JP2012111766A - バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用 - Google Patents

バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】疼痛ならびに泌尿器障害、特には急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、腰痛、膀胱過敏および尿失禁の治療において有用なＶＲ１拮抗薬の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物
Figure 2012111766

【選択図】なし

Description

本発明は、バニロイド 受容体活性に起因するまたはバニロイド 受容体活性によって増悪する障害の治療に有用である式（Ｉ）の化合物；式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物；ならびに式（Ｉ）の化合物を用いる疼痛、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱過敏および尿失禁の治療もしくは予防方法に関する。
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含めて多種多様な侵害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＶＲ１としてクローニングされた特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱または熱感覚とそれに続く長期の無痛覚を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、カプサイシンによって誘導される一次感覚求心性末端の脱感作によって媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの抗侵害効果が長期間持続することから、カプサイシン類縁体が鎮痛剤として臨床に使用されるようになった。また、カプサイシン受容体拮抗物質であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性の痛覚過敏を軽減することができる。ＶＲ１受容体は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。
ＶＲ１受容体は、いくつかの方式で活性化することができるので侵害刺激の「多重モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、従ってリガンド作動性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は、競合的ＶＲ１受容体拮抗物質カプサゼピンによって遮断することができる。このチャネルは、やはりプロトンによって活性化することができる。弱酸性条件（ｐＨ６〜７）下では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加するのに対して、ｐＨ＜６ではこのチャネルは直接活性化される。また、膜温度が４３℃に達するとこのチャネルは開く。従って、リガンドの非存在下で熱によってこのチャネルを直接開けることができる。カプサイシン類似体カプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答するこのチャネルの活性化を遮断する。
このチャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外ナトリウムとカルシウムの両方がこのチャネル孔を通って流入し、細胞膜脱分極を起こす。この脱分極によってニューロンの興奮性が増大し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位発生および伝達が生じる。また、末梢神経末端の脱分極によって、サブスタンスＰ、ＣＧＲＰなど（これらに限定されるものではない）炎症性ペプチドが放出され、組織の末梢感作が増強される。
最近、２つのグループが、ＶＲ１受容体を持たない「ノックアウト」マウスの発生を報告している。これらマウスから得られた感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱および低ｐＨを含めた侵害刺激によって惹起される応答が著しく欠如していることが判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を示さず、急性非侵害性の熱および機械的刺激に対する応答が野生型マウスと差がなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは、神経損傷によって誘発される機械的痛覚または熱痛覚に対する感度も低下しなかった。しかし、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、高熱（５０〜５５℃）に対して無感覚であり、カラギーナンの皮内投与後に熱性痛覚過敏を生じなかった。
本発明の化合物は、新規なＶＲ１拮抗薬であり、疼痛ならびに泌尿器障害、特には急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、腰痛、膀胱過敏および尿失禁の治療において有用である。
本発明は、下記式（Ｉ）のクロマニル尿素化合物、これら化合物を用いる哺乳動物でのＶＲ１受容体の阻害方法、これら化合物を含む医薬組成物ならびにこれら化合物を用いる哺乳動物での疼痛および泌尿器障害、特には急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、腰痛、膀胱過敏および尿失禁の抑制方法を開示する。詳細には本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩に関するものである。
Figure 2012111766
 式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ４であり；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちでＮであることができるのは１個もしくは２個のみであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＲｃ、ハロアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
Ｘは、ＯまたはＮＲ５であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓまたは結合であり；
Ｌは、結合またはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、Ｒｃまたは−アルキル−Ｒｃであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；ただし、Ｙが結合である場合、ｍとｎの合計は１、２、３もしくは４であり、またはＹがＯ、ＮＲ６もしくはＳである場合、ｍとｎの合計は０、１、２もしくは３であり；
Ｒ７およびＲ８は各場合で、独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
ＲＡおよびＲＢは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
Ｚは、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される単環式もしくは二環式環であり；各Ｚは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、Ｒｃおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
ただし、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、Ａ４がＣＲ４であり、Ｙが結合であり、Ｌが結合であり、ＸがＯであり、ｍとｎの合計が２、３または４である場合、Ｚはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される二環式環であり；各Ｚは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル，−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、Ｒｃおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒｃは各場合で独立に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される単環式もしくは二環式環であり；各Ｒｃは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
（１）本発明の化合物および方法
本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本発明は、Ｚがシクロアルケニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される二環式環である式（Ｉ）の化合物を含む。好ましい化合物には、Ｚがベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールであるものが含まれる。本発明には、Ｚがインダゾリルであり；Ｒ７およびＲ８が各場合で、独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され、Ｒｃが各場合で独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立に選択される単環式もしくは二環式環であり；各Ｒｃが独立に未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ａ１がＣＲ１であり；Ａ２がＣＲ２であり；Ａ３がＣＲ３であり；Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＲｃ、ハロアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｒｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ｒｃが上記で定義の通りであり；好ましくはＬが結合であり；ＸがＯであり；Ｙが結合であり；ｍが０であり；ｎが２である化合物を含む。この下位属における他の好ましい化合物は、Ｌが結合であり；ＸがＮＲ５であり、Ｒ５が独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され、Ｒｃが上記で定義の通りであり；Ｙが結合であり；ｍが０であり；ｎが３であるものである。他の好ましい化合物には、Ｌが結合であり；ＸがＮＲ５であり、Ｒ５がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され、Ｒｃが上記で定義の通りであり；Ｙが結合であり；ｍが０であり；ｎが２であるもの；またはｍが１であり；ｎが１であるものなどがある。他の好ましい化合物には、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＯであり；Ｙが結合であり；ｍが１であり；ｎが０であるもの；またはｍが２であり；ｎが０であるものなどがある。他の好ましい化合物には、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＮＲ５であり；Ｒ５がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ｙが結合であり；ｍが１であり；ｎが０であるものなどがある。他の化合物には、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＮＲ５であり；Ｒ５がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；ＹがＯであり；ｍが０であり；ｎが１であるものなどがある。本発明に含まれる他の化合物は、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＯであり；ＹがＮＲ６であり；Ｒ６がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ｒｃが上記で定義の通りであり；ｍが１であり；ｎが０であるものである。他の化合物は、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＮＲ５であり；Ｒ５が上記で定義の通りであり；Ｙが結合であり；ｍが２であり；ｎが０であるものである。さらに、ＬがＣ１−１０アルキルであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；ｍが１であり；ｎが０である化合物が含まれる。本発明にはさらに、Ｚがイソキノリニルであり；Ｒ７およびＲ８が各場合で、請求項１に記載のように独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ａ１がＣＲ１であり；Ａ２がＣＲ２であり；Ａ３がＣＲ３であり；Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記で定義の通りである化合物が含まれる。この群で好ましい化合物には、Ｌが結合であり；ＸがＯであり；Ｙが結合であり；ｍが０であり；ｎが２であるものが含まれる。他の好ましい化合物には、Ｌが結合であり；ＸがＯであり；Ｙが結合であり；ｍが１であり；ｎが１であるものなどがある。本発明には、Ｚがキノリニルであり；Ｒ７およびＲ８が各場合で、請求項１で定義のように独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ａ１がＣＲ１であり；Ａ２がＣＲ２であり；Ａ３がＣＲ３であり；Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記で定義の通りである化合物も含まれる。この群における好ましい化合物は、Ｌが結合であり；ＸがＯであり；Ｙが結合であり；ｍが０であり；ｎが２であるものである。
本発明には、Ｚがイソキノリニルであり；Ｒ７およびＲ８が各場合で、請求項１で記載のように独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；Ａ１がＣＲ１であり；Ａ２がＣＲ２であり；Ａ３がＣＲ３であり；Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記に記載のものである化合物も含まれる。このましくは、ＬはＣ１−１０アルキルであり；ＸはＮＲ５であり；Ｒ５は上記で定義の通りであり；Ｙは結合であり；ｍは２であり；ｎは０である。
本発明の化合物および組成物は、バニロイド受容体活性の効果、より詳細には受容体型ＶＲ１の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ＶＲ１によって調節される障害の治療および予防において有用となり得る。代表的には、そのような障害は、哺乳動物におけるＶＲ１受容体を選択的に調節することで、好ましくは本発明の化合物または組成物を単独または例えば治療法の一環として別の活性薬剤との併用で投与することで改善することができる。実施例に具体的に記載された化合物（それらに限定されるものではない）などの本発明の化合物は、ＶＲ１類に対してアフィニティを有する。ＶＲ１リガンドとして本発明の化合物は、ＶＲ１活性が介在する多くの疾患および状態の治療および予防において有用となり得る。
例えばＶＲ１は、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰなど（それらに限定されるものではない）の炎症ペプチドの放出において重要な役割を果たすことで、組織の末梢感作を亢進することが明らかになっている。従って、ＶＲ１リガンドは、いくつかの種類の疼痛および炎症に関連する障害の治療において好適である。さらに、カプサイシン受容体拮抗薬であるカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘発性痛覚過敏を軽減することができる。従って本発明の化合物および組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、腰痛などの障害の治療において有用である。
ＶＲ１類は、膀胱を刺激する感覚求心性線維上にも局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱に注射すると失禁症状を改善することが明らかになっている。従ってＶＲ１リガンドは、尿失禁および膀胱機能障害に関連する障害の治療において好適である。
（２）用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて用いられる下記の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルブチル、３−メチルヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、それらだけに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂している本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基、二環式アリールもしくは三環式アリールを意味する。二環式アリールまたは三環式アリールは、縮合した環のうちの１以上がフェニル基である０個のヘテロ原子を有する炭化水素縮合環である。二環式アリールは、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、本明細書で定義の単環式シクロアルケニル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基である。三環式アリールは、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、本明細書で定義の単環式シクロアルケニル基または別のフェニル基に縮合した二環式アリールである。本発明のフェニル基、二環式アリールおよび三環式アリールは、それぞれフェニル基、二環式アリールおよび三環式アリールにおけるいずれかの置換可能な原子を介して親部分に懸垂している。本発明のフェニル基、二環式アリールおよび三環式アリールは、未置換であっても置換されていても良い。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、インデン−１−イル、インデン−４−イル、ナフチル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和炭化水素環系である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環が本明細書で定義の別の単環式シクロアルキル基に縮合している縮合環系である。本発明の単環式シクロアルキルおよび二環式シクロアルキルは未置換であるかまたは、置換されていても良く、それぞれ単環式シクロアルキルおよび二環式シクロアルキルのいずれかの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結されている。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式シクロアルケニルまたは二環式シクロアルケニルを意味する。単環式シクロアルケニルんは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族部分不飽和炭化水素環系である。４員環系は１個の二重結合を有し、５もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環が本明細書で定義の単環式シクロアルキル基または本明細書で定義の別の単環式シクロアルケニル基に縮合している炭化水素縮合環系である。二環式シクロアルケニルの代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式シクロアルケニルおよび二環式シクロアルケニルは未置換であるかまたは、置換されていても良く、それぞれ単環式シクロアルケニルおよび二環式シクロアルケニルのいずれか置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合している。
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を指す。単環式環構造は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するあらゆる非芳香族の飽和もしくは部分不飽和炭化水素環系である。単環式環系の例としては３個の炭素原子および１個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する４員環；または１、２、３もしくは４個のヘテロ原子（ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される）を有し、残りの原子が炭素原子である５員、６員、７員もしくは８員環がある。５員環は０もしくは１個の二重結合を有する。６員環は０、１または２個の二重結合を有する。７員もしくは８員環は０、１、２もしくは３個の二重結合を有する。本発明の単環式複素環は未置換であるかまたは、置換されていても良い。未置換および置換単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、３−オキソ−モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、２−オキソ−オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル（ピペリジル）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、１，４−ジアゼパニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基、本明細書で定義の単環式シクロアルケニル基、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基または単環式複素環基に縮合した単環式複素環である。本発明の二環式複素環は未置換であるかまたは、置換されていても良い。二環式複素環の代表例には、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリルおよびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式複素環および二環式複素環は、それぞれ単環式複素環および二環式複素環におけるいずれかの置換可能な炭素原子もしくは窒素原子を介して親分子部分に連結されている。窒素ヘテロ原子は４級化されていてもされていなくても良く、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもされていなくても良く、さらに窒素含有複素環はＮ−保護されていてもいなくても良い。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である芳香族の５員もしくは６員環である。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリールは、フェニル基、本明細書で定義の単環式シクロアルキル、本明細書で定義の単環式シクロアルケニル、本明細書で定義の単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリールである。単環式および二環式ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フラニル（フリル）、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリールは、置換されているか未置換であっても良く、それぞれ単環式および二環式ヘテロアリールにおけるいずれか置換可能な炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に連結されている。さらに、前記窒素ヘテロ原子は４級化されていてもされていなくても良く、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子は酸素化されていてもされていなくても良い。さらに、窒素含有環はＮ−保護されていてもいなくても良い。
本明細書で定義の「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素および硫黄原子を指す。
本明細書で定義の「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で定義の「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
（３）本発明の化合物の製造
本発明の化合物を製造できる手段を説明する下記の合成図式および実施例との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。
Figure 2012111766
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の尿素は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。市販されているか当業者には公知の標準的な化学を用いて製造される一般式（１）のアミンを、塩化メチレンなどの溶媒中にてトリクロロアセチルクロライドおよびトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理することで、一般式（２）．のトリクロロアセトアミドを得ることができる。その反応は、約１時間〜約２４時間にわたって室温で行うことができる。一般式（２）のトリクロロアセトアミドを、アセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて一般式（３）のアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）など（これらに限定されるものではない）の非求核性塩基で処理して、一般式（Ｉ）の尿素を得ることができる。その反応は、ほぼ室温から使用される溶媒のほぼ還流温度の温度で、約３０分〜約１０時間にわたって行うことができる。
Figure 2012111766
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の尿素は、図式２に記載の方法に従って製造することもできる。市販されているか当業者には公知の標準的な化学を用いて製造される一般式（３）のアミンを、図式１に記載の式（１）化合物を式（２）の化合物に変換する条件を用いてトリクロロアセチルクロライドで処理することができる。式（２）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するための図式（Ｉ）に示した条件を用いて、一般式（４）のトリクロロアセトアミドを式（１）のアミンで処理することで、式（Ｉ）の尿素に変換することができる。
Figure 2012111766
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の尿素は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。一般式（３）のアミンを、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてホスゲンもしくはトリホスゲンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）で処理して、一般式（５）のイソシアネートを得ることができる。その反応は一般的に、約−１０℃からほぼ室温の温度で、約１時間〜約２４時間の期間にわたって行う。一般式（１）のアミンを、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて一般式（５）のイソシアネートで処理することで、一般式（４）の尿素を得ることができる。その反応は、ほぼ室温から約４０℃の温度で、約１時間〜約２４時間にわたって行う。
Figure 2012111766
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである一般式（Ｉ）の尿素は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。図式２に記載の式（３）の化合物を式（５）の化合物の変換するための条件を用いて、一般式（１）のアミンをホスゲンまたはトリホスゲンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）で処理することができる。塩化メチレン、アセトニトリル、トルエンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、一般式（６）のイソシアネートを一般式（３）のアミンで処理して、一般式（Ｉ）の尿素を得ることができる。その反応は、ほぼ室温から約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間にわたって行う。
Figure 2012111766
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の尿素は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。アセトニトリル、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、ほぼ室温から約５０℃の温度で、約２時間〜約４８時間にわたって、式（３）のアミンをジスクシンイミジルカーボネートと反応させることで式（７）の化合物に変換することができる。式（７）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下に式（１）のアミンで処理することで式（Ｉ）の尿素に変換することができる。その反応は、ほぼ室温から約５０℃の温度で、約２時間〜約２４時間にわたって行うことができる。
Figure 2012111766
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りであり、ｒが２または３である式（１２）のアミンは、図式６に示した方法に従って式（８）のアルコールから得ることができる。式（８）のアルコールは、（ａ）水、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）または金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムなど）など（これらに限定されるものではない）の塩基存在下にＲｚがＣｌ、ＢｒもしくはＩである式（９）の酸で処理し、（ｂ）段階（ａ）からの生成物をポリリン酸などの酸で処理することで、式（１０）のケトンに変換することができる。段階（ａ）での変換は、ほぼ室温から約１００℃の温度で約１時間〜約２４時間にわたって行うことができる。段階（ｂ）は、約６０℃〜約１２０℃の温度で約３０分〜約５時間にわたって行う。
式（１０）のケトンは、ピリジンもしくはトリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下に、そして適宜に塩化メチレン、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩もしくはメトキシアミン塩酸塩と反応させることで、Ｒ１０１が水素もしくはメチルである式（１１）のオキシムに変換することができる。その反応は、ほぼ室温から約５０℃の温度で約１時間〜約１８時間にわたって行うことができる。Ｒ１０１が水素である式（１１）のオキシムを、無水酢酸およびピリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基で処理することで、Ｒ１０１がアセチルである式（１１）のオキシムに変換することができる。その反応は、適宜に溶媒中およびほぼ室温で行うことができる。
Ｒ１０１がメチルもしくはアセチルである式（１１）のオキシムを、適宜にアンモニア存在下での水素ガスなどの水素源および１０％パラジウム／炭素などの触媒の存在下に撹拌した場合に、式（１２）のアミンに変換することができる。その反応は、メタノールなど（これらに限定されるものではない）のアルコール系溶媒中で行うことができる。その反応は、約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の圧力下にほぼ室温から約５０℃の温度で、約１時間〜約１２時間にわたって行う。
あるいは、（１１）の（１２）への変換は、メタノールもしくはエタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、適宜にアンモニアの存在下に、水素ガスなどの水素源およびラネーニッケルなどの触媒で促進することもできる。その反応は、ほぼ室温から約５０℃の温度で行う。
Figure 2012111766
あるいは、ｒが２または３であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（１０）のケトンは、（ａ）アセトニトリル、塩化メチレンもしくは酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジンなど）もしくはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムなど）など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、ＲｚがＢｒ、ＣｌもしくはＩである式（１３）の化合物と反応させ、（ｂ）アセトニトリル、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、段階（ａ）からの生成物を酸で処理し、（ｃ）アセトニトリル、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて段階（ｂ）の生成物を酸化剤で処理することで、図式（７）に示したように式（８）のアルコールから得ることができる。
段階（ａ）は、ほぼ室温から約１００℃の温度で、約１時間〜約１２時間にわたって行うことができる。
段階（ｂ）で用いられる酸の例としては、塩酸、硫酸もしくは硝酸などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、ほぼ室温から約５０℃で、約１時間〜約１０時間にわたって行うことができる。
段階（ｃ）で用いられる酸化剤の例としては、クロロクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、ほぼ室温から約５０℃の温度で、約１時間〜約１０時間にわたって行うことができる。
Figure 2012111766
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ７およびＲ８が式（Ｉ）で定義の通りである式（１９）のアミンは、図式８に示した方法に従って製造することができる。
炭酸カリウムなど（それに限定されるものではない）の塩基存在下に式（１５）の臭化プロパルギルと反応させた場合に、式（１４）のフェノールは、式（１６）のプロパルギル化合物に変換することができる。触媒量の酢酸銀の存在下に、アセトンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、Ｎ−クロロコハク酸イミドまたはＮ−ブロモコハク酸イミドなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化剤と反応させることで、式（１６）のプロパルギル化合物のハロゲン化を行って、ＸａがＣｌまたはＢｒである式（１７）のハライドを得ることができる。その反応は、使用される溶媒の還流温度など（これらに限定されるものではない）の高温で行う。式（１７）のハライドの環化による式（１８）のクロマノンの取得は、濃硫酸または硫酸とメタンスルホン酸の混合物など（これらに限定されるものではない）の酸の存在下で促進することができる。その反応は、室温から約５０℃で行うことができる。あるいは、式（１８）のクロマノンは、高温の中性条件下で式（１７）のハライドから得ることができる。代表的には、反応混合物をエチレングリコール中で還流させる。式（１８）のクロマノンは、ピロリジンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に式Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８のケトンで式（２０）のアセトフェノンを処理することで得ることもできる。その反応は、トルエンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて還流下に行う。式（１８）のクロマノンの式（１９）のアミンへの変換は、（１０）の（１２）への変換について図式６に記載の反応条件を用いて行うことができる。
式（２４）のアミンは、図式８に示した方法に従って式（１４）のフェノールから製造することができる。
還流無水酢酸中にて式（１４）のフェノールを酢酸ナトリウムで処理し、次に塩化アルミニウムとともに加熱することで、式（２０）のアセトフェノンが得られる。ナトリウムエトキシドなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下にシュウ酸ジエチルで処理すると、式（２０）のアセトフェノンを式（２１）のエステルに変換することができる。その反応は通常、エタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、約６０℃〜約９０℃の温度で行う。式（２１）のエステルは、氷酢酸および水素ガスなど（これらに限定されるものではない）の水素源およびＰｄ／Ｃなど（これらに限定されるものではない）の触媒の存在下に式（２２）の酸に変換することができる。その反応は約５０℃〜約８０℃の温度で行う。式（２２）の酸は、（ａ）触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に室温でオキサリルクロライドでその酸を処理し、（ｂ）室温でジオキサン中にてアンモニアによって段階（ａ）の生成物を処理することで、式（２３）のアミドに変換することができる。約４０℃〜約７０℃の温度で水素化リチウムアルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の還元剤によって処理することで、アミドの式（２４）のアミンへの還元を行うことができる。その反応は、テトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行う。
Figure 2012111766
式（２７）のアミンは、図式９に描かれているように、ＹがＯまたはＳであり、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が式（Ｉ）で定義の通りである式（２５）のニトリルから得ることができる。ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、アセトニトリルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、式Ｒ５Ｘ１およびＸ１−アルキル−Ｒｃ（Ｘ１はＣｌ、ＩもしくはＢｒであり、Ｒ５はアルキル、アルケニル、ハロアルキルもしくはＲｃであり、Ｒｃは式（Ｉ）で定義の通りである。）のハライドで式（２５）のニトリルをアルキル化することで、式（２６）のニトリル（Ｒ５はアルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒｃもしくは−アルキル−Ｒｃであり、Ｒｃは式（Ｉ）で定義の通りである。）が得られる。その反応は、高温でマイクロ波リアクタ中で促進することができる。
式（２５）のニトリルのアシル化によるＲ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが式（Ｉ）で定義の通りである式（２６）の化合物の取得は、トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、０℃〜ほぼ室温の温度で、式ＲａＣＯＣｌの酸塩化物または式（ＲａＣＯ）２Ｏの酸無水物によって処理することで行うことができる。
式（２５）のニトリルをスルホニル化することによるＲ５が−Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、Ｒａが式（Ｉ）で定義の通りである式（２６）の化合物の取得は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などの無水物トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて、温度０℃〜ほぼ室温の温度で処理することによって行うことができる。
Ｒ５が式（Ｉ）で定義の通りである式（２６）の化合物の式（２７）のアミンへの変換は、水素ガスなど（これらに限定されるものではない）の水素源およびラネーニッケルなどの触媒の存在下に、メタノール中にてアンモニアで処理することで行うことができる。その反応は、約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の圧力下にほぼ室温の温度で行う。
Figure 2012111766
Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が式（Ｉ）で定義の通りである式（３３）の化合物は、図式１０に示した方法に従って式（２８）のアルデヒドから製造することができる。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の還元剤および氷酢酸など（これらに限定されるものではない）の酸の存在下に、式（２８）のアルデヒドを式Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ２のアミンで還元的にアミノ化することで、式（２９）のアミンを得る。
式（２９）の化合物におけるベンジル保護基を脱離させ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護することで、式（３０）の化合物を得る。ベンジル基は、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素および触媒量の水酸化パラジウム中、そしてエタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて約５０℃で振盪することで脱離させることができる。アミンのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基による保護は、テトラヒドロフランなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートおよびトリエチルアミンなど（それに限定されるものではない）の塩基とともに撹拌することで促進することができる。式（３０）の化合物の部分還元によって、式（３１）のテトラヒドロキノリンが得られる。そのような変換は、水酸化パラジウムの存在下、エタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素とともに式（３０）の化合物を撹拌することで促進することができる。（２５）の（２６）への変換について図式９に記載の反応条件を用いる式（３１）の化合物の誘導体化によって、式（３２）の化合物が得られる。（３１）および（３２）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱離を、塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にてトリフルオロ酢酸など（これらに限定されるものではない）の酸で処理することで行って、Ｒ５が式（Ｉ）で定義の通りである式（３３）の化合物を得ることができる。
Figure 2012111766
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＲ５が式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｙが結合であり、ｍが１であってｎが１であるか、ｍが０であってｎが２である式（３６）のアミンは、トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンの存在下に、還流下にてｔｅｒｔ−ブタノールおよびジフェニルホスホルアジドなど（これらに限定されるものではない）のアジドで処理することで、式（３５）の相当する酸から製造することができる。
Ｙが結合であり、ｍが１であり、ｎが１であるか、またはＹが結合であり、ｍが０であり、ｎが２である式（３５）の酸は、当業者には公知である反応条件を用いて、式（３４）の相当するエステルを加水分解することから製造することができる。例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒中、約０℃〜約６０℃の温度で、水酸化リチウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基でエステルを処理することで式（３５）の酸を得る。Ｙが結合であり、ｍが０であり、ｎが２である式（３５）の酸は、図式１０に記載の（３０）の（３１）への変換についての反応条件を用いる相当するキノリン４−カルボン酸の部分還元から製造することができる。
Ｙが結合であり、ｍが１であり、ｎが１である式（３４）のエステルは、（ａ）オキシ塩化リン存在下で加熱し、（ｂ）段階（ａ）からの生成物を水素、パラジウム／炭素で、エタノールなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中にて処理することで、相当するキノリン−３−カルボン酸エチルエステルから製造することができる。
Figure 2012111766
Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が式（Ｉ）で定義の通りである式（４２）のアミンは、図式１２に示した方法に従って式（３７）のアミンから製造することができる。
塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中での炭酸カリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下における３−ブロモプロピオニルクロライドでの式（３７）のアミンのアシル化によって、式（３８）の化合物が得られる。式（３８）の化合物の環化は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で促進される。塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、約５０℃〜約８０℃の温度で式（３９）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸で処理することで、式（４０）のケトンが得られる。式（４０）の化合物の誘導体化によるＲ５がアルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃであり、ＲｃおよびＲａが式（Ｉ）で定義の通りである式（４１）の取得は、（２５）の（２６）への変換について図式９で記載の反応条件を用いて行うことができる。
Ｒ５がアルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃであり、ＲｃおよびＲａが式（Ｉ）で定義の通りである式（４０）および（４１）の化合物は、（１０）の（１２）への変換について図式６に記載の反応条件を用いて、式（４２）の相当するアミンに変換することができる。
（４）実施例
下記の実施例は、特許請求の範囲で定義の本発明を説明するものであって、その本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１Ａ）
７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−オン
Ａ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキサン（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。単離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−エチル］−［１，３］ジオキサン２．９７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
Ｂ．段階Ａからの中間体をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かした。濃塩酸（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。単離した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−オール２．８７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
Ｃ．段階Ｂからの粗７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−オールを塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。クロロクロム酸ピリジニウム（４．３１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、セライト層で濾過した。溶媒を濾液から減圧下に除去し、残留物を２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行ってシリカゲル層で濾過した。溶媒の除去によって粗生成物２．３７ｇを得て、それについて、１０％酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って標題化合物１．５０ｇ（３段階で７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１．９Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｂ）
７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例１Ａの生成物（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（０．６９ｇ、８ｍｍｏｌ）をピリジン７ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ピリジンを減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水および１Ｎ塩酸水溶液の順で洗浄した。単離した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物１．５３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｃ）
７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−イルアミン
実施例１Ｂの生成物（１．５３ｇ）を２０％アンモニア／メタノールの溶液に取り、触媒として１０％パラジウム／炭素１．５５ｇの存在下に約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）で５０℃にて４時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１．４０ｇを得た（２段階で９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０および８．１Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．１８〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、１Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｄ）
４−［３−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−クロマン−４−イル）ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物（５１３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄの生成物（８３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物１．００ｇを得た（収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０および８．１Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｅ）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの生成物（１．００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬおよびテトラヒドロフラン５ｍＬ混合液中の溶液を、５Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）のメタノール溶液で処理し、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過によって回収して、標題化合物０．７５ｇを得た（収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜６．９０（ｍ、４Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６５．９５、Ｈ６．８５、Ｎ１４．６５；実測値：Ｃ６５．９３、Ｈ６．６９、Ｎ１４．４１。
（実施例２）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素
ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、２．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに加え、冷却して０℃とし、４−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ、１１．７ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が生成した。この懸濁液に、５−アミノキノリンの（１５ｍＬ）塩化メチレン溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それが終了した後、溶液が形成され、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。５−イソシアナト−イソキノリン溶液６ｍＬを実施例１Ｃの生成物（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、生成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物１３２ｍｇ（収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．０および１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．１および２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６および４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．９および２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＴ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．１８、Ｈ６．８６、Ｎ１０．８３；実測値：Ｃ７１．１４、Ｈ６．６５、Ｎ１０．６１。
（実施例３）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素
（実施例３Ａ）
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−キノリン−８−イル−アセトアミド
８−アミノキノリン（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２．２３ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリクロロアセチルクロライド（２．５ｍＬ、４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の順で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄した。単離した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物５．７９ｇ（収率９９％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、９．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４および１．７Ｈｚ）、８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、７．１Ｈｚ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３Ｂ）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素
実施例３Ａの生成物（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃの生成物（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、１９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を３．５時間加熱還流し、冷却し、アセトニトリルを減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。単離した有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物２７ｍｇ（収率１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．１および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．３および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．１および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・０．３５ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ６８．５３、Ｈ６．１５、Ｎ１０．１２；実測値：Ｃ６８．３３、Ｈ６．００、Ｎ１０．００。
（実施例４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例４Ａ）
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸
水酸化ナトリウム（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に、３−トリフルオロメチル−フェノール（５．４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間還流した。追加の水酸化ナトリウム水溶液を加えることで溶液のｐＨを約１０に維持した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで抽出した。水層を３Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して標題化合物２．５ｇを得て、それを次の段階で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４０（広いｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例４Ｂ）
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−オン
ポリリン酸（１０ｍＬ）を水浴で加熱し、実施例４Ａの生成物（約２．５ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、この混合物を氷に投入し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残留物についてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、９：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行って、標題化合物（０．８４ｇ、２段階で１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例４Ｃ）
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例４Ｂの生成物（０．８４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、水、１Ｎ ＨＣｌおよび水の順に洗浄した。単離した有機層を濃縮し、残留物について５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物（０．７１ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ、主生成物）、８．００（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ、少量生成物）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、主生成物）、４．２４（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、少量生成物）、３．９８（ｓ、３Ｈ、少量生成物）、３．９６（ｓ、３Ｈ、主生成物）、２．８７（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、少量生成物）、２．７０（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ、主生成物）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４Ｄ）
７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イルアミン
実施例１Ｂの生成物に代えて実施例４Ｃの生成物を用い、実施例１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２２〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．１２〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４Ｅ）
４−［３−（７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イル）ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例４Ｄの生成物を用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４Ｆ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例４Ｅの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．００（ｍ、２Ｈ）。Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５５．５９、Ｈ４．２５、Ｎ１４．４０；実測値：Ｃ５５．５１、Ｈ３．９８、Ｎ１４．６５。
（実施例５）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
ホスゲン（２０％トルエン溶液、２．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃で、４−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ、１１．７ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が生成した。５−アミノイソキノリンの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、この懸濁液に滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それが終了した後、溶液が形成され、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。
実施例４Ｄの生成物（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に５−イソシアナト−イソキノリン溶液３ｍＬを加え、室温で終夜撹拌し、生成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物２３ｍｇを得た（収率２３％）。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６２．０１、Ｈ４．１６、Ｎ１０．８５；実測値：Ｃ６１．２９、Ｈ３．９４、Ｎ１０．６４。
（実施例６）
Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
５−アミノイソキノリンに代えて５−アミノキノリンを用い、実施例５について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４２〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ３・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６１．３０、Ｈ４．２４、Ｎ１０．７２；実測値：Ｃ６１．２５、Ｈ３．９９、Ｎ１０．５５。
（実施例７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例７Ａ）
６−メチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例１Ｂの生成物に代えて６−メチル−クロマン−４−オンを用い、実施例１Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｂ）
６−メチル−クロマン−４−イルアミン
実施例７Ａの生成物（４．２４ｇ）の２０％アンモニア／メタノール混合液（５０ｍＬ）溶液をで処理し室温で４時間にわたり約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下でラネーニッケル４０ｇで処理した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物２．２２ｇを得た。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．８８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｃ）
４−［３−（６−メチル−クロマン−４−イル）−ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例７Ｂの生成物を用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および２．２Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例７Ｃの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．００（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・０．９Ｈ２Ｏ・０．２５ＮａＣｌの計算値：Ｃ６１．２１、Ｈ５．６５、Ｎ１５．８６；実測値：Ｃ６１．０２、Ｈ５．７４、Ｎ１５．８４。
（実施例８）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例４Ｄの生成物に代えて実施例７Ｂの生成物を用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．２８、Ｈ５．８０、Ｎ１２．４７；実測値：Ｃ７１．４５、Ｈ５．５７、Ｎ１２．３１。
（実施例９）
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素
５−アミノイソキノリンに代えて５−アミノキノリンを用い、７−トリフルオロメチル−クロマン−４−イルアミンに代えて６−メチル−クロマン−４−イルアミンを用いた以外は、実施例５の手順に従ってこの化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３１〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．６７、Ｈ５．７７、Ｎ１２．５４；実測値：Ｃ７１．６５、Ｈ５．８３、Ｎ１２．３０。
（実施例１０）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１０Ａ）
６−フルオロ−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例１Ａの生成物に代えて６−フルオロ−クロマン−４−オンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｂ）
６−フルオロ−クロマン−４−イルアミン
実施例７Ａの生成物に代えて実施例１０Ａの生成物を用い、実施例７Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１および３．１Ｈｚ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ，）、４．１５〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｃ）
４−［３−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例１０Ｂの生成物を用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｄ）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例１０Ｃの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９２〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６２．２３、Ｈ４．６７、Ｎ１７．０７；実測値：Ｃ６２．３１、Ｈ４．４６、Ｎ１６．７４。
（実施例１１）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例４Ｄの生成物に代えて実施例１０Ｂの生成物を用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６６．９３、Ｈ４．８５、Ｎ１２．３２；実測値：Ｃ６６．９４、Ｈ４．５７、Ｎ１２．１８。
（実施例１２）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素
５−アミノイソキノリンに代えて５−アミノキノリンを用い、実施例４Ｄの生成物に代えて実施例１０Ｂの生成物を用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３６（Ｍ−Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ・０．２ＮａＣｌの計算値：Ｃ６５．３８、Ｈ４．６２、Ｎ１２．０４；実測値：Ｃ６５．３１、Ｈ４．５１、Ｎ１１．７７。
（実施例１３）
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１３Ａ）
６−クロロ−７−メチル−クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例１Ａの生成物に代えて６−クロロ−７−メチル−クロマン−４−オンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３Ｂ）
６−クロロ−７−メチル−クロマン−４−イルアミン
実施例７Ａの生成物に代えて実施例１３Ａの生成物を用い、実施例７Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．１５〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３Ｃ）
４−［３−（６−クロロ−７−メチル−クロマン−４−イル）ウレイド］−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例１３Ｂの生成物を用い、実施例１Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３Ｄ）
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例１３Ｃの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ４Ｈ８Ｏの計算値：Ｃ５９．８２、Ｈ５．０２、Ｎ１５．１７；実測値：Ｃ５９．７５、Ｈ４．７６、Ｎ１５．００。
（実施例１４）
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例４Ｄの生成物に代えてを実施例１３Ｂの生成物用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７，１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・０．２５Ｈ２Ｏ・０．１ジエチルエーテルの計算値：Ｃ６４．５２、Ｈ５．１８、Ｎ１１．０７；実測値：Ｃ６４．２８、Ｈ４．８５、Ｎ１０．８４。
（実施例１５）
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素
５−アミノイソキノリンに代えて５−アミノキノリンを用い、実施例４Ｄの生成物に代えて実施例１３Ｂの生成物を用い、実施例５に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ−Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６４．６７、Ｈ４．９９、Ｎ１１．３１；実測値：Ｃ６４．８５、Ｈ４．９０、Ｎ１１．０２。
（実施例１６）
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１６Ａ）
クロマン−４−オンＯ−メチル−オキシム
実施例１Ａの生成物に代えてクロマン−４−オンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ、少量生成物）、３．８８（ｓ、３Ｈ、主生成物）、２．８２（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６Ｂ）
クロマン−４−イルアミン
実施例７Ａの生成物に代えて実施例１６Ａの生成物を用い、実施例７Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３２（ｄｄ、Ｊ１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３〜１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６Ｃ）
４−（−クロマン−４−イル−ウレイド）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例１６Ｂの生成物を用い、実施例１Ｄに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６Ｄ）
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの生成物に代えて実施例１６Ｃの生成物を用い、実施例１Ｅに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．９８、Ｈ５．４３、Ｎ１７．５６；実測値：Ｃ６３．８５、Ｈ５．０７、Ｎ１７．６２。
（実施例１７）
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例７Ｂの生成物を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．０および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．１および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．５および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．９および２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・０．３３ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ６６．８８、Ｈ５．２５、Ｎ１１．３３；実測値：Ｃ６７．０６、Ｈ５．０９、Ｎ１１．０７。
（実施例１８）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例１０Ｂの生成物を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８３〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．８および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．３および２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝８．６および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．０および４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・０．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ６６．１２、Ｈ４．６５、Ｎ１２．０５；実測値：Ｃ６５．９７、Ｈ４．６３、Ｎ１１．９９。
（実施例１９）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
ホスゲン（２０％トルエン溶液、２．９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、４−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ、１１．７ｍＬ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が形成された。この懸濁液に、３−メチル−イソキノリン−５−イルアミン（０．７９ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの３−メチル−５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。
３−メチル−５−イソシアナト−イソキノリン溶液６ｍＬを実施例１Ｃの生成物（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、生成した沈澱を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物０．１５ｇを得た（収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７２．３４、Ｈ７．０８、Ｎ１０．５４；実測値：Ｃ７２．５２、Ｈ７．２３、Ｎ１０．５３。
（実施例２０）
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例１０Ｂの生成物を用い、実施例１９について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄ、Ｊ＝８．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ・０．１Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ６７．９５、Ｈ５．３７、Ｎ１１．６５；実測値：Ｃ６７．８８、Ｈ５．３３、Ｎ１１．５６。
（実施例２１）
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１Ｃの生成物に代えて実施例７Ｂの生成物を用い、実施例１９について記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｔｔ、Ｊ＝５．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ・０．１Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ７２．０７、Ｈ６．２７、Ｎ１１．７８；実測値：Ｃ７２．２０、Ｈ６．２５、Ｎ１１．７８。
（実施例２２）
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２２Ａ）
２−｛［（｛［１−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ）カルボニル）アミノ］メチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン溶液に、実施例２４Ｄの生成物（０．６９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、有機相を水相から分離した。単離した有機相を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、標題化合物（０．７２ｇ、７３％）を非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２Ｂ）
４−（｛［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２２Ａの生成物（０．７２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物にトルエンを加え、濃縮して、標題化合物（０．７２ｇ、９９％）をピンクのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２２Ｃ）
４−［（｛［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２２Ｂの生成物（０．７２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｈ２Ｏ ３ｍＬ中３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中混合物を室温で７２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、分配した。単離した有機層を濃縮し、残留物についてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、６０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行って、標題化合物（０．５８ｇ、７２％）を非晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２Ｄ）
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２２Ｃの生成物（０．５５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をＮａＯＨのメタノール溶液（５Ｍ、１ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濾過した。単離した固体を水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（０．３２ｇ、６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７０．８０；Ｈ６．２７；Ｎ１６．５１。実測値：Ｃ７０．６７；Ｈ６．１９；Ｎ１６．２６。
（実施例２３）
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２３Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカーバメート
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を臭化ベンジル（３６７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。単離した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物について、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物（５２９ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１〜３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３９〜４．５１（ｑ、２Ｈ）、６．４５〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２．２、２８３．１、３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３Ｂ）
１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミン
（１−ベンジル−１，２，３、４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。得られた油状物のメタノール（１０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を黄色残留物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３Ｃ）
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２３Ｂの生成物およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で実施例２４Ｄの生成物（４７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。単離した固体を水で洗浄し、風乾した。その固体およびメタノール（２５ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を１時間還流し、冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。単離した固体を水で洗い、風乾した。湿ケーキを真空乾燥して恒量として、標題化合物（４８３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６８〜２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．０９〜３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．６１（ｑ、２Ｈ）、６．５１〜６．５８（ｍ、３Ｈ）、６．９２〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、１２．９８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２．１、３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６９．６８；Ｈ、６．０４；Ｎ、１６．９３。実測値：Ｃ、６９．７３；Ｈ、５．７４；Ｎ、１６．６７。
（実施例２４）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
（実施例２４Ａ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（２０ｇ）の酢酸（約２００ｍＬ）溶液を、４℃でＮａＮＯ２（２０ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液によって処理した（機械撹拌）。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水（７００ｍＬ）で処理し、混合物を濾過した。固体を真空乾燥機にて４５℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２〜８．０５（ｄｄ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）。
あるいは、攪拌機および熱電対を取り付けた四頸５リットルのジャケット付き丸底フラスコに、ニトロアニリン（１００ｇ、１．０当量）および酢酸（２０００ｍＬ）を入れた。溶液を冷却して１４℃とした。亜硝酸ナトリウム（１００ｇ、２．２当量）の水（２５０ｍＬ）溶液を冷却して約１℃（氷水浴）としたものを、１回で一気に加えた。内部温度が５分間かかって１４℃から２７．６℃に上昇し、この温度で５分間維持し、それから徐々に冷却して１５℃とした。混合物を２４時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮して体積をほぼ５００ｍＬとした。残留物を、室温で２１時間にわたって水（１８００ｍＬ）で再度スラリーとした。得られた橙赤色固体を濾過し、水で洗浄し（２５０ｍＬで３回）、真空乾燥機で７０℃にて乾燥させることで、標題化合物９７．０ｇを明橙赤色固体として得た。
（実施例２４Ｂ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
ＮａＨ（０．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、０℃にて実施例２４Ａの生成物（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物をクロルギ酸メチル（０．９ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を水で処理し、濾過して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１９（ｓ、３Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
あるいは、攪拌機、熱電対および滴下漏斗を取り付けた三頸２リットルのジャケット付きフラスコに、実施例２４Ａの生成物９５．２ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）を入れた。得られた暗色溶液を冷却して１０℃とし、ＤＢＵ（９６．０ｇ、１．１当量）を、内部温度が１５℃を超えないように滴下漏斗から加えた。混合物を再度冷却して１０℃とした後、クロルギ酸メチル（１０８．５ｇ、２．０当量）を、内部温度が２５℃を超えないように滴下漏斗から加えた。１０℃で１時間撹拌後、１０％リン酸二カリウムの水（５００ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５時間撹拌した。得られた褐色固体を濾過し、反応容器を１０％リン酸二カリウムの水溶液で洗った（１５０ｍＬで２回）。その洗液をフィルター上の固体に加えた。得られた固体を１０％リン酸二カリウムの水溶液（２００ｍＬで２回）、水（２００ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥機で７０℃にて乾燥して、暗褐色固体１２２．２ｇを得た。得られた固体を酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）中で２時間再スラリー化した。固体を濾過し、新鮮な酢酸イソプロピルで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、真空乾燥機で７０℃にて乾燥して、標題化合物１１０．２ｇを明褐色固体として得た。
（実施例２４Ｃ）
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２４Ｂの生成物（１．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）中で混合し、水素雰囲気に曝露した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、放冷して室温とし、セライトで濾過した。濾液を溶媒留去して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
あるいは、反応容器に、実施例２４Ｂの生成物、ＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（１０．６ｇ）を入れた。混合物をＨ２（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））で加圧し、室温で振盪した。反応は１．５時間以内に完結した。混合物を濾過して、生成物のＭｅＯＨ溶液を得た。濃３７％ＨＣｌ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。生成物溶液を濃縮して、明褐色固体を得た。その固体をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中で１５分間にわたって再度スラリーとした。固体を濾過し、新鮮なイソプロピルアルコールで洗浄し（５０ｍＬで３回）、真空乾燥機で乾燥して、４−アミノインダゾール−１−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩９４．９ｇを明褐色固体として得た。
（実施例２４Ｄ）
４−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２４Ｃの生成物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジルカーボネート（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にアセトニトリル（１００ｍＬ）中で４８時間にわたって混合した。固体を濾過によって単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥して、標題化合物（２．５６ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。
（実施例２５）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２４Ｄの生成物（６３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温で１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メタンアミン（３１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾した。得られた湿ケーキをメタノール（２５ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液加えた。混合物を１時間還流し、冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、白色沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、風乾した。得られた湿ケーキを真空乾燥して恒量として、標題化合物（５６８ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４１〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、６．８１〜６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１３．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ、６２．９５；Ｈ、４．９７；Ｎ、１７．２７。実測値：Ｃ、６２．６６；Ｈ、４．８３；Ｎ、１６．９９。
（実施例２６）
Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２６Ａ）
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン０．４５ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．５ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン１ｍＬ（５．７４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波オーブン中にて１８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却してほぼ室温とし、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物についてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行って、実施例２６Ａ ６６２ｍｇ（収率９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．２７〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｂ）
実施例２６Ａ ０．６１ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩０．２２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物について０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例２６Ｂ ０．６２ｇ（９２％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２３〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、１．７８〜１．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｃ）
実施例２６Ｂ ０．５９ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を、パール振盪機に入った２０％アンモニアのメタノール溶液２０ｍＬおよびラネーニッケル１．０ｇに加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）水素で加圧した。混合物を室温で１３時間振盪した。リアクターに窒素を流した後、ラネーニッケルを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して黄色油状物として、実施例２６Ｃ ０．４７ｇ（収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３０〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４１〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２６Ｄ）
Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２６Ｃ ０．４７ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄ ０．６２ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の（１０ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエチルアミン０．３３ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗った。得られた湿ケーキをメタノール３０ｍＬ、水４ｍＬおよびトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間還流し、冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗った。得られた湿ケーキを真空乾燥して恒量として、標題化合物０．７３ｇ（収率９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．１２〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、２Ｈ）、５．２１（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．３８〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ・０．２７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７２．１２、Ｈ６．１８、Ｎ１６．８２；実測値：Ｃ７２．２０、Ｈ６．３７、Ｎ１６．４８。
（実施例２７）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２７Ａ）
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸０．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル０．８３ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬおよびトリエチルアミン１．４３ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液を０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液６１ｍＬ（３０．５ｍｍｏｌ）に加え、室温で終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物について、２０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行った。得られた残留物について、再度０％から１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、実施例２７Ａ ０．２６ｇ（収率５２％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７Ｂ）
１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液４．６５ｍＬ（４．６５ｍｍｏｌ）および実施例２７Ａ ０．２５ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液の混合物を室温で２時間撹拌し、次に２時間還流させた。混合物を冷却して０℃とし、水０．３ｍＬ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ、３Ｎ水酸化ナトリウム０．３ｍＬおよび水０．８ｍＬを滴下した。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して、実施例２７Ｂ ０．１４ｇ（収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、４．６５〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２７Ｃ）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２７Ｂ ０．１４ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄ ０．３２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、濾過した。湿ケーキをメタノール１２ｍＬ、水１ｍＬおよびトリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間還流し、冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して黄色固体とし、真空乾燥して恒量とすることで、標題化合物０．１８ｇ（収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０３〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、４．８５〜４．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｔ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・０．３８Ｃ４Ｈ８Ｏ２の計算値：Ｃ６５．０８、Ｈ５．６１、Ｎ１６．３９；実測値：Ｃ６５．３６、Ｈ５．４７、Ｎ１６．２０。
（実施例２８）
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２８Ａ）
４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸２．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、パールの振盪器で、酢酸２５ｍＬおよび１０％パラジウム／炭素（乾燥）２００ｍｇに加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素で加圧した。混合物を７０℃で２．５時間振盪した。冷却後、リアクターに窒素を流し、パラジウムを濾去し、酢酸で洗浄し、濾液を濃縮して黄色油状物を得た。その黄色油状物について、０％から１０％メタノール／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例２８Ａ ２．０４ｇを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄｔ、１Ｈ）、２．６２（ｄｔ、１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．０８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１９６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例２８Ｂ）
実施例２８Ａ １．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに加え、次にオキサリルクロライド１．４７ｍＬ（１６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加えた。室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液８０ｍＬに加えた。混合物を終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物について５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、実施例２８Ｂ ０．７７ｇ（収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｔ、１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８Ｃ）
１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液１２．４ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を、実施例２８Ｂ ０．７３ｇ（４．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、２時間還流し、冷却して０℃とし、水１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン３０ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム１．０ｍＬおよび水２．０ｍＬを滴下した。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して、実施例２８Ｃを無色油状物として得た（０．６７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．００〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｔｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ、４Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．６８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２８Ｄ）
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２８Ｃ ０．３４ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄ ０．７ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍＬ（２．１２ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、沈澱を濾過し、水で洗った。湿ケーキをメタノール４０ｍＬ、水３ｍＬおよびトリエチルアミン０．５９ｍＬ（４．２３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間還流し、冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗った。湿ケーキを真空乾燥して恒量として、標題化合物０．５４ｇ（収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０３〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｔｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、１Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６６．６９、Ｈ５．６６、Ｎ１７．２８；実測値：Ｃ６６．７１、Ｈ５．４４、Ｎ１７．２１。
（実施例２９）
Ｎ−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２９Ａ）
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．６５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル２．０５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン２．７９ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ）中混合物をマイクロ波オーブン中にて１８０℃で１５分間加熱し、冷却してほぼ室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮した。残留物について、５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例２９Ａ １．４９６ｇを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２２〜７．３８（ｍ、１０Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｂ）
実施例２９Ａ １．４９６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍＬおよび３０％水酸化アンモニウム１１ｍＬの混合物を室温で３日間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルおよび塩化メチレンの順で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物について、４０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例２９Ｂ ０．４８ｇ（収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、４Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｃ）
１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液５．７５ｍＬ（５．７５ｍｍｏｌ）を実施例２９Ｂ ０．４８ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、１時間還流し、冷却して０℃とし、次に水０．５ｍＬ、テトラヒドロフラン１５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム０．５ｍＬおよび水１．０ｍＬを滴下した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して、実施例２９Ｃ ０．４７ｇを橙赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２７〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．５６〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９Ｄ）
Ｎ−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２９Ｃ ０．４７ｇおよび実施例２４Ｄ ０．６４ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、濾過した。湿ケーキを水で洗い、メタノール５０ｍＬ、水５ｍＬおよびトリエチルアミン０．５４ｍＬ（３．８７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間還流し、冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗った。固体を２０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いる逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。単離したトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、トリエチルアミン０．５４ｍＬ（３．８７ｍｍｏｌ）で処理し、水で沈澱させ、濾過し、湿ケーキを水で洗い、真空乾燥して恒量とすることで、標題化合物０．４３ｇ（収率５６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、１Ｈ）、６．４４〜６．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．２３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．７７、Ｈ５．８９、Ｎ１７．４４；実測値：Ｃ７１．８３、Ｈ５．７７、Ｎ１７．１７。
（実施例３０）
Ｎ−［（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例３０Ａ）
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボニトリル０．３６ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル０．４１ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬおよびジイソプロピル−エチルアミン０．７９ｍＬ（４．５４ｍｍｏｌ）中混合物をマイクロ波オーブン中にて１４０℃で１時間加熱し、冷却してほぼ室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を濃縮して油状物とし、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、実施例３０Ａ ０．４４ｇ（収率７８％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｔｄ、１Ｈ）、５．６６（ｔ、１Ｈ）、４．４８〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｑｄ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０Ｂ）
実施例３０Ａ ０．４４ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を、パールの振盪器で２０％アンモニアのメタノール溶液２０ｍＬおよびラネーニッケル２．０ｇに加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素で加圧した。混合物を室温で９０分間振盪した。リアクターに窒素を流した後、ラネーニッケルを濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、実施例３０Ｂ ０．４０ｇ（収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２２〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．６２〜６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．４８〜６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｑｄ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０Ｃ）
Ｎ−［（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例３０Ｂ ０．４０ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄ ０．５３ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７２ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮して褐色油状物を得て、メタノール５０ｍＬ、水５ｍＬおよびトリエチルアミン０．４４ｍＬ（３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間還流し、冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して褐色残留物を得た。残留物の１：１メタノール：エタノール溶液を水に加え、凍結乾燥して、標題化合物０．６２ｇ（収率９４％）をオフホワイト粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．５３〜６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、２Ｈ）、４．２３〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６８．６７、Ｈ５．６９、Ｎ１６．６８；実測値：Ｃ６８．７１、Ｈ５．６２、Ｎ１６．５３。
（実施例３１）
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例３１Ａ）
キノリン−４−カルボン酸４．３５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を、パールの振盪器で、メタノール１２５ｍＬおよびラネーニッケル８．７ｇに加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素で加圧した。混合物を室温で１９時間振盪した。リアクターに窒素を流した後、ラネーニッケルを濾去し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、実施例３１Ａ ５．２５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、６．３９〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、１Ｈ）、３．１０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１Ｂ）
実施例３１Ａ １．４５ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１．５４ｇ（９．００ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液および炭酸カリウム２．８３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌し、水で処理し、１Ｎ塩酸を加えることでｐＨを約６に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、実施例３１Ｂ １．３７９ｇ（収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．００〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．４６〜６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、１Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１Ｃ）
実施例３１Ｂ １．０７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド１．２１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン０．３７ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０分間還流し、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物について、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例３１Ｃ ０．６９ｇ（収率５１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２２〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｑ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１Ｄ）
実施例３１Ｃ ０．６９ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール１０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム２８１ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、１％トリエチルアミン／塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、実施例３１Ｄ ０．３６ｇ（収率７４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、４．４７〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、１Ｈ）、３．３５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１Ｅ）
Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例３１Ｄ ０．３６ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ ０．５０ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン０．２７ｍＬ（１．５５ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮した。残留物をメタノール５０ｍＬ、水５ｍＬおよびトリエチルアミン０．４３ｍＬ（３．０９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流し、冷却し、水で希釈し、濾過した。湿ケーキを水で洗い、真空乾燥して恒量として、標題化合物０．３９ｇ（収率６４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１６〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．５４〜６．５９（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｑ、１Ｈ）、４．５０〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ・０．４７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ７１．０１、Ｈ５．９４、Ｎ１７．２５；実測値：Ｃ７０．９４、Ｈ５．７５、Ｎ１７．４７。
（実施例３２）
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例３０Ｃ ０．３８ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を、パールの振盪器で加えメタノール１０ｍＬおよび２０％水酸化パラジウム／炭素（湿）７６ｍｇに加えた。リアクターを密閉し、窒素を流し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素で加圧した。混合物を５０℃で２４時間振盪した。冷却後、リアクターに窒素を流し、パラジウムを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して褐色残留物を得た。残留物を１：１メタノール：アセトニトリルに溶かし、それに水を加え、凍結乾燥して、標題化合物０．３１ｇをベージュ粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５６〜６．７２（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｔｄ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０６〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２・０．０７Ｈ２Ｏ・０．３８ＣＨ４Ｏの計算値：Ｃ６１．９８、Ｈ５．５８、Ｎ２０．７９；実測値：Ｃ６１．９８、Ｈ５．３９、Ｎ２０．７２。
（実施例３３）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例３３Ａ）
６−クロロ−クロマン−４−オン（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１２ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（０．９４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して実施例３３Ａ １．４２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．８３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｒ＋Ｃｌパターン）。
（実施例３３Ｂ）
実施例３３Ａ（１．６６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液をメトキシルアミン塩酸塩（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例３３Ｂ １．５０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．８６（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｂｒ＋Ｃｌパターン）。
（実施例３３Ｃ）
実施例３３Ｂ（１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３ｇ、０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター（Personal Chemistry）中にて加熱して１７０℃として３０分間経過させた。冷却後、反応混合物をヘキサンで希釈し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例３３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒ、４Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ、４Ｈ）、１．５７（ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃｌパターン）。
（実施例３３Ｄ）
実施例３３Ｃ（０．２４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素４０ｍｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液１２ｍＬを、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に室温で５時間振盪した。この時点で、ＬＣ／ＭＳでは原料、中間体および生成物の混合物が示された。追加のパラジウム／炭素２００ｍｇを加え、反応をさらに１６時間続けた。この時点で、ＬＣ／ＭＳは反応完結を示した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して、実施例３３ＤのＨＣｌ塩を得た。そのＨＣｌ塩を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出し、溶媒を留去して、実施例３３Ｄ ７０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２９〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）、２．０９〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３３Ｅ）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、５．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５０ｍＬに加え、冷却して０℃とした。４−ジメチルアミノピリジン（２．８６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が生成した。５−アミノイソキノリン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、この懸濁液に滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それが終了した後、溶液が形成され、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。
前記５−イソシアナト−イソキノリン溶液３ｍＬを実施例３３Ｄ（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を終夜撹拌し、生成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素５６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５１〜８．６３（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・０．３３テトラヒドロフランの計算値：Ｃ７１．２３、Ｈ６．９２、Ｎ１３．１２；実測値：Ｃ７１．１７、Ｈ６．８６、Ｎ１３．０６。
（実施例３４）
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
３−アミノクロマン塩酸塩（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して２−アミノクロマンを得た。
ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、５．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに加え、冷却して０℃とした。４−ジメチルアミノピリジン（２．８６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が形成された。５−アミノイソキノリン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、この懸濁液に滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それが終了した後、溶液が形成され、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。この溶液２０ｍＬを３−アミノクロマンに加え、反応液を終夜撹拌した。生成した沈殿を濾過によって回収し、逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−水）を用いて精製して、標題化合物７０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１６．４４、５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４４、３．５６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・１．４トリフルオロ酢酸の計算値：Ｃ５４．６６、Ｈ３．８７、Ｎ８．７７；実測値：Ｃ５４．７４、Ｈ３．７７、Ｎ８．８２。
（実施例３５）
（＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例３５Ａ）
３−トリフルオロメチルフェノール（８．７５ｇ、６．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液７．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．８３ｇ、６４ｍｍｏｌ）を一緒に、アセトニトリル１００ｍＬ中にて室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒留去して、実施例３５Ａ １１．２４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３５Ｂ）
実施例３５Ａ（５．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例３５Ｂ ７．９８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）。
（実施例３５Ｃ）
実施例３５Ｂ（０．９４ｇ、４ｍｍｏｌ）を濃硫酸２５ｍＬに溶かした。反応液を室温で３０分間撹拌し、氷に投入した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、不純物として５−トリフルオロメチル位置異性体を含む実施例３５Ｃ ０．７３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３５Ｄ）
実施例３５Ｃ（１．２９ｇ、６ｍｍｏｌ）をピリジン６ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例３５Ｄ ０．８１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ８．００（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｅ）
実施例３５Ｄ（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素１８０ｍｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液３０ｍＬを、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に室温で１時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例３５Ｅ ０．７０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．２２〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）、２．１３〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｆ）
ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、５．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに加え、冷却して０℃とした。４−ジメチルアミノピリジン（２．８６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。粘稠白色懸濁液が生成した。５−アミノイソキノリン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、この懸濁液に滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それが終了した後、溶液が形成され、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテル５０ｍＬで磨砕して、約０．１Ｍの５−イソシアナト−イソキノリン溶液を得た。
この溶液３２ｍＬを実施例３５Ｅ（０．７０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に加え、反応液を終夜撹拌した。生成した沈殿を濾過によって回収して、実施例３５Ｆ ０．４３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１〜８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）４．３８（ｍ、１Ｈ）４．２７（ｍ、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）２．１４〜２．２６（ｍ、１Ｈ）２．０８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｇ）
（＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例３５ＦをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：８０：１０：１０ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を合計で２９５ｍｇ得た。［α］Ｄ＝＋４７．７°（ｃ＝０．８８、１：１エタノール：ジメチルスルホキシド）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ３・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６１．１６、Ｈ４．２６、Ｎ１０．７０；実測値：Ｃ６１．４０、Ｈ３．９７、Ｎ１０．３３。
（実施例３６）
（−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例３５ＦをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：８０：１０：１０ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を合計で２７０ｍｇ得た。［α］Ｄ＝−４４．８°（ｃ＝１．００５、１：１エタノール：ジメチルスルホキシド）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｆ３の計算値：Ｃ６２．０１、Ｈ４．１６、Ｎ１０．８５；実測値：Ｃ６１．８２、Ｈ４．０４、Ｎ１０．４６。
（実施例３７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例３７Ａ）
２−トリフルオロメチルフェノール（３．５７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液２．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で２４時間にわたりアセトニトリル４０ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒留去して、実施例３７Ａ ４．２３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３７Ｂ）
実施例３７Ａ（３．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）をアセトン７５ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．４０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例３７Ｂ ４．８８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）。
（実施例３７Ｃ）
実施例３７Ｂ（４．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で濃硫酸１００ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、氷に投入した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、実施例３７Ｃ ０．５５ｇを回収原料０．５２ｇとともに得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例３７Ｄ）
実施例３７Ｃ（０．５５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液をメトキシルアミン塩酸塩（０．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例３７Ｄ ０．６１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７Ｅ）
実施例３７Ｄ（０．６１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素１２０ｍｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液２０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で２．５時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ塩酸で抽出し、酸抽出液を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした。得られた水系抽出液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、実施例３７Ｅ ０．５０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ２）、１．８５〜１．９８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７Ｆ）
４−［（｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例３７Ｅ（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｇ、０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈殿を濾過によって回収し、風乾して標題化合物０．６８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３７Ｇ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例３７Ｆ（０．６８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬ混合液中の溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収した。乾燥後、固体を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水）を用いて精製して、標題化合物０．２９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４１〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３・０．１５トリフルオロ酢酸の計算値：Ｃ５５．８７、Ｈ３．８８、Ｎ１４．２４；実測値：Ｃ５５．９５、Ｈ３．８２、Ｎ１４．２８。
（実施例３８）
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例３８Ａ）
４−［（｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ）カルボニル｝アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例３５Ｅ（０．４４ｇ、２ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、０．５４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物０．６９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８１〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｑ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．４６、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８Ｂ）
実施例３８Ａ（０．６９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍＬおよびメタノール３ｍＬ混合液中溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、実施例３８Ｂ ０．５５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１９、７．９７、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．１２（ｍ、Ｊ＝１０．２１、６．８２、３．４８、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３８Ｃ）
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例３８ＢをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＪ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：８０：１０：１０ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を合計で３５６ｍｇ得た。［α］Ｄ＝−５４．２°（ｃ＝０．８１５、１：１エタノール：ジメチルスルホキシド）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２７、７．８８、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ、Ｊ＝１０．３８、６．９１、６．７８、３．３９、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３の計算値：Ｃ５７．４５、Ｈ４．０２、Ｎ１４．８９；実測値：Ｃ５７．１３、Ｈ３．８９、Ｎ１４．７６。
（実施例３９）
（＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例３８ＢをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＪ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：８０：１０：１０ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を合計で３４９ｍｇ得た。［α］Ｄ＝＋５４．７°（ｃ＝１．０１０、１：１エタノール：ジメチルスルホキシド）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３６、７．９７、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ、Ｊ＝５．９１、６．９１、６．７０、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ２Ｆ３の計算値：Ｃ５７．４５、Ｈ４．０２、Ｎ１４．８９；実測値：Ｃ５７．５１、Ｈ３．９１、Ｎ１４．７４。
（実施例４０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例４０Ａ）
４−（｛［（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニ｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例３３Ｄ（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、実施例４０Ａ ０．５４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．７９〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．９７、８．９９、４．９２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４０Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例４０Ａ（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合液中の溶液を水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物３２９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８〜６．９４（ｍ、４Ｈ）、４．８３〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９８〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・０．２テトラヒドロフラン・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６７．１７、Ｈ６．６３、Ｎ１７．１８；実測値：Ｃ６７．０９、Ｈ６．４５、Ｎ１７．０４。
（実施例４１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例４１Ａ）
実施例３３Ｂ（１．０２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３７ｇ、０．３７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（０．３７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍＬ中で混合した。反応混合物を４時間加熱還流し、その時点で追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．１０ｇを加え、さらに１６時間還流を続け、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物を、溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例４１Ａ ０．６３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．６０（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．０２〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃｌパターン）。
（実施例４１Ｂ）
実施例４１Ａ（０．６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．７ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液２０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で１８時間振盪した。触媒を濾去後、溶媒を減圧下に留去して、実施例４１Ｂ ０．５５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．８７〜２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．１６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝９．７５、４．５８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＣＴ）ｍ／ｅ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１Ｃ）
４−（｛［（８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４１Ｂ（０．５５ｇ）、実施例２４Ｄ（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ、０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈殿を濾過によって回収し、風乾して、実施例４１Ｃ ０．９３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．２３、７．８８、２．０３Ｈｚ、３Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１１〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６８〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９１〜２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例４１Ｃ（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール５ｍＬの混合液に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．５７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．８４〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、０．２Ｈ、テトラヒドロフラン）、２．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、０．２Ｈ、テトラヒドロフラン）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・０．１テトラヒドロフラン・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．５８、Ｈ６．０３、Ｎ１７．３２；実測値：Ｃ６３．６８、Ｈ５．６８、Ｎ１７．１０。
（実施例４２）
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例４２Ａ）
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１５．０２ｇ、１５．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液１４．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．６６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で５日間アセトニトリル２００ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４２Ａ １８．８６ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例４２Ｂ）
実施例４２Ａ（１８．８６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトン４００ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１６．０２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４２Ｂ ２６．１３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｃ）
実施例４２Ｂ（２５．８ｇ）のエチレングリコール（２５０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムの順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒を除去することで残留物を得た。残留物を、１：１塩化メチレン：ヘキサンを用いるシリカゲル層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、実施例４２Ｃ １３．５１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｄ）
実施例４２Ｃ（１３．５１ｇ、６６ｍｍｏｌ）をピリジン１００ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４２Ｄ １４．４４ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｅ）
実施例４２Ｄ（１４．４４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素１．５ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液４００ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で２．５時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例４２Ｅ １３．５０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．１４〜７．２４（ｍ、３Ｈ）６．８１〜６．８９（ｍ、１Ｈ）４．２２〜４．２９（ｍ、２Ｈ）４．１１（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）２．１０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）１．９０（ｔｄ、Ｊ＝９．１６、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）１．３４〜１．３７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｆ）
４−（｛［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４２Ｅ（１２．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（１９．９４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．６３ｇ、１６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾し、ジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で磨砕して、標題化合物２０．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８６〜４．９２（ｍ、１Ｈ）５４．３２〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．８８、８．９０、４．７５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｇ）
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４２Ｆ（２０．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬおよびメタノール７５ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物１５．７０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１０．８５、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３）
Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例４３Ａ）
２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノール（４．９１ｇ、３．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液３．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で６日間にわたってアセトニトリル４０ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４３Ａ ５．６３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．２６〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４３Ｂ）
実施例４３Ａ（５．３５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をアセトン１２０ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．８７ｇ、２９ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５．５時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４３Ｂ ６．０６ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．３１〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）。
（実施例４３Ｃ）
実施例４３Ｂ（５．９６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸５０ｍＬおよび濃硫酸１５０ｍＬの混合物に溶かした。反応液を室温で１６時間撹拌し、氷に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物４．７０ｇを得た。その粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル層で濾過した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を留去して、実施例４３Ｃ １．４３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６７〜４．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４３Ｄ）
実施例４３Ｃ（１．４３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をピリジン３５ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（０．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルに取った。エーテル溶液を水および１Ｎ塩酸の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４３Ｄ １．２９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９１〜２．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｅ）
実施例４３Ｄ（１．２９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を２０％アンモニアのメタノール溶液４０ｍＬに溶かし、ラネーニッケル４ｇを用いて、室温にて４時間にわたり約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。。残留物をジエチルエーテルに取り、水および飽和塩化アンモニウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４３Ｅ ０．８５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３１〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．３０（ｍ、Ｊ＝１３．５２、８．８６、４．７５、４．４１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｆ）
４−［（｛［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４３Ｅ（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（１．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｇ、１．２５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で３日間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物１．１０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２，２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｇ）
Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４３Ｆ（１．１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４０分間撹拌した。反応液を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．８５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０２、７．６３、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２ＣｌＦ３・０．４ＮａＯＨ・０．３５テトラヒドロフランの計算値：Ｃ５１．５５、Ｈ３．８４、Ｎ１２．３９；実測値：Ｃ５１．７７、Ｈ３．４８、Ｎ１２．１０。
（実施例４４）
（＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４２ＧをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：９０：５：５ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋１１４°（ｃ＝１．１１０、エタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６７．５４、Ｈ６．７５、Ｎ１５．００；実測値：Ｃ６７．３５、Ｈ６．４７、Ｎ１４．８８。
（実施例４５）
（−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４２ＧをキラルＨＰＬＣ（カラム：キラセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ）；移動相：９０：５：５ヘキサン：エタノール：メタノール）によって分割して、標題化合物を得た。
［α］Ｄ＝−１０７°（ｃ＝１．０７５、エタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６７．２２、Ｈ６．７７、Ｎ１４．９３；実測値：Ｃ６７．１８、Ｈ６．４２、Ｎ１４．９２。
（実施例４６）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例４６Ａ）
２−トリフルオロメトキシフェノール（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で２日間にわたりアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４６Ａ ５．６０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４６Ｂ）
実施例４６Ａ（５．６０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をアセトン１２５ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。冷却して室温とした後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４６Ｂ ５．８０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．２４〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．８０、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例４６Ｃ）
実施例４６Ｂ（２５．８ｇ）のエチレングリコール（２５０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンに取り、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残留物を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例４６Ｃ １．２０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜４．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．９０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４６Ｄ）
実施例４６Ｃ（１．２０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（０．６７ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４６Ｄ １．０５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６Ｅ）
実施例４６Ｄ（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．２５ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液５０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で１８時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ塩酸で抽出し、酸抽出液を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。合わせた塩基性水系抽出液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４６Ｅ ０．６７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２１〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０４〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６Ｆ）
４−［（｛［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４９Ｅ（０．６１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．８３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｇ、０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。反応液を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物１．０３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６Ｇ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例４６Ｆ（１．０３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール１０ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．８２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９１〜５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４４、８．５６、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｆ３の計算値：Ｃ５５．１１、Ｈ３．８５、Ｎ１４．２８；実測値：Ｃ５４．９２、Ｈ３．７４、Ｎ１４．０４。
（実施例４７）
Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例４７Ａ）
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノール（４．３９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液３．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を一緒に、アセトニトリル５０ｍＬ中で室温にて６日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４７Ａ ５．０５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４７Ｂ）
実施例４３Ａ（５．０５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．７４ｇ、２８ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４．５時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をヘキサンで磨砕し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して、実施例４７Ｂ ４．９７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．１７〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）。
（実施例４７Ｃ）
実施例４７Ｂ（４．９７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸１００ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。
その粗生成物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、シリカゲル層で濾過した。濾液の溶媒留去によって、実施例４７Ｃ １．８０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６６〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例４７Ｄ）
実施例４７Ｃ（１．８０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルに取った。エーテル溶液を水、１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンを用いてシリカゲル層で濾過し、溶媒を留去して、実施例４７Ｄ １．００ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｅ）
実施例４７Ｄ（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．２０ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液３０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で１８時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例４７Ｅ ０．６３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ、Ｊ＝１３．９０、６．１０、６．１０、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｆ）
４−［（｛［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４３Ｅ（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ、０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物０．８７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９〜２．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｇ）
Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４７Ｆ（０．８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．６８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１０、７．７１、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．４１（ｍ、Ｊ＝７．３７、７．３７、３．５６、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｑｄ、Ｊ＝７．０６、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｆ４・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ５４．２１、Ｈ３．６６、Ｎ１４．０５；実測値：Ｃ５４．２５、Ｈ３．８０、Ｎ１３．７６。
（実施例４８）
Ｎ−（８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例４８Ａ）
２−シクロヘキシルフェノール（５．２９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（４．２ｍＬ８０％トルエン溶液、３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で５日間にわたりアセトニトリル７０ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４８Ａ ６．６０ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．３４〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例４８Ｂ）
実施例４８Ａ（６．６０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をアセトン１２０ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（４．９４ｇ、３７ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーで原料が存在していることが示されたことから、追加のＮ−クロロコハク酸イミド９．９４ｇを加え、反応混合物をさらに１６時間還流した。
冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４８Ｂ ７．５５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９０〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．８８〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．８４（ｍ、５Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．１８〜１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例４８Ｃ）
実施例４８Ｂ（７．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１００ｍＬ）溶液を２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に投入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例４８Ｃ ３．１５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．３３〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｄ）
実施例４８Ｃ（３．１５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をピリジン２５ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（２．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４８Ｄ ３．２３ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．３２〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｅ）
実施例４８Ｄ（３．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．６０ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液６０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で１６時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去して、実施例４８Ｅ ２．８８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．２１（ｍ、Ｊ＝１３．４４、８．０１、５．２１、５．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ、７Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ−ＮＨ２）＋。２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｆ）
４−（｛［（８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４８Ｅ（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物２．００ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ、５Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｇ）
Ｎ−（８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例４８Ｆ（２．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍＬおよびメタノール１２ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌し、水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物１．４９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．８５（ｂｒ、６Ｈ）、１．２８〜１．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２・０．２テトラヒドロフラン・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６８．４７、Ｈ７．００、Ｎ１３．４２；実測値：Ｃ６８．５８、Ｈ６．８６、Ｎ１３．２５。
（実施例４９）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例４９Ａ）
３−トリフルオロメトキシフェノール（４．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液３．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を一緒に、室温で６日間にわたりアセトニトリル５０ｍＬ中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４９Ａ ５．００ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．３１（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、６．８７〜６．９３、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４９Ｂ）
実施例４９Ａ（５．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアセトン１２０ｍＬに溶かした。Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．８７ｇ、２９ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５．５時間加熱還流した。冷却後、銀塩を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、実施例４９Ｂ ５．８８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．３１（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１〜６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。
（実施例４９Ｃ）
実施例４９Ｂ（５．８８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール１００ｍＬ中で５時間加熱還流し、冷却し、水に投入した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例４９Ｃ １．４９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．７７〜６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．５４〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９Ｄ）
実施例４９Ｃ（１．４９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をピリジン１２ｍＬに溶かした。メトキシルアミン塩酸塩（０．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルに取った。エーテル溶液を１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４９Ｄ １．５６ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ６．７１〜６．８１（ｍ、３Ｈ）、４．２０〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８７〜２．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９Ｅ）
実施例４９Ｄ（１．５６ｇ、６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素０．３８ｇおよび２０％アンモニアのメタノール溶液７０ｍＬを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に室温で２８時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテルに取り、１Ｎ塩酸で抽出した。水系抽出液を合わせ、１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に留去して、実施例４９Ｅ ０．５７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ−ＮＨ２）＋。２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９Ｆ）
４−［（｛［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例４９Ｅ（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄ（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ、０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物０．６７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．９０〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２７、８．２２、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９Ｇ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例４６Ｆ（０．６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬおよびメタノール５ｍＬの混合物に溶かした。水酸化ナトリウム（５Ｍメタノール溶液、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．５３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．８８〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２９〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５３、８．４８、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１〜２．１８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｆ３の計算値：Ｃ５５．１１、Ｈ３．８５、Ｎ１４．２８；実測値：Ｃ５５．４４、Ｈ３．７５、Ｎ１４．０１。
（実施例５０）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
（実施例５０Ａ）
ホスゲン溶液（２０％トルエン溶液、１０．２ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下に塩化メチレン（１２０ｍＬ）に加え、１５分間平衡化させてから、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５．１５９５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を加えた。２０分後、５−アミノイソキノリン（２．５０７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１７時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して粘稠ペーストを得て、それをエーテルに懸濁させ、濾過した。濾液をエーテルで希釈して１５０ｍＬとして、０．１Ｍの実施例５０Ａのエーテル溶液を得た。
（実施例５０Ｂ）
実施例５０Ａからの生成物（１２５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を２−アミノメチル−１−Ｎ−ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３．２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に室温で投入し、４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、実施例５０Ｂ（２．９４９３ｇ、５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）７．０２（ｍ、１Ｈ）６．６５（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｍ、１Ｈ）３．３０（ｍ、１Ｈ）３．０１（ｍ、１Ｈ）２．７２（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｍ、１Ｈ）２．１５（ｍ、１Ｈ）１．６５（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１７１（１００％、（Ｍ−２６２）＋）、４３３（１０％、（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（実施例５０Ｃ）
実施例５０Ｂからの生成物（１．２４１３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＣＨＯ３水溶液、次に水で洗浄し、濃縮して、実施例５０Ｃ（０．８７８８ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｍ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｍ、３Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）５．７０（ｓ、１Ｈ）３．３８（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｍ、２Ｈ）１．８７（ｍ、１Ｈ）１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１６３（１００％、（Ｍ−１６９）＋）、３３３（１０％、（Ｍ＋Ｈ）＋）。
（実施例５０Ｄ）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
撹拌バーおよびセプタムを取り付けたフラスコ中、実施例５０Ｃからの生成物（５２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２を流し、氷浴で冷却して０℃とした。フェニルアセトアルデヒド（４２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムの懸濁液（７０．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）をその順に加え、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物は２時間後に透明となった。ＬＣ／ＭＳでは、反応が完結していないことが示された。撹拌を１７時間続け、２時間サンプルと同様にしてＬＣ／ＭＳでチェックを行った。追加量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（２９．５ｍｇ、４２％）オフホワイトを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｍ、６Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）３．７２（ｍ、１Ｈ）３．４５（ｍ、１Ｈ）３．３２（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８３（ｍ、３Ｈ）２．６２（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）１．９０（ｍ、１Ｈ）１．５９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、４３５（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ・０．３５Ｃ２Ｈ４Ｏ２の計算値：Ｃ７５．３４、Ｈ６．４８、Ｎ１２．２４；実測値：Ｃ７５．５８、Ｈ６．４６、Ｎ１１．８４。
（実施例５１）
Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素
実施例５０Ｃからの生成物（０．１１１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で１７時間撹拌して、イミン中間体を形成した。固体水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１４１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を続けた。反応混合物を２時間および４時間の間隔でチェックした。少量の生成物が形成されたが、主要成分はイミン中間体であった。追加量の固体水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１７２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１７時間撹拌した。反応は完結していなかったが、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。、粗取得物をカラムクロマトグラフィーシリカゲルでの（２％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（９．９ｍｇ、７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｍ、５Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．４８（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．６５（ｑ、２Ｈ）３．５６（ｍ、１Ｈ）３．４０（ｍ、１Ｈ）３．２３（ｍ、１Ｈ）２．９３（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｍ、１Ｈ）１．８６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ・０．２５塩化メチレンの計算値：Ｃ７３．７６、Ｈ６．０２、Ｎ１２．６３；実測値：Ｃ７３．９２、Ｈ６．１１、Ｎ１２．５５。
（実施例５２）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例５０Ｃからの生成物（０．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２５４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応フラスコに撹拌バーおよびセプタムを取り付け、Ｎ２を流した。ヒドロシンナムアルデヒド（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、次に氷酢酸（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を追加のジクロロエタン５ｍＬで希釈した。室温で２時間撹拌後、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル／水の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬで１回）、水（２５ｍＬで１回）およびブライン（２５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（０．１９２６ｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｍ、５Ｈ）６．９３（ｍ、２Ｈ）６．７６（ｔ、Ｊ＝５．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．４８（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｍ、３Ｈ）１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、４４９（Ｍ−Ｈ）−。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ７７．３０、Ｈ６．７１、Ｎ１２．４３；実測値：Ｃ７７．２０、Ｈ６．３２、Ｎ１２．２１。
（実施例５３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
（実施例５３Ａ）
４−｛［（｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２２Ｂからの生成物（０．２４８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２２３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応フラスコに撹拌バーおよびセプタムを取り付け、Ｎ２を流した。フェニルアセトアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、次に氷酢酸（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル／水の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬで１回）、水（２５ｍＬで１回）およびブライン（２５ｍＬで１回）の順に洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（０．１９１３ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｍ、５Ｈ）７．０４（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｍ、１Ｈ）３．３７（ｍ、３Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｍ、３Ｈ）２．５９（ｍ、１Ｈ）１．８９（ｍ、１Ｈ）１．５５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、４８２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５３Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例５３Ａからの生成物（０．１９１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ溶液（１．０ｍＬ、５Ｍメタノール溶液）を加え、３０分間撹拌した。沈澱が生成するまで、反応混合物を水で希釈した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物（０．１２９４ｇ、７６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｍ、６Ｈ）７．０４（ｍ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｍ、１Ｈ）３．３７（ｍ、３Ｈ）３．１１（ｍ、１Ｈ）２．８３（ｍ、３Ｈ）２．６２（ｍ、１Ｈ）１．８７（ｍ、１Ｈ）１．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋、４２４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ７３．３９、Ｈ６．４０、Ｎ１６．４６；実測値：Ｃ７３．２２、Ｈ６．３６、Ｎ１６．３０。
（実施例５４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
（実施例５４Ａ）
４−｛［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
フェニルアセトアルデヒドに代えてヒドロシンナムアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーシリカゲルでの（５０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．１４３０ｇ、７０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｍ、５Ｈ）６．９３（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｍ、３Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）３．４８（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｍ、２Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｍ、３Ｈ）１．８７（ｍ、３Ｈ）１．６６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、４９６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５４Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例５３Ａに代えて実施例５４Ａ（０．１４３０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物を濾過によって回収し、エーテルで洗って、標題化合物（０．０７８５ｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｍ、６Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｍ、３Ｈ）３．４８（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｍ、２Ｈ）３．１１（ｍ、１Ｈ）２．８１（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｍ、３Ｈ）１．９０（ｍ、３Ｈ）１．６７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ・０．２５Ｃ４Ｈ１０Ｏの計算値：Ｃ７３．４２、Ｈ６．９３、Ｎ１５．２９；実測値：Ｃ７３．１２、Ｈ６．６１、Ｎ１５．５０。
（実施例５５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
（実施例５５Ａ）
４−（｛［（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２２Ｂからの生成物（０．２０３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。反応フラスコに撹拌バーおよびセプタムを取り付け、Ｎ２を流し、ドライアイス／アセトン浴で冷却して−７８℃とし、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却浴から取り出し、室温で１８．５時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物（０．０９２７ｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、３．９０Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｍ、３Ｈ）６．５６（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｍ、１Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）３．２８（ｍ、１Ｈ）３．０９（ｍ、１Ｈ）２．８５（ｍ、１Ｈ）２．６６（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｍ、１Ｈ）１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、５１０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５５Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
実施例５３Ａに代えて実施例５５Ａ（０．０９２７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物（０．０４２２ｇ、５２％）を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９６（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｍ、３Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｔ、Ｊ＝５．９８Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｍ、１Ｈ）３．０７（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｍ、１Ｈ）２．３９（ｍ、１Ｈ）１．７０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５６）
Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例５６Ａ）
４−｛［（｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
フェニルアセトアルデヒドに代えてシクロヘキサンカルボアルデヒド（０．１６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、所望の化合物（０．２６３７ｇ、６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｍ、３Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）３．４１（ｍ、２Ｈ）３．２３（ｍ、１Ｈ）３．０８（ｍ、１Ｈ）２．９０（ｍ、２Ｈ）２．６３（ｍ、１Ｈ）１．９６（ｍ、１Ｈ）１．６８（ｍ、８Ｈ）１．１４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋、４７４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５６Ｂ）
Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例５３Ａに代えて実施例５６Ａ（０．２６３７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物をエーテルで洗って、標題化合物（０．２０６４ｇ、９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｍ、２Ｈ）６．４８（ｍ、３Ｈ）３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５８、４．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．２１（ｍ、１Ｈ）２．９７（ｍ、３Ｈ）２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１６．２８、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）１．９４（ｍ、１Ｈ）１．７２（ｍ、７Ｈ）１．０３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、４１６（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ７１．９１、Ｈ７．４８、Ｎ１６．７７；実測値：Ｃ７１．８１、Ｈ７．６１、Ｎ１６．３４。
（実施例５７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］尿素
（実施例５７Ａ）
４−［（｛［（１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２２Ｂからの生成物（０．３１４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．５４４１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に懸濁させた。反応フラスコに撹拌バーおよびセプタムを取り付け、Ｎ２を流した。プロピオンアルデヒド（０．１０ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、次に氷酢酸（０．３０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチル／水の間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、実施例５７Ａ（０．２７８０ｇ、７９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｍ、２Ｈ）６．５４（ｍ、２Ｈ）６．４６（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）４．０４（ｓ、３Ｈ）３．４３（ｍ、２Ｈ）３．３２（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｍ、２Ｈ）２．８０（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｍ、１Ｈ）１．９７（ｍ、１Ｈ）１．６１（ｍ、３Ｈ）０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例５７Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］尿素
実施例５３Ａに代えて実施例５７Ａ（０．２５３４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。粗取得物をエーテルで洗って、標題化合物（０．１８５２ｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｍ、２Ｈ）６．５３（ｍ、２Ｈ）６．４６（ｔ、Ｊ＝１．１２Ｈｚ、１Ｈ）３．４４（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｍ、２Ｈ）２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｍ、１Ｈ）１．９７（ｍ、１Ｈ）１．６１（ｍ、３Ｈ）０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、３６２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ６９．４０、Ｈ６．９３、Ｎ１９．２７；実測値：Ｃ６９．０８、Ｈ６．９１、Ｎ１９．３２。
（実施例５８）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素
実施例２２Ｂからの生成物（０．２５４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０．８６４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８３５１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３５ｍＬ／１０ｍＬ）に溶かし、７０℃で２２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ溶液（５Ｍメタノール１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに取り、水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して褐色残留物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水）を用いて精製して、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（０．０９３５ｇ、３４％）を白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｔ、Ｊ＝１．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｍ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｍ、１Ｈ）６．６０（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）６．３１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．８０（ｓ、２Ｈ）３．６４（ｍ、１Ｈ）３．３９（ｍ、１Ｈ）３．２５（ｍ、１Ｈ）２．９１（ｍ、１Ｈ）２．７２（ｍ、１Ｈ）２．０６（ｍ、１Ｈ）１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、４１１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ・１．９Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：Ｃ５３．０７、Ｈ４．１５、Ｎ１３．３６；実測値：Ｃ５３．１５、Ｈ４．１４、Ｎ１３．４９。
（実施例５９）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）尿素
実施例５０Ｂからの生成物（１．６６７０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１．１３８４ｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｍ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｍ、３Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．４４（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）５．７０（ｓ、１Ｈ）３．３８（ｍ、２Ｈ）３．１８（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｍ、２Ｈ）１．８７（ｍ、１Ｈ）１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１６３（１００％、（Ｍ−１６９）＋）、３３３（１０％、（Ｍ＋Ｈ）＋）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ・０．０５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：Ｃ７１．４０、Ｈ５．９８、Ｎ１６．５７；実測値：Ｃ７１．６９、Ｈ５．９５、Ｎ１６．５３。
（実施例６０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
（実施例６０Ａ）
４−（｛［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
臭化ベンジルに代えて２−トリフルオロメチル臭化ベンジルを用い、実施例２２Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６０Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
実施例２２Ｃに代えて実施例６０Ａを用い、実施例２２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｆ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．９３；Ｈ５．１６；Ｎ１４．３４。実測値：Ｃ６３．７１；Ｈ５．０７；Ｎ１４．２３。
（実施例６１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
（実施例６１Ａ）
４−（｛［（｛−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
臭化ベンジルに代えて３−トリフルオロメチル臭化ベンジルを用い、実施例２２Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６１Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
実施例２２Ｃに代えて実施例６１Ａを用い、実施例２２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｆ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６５．１３；Ｈ５．１４；Ｎ１４．３９。実測値：Ｃ６３．９０；Ｈ５．０９；Ｎ１４．１６。
（実施例６２）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
（実施例６２Ａ）
４−（｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
臭化ベンジルに代えて４−トリフルオロメチル臭化ベンジルを用い、実施例２２Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６２Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
実施例２２Ｃに代えて実施例６２Ａを用い、実施例２２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２６Ｈ２４Ｎ５Ｆ３Ｏ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．４６；Ｈ５．２０；Ｎ１４．２３。実測値：Ｃ６３．５９；Ｈ４．７３；Ｎ１３．８７。
（実施例６３）
（−）−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
カラムであるキラルセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ、移動相エタノール−メタノール−ヘキサン、１２．５：１２．５：７５、流量５０ｍＬ／分、負荷量メタノール２ｍＬ中６０ｍｇ）での実施例２２Ｄのキラル分離によって、標題化合物を製造した。［α］Ｄ−３０．０°（ｃ０．７２５、メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６４）
（＋）−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
カラムキラルセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ、移動相エタノール−メタノール−ヘキサン、１２．５：１２．５：７５、流量５０ｍＬ／分、負荷量メタノール２ｍＬ中６０ｍｇ）での実施例２２Ｄのキラル分離によって、標題化合物を製造した。［α］Ｄ＋３３．６°（ｃ０．７２５、メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６５）
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
カラムキラルセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ、移動相エタノール−メタノール−ヘキサン、１２．５：１２．５：７５、流量５０ｍＬ／分、負荷量メタノール１ｍＬ中８０ｍｇ）での実施例６１Ｂのキラル分離によって、標題化合物を製造した。［α］Ｄ−２４．１°（ｃ０．５２、メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６６）
（＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素
カラムキラルセルＯＤ（５ｃｍＩＤ×５０ｃｍ、移動相エタノール−メタノール−ヘキサン、１２．５：１２．５：７５、流量５０ｍＬ／分、負荷量メタノール１ｍＬ中８０ｍｇ）での実施例６１Ｂのキラル分離によって、標題化合物を製造した。［α］Ｄ＋２５．８°（ｃ０．４８、メタノール）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝尿素
（実施例６７Ａ）
市販の（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（０．５８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、追加の３−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（０．５８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間還流した。冷却して室温とした後、ジエチルエーテルを反応混合物に加え、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。残留物についてシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行い（酢酸エチル−ヘキサン、１０：９０から１５：８５）、実施例６７Ａ（０．９１ｇ、８８％）を透明油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７Ｂ）
実施例６７Ａ（０．９０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、トルエンを加え、溶媒を留去して、粗実施例６７Ｂ（１．１ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（広いｓ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７Ｃ）
４−｛［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
２−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて実施例６７Ｂを用い、実施例２２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｍ、３Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝尿素
実施例２２Ｃに代えて実施例６７Ｃを用い、実施例２２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６８〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５および１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ５Ｆ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６３．０４；Ｈ４．９１；Ｎ１４．７０。実測値：Ｃ６３．２９；Ｈ４．７３；Ｎ１４．２５。
（実施例６８）
Ｎ−［（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例６８Ａ）
文献（Chem. Pharm. Bull., 2001, 49(4), 480-483）に記載の手順を用いて、実施例６８Ａを市販の６−フルオロ−２−メチル−キノリンから製造した。
（実施例６８Ｂ）
実施例６８Ａおよびベンジルアミンの塩化メチレン溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄した。有機相を分離し、減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（酢酸エチル−ヘキサン、６０％から１００％）、実施例６８Ｂ（０．５６ｇ、８８％）を粘稠油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．９０（広いｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｃ）
実施例６８Ｂ（０．４０５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下に５０℃で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の圧力下に３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗実施例６８Ｃを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
（実施例６８Ｄ）
実施例６８Ｃからの粗混合物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（酢酸エチル：ヘキサン、３：７から１：１）、実施例６８Ｄを得た（６０ｍｇ、２段階で１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｅ）
実施例６８Ｄ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下に５０℃で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の圧力下に４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗実施例６８Ｅを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｆ）
実施例２２Ｂに代えて実施例６８Ｅを用い、室温ではなく還流下に反応を行って、実施例２２Ｃに記載の手順を用いて実施例６８Ｆを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２．５４（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｇ）
実施例６７Ａに代えて実施例６８Ｆを用い、実施例６７Ｂに記載の手順を用いて実施例６８Ｇを製造した。標題化合物の粗混合物を次の段階で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｈ）
４−［（｛［（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３．４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
２−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて実施例６８Ｇを用い、実施例２２Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｉ）
Ｎ−［（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３．４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２２Ｃに代えて実施例６８Ｈを用い、実施例２２Ｄに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（広いｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析；Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５ＦＯ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ６８．７６；Ｈ５．７２；Ｎ１６．０４。実測値：Ｃ６８．４４；Ｈ５．５３；Ｎ１５．８３。
（実施例６９）
Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
メトキシルアミン塩酸塩（０．１３７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および市販の６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノン（０．２６９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去して、透明油状物０．３０６ｇを得た。その油状物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ラネーＮｉ（触媒量）とともにＨ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下で終夜振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、相当するアミンを得て、それ以上精製せずに用いた（２４３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９０％）。そのアミンを実施例２４Ｄ（４４５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中にて室温で４５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、回収した固体を風乾して、インダゾリル尿素を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その固体をメタノール（４ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０％メタノール水溶液で洗浄し、乾燥して（真空乾燥機）、標題化合物を黄褐色固体として得た（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、全体で６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜６．９３（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、１Ｈ）、２．１１（ｄｔ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｑ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
６−フルオロ−２−メチル−４−クロマノンに代えて市販の７−メトキシフラボノンを用い、実施例６９に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒｓ、１．７Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、０．７Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、０．７Ｈ）、７．６８（ｄ、０．７Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５４〜７．１７（ｍ、１１．９Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、０．７Ｈ）、６．９８（ｄ、０．７Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１．７Ｈ）、６．５１（ｄ、０．７Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、０．７Ｈ）、４．８３（ｍ、０．７Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４８〜２．２１（ｍ、２．４Ｈ）、１．９７（ｑ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例７１Ａ）
市販の７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去して、実施例７１Ａを白色固体として得た（１６１ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７１Ｂ）
実施例７１Ａ（１４０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中混合物を６５℃で８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、黄色ガム状物１６３ｍｇを得て、それをメタノール（８ｍＬ）に溶かし、Ｈ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に室温で６時間にわたってラネーＮｉ（０．３ｇ）とともに振盪した。混合物を濾過し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（６％メタノール／塩化メチレン）、実施例７１Ｂを透明フィルム状物として得た（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄｄ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７１Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７１Ｂを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中にて実施例２４Ｄ（１３１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）とともに室温で９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、風乾した。固体をメタノール（１．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、５０％メタノール水溶液で洗浄し、フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を白色固体として得た（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、全体で５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７２）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例７２Ａ）
市販の７−ヒドロキシ−２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．０１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．８９８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中混合物を６５℃で５時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を留去して、実施例７２Ａを赤色ガム状物（３．１０ｇ）として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７９（ｔｔ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
（実施例７２Ｂ）
実施例７２Ａ（２１１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中混合物を６５℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィーを行って（１０％ジエチルエーテル／ヘキサン）、相当するメチルエーテルを透明フィルム状物として得た（１１５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、６９％）。
（実施例７２Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７２Ｂ（１１５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ラネーＮｉ（触媒量）とともにＨ２（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下で３時間振盪し、濾過し、濃縮して、相当するアミンを透明油状物として得て（１０３ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。そのアミンを実施例２４Ｄ（１３７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）とともにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で室温にて９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、風乾して、インダゾリル尿素を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その固体をメタノール（１．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１６９ｍｇ、０．４４４ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄｄ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例７３Ａ）
実施例７２Ａ（４３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフイミド（５３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中混合物を４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィーを行って（５％ジエチルエーテル／ヘキサン）、実施例７３Ａを透明油状物として得た（４４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。
（実施例７３Ｂ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７２Ｂからのメチルオキシムに代えて実施例７３Ａからのトリフレートを用い、実施例７２Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ）、２．１１（ｄｄ、ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
（実施例７４Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アセトン（０．９５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン３ｍＬ中にて室温で１時間、そして還流下に（ディーン−スタークトラップ）４時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発分を減圧下に留去することで、粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７４Ｂ）
実施例７４Ａの生成物（１０ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．２ｍＬ、９９．４ｍｍｏｌ）とともに室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をエーテルとＨ２Ｏとの間で分配した。エーテル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを９５：５ヘキサン−酢酸エチルから９０：１０ヘキサン−酢酸エチル（勾配）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例７４Ｂを粘稠黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。５６３ｍｇ（２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４Ｃ）
実施例７４Ｂ（５６３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。そうして得られた残留物をメタノール（８ｍＬ）に溶かし、４滴の濃ＨＣｌの存在下に終夜室温で、１０％Ｐｄ−Ｃで水素化した（風船）。その後、触媒を濾去し（セライト）、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をエーテル（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌで抽出した（１０ｍＬで３回）。これらの酸性抽出液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、実施例７４Ｃを黄色油状物として得た。２０５ｍｇ（３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７４Ｄ）
４−（｛［（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例７４Ｃ（５４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、実施例２４Ｄ（７２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ中にて室温で２時間撹拌した。その後、ほとんどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。そうして生成した沈殿を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７４Ｅ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７４Ｄ（０．２１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎメタノール性ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入した。生成した沈殿を濾過によって回収し、風乾して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。３８ｍｇ（４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．５７〜６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７５）
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例７５Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、勾配溶離液）によって、実施例７５Ａを黄色固体として得た。１９３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．７４〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１（Ｍ＋Ｈ）、１９４（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例７５Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例７５Ａを用い、実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例７５Ｂを製造して、無色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７５Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例７５Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例７５Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７５Ｄ）
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例７５Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７６）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例７６Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７６Ａを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７６Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例７６Ａを用い、実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例７６Ｂを製造して、無色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７６Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例７６Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例７６Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７６Ｄ）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例７６Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５９〜６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７７）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例７７Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、アセトンに代えて３−ペンタノンを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから８５：１５ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７７Ａを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７７Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例７７Ａを用い実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例７７Ｂを製造して、無色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７７Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例７７Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例７７Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７７Ｄ）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例７７Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｒ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７８）
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例７８Ａ）
２，３−ジフルオロフェノール（４．６６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７．２ｇ）の混合物を、無水酢酸（３０ｍＬ）中にて２．５時間還流した。冷却して室温とした後、混合物を水に投入し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を固体Ｋ２ＣＯ３とともに終夜高撹拌した。濾過、次にＮａ２ＳＯ４での脱水および減圧下の溶媒留去によって、相当する粗酢酸エステルを淡黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。
その酢酸エステル（５．２２５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（７．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を１２０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏおよび６Ｎ ＨＣｌで注意深く反応停止した。エーテルによる抽出、次にシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７８Ａを白色固体として得た。２．３４９ｇ（４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７８Ｂ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて実施例７８Ａを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７８Ｂを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）３１．４５（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７８Ｃ）
実施例７４Ｂに代えて実施例７８Ｂを用い、実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例７８Ｃを製造して、無色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７８Ｄ）
実施例７４Ｃに代えて実施例７８Ｃを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例７８Ｄを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７８Ｅ）
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例７８Ｄを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９）
Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例７９Ａ）
３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（８０重量％トルエン溶液、溶液１１．２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中混合物を室温で４２時間撹拌した。揮発分を減圧下に留去し、残留物をエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。エーテル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗末端アルキンを金色油状物として得た。１１．５４ｇ（９５％）。それをそれ以上精製せずに用いた。
上記のアルキン（１１．５４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液をＮ−クロロコハク酸イミド（９．１３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および酢酸銀（０．９１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とともに５時間還流した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液の減圧下での溶媒留去、次にシリカゲルクロマトグラフィー（９７：３ヘキサン−酢酸エチルから９４：６ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７９Ａを黄色油状物として得た。７．９３７ｇ（５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１７〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）。
（実施例７９Ｂ）
実施例７９Ａからの生成物（７．９３５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール中で４時間還流した。溶液を冷却して室温とし、水に投入した。混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水およびブラインで洗浄した。減圧下の濃縮、次にシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン−酢酸エチルから６５：３５ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例７９Ｂを粘稠黄色油状物として得た。９７９ｍｇ（１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９Ｃ）
実施例７９Ｂからの生成物（９７９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６６ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７８９ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（８ｍＬ）中にてマイクロ波パワー下に１４０℃で２０分間加熱した。揮発分の減圧下での留去、次にシリカゲルクロマトグラフィーによって、実施例７９Ｃを黄色油状物として得た。７４１ｍｇ（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９Ｄ）
実施例７４Ｂに代えて実施例７９Ｃを用い、実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例７９Ｄを製造して、無色油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７９Ｅ）
実施例７４Ｃに代えて実施例７９Ｄを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例７９Ｅを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例７９Ｆ）
Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例７９Ｅを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｂｒ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６４〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８０）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例８０Ａ）
２，３−ジフルオロフェノールに代えて３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用い、実施例７８Ａに記載の手順に従って標題化合物を製造した。クロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチル−ヘキサンから９：１酢酸エチル−ヘキサン、溶離液勾配）によって、実施例８０Ａを粘稠黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．０１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８０Ｂ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて実施例８０Ａを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて実施例８０Ｂを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９２：８ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、溶離液勾配）によって、実施例８０Ｂを淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８０Ｃ）
実施例７４Ｂに代えて実施例８０Ｂを用い、実施例７４Ｃに記載の手順を用いて実施例８０Ｃを製造して、淡黄色油状物を得た。その粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８０Ｄ）
実施例７４Ｃに代えて実施例８０Ｃを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例８０Ｄを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８０Ｅ）
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例８０Ｄを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｂｒ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例８１）
Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例７７Ｄ（２１２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）溶液を６０％ＮａＨ（２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４５分間撹拌した。硫酸ジメチル（０．０６ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。減圧下での濃縮、次にシリカゲルクロマトグラフィー（９８：２塩化メチレン−メタノール、溶離液）によって、標題化合物を黄褐色泡状固体として得た。１０９ｍｇ（５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７０〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ、５Ｈ）、０．８４〜０．９４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８２）
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例８２Ａ）
３−ブロモフェノールに代えて２，３−ジフルオロフェノールを用い実施例７９Ａについて記載の手順に従って実施例８２Ａを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０１〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）。
（実施例８２Ｂ）
実施例８２Ａからの生成物（７０７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（１ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）の混合物中にて室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下の濃縮によって、実施例８２Ｂを黄褐色固体として得た。３５１ｍｇ（５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８２Ｃ）
実施例７４Ｂに代えて実施例８２Ｂを用い、実施例７４Ｃに記載の手順に従って実施例８２Ｃを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８２Ｄ）
実施例７４Ｃに代えて実施例８２Ｃを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例８２Ｄを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８２Ｅ）
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例８２Ｄを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８３）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例８３Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、アセトンに代えて４−ヘプタノンを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、勾配溶離液）によって、実施例８３Ａを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）、２６８（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例８３Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例８３Ａを用い、実施例７４Ｃに記載の手順に従って実施例８３Ｂを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜１．５８（ｍ、８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８３Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例８３Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例８３Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８３Ｄ）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例８３Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）、８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８４）
Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例８４Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、アセトンに代えて５−ノナノンを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて実施例８４Ａを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、勾配溶離液）によって、実施例８４Ａを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８４Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例８４Ａを用い、実施例７４Ｃに記載の手順に従って実施例８４Ｂを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例８４Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例８４Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例８４Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８４Ｄ）
Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例８４Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｂｒ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２〜６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｍ、８Ｈ）、０．８７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８５）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例８５Ａ）
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンに代えて４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用い、アセトンに代えてピバルアルデヒドを用い、実施例７４Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−酢酸エチルから４：１ヘキサン−酢酸エチル、勾配溶離液）によって、実施例８５Ａを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）、２４０（Ｍ＋ＮＨ４）。
（実施例８５Ｂ）
実施例７４Ｂに代えて実施例８５Ａを用い、実施例７４Ｃに記載の手順に従って実施例８５Ｂを製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２７および７．５４（２ｍ、１Ｈ）、６．４９〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ、２Ｈ）、１．８３および２．１２（２ｍ、１Ｈ）、１．３８および１．５８（２ｍ、１Ｈ）、０．９６および０．９８（２ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８５Ｃ）
実施例７４Ｃに代えて実施例８５Ｂを用い、実施例７４Ｄに記載の手順を用いて実施例８５Ｃを製造した。粗化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例８５Ｄ）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例７４Ｄに代えて実施例８５Ｃを用い、実施例７４Ｅに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｂｒ、１Ｈ）、８．５０および８．７９（２ｓ、１Ｈ）、８．０１および８．１０（２ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．８９および５．０４（２ｍ、１Ｈ）、３．７３および３．９４（２ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．００（２ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）、４０５（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８６）
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例７７Ｄに代えて実施例７６Ｄを用い、硫酸ジメチルに代えてヨウ化エチルを用い、実施例８１について記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）、４０５（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８７）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例７７Ｄに代えて実施例８５Ｄを用い、実施例８１について記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４９および８．７５（２ｓ、１Ｈ）、８．０１（２ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．６１〜６．８９（ｍ、３Ｈ）、４．８９および５．０４（２ｍ、１Ｈ）、３．９９および４．０１（２ｓ、３Ｈ）、３．７３および３．９４（２ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜２．３３（２ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．８１（２ｍ、１Ｈ）、１．００（２ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）、４１９（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８８）
Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素
実施例８６について記載の手順に従って標題化合物を製造して、反応からの副生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）、４０５（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例８９）
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−｛１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
実施例７７Ｄに代えて実施例７６Ｄを用い、硫酸ジメチルに代えて２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例８１について記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）、４３５（Ｍ＋Ｎａ）。
（実施例９０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
（実施例９０Ａ）
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１７．５０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）（アルドリッチ（Aldrich））の入ったフラスコに、ＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）（アルドリッチ）を加え、反応液を加熱して１１５℃として２時間経過させた。取得物を氷６０ｇ上に注ぎ、１時間高撹拌した。反応液をＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＳｉＯ２で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離を行って、白色固体（４．６ｇ）を収率８７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝１４．５０、７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｂ）
水素化フラスコに入った実施例９０Ａ（１６．５０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）に、エタノール（１００ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）（アルドリッチ）を加えた。反応液に約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２を充填し、室温で１２時間振盪した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をＳｉＯ２で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離を行って、実施例９０Ｂを黄色固体（３．１２ｇ）として収率６９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．０６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２５〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１４．６２、７．２３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝１４．０、７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｃ）
フラスコに入った実施例９０Ｂ（２．４０ｍｍｏｌ、０．６ｇ）に、ジクロロエタン（１５ｍＬ）、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（４．５０ｍｍｏｌ、０．６０ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。その混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシ（５．２０ｍｍｏｌ、１．１０ｇ）、酢酸（１４．５０ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。取得物をＳｉＯ２で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（４／１から１／１）で溶離を行って、無色油状物（０．２７ｇ）を収率２９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３４〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、４．２３〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．０５〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１４．９４、７．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝１４．０、７．６８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｄ）
フラスコに入った実施例９０Ｃ（１．０ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および１Ｍ ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。取得物をクエン酸で中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、白色固体（０．２６ｇ）を収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３４〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、４．２３〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１４．９４、７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｅ）
実施例９０Ｄ（０．８０ｍｍｏｌ、０．２７５ｇ）の入ったフラスコに、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９０ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）（アルドリッチ）およびジフェニルホスホルアジド（０．８０ｍｍｏｌ、０．１８ｍＬ）（アルドリッチ）を加え、反応液を１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。混合物をＳｉＯ２で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（４／１）で溶離を行って、黄色油状物（０．２４ｇ）を収率７３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３０〜７．０８（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９３〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１４．９２、７．４９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｆ）
４−［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９０Ｅ（１．６０ｍｍｏｌ、０．６８ｇ）の入ったフラスコに、塩化メチレン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に取り、実施例２４Ｄ（１．６０ｍｍｏｌ、０．５２ｇ）とともにジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍｍｏｌ、０．５７ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。取得物を酢酸エチル／ヘキサン（３／１）を用いてＳｉＯ２で精製して、黄色固体（０．５６ｇ）を収率６４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝１６．２８、８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）；６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．３１〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．１１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝１４．９２、７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜１．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｇ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
実施例９０Ｆ（１．０ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）の入ったフラスコに、メタノール（２０ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で５０℃にて１６時間乾燥して、褐色固体（０．２６ｇ）を収率３８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１４、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ、７Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．２９〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝１５．６０、８．６０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５ＯＣＦ３の計算値：Ｃ６５．７１、Ｈ５．３１、Ｎ１４．１９；実測値：Ｃ６５．３１、Ｈ５．６４、Ｎ１４．１２。
（実施例９１）
Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９１Ａ）
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて７−フルオロ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例９０Ａに記載の手順を用いて実施例９１Ａを製造した。生成物は黄色固体（３．６ｇ）であり、それを６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１４．００、７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝１４．０、７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｂ）
実施例９０Ａに代えて実施例９１Ａを用い、実施例９０Ｂに記載の手順を用いて実施例９１Ｂを製造した。生成物は橙赤色固体（３．８２ｇ）であり、７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１４．００、７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝１４．０、７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｃ）
３−フェニル−プロピオンアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例９０Ｂに代えて実施例９１Ｂを用い、実施例９０Ｃに記載の手順を用いて実施例９１Ｃを製造した。生成物は白色固体（１．２ｇ）であり、収率４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．７０〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．４７〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、１．３０〜１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｄ）
実施例９０Ｃに代えて実施例９１Ｃを用い、実施例９０Ｄに記載の手順を用いて実施例９１Ｄを製造した。生成物は無色油状物（０．２５ｇ）であり、７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．７２〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．４４〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｅ）
実施例９０Ｄに代えて実施例９１Ｄを用い、実施例９０Ｅに記載の手順を用いて実施例９１Ｅを製造した。生成物は無色油状物（０．３５ｇ）であり、５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．７５〜６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．４９〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．２０〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１６．６１、８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１７．３０、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｆ）
４−（｛［（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９０Ｅに代えて実施例９１Ｅを用い、実施例９０Ｆに記載の手順を用いて実施例９１Ｆを製造した。生成物は白色固体であり（０．１６ｇ）、３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．４０、３．１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝８．４０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８〜６．５３（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１６．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．２８、１６．６２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９１Ｇ）
Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９０Ｆに代えて実施例９１Ｆを用い、実施例９０Ｇに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は白色固体（０．１２ｇ）であり、６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．５０、３．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．４８、３．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６〜６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．５９〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１６．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．２８、１６．６２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５ＯＦの計算値：Ｃ６９．３８、Ｈ５．３４、Ｎ１６．８６；実測値：Ｃ６９．７７、Ｈ４．９８、Ｎ１６．６３。
（実施例９２）
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９２Ａ）
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例９０Ａに記載の手順を用いて実施例９２Ａを製造した。生成物は白色固体（３．１８ｇ）であり、６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２５〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｂ）
実施例９０Ａに代えて実施例９２Ａを用い、実施例９０Ｂに記載の手順を用いて実施例９２Ｂを製造した。生成物は白色固体（１．６２ｇ）であり、７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３５〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、１．０５〜１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｃ）
実施例９０Ｂに代えて実施例９２Ｂを用い、３−フェニル−プロピオンアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例９０Ｃに記載の手順を用いて実施例９２Ｃを製造した。生成物は白色固体（１．６２ｇ）であり、７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．３６〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝３．３９、７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｄ）
実施例９０Ｃに代えて実施例９２Ｃを用い、実施例９０Ｄに記載の手順を用いて実施例９２Ｄを製造した。生成物は白色固体（１．８２ｇ）であり、７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．７２〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝１９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．６２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｅ）
実施例９０Ｄに代えて実施例９２Ｄを用い、実施例９０Ｅに記載の手順を用いて実施例９２Ｅを製造した。生成物は白色固体（０．９２ｇ）であり、５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４２〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．５１〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１６〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．０５、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｆ）
４−［（｛［１−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９０Ｅに代えて実施例９２Ｅを用い、実施例９０Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は白色固体（０．８２ｇ）であり、６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０９〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８０、１５．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５４〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．１６〜４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．３７、１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．４１、１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｇ）
Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９０Ｆに代え実施例９２Ｆてを用い、実施例９０Ｇに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は黄褐色固体（０．６２ｇ）であり、７０％で得た。．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５９〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３０、１６．５０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ５ＯＦ３の計算値：Ｃ６４．５１、Ｈ４．７６、Ｎ１５．０５；実測値：Ｃ６１．９０、Ｈ４．８２、Ｎ１５．１６。
（実施例９３）
Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９３Ａ）
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、実施例９０Ａに記載の手順を用いて実施例９３Ａを製造した。生成物は黄色油状物（３．１７ｇ）であり、６９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６〜４．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｂ）
実施例９０Ａに代えて実施例９３Ａを用い、実施例９０Ｂに記載の手順を用いて実施例９３Ｂを製造した。生成物は白色固体（１．６２ｇ）であり、５８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１〜４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｃ）
実施例９０Ｂに代えて実施例９３Ｂを用い、３−フェニル−プロピオンアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用い、実施例９０Ｃに記載の手順を用いて実施例９３Ｃを製造した。生成物は白色固体（１．１２ｇ）であり、６４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３８〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｄ）
実施例９０Ｃに代えて実施例９３Ｃを用い、実施例９０Ｄに記載の手順を用いて実施例９３Ｄを製造した。生成物は白色固体（１．０２ｇ）であり、９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０〜７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５４〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｅ）
実施例９０Ｄに代えて実施例９３Ｄを用い、実施例９０Ｅに記載の手順を用いて実施例９３Ｅを製造した。生成物は白色固体（０．４２ｇ）であり、５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５０〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｆ）
４−（｛（［（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９０Ｅに代えて実施例９３Ｅを用い、実施例９０Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は白色固体（０．２６ｇ）であり、４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．００〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．６０〜６．４８（ｍ、２Ｈ）、４．５０〜４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｇ）
Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９０Ｆに代えて実施例９３Ｆを用い、実施例９０Ｇに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は黄褐色固体（０．１６ｇ）であり、７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０６〜６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．５７〜６．４５（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８２、１６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．８１、１６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＴ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ７４．１４、Ｈ６．８９、Ｎ１５．４４；実測値：Ｃ７４．３２、Ｈ６．６４、Ｎ１５．１２。
（実施例９４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
（実施例９４Ａ）
実施例９０Ｂに代えて実施例９２Ｂを用い、実施例９０Ｃに記載の手順を用いて実施例９４Ａを製造した。生成物は無色油状物（０．９４）であり、４８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．９９〜２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．１２、１１．４７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝４．０７、７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９４Ｂ）
実施例９０Ｃに代えて実施例９４Ａを用い、実施例９０Ｄに記載の手順を用いて実施例９４Ｂを製造した。生成物は白色固体（１．２４ｇ）であり、８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８２、１Ｈ）、３．４９〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．１２、１５．４６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９４Ｃ）
実施例９０Ｄに代えて実施例９４Ｂを用い、実施例９０Ｅに記載の手順を用いて実施例９４Ｃを製造した。生成物は黄色油状物（０．９２ｇ）であり、７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．２５〜７６．９８（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２１〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９４Ｄ）
４−［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９０Ｅに代えて実施例９４Ｃを用い、実施例９０Ｆに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は黄色固体（０．６５ｇ）であり、４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．４１（ｍ、７Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．０７（ｍ、５Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９４Ｅ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
実施例９０Ｆに代えて実施例９４Ｄを用い、実施例９０Ｇに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。生成物は黄褐色固体（０．３６ｇ）であり、７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．０３、１１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．０８、１６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｆ３の計算値：Ｃ６３．５２、Ｈ５．３３、Ｎ１３．７２；実測値：Ｃ６３．１９、Ｈ５．４２、Ｎ１３．５４。
（実施例９５）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
（実施例９５Ａ）
Ｂｏｃ−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２５ｍＬに溶かし、３７％ホルムアルデヒド水溶液１．９ｍＬ（２５．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．８ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、反応混合物水２５ｍＬで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、シリカ層で濾過した。溶媒を減圧下での留去によって除去した。残留物をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、室温で２０分間撹拌し、塩化メチレンを加え、溶媒を留去して、実施例９５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｓ、２Ｈ）７．１１〜７．２５（ｍ、２Ｈ）６．７０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．６１〜６．６８（ｍ、１Ｈ）４．３５〜４．４５（ｍ、１Ｈ）３．１８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）１．９８〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９５Ｂ）
４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例９５Ａからの化合物０．２３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、実施例２４Ｄからの化合物０．４８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で沈澱させ、固体を濾過によって回収し、１０％メタノールの塩化メチレン溶液に再懸濁させ、溶媒としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７９（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ、２Ｈ）６．５９〜６．７１（ｍ、３Ｈ）４．７４〜４．８５（ｍ、１Ｈ）４．０３（ｓ、３Ｈ）３．１８〜３．２９（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｓ、３Ｈ）１．９４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例９５Ｃ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素
実施例９５Ｂで得られた化合物を５Ｎ ＮａＯＨ／メタノール２ｍＬに溶かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、沈殿を回収した。沈殿化合物を再度１０％メタノール／塩化メチレンに溶かし、溶媒としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．１１〜７．１７（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．５８〜６．７２（ｍ、３Ｈ）４．７６〜４．８５（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２９（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｓ、３Ｈ）１．９９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６）
Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９６Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド２４．７ｇ（０．１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン２１．５ｇ（０．１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３３９．８ｇ（０．２９ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、実施例９６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９６（ｓ、１Ｈ）７．４８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ、２Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液３３ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例９６Ａからの化合物９．２ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例９６Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）７．２３〜７．２９（ｍ、２Ｈ）３．５９（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）３．０５（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［ＣＡＳ番号１４９３−１３−６］５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例９６Ｂからの化合物７．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加え、溶液を加熱して６０℃として１時間経過させた。反応液を１０％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例９６Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｓ、１Ｈ）３．３９（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）２．４５〜２．５２（ｍ、２Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｄ）
実施例９６Ｃからの化合物０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル０．３２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中の反応混合物を、封管中にて６０℃で１８時間加熱した。塩化メチレン５０ｍＬを加え、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例９６Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｔ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．９０、２．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．３１〜７．３６（ｍ、４Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）６．６９〜６．７６（ｍ、１Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）３．５５〜３．６２（ｍ、２Ｈ）２．６２〜２．６９（ｍ、２Ｈ）１．１９〜１．２２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｅ）
実施例９６Ｄからの化合物０．２２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩０．３ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンに再懸濁させ、シリカ層で濾過して、実施例９６Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．２８〜７．３６（ｍ、４Ｈ）７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．４６（ｓ、２Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．２６（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．７８（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）１．２１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｆ）
実施例９６Ｅからの化合物０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（２０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル２ｇを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で１８時間パールの振盪器で反応させた。触媒を反応液から濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒留去し、その化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例９６Ｇ）
Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９６Ｆからの化合物０．２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶解させ、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、最終化合物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）７．２１〜７．２５（ｍ、１Ｈ）７．１６〜７．２０（ｍ、１Ｈ）７．０２〜７．０９（ｍ、２Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．７８〜４．８５（ｍ、１Ｈ）４．４４〜４．６１（ｍ、２Ｈ）３．３３〜３．４７（ｍ、２Ｈ）３．１７（ｓ、１Ｈ）１．９７〜２．１３（ｍ、２Ｈ）１．２０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７）
Ｎ−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９７Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド２４．７ｇ（０．１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を、４−メトキシアニリン１７．２ｇ（０．１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３３９．８ｇ（０．２９ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物に滴下し、反応液を１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、実施例９７Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９０（ｓ、１Ｈ）７．４７〜７．５３（ｍ、２Ｈ）６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）３．６９〜３．７５（ｍ、５Ｈ）２．９１（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液３３ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例９７Ａからの化合物８．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を２時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例９７Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２６〜７．３１（ｍ、２Ｈ）６．９１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）３．７２（ｓ、３Ｈ）３．５８（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）３．０３（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［ＣＡＳ番号１４９３−１３−６］５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例９７Ｂからの化合物６．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加え、溶液を加熱して６０℃として１時間経過させた。反応液を１０％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例９７Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０７（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）３．６７（ｓ、３Ｈ）３．３３〜３．４３（ｍ、２Ｈ）２．３９〜２．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｄ）
実施例９７Ｃからの化合物０．４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル０．６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中反応混合物を、封管中にて６０℃で１８時間加熱した。塩化メチレン５０ｍＬを加え、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例９７Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１〜７．３７（ｍ、４Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ、２Ｈ）２．６３〜２．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｅ）
実施例９７Ｄからの化合物０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩０．８ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンに再懸濁させ、シリカ層で濾過して、実施例９７Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８〜７．３５（ｍ、５Ｈ）７．２０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ〜８．８２、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．６２〜６．６９（ｍ、１Ｈ）４．４３（ｓ、２Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）２．７７（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｆ）
実施例９７Ｅからの化合物０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（２０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル２ｇを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で１８時間にわたり、パールの振盪器で反応させる。触媒を反応液から濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒留去し、化合物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９７Ｇ）
Ｎ−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９７Ｆからの化合物０．３４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．４６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間反応させた。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶解させ、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．６５〜６．７１（ｍ、１Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．７７〜４．８８（ｍ、１Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）３．６３（ｓ、３Ｈ）３．３２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）１．９９〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９８）
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９８Ａ）
ジクロロエタン２ｍＬ中、実施例９７Ｃから得られた化合物０．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をシクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．８ｇ（６．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸１滴とともに、室温で３０分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８時間続けた。塩化メチレン１００ｍＬを加え、１０％ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例９８Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６（ｄ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）３．４０〜３．４７（ｍ、２Ｈ）３．１１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．５２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）１．６２〜１．７８（ｍ、６Ｈ）１．１０〜１．２５（ｍ、３Ｈ）０．９１〜１．０５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９８Ｂ）
実施例９８Ａからの化合物０．４ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩０．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンに再懸濁させ、シリカ層で濾過して、実施例９８Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２５（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．１３（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．６８（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）１．５１〜１．７９（ｍ、６Ｈ）１．０６〜１．３０（ｍ、３Ｈ）０．７６〜１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９８Ｃ）
実施例９８Ｂからの化合物０．４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（２０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル２ｇを、パールの振盪器中にて約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で１８時間反応させる。触媒を反応液から濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒留去し、化合物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９８Ｄ）
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９８Ｃからの化合物０．２５ｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨ／メタノール２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．６８〜６．７８（ｍ、３Ｈ）６．５４（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）４．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２９、４．２４、４．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．６４（ｓ、３Ｈ）３．２０〜３．２９（ｍ、２Ｈ）３．０３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）１．８５〜２．００（ｍ、２Ｈ）１．６２〜１．７８（ｍ、６Ｈ）１．１３〜１．２６（ｍ、３Ｈ）０．８８〜１．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９）
Ｎ−（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例９９Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド２１．１ｇ（０．１６ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を、４−フルオロアニリン１８．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３４５．０ｇ（０．３３ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物に滴下し、反応液を１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、実施例９９Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１０（ｓ、１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ、２Ｈ）７．１０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液１２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を、実施例９９Ａからの化合物２．９ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を２時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例９９Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）７．１６〜７．２７（ｍ、２Ｈ）３．６２（ｔ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、２Ｈ）３．０８（ｔ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［ＣＡＳ番号１４９３−１３−６］５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例９９Ｂからの化合物５．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加え、溶液を加熱して６０℃として１時間経過させた。反応液を１０％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例９９Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６〜７．２７（ｍ、２Ｈ）６．７８〜６．８３（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｓ、１Ｈ）３．３７〜３．４４（ｍ、２Ｈ）２．５２〜２．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｄ）
実施例９９Ｃからの化合物０．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル０．３２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中反応混合物を、封管中にて６０℃で１８時間加熱した。塩化メチレン５０ｍＬを加え、水および飽和ＮａＣｌで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例９９Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１〜７．４０（ｍ、５Ｈ）７．２１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．３２、４．２４Ｈｚ、１Ｈ）４．６３（ｓ、２Ｈ）３．５８〜３．６５（ｍ、２Ｈ）２．６７〜２．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｅ）
実施例９９Ｄからの化合物０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンに再懸濁させ、シリカ層で濾過した。溶媒留去し、残留物をピリジン１ｍＬに溶かし、無水酢酸０．１ｍＬを加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンに溶かし、シリカ層で濾過して、実施例９９Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．８３、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２２〜７．３７（ｍ、５Ｈ）７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３２、８．１４、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｓ、２Ｈ）３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．９６（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｆ）
実施例９９Ｅからの化合物０．２５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（２０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル２ｇを、パールの振盪器中にて約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で４時間反応させる。触媒を反応から濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒留去し、化合物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９Ｇ）
Ｎ−（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例９９Ｆからの化合物０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０１（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２〜７．３８（ｍ、６Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．４９、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．８２、３．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．８３〜４．９０（ｍ、１Ｈ）４．５３（ｓ、２Ｈ）３．３７〜３．４６（ｍ、２Ｈ）２．０１〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００）
Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１００Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド７．１ｇ（０．０４ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を、２−クロロアニリン５．０ｇ（０．０４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ １１．０ｇ（０．０８ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に滴下し、反応液を室温で１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例１００Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｔｄ、Ｊ＝７．７１、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．７２（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液３５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）を、実施例１００Ａからの化合物９．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例１００Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．１９〜７．２８（ｍ、１Ｈ）７．０２〜７．１１（ｍ、１Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、２Ｈ）３．１２〜３．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［１４９３−１３−６］５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を実施例１００Ｂからの化合物６．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加え、溶液を１時間撹拌した。反応液をＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例１００Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．３６、０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．５８〜６．６７（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｔｄ、Ｊ＝７．１２、２．３７Ｈｚ、２Ｈ）２．５４〜２．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｄ）
ジクロロエタン２ｍＬ中にて、実施例１００Ｃから得られた化合物０．１５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をイソバレロアルデヒド０．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸１滴と室温で３０分間混合した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．８ｇ（４ｍｍｏｌ）を加え、反応を５５℃で１８時間続けた。塩化メチレン１００ｍＬを加え、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１００Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ、２Ｈ）３．２４〜３．３１（ｍ、２Ｈ）２．６５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）１．５３〜１．６７（ｍ、３Ｈ）０．９２（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｅ）
実施例１００Ｄからの化合物０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、シリカ層で濾過した。溶媒留去し、残留物をピリジン１ｍＬに溶かし、無水酢酸０．１ｍＬを加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、シリカ層で濾過して、実施例１００Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）３．２２（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）３．００〜３．０９（ｍ、２Ｈ）２．９２（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．５０〜１．６４（ｍ、３Ｈ）０．９０（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｆ）
実施例１００Ｅからの化合物０．２５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（２０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル２ｇを、パールの振盪器中、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下にて室温で４時間反応させる。触媒を反応液から濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒留去し、化合物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１００Ｇ）
Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１００Ｆからの化合物０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２５〜７．３３（ｍ、２Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９２（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．８４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）３．１６〜３．２１（ｍ、１Ｈ）２．９７〜３．１２（ｍ、３Ｈ）１．９４〜２．０７（ｍ、１Ｈ）１．７７〜１．９０（ｍ、１Ｈ）１．５２〜１．６８（ｍ、３Ｈ）０．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．４４、１．３６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０１）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素
（実施例１０１Ａ）
７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミン４．０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６．２ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、水および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。その化合物を、溶媒としてヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０１（ｓ、１Ｈ）８．８９（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）１．５６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３．０。
（実施例１０１Ｂ）
ラネーニッケル２７ｇを含む実施例１０１Ａからの化合物２．７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１３５ｍＬ）溶液を、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）のＨ２下にパールの振盪器中で反応させた。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を留去した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．６８〜６．７７（ｍ、２Ｈ）６．２７（ｓ、１Ｈ）４．５６〜４．７０（ｍ、１Ｈ）３．２２（ｔｄ、Ｊ＝５．６８、１．８６Ｈｚ、２Ｈ）１．７０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０１Ｃ）
実施例１０１Ｂからの化合物０．３ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．５ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応液を７：１ヘキサン：酢酸エチルで希釈し、シリカ層で濾過した。溶媒留去し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌し、メタノールを加え、溶媒を留去して、実施例１０１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．３２〜７．３９（ｍ、１Ｈ）６．９０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）４．５４（ｔ、Ｊ＝４．２４Ｈｚ、１Ｈ）３．３７〜３．４４（ｍ、２Ｈ）３．０１（ｓ、３Ｈ）２．１０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１０１Ｄ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素
実施例１０１Ｃからの化合物０．２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．２５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、最終化合物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから２０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．０６（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｓ、１Ｈ）５．００（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）３．３４〜３．４１（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｓ、３Ｈ）２．０８〜２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２）
Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１０２Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド２５．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を、３−ブロモアニリン２５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ４１．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物に滴下し、反応液を室温で１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、実施例１０２Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）３．６９（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液２８ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を、実施例１０２Ａからの化合物８．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を２時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去して、実施例１０２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５３〜７．５６（ｍ、１Ｈ）７．２２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）３．６５（ｔ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、２Ｈ）３．０９（ｔ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［ＣＡＳ番号１４９３−１３−６］５．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、実施例１０２Ｂからの化合物２８ｍｍｏｌのジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を１０％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンと次に１００％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例１０２Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．１２、２．０３Ｈｚ、２Ｈ）２．５２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｄ）
実施例１０２Ｃからの生成物０．２５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．２３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）および氷酢酸１滴のジクロロエタン（１ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０２Ｄを得た。
（実施例１０２Ｅ）
実施例１０２Ｄからの化合物０．３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン０．１６ｇ（２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド４６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ １２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン６８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．５ｍＬの（０．５ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、マイクロ波照射下に１３０℃で４０分間加熱した。反応液を冷却し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、シリカ層で濾過した。溶媒留去し、残留物を、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０２Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．４４〜３．５１（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｓ、３Ｈ）２．６５〜２．７１（ｍ、２Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｆ）
実施例１０２Ｅからの化合物０．２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩０．４ｇ（５ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、シリカ層で濾過した。溶媒留去し、実施例１０２Ｆをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｇ）
実施例１０２Ｆからの化合物０．１５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の７Ｎ ＮＨ３／メタノール（１０ｍＬ）溶液およびラネーニッケル１．０ｇを、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に室温で１６時間反応させる。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を除去した。化合物をそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０２Ｈ）
Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１０２Ｇからの化合物０．１５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応液に水５０ｍＬを加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９９（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．１４、３．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）６．４３〜６．５０（ｍ、２Ｈ）４．７２〜４．８２（ｍ、１Ｈ）３．１５〜３．２８（ｍ、２Ｈ）２．８８（ｓ、３Ｈ）２．４０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ、２Ｈ）１．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．７５、４．４１Ｈｚ、２Ｈ）０．９４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０３）
Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例１０３Ａ）
３−ブロモプロピオニルクロライド３５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中混合物を、３−フルオロアニリン２２．７ｇ（０．２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ５５．０ｇ（０．４ｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中混合物に滴下し、反応液を室温で１８時間撹拌した。水１００ｍＬをゆっくり加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、実施例１０３Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２７（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１１．７８、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．２７〜７．３９（ｍ、２Ｈ）６．８４〜６．９２（ｍ、１Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０３Ｂ）
１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を、実施例１０３Ａからの化合物３．７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に加え、反応液を２時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去した。化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例１０３Ｃ）
トリフルオロメタンスルホン酸［ＣＡＳ番号１４９３−１３−６］２．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１０３Ｂからの化合物２．３ｇ（１４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液を１０％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。得られた油状物を、ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンと次に１００％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例１０３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、６．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５３、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．３９（ｔｄ、Ｊ＝８．７３、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．１２、２．０３Ｈｚ、２Ｈ）２．４９〜２．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０３Ｄ）
実施例１０３Ｃからの生成物０．３５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．４ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸１滴のジクロロエタン（１ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム２．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、１０％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸、飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、実施例１０３Ｄを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０３Ｅ）
実施例１０３Ｄからの化合物０．３５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩０．８５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を５０％酢酸エチル／ヘキサンに再懸濁させ、シリカ層で濾過して、実施例１０３Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）６．３９〜６．４６（ｍ、１Ｈ）６．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０４、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．１７（ｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）２．８６（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０３Ｆ）
実施例１０３Ｅからの化合物０．４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）７Ｎ ＮＨ３／メタノール溶液およびラネーニッケル４ｇを、パールの振盪器中にて約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に１．５時間反応させる。触媒を反応液から濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒留去し、化合物をそれ以上精製せずに用いた。
（実施例１０３Ｇ）
Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１０３Ｆからの化合物０．３ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５８ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を、溶媒系として数滴のＮＨ４ＯＨを含む２％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ピリジン−Ｄ５）δｐｐｍ１４．３６（ｓ、１Ｈ）９．２９（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２〜７．３９（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｔｄ、Ｊ＝８．２９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）６．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４３、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）５．２７〜５．３５（ｍ、１Ｈ）２．９８〜３．０７（ｍ、２Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）２．０９〜２．１８（ｍ、１Ｈ）１．９７〜２．０７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０４）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
（実施例１０４Ａ）
シュウ酸ジエチル１１．８ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）および２′−ヒドロキシ−５′−メチルアセトフェノン５．５ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３％ナトリウムエトキシド／エタノール５６ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）に２０分間かけて滴下した。溶液を加熱して８０℃として１時間経過させ、冷却して室温とした。水５０ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬを加え、懸濁液を撹拌し、濃ＨＣｌ（８〜１０ｍＬ）を加えてｐＨを約２に調節した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去し、油状物を酢酸エチルから再度乾燥させて、黄色固体を得た。固体を氷酢酸４４ｍＬおよび濃ＨＣｌ １２ｍＬに溶かし、８５℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、水を加え、反応液を濾過して、灰色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８３〜７．８５（ｍ、１Ｈ）７．６７〜７．７２（ｍ、１Ｈ）７．６１〜７．６６（ｍ、１Ｈ）６．８９（ｓ、１Ｈ）２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ２０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０４Ｂ）
１０４Ａからの化合物３．５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ０．３５ｇを含む氷酢酸５０ｍＬに溶かし、７０℃で約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に２．５時間水素化した。触媒を濾過し、洗浄し、溶媒留去した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９０〜６．９６（ｍ、１Ｈ）６．８３（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２Ｈ）４．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、３．３９Ｈｚ、１Ｈ）２．７２〜２．８６（ｍ、２Ｈ）２．２８〜２．４０（ｍ、１Ｈ）２．２５（ｓ、３Ｈ）２．０９〜２．２３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ２１０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例１０４Ｃ）
１０４Ｂからの化合物３．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬと次にオキサリルクロライド４．５ｍＬを加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒留去し、残留物を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、０．５Ｍ ＮＨ３／ジオキサン１００ｍＬを加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカ層で濾過し、溶媒を留去して、実施例１０４Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、３．２２Ｈｚ、１Ｈ）２．７０〜２．８２（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｄｔ、Ｊ＝１６．５３、５．３０Ｈｚ、１Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．０７〜２．１７（ｍ、１Ｈ）１．７９〜１．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０４Ｄ）
実施例１０４Ｃからの化合物１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン溶液１６ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を室温で３時間撹拌し、次に６５℃で２時間加熱し、次に室温で１８時間撹拌した。水１ｍＬ、テトラヒドロフラン３０ｍＬ、次に５％ＮａＯＨ ３ｍＬを滴下した。溶液を濾過し、溶媒を留去した。ジエチルエーテル５０ｍＬを残留物に加え、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去して、実施例１０４Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８０〜６．８６（ｍ、２Ｈ）６．５８〜６．６３（ｍ、１Ｈ）３．７６〜３．８７（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｓ、２Ｈ）２．６４〜２．８２（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）１．９２〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．５０〜１．６８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ１７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０４Ｅ）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
実施例１０４Ｄからの化合物０．４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．８５ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）および実施例２４Ｄからの化合物０．８ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水５０ｍＬを反応液に加え、沈殿を濾過によって回収した。沈殿を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を留去した。５Ｎ ＮａＯＨのメタノール溶液２ｍＬを残留物に加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去し、残留物を、溶媒系としてＮＨ４ＯＨ数滴を含む塩化メチレンから１０％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９８（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．８４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）６．５９〜６．７１（ｍ、２Ｈ）４．０２〜４．１１（ｍ、１Ｈ）３．３６〜３．５１（ｍ、２Ｈ）２．７４〜２．８８（ｍ、１Ｈ）２．６２〜２．７４（ｍ、１Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ、１Ｈ）１．６１〜１．７６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（５）生理活性の測定
（ａ）イン・ビトロデータ−阻害効力の測定
ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬ グルコース含有）およびウシ胎仔血清は、ハイクローン・ラボラトリーズ社（Hyclone Laboratories, Inc.; Logan, Utah)から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬ グルコースおよび３．６ ｍｇ／Ｌ ピルビン酸Ｎａ含有）（フェノールレッド非含有）、Ｌ−グルタミン、ヒグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（商標名）は、ライフ・テクノロジーズ社（Life Technologies; Grand Island, NY）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩は、カルバイオケム−ノババイオケム社（Calbiochem-Novabiochem Corp.; San Diego, CA）から入手した。カプサイシ（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich, Co.; St. Louis, MO）から得た。フルオ（Fluo）−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン・（アセチルオキシ）メチルエステル）は、モレキュラー・プローブス社（Molecular Probes; Eugene, OR）から購入した。
公開された配列（Hayes et al. Pain Vol 88, pp. 205-215, 2000）と同一の開始および終止コドンを囲んで設計されたプライマーを使用し、クローンテク（Clontech, Palo, Alto, CA）によって供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により、ヒトＶＲ１受容体についてのｃＤＮＡを単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（プロメガ（Promega））にサブクローニングし、蛍光色素−停止試薬（プリズム（Prism）、パーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ（Perkin-Elmer Applied Biosystems）の部門）およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズのモデル３７３ＤＮＡシーケンサまたはモデル３１０ジェネティックアナライザを使用して完全配列決定を行った。リポフェクタミン（商標名）を使用して、ｈＶＲ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、個別に、１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクしションした。トランスフェクションの４８時間後、８００μｇ／ｍＬジェネティシン（Gibco BRL）を含有する成長培地でネオマイシン耐性細胞を選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモメリックＶＲ１受容体を発現している細胞を、５％ＣＯ２加湿雰囲気下、４ｍＭ Ｌ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（カルバイオケム）および１０％ウシ胎仔血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、３７℃で維持した。
ＶＲ１受容体での化合物の機能的活性をＣａ２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定で求めた。全ての化合物を、１１ポイント半対数濃度範囲にわたって調べた。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ溶液（４倍最終濃度）で調製し、バイオメック（Biomek）２０００ロボット自動ワークステーション（Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA）を使用して９６ウエルのｖ字底組織培養プレートで系列希釈した。ＶＲ１作働薬であるカプサイシンの０．２μＭ溶液も、Ｄ−ＰＢＳ溶液で調製した。蛍光画像プレート読取装置（Fluorescence Imaging Plate Reader：ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用し、９６ウエル形式で、蛍光Ｃａ２＋キレート色素ｆｌｕｏ−４を、［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指示薬として使用した。細胞を、９６ウエルの黒壁組織培養プレート内で集密になるまで増殖させた。次に、アッセイに先だって、これらの細胞に、２３℃で１〜２時間にわたり、１００μＬ／ウェルのｆｌｕｏ−４ＡＭ（２μＭのＤ−ＰＢＳ溶液）を負荷した。細胞の洗浄を行って、細胞外のｆｌｕｏ−４ＡＭを除去し（ウェル当たりＤ−ＰＢＳ １ｍＬで２回）、その後、細胞を前記ＦＬＩＰＲ装置の読み取りチャンバに入れた。実験のタイムマーク１０秒で、化合物溶液５０μＬを細胞に添加した。３分のタイムディレイの後、カプサイシン溶液５０μＬをタイムマーク１９０秒で添加して（最終濃度０．０５μＭ）（最終量＝２００μＬ）、ＶＲ１受容体を攻撃した。実験の時間長は、２４０秒であった。蛍光読み取りは、この実験の経過全体にわたって１〜５秒間隔で行った。相対蛍光単位のピーク増加（基底線を差し引いた値）を、このタイムマーク１９０秒から実験終了まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答に対するパーセントとして表した。グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism（登録商標））（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）で４パラメータ論理ヒル式を使用してデータの曲線適合の解を得て、ＩＣ５０値を計算した。
本発明の化合物は、６０００ｎＭ〜１ｎＭのＩＣ５０で、バニロイド 受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗薬であることが認められた。
（ｂ）イン・ビボデータ−抗侵害受容効果の測定
体重２０〜２５ｇの成体雄１２９Ｊマウス（Jackson laboratories, Bar Harbor, ME）を用いて実験を行った。マウスは、飼料および飲料水が自由に摂取できる、１２時間交代の明−暗サイクルで２２℃に維持された動物施設の中に置いた。実験はいずれも、明サイクル中に行った。動物を、マウス各１０匹の別々のグループに無作為に分けた。各動物は、１回の実験にしか使用せず、その実験完了後、直ちに屠殺した。動物取り扱いおよび実験手順はいずれも、ＩＡＣＵＣ委員会によって承認されたものであった。
用いた抗侵害受容試験は、コリエールらの報告（Collier, et al, Br. J. Pharmacol. Chemother. Vol. 32 pp. 295-310 (1968)）に記載の腹部収縮アッセイの変法とした。各動物に、０．６％酢酸の中性生理食塩水溶液０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射して、苦悶を誘発させた。腹部収縮の観察および定量のために、動物を透明円柱の下に別々に置いた。腹部収縮は、胴部のわずかな捻転とそれに続く後脚の両側への伸ばしを伴う、腹壁に沿って尾側に進む軽度の収縮および伸長と定義した。酢酸注射の５〜２０分後に腹部収縮の合計数を記録した。この腹腔内注射に基づいてＥＤ５０を求めた。
使用した他の抗侵害受容試験は、ピルシオらの報告（Pircio et al. Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) pp. 207-215 (1975)）に記載の完全フロイントアジュバント誘発温熱性痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイであった。試験の４８時間前に右後足の足底表面への完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）の注射によって、ラットの１群に慢性炎症性痛覚過敏を誘発した。３つの異なるラット群で、熱侵害受容閾値を測定した。経口投与に基づいてＥＤ５０値を求めた。調べた２つの化合物についてのＥＤ５０値は、３０および７０μｍｏｌ／ｋｇであった。
これらのイン・ビトロおよびイン・ビボデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体に拮抗し、疼痛の治療に有用であることを実証している。
ＶＲ１拮抗薬としての本発明の化合物は、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱過敏および尿失禁など（これらに限定されるものではない）のＶＲ１による影響を受ける別の障害の改善または予防にも有用である。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、文献（Nolano, M. et al, Pain Vol. 81 pp. 135-145 (1999)；Caterina, MJ. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. pp. 487-517 (2001)；Caterina, MJ. et al., Science Vol. 288 pp. 306-313 (2000)；Caterina, MJ. et al., Nature Vol. 389. pp. 816-824 (1997)）に示されている疼痛を治療するのに用いることが可能である。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、文献（Fowler, C. Urology Vol. 55 pp. 60-64 (2000)）に示されている膀胱過敏および／または尿失禁の治療に使用することができる。
実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、文献（Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187 (2000)）に示されている炎症性温熱痛覚過敏の治療に使用することができる。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。その医薬組成物は、１以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体での経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に特別に製剤することができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。
活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), Poste et al., Chapter 4, p. 33 et seq.参照）。
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルを変えて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で効果的な活性化合物量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の健康状態および病歴によって決まる。
上記または他の治療において使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形態で用いることができるか、またはこうした形態が存在する場合には製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態が存在する場合にはそのような形態で用いることができる。「治療上有効量」の本発明の化合物という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で障害を治療する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用する薬物；ならびに医学分野において公知である同様の要素などの各種要素によって決まる。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で使用することができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。
製薬上許容される塩は、当業界において公知である。例えば、バージ（S. M. Berge）らは、製薬上許容される塩について詳細に説明している（J. Pharmaceutical Sciences Vol. 66, pages 1 et seq (1977)）。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで製造することができるか、別段階で遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル（これらに限定されるものではない）などの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル（これらに限定されるものではない）などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸などがある。
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩（これらに限定されるものではない）と、またはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで製造することができる。製薬上許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性４級アンモニアおよびアミンカチオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。
本明細書で用いる場合の「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解により、インビボで迅速に式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
本発明では、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのインビボ生体内変換によって形成される式Ｉの化合物が想到される。
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物などの水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。所望に応じて、この有効１日用量を、投与に関して複数用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物が、１日用量を構成する量を含むことができるか、それを分割した量を含むことができる。
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、ＡＣＤ命名法と一致すると思われる名称を与えた。

Claims (44)

  1. 下記式（Ｉ）を有する化合物。
    Figure 2012111766
     ［式中、
    Ａ１は、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ａ２は、ＮまたはＣＲ２であり；
    Ａ３は、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ａ４は、ＮまたはＣＲ４であり；ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちでＮであることができるのは１個もしくは２個のみであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＲｃ、ハロアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃ、−Ｏ−アルキル−Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｘは、ＯまたはＮＲ５であり；
    Ｙは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓまたは結合であり；
    Ｌは、結合またはＣ１−１０アルキルであり；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、Ｒｃまたは−アルキル−Ｒｃであり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；ただし、Ｙが結合である場合、ｍとｎの合計は１、２、３もしくは４であり、またはＹがＯ、ＮＲ６もしくはＳである場合、ｍとｎの合計は０、１、２もしくは３であり；
    Ｒ７およびＲ８は各場合で、独立に水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
    ＲＡおよびＲＢは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｚは、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される単環式もしくは二環式環であり；各Ｚは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、Ｒｃおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
    ただし、Ａ１がＣＲ１であり、Ａ２がＣＲ２であり、Ａ３がＣＲ３であり、Ａ４がＣＲ４であり、Ｙが結合であり、Ｌが結合であり、ＸがＯであり、ｍとｎの合計が２、３または４である場合、Ｚはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される二環式環であり；各Ｚは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル，−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、Ｒｃおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；および
    Ｒｃは各場合で独立に、独立にシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される単環式もしくは二環式環であり；各Ｒｃは独立に、未置換であるかまたは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）（アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。］
  2. Ｚが、シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される二環式環である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚがヘテロアリールである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚが、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールである請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚがインダゾリルであり；
    Ｒ７およびＲ８が各場合で、独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ａ１がＣＲ１であり；
    Ａ２がＣＲ２であり；
    Ａ３がＣＲ３であり；および
    Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に記載の通りである請求項４に記載の化合物。
  6. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが０であり；および
    ｎが２である請求項５に記載の化合物。
  7. Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    ４−［（｛［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    ４−［（｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    （−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    （＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    ４−（｛［（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    ４−（｛［（８−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    ４−（｛［（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−［（｛［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    （＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    （−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−［（｛［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    ４−［（｛［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−（｛［（８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−（８−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−［（｛［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ′−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；および
    Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］尿素
    からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
  8. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｒ５が独立に、請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｙが結合であり；
    ｍが０であり；および
    ｎが３である請求項５に記載の化合物。
  9. Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項８に記載の化合物。
  10. インダゾリルが独立に、未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｙが結合であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に、請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    ｍが０であり；および
    ｎが２である請求項５に記載の化合物。
  11. Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）尿素；
    ４−（｛［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−［８−クロロ−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−メチル−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］尿素；
    Ｎ−［７−（３，３−ジメチルブチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；および
    Ｎ−（７−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
    からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｙが結合であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に、請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    ｍが１であり；および
    ｎが１である請求項５に記載の化合物。
  13. Ｎ−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−｛［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル｝尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素；
    ４−［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−（｛［（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    ４−（｛［（１−ベンジル−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−［１−ベンジル−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−（｛［（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−（１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；および
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［１−（３−フェニルプロピル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル］尿素
    からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
  14. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが１であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  15. 化合物がＮ−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項１４に記載の化合物。
  16. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが２であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  17. 化合物が、
    Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；および
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル］尿素
    からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
  18. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｙが結合であり；
    ｍが１であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  19. Ｎ−［（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項１８に記載の化合物。
  20. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    ＹがＯであり；
    ｍが０であり；および
    ｎが１である請求項５に記載の化合物。
  21. Ｎ−［（４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項２０に記載の化合物。
  22. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＯであり；
    ＹがＮＲ６であり；
    Ｒ６がそれぞれ独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    ｍが１であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  23. Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項２２に記載の化合物。
  24. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｙが結合であり；
    ｍが２であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  25. 化合物が、
    Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−｛［（｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
    ４−｛［（｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    ４−（｛［（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    ４−｛［（｛［１−（シクロヘキシルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−［（１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］尿素；
    ４−［（｛［（１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−｛［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
    ４−（｛［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    ４−（｛［（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    ４−（｛［（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；
    （−）−Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    （＋）−Ｎ−［（−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    （−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    （＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ′−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル｝メチル）尿素；
    ４−［（｛［（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル；および
    Ｎ−［（１−ベンジル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
    からなる群から選択される請求項２４に記載の化合物。
  26. インダゾリルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＯであり；
    ＹがＯであり；
    ｍが１であり；および
    ｎが０である請求項５に記載の化合物。
  27. Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ′−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素である請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｚがイソキノリニルであり；
    Ｒ７およびＲ８が各場合で、独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ａ１がＣＲ１であり；
    Ａ２がＣＲ２であり；
    Ａ３がＣＲ３であり；および
    Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に記載の通りである請求項４に記載の化合物。
  29. イソキノリニルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが０であり；および
    ｎが２である請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
    （＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；および
    （−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
    からなる群から選択される請求項２９に記載の化合物。
  31. イソキノリニルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが１であり；および
    ｎが１である請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素である請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｚがキノリニルであり；
    Ｒ７およびＲ８が各場合で、独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ａ１がＣＲ１であり；
    Ａ２がＣＲ２であり；
    Ａ３がＣＲ３であり；および
    Ａ４がＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１に記載の通りである請求項４に記載の化合物。
  34. キノリニルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    Ｌが結合であり；
    ＸがＯであり；
    Ｙが結合であり；
    ｍが０であり；
    ｎが２である請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素；
    Ｎ−キノリン−５−イル−Ｎ′−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素；および
    Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ′−キノリン−８−イル尿素
    からなる群から選択される請求項３４に記載の化合物。
  36. イソキノリニルが独立に未置換であるかまたは、請求項１に記載のように１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
    ＬがＣ１−１０アルキルであり；
    ＸがＮＲ５であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立に請求項１に記載のように水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｒｃおよび−アルキル−Ｒｃからなる群から選択され；
    Ｙが結合であり；
    ｍが２であり；
    ｎが０である請求項２８に記載の化合物。
  37. Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−｛［１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；
    Ｎ−［（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル］−Ｎ′−イソキノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−｛［１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル］メチル｝尿素；および
    Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ′−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルメチル）尿素
    からなる群から選択される請求項３６に記載の化合物。
  38. 治療上有効量の請求項１で定義の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  39. 処置を必要とする宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することで障害が改善される障害の治療方法であり、治療上有効量の請求項１で定義の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有し、前記障害が疼痛および泌尿器障害からなる群から選択される方法。
  40. 障害が、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、腰痛、膀胱過敏および尿失禁からなる群から選択される請求項３９の方法。
  41. 障害が膀胱過敏である請求項３９の方法。
  42. 障害が尿失禁である請求項３９の方法。
  43. 障害が骨関節炎性疼痛である請求項３９の方法。
  44. 障害が炎症性疼痛である請求項３９の方法。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005086331A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Rosemount, Inc. Process device with improved power generation
US8538560B2 (en) 2004-04-29 2013-09-17 Rosemount Inc. Wireless power and communication unit for process field devices
US8145180B2 (en) * 2004-05-21 2012-03-27 Rosemount Inc. Power generation for process devices
KR20120137420A (ko) * 2004-11-24 2012-12-20 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
RU2007139541A (ru) * 2005-04-22 2009-05-27 Вайет (Us) Производные хромана и хромена и их применение
KR20080067361A (ko) * 2005-10-28 2008-07-18 아보트 러보러터리즈 Ｔｒｐｖ1 수용체를 억제하는 인다졸 유도체
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
RU2450006C2 (ru) * 2006-04-18 2012-05-10 Эбботт Лэборетриз Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение
US7913566B2 (en) 2006-05-23 2011-03-29 Rosemount Inc. Industrial process device utilizing magnetic induction
WO2008059339A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators
EP2450346A1 (en) * 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
US8288397B2 (en) 2007-12-17 2012-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators
WO2009154748A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Rosemount Inc. Rf adapter for field device with low voltage intrinsic safety clamping
JP5305704B2 (ja) * 2008-03-24 2013-10-02 富士フイルム株式会社 新規化合物、光重合性組成物、カラーフィルタ用光重合性組成物、カラーフィルタ、及びその製造方法、固体撮像素子、並びに、平版印刷版原版
US8250924B2 (en) 2008-04-22 2012-08-28 Rosemount Inc. Industrial process device utilizing piezoelectric transducer
JP5255698B2 (ja) * 2008-06-17 2013-08-07 ローズマウント インコーポレイテッド 電圧降下が可変のフィールド機器用無線アダプタ
US8694060B2 (en) 2008-06-17 2014-04-08 Rosemount Inc. Form factor and electromagnetic interference protection for process device wireless adapters
US8929948B2 (en) 2008-06-17 2015-01-06 Rosemount Inc. Wireless communication adapter for field devices
WO2010023512A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Matrix Laboratories Ltd. Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN102186836A (zh) * 2008-10-17 2011-09-14 雅培制药有限公司 Trpv1拮抗剂
CN102245587A (zh) * 2008-10-17 2011-11-16 雅培制药有限公司 Trpv1拮抗剂
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CN101654435B (zh) * 2009-06-09 2014-01-29 沈阳药科大学 N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
US20100318007A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 O'brien Donald J Electromechanical tactile stimulation devices and methods
US9674976B2 (en) 2009-06-16 2017-06-06 Rosemount Inc. Wireless process communication adapter with improved encapsulation
US8626087B2 (en) 2009-06-16 2014-01-07 Rosemount Inc. Wire harness for field devices used in a hazardous locations
MX2012002317A (es) 2009-08-24 2012-06-25 Ascepion Pharmaceuticals Inc Compuestos de urea que contienen heteroarilo 5,6-biciclicos como inhibidores de cinasa.
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
CA2794153C (en) 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
US10761524B2 (en) 2010-08-12 2020-09-01 Rosemount Inc. Wireless adapter with process diagnostics
JP5934778B2 (ja) 2011-03-25 2016-06-15 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｔｒｐｖ１拮抗薬
US9310794B2 (en) 2011-10-27 2016-04-12 Rosemount Inc. Power supply for industrial process field device
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013096226A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
US9783527B2 (en) * 2014-09-16 2017-10-10 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use
CN109574972A (zh) * 2018-07-13 2019-04-05 郑州大学 一种3-烷基取代-4-色满酮类化合物及其制备方法
TW202229240A (zh) * 2020-09-30 2022-08-01 比利時魯汶大學 新穎化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0386839A2 (en) * 1989-03-08 1990-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
JPH06293748A (ja) * 1992-09-11 1994-10-21 E R Squibb & Sons Inc アリールウレア（チオウレア）およびシアノグアニジン誘導体
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
JP2003514808A (ja) * 1999-11-16 2003-04-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8900565A (nl) 1989-03-08 1990-10-01 Philips Nv Methode voor de verwerking van een radio data signaal, alsmede ontvanger voor de uitvoering van deze methode.
EP1506166B1 (en) * 2002-05-17 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica NV Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
KR20080067361A (ko) 2005-10-28 2008-07-18 아보트 러보러터리즈 Ｔｒｐｖ1 수용체를 억제하는 인다졸 유도체

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0386839A2 (en) * 1989-03-08 1990-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders
JPH06293748A (ja) * 1992-09-11 1994-10-21 E R Squibb & Sons Inc アリールウレア（チオウレア）およびシアノグアニジン誘導体
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
JP2003514808A (ja) * 1999-11-16 2003-04-22 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011035747; Ａｃｔａ　Ｃｈｉｍ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　Ｈｕｎｇ． ｖｏｌ．３５, 1963, ｐ．２２３-２２４ *
JPN6011035748; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ , 1956, ｐ．４７８５-４７９１ *

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