción
de que se usó 4-fenil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 16A. Ejemplo 61B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(4-fenil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(4-fenil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 61 A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 510 (M+1). Ejemplo 61C N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 61B de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 452,20 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,8 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 5,12 (c, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C28H29N5O·0,1H2O: C, 74,18; H, 6,49; N, 15,45. Encontrado: C, 74,09; H, 6,35; N, 15,58.
Ejemplo 62 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 62A 5-(4-Fenil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción
de que se usó 4-fenil-piperazina en lugar de piperidina en Ej. 16A. Ejemplo 62B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(4-fenil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(4-fenil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 62A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 511 (M+1). Ejemplo 62C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-fenilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ej. 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 453,16 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,82 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,27 (s, 8H), 5,10 (c, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (c, 4H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C27H28N6O: C, 71,66; H, 6,24; N, 18,57. Encontrado: C, 71,40; H, 6,10; N, 18,62.
Ejemplo 63 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 63A 5-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción
de que se usó 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 16A. Ejemplo 63B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 63A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplo 63C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir del compuesto en Ej. 62B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/r. 390,12 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,94 (d, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 5,10 (c, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,83 (m,2H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,98 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O: C, 70,92; H, 6,99; N, 17,98. Encontrado: C, 70,75; H, 6,63; N, 17,74.
Ejemplo 64
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 64A 5-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 16A-16C, con la excepción
de que se usó 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 16A. Ejemplo 64B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 64A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplo 64C N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 64B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 390,10 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,92 (d, 3H), 1,02 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,28 (t, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 5,10 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (c, 2H), 7,67 (d,1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,2H2O: C, 70,27; H, 7,03; N, 17,82. Encontrado: C, 70,15; H, 6,63; N, 17,74.
Ejemplo 65 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 65A 1-(1-Amino-indan-5-il)-piperidin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, con la
excepción de que se usó piperidin-2-ona en lugar de piperidina en el Ej. 16A. Ejemplo 65B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(2-oxo-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 1-(1-amino-indan-5-il)-piperidin-2-ona (Ej. 65A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplos 65C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-oxopiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 65B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 390,07 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,85 (m, 5H), 2,37 (t, 2H), 2,47 (m, 1H),2,85(m, 1H), 2,94 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 5,17 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H23N5O2·0,8H2O: C, 65,43; H, 6,14; N, 17,34. Encontrado: C, 65,40; H, 6,45; N, 17,41.
Ejemplo 66 N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 66A 5-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 16A-16C, con la
excepción de que se usó 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 16A.
Ejemplo 66B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 66A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplo 66C
N-1H-indazol-4-il-N'-[5-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 66B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 390,17 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (d, 3H), 1,54 (m, 4H), 1,77 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,08 (c, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,6H2O: C, 69,01; H, 7,10; N, 17,49. Encontrado: C, 68,78; H, 6,71; N, 17,48.
Ejemplo 68 N-(4-azepan-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'=1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 68A 4-Azepan-1-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, con la
excepción de que se usó azepano en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 68B Éster metílico del ácido 4-[3-(4-azepan-1-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-azepan-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 68A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 434 (M+1). Ejemplo 68C
N-(4-azepan-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 68B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 390,14 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,59 (s, 4H), 1,75 (s, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,85 (m,1H), 2,94 (m, 1H), 5,11 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,6H2O: C, 69,01; H, 7,10; N, 17,49. Encontrado: C, 69,26; H, 6,95; N, 16,89.
Ejemplo 69 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 69A 4-(4-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, con la
excepción de que se usó 4-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 69B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(4-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 69A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1).
Ejemplo 69C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 69B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 390,15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,98 (d, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,20 (d, 1H), 5,18 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d,
1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,2H2O: C, 70,27; H, 7,03; N, 17,82. Encontrado: C, 70,36; H, 7,20; N, 17,69. Ejemplo 70 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(3-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 70A 4-(3-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 3-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 70B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(3-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 70A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplo 70C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 390,15 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,93 (t, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,75 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 5,18 (c, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,5H2O: C, 69,32; H, 7,08; N, 17,57. Encontrado: C, 69,24; H, 7,06; N, 17,36.
Ejemplo 71 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 71A 4-(2-Metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 2-metil-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 71B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(2-metil-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 71 A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 448 (M+1). Ejemplo 71C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 70B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 390,10 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,87
(t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,62 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O·0,9H2O: C, 68,09; H, 7,15; N, 17,26. Encontrado: C, 67,98; H, 6,81; N, 17,12.
Ejemplo 72
N-1H-indazol-4-il-N'-[(7R)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-(1H-indazol-4-il)3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea (Ej. 56E) usando una columna quiral ChiralCel OD. [α]D: +89,5 º (sal HCI, c: 1,02, MeOH). MS (ESI) mlz. 376,00 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,56 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H25N5O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65. Encontrado: C, 70,45; H, 6,91; N, 18,00.
Ejemplo 73
N-1H-indazol-4-il-N'-[(1S)-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-(1H-lndazol-4-il)3-(4-piperidin-1-il-indan-1-il)-urea (Ej. 56E) usando una columna quiral ChiralCel OD. [α]D: -98,5º (sal HCI, c: 1,02, MeOH). MS (ESI) mlz: 376,00 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,56 (m,2H), 1,65 (m,4H), 1,78 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H25N5O: C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65. Encontrado: C, 70,18; H, 6,93; N, 18,42.
Ejemplo 74
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea
Ejemplo 74A
4-Pirrolidin-1-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción de que se usó pirrolidina en lugar de piperidina en Ej. 56B.
Ejemplo 74B
Éster metílico del ácido 4-[3-(4-pirrolidin-1-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-pirrolidin-1-il-indan-1-ilamina (Ej. 74A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 420 (M+1). Ejemplo 74C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-pirrolidin-1-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea
El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 74B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 362,11 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 5: 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 5,09 (c, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,71 (dd, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C21H23N5O: C, 67,07; H, 6,16; N, 18,62. Encontrado: C, 67,08; H, 6,14; N, 18,39.
Ejemplo 75
N-[(1R)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(cianoisopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea (Ej. 57E) usando una columna quiral ChiralCel OD. [α]D: +35,4º (c: 1,04, MeOH). MS (ESI) mlz. 360,07 [M+H]+1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H),5,19(c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1 H). Anal Calc. para C21H21N5O·0,3H2O: C, 69,14; H, 5,97; N, 19,20. Encontrado: C, 69,08; H, 5,95; N, 19,31.
Ejemplo 76
N-[(1S)-5-(1-ciano-1-metiletil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por separación quiral del compuesto racémico correspondiente 1-[5-(cianoisopropil)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea (Ej. 57E) usando una columna quiral ChiralCel OD. MS (ESI) mlz. 360,07 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C21H21N5O·0,45H2O:C, 68,63; H, 6,01; N, 19,05. Encontrado: C, 68,82; H, 5,89; N, 18,36.
Ejemplo 77
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 77A 4-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 56B-56C, con la
excepción de que se usó 2-metil-pirrolidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 77B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 77A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 420 (M+1). Ejemplo 77C
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(2-metilpirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 77B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 376,12 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,00 (t, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,64 (m, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C22H25N5O:C, 70,38; H, 6,71; N, 18,65. Encontrado: C, 65,16; H, 5,42; N, 16,53.
Ejemplo 78 N-[4-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 78A 4-(2-Aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 2-aza-biciclo[2,2,1]heptano en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 78B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2-metil-pirrolidin-1-il)-indan-1-il]-ureido)-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(2-aza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 78A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 446 (M+1). Ejemplo 78C
N-[4-(2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 78B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 388,13 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,30
(m, 1H), 1,46 (d, 1H), 1,64 (m,4H), 1,79 (m, 1H),2,27(m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,15 (m, 1H),3,62(m, 1H),4,10(d, 1H),5,09(m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,61 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C23H25N5O·1,7 H2O: C, 66,07; H, 6,85; N, 16,75. Encontrado: C, 66,18; H, 6,77; N, 16,24.
Ejemplo 79 N-[4-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 79A 4-(8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 8-azabicilo[3,2,1]octano en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 79B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-indan-1-ilamina (Ej. 79A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1 -dimetil-etil}-indan-1ilamina. MS (DCI) 460 (M+1). Ejemplo 79C
N-[4-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 79B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z. 401,98 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,42 (d, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,67-1,90 (m,7H),1,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 5,12 (c, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C24H27N5O·0,5H2O·0,2TEA: C, 70,27; H, 7,25; N, 16,91. Encontrado: C, 70,08; H, 7,50; N, 17,36.
Ejemplo 80 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 80A
4-Trifluorometil-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ej. 57B-57C, con la excepción de que se usó 2-trifluorometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en Ej. 57B. Ejemplo 80B 4-Trifluorometil-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 4-trifluorometilindan-1-ona (Ej. 80A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 80C Éster metílico del ácido 4-[3-(4-trifluorometil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 361, con la excepción de
que se usó 4-trifluorometil-indan-1-ilamina (Ej. 80B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 419 (M+1). Ejemplo 80D
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 80C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 360,92 [M-H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,93 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,02 (m, 1H),3,13(m, 1H), 5,27(c, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65
(m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C18H15N4OF3: C, 60,00; H, 4,20; N, 15,55. Encontrado: C, 59,73; H, 3,98; N, 15,24. Ejemplo 81 N-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 81A
4-Cloro-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ej. 57D, con la excepción de que se usó 4-cloro-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo.
Ejemplo 81B Éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-cloro-indan-1-ilamina (Ej. 81 A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 385 (M+1). Ejemplo 81C
N-(4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 81B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 326,92 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,88 (m,1H), 2,54 (m,1H), 2,88 (m, 1H),2,99(m, 1H),5,31 (c, 1H), 6,79 (d,1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H),13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C17H15N4OCI: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14. Encontrado: C, 62,29; H, 4,41; N, 16,85.
Ejemplo 83 N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea Ejemplo 83A 4-trifluorometoxi-indan-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ej. 57B-57C, con la excepción de
que se usó 2-trifluorometoxi-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en Ej. 57B. Ejemplo 83B 4-Trifluorometoxi-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en los Ejemplos 1C y 1D, con la
excepción de que se usó 4-trifluorometoxi-indan-1-ona (Ej. 83A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 83C Éster metílico del ácido 4-[3-(4-trifluorometoxi-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-trifluorometoxi-indan-1-ilamina (Ej. 83B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS(DCI)435(M+1). Ejemplo 83D
N-1H-indazol-4-il-N'-[4-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 83C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz 376,88 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,91 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 5,30 (c, 1H), 6,81 (d,1 H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C19H15N4O2F3: C, 57,45; H, 4,02; N, 14,89.
Encontrado: C, 57,25; H, 3,96; N, 14,68. Ejemplo 84 N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 84A 4-Bromo-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ej. 57D, con la excepción de que se
usó 4-bromoindan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. Ejemplo 84B Éster metílico del ácido 4-[3-(4-bromo-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-bromoindan-1-ilamina (Ej. 84A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 431 (M+1). Ejemplo 84C
N-(4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 84B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz 372,78 [M+H]+1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,88 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 5,30 (c,1 H), 6,80 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C17H15N4OBr: C, 55,00; H, 4,07; N, 15,09. Encontrado: C, 54,89; H, 3,81; N, 14,93.
Ejemplo 85 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoqunolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea Ejemplo 85A 4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó octahidroisoquinolina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 85B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(octahidro-isoquinolin-2-il)-indan-1-ilamina (Ej. 85A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1 -dimetiletil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 488 (M+1). Ejemplo 85C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-octahidroisoquinolin-2(1H)-il-2,3-dihidro-1H-inden-1H-il)urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 85B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/r. 430,13 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ:1,202,04 (m, 13H), 2,38-3,22 (m, 7H), 5,16 (m,1H), 6,68 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s,1H), 8,62 (d, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C26H31N5O·0,5H2O: C, 71,21; H, 7,35; N, 15,97. Encontrado: C, 71,10; H, 7,67; N, 15,95.
Ejemplo 86 N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea Ejemplo 86A 4-cianometil-indan-1-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ej. 57B-57C, con la excepción de que se usó 2-cianometil-bromobenceno en lugar de 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionitrilo en Ej. 57B. Ejemplo 86B (1-Amino-indan-4-il)-acetonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1C y 1D, con la excepción
de que se usó 4-cianometil-indan-1-ona (Ej. 86A) en lugar de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 86C Éster metílico del ácido 4-[3-(4-cianometil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó (1-aminoindan-4-il)-acetonitrilo (Ej. 86B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 390 (M+1). Ejemplo 86D
N-[4-(cianometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 86 ºC de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 331,96 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,85 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,22 (c, 1H), 6,74 (d,1 H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H). 7,33 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C19H17N5O: C, 68,87; H, 5,17; N, 21,13. Encontrado: C, 68,49; H, 4,91; N, 20,92.
Ejemplo 87 N-1H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea Ejemplo 87A 4-Metil-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ej. 57D, con la excepción de que se
usó 4-metil-indan-1-ona en lugar de 2-metil-2-(1-oxoindan-5-il)-propionitrilo. Ejemplo 87B Éster metílico del ácido 4-[3-(4-metil-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-metil-indan-1-ilamina (Ej. 87A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 365 (M+1). Ejemplo 87C
N-1H-indazol-4-il-N'-(4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 87B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 306,96 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,81 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,48 (m,1H), 2,76 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 5,21 (c, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,05-7,24 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C18H18N4O: C, 70,57; H, 5,92; N, 18,29. Encontrado: C, 70,35; H, 5,80; N, 18,00.
Ejemplo 88 1-[(R)-5-cloro-indan-1-il)-3-(1 H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 88A 5-(R)-Cloro-indan-1-ilamina
5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamina (3,13 g, 18,7 mmol), N-acetil-(D)-leucina (3,24 g, 18,7 mmol) se disolvieron en etanol a reflujo (125 ml). La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con EtOH frío. Después, el sólido se suspendió de nuevo en etanol (45 ml) y se llevó a reflujo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El sólido se secó a 40 ºC a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,9 g) en forma de una sal
Ejemplo 88B Éster metílico del ácido 4-[3-(R)5-cloro-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(R)-Cloroindan-1-ilamina (Ej. 88A) en forma de una base libre en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)indan-1-ilamina. MS (DCI) 385 (M+1). Ejemplo 88C
1-[(R)-5-cloro-indan-1-il)-3-(1H-indazo-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 88B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). [α]D: +33,2º (c: 1,0,1:1 MeOH:DMSO) MS (ESI) mlz. 327,02 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,85 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 5,17 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,34 (m,2H), 7,66 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C17H15N4OCI: C, 62,48; H, 4,63; N, 17,14. Encontrado: C, 62,57; H, 4,52; N, 17,17.
Ejemplo 90 1-[5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 90A 5-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó tiomorfolina 1,1-dioxano en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 90B Éster metílico del ácido 4-{3-[5-(1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-il]-ureido)-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 5-(1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-indan-1-ilamina (Ej. 90A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1 -dimetiletil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 484 (M+1). Ejemplo 90C
1-[5-(1,1-Dioxo-1-tiomofolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 90B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z. 425,91 [H+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,82 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 3,75 (s, 4H), 5,10 (c, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Anal Calc. para C21H23NsO3S·0,6H2O·0,4Ni: C, 54,87; H, 5,31; N, 15,23. Encontrado: C, 54,85; H, 5,32; N, 15,48.
Ejemplo 91 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-urea Ejemplo 91A 4-Morfolin-4-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó morfolina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 91B
Éster metílico del ácido 4-[3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-morfolin-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 91A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 436 (M+1).
Ejemplo 91C 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 91B de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/r. 377,91 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ:1,79 (m, 1H), 2,44 (m,1H), 2,79 (m,1 H), 2,90 (m, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (c,2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C21H23N5O2: C, 66,83; H, 6,14; N, 18,55. Encontrado: C, 66,63; H, 5,99; N, 18,29.
Ejemplo 92 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-urea Ejemplo 92A 4-[1,4]Oxazepan-4-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó [1,4] oxazepan en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 92B Éster metílico del ácido 4-[3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 3-[1,4]oxazapan-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 92A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 450 (M+1). Ejemplo 92C
1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-[1,4]oxazepan-4-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 92B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz 392,12 [M+H]+1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,76 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 5,13 (c, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C22H25N5O2·0,26MeOH: C, 66,87; H, 6,56; N, 17,52. Encontrado: C, 67,06; H, 6,32; N, 17,11.
Ejemplo 93 1-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 93A 4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 2,6-dimetil-morfolina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 93B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-ilamina (Ej. 93A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 463 (M+1). Ejemplo 93C
1-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-indan-1-il]-3-(1H-indaol-4-il)-urea
El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 93B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 406,18 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 5H), 1,26 (dd, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,24 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,72 & 4,05 (par de m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,99 (d,1 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C23H27N5O2: C, 68,13; H, 6,71; N, 17,27. Encontrado: C, 68,28; H, 6,71 ;N, 16,98,
Ejemplo 94
1-(1H-lndazol-4-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-urea
Ejemplo 94A
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción de que se usó 1-metil-piperazina en lugar de piperidina en Ej. 56B.
Ejemplo 94B
Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 94A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 449 (M+1).
Ejemplo 94
1-(1H-lndazol-4-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-indan-1-il]-urea
El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 94B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z. 391,13 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,78 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,48 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 5,16 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H26N6O·0,8H2O·1,2MeOH: C, 62,85; H, 7,37; N, 18,96. Encontrado: C, 62,73; H, 7,48; N, 18,91,
Ejemplo 95
1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-urea
Ejemplo 95A
O-metil-oxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona
Se añadió O-metiloxima de 4-bromoindan-1-ona (720 mg, 3,0 mmol) a una mezcla de ácido piridin-3-borónico (406 mg, 3,3 mmol), carbonato sódico (477 mg, 4,5 mmol) y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (122 mg, 0,15 mmol) en 7:2:3 DME: EtOH:H2O (15 ml). La mezcla agitada se calentó a 160 ºC durante 3 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y después gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar un aceite de color pardo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato al 70% de etilo en hexano. Se obtuvo O-metiloxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona (667 mg, 93%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) mlz: 239,1 [M+H]+ .1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,81 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,48-7,51 (par de dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,94-7,97 (par de dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H).
Ejemplo 95B
4-Piridin-3-il-indan-1-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, con la excepción de que se usó O-metil-oxima de 4-piridin-3-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona.
Ejemplo 95C
Ester metílico del ácido 4-[3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-Piridin-3-ilindan-1-ilamina (Ej. 95B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1).
Ejemplo 95 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-3-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 95C de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370,07 [M+M]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ:1,84 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 5,30 (c, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,50-7,53 (par de dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,92 (dt, 1H), 8,07 (t, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H19N5O: C, 71,53; H, 5,18; N, 18,96. Encontrado: C, 71,27; H, 5,21; N, 18,90.
Ejemplo 96 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-urea Ejemplo 96A O-metil-oxima de 4-piridin-4-il-indan-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95A, con la excepción de
que se usó ácido piridin-3-borónico en lugar de ácido piridin-3-borónico. Ejemplo 96B 4-Piridin-4-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, con la excepción de
que se usó O-metiloxima de 4-piridin-4-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 96C Éster metílico del ácido 4-[3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-ureido]-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-piridin-4-il-indan-1-ilamina (Ej. 96B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1). Ejemplo 96
1-(H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-4-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 96C de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z: 370,00 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,84 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 5,28 (q. 1H), 6,78 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (m, 3H), 13,01 (s, 1H). Anal Calc. para C22H19N5O: C, 71,53; H, 5,18; N, 18,96. Encontrado: C, 71,22; H, 5,07; N, 18,79.
Ejemplo 97 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-urea Ejemplo 97A O-metil-oxima de 4-piridin-2-il-indan-1-ona Se añadió bromuro de 2-piridinio (10 ml, 5 mmol, 0,5 M en TH F) a O-metil-oxima de 4-bromoindan-1-ona (600 mg,
2,5 mmol) y Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución en agitación se calentó a 120 ºC durante 10 minutos en el microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y después gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar un aceite de color pardo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-40% en hexano. Se obtuvo Ometiloxima de 4-piridin-2-ilindan-1-ona (326 mg, 55%) en forma de un aceite de color amarillo. MS (DCI/NHg) mlz: 239,09 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,36-7,38 (par de dd, 1H), 7,43 (t,
1H), 7,64 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,75 (dt, 1H), 7,91 (td, 1H), 8,68-8,69 (par de dd, 1H).
Ejemplo 97B 4-Piridin-2-il-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1D, con la excepción de
que se usó O-metil-oxima de 4-piridin-2-il-indan-1-ona en lugar de O-metiloxima de 5-terc-butil-1-indanona. Ejemplo 97C
Éster metílico del ácido 4-[3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-ureido]-1-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-piridin-2-il-indan-1-ilamina (Ej. 97B) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1-ilamina. MS (DCI) 428 (M+1).
Ejemplo 97 1-(1H-lndazol-4-il)-3-(4-piridin-2-il-indan-1-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 97C de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 370,0 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ:1,83 (m,1 H), 2,47 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 5,29 (c, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,91 (td, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69-8,70 (par de dd, 1H), 13,01 (s, 1H). Anal Calc. para C22H19N5O·0,16H2O: C, 70,97; H, 5,23; N, 18,81. Encontrado: C, 70,93; H, 5,21; N, 18,91.
Ejemplo 98 1-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1-H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 98A 4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 4-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 98B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 98A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 452 (M+1).
Ejemplo 98C El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 98B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 394,08 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,75-2,08 (m, 5H), 2,45 (m, 1H), 2,74-3,14 (m, 6H), 4,76-4,92 (par de 7,1 H), 5,19 (c,1 H), 6,67 (d,1 H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H24N5OF·0,38H2O: C, 66,01; H, 6,23; N, 17,49. Encontrado: C, 66,10; H, 6,54; N, 17,22.
Ejemplo 99 1-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 99A 4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 3-fluoro-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 99B
Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de que se usó 4-(3-fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 99A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 452 (M+1).
Ejemplo 99C 1-[4-(3-Fluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 99B de acuerdo con el procedimiento de
desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz. 394,11 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,62-1,98 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,73-3,03 (m, 5H), 3,11 (m, 1H), 4,72-4,88 (par de m, 1H), 5,19 (c, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 12,99 (s, 1H). Anal Calc. para C22H24N5OF·0,18H2O: C, 66,61; H, 6,19; N, 17,65. Encontrado: C, 66,66; H, 6,61; N, 17,51.
Ejemplo 100 1-[4-(3,3-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 100A 4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 3,3-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 100B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido}-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 100A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 470 (M+1). Ejemplo 100C
1-[4-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 100B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) mlz: 412,04 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,82 (m, 3H), 2,04 (7,2H), 2,46 (m,1H), 2,81 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 3,29 (t, 1H), 5,20 (c, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H23N5OF2·0,98H2O: C, 61,58; H, 5,86; N, 16,32. Encontrado: C, 61,63; H, 5,32; N, 15,95.
Ejemplo 101 1-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 101A 4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en Ejemplos 56B-56C, con la excepción
de que se usó 4,4-difluoro-piperidina en lugar de piperidina en Ej. 56B. Ejemplo 101B Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-ureido)-indazol-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 36I, con la excepción de
que se usó 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-ilamina (Ej. 101 A) en lugar de 5-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-indan-1ilamina. MS (DCI) 470 (M+1). Ejemplo 101C
1-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-indan-1-il]-3-(1H-indazol-4-il)-urea
El compuesto del título se preparó a partir el compuesto del Ej. 101B de acuerdo con el procedimiento de desprotección, usando NaOH 5 M en metanol (ejemplo 9). MS (ESI) m/z. 412,04 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,80 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 2,46 (m, 1H), 2,81 (m,1H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 5,20 (c, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (c, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 13,00 (s, 1H). Anal Calc. para C22H23N5OF2: C, 64,22; H, 5,63; N, 17,02. Encontrado: C, 64,49; H, 5,50; N, 16,72.
(5)
Determinación de la Actividad Biológica
(a)
Datos In Vitro -Determinación de las Potencias de Inhibición
El medio Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (con 4,5 mg/ml de glucosa) y el suero bovino fetal se obtuvieron de Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). La solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/ml de glucosa y 3,6 mg/l de piruvato de Na, sin rojo fenol), la L-glutamina, la higromicina B y la Lipofectamine™ se obtuvieron de Life Technologies (Grand Island, NY). El sulfato G418 se obtuvo de Calbiochem-Novabiochem Corp (San Diego, CA). La capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) se obtuvo de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). El fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi] -2-oxietil]-glicina, (éster de acetiloxi)metilo) se adquirió de Molecular Probes (Eugene, OR).
Los ADNc para el receptor VR1 humano se asilaron por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) de poli A+ARN de intestino delgado humano proporcionado por Clontech (Palo Alto, CA) usando cebadores diseñados circundantes a los codones de inicio y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes et al. Pain Vol. 88 páginas 205-215, 2000). Los productos de la PCR del ADNc resultantes se subclonaron en el vector de expresión de mamíferos pCIneo (Promega) y se secuenciaron completamente usando reactivos terminadores con colorante fluorescente (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division) y un secuenciador de ADN modelo de Perkin-Elmer Applied Biosystem o un analizador genético modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el ADNc del hVR1 se transfectaron individualmente en células de astrocitoma humano 1321N1 usando Lipofectamine™. Cuarenta y ocho horas después de transfección, las células resistentes a neomicina se seleccionaron con medio de cultivo que contenía geneticina 800 μg/ml (Gibco BRL). Las colonias individuales supervivientes se aislaron y exploraron para determinar la actividad del receptor VR1. Las células que expresan los receptores VR1 homoméricos recombinantes se mantuvieron a 37 °C en D-MEM que contenía L-glutamina 4 mM, G418 300 μg/ml (Cal-biochem) y suero bovino fetal al 10% en una atmósfera humedecida con CO2 al 5%.
La actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se determinó con un ensayo de afluencia de Ca2+ y medición de los niveles de Ca2+ intracelular ([Ca2+]i). Todos los compuestos se ensayaron sobre un intervalo de concentración semilogarítmico de 11 puntos. Las soluciones del compuesto se prepararon en D-PBS (4 x concentración final) y se diluyeron en serie a través de placas de cultivo de tejido de fondo en V de 96 pocillos usando una estación de trabajo automatizada robótica Biomek 2000 (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA). También se preparó una solución de capsaicina agonista de VR1 0,2 μM en D-PBS. Como indicador de los niveles relativos de [Ca2+]i se usó el colorante quelante de Ca2+ fluorescente, fluo-4, en un formato de 96 pocillos, usando un lector de placas de formación de imágenes mediante láser fluorescente (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Las células se cultivaron hasta confluencia en placas de cultivo de tejido de pared oscura de 96 pocillos. Después, antes del ensayo, las placas se cargaron con 100 μl por pocillo de fluo-4 AM (2 μM, en D-PBS) durante 1-2 horas a 23 °C. El lavado de las células se realizó para eliminar el fluo-4 AM extracelular (2 x 1 ml de D-PBS por pocillo), y después de esto, las placas se colocaron en la cámara lectora del instrumento FLIPR. A las células se añadieron 50 μl de la solución del compuesto a la señal de tiempo de 10 segundos del desarrollo experimental. Después, tras un tiempo de propagación de 3 minutos, se añadieron a la solución 50 μl de capsaicina a la señal de tiempo de 190 segundos (concentración final 0,05 μM) (volumen final = 200 μl) para estimular al receptor VR1. La duración de tiempo del desarrollo experimental fue de 240 segundos. Las lecturas de fluorescencia se realizaron a intervalos de 1 a 5 segundos durante el ciclo del desarrollo experimental. El aumento máximo en unidades relativas de fluorescencia (línea basal negativa) se calculó desde la señal de tiempo de 190 segundos hasta el final del desarrollo experimental y se expresó como un porcentaje de la respuesta (control) de capsaicina 0,05 μM. Los ajustes de curva de los datos se resolvieron usando una ecuación Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prism® (programa informático GraphPad, Inc., San Diego, CA), y se calcularon los valores CI50.
Se encontró que los compuestos de la presente invención eran antagonistas del receptor vaniloide del subtipo 1 (VR1) con valores CI50 de aproximadamente 2200 nM de aproximadamente 1,0 nM. En un intervalo preferido, los compuestos ensayados tenían valores CI50 de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 1,0 nM.
(b) Datos In Vivo -Determinación del Efecto Antinociceptivo
Los experimentos se realizaron en 400 ratones 129J macho adultos (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), que pesaban de 20-25 g y se usaron ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Wilmington, MA) que pesaban 200300 gramos. Los animales se mantuvieron en un vivario, mantenido a 22 °C, con un ciclo de luz-oscuridad alternante de 12 horas con alimento y agua disponible a discreción. Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo de luz. Los animales se dividieron aleatoriamente en grupos separados de 6 animales cada uno. Cada animal se usó en un sólo experimento y se sacrificó inmediatamente después de acabar el experimento. Todos los procedimientos de manipulación de los animales y experimentales se aprobaron por el Comité IACUC.
El ensayo antinociceptivo usado era una modificación del ensayo de constricción abdominal descrito en Collier, et al., Br. J. Pharmacol Chemother. Vol. 32 páginas 295-310 (1968). Cada animal recibió una inyección intraperitoneal (i.p.) de 0,3 ml de ácido acético al 0,6% en solución salina normal para provocar contorsiones. Los animales se colocaron individualmente en cilindros transparentes para la observación y cuantificación de la constricción abdominal. La constricción abdominal se definió como una constricción moderada y alargamiento pasando caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañado por una ligera contorsión del tronco y seguido por extensión bilateral de las extremidades posteriores. El número total de constricciones abdominales se registró de 5 a 20 minutos después de la inyección con ácido acético. Los valores DE50 se determinaron basándose en la inyección
i.p.
En otro ensayo antinociceptivo usado era un ensayo de hiperalgesia térmica inducida por adyuvante completo de Freund completo (CFA) descrito en Pircio et al. Eur J Pharmacol. Vol. 31 (2) páginas 207-215 (1975). La hiperalgesia inflamatoria crónica se indujo en un grupo de ratas después de la inyección de adyuvante completo de Freund (CFA, 50%, 150 μl) en la superficie plantar de la pata trasera derecha 48 horas antes del ensayo. Los umbrales nociceptivos térmicos se midieron en tres grupos de ratas diferentes. Los valores DE50 se determinaron basándose en la administración oral.
Se encontró que los compuestos de la presente invención ensayados tenían efectos antinociceptivos con valores DE50 de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
Los datos in vitro e in vivo demuestran que los compuestos de la presente invención antagonizan al receptor VR1 y son útiles para el tratamiento del dolor.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para mejorar o prevenir trastornos adicionales tales como, pero sin limitación, hiperalgesia térmica inflamatoria, hiperactividad de la vejiga e incontinencia urinaria como describen Nolano, M. et al., Pain Vol. 91 página 135); Caterina, M. J. y Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, páginas 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389 páginas 816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 página 60 (2000); y Davis, J. et al., Nature Vol. 405 páginas 183-187 (2000).

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que -está ausente o un enlace sencillo; X1 es CR1; X2 es N o CR2; X3 es N, NR3o CR3;
    10 X4 es un enlace o CR4; X5 es N; con la condición de que al menos uno de X2 y X3 sea N; Z1 es O; Z2 es NH;
    15 Ar1 es
    imagen1
    cada uno de R1, R3, R5, R6, R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alquiloxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilacarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
    20 cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZAZB) sulfonilo; cada uno de R2 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
    25 alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZA-ZNB)alquilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH-y (ZAZBN)C(=NH)NH-;
    30 R8a es hidrógeno o alquilo; R8b está ausente; R9, R10, R11 y R12 se selecciona individualmente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo,
    35 haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heteroarilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo y (ZA-ZBN)sulfonilo, en el que cada uno de ZA yZB es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo o arilalquilo, con la condición de que al menos uno de R9, R10, R11 o R12 sea distinto de hidrógeno, o R10 y R11 tomados junto con los átomos a los que
    están unidos formen un cicloalquilo, cicloalquenilo o anillo heterociclo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo y halógeno; RA es hidrógeno o alquilo; y RB es alquilo, arilo o arilalquilo.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -es un enlace sencillo; Ar1 es CR3; X4 es CR4; X3 es N; R1, R4, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo; y R2 es hidrógeno o alquilo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno y hidroxialquilo; y R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y heterociclo.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3,R5,R6, R7 y R8 son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo, alquilo y alquilcarbonilo; R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cianoalquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente;
    X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 es heterociclo.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    -está ausente; X1 es CR1; X2 es N; X3 es NR3; X4 es un enlace; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y hidroxialquilo; R3, R5, R6, R7 y R8a son hidrógeno; y al menos uno de R9, R10, R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en azabicicilooctilo, azabicicloheptilo, isoquiolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o hexahidro-1H-azepinilo.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1 -(5-terc-butil-indan-2-il)-3-(1Hindazol-4-il)-urea.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado el grupo que consiste en dolor, hiperactividad de vejiga, incontinencia urinaria e hiperalgesia térmica inflamatoria, mediante la inhibición del receptor valinoide subtipo 1 en un mamífero, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno es dolor.
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