KR101138216B1 - 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１) 수용체를 억제하는융합 화합물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１) 수용체를 억제하는융합 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭, 당해 화합물을 사용하여 포유동물에서 VR1 수용체를 억제하는 방법, 포유동물에서 통증을 억제하는 방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 화합물의 제조방법이 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112005072423614-pct00240
위의 화학식 I에서,
X1 내지 X5, R5 내지 R8b, Z1 내지 Z2 및 Ar1은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
Figure R1020057023829
바닐로이드 수용체 아형 1 수용체, 통증, 방광 과활동, 요실금

Description

바닐로이드 수용체 아형 １(ＶＲ１) 수용체를 억제하는 융합 화합물{Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1(VR1) receptor}
본원은 2003년 6월 12일자로 출원된 미국 가특허원 제60/477894호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 바닐로이드(vanilloid) 수용체 활성에 의해 유발되거나 악화되는 질환 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 통증, 방광 과활동 또는 요실금 치료에 유용하다.
통각수용기는 화학, 기계, 열 및 양성자(pH<6) 양상을 포함하여 각종 유해한 자극에 의해 활성화되는 주요 감각 구심성(C 및 Aδ 섬유) 신경세포이다. 친유성 바닐로이드인 캡사이신(capsaicin)은 VR1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캡사이신 수용체를 통해 주요 감각 섬유를 활성화한다. 캡사이신의 피내 투여는 초기 화상 또는 열감 후 긴 진통 기간을 특징으로 한다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 주요 감각 구심성 신경 말단의 캡사이신 유도된 탈감작화에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 따라서, 오래 지속되는 캡사이신의 항통각작용은 캡사이신 동족체의 진통제로서의 임상적 사용을 가속화시킨다. 또한, 캡사이신 수용체 길항제인 캡사제핀(capsazepine)은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. VR1 수용체는 또한 방광을 자극하는 감각 구심성 신경에 편재되어 있다. 캡사이신 또는 레시니페라톡신(resiniferatoxin)은 방광에 주입시 실금 증상을 경감시키는 것으로 나타났다.
VR1 수용체는 몇 가지 방식으로 활성화될 수 있기 때문에 유해한 자극의 "다형 검출기(polymodal detector)"라고 한다. 수용체 채널은 캡사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로 리간드 게이티드 이온 채널(ligand-gated ion channel)로서 분류된다. 캡사이신에 의한 VR1 수용체 활성화는 경쟁 VR1 수용체 길항제인 캡사제핀에 의해 차단될 수 있다. 이 채널은 양성자에 의해서도 활성화될 수 있다. 약한 산성 조건(pH 6 내지 7)하에 캡사이신의 수용체에 대한 친화도는 증가하는 반면, pH 6 미만에서는 채널의 직접적인 활성화가 일어난다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르는 경우, 채널은 개방된다. 따라서, 리간드 부재하에 열은 채널을 바로 제어할 수 있다. 캡사이신의 경쟁 길항제인 캡사이신 동족체 캡사제핀은 캡사이신, 산 또는 열에 응답하는 채널의 활성화를 차단한다.
채널은 비특이성 양이온 도관이다. 세포외 나트륨과 칼슘은 둘 모두 채널 기공을 통해 유입되어 세포 막 탈분극을 야기한다. 이러한 탈분극은 신경세포 흥분성을 증가시켜 활동 전위 점화 및 유해 신경 자극의 척수로의 전달을 일으킨다. 또한, 말초신경 말단의 탈분극은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP와 같은 염증성 펩티드의 방출을 일으켜 조직의 말초신경 감작화를 증가시킬 수 있다.
최근에, 두 그룹이 VR1 수용체 결핍 "녹아웃(knock-out)" 마우스(VR1(-/-))의 생성을 보고했다. 이들 동물로부터의 감각 뉴런(후근절)의 전기생리학적 연구는 캡사이신, 열 및 감소된 pH를 포함하여 유해한 자극에 의해 유발된 반응들의 현저한 부재를 드러냈다. 이들 동물은 어떠한 명백한 거동 손상도 나타내지 않았고 야생형 마우스에 비해 급성 비유해성 열 및 기계적 자극에 대한 반응에 있어서 차이가 없었다. VR1(-/-) 마우스는 또한 신경 손상 유도된 기계적 또는 열적 통각에 대한 민감성이 감소되지 않았다. 그러나, VR1 녹아웃 마우스는 내피 캡사이신의 유해 작용 및 강한 열(50 내지 55℃)에 대한 노출에 무감각했고 카라기난(carrageenan)의 내피 투여 후 열통각과민을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물은 신규한 VR1 길항제이고 통증, 방광 과활동 또는 요실금 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 화합물, 이들 화합물을 사용하여 포유동물에서의 VR1 수용체를 억제하는 방법, 포유동물에서 통증 억제방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure 112005072423614-pct00001
위의 화학식 I에서,
---은 존재하지 않거나, 단일 결합이고,
X1은 N 또는 CR1이고,
X2는 N 또는 CR2이고,
X3은 N, NR3 또는 CR3이고,
X4는 결합, N 또는 CR4이고,
X5는 N 또는 C이고,
단, X1, X2, X3 및 X4 중의 하나 이상은 N이고,
Z1은 O, NH 또는 S이고,
Z2는 결합, NH 또는 O이고,
Ar1은 화학식
Figure 112005072423614-pct00002
로 이 루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8a는 수소 또는 알킬이고,
R8b는 존재하지 않거나, 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐 옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고,
단 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA는 수소 또는 알킬이고,
RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
단 R8b는, X5가 N인 경우, 존재하지 않는다.
본 발명은 도면을 참고로 추가로 설명될 것이다.
도 1은 실시예 13A의 화합물에 대한 시차주사열량법(DSC)의 결과를 보여주고,
도 2는 실시예 13A의 화합물에 대한 X선 회절법(XRD)의 결과를 보여주고,
도 3은 실시예 13B의 화합물에 대한 DSC 결과를 보여주고,
도 4는 실시예 13B의 화합물에 대한 XRD 결과를 보여주고,
도 5는 실시예 13C의 화합물에 대한 DSC 결과를 보여주고,
도 6은 실시예 13C의 화합물에 대한 XRD 결과를 보여주고,
도 7은 실시예 13D의 화합물에 대한 DSC 결과를 보여주고,
도 8은 실시예 13D의 화합물에 대한 XRD 결과를 보여준다.
(1) 양태
주요 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭이 기재된다.
위의 화학식 I에서,
화학식 I
Figure 112005072423614-pct00003
---은 존재하지 않거나, 단일 결합이고,
X1은 N 또는 CR1이고,
X2는 N 또는 CR2이고,
X3은 N, NR3 또는 CR3이고,
X4는 결합, N 또는 CR4이고,
X5는 N 또는 C이고,
단, X1, X2, X3 및 X4 중의 하나 이상은 N이고,
Z1은 O, NH 또는 S이고,
Z2는 결합, NH 또는 O이고,
Ar1은 화학식
Figure 112005072423614-pct00004
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8a는 수소 또는 알킬이고,
R8b는 존재하지 않거나, 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고,
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고,
단 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고,
R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
RA는 수소 또는 알킬이고,
RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
단 R8b는, X5가 N인 경우, 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00005
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00006
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R8b는 존재하지 않고 R2, R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00007
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R2가 수소 또는 알킬이고 R8b는 존재하지 않고 R2 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이
Figure 112005072423614-pct00008
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R2가 수소 또는 알킬이고 R8b는 존재하지 않고 R2 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00009
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R8b는 존재하지 않고 R2 및 R13은 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00010
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R2가 수소 또는 알킬이고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---이 단일 결합이고 X1이 CR1이고 X2가 CR2이고 X4가 CR4이고 X3 및 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이
Figure 112005072423614-pct00011
이고 R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R2가 수소 또는 알킬이고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이
Figure 112005072423614-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R1, R3, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00013
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬, 할로겐 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R8b는 존재하지 않고 R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00014
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00015
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 무정형 형태가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염 형태가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3이 알콕시카보닐, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00017
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 헤테로사이클이고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112009034866471-pct00018
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로헵틸, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-아제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112009034866471-pct00019
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3이 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로헵틸, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-아제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, ---은 존재하지 않고 X1이 CR1이고 X2가 N이고 X3이 NR3이고 X4가 결합이고 X5가 N이고 Z1이 O이고 Z2가 NH이고 Ar1이 화학식
Figure 112005072423614-pct00020
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R8b는 존재하지 않고 R13이 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 방광 과활동을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 요실금을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 염증성 열 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VIa의 2-알킬 치환된 3-니트로-아닐린을 아세트산 속에서 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 VIb의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00021
화학식 VIb의 화합물을 알킬 클로로포르메이트와 염기로 처리하여 화학식 VIc의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00022
화학식 VIc의 화합물을 탄소상 팔라듐의 존재하에 메탄올과 같은 용매 속에서 수소 대기로 처리하여 화학식 VId의 화합물을 제공하는 단계(c):
Figure 112005072423614-pct00023
및
화학식 VId의 화합물을 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 화학식 VIe의 화합물로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계(d):
Figure 112005072423614-pct00024
를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005072423614-pct00025
위의 화학식 VI에서,
R1은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는 단계(b)에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기와 메틸 클로로포르메이트를 사용하고 단계(c) 및 단계(d)를 수행하여 화학식 VI의 화합물을 제공함을 포함하여 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄 속에서 삼염화알루미늄으로 처리한 후, 화학식 VIIa의 치환된 벤젠(여기서, R9, R10, R11 및 R12는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 가하여 화학식 VIIb의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00026
화학식 VIIb의 화합물을 진한 황산으로 처리하여 화학식 VIIc의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00027
화학식 VIIc의 화합물과 화학식 VIId의 화합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 플라스크 속에서 트리플로오로아세트산 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 또는 부재하에 톨루엔 또는 유사 용매 속에서 출발 물질을 기준으로 하여 대략 등몰량의 물이 수집될 때까지 가열한 후, 약 0℃ 이하의 온도에서 혼합물을 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 용액에 가하고, 화학식 VIIc의 화합물이 소모될 때까지 약 3시간 이상 동안 교반한 후, 물을 천천히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 화학식 VIIe의 화합물(이는 단계(d)에서 사용하기 전에 임의로 정제된다)을 제공하는 단계(c):
Figure 112005072423614-pct00028
및
화학식 VIIe의 화합물을 약 5 내지 20% 탄소상 팔라듐의 존재하에 산 함유 용매 속에서 약 40psi의 수소 대기로 처리하여 화학식 VII의 화합물(이는 임의로 정제된다)을 제공하는 단계(d):
Figure 112005072423614-pct00029
를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005072423614-pct00030
위의 화학식 VII에서,
R9, R10, R11 및 R12는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 단계(c)에서 에탄올 속에서 수소화붕소나트륨을 메탄올과 같은 용매 속에서 탄소상 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소 대기로 치환하고 단계(d)를 수행하여 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 메탄올을 용매로서 사용하여 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 1% 아세트산 함유 수성 메탄올을 포함하는 용매를 사용하여 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 6% 아세트산 함유 메탄올을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VIIe의 화합물이 단계(d) 이전에 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VIIe의 화합물이 단계(d) 이전에 토실레이트염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 토실레이트염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 처리하여 화학식 VIIIa의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00031
및
화학식 VIIIa의 화합물을 메탄올 속에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00032
를 포함하는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법이 기재된다.
Figure 112005072423614-pct00033
위의 화학식 VIII에서,
R1은 수소 또는 알킬이고,
R9, R10, R11 및 R12는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VI의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VI의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또 는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VI의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VII의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VII의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 화학식 VII의 화합물의 용도가 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IXa의 2-메틸 3-니트로-아닐린을 아세트산 속에서 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 IXb의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00034
화학식 IXb의 화합물을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기와 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 화학식 IXc의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00035
화학식 IXc의 화합물을 탄소상 팔라듐의 존재하에 메탄올과 같은 용매 속에서 수소 대기로 처리하여 화학식 IXd의 화합물을 제공하는 단계(c):
Figure 112005072423614-pct00036
및
화학식 IXd의 화합물을 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 화학식 IXe의 화합물로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계(d):
Figure 112005072423614-pct00037
를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005072423614-pct00038
본 발명의 또 다른 양태는 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄 속에서 삼염화알루미늄으로 처리한 후, 화학식 Xa의 3급-부틸 벤젠을 가하여 화학식 Xb의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00039
화학식 Xb의 화합물을 진한 황산으로 처리하여 화학식 Xc의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00040
화학식 Xc의 화합물과 화학식 Xd의 화합물을 딘-스타크 트랩이 장착된 플라스크 속에서 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 톨루엔 속에서 가열한 후, 약 0℃의 온도에서 혼합물을 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 용액에 가하고, 물을 천천히 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 화학식 Xe의 화합물(이는 단계(d)에서 사용하기 전에 임의로 정제된다)을 제공하는 단계(c):
Figure 112005072423614-pct00041
및
화학식 Xe의 화합물을 약 5 내지 20%의 탄소상 팔라듐의 존재하에 산 함유 또는 비함유 용매 속에서 40psi의 수소 대기로 처리하여 화학식 X의 화합물(이는 임의로 정제된다)을 제공하는 단계(d):
Figure 112005072423614-pct00042
를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005072423614-pct00043
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 단계(c)에서 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 대신에 메탄올과 같은 용매 속의 탄소상 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소 대기를 사용하고 단계(d)를 수행하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 X의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 메탄올을 용매로서 사용하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 X의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 1% 아세트산 함유 수성 메탄올을 포함하는 용매를 사용하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 X의 화합물의 제조방법은 단계(d)에서 6% 아세트산 함유 메탄올을 사용하여 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 Xe의 화합물이 단계(d) 이전에 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 X의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 Xe의 화합물이 단계(d) 이전에 토실레이트염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 X의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 X의 화합물이 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 X의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 X의 화합물이 토실레이트염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는, 화학식 X의 화합물의 제조방법이 기재된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물로 처리하여 화학식 XIa의 화합물을 제공하는 단계(a):
Figure 112005072423614-pct00044
및
화학식 XIa의 화합물을 메탄올 속에서 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계(b):
Figure 112005072423614-pct00045
를 포함하는 화학식 XI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005072423614-pct00046
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 화학식 IX의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 화학식 IX의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 화학식 IX의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 화학식 X의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 화학식 X의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 화합물의 대표적인 화합물인 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 화학식 X의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비독성 담체와 함께 제형화될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적약제로서), 협측으로 투여되거나 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 우무; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 이고, 기타 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라서 당해 조성물 속에 존재할 수 있다.
비경구 주사용 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액뿐만 아니라 사용하기 직전 주사가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사 가능한 유기 에스테르(에: 에틸 올레에이트) 및 이들의 적합한 혼합물이 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제(adjuvant)를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 이룰 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 약물의 흡수율은 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클로 용해시키거나 현탁시켜 이룰 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세유액에 포착시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과하여 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘), 및/또는 충전제 또는 연쇄연장제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산), 결합제(b)(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아), 보습제(예: 글리세롤), 붕괴제(d)(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 및 탄산나트륨), 용액 지연제(e)( 예: 파라핀), 흡수 촉진제(f)(예: 4급 암모늄 화합물), 습윤제(g)(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), 흡수제(h)(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 윤활제(i)(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 담체를 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 알려진 장 피막 및 기타 피막과 같은 피막 및 외피를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분만 또는 활성 성분을 우선적으로 방출하도록 조성물로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
활성 화합물은 또한 적합한 경우 하나 이상의 위에서 언급한 담체와 함께 미세캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 있다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이 트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 투여용 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제 및 향료와 같은 보강제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 실온에서는 고형이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 따로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 모든 방부제, 완충제 또는 분사제와 혼합시킬 수 있다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액이 또한 본 발명이 범위에 속할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 속의 활성 성분의 실제 투여량은 특정 환자에 대한 목적하는 치료학적 반응, 투여 조성물 및 투여방식을 달성하는 데 효과적인 활성 화합물의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 질환의 중증도 및 치료 환자의 상태 및 이전 의학적 병력에 좌우될 것이다.
위의 치료 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 치료학적으로 유효한 특정 투여량은 치료 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 요소들에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 무기 산 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다[참조: J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pages 1 이하 참조, 1977]. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계 내에서 제조되거나 유리 염기 관능기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는 벤젠설포네이트, 중황산염, 클로로벤젠 설폰산, 1,5-나프탈렌 디설폰산, 티오시아네이트, 도데실 황산, 에탄설포네이트, 캄포르설포네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 설페이트 및 p-톨루엔설포네이트가 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산 및 황산과 같은 무기 산이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합믈의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼 슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 근거한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등과 같은 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성용으로 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 있다.
본 발명은 합성 수단에 의해 형성되거나 프로드럭의 생체내변환에 의해 형성된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들면, 혈액 내 가수분해에 의해 생체내에서 화학식 I의 화합물로 신속하게 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태(예: 반수화물)를 포함하여 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는 본 발명에 있어서 용매화되지 않은 형태와 동등하다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량의 범위는 약 0.01 내지 약 100mg/kg/일일 수 있다. 경구 투여용으로 보다 바람직한 투여량의 범위는 약 0.1 내지 약 25mg/kg/일일 수 있다. 필요한 경우, 효과적인 1일 투여량은 다수 용량으로 나눌 수 있고, 따라서 단일 용량 조성물은 1일 투여량을 구성하는 양 또는 약수의 용량을 함유할 수 있다.
(2) 용어 정의
본원 명세서 및 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용되는 다음 용어들은 다음과 같 은 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 두 개의 수소 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기(parent molecular moiety)에 부가된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 2-에톡시에톡시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예로는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예로는 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜티, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예로는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐알킬의 대표적인 예로는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예로는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 본원에 정의된 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한한다. 알킬설포닐의 대표적인 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예로는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 3급-부틸설파닐 및 헥실설파닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예로는 아세틸에닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Ar1"은 디하이드로-1H-인데닐, 1H-인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐 및 디하이드로나프탈레닐로부터 선택된 아릴 그룹을 의미한다. Ar1 그룹은 임의의 위치를 통해서 모 분자 잔기에 부착된다. 대표적인 예로는 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일, 1H-인덴-1-일, 1H-인덴-2-일, 1H-인덴-3-일, 1H-인덴-4-일, 1H-인덴-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈레인, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레인, 1,2,3,4-테트라하이드로-5-나프탈레인, 1,2,3,4-테트라하이드로-6-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-1-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-2-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-3-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-4-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-5-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-6-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-7-나프탈레닐, 1,2-디하이드로-8-나프탈레닐, 3,4-디하이드로나프탈렌-1-일 및 3,4-디하이드로나프탈렌-2-일이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 Ar1 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA, -S(O)2ORB, -NZAZB, (NZAZB)알킬, (NZAZB)카보닐, (NZAZB)카보닐알킬 및 (NZAZB)설포닐(여기서, ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 Ar1 그룹의 대표적인 예로는 5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일, 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, (3R)-5-3급-부틸-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 및 (3S)-5-3급-부틸-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐 그룹을 의미하거나, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템(여기서, 융합 환들 중 하나 이상은 페닐 그룹이다)을 의미한다. 비사이클릭 융합 환 시스템의 예로는 본원에 정의된 사이클로알킬 그룹 또는 또 다른 페닐 그룹에 융합된 페닐 그룹이 있다. 트리사이클릭 융합 환 시스템의 예로는 본원에 정의된 사이클로알킬 그룹 또는 또 다른 페닐 그룹에 융합된 비사이클릭 융합 환 시스템이 있다. 아릴의 대표적인 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 에틸렌디옥시, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, -NZCZD, (NZCZD)알킬, (NZCZD)카보닐, (NZCZD)카보닐알킬, (NZCZD)설포닐, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA, -S(O)2RA(여기서, RA 및 RB는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시의 대표적인 예로는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 아릴 그룹을 의미한다. 아릴티오의 대표적인 예로는 펜리설파닐, 나프트-2-일설파닐 및 5-페닐헥실설파닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알킬의 대표적인 예로는 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 시아노 그룹을 의미한다. 시아노알킬의 대표적인 예로는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 포화 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다.
용어 "에틸렌디옥시"는 -O(CH2)2O- 그룹(여기서, 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 5원 환을 형성하는 하나의 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되거나 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 6원 환을 형성하는 두 개의 인접하는 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 클로로메틸, 2-플루오로에틸 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬티오"는 본원에 정의된 알킬티오 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬티오의 대표적인 에로는 트리플루오로메틸티오가 있지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원 환을 가리킨다. 3원 환은 이중 결합이 없다. 4 및 5원 환은 이중 결합이 없거나 하나이다. 6원 환은 이중 결합이 없거나 1 또는 2개이다. 7 및 8원환은 이중 결합이 없거나 1, 2 또는 3개이다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 대표적인 예로는 아자사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.1]옥타닐, 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로아조신-(2H)-일, 인다졸릴, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀린, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시카보닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 피페리디닐 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 머캅토 그룹을 의미한다. 머캅토알킬의 대표적인 예로는 2-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 그룹(여기서, 메틸렌디옥시의 산소원자들은 2개의 인접하는 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "-NZAZB"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된 2개의 그룹 ZA 및 ZB를 의미한다. ZA 및 ZB는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 및 아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. -NZAZB의 대표적인 예로는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노 및 아세틸메틸아미노가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZAZB)알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZAZB 그룹을 의미한다. (NZAZB)알킬의 대표적인 예로는 아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸 및 (에틸메틸아미노)메틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZAZB)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZAZB 그룹을 의미한다. (NZAZB)카보닐의 대표적인 예로는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZAZB)카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 (NZAZB)카보닐 그룹을 의미한다. (NZAZB)카보닐알킬의 대표적인 예로는 (아미노카보닐)메틸, 2-((메틸아미노)카보닐)에틸 및 ((디메틸아미노)카보닐)메틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZAZB)설포닐"은 본원에 정의된 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZAZB 그룹을 의미한다. (NZAZB)설포닐의 대표적인 예로는 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "-NZCZD"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 부가된 2개의 그룹 ZC 및 ZD를 의미한다. ZC 및 ZD는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 및 아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. -NZCZD의 대표적인 예로는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 페닐아미노 및 아세틸메틸아미노가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZCZD)알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZCZD 그룹을 의미한다. (NZCZD)알킬의 대표적인 예로는 아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸 및 (에틸메틸아미노)메틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZcZD)카보닐"은 본원에 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZCZD 그룹을 의미한다. (NZCZD)카보닐의 대표적인 예로는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZCZD)카보닐알킬"은 본원에 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 (NZCZD)카보닐 그룹을 의미한다. (NZCZD)카보닐알킬의 대표적인 예로는 (아미노카보닐)메틸, 2-((메틸아미노)카보닐)에틸 및 ((디메틸아미노)카보닐)메틸이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(NZCZD)설포닐"은 본원에 정의된 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부가된, 본원에 정의된 -NZCZD 그룹을 의미한다. (NZCZD)설포닐의 대표적인 예로는 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 -S(O)2 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의 비독성 불활성 고형, 반고형 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 의학적 치료에 적용 가능한 적당한 유익/유해 비의, 질환을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합한 염을 의미하고 적당한 유익/유해 비에 알맞다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 알맞은 본 발명의 화합물이 프로드럭을 나타낸다.
용어 "무정형"은 결정성이 거의 없는 고체를 의미한다. 결정성의 부재와 관련된 용어 "거의 없는" 은 약 95% 무정형, 바람직하게는 약 97% 무정형, 보다 바람직하게는 약 99% 무정형, 가장 바람직하게는 약 100% 무정형을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 키랄 탄소원자 주위의 치환체들의 배위에 따라서 (R) 또는 (S)로 나타내어진다. 용어 (R) 및 (S)는 문헌(IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereocemistry, Pure Appl. Chem. Vol. 45, pages 13-30 (1976))에 정의된 바와 같은 배위이다. 본 발명은 각종 입체이성체들 및 이들의 혼합물을 고려하고 구체적으로 본 발명의 범위에 포함된다. 입체이성체로는 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 거울상이성체와 부분입체이성체와의 혼합물이 있다. 본 발명의 개별 입체이성체들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되 는 출발 물질로부터 합성하거나 라세미체 혼합물을 제조한 후 분할하거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다. 분할 방법의 예로는 거울상이성체들의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 생성된 부분입체이성체들의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리(1), 광학 거울상이성체들의 혼합물의 크로마토그래피 칼럼에서의 직접 분리(2) 또는 부분입체이성체 염의 형성 후 부분입체이성체 염들 중 하나의 선택적 재결정화(3)가 있다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버젼 5.0(개발원: Advanced Chemistry Development,Inc., Toronto, ON, Canada)에 의해 명명되거나 ACD 명명법과 일치하는 것으로 보이는 명칭이 주어진다.
약어
이어지는 반응식 및 실시예의 상세한 설명에서 사용된 약어는 다음과 같다: atm은 대기에 대한 약어이고, DBU는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔에 대한 약어이고, DCC는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드에 대한 약어이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘에 대한 약어이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드에 대한 약어이고, DMSO는 디메틸설폭사이드에 대한 약어이고, EDCI 또는 EDC는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드에 대한 약어이고, Et는 CH3CH2에 대한 약어이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피에 대한 약어이고, Me는 CH3에 대한 약어이고, Ph는 페닐에 대한 약어이고, psi는 pound/inch2에 대한 약어이고, THF는 테트라하이드로푸란에 대한 약어이다.
(3) 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 수단을 설명하는 다음 합성 반응식 및 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이다.
Figure 112005072423614-pct00047
화학식 4의 우레아(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 1에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 시판되거나 당해 기술분야에 알려진 표준 화학을 사용하여 제조된 화학식 1의 5-아미노이소퀴놀린을 디클로로메틴과 같은 용매 속에서 트리에틸아민(이에 제한되지 않음)과 같은 염기 및 트리클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 2의 트리클로로아세트아미드를 제공한다. 화학식 2의 트리클로로아세트아미드를 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 DBU와 같은 비친핵성 염기와 화학식 3의 아민으로 처리하여 화학식 4의 우레아를 제공한다.
화학식 6의 카바메이트(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)도 반응식 1에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 2의 트리클로로아세트아미드를 아세토니트릴(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 DBU와 같은 비친핵성 염기와 화학식 5의 알콜로 처리하여 화학식 6의 카바메이트를 제공한다.
Figure 112005072423614-pct00048
화학식 4의 우레아(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 2에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 3의 아민은 디클로로메탄(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 포스겐 또는 트리포스겐 및 DMAP로 처리하여 화학식 8의 이소시아네이트를 제공한다. 화학식 1의 5-아미노이소퀴놀린은 톨루엔, THF 또는 이들의 혼합물(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 화학식 8의 이소시아네이트로 처리하여 화학식 4의 우레아를 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00049
화학식 4의 우레아(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 3에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 1의 아미노이소퀴놀린은 디클로로메탄(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 포스겐 또는 트리포스겐 및 DMAP로 처리하여 화학식 10의 이소시아네이트를 제공한다. 화학식 10의 이소시아네이트는 톨루엔, THF 또는 이들의 혼합물(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 화학식 3의 아민으로 처리하여 화학식 4의 우레아를 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00050
화학식 20의 우레아(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)와 화학식 21의 카바메이트(여기서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 4에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 시판되거나 당해 기술분야에 알려진 표준 화학을 사용하여 제조된 화학식 19의 4-아미노인돌을 반응식 1 내지 3에 기재한 바와 같이 처리하여 화학식 20의 우레아 및 화학식 21의 카바메이트를 제공할 수 있다.
화학식 23의 우레아(여기서, R1, R3, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)와 화학식 24의 카바메이트(여기서, R1, R3, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 4에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 시판되거나 당해 기술분야에 알려진 표준 화학을 사용하여 제조된 화학식 22의 4-아미노인다졸을 반응식 1 내지 3에 기재한 바와 같이 처리하여 화학식 23의 우레아 및 화학식 24의 카바메이트를 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00051
화학식 32의 아미드(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 5에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 1의 아민을 진한 황산 및 N-브로모석신이미드(NBS)(이에 제한되지 않음)와 같은 산으로 처리하여 화학식 27의 브로마이드를 제공할 수 있다. 화학식 27의 브로마이드를 THF와 같은 용매속에서 n-부틸리튬 및 디에틸 옥살레이트(이에 제한되지 않음)와 같은 유기리튬 시약으로 처리하여 화학식 28의 케토 에스테르를 제공할 수 있다. 화학식 28의 케토 에스테르는 에탄올(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 수소 대기(50psi)하에 10% Pd/C(이에 제한되지 않음)와 같은 환원제로 처리하여 화학식 29의 하이드록시 에스테르를 제공할 수 있다. 화학식 29의 하이드록시 에스테르를 피리딘(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드로 처리하여 화학식 30의 디에스테르를 제공할 수 있다. 화학식 30의 디에스테르를 에탄올과 같은 용매 속에서 수소 대기(60psi)하에 트리에틸아민(이에 제한되지 않음)과 같은 염기 및 10% Pd/c로 처리하여 화학식 31의 에스테르를 제공한다. 화학식 31의 에스테르를 화학식 3의 아민으로 처리하여 화학식 32의 아미드를 제공할 수 있다. 또한, 화학식 31의 에스테르를 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화칼륨(이에 제한되지 않음)과 같은 수성 염기로 처리하여 산을 제공할 수 있다. 이어서, 산은 당해 기술분야에 잘 알려진 표준 DCC 또는 EDCI 커플링 과정하에 화학식 3의 아민으로 처리함으로써 화학식 32의 아미드로 전환될 수 있다.
화학식 33의 에스테르(여기서, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 5에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 31의 에스테르를 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 알려진 표준 에스테르교환반응 조건하에 화학식 5의 알콜로 처리하여 화학식 33의 에스테르를 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00052
화학식 39의 우레아 및 화학식 40의 우레아(여기서, R5, R6, R7 및 Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R은 본원에 정의된 알킬이다)는 반응식 6에 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 35의 니트로 아닐린을 물 속의 아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산 및 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 36의 인다졸을 제공할 수 있다. 화학식 36의 인다졸을 클로로포르메이트로 처리하여 화학식 37의 인다졸을 제공할 수 있다. 화학식 37의 인다졸을 수소 대기(약 1atm 내지 약 60atm)하에 탄소상 팔라듐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전이금속 촉매로 처리할 수 있다. 화학식 38의 인다졸을 반응식 1 내지 3에 기재된 바와 같이 처리하여 화학식 39의 인다졸을 제공한다. 화학식 39의 인다졸을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염기로 처리하여 화학식 40의 인다졸을 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00053
화학식 44의 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민[여기서, R은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA, -S(O)2RB, -NZAZB, (NZAZB)알킬, (NZAZB)카보닐, (NZAZB)카보닐알킬 및 (NZAZB)설포닐(여기서, ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이다]은 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 42의 인단-1-온을 O-메틸하이드록실아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 43의 옥심을 제공할 수 있다. 화학식 43의 옥심을 수소 대기(약 1atm 내지 약 60atm)하에 탄소상 팔라듐으로 처리하여 화학식 44의 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 제공할 수 있다.
Figure 112005072423614-pct00054
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 화학식 45의 2-알킬 치환된 3-니트로-아닐린 화합물(여기서, R1은 알킬이다)은, 아세트산 속에서 아질산나트륨으로 처리되는 경우, 화학식 46의 화합물을 제공한다. 화학식 46의 화합물은, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기와 알킬 클로로포르메이트로 처리되는 경우, 화학식 47의 화합물을 제공한다. 메탄올과 같은 용매 속에서 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소 대기로 처리된 화학식 47의 화합물은 화학식 48의 화합물을 제공한다. 또 다른 용매로는 1% 아세트산 함유 수성 메탄올 또는 6% 아세트산 함유 메탄올의 혼합물을 들 수 있다. 화학식 48의 화합물은, 아세토니트릴(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 화학식 49의 화합물로 처리되는 경우, 화학식 50의 화합물을 제공한다.
Figure 112005072423614-pct00055
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 클로로프로피오닐 클로라이드는, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 속에서 염화알루미늄으로 처리된 후, 화학식 51의 화합물을 가하는 경우, 화학식 52의 화합물을 제공한다. 화학식 52의 화합물은, 진한 황산으로 처리된 후, 가열하는 경우, 화학식 53의 화합물을 제공한다. 톨루엔 속의 화학식 53의 화합물과 화학식 54의 화합물을 딘-스타크 조건하에 촉매량의 산과 함께 또는 산 없이 등몰량의 물이 제거될 때까지 가열한 후, 에탄올 중의 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식 55의 화합물을 제공한다. 화학식 55의 화합물은, 촉매량의 아세트산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올(이에 제한되지 않음)과 같은 용매 속에서 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 40psi 수소 대기로 처리되는 경우, 화학식 56의 화합물을 제공한다.
Figure 112005072423614-pct00056
반응식 10에 나타낸 바와 같이, 화학식 56의 화합물은, 화학식 50으로 처리되는 경우, 화학식 57의 화합물을 제공한다. 통상적인 용매로는 아세토니트릴 또는 DMF가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 57의 화합물은, 수산화나트륨으로 처리되는 경우, 본 발명의 대표적인 화합물인 화학식 58의 화합물을 제공한다. 통상적인 용매로는 메탄올, 에탄올, 및 DMF와 메탄올과 같은 용매들의 혼합물이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 두 단계는 생성물(57)의 분리와 함께 또는 분리없이 순차적으로 행해질 수 있다.
반응식 8 내지 10에 제시된 일반적인 공정과정
화학식 46의 화합물
4-니트로-3-치환된-1H-인다졸
아질산나트륨(1.5 내지 2.7당량)과 물(0.5 내지 2.5ml/아닐린 g)을 모든 고형물이 용해될 때까지 교반한 후, 약 0 내지 10℃로 냉각시킨다. 2-알킬 치환된- 3-니트로아닐린(화학식 45의 화합물)(여기서, 3위치는 수소 또는 알킬로 치환될 수 있다)과 아세트산(10 내지 50ml/아닐린(g))을 제2의 반응기에서 혼합하고 약 10 내지 30℃로 냉각시킨다. 아질산나트륨 용액을 가능한한 빨리 제2의 반응기로 옮긴다. 혼합물을 교반하고 아닐린 소모를 모니터링한다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 오렌지색 고형물을 얻는다. 고형물을 물(10 내지 50ml/아닐린(g))에서 재슬러리화하고 여과하고 물로 세척한 후 약 40 내지 90℃에서 건조시켜 4-니트로-3-치환된-1H-인다졸(통상적으로 수율 80 내지 85%)을 얻는다.
화학식 47의 화합물
4-니트로-3-치환된-인다졸-1-카복실산 알킬 에스테르
4-니트로-3-치환된-인다졸(화학식 46의 화합물)(여기서, 3위치는 수소 또는 알킬로 치환될 수 있다)과 DMF(5 내지 15ml/니트로인다졸 g)을 반응기에서 모든 고형물이 용해될 때까지 교반하고 약 0 내지 20℃로 냉각시킨다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.0 내지 2.5당량)을 반응기에 가한 후, 메틸 클로로포르메이트(1.0 내지 2.5당량)를 가한다. 혼합물을 니트로인다졸 소모에 대해 모니터링한 후, 10% 인산이수소칼륨 수용액(1 내지 10ml/니트로인다졸(g))을 반응기에 가한다. 고형물을 여과하고 10% 인산이수소칼륨 수용액 및 물로 세척한 후, 약 40 내지 90℃의 트레이 건조기(tray drier)에서 건조시킨다. 진한 갈색 고형물을 이소프로필 아세테이트(5 내지 30ml/인다졸(g))에서 슬리리화하고, 여과하고, 신선한 이소프로필 아세테이트로 세척한 후, 약 40 내지 90℃에서 건조시켜 4-니트로-3-치환된-인다졸-1-카복실산 에스테르(화학식 47의 화합물)(통상적으로 수율 80 내지 90%)를 얻는다.
화학식 48
4-아미노-3-알킬-인다졸-1-카복실산 알킬 에스테르 HCl 염
4-니트로-3-치환된-인다졸-1-카복실산 알킬 에스테르(화학식 47의 화합물)와 THF(5 내지 20ml/니트로인다졸(g))를 압력 반응기에 가한다. 5% 탄소상 팔라듐(0.1 내지 0.5g/니트로인다졸 카바메이트(g))을 반응기에 가한다. 혼합물을 탈기시킨 후, 20 내지 60psi 수소 대기하에 진탕시킨다. 혼합물을 출발 물질의 소모에 대해 모니터링한다. 촉매를 여과하고 신선한 THF로 세정한 후, 여액을 12M HCl(건조 HCl 1.0 내지 3.0당량)로 처리한다. 침전된 고형물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후, 약 40 내지 90℃에서 건조시켜 4-아미노-3-치환된-인다졸-1-카복실산 알킬 에스테르 HCl 염(화학식 48의 화합물)(통상적으로 수율 80 내지 90%)을 얻는다.
화학식 50의 화합물
활성화된 카바메이트 3-알킬-인다졸
4-아미노인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르 HCl염(화학식 48의 화합물)(1.0당량)과 아세토니트릴(5 내지 20ml/염(g))을 압력 반응기에 가한다. N,N'-디석신이미딜카보네이트(1.0 내지 3.0당량)을 반응기에 가한 후, 피리딘(1.0 내지 3.0당량) 을 가한다. 혼합물을 최소 15 내지 25시간 동안 약 25 내지 60℃로 가열한다. 혼합물을 15 내지 35℃로 냉각시킨다. 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 후, 약 40 내지 90℃에서 건조시켜 화학식 50의 활성화된 카바메이트 인다졸 화합물(통상적으로 수율 80 내지 90%)을 얻는다.
화학식 52의 화합물
1-(치환된-페닐)-3-클로로-프로판-1-온
3-클로로프로피오닐 클로라이드를 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 속에서 염화알루미늄(1.0 내지 1.5당량)의 슬러리에 -10 내지 -20℃에서 가한다. 혼합물을 1 내지 3시간 동안 교반한 후, 화학식 51의 화합물(1.0 내지 1.5당량)을 -10 내지 -25℃의 온도에서 혼합물에 가하고 혼합물을 1 내지 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 염산 수용액으로 희석시키고, 층들을 분리시킨다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
화학식 53의 화합물
(4,5,6,7-치환된)인단온
화학식 52의 화합물을 12M 황산(3 내지 15ml/g)에 가하고 70 내지 110℃로 1 내지 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(통상적으로 수율 80%)을 오일로서 얻는다.
화학식 55의 화합물
N-[(1R)-2,3-디하이드로-(4,5,6,7-치환된)-1H-인덴-1-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]아민
화학식 53의 화합물(여기서, 4, 5, 6 및 7 위치는 화학식 I의 R9, R10, R11 및 R12로 기재된 바와 같이 치환될 수 있다)(분석에 의해 1.0당량), 용매(톨루엔 또는 헵탄 또는 THF, 5 내지 15용적; 최적 8용적 톨루엔), 및 (R)-메틸벤질아민(1.0 내지 5.0당량; 최적 2.0당량)을 1% 미만의 TFA, 2% 미만의 TsOH-H2O, 2.0당량 미만의 MgSO4, 2당량 미만의 CsSO4, 2.0당량 미만의 TiCl4, 2.0당량 미만의 Ti(OEt)4, 200중량% 미만의 4A 분자체와 같은 촉매와 함께 또는 촉매 없이 반응 용기에 가한다. 용액을 80 내지 120℃로 6 내지 29시간 동안 가열한다. 딘-스타크 장치 또는 냉각기 또는 대기압 증류 구성이 실험장비에 사용될 수 있다. 반응 용기 내부에서 EtOH(5 내지 15용적; 최적 10용적) 속의 NaBH4(1.0 내지 2.5당량; 최적 2.0당량)의 현탁액을 10℃ 미만(최적 0℃)으로 냉각시킨다. 내부 온도를 10℃ 미만(최적 0℃)로 유지시키면서 이민 용액을 첨가 깔때기를 통해 가한다. 에탄올을 세정제로서 사용하여 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 10℃ 미만(최적 0 내지 5℃)에서 교반한다. 물을 가하여 반응을 켄칭시킨다. 혼합물의 벌크를 감압하에 농축시킨다.
증류 잔류물을 물과 EtOAc에 용해시키고 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출한다. 유기 층들을 합하고 10% NaClfh 세척한 후, 농축시킨다. 잔류물 을 톨루엔과 EtOAc에 용해시킨다. 생성물을 1M H3PO4로 추출한다. 수성 층들을 합하고 MTBE로 세척한다.
2급 아민을 분리시키기 위해서, 수성 분획을 MTBE와 합하고 pH를 10으로 조정한다. 얻어진 유기 층을 농축시켜, 조 오일을 얻는다. 조 오일을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
화학식 56의 화합물
(1R)-2,3-(4,5,6,7-치환된)-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
화학식 55의 화합물(1.0당량), MeOH(1 내지 10용적; 최적 4용적), 산(HOAc, H3OP4, H3BO3, 1 내지 5당량; 최적 2.5당량 HOAc), 물(0 내지 50중량%) 및 촉매(Pd/C 또는 Pd(OH2)/C 또는 Pt/C의 각종 담지물, PtO2, 0 내지 50중량%)를 반응 용기에 충전시킨다. 혼합물을 H2(40 내지 100psi, 최적 40psi)로 가압하고 주위 온도에서 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다.
N-Ac-D-류신 염 형성을 통한 화학식 56의 화합물의 분할
N-Ac-D-류신(0.8 내지 1.5당량; 최적 1.1당량), 아민(분석에 의해 1.0당량), 및 용매(MeOH 또는 EtOH, 8 내지 20용적, 최적 13용적)를 반응 용기에 충전시킨다. 혼합물을 가열 환류시킨 후, 보다 많은 용매를 가하여 모든 고형물을 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 슬러리를 여과한다. 습윤 케이크를 세척하고 진공 오븐 속에서 건조시킨다.
백색 고형물을 가성 용액에 용해시키고, 아민을 비양성자성 유기 용매(IPAc 또는 MTBE 또는 톨루엔 또는 CH2Cl2)로 추출한다. 유기 층들을 합하고 농축시킨다. 조 아민을 추가 정제없이 커플링시킨다.
화학식 56의 화합물의 또 다른 제조방법
화학식 53의 화합물(여기서, 4, 5, 6, 7 위치는 화학식 I의 R9, R10, R11 및 R12로 기재된 바와 같이 치환될 수 있다)(분석에 의해 1.0당량)과 (R)-메틸벤질아민(1.0 내지 5.0당량; 최적 2.0당량) 혼합물을 용매(톨루엔 또는 헵탄 또는 THF, 5 내지 15용적, 최적 8용적) 속에서 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔 설폰산과 함께 또는 없이 80 내지 120℃로 6 내지 29시간 동안 가열한다. 혼합물에 촉매((Pd/C 또는 Pd(OH2)/C 또는 Pt/C의 각종 담지물, PtO2, 0 내지 50중량%) 및 용매(MeOH 또는 EtOH를 가한다. 혼합물을 H2 압력(40 내지 100psi)하에 수소화하다. 반응 혼합물에 산 촉매(HOAc, H3PO4, H3BO3, 1 내지 5당량, 최적 HOAc 2.5당량)를 가한다. 탈벤질화반응이 H2 압력(40 내지 100psi)하에 주위 온도 내지 40℃에서 일어난다 반응이 완료되면, 촉매를 여과하고 용매로 세척한다.
생성물과 TsOH-H2O(0.8 내지 2.0당량, 용액 분석에 의해 생성물에 대해 최적 1.0당량)의 용액을 반응 용기 속에서 감압하에 농축시킨다. 진한 오일을 가열한 후, 물을 서서히 가하여 생성물을 침전시킨다. 가열/냉각 사이클은 임의적이다. 조 결정을 여과하여 수집하고, 습윤 케이크를 물로 세척한다. 습윤 케이크를 톨루엔과 메탄올(톨루엔에 대해 0 내지 3%, 최적 1%)로 반송시킨다. 가열/냉각 사이클은 임의적이다. 목적하는 생성물을 여과하여 분리하고 습윤 케이크를 톨루엔으로 세척한다. 물질을 진공 오븐 속에서 건조시킨다.
화학식 58의 화합물
N-[(1R)-2,3-디하이드로-(4,5,6,7-치환된) 1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
디이소프로필에틸아민(2 내지 3당량)을 0 내지 40℃에서 DMF 속에 화학식 57의 화합물과 화학식 56의 화합물(여기서, 4 ,5, 6 및 7 위치는 화학식 I의 R9, R10, R11 및 R12로 기재된 바와 같이 치환될 수 있다)을 함유하는 슬러리(0.9 내지 1.3당량)에 가한다. 이어서, 메탄올 속의 수산화나트륨(2 내지 3당량)을 0 내지 40℃에서 혼합물에 가한다. 추가로 10분 후, 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 수집한다.
(4) 실시예
다음 실시예는 본 발명의 예시하는 것이지 청구의 범위에 한정된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
실시예 1A
1-(4-3급-부틸페닐)-3-클로로-1-프로판온
메틸렌 클로라이드(75ml) 속의 3급-부틸 벤젠(31ml, 200mmol)과 3-클로로-프로피오닐 클로라이드(19ml, 200mmol)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드(300ml) 속의 염화알루미늄(29.33g, 220ml)의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반한 후, 물을 적가하여 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
다르게는, 기계적 교반기, 질소 도입구, 열전쌍, 첨가 깔때기가 장착된 플라스크에 삼염화알루미늄(67.2g, 0.505mol)과 디클로로메탄(600ml)을 충전시킨다. 현탁액은 약 1℃로 냉각시키고, 3-클로로프로피오닐 클로라이드(64.1g, 0.505mol)를 5분에 걸쳐 가한다. 생성된 투명한 용액에 t-부틸벤젠(64.4g, 0.48mol)을, 내부온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 가한다. 0 내지 1℃에서 20분 동안 교반한 후, HPLC로 반응이 완료되었는지 확인하고, 혼합물을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 수성 염산(물 960ml를 진한 염산 240ml와 혼합하여 제조)으로 서서히 옮긴다. 유기 층을 분리하고 5% 염산(600ml)으로 세척한다. 유기 층을 분리하고 헵탄(150ml)으로 희석시킨 후, 황산마그네슘(10g)으로 건조시킨다. 진공중에서 여과 및 농축하여 클로로케톤 중간체를 112g(수율 99%) 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드 60ml로 희석시키고 고리화 단계에 사용한다.
실시예 1B
5-3급-부틸-1-인단온
1-(4-3급-부틸페닐)-3-클로로-1-프로판온(22.25g, 99mmol)을 진한 황산(100ml)에 용해시키고 95℃ 수욕에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부어 넣은 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
다르게는, 클로로케톤 중간체를 2시간에 걸쳐 90℃로 가열된 진한 황산(600ml)에 가한다. 90℃에서 추가로 1시간 후, HPLC로 반응을 종료시키고 혼합물을 15℃로 냉각시킨다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 0℃로 예비가열된 물(1.2L), MTBE(0.3L) 및 헵탄(0.3L)의 혼합물로 옮긴다. 유기 층을 분리하고 탄산칼륨 수용액(10%, 200ml)으로 세척한다. 유기 층을 진공중에서 농축시키고 헵탄(100ml)으로 체이싱(chasing)한다. 생성된 황색 오일은 주위 온도로 냉각시 결정화되어 인단온을 71g(수율 89%) 얻는다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 7.68ppm (br. d, 1H), 7.47 (br. s, 1H), 7.42 (br. d, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 1C
5-3급-부틸-1-인단온 O-메틸옥심
5-3급-부틸-1-인단온(13.41g, 71.23mmol)과 메톡시아민 하이드로클로라이드(6.68g, 80mmol)를 피리딘(75ml)에 용해시키고 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 디에틸 에테르(2회)로 분배시킨다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
실시예 1D
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 O-메틸옥심(4.37g, 20.2mmol)과 10% 탄소상 팔라듐(2.2g)을 메탄올(50ml)과 암모니아(10ml) 속에서 합하고 수소가 60psi로 충전된 파르 장치(Parr apparatus)에 넣는다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르(100ml)로 처리하고 염산(1N, 3x50ml)으로 추출한다. 합한 추출물을 물(25ml) 속의 수산화나트륨(6g)으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
실시예 1E
5-이소시아네이토이소퀴놀린
0℃에서 CH2Cl2(300ml) 속의 포스겐(20ml, 플루카(Fluka)로부터 입수된 톨루엔 속의 20%)을 CH2Cl2(100ml) 속의 DMAP(10g)로 서서히 처리한다. 첨가 종료 후, 혼합물을 CH2Cl2(100ml) 속의 5-아미노이소퀴놀린(5g)으로 적가하여 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 고형 잔류물을 디에틸 에테르(400ml)로 추출한다. 디에틸 에테르를 여과하여 디에틸 에테르 속의 표제 화합물을 담황색 용액으로 얻는다. 디에틸 에테르 용액을 추가 정제없이 다음 반응에 사용한다.
실시예 1F
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
디에틸 에테르(10ml) 속의 5-3급-부틸2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(150mg, 1.13mmol)을 디에틸 에테르 속의 5-이소시아네이토이소퀴놀린으로 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과한 후, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00057
실시예 2
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아
실시예 2A
5-이소시아네이토-3-메틸이소퀴놀린
5-아미노이소퀴놀린 대신에 3-메틸-5-이소퀴놀린아민을 사용하여 실시예 1E에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 2B
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아
5-이소시아네이토이소퀴놀린 대신에 5-이소시아네이토-3-메틸이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1F에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00058
실시예 3
(+)N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아
라세미체 N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아를 키랄 HPLC[Chiralcel OD, 20마이크론, 칼럼 5cm ID x 25 cm, 이동상: 비 90/10 내지 92/8의 헥산(0.1% DEA 함유)/에탄올]로 분할한다. 유량은 50ml/분이고 샘플 하중은 100 내지 200mg/시행이다.
Figure 112005072423614-pct00059
실시예 4
(-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아
실시예 3에 기재된 바와 같이 키랄 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00060
실시예 5
(-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
라세미체 N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아를 키랄 HPLC[Chiralcel OD, 20마이크론, 칼럼 5cm ID x 25 cm, 이동상: 비 90/10 내지 92/8의 헥산(0.1% DEA 함유)/에탄올]로 분할한다. 유량은 50ml/분이다
Figure 112005072423614-pct00061
실시예 6
(+) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
라세미체 N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아를 키랄 HPLC[Chiralcel OD, 20마이크론, 칼럼 5cm ID x 25 cm, 이동상: 비 90/10 내지 92/8의 헥산(0.1% DEA 함유)/에탄올]로 분할한다. 유량은 50ml/분이다
Figure 112005072423614-pct00062
실시예 7
N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
실시예 7A
5-브로모-1-인단온 O-메틸옥심
5-브로모-1-인단온과 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 피리딘 속에서 합하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르 속에서 현탁시킨다. 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 물, 1N HCl 및 물로 세척하고 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00063
실시예 7B
5-브로모-1-인단아민
5-브로모-1-인단온 O-메틸옥심과 문헌[참조: Synthesis, 995-996 (1988)]에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 7C
N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-브로모-1-인단아민을 사용하여 실시예 1F에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00064
실시예 8
메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 8A
4-니트로-1H-인다졸
아세트산(약 200ml) 속의 2-메틸-3-니트로아닐린(20g)을 4℃에서 물(50ml) 속의 NaNO2(20g)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물(700ml)로 처리하고, 혼합물을 여과한다. 고형물을 45℃ 진공 오븐 속에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00065
다르게는, 기계적 교반기와 열전쌍이 장착된 4구 5L 자켓달린 환저 플라스크(jacketed round bottom flask)에 니트로아닐린(100g, 1.0당량)과 아세트산(2000ml)을 충전시킨다. 용액을 14℃로 냉각시킨다. 물(250ml) 속의 아질산나트륨(100g, 2.2당량)의 약 1℃로 냉각(빙수욕)된 용액을 한꺼번에 신속하게 가한다. 5분에 걸쳐 내부 온도를 14℃로부터 27.6℃로 상승시키고, 이 온도에서 5분 동안 유지시킨 후, 15℃로 점차적으로 냉각시킨다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 진공 중에서 대략 500ml 체적으로 농축시킨다. 잔류물을 주위 온도에서 21시간 동안 물(1800ml) 속에서 재슬러리화한다. 오렌지색 고형물을 여과하고, 물(3X250ml)로 세척한 후, 70℃의 진공 오븐 속에서 건조시켜 4-니트로인다졸 97.0g을 선명한 오렌지색 고형물을 얻는다.
실시예 8B
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
DMF(5ml) 속의 NaH(0.3g, 12.5mmol)를 0℃에서 4-니트로-1H-인다졸(1.33g, 10mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(0.9ml)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 처리하고, 여과하여 표제 화합물을 고형물로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00066
다르게는, 기계적 교반기, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 3구 2L 자켓달린 플라스크에 4-니트로인다졸 95.2g과 DMF(650ml)를 충전시킨다. 진한 용액을 10℃로 냉각시키고, 내부 온도가 15℃를 초과하지 않도록 DBU(96.0g, 1.1당량)를 첨가 깔때기를 통해 가한다. 혼합물을 다시 10℃로 냉각시킨 후, 내부 온도가 25℃를 초과하지 않도록 메틸 클로로포르메이트(108.5g, 2.0당량)를 첨가 깔때기를 통해 가한다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10% 인산칼륨 이산 수용액(500ml)을 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 생성된 갈색 고형물을 여과하고, 반응 용기를 10% 인산칼륨 이산 수용액(2X150ml)으로 세정한다. 세정액을 필터 위의 고형물에 가하다. 생성된 고형물을 10% 인산칼륨 이산 수용액(2X200ml) 및 물(2X200ml)로 세척하고, 70℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 진한 갈색 고형물을 122.2g 얻는다. 고형물을 IPAc(2000ml)에 2시간 동안 재슬러리화한다. 고형물을 여과하고, 신선한 IPAc(2X250ml)로 세척하고, 70℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 4-니트로안다졸-1-카복실산 메틸 에스테르 110.2g을 연한 갈색 고형물로서 얻는다.
실시예 8C
메틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트(1.66g, 7.5mmol0와 10% Pd/C를 에탄올(20ml) 속에서 합하고, 수소 대기에 노출시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 20 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00067
다르게는, 반응 용기에 니트로인다졸 카바메이트, MeOH(2000ml) 및 5% Pd/C(10.6g)를 충전시킨다. 혼합물을 H2(40psi)로 가압하고, 주위 온도에서 진탕시킨다. 반응은 1.5시간 이내에 완료된다. 혼합물을 여과하여 MeOH 속의 생성물을 얻는다. 진한 37% HCl(100ml)을 반응 혼합물에 가한다. 생성물 용액을 농축시켜, 연한 갈색 고형물을 얻는다. 고형물을 15분 동안 IPA(200ml)에서 재슬러리화한다. 고형물을 여과하고, 신선한 IPA(3X50ml)로 세척한 후, 진공 오븐 속에서 건조시켜, 4-아미노인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르, HCl염 94.9g을 연한 갈색 고형물로서 얻는다.
실시예 8D
메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
톨루엔(800ml) 속의 메틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트(4.59g, 24mmol)를 포스겐(톨루엔 속의 20%, 25.4ml, 48mmol)으로 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 디에틸 에테르(800ml)와 트리에틸 아민(20ml) 속의 잔류물을 여과한 후, 5-3급-부틸-2,3-디하이 드로-1H-인덴-1-일아민(20mmol, HCl 염 4.52g으로부터 제조된 유리 염기)으로 처리한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에닐 에테르와 헥산 1:1 혼합물로 연마하여 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00068
실시예 9
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
테트라하이드로푸란(20ml) 속의 메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(5.67g, 14mmol)를 메탄올 속의 수산화나트륨 용액(8ml, 40mmol)으로 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 여과한다. 고형물을 공기 건조시킨 후, 에탄올성 HCl로 처리하여 표제 화합물을 염산 염으로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00069
실시예 10
메틸 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 10A
(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(25.51g, 93% 강도), N-아세틸-(L)-류신(23.34g) 및 메탄올(315ml)을 합하고 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 고형물을 여과하고 톨루엔으로 세척한다. 고형물을 메탄올(125ml)에 재현탁시키고, 환류시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과한다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물(98.7% ee)을 얻는다.
실시예 10B
메틸 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 (1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(N-아세틸-(L)-류신 염으로부터 제조된 유리 염기)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8D의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00070
실시예 11
메틸 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 11A
(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(11.70g, 44.4% ee), N-아세틸-(D)-류신(11.78g) 및 메탄올(120ml)을 합하고, 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 고형물을 여과하여 톨루엔으로 세척한다. 고형물을 메탄올(125ml) 속에서 재현탁시키고, 환류시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과한다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물(98.7% ee)을 얻는다.
(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민의 다른 제조방법
(1R)-(5-3급-부틸-인단-1-일리덴)-(1-페닐-에틸)-아민
5L 환저 플라스크에 5-3급-부틸-인단-1-온(370g, 약 95% 순도), 톨루엔 (3.2L, 9용적), (R)-메틸벤질아민(266ml, 1.05당량) 및 TFA(0.5ml)를 가한다. 용액을 딘-스타크 장치를 통해 가열환류시킨다. 가열 맨틀을 약 9.5시간 환류(HPLC 분석에 의해 약 반응되지 않은 5% 케톤) 후에 제거한다. 갈색 이민 용액을 환류 단계용으로 제조시 빙욕 속에서 추가로 냉각시킨다.
(1R)-(5-3급-부틸-인단-1-일)-(1-페닐-에틸)-아민
12L 환저 플라스크 속에서 EtOH(3.0L) 속의 NaBH4(148.7g, 2.0당량)의 현탁액을 0℃ 미만으로 냉각시킨다. 이민 용액을 약 100분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해가한다. 첨가 속도는 첨가하는 동안 내부 온도가 0℃를 초과하지 않도록 조절한다. 에탄올(200ml)을 세정액으로서 사용하여 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 0±5℃에서 교반한다. 2.75시간 후 물(470ml)을 가하여 반응을 켄칭시킨다. 혼합물의 벌크를 감압하에 약 2.2L로 농축시킨다. 반응 용기에 남아 있는 일부 백색 고형물을 물(추가로 200ml)에 서서히 용해시킨다.
증류 잔류물을 물(1L)과 EtOAc(2L)에 용해시키고, 분리한다. 수성 층을 EtOAc(0.5L)로 다시 추출한다. 버블이 추출 동안 수성 층으로부터 관찰된다. 유기 층을 합하고, 10% NaCl(1L)로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔(1L)과 EtOAc(1L)에 용해시킨다. 생성물을 1M H3PO4(2 x 2L)로 추출한다. 수성 층을 합하고 MTBE(1L)로 세척한다.
2급 아민을 분리시키기 위해서, 수성 분획을 MTBE(2L)와 합하고, 10% K2CO3(3.5L)와 50% NaOH(225ml)를 가하여 pH를 10으로 조정한다. 얻어진 유기 층(녹색)을 농축시켜 오일을 405g 얻는다. 조 오일을 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00071
다르게는, 2급 아민의 토실레이트 염을 이민 환류로부터 분리할 수 있다. 2급 아민 4.3kg을 농축시켜 오일을 생성시킨다. EtOAc(7.2kg)에 재용해시키고, EtOAc(26.2kg) 속의 TsOH-H2O(1.25당량)의 용액에 가한다. 다량의 고형물이 침전된다. 혼합물을 약 65℃로 가열한 후, 다시 실온으로 냉각시킨다. 염을 여과하여 수집한다. 습윤 케이크를 EtOAc(2 x 6.5kg)로 세척한 후, 40℃ 진공 오븐 속에서 밤새 건조시킨다. 수율= 6.0kg, 백색 고형물, 수율 88% 중량/중량
5-3급-부틸-인단-일아민
반응 용기에 2급 아민(380g, 75242-165), MeOH(1900ml), HOAc(10.5g), 물(190ml) 및 20% Pd(OH)2/C(190g)를 충전시킨다. 혼합물을 H2(40psi)로 가압하고 주위 온도에서 진탕시킨다. 혼합물을 6.5시간 후에 여과하여 MeOH 속에서 생성물을 얻는다. 생성물 용액을 농축시켜 아세테이트 염(점차적으로 고형화하는 투명한 오일)을 얻는다.
조 분석 수율은 아민 212.0g(수율 86.5%)이다. 상응하는 인단을 생성물 혼합물의 소수 성분으로서 GC로 관찰한다(아미노인단 대 인단 30:1 초과). 오셔(Mosher)의 아미드를 아세테이트 염으로부터 제조하여, 아민 혼합물이 80.2% ee를 갖는 것으로 측정된다(R-아민에 9.1 대 1 우세).
조 생성물을 수성 HCl 용액(약 1200 ml)과 유기 용매(675ml, 2:1 IPAc/MTBE)로 분배시켜 수성 층으로 추출한다. 수성 층의 pH를 6N NaOH를 사용하여 11 초과로 조정하고, 생성물 아민을 수회의 CH2Cl2 추출로 회수한다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl 용액(400ml)로 1회 세척한 후, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 오일은 HPLC에 의해 아민 230.5g인 것으로 분석된다. 당해 물질을 추가정제 없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00072
다르게는, 아민의 토실레이트 염을 다음과 같이 분리한다: 탈벤질화로부터 얻은 생성물 용액(5-3급-부틸-아미노인단 38.33g)을 감압하에 약 390ml로 증류시킨다. 톨루엔(460ml)을 가한 후, 혼합물을 감압하에 다시 약 390ml로 증류시킨다. 톨루엔(각각 460ml)을 사용한 체이싱 증류를 3회 이상 반복하여 메탄올과 아세트산의 양을 효과적으로 감소시킨다. 이들 체이싱 증류 동안 생성물은 침전된다. 생성물을 여과하여 얻는다. 습윤 케이크를 톨루엔으로 세척하고 진공 오븐 속에서 건조시킨다. 수율 = 96.4%(중량/중량), 순도 99.2%, 99.6% ee.
N-Ac-D-류신 염 형성을 통한 5-3급-부틸-인단-일아민의 분할
5L 자켓달린 환저 플라스크에 N-Ac-D-류신(232.0g, 1.1당량), 아민(분석에 의해 230.5g) 및 MeOH(3L)를 충전시킨다. 혼합물을 가열환류시킨 후, 보다 많은 MeOH를 가하여 고형물을 모두 용해시킨다. 총 4025ml의 MeOH(17.5용적)가 투명한 용액을 얻는 데 필요하다.
용액을 자켓 온도 조절을 통해 13시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨다. 4시간 이상 실온에서 교반한 후, 슬러리를 여과한다. 습윤 케이크를 톨루엔(460ml)으로 세척한 후, 40℃ 진공 오븐 속에서 약 20시간 동안 건조시킨다.
얻어진 백색 고형물은 243.9g, 수율 55.3%, 100% 강도(아민 127.4g)이다. 모셔의 아미드에 의하면 물질은 98.8% ee(R-아민에 170:1 우세)이다. 여액을 합하고, 농축시키고, 옆에 방치한다. 당해 물질은 농도가 76.5%(아민 92.0g 함유)이고 61.5% ee(R-아민에 4.2:1 우세)이다.
백색 고형물을 0.5M NaOH(1.5L)에 용해시키고, 아민을 CH2Cl2(2L, 2 x 250ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다.
조 아민은 132.56g이고 순도가 93.7%이다. 당해 황색 오일을 추가 정제 없이 커플링시킨다.
N-아세틸-D-류신을 위의 수성 층(0.5M NaOH로 유리 염기)으로부터 회수할 수 있다. pH 가 약 1에 도달할 때까지 용액에 진한 HCl을 가하다. 백색 고체를 여과하고 40℃ 진공 오븐 속에서 밤새 건조시킨다. 진한 HCl 대략 75ml가 pH 조정에 필요하다. 회수된 백색 고형물은 107.97g(회수율 93.0% 중량/중량), 95.7% PA(아민 0.7%PA)이다. 잔류하는 수성 용액은 일부 N-Ac-D-류신을 여전히 함유한다.
(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민의 또 다른 제조방법
2L 3구 환저 플라스크에 5-3급-부틸-인단-1-온(120.84g), 톨루엔(906ml, 7.5용적) 및 (R)-메틸벤질아민(165.5ml, 2.0당량)을 충전시킨다. 용액을 약한 질소 청소하에 110±10℃로 가열하여 약 22시간 동안 서서히 대기 증류시킨다. 총 체적을 진공 증류에 의해 약 420ml로 추가로 감소시킨다.
1L 반응기에 5% Pd/C(14.0g), 이민 용액(위에서 제조한 용액 148g), 및 메탄올(350ml)을 충전시킨다. 혼합물을 약 0℃로 조정한 후, 40psi H2 압력하에 밤새 수소화한다. 반응 혼합물에 빙초산(34.4ml, 2.5당량)을 충전시킨다. 약 40℃에서 40psi H2 압력하에 탈벤질화 반응이 일어난다. 반응이 완료되면, 촉매를 여과하고 메탄올로 세척한다.
생성물과 TsOH-H2O(43.31g, 용액 분석에 의해 생성물을 기준으로 하여 1.0당량)의 용액을 1L 3구 환저 플라스크 속에서 감압하에 약 245ml로 농축시킨다. 진한 오일을 60℃ 초과로 가열하고, 내부 온도를 NLT 60℃에서 유지하면서 물(410ml)을 서서히 가한다. 약 30분 동안 약 65℃에서 혼합한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 조 결정을 여과하여 수집하고, 습윤 케이크를 물(2 x 205ml)로 세척한다. 습윤 케이크를 톨루엔(300ml)과 메탄올(3.0ml)과 함께 플라스크로 반송시킨다. 혼합물을 약 30분 동안 약 65℃로 가열한 후, 실온으로 다시 냉각시킨다. 목적하는 생성물을 여과하여 분리시키고, 습윤 케이크를 톨루엔(2 x 100ml)로 세척한다. 물질을 65℃ 진공 오븐 속에서 건조시킨다. 수율=77.9%(중량/중량), 100% ee.
실시예 11B
메틸 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 (1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(N-아세틸-(D)-류신 염으로부터 제조된 유리 염기)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8D의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00073
실시예 12
N-[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
4-[({[5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트(실시예 10B) 대신에 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로 -1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00074
실시예 13
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
4-[({[5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트(실시예 11B) 대신에 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00075
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아의 또 다른 제조방법
단계 A
4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에 스테르
기계적 교반기와 질소 도입구가 장착된 3구 2L 플라스크에 아미노인다졸 카바메이트(94.5g, 1.0당량), N,N'-디석신이미딜 카보네이트(113.8g, 1.07당량) 및 무수 아세토니트릴(950ml, KF=0.06%)을 충전시킨다. 피리딘(32.8g, 1.0당량)을 혼합물에 가하고, 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반한다. 이 때 고형물이 침전된다. 고형물을 여과하고, 신선한 아세토니트릴(3X100ml)로 세척한 후, 40℃ 진공 오븐 속에서 건조시켜 활성화된 석신이미딜 카바네이트 130.1g(조정된 농도 92.9%)을 연한 갈색 고형물로서 얻는다.
단계 B
(1R)-4-[3-(5-3급-부틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
인다졸 석신이미딜카바메이트(33g, 0.1mol)를, 질소 대기하에 수욕 속에서 20℃로 냉각된 DMF(165ml) 속의 인다닐아민(20.4g, 0.105mol, 1.05당량)과 디이소프로필에틸아민(13.4g, 0.104mol)의 용액에 1분에 걸쳐 2분획으로 가한다. 24℃에서 발열이 관찰된다. 약 1시간 후, 투명한 진한 갈색 용액이 형성되고, 반응 완료를 HPLC로 확인한다.
단계 C
4-[3-(5-3급-부틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
메탄올 속의 수산화나트륨 용액[메탄올(100ml)에 수산화나트륨(4.8g, 1.2당량)을 용해시켜 제조]을 수욕에서 20℃로 예비냉각된 우레아 용액에 가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, HPLC로 반응 완료를 확인하고, 혼합물을 물(825ml)에 부어 넣는다. 30℃로의 발열이 관찰된다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 1:1 메탄올/물(200ml)로 세척하다. 습윤 케이크가 용매를 흡수하기 때문에 세척을 늦춘다. 습윤 케이크를 65℃에서 밤새 지공하에 건조시켜 물질 34.1g을 얻고, HPLC법으로 생성물 30.7g에 대해 분석한다. 조 생성물을 메탄올 600ml 속에서 환류 용해시킨다. 용액을 고온에서 여과하고 약 180ml로 증류시킨다. 생성된 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 2시간 동안 혼합하고, 여과하고, 메탄올(50ml)로 세척한 후, 진공하에 65℃에서 15시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 27.8g(수율 80%) 얻는다.
실시예 13A
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 13의 무정형 형태를 THF 속의 실시예 12의 용액(1g/30ml)을 주위 온도에서 진공하에 증발시킴으로써 제조한다. 시차주사열량법 및 X선 회절법 결과를 도 1과 도 2에 각각 나타낸다.
실시예 13B
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 하이드로클로라이드
염산(37% 수용액, 17mg)을 THF(4ml) 속의 실시예 13의 화합물(60mg, 0.17mmol)의 용액에 가한다. 추가로 15시간 동안 혼합한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 염을 27mg(40%) 얻는다. 시차주사열량법 및 X선 회절법 결과를 도 3 및 도 4에 각각 나타낸다.
실시예 13C
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 토실레이트
토실산 일무수물(33mg, 0.17mmol)을 THF(4ml) 속의 실시예 13의 화합물(60mg, 0.17mol)의 용액에 가한다. 추가로 15시간 동안 혼합한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 염을 65mg(73%) 얻는다. 시차주사열량법 및 X선 회절법 결과를 도 5 및 도 6에 각각 나타낸다.
실시예 13D
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 벤젠설포네이트
벤젠설폰산(26mg)을 THF(4ml) 속의 실시예 13의 화합물(60mg, 0.17mmol)의 용액에 가한다. 추가로 15시간 동안 혼합한 후, 침전물을 여과하고, 건조시켜 염을 45mg(52%) 얻는다. 시차주사열량법 및 X선 회절법 결과를 도 7 및 도 8에 각각 나타낸다.
실시예 14
메틸 4-[({[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 8D의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00076
실시예 15
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메틸 4-[({[5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-카복실레이트 대신에 메틸 4-[({[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00077
실시예 16
메틸 4-[({[5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 16A
5-피페리딘-1-일인단-1-온
5-플루오로인단-1-온(5g, 33.3mmol)과 피페리딘(8.52g, 100mmol, 10ml)을 피리딘(20ml)에 용해시키고, 3시간 동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 1N 수성 수산화나트륨과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이는 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00078
실시예 16B
5-피페리딘-1-일인단-1-온 O-메틸옥심
피리딘(20ml) 속의 5-피페리딘-1-일인단-1-온(4.31g, 20mmol)을 메톡시아민 하이드로클로라이드(1.84g, 22mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 40시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00079
실시예 16C
5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-피페리딘-1-일인단-1-온 O-메틸옥심(2.95g 12mmol), 10% 탄소상 팔라듐(1.45g) 및 메탄올 속의 20% 암모니아(80ml)를 수소가 60psi로 충전되어 있는 파르 장치에 넣는다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 진탕시키고, 여과한다. 여액을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00080
실시예 16D
메틸 4-({[(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아 미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8D의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00081
실시예 17
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메틸 4-[({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 대신에 메틸 4-({[(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00082
실시예 18
메틸 4-({[(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아 미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 18A
5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일인단-1-온
5-플루오로인단-1-온(5g, 33.3mmol)과 아제판(9.92g, 100mmol)을 피리딘(20ml)에 용해시키고, 3시간 동안 가열환류시킨다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 추가로 가열환류시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물로 분배시킨다. 유기 층을 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공하에 제거한다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트: 헥산을 사용하는 실리카 겔 패드로 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00083
실시예 18B
5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일인단-1-온 O-메틸옥심
5-피페리딘-1-일인단-1-온 대신에 5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16B의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00084
실시예 18C
5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-피페리딘-1-일인단-1-온 O-메틸옥심 대신에 5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일인단 1-온 O-메틸옥심을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16C의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00085
실시예 18D
메틸 4-({[(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16D의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00086
실시예 19
N-(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-1-4-일우레아
메틸 4-[({[5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 대신에 메틸 4-({[(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00087
실시예 20
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아의 예비 키랄 분리(ChiralPak AD, 헥산(0.2% 디에틸아민):EtOH:MeOH=8:1:1)으로부 터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00088
실시예 21
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아의 예비 키랄 분리(ChiralPak AD, 헥산(0.2% 디에틸아민):EtOH:MeOH=8:1:1)으로부터 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00089
실시예 22
이소프로필 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 22A
이소프로필 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트 대신에 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8B의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 22B
이소프로필 4-아미노-1H-인다졸 1-카복실레이트
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트 대신에 이소프로필 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8C의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 22C
이소프로필 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 8B에서 메틸 클로로포르메이트 대신에 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 8에 기재된 4단계 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00090
실시예 23
이소부틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아 미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 23A
이소부틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트 대신에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8B의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 23B
이소부틸 4-아미노-1H-인다졸 1-카복실레이트
메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트 대신에 이소부틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8C의 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 23C
이소부틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 8B에서 메틸 클로로포르메이트 대신에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 8에 기재된 4단계 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00091
실시예 24
N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 24A
5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
2-메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 5-클로로-1-인단온을 사용하여 실시예 57D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 24B
N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 먼저 제조한다(MS385 (M+1)). 실시예 9에 따라서 메탄올 속의 5M NaOH를 사용하여 얻은 생성물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00092
실시예 25
N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 25A
5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5-플루오로-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 25B
N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민 대신에 5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 먼저 제조한다(MS369 (M+1)). 실시예 9에 따라서 메탄올 속의 5M NaOH를 사용하여 얻은 생성물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00093
실시예 26
N-(4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 26A
4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 4,5-디메톡시-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 26B
4-[3-(4,5-디메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (DCI) 411 (M+1).
실시예 26C
N-(4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(4,5-디메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00094
실시예 27
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 27A
5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5-메톡시-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 27B
4-[3-(5-메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (DCI) 380 (M+1).
실시예 27C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(5-메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00095
실시예 28
N-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 28A
5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5,6-디메톡시-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 28B
4-[3-(5,6-디메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (DCI) 411 (M+1).
실시예 28C
N-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(5,6-디메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00096
실시예 29
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 29A
6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 6-메톡시-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 29B
4-[3-(6-메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS (DCI) 381 (M+1).
실시예 29C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6-메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00097
실시예 30
N-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-N'-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
피리딘(2ml) 속의 1-(5,6-디메톡시-1-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아 (0.1g, 0.28mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(0.5ml)를 가하고, 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 현탁시키고 여과한다. 침전물을 에테르로 2회 연마하고, 건조시켜 목적하는 생성물 42mg(38%)을 황색 고형물로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00098
실시예 31
N-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(1R-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
피리딘(3ml) 속의 1-(5-3급-부틸-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(0.34g, 0.98mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(1.0ml)를 가하고, 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피헥(EtOAC/헥산, 1:4)하여 목적하는 생성물을 54mg(14%) 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00099
실시예 32
N-[(1S)-4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-(4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아(실시예 26)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00100
실시예 33
N-[(1R)-4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-(4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아(실시예 26)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00101
실시예 34
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아(실시예 27)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00102
실시예 35
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아(실시예 27)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00103
실시예 36
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 36A
(3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
MeOH(50ml) 속의 3-브로모페닐아세트산(5.0g, 23.3mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(5.0ml)를 가하고, 생성된 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석한 후, 물로 2회 세척한다. 유기 층을 분리하고, 농축시켜 조 물질 5.4g을 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00104
실시예 36B
2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
THF(100ml) 속의 NaH(1.65g, 68.8mmol, 95%)의 현탁액에 조 (3-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(약 23.3mmol)를 적가하고, 20분 후 MeI(7.8g, 55.0mmol)를 가한다. 유백색 용액을 15시간 동안 주위 온도에서 교반하고, i-PrOH와 H2O로 켄칭시킨다. 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기 층을 수성 NH4Cl과 물로 세척하고, 분리시키고, 증발시켜 목적하는 생성물(5.0g, 85%)을 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00105
실시예 36C
2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로판-1-올
THF(100ml) 속의 LiAlH4(0.71g, 18.7mmol)의 현탁액에 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(4.0g, 15.6mmol)를 적가한다. 2시간 후, 혼합물을 i-PrOH와 H2O로 켄칭시키고, 에테르로 추출한다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 분리시키고, 농축시켜 목적하는 알콜(3.5g, 98%)을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00106
실시예 36D
1-브로모-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-벤젠
THF(30ml) 속의 NaH(0.22g, 9.00mmol, 95%)의 현탁액에 주위 온도에서 THF(10ml)속의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로판-1-올(1.7g, 7.46mmol)을 적가한다. 10분 후 MeI(0.8ml, 15mmol)를 가하고 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 에테르로 희석시키고 물로 2회 세척한다. 유기 층을 분리시키고, 농축하여 목적하는 생성물(1.64g, 91%)을 투명한 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00107
실시예 36E
[3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐에티닐]-트리메틸-실란
MeCN-Et3N(50ml, 7:3) 속의 1-브로모-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-벤젠(1.62g, 6.69mmol)과 트리메틸실릴아세틸렌(1.2ml, 8.7mmol, 1.3당량)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(0.23g, 0.33mmol, 0.05당량) 및 CuI(0.038g, 0.2mmol, 0.03당량)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 2:98)하여 목적하는 화합물을 1.54g(89%) 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00108
실시예 36F
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-온
2-메틸-2-(3-트리메틸실라닐에티닐페닐)-프로피오니트릴 대신에 [3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐에티닐]-트리메틸-실란을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57C에 기재된 사이클로카보닐화 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00109
실시예 36G
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-온을 사 용하는 점을 제외하고는 실시예 1C에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00110
실시예 36H
4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
4-아미노-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(1.9g, 10mmol)과 디석신이미딜카보네이트(2.8g, 11mmol)를 MeCN(100ml) 속에서 48시간 동안 질소 대기하에 혼합한다. 고형물을 여과하고, MeCN(10ml)로 세척한 후, 진공하에 주위 온도에서 건조시켜 목적하는 생성물(2.56g, 77%)을 회백색 고형물로서 얻는다.
실시예 36I
4-{3-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
4-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(0.66g, 2.00mmol)를 DMF(6ml) 속의 5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민(0.46g, 2.1mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.26g, 2.00mmol)의 용액에 가한다. 30분 후, 혼합물을 물(6ml)로 희석한다. 생성된 침전물을 여과하고, 수성 MeCN으로 2회 세척한 후, 건조시켜 목적하는 생성물(0.48g, 55%)을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00111
실시예 36
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아를 4-{3-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로 대체하여, 실시예 9에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00112
실시예 37
N-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일-우레아
1-브로모-3-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-벤젠을 1-브로모-3-(2-3급-부틸-디메틸실릴-1,1-디메틸-에틸)-벤젠으로 대체하여, 실시예 36에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 메탄올 속의 5M NaOH를 사용한 탈보호화 과정(실시예 9)으로 표제 화합물을 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00113
실시예 38
N-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 38A
6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘-7-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5,6-디하이드로-[1-]피리딘-7-온[참조: J. Org. Chem. Vol 49, page 2208 (1984)]을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 38B
4-[3-(6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘-7-일)-우레이도]인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘-7-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 352 (M+1)
실시예 38C
N-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘-7-일)-우레이도]인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00114
실시예 39
N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1dent="14" n="720">실시예 38C
N-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘-7-일)-우레이도]인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00114
실시예 39
N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 39A
5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-온
5-3급-부틸-인단-1-온(7.53g, 40mmol)을 메탄올(400ml)에 용해시킨다. 아큐플루오르(Accufluor)(32.18g)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 가열환류시킨다. 냉각시키고 진공하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 여과한다. 여액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 용매 를 진공하에 제거하여 5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-온을 얻고, 이는 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00115
실시예 39B
5-3급-부틸-1-플루오로-인단-1-일아민
2-메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00116
실시예 39C
4-[3-(5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조하다. MS(DCI) 425 (M+1)
실시예 39D
N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 N-[3-(5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00117
실시예 40
N-[(1R,2S)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아(실시예 39)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00118
ROESY NMR에 의한 구조는 시스이고 절대 입체화학은 임의로 정해진다.
실시예 41
N-[(1S,2S)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아(실시예 39)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00119
ROESY NMR에 의한 구조는 트랜스 구조이고 절대 입체화학은 임의로 정해진다.
실시예 42
N-[(1S,2R)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아(실시예 39)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00120
ROESY NMR에 의한 구조는 시스 구조이고 절대 입체화학은 임의로 정해진다. 트랜스(-) 부분입체이성체를 17% 함유한다.
실시예 43
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 43A
6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 6-플루오로-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00121
실시예 43B
4-[3-(6-플루오로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 369 (M+1).
실시예 43C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6-플루오로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(실시예 43B)로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00122
실시예 44
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 44A
6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 6-메틸-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00123
실시예 44B
4-[3-(6-메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(실시예 44A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 365 (M+1).
실시예 44C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6-메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(실시예 44B)로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00124
실시예 48
N-(6-플루오로-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸 -4-일우레아
실시예 48A
5,6-디플루오로-인단-1-온
3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산(5g, 26.9mmol)과 폴리포스포르산(50g)을 2시간 동안 90℃에서 함께 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 생성물과 출발 물질(NMR에 의해 약 3:2)의 혼합물을 얻는다.
당해 혼합물을 에틸 에테르-헥산(약 1:1)에 용해시키고, 3M 수성 탄산칼륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 생성물을 2.49g 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00125
실시예 48B
6-플루오로-5-피페리딘-1-일-인단-1-온
5,6-디플루오로-인단-1-온(2.49g, 14.8mmol)과 피페리딘(4.4ml, 3.78g, 44.4mmol)을 피리딘(10ml)에 용해시키고, 16시간 동안 가열환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 1N 수성 수산화나트륨과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 생성물 2.97g을 흑색 고형물로서 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00126
실시예 48C
6-플루오로-5-피페리딘-1-일-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 6-플루오로-5-피페리딘-1-일-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00127
실시예 48D
4-[3-(6-플루오로-5-피페리디노-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 6-플루오로-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(실시예 48C)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 452 (M+1).
실시예 48E
N-(6-플루오로-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 4-[3-(6-플루오로-5-피페리디노-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(실시예 48D)로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00128
실시예 50
N-(5-3급-부틸-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 50A
5-3급-부틸-2,2-디플루오로-인단-1-온
5-3급-부틸-2-플루오로-인단-1-온(0.21g, 1mmol)과 트리에틸 아민(0.84ml, 0.61g, 6mmol)을 메틸렌 클로라이드 4ml에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸-디메틸실릴 트리플르오로설포네이트를 가한다. 반응물을 주위 온도로 가 온하고, 16시간 동안 교반한 후, 에틸 에테르로 희석시킨다. 유기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 실릴 에놀 에테르를 얻어 즉시 사용한다. 실릴 에놀 에테르를 아세토니트릴 10ml에 용해시키고, 아큐플로르(0.64g, 1mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 여과한다. 여액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 5-3급-부틸-2,2-디플루오로-인단-1-온을 0.35g 얻는다.
실시예 50B
5-3급-부틸-2,2-디플루오로-인단-1-일아민
2-메틸-1-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 5-3급-부틸-2,2-디플루오로-1-인단온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00130
실시예 50C
4-[3-(5-3급-부틸-2,2-디하이드로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-3급-부틸-2,2-디플루오로-인단-1-일아민을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 443 (M+1).
실시예 50D
N-(5-3급-부틸-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 50C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00131
실시예 51
1-(5-3급-부틸-인단-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 51A
5-3급-부틸-인단-1,2-디온 2-옥심
5-3급-부틸-인단-1-온(9.39g, 39mmol)을 메탄올 150ml에 용해시킨다. 이소아민 니트레이트(5g, 43mmol)와 진한 HCl(5ml)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 44시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 11.67g 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00132
실시예 51B
5-3급-부틸-인단-2-일아민
5-3급-부틸-인단-1,2-디온 2-옥심(11.67g)을 10% 탄소상 팔라듐(2.95g) 촉매 상에서 아세트산 233ml와 진한 황산 15.6ml의 혼합물을 용매로서 사용하여 수소화한다. 반응을 60psi 수소하에 주위 온도에서 17시간 동안 수행한다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 진한 수산화암모늄 약 30ml를 적가하여 여액을 켄칭시킨다. 켄칭된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 3.50g 얻고, 이를 추가 정제없이 사용한다.
Figure 112005072423614-pct00133
실시예 51C
4-[3-(5-3급-부틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-3급-부틸-2-일아민(실시예 51B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 407 (M+1).
실시예 51D
1-(5-3급-부틸-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 51C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00134
실시예 52
N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 52A
7-메틸-인단-1-온
폴리포스포르산(15g)을 수욕에서 85℃로 가열한다. 3-m-톨릴-프로피온산(2.0g, 12.2mmol)을 가하고, 반응물을 78 내지 85℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭시킨다. 켄칭된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고 유기물질을 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 1:10 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 7-메틸-인단-1-온 0.66g과 5-메틸-인단-1-온 076g을 얻는다. 7-메틸-인단-1-온:
Figure 112005072423614-pct00135
실시예 52B
7-메틸-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 7-메틸-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00136
실시예 52C
4-[3-(7-메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 7-메틸-인단-1-일아민( 실시예 52B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 365 (M+1).
실시예 52D
N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 52C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00137
실시예 53
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 53A
5-메틸-인단-1-온
폴리포스포르산(15g)을 수욕에서 85℃로 가열한다. 3-m-톨릴-프로피온산(2.0g, 12.2mmol)을 가하고, 반응물을 78 내지 85℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 빙수로 켄칭시킨다. 켄칭된 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고 유기물질을 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 용출제로서 1:10 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 7-메틸-인단-1-온 0.66g과 5-메틸-인단-1-온 0.76g을 얻는다. 5-메틸-인단-1-온:
Figure 112005072423614-pct00138
실시예 53B
5-메틸-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5-메틸-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00139
실시예 53C
4-[3-(5-메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 7-메틸-인단-1-일아민(실시예 52B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 365 (M+1).
실시예 53D
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 53C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00140
실시예 54
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 54A
3-클로로-1-(4-이소프로필-페닐)-프로판-1-온
3급-부틸 벤젠 대신에 이소프로필벤젠을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1A에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00141
Cl 동위원소 패턴이 발견된다.
실시예 54B
5-이소프로필-인단-1-온
1-(4-3급-부틸페닐)-3-클로로-1-프로판온 대신에 실시예 54A로부터의 화합물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1B에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00142
실시예 54C
5-이소프로필-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 5-이소프로필-인단-1-온(실시예 54B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00143
실시예 54D
4-[3-(5-이소프로필-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-이소프로필-인단-1-일아민(실시예 54C)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 393 (M+1).
실시예 54E
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 54D의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00144
실시예 56
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 56A
4-브로모-인단-1-온 O-메틸-옥심
4-브로모인단-1-온(5.08g, 24.1mmol)을 피리딘(40ml) 속의 메톡시아민 하이드로클로라이드(2.21g, 26.5mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(200ml)를 가하고, 3N 염산(200ml)으로 세척한 후, 염수와 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 4-브로모인단-1-온 O-메틸옥심(5.66g, 98%)을 오렌지색 액체로서 얻는다. MS(DCI/NH3)m/z: 239.94[M+H]+.
Figure 112005072423614-pct00145
실시예 56B
4-피페리딘-1-일-인단-1-온 O-메틸-옥심
4-브로모인단-1-온 O-메틸옥심(6.40g, 26.7mmol)을 디옥산(50ml) 속의 피페리딘(2.72g, 31.9mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(3.84g, 40.0mmol), Pd2(dba)3(0.74g, 0.81mmol) 및 BINAP(1.49g, 2.39mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 가한다. 교반된 혼합물을 마이크로파로 170℃에서 5분 동안 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 헥산 속의 25% 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카 겔로 여과한다. 여액을 갈색 오일로 농축시키고, 헥산 속의 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 4-피페리딘-1-일인단-1-온 O-메틸옥심(4.33g, 66%)을 오렌지색 오일로 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00146
실시예 56C
4-피페리딘-1-일-인단-1-일아민
스테인레스 강 오토클레이브 속에서 4-피페리딘-1-일인단-1-온 O-메틸옥심(4.33g, 17.7mmol)을 메탄올(200ml) 속의 20% 암모니아와 라니 2800 니켈(43g)의 혼합물에 가한다. 반응기를 밀봉하고 질소로 플러싱한 후, 수소(60psi)로 가압한다. 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반한다. 라니 니켈을 여과 제거하고, 메탄올로 세척한 후, 여액을 농축시킨다. 4-피페리딘-1-일인단-1-일-아민(3.81g, 99%)을 황색 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00147
실시예 56D
4-[3-(4-피페리딘-1-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-피페리딘-1-일-인단-1-일아민(실시예 56C)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 434 (M+1).
실시예 56E
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일-인단-1-일)-우레아
주위온도에서 질소 대기하에 4-(2,5-디옥시피롤리딘-1-일-옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(5.57g, 16.8mmol)를 DMF(80ml) 속의 4-피페리딘-1-일인단-1-일아민(3.81g, 17.6mmol)과 DIPEA(3.0ml, 17.2mmol)의 용액에 가한다. 30분 후, 반응 용액을 물(350ml)로 희석하고, 생성된 베이지색 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 후, 공기 건조시킨다. 습윤 케이크를 메탄올(200ml), 물(3ml) 및 TEA(7.0ml, 50.2mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 90분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물(200ml)로 희석하고, 베이지색 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세정한 후, 공기 건조시킨다. 습윤 케이크를 일정한 중량으로 진공 건조시켜 1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일인단-1-일)-우레아(5.89g, 93%)를 베이지색 고형물로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00148
실시예 57
1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 57A
2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
3-브로모페닐-아세트산 메틸 에스테르 대신에 3-브로모페닐-아세토니트릴을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36B에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 57B
2-메틸-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-프로피오니트릴
에티닐트리메틸실란(4.0ml, 28.9mmol)을 질소 대기하에 ACN(100ml), TEA(25ml), 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오니트릴(5.0g, 22.3mmol), (Ph3P)2PdCl2(780mg, 1.11mmol) 및 요오드화구리(I)(130mg, 0.68mmol)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각한 후, 농축시켜 흑색 잔류물을 얻고, 이를 헥산 속의 20% 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카 겔로 여과한다. 여액을 적색 오일로 농축시키고, 헥산 속의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 2-메틸-2-(3-트리메틸실릴에티닐페닐)-프로피오니트릴(4.00g, 74%)을 오렌지색 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00149
실시예 57C
2-메틸-2-(1-옥소-인단-5-일)-프로피오니트릴
2-메틸-2-(3-트리메틸실라닐에티닐페닐)-프로피오니트릴(4.00g, 16.6mmol)을 스테인레스 강 오토클레이브 속에서 THF(35ml), TEA(4.82ml, 34.6mol), 물(3.12ml, 173mmol), [Rh(COD)Cl]2(83mg, 168μmol) 및 트리페닐포스핀(1.81g, 6.90mmol)의 혼합물에 가한다. 반응기를 밀봉하고, 일산화탄소로 플러싱한 후, 일산화탄소(500psi)로 가압한다. 교반된 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열한다. 주위 온 도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 흑색 잔류물을 얻고, 이를 헥산 속의 20 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 2-메틸-2-(1-옥소-인단-5-일)-프로피오니트릴(2.71g, 82%)을 갈색 고형물로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00150
실시예 57D
2-(1-아미노-인단-5-일)-2-메틸-프로피오니트릴
2-메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴(6.00g, 30.1mmol)을 질소 대기하에 주위 온도에서 IPA(600ml) 속의 암모늄 아세테이트(69.6g, 903mmol)의 혼합물에 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(6.62g, 105mmol)을 혼합물에 가하고, 2시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 3N 수산화나트륨(300ml)을 가하고, TBME(2x500ml)로 추출한 후, 유기 추출물을 오일로 농축시킨다. 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시키고, 1N 염산(3x300ml)으로 추출한 후, 수성 층을 합하고, 3N 수산화나트륨(400ml)를 가한 후, 에틸 아세테이트(2x1L)로 추출하고, 염수와 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 2-(1-아미노인단-5-일)-2-메틸프로피오니트릴(4.26g, 71%)을 황색 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00151
실시예 57E
1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
4-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일-옥시카보닐아미노)-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르(3.31g, 9.96mmol)를 질소 대기하에 주위 온도에서 DMF(40ml) 속의 2-(1-아미노인단-5-일)-2-메틸프로피오니트릴(2.09g, 10.5mmol)과 DIPEA(1.8ml, 10.3mmol)의 용액에 가한다. 1시간 후, 반응 용액을 물(200ml)로 희석하고, 생성된 백색 침전물을 여과 제거한 후, 물로 세척하고, 공기 건조시킨다. 습윤 케이크를 메탄올(100ml), 물(3ml) 및 TEA(2.8ml, 20.1mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(500ml)로 희석시키고, 백색 침전물을 여과하여 수집한 후, 물로 세정하고, 공기 건조시킨다. 습윤 케이크를 일정한 중량으로 진공 건조시켜 1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(3.32g, 93%)를 백색 고형물로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00152
실시예 58
N-1H-인다졸-4-일-N'-{5-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}우레아
실시예 58A
5-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 4-트리플루오로메틸피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물의 제조한다.
실시예 58B
4-{3-[5-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 58A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 502 (M+1).
실시예 58C
N-1H-인다졸-4-일-N'-{5-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 58B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00153
실시예 59
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-시스-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 59A
5-(시스-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 옥타하이드로이소퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 59B
4-{3-[5-(시스-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일아민(실시예 59A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 488 (M+1).
실시예 59C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-시스-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 59B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00154
실시예 60
N-[5-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 60A
5-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 [1,4']바이피페리디닐을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 60B
4-[3-(5-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-인단-1-일]-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-인단-1-일아민(실시예 60A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 517 (M+1).
실시예 60C
N-[5-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 60B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00155
실시예 61
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 61A
5-(4-페닐-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 4-페닐-피페리디닐을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 61B
4-{3-[5-(4-페닐-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(4-페닐-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 61A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 510 (M+1).
실시예 61C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 61B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00156
실시예 62
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 62A
5-(4-페닐-피페라진-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 4-페닐-피페라진을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 62B
4-{3-[5-(4-페닐-피페라진-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(4-페닐-피페라진-1-일)-인단-1-일아민(실시예 62A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 511 (M+1).
실시예 62C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 62B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00157
실시예 63
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 63A
5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 4-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 63B
4-{3-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 63A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 63C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 63B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00158
실시예 64
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 64A
5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 3-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 64B
4-{3-[5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 64A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 64C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 64B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00159
실시예 65
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-옥소피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 65A
1-(1-아미노-인단-5-일)-피페리딘-2-온
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 피페리딘 2-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 65B
4-{3-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 1-(1-아미노-인단-5-일)-피페리딘-2-온(실시예 65A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 65C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-옥소피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 65B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00160
실시예 66
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 66A
5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 16A에서 피페리딘 대신에 2-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 16A 내지 16C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 66B
4-{3-[5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 66A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 66C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 66B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00161
실시예 68
N-(4-아제판-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 68A
4-아제판-1-일-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 아제판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 68B
4-[3-(4-아제판-1-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테 르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-아제판-1-일-인단-1-일아민(실시예 68A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 434 (M+1).
실시예 68C
N-(4-아제판-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 68B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00162
실시예 69
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 69A
4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 4-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고 는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 69B
4-{3-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 69A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 69C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 69B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00163
실시예 70
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 70A
4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 3-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 70B
4-{3-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 70A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 70C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 70B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112009034866471-pct00249
실시예 71
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 71A
4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 2-메틸-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 71B
4-{3-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 71A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 448 (M+1).
실시예 71C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 70B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00165
실시예 72
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일-인단-1-일)우레아(실시예 56E)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00166
실시예 73
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피페리딘-1-일-인단-1-일)우레아(실시예 56E)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00167
실시예 74
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-피롤리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 74A
4-피롤리딘-1-일-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 74B
4-[3-(4-피롤리딘-1-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-피롤리딘-1-일-인단-1-일아민(실시예 74A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 420 (M+1).
실시예 74C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-피롤리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 74B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00168
실시예 75
N-[(1R)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(실시예 57E)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00169
실시예 76
N-[(1S)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
키랄 칼럼(ChiralCel OD)을 사용하여 상응하는 라세미체 화합물 1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(실시예 57E)의 키랄 분리로 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00170
실시예 77
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 77A
4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 2-메틸-피롤리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 77B
4-{3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 77A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 420 (M+1).
실시예 77C
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 77B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00171
실시예 78
N-[4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 78A
4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 78B
4-{3-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-인단-1-일아민(실시예 78A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 446 (M+1).
실시예 78C
N-[4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 78B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00172
실시예 79
N-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 79A
4-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 79B
4-{3-[4-(8-이자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-인단-1-일아민(실시예 79A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 460 (M+1).
실시예 79C
N-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 79B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00173
실시예 80
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 80A
4-트리플루오로메틸-인단-1-온
실시예 57B에서 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오니트릴 대신에 2-트리플루오로메틸-브로모벤젠을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57B 내지 57C에 기재되어 있는 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 80B
4-트리플루오로메틸-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 4-트리플루오로메틸-인단-1-온(실시예 80A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 80C
4-[3-(4-트리플루오로메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-트리플루오로메틸-인단-1-일아민(실시예 80B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 419 (M+1).
실시예 80D
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 80C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00174
실시예 81
N-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 81A
4-클로로-인단-1-일아민
2-메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 4-클로로-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 81B
4-[3-(4-클로로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-클로로-인단-1-일아민(실시예 81A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 385 (M+1).
실시예 81C
N-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 81B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00175
실시예 83
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
실시예 83A
4-트리플루오로메톡시-인단-1-온
실시예 57B에서 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오니트릴 대신에 2-트리플루오로메톡시-브로모벤젠을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57B 내지 57C에 기재되어 있는 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 83B
4-트리플루오로메톡시-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 4-트리플루오로메톡시-인단-1-온(실시예 83A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 83C
4-[3-(4-트리플루오로메톡시-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-트리플루오로메톡시-인단-1-일아민(실시예 83B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 435 (M+1).
실시예 83D
N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 83C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00176
실시예 84
N-(4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 84A
4-브로모-인단-1-일아민
2-메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 4-브로모-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 84B
4-[3-(4-브로모-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-브로모-인단-1-일아민(실시예 84A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 431 (M+1).
실시예 84C
N-(4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 84B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00177
실시예 85
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-옥타하이드로퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 85A
4-(옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 옥타하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 85B
4-{3-[4-(옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(옥타하이드로-이소퀴놀린-2-일)-인단-1-일아민(실시예 85A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 488 (M+1).
실시예 85C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 85B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00178
실시예 86
N-[4-(시아노메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
실시예 86A
4-시아노메틸-인단-1-온
실시예 57B에서 2-(3-브로모페닐)-2-메틸프로피오니트릴 대신에 2-시아노메틸-브로모벤젠을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57B 내지 57C에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 86B
(1-아미노-인단-4-일)아세토니트릴
5-3급-부틸-1-인단온 대신에 4-시아노메틸-인단-1-온(실시예 86A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1C 및 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 86C
4-[3-(4-시아노메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 (1-아미노-인단-4-일)아세토니트릴(실시예 86B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 390 (M+1).
실시예 86D
N-[4-(시아노메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 86C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00179
실시예 87
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
실시예 87A
4-메틸-인단-1-일아민
2-(메틸-2-(1-옥소인단-5-일)-프로피오니트릴 대신에 4-메틸-인단-1-온을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 57D에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 87B
4-[3-(4-메틸-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-메틸-인단-1-일아민(실시예 87A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 365 (M+1).
실시예 87C
N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 87B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00180
실시예 88
1-[(R)-5-클로로-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 88A
5-(R)-클로로-인단-1-일아민
5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아민(3.13g, 18.7mmol)과 N-아세틸-(D)-류신(3.24g, 18.7mmol)을 환류 에탄올(125ml)에 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 고형물을 여과시키고, 차가운 EtOH로 세정한다. 고형물을 에탄올(45ml)에 재현탁시키고 환류시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 고형물을 여과한다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물(0.9g)을 염으로 얻는다.
실시예 88B
4-[3-(R)-5-클로로-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(R)-클로로-인단-1-일아민(실시예 88A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라 서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 385 (M+1).
실시예 88C
1-[(R)-5-클로로-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 88B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00181
실시예 90
1-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 90A
5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 티오모르폴린 1,1-디옥산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 90B
4-{3-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일아민(실시예 90A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 484 (M+1).
실시예 90C
1-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 90B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00182
실시예 91
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일-인단-1-일)-우레아
실시예 91A
4-모르폴린-4-일-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 91B
4-[3-(4-모르폴린-4-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-모르폴린-4-일-인단-1-일아민(실시예 91A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 436 (M+1).
실시예 91C
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일-인단-1-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 91B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00183
실시예 92
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일)-우레아
실시예 92A
4-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 [1,4]옥사제판을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 92B
4-[3-(4-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 3-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일아민(실시예 92A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 450 (M+1).
실시예 92C
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 92B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00184
실시예 93
1-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 93A
4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 2,6-디메틸-모르폴린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 93B
4-{3-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일아민(실시예 93A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 463 (M+1).
실시예 93C
1-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 93B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00185
실시예 94
1-(1H-인다졸-4-일)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일]-우레아
실시예 94A
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 1-메틸-피페라진을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 94B
4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일아민(실시예 94A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 449 (M+1).
실시예 94C
1-(1H-인다졸-4-일)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일]-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 94B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00186
실시예 95
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-3-일-인단-1-일)-우레아
실시예 95A
4-피리딘-3-일-인단-1-온 O-메틸-옥심
4-브로모인단-1-온 O-메틸옥심(720mg, 3.0mmol)을 7:2:3 DME:EtOH:H2O(15ml) 속의 피리딘-3-보론산(406mg, 3.3mmol), 탄산나트륨(477mg, 4.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(122mg, 0.15mmol)의 혼합물에 가한다. 교반한 혼합물을 160℃에서 3분 동안 마이크로파로 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카 겔로 여과한다. 여액을 갈색 오일로 농축시키고, 헥산 속의 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 4-피리딘-3-일-인단-1-온 O-메틸옥심(667mg, 93%)을 황색 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00187
실시예 95B
4-피리딘-3-일-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 O-메틸옥심 대신에 4-피리딘-3-일-인단-1-온 O-메틸-옥심을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 95C
4-[3-(4-피리딘-3-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-피리딘-3-일-인단-1-일아민(실시예 95B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라 서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 428 (M+1).
실시예 95D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-3-일-인단-1-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 95C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00188
실시예 96
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-4-일-인단-1-일)-우레아
실시예 96A
4-피리딘-4-일-인단-1-온 O-메틸-옥심
피리딘-3-보론산 대신에 피리딘-3-보론산을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 95A에 기재된 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 96B
4-피리딘-4-일-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 O-메틸옥심 대신에 4-피리딘-4-일-인단-1-온 O-메틸옥심을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 96C
4-[3-(4-피리딘-4-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-피리딘-3-일-인단-1-일아민(실시예 96B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 428 (M+1).
실시예 96D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-4-일-인단-1-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 96C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00189
실시예 97
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-2-일-인단-1-일)-우레아
실시예 97A
4-피리딘-2-일-인단-1-온 O-메틸-옥심
2-피리딜아연 브로마이드(10ml, 5mmol, THF 속의 0.5M)를 질소 대기하에 4-브로모인단-1-온 O-메틸옥심(600mg, 2.5mmol)과 Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol)에 가한다. 교반한 용액을 120℃에서 10분 동안 마이크로파로 가열한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카 겔로 여과한다. 여액을 갈색 오일로 농축시키고, 헥산 속의 20 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 4-피리딘-2-일-인단-1-온 O-메틸옥심(326mg, 55%)을 황색 오일로서 얻는다.
Figure 112005072423614-pct00190
실시예 97B
4-피리딘-2-일-인단-1-일아민
5-3급-부틸-1-인단온 O-메틸옥심 대신에 4-피리딘-2-일-인단-1-온 O-메틸-옥심을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1D에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 97C
4-[3-(4-피리딘-2-일-인단-1-일)-우레이도]-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-피리딘-2-일-인단-1-일아민(실시예 97B)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 428 (M+1).
실시예 97D
1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-2-일-인단-1-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 97C의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00191
실시예 98
1-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 98A
4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 4-플루오로-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 98B
4-{3-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 98A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 452 (M+1).
실시예 98C
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 98B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00192
실시예 99
1-[4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 99A
4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 3-플루오로-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 99B
4-{3-[4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 99A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 452 (M+1).
실시예 99C
1-[4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 99B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00193
실시예 100
1-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 100A
4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 3,3-디플루오로-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 100B
4-{3-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 100A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 470 (M+1).
실시예 100C
1-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 100B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00194
실시예 101
1-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
실시예 101A
4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민
실시예 56B에서 피페리딘 대신에 4,4-디플루오로-피페리딘을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 56B 내지 56C에 기재되어 있는 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
실시예 101B
4-{3-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-우레이도}-인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-인단-1-일아민 대신에 4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일아민(실시예 101A)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 36I에 기재된 조건에 따라서 표제 화합물을 제조한다. MS(DCI) 470 (M+1).
실시예 101C
1-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아
메탄올 속의 5M NaOH를 사용하는 탈보호화 과정(실시예 9)에 따라서 실시예 101B의 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.
Figure 112005072423614-pct00195
(5) 생물학적 활성의 측정
(a) 시험관내 데이타 - 억제 효능 측정
둘베코의 개질된 이글 배지(D-MEM)(글루코스 4.5mg/ml 함유)와 소태아혈청을 하이클론 라보라토리즈, 인코포레이티드(Hyclone Laboratories, Inc., 미국 유타주 로간 소재)로부터 입수한다. 둘베코의 인산염 완충액(D-PBS)(글루코스 1mg/ml 및 Na 피루베이트 3.6mg/L, 페놀 적색 없음), L-글루타민, 하이그로마이신 B 및 리포펙타민(Lipofectamine™)을 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies, 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 입수한다. G418 설페이트는 칼비오켐-노바비오켐 코포레이션(Calbiochem-Novabiochem Corp., 캘리포니아주 산 디에고 소재)로부터 입수한다. 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)은 시그마-알드리치, 컴퍼니(Sigma-Aldrich, Co., 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수한다. 플루오-4 AM(N-[4-[6-[(아세틸옥시)메톡시]-2,7-디플루오로-3-옥소-3H-크산텐-9-일]-2-[2-[2-[비스[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥소에틸]아미노]-5-메틸페녹시]에톡시]페닐]-N-[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥시에틸]-글리신, (아세틸옥시)메틸 에스테르)은 몰레큘러 프로브(Molecular Probes, 오리건주 유진 소재)로부터 구입한다.
공개된 서열[참조: Hayes et al., Pain Vol. 88 pages 205-215, 2000]과 동일한 개시 및 종료 코돈을 포위하도록 설계된 프라이머를 사용하여, 클론텍(Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)이 공급하는 사람 소장 폴리 A+RNA로부터 역전사효소-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 사람 VR1 수용체에 대한 cDNA를 분리한다. 얻어진 cDNA PCR 생성물을 pCIneo 포유동물 발현 벡터(Promega)로 서브클로닝(subcloning)하고, 형광 염료-터미네이터 시약(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)과 퍼킨-엘머 어플라이드 바이오시스템즈 모델 373 DNA 서열분석기 또는 모델 310 유전자 분석기를 사용하여 완전히 서열화한다. hVR1 cDNA를 암호화하는 발현 플라스미드를 리포펙타민(Lipofectamine™)을 사용하여 1321N1 사람 성상세포종 세포에 개별적으로 형질감염시킨다. 형질감염시킨 지 48시간 후에, 네오마이신(neomycin) 내성 세포를 800㎍/ml 제네티신(Geneticin, Gibco BRL)을 함유하는 성장 배지를 사용하여 선별한다. 생존하는 개별 콜로니를 분리하고 VR1 수용체 활성에 대해 스크리닝한다. 재조합 동종(homomeric) VR1 수용체를 발현하는 세포를 37℃에서 4mM L-글루타민, 300㎍/ml G418(Cal-biochem) 및 10% 소태아혈청을 함유하는 D-MEM 속에서 5% CO2 가습 대기하에 유지시킨다.
VR1 수용체에서의 화합물의 기능적 활성을 Ca2+ 유입 검정 및 세포내 Ca2+ 수준([Ca2+]i) 측정으로 결정한다. 모든 화합물을 11-포인트 반-로그 농도 범위에 걸쳐 시험한다. 화합물 용액을 D-PBS(4x 최종 농도) 속에서 제조하고, 바이오멕 2000 로봇 자동 워크스테이션(Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA)을 사용하여 96-웰 v-바닥 조직 배양 플레이트의 횡렬을 따라 순차적으로 희석시킨다. VR1 효능제인 캡사이신의 0.2μM 용액을 또한 D-PBS 속에서 제조한다. 형광 Ca2+ 킬레이트 염료 플루오-4를 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하는 96-웰 포맷에서의 [Ca2+]i의 상대적인 수준의 지시제로서 사용한다. 세포를 96-웰 흑색벽 조직 배양 플레이트에서 컨플루언시(confluency) 하도록 증식시킨다. 이어서, 검정 전에 세포를 1 내지 2시간 동안 23℃에서 플루오-4 AM(D-PBS 속에서 2μM)의 웰당 100㎕로 담지시킨다. 세포를 세척하여 세포외 플루오-4 AM(웰당 2x1ml D-PBS)을 제거한 후, 세포를 FLIPR 기기의 판독 챔버에 넣는다. 화합물 용액 50㎕를 실험 수행 10초 마크에서 세포에 가한다. 3분 지연 후, 캡사이신 용액 50㎕를 190초 마크에서 가하여(최종 농도 0.05μM)(최종 체적 200㎕) VR1 수용체를 시험한다. 실험 수행 시간 길이는 240초이다. 실험 수행 동안 1 내지 5초 간격으로 형광을 판독한다. 상대적 형광 단위(기준선 미만)의 피크 증가율을 190초로부터 실험 종료시까지 계산하고, 0.05μM 캡사이신(대조군) 반응의 비율(%)로 나타낸다. 데이타 곡선 피트는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism®, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)의 4-변수 논리 힐 등식(four-parameter logistic Hill equation)을 사용하여 작성하고, IC50 값을 계산한다.
본 발명의 화합물은 IC50s가 약 2200nM 내지 약 1.0nM로서 바닐로이드 수용체 아형 1(VR1) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 범위에서, 시험된 화합물의 IC50s는 약 200nM 내지 약 1.0nM이다.
(b) 생체내 데이타 - 항통각 효과의 측정
체중이 20 내지 25g인 수컷 성체 129J 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) 400마리와 체중이 200 내지 300g인 수컷 스프라그-돌리 래트(Charles River, Wilmington, MA)를 사용하여 실험한다. 동물을 사육장에 감금하고 22℃에서 유지하면서 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서 함께 명암을 12시간 간격으로 바꿔준다. 모든 실험을 광 주기하에 수행한다. 동물을 무작위로 각각 6마리씩 포함하는 개별 그룹들로 나눈다. 각각의 동물은 하나의 실험에만 사용하고 실험 완료 직후 희생시킨다. 모든 동물 취급 및 실험 과정은 IACUC 위원회에 의해 승인된 것이다.
사용되는 항통각 시험은 콜리어(Collier) 등의 복막 수축 분석의 변형법이다[참조: Br. J. Pharmocol. Chemother. Vol. 32 pages 295-310 (1968)]. 각각의 동물에게 정상 염수 속의 0.6% 아세트산 0.3ml를 복강내(i.p.) 주사하여 뒤틀림을 유발한다. 동물들을 관찰 및 복막 수축의 정량화를 위해서 투명한 실린더에 개별적으로 넣는다. 복막 수축은 몸통의 약한 뒤틀림 후, 뒷다리의 양쪽 뻗기를 동반하는, 복막벽을 따라 꼬리로 통과하는 온화한 수축 및 연장으로써 정의된다. 복막 수축의 총 수는 아세트산 주입 후 5 내지 20분 동안 기록된 것이다. ED50s는 복강내 주사를 기준으로 측정된다.
사용되는 다른 항통각 시험은 퍼쇼(Pircio) 등의 완전 프로인트 보강제 유도 열 통각과민(CFA) 분석이다[참조: Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) pages 207-215 (1975)]. 시험 48시간 전에 우측 뒷발의 발바닥 표면에 완전 프로인트 보강제(CFA, 50%, 150㎕)를 주입한 후 만성 염증성 통각과민을 하나의 래트 그룹에서 유발시킨다. 열 항통각 역치를 3개의 상이한 래트 그룹에서 측정한다. ED50s는 경구 투여를 기준으로 측정된다.
시험되는 본 발명의 화합물은 ED50s가 약 1mg/kg 내지 약 500mg/kg으로써, 항통각 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
시험관내 데이타 및 생체내 데이타는 본 발명의 화합물이 VR1 수용체 길항작용을 하고 통증을 치료하는 데 유용함을 입증한다.
본 발명의 화합물은 또한, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 염증성 열 통각과민, 방광 과활동 및 요실금과 같은 추가의 질환을 완화시키거나 예방하는 데 유용하다[참조: Nolano, M. et al., Pain Vol. 81 page 135 (1999); Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24, pages 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 pages 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389 pages 816-824 (1997); Fowler, C. Urology Vol. 55 page 60 (2000); and Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187 (2000)].

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112011058035849-pct00196
    위의 화학식 I에서,
    ---은 존재하지 않거나, 단일 결합이고,
    X1은 CR1이고,
    X2는 N 또는 CR2이고,
    X3은 N, NR3 또는 CR3이고,
    X4는 결합 또는 CR4이고,
    X5는 N이고,
    단, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고,
    Z1은 O이고,
    Z2는 NH이고,
    Ar1은
    Figure 112011058035849-pct00250
    이고,
    R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8a는 수소 또는 알킬이고,
    R8b는 존재하지 않거나, 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    단 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RA는 수소 또는 알킬이고,
    RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    단 R8b는, X5가 N인 경우, 존재하지 않으며,
    상기 알킬은 C1-10이고, 알콕시는 C1-10이고, 알케닐은 C2-10이고, 알키닐은 C2-10이고, 사이클로알킬은 C3-8이고, 사이클로알케닐은 C3-8이고, 아릴은 C6-14이고, 헤테로아릴은 이소퀴놀리닐 또는 피리디닐이고, 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원환을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    ---이 단일 결합이고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 CR2이고,
    X3가 N이고,
    X4가 CR4이고,
    R1, R4, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2가 수소 또는 알킬이고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬, 할로겐 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3이 알콕시카보닐, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 헤테로사이클이고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로헵틸, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-아제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아,
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐) 우레아,
    (+)N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아,
    (-)N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아,
    (-)N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아,
    (+)N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아,
    N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아,
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-[(1S)-4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1R)-4,5-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1R,2S)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1S,2S)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1S,2R)-5-3급-부틸-2-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-(5-3급-부틸-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    1-(5-3급-부틸-인단-2-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    1-[5-(시아노-이소프로필)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    N-[(1R)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(1S)-5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일] 우레아,
    N-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(트리플루오로메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-(4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[4-(시아노메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[(lR)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 하이드로클로라이드,
    N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 토실레이트,
    N-[(lR)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 벤젠설포네이트,
    메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-[({[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    이소프로필 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐} 아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    이소부틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-N'-(5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-(1-아세틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(lR)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일] 우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일] 우레아,
    N-(6-플루오로-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-{5-[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-시스-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-[5-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-페닐피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-옥소피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-(4-아제판-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(4-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(3-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-4-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일] 우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-피롤리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아,
    N-[4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(4-옥타하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아,
    1-[5-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-모르폴린-4-일-인단-1-일)-우레아,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-[1,4]옥사제판-4-일-인단-1-일)-우레아,
    1-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-인단-1-일]-우레아,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-3-일-인단-1-일)-우레아,
    l-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-4-일-인단-1-일)-우레아,
    1-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-피리딘-2-일-인단-1-일)-우레아,
    1-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    1-[4-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아,
    1-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아, 및
    1-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-인단-1-일]-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    ---은 존재하지 않고,
    X1이 CR1이고,
    X2가 N이고,
    X3이 NR3이고,
    X4가 결합이고,
    R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3이 알콕시카보닐 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고,
    R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 아자바이사이클로옥틸, 아자바이사이클로헵틸, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 및 헥사하이드로-1H-아제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8b는 존재하지 않는 화합물.
  11. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 통증, 방광 과활동, 요실금 및 염증성 열 통각과민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112011058035849-pct00251
    위의 화학식 I에서,
    ---은 존재하지 않거나, 단일 결합이고,
    X1은 CR1이고,
    X2는 N 또는 CR2이고,
    X3은 N, NR3 또는 CR3이고,
    X4는 결합 또는 CR4이고,
    X5는 N이고,
    단, X2 및 X3 중 하나 이상은 N이고,
    Z1은 O이고,
    Z2는 NH이고,
    Ar1은
    Figure 112011058035849-pct00252
    이고,
    R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8a는 수소 또는 알킬이고,
    R8b는 존재하지 않거나, 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    단 R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10과 R11은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고,
    R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    RA는 수소 또는 알킬이고,
    RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
    단 R8b는, X5가 N인 경우, 존재하지 않으며,
    상기 알킬은 C1-10이고, 알콕시는 C1-10이고, 알케닐은 C2-10이고, 알키닐은 C2-10이고, 사이클로알킬은 C3-8이고, 사이클로알케닐은 C3-8이고, 아릴은 C6-14이고, 헤테로아릴은 이소퀴놀리닐 또는 피리디닐이고, 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원환을 의미한다.
  12. (a) 화학식 VIa의 2-알킬 치환된 3-니트로-아닐린을 아세트산 속에서 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 VIb의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00253
    (b) 화학식 VIb의 화합물을 알킬 클로로포르메이트와 염기로 처리하여 화학식 VIc의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00254
    (c) 화학식 VIc의 화합물을 탄소상 팔라듐의 존재하에 용매 속에서 수소 대기로 처리하여 화학식 VId의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00255
    및
    (d) 화학식 VId의 화합물을 용매 속에서 화학식 VIe의 화합물로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00256
    를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VI]
    Figure 112011058035849-pct00257
    위의 화학식 VI에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같이 수소 또는 C1-10 알킬이다.
  13. (a) 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄 속에서 삼염화알루미늄으로 처리한 후, 화학식 VIIa의 치환된 벤젠(여기서, R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 가하여 화학식 VIIb의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00258
    (b) 화학식 VIIb의 화합물을 진한 황산으로 처리하여 화학식 VIIc의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00259
    (c) 화학식 VIIc의 화합물과 화학식 VIId의 화합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)이 장착된 플라스크 속에서 산의 존재 또는 부재하에 톨루엔 속에서 가열한 후, 약 0℃ 이하의 온도에서 혼합물을 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 용액에 가하고, 교반한 후, 물을 천천히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 화학식 VIIe의 화합물(이는 단계(d)에서 사용하기 전에 정제되지 않거나 정제된다)을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00260
    및
    (d) 화학식 VIIe의 화합물을 약 5 내지 20% 탄소상 팔라듐의 존재하에 산 함유 또는 비함유 용매 속에서 약 40psi의 수소 대기로 처리하여 화학식 VII의 화합물(이는 정제되지 않거나 정제된다)을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00261
    를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VII]
    Figure 112011058035849-pct00262
    위의 화학식 VII에서,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 VIIe의 화합물이 단계(d) 이전에 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 VIIe의 화합물이 단계(d) 이전에 토실레이트 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 토실레이트 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  18. (a) 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 처리하여 화학식 VIIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00263
    및
    (b) 화학식 VIIIa의 화합물을 메탄올 속에서 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00264
    를 포함하는 화학식 VIII의 화합물의 제조방법:
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00265
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  19. 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제12항에 기재된 화학식 VI의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00266
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제12항에 기재된 화학식 VI의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00267
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  21. 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제12항에 기재된 화학식 VI의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00268
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  22. 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제13항에 기재된 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00269
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  23. 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제13항에 기재된 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00270
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 치료학적 유효량의 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 VIII의 화합물의 제조방법에서 유용한 제13항에 기재된 화학식 VII의 화합물.
    [화학식 VIII]
    Figure 112011058035849-pct00271
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 수소 또는 C1-10 알킬이고,
    R9, R10, R11 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  25. (a) 화학식 IXa의 2-메틸 3-니트로-아닐린을 아세트산 속에서 아질산나트륨으로 처리하여 화학식 IXb의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00272
    (b) 화학식 IXb의 화합물을 메틸 클로로포르메이트와 염기로 처리하여 화학식 IXc의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00273
    (c) 화학식 IXc의 화합물을 탄소상 팔라듐의 존재하에 용매 속에서 수소 대기로 처리하여 화학식 IXd의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00274
    및
    (d) 화학식 IXd의 화합물을 용매 속에서 화학식 IXe의 화합물로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00275
    를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 제조방법.
    [화학식 IX]
    Figure 112011058035849-pct00276
  26. (a) 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 디클로로메탄 속에서 삼염화알루미늄으로 처리한 후, 화학식 Xa의 3급-부틸 벤젠을 가하여 화학식 Xb의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00277
    (b) 화학식 Xb의 화합물을 진한 황산으로 처리하여 화학식 Xc의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00278
    (c) 화학식 Xc의 화합물과 화학식 Xd의 화합물을 딘-스타크 트랩이 장착된 플라스크 속에서 산의 존재 또는 부재하에 톨루엔 속에서 가열한 후, 약 0℃의 온도에서 혼합물을 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 용액에 가하고, 교반한 후, 물을 천천히 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 화학식 Xe의 화합물(이는 단계(d)에서 사용하기 전에 정제되지 않거나 정제된다)을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00279
    및
    (d) 화학식 Xe의 화합물을 약 5 내지 20%의 탄소상 팔라듐의 존재하에 산 함유 또는 비함유 용매 속에서 40psi의 수소 대기로 처리하여 화학식 X의 화합물(이는 정제되지 않거나 정제된다)을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00280
    를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조방법.
    [화학식 X]
    Figure 112011058035849-pct00281
  27. 제26항에 있어서, 화학식 Xe의 화합물이 단계(d) 이전에 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 화학식 Xe의 화합물이 단계(d) 이전에 토실레이트 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 산과의 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 화학식 X의 화합물이 토실레이트 염을 제조함으로써 추가로 정제되고 재결정화되는 방법.
  31. (a) 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물로 처리하여 화학식 XIa의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00282
    및
    (b) 화학식 XIa의 화합물을 메탄올 속에서 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011058035849-pct00283
    를 포함하는, 화학식 XI의 화합물의 제조방법.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00284
  32. 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제25항에 기재된 화학식 IX의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00285
  33. 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제25항에 기재된 화학식 IX의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00286
  34. 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제25항에 기재된 화학식 IX의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00287
  35. 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제26항에 기재된 화학식 X의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00288
  36. 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 바닐로이드 수용체 아형 1을 억제함으로써 질환을 치료하는 데 유용한, 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제26항에 기재된 화학식 X의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00289
  37. 치료학적 유효량의 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 통증을 치료하는 데 유용한, 화학식 XI의 화합물의 제조방법에서 유용한 제26항에 기재된 화학식 X의 화합물.
    [화학식 XI]
    Figure 112011058035849-pct00290
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1608319A4 (en) 2003-04-03 2007-02-28 Univ California IMPROVED HEMMER FOR SOLUBLE EPOXY HYDROLASE
CA2559665A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
EP1814875A4 (en) 2004-10-20 2010-02-17 Univ California IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE HYDROLASE EPOXYDE
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EA200801013A1 (ru) 2005-10-07 2008-10-30 Гленмарк Фармасеутикалс С.А. Производные замещённых соединений, содержащих конденсированные бензольные кольца, и их применение в качестве лигандов ванилоидных рецепторов
JP2009513642A (ja) * 2005-10-25 2009-04-02 アボット・ラボラトリーズ 低水溶解度の薬剤を含む製剤およびそれの使用方法
CN102516176A (zh) * 2005-10-28 2012-06-27 雅培制药有限公司 抑制trpv1受体的吲唑衍生物
AR059826A1 (es) * 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
NZ571706A (en) * 2006-04-18 2012-06-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
JP5643112B2 (ja) 2008-01-28 2014-12-17 アモーレパシフィック コーポレイションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ バニロイド受容体としての新規化合物、その異性体または薬剤学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物
EP2307394B1 (en) 2008-07-02 2012-09-26 Amorepacific Corporation Sulphonamides as vanilloid receptor antagonist
CN102186836A (zh) * 2008-10-17 2011-09-14 雅培制药有限公司 Trpv1拮抗剂
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
CN105130967B (zh) 2011-05-13 2018-04-17 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
WO2013167544A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Bayer Cropscience Ag 5-halogenopyrazole indanyl carboxamides
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
RS57001B1 (sr) 2012-11-13 2018-05-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kao inhibitori trka kinaze
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
ES2746530T3 (es) 2014-05-15 2020-03-06 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidín-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidín-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5- il)urea como un inhibidor de TrkA cinasa
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003014064A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
WO2003080578A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW536734B (en) * 2000-07-31 2003-06-11 Clariant Int Ltd Process for manufacturing a microelectronic device
JP2003192587A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Bayer Ag 尿素誘導体
WO2003070247A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
WO2003097586A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003014064A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
WO2003080578A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain

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