KR20070086607A - 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070086607A
KR20070086607A KR1020077014371A KR20077014371A KR20070086607A KR 20070086607 A KR20070086607 A KR 20070086607A KR 1020077014371 A KR1020077014371 A KR 1020077014371A KR 20077014371 A KR20077014371 A KR 20077014371A KR 20070086607 A KR20070086607 A KR 20070086607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
indazol
methyl
chromen
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020077014371A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101250824B1 (ko
Inventor
아서 알. 곰챤
에롤 케이. 베이버트
2세 로버트 쥐. 슈미트
치-훙 리
에스. 브라이언 브라운
케이. 타미 진커슨
알. 존 쾨닉
에프. 제롬 대넌
스티브 랏셔
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
Publication of KR20070086607A publication Critical patent/KR20070086607A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101250824B1 publication Critical patent/KR101250824B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 VR1 수용체를 억제하여 예방되거나 개선되는 질환에 유용한, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007045603931-PCT00015
위의 화학식 I에서,
A1, A2, A3, A4, R7, R8, R9, X, Y, Z, L, n 및 m은 본원 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
바닐로이드 수용체 아형 1 수용체, 통각수용기, 캅사이신, 통증, 요실금.

Description

바닐로이드 수용체 아형 1(ＶＲ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도{Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1(VR1) receptor and uses thereof}
본 발명은 바닐로이드 수용체 활성에 기인하거나 바닐로이드 수용체 활성에 의해 악화되는 질환의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 통증, 염증성 열 통각과민, 방광 과활성 및 요실금을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
통각수용기(nociceptor)는 화학적, 기계적, 열적 및 양성자(pH <6) 방식을 포함한 매우 다양한 비독성 자극에 의해 활성화되는 일차 감각 구심성(C 및 Aδ 섬유) 신경세포(neuron)이다. 친지성 바닐로이드, 캅사이신은 VR1로서 클로닝된 특정 세포 표면 캅사이신 수용체를 통하여 일차 감각 섬유를 활성화시킨다. 캅사이신의 피내 투여는 초기 작열감 또는 열감 이후의 연장된 진통 기간을 특징으로 한다. VR1 수용체 활성화의 진통 성분은 주요 감각 구심성 말단의 캅사이신 유도된 탈감작에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 따라서, 캅사이신의 장기간 지속되는 통각 효과로 캅사이신 유사체는 진통제로서 임상적으로 사용할 수 있다. 추가로, 캅사이신 수용체 길항제인 캅사제핀은 동물 모델에서의 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. VR1 수용체는 또한 감각 구심 신경에도 위치되며, 이는 방광 신경을 자극한다. 캅사이신 또는 레시니페라톡신은 방광으로 주입하여 요실금 증상을 완화시키는 것으로 나타났다.
VR1 수용체는 비독성 자극의 "다형 검출기"라고 불리워 왔는데, 이는 몇 가지 방법으로 활성화될 수 있기 때문이다. 수용체 채널은 캅사이신 및 기타 바닐로이드에 의해 활성화되므로, 리간드 게이팅된 이온 채널로서 분류된다. 캅사이신에 의한 VR1 수용체 활성화는 경쟁적 VR1 수용체 길항제인 캅사제핀에 의해 차단될 수 있다. 패널은 또한 양성자에 의해 활성화될 수도 있다. 약한 산성 조건하에(pH 6-7), 수용체에 대한 캅사이신의 친화도는 증가하는 반면, pH 6 미만에서는, 채널의 직접 활성화가 발생한다. 또한, 막 온도가 43℃에 이르는 경우, 채널이 개방된다. 따라서, 리간드의 부재하에 열이 채널을 직접 게이팅할 수 있다. 캅사이신 유사체인, 캅사제핀은 캅사이신의 경쟁적 길항제인데, 캅사이신, 산 또는 열에 반응하여 채널의 활성화를 차단한다.
채널은 비특이적 양이온 전도체이다. 세포외 나트륨과 칼슘은 둘 다 채널 기공을 통하여 진입하여 세포 막 탈분극을 발생시킨다. 이러한 탈분극은 신경 흥분도를 증가시켜, 작용 포텐셜 발화 및 척수에 대한 비독성 신경 자극의 전달을 유도한다. 또한, 말초 종말의 탈분극은 염증성 펩티드의 방출, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 물질 P 및 CGRP를 유도하여, 조직의 말초 민감을 강화 시킬 수 있다.
최근, 두 그룹이 VR1 수용체가 결핍된 "넉-아웃(knock-out)" 마우스의 발생을 보고한 바 있다. 이들 동물로부터의 감각 신경(후근 신경절)을 전기생리학적으로 연구한 결과, 캅사이신, 열 및 감소된 pH를 포함한 비독성 자극으로 인한 현저한 반응 부재가 밝혀졌다. 이들 동물은 명백한 거동 장애 신호를 전혀 나타내지 않았고 야생형 마우스에 대한 급성 비독성 열적 및 기계적 자극에 대한 차이가 전혀 나타나지 않았다. VR1(-/-) 마우스는 또한 손상 유도된 기계적 또는 열적 통각에 대한 감소된 민감성을 나타내지 않았다. 그러나, VR1 넉-아웃 마우스는 피내 캅사이신, 강한 열(50-55℃)로의 노출의 비독성 효과에 무감각하였으며, 카라기난의 피내 투여 이후의 열 통각과민을 전개시키는 데 실패하였다.
본 발명의 화합물은 신규한 VR1 길항제이고 통증 및 비뇨기 질환, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염성 통증, 암 통증, 하부 요통, 방광 과활성 및 요실금의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 크로마닐우레아 화합물, 당해 화합물을 사용한 포유동물의 VR1 수용체의 억제방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물을 사용하는 통증 및 비뇨기 질환, 특히 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염성 통증, 암 통증, 하부 요통, 방광 과활성 및 요실금의 제어방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007045603931-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A1은 N 또는 CR1이고,
A2는 N 또는 CR2이고,
A3은 N 또는 CR3이고,
A4는 N 또는 CR4이며,
단 A1, A2, A3 및 A4 중의 1개 또는 2개만 N일 수 있고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, 수소, 하이드록시, 알콕시, -ORc, 할로알콕시, -NRARB, -C(O)Ra, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2Ra, Rc, -O-알킬-Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 O 또는 NR5이고,
Y는 O, NR6, S 또는 결합이고,
L은 결합 또는 C1 -10 알킬이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra는 알킬, 할로알킬, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, Rc 또는 -알킬-Rc이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
단 Y가 결합인 경우, m과 n의 합은 1, 2, 3 또는 4이거나, Y가 O, NR6 또는 S인 경우, m과 n의 합은 0, 1, 2 또는 3이고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹[여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어 진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다]으로부터 선택되고,
R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이며,
단 A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4이고, Y가 결합이고, L이 결합이고, X가 O이고, m과 n의 합이 2, 3 또는 4인 경우, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알 킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환이고,
Rc는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이다.
(1) 본 발명의 화합물 및 방법
본 발명은 위에서 기재한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 Z가 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환인, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 Z가 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 Z가 인다졸릴이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc가 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이고; A1이 CR1이고; A2가 CR2이고; A3이 CR3이고; A4가 CR4이고; R1, R2, R3 및 R4 가 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, 수소, 하이드록시, 알콕시, -ORc, 할로알콕시, -NRARB, -C(O)Ra, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2Ra, Rc, -O-알킬-Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 L이 결합이고; X가 O이고; Y가 결합이고; m이 0이며, n이 2인, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 당해 아속에 속하는 기타 바람직한 화합물은 L이 결합이고; X가 NR5이고; R5가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc가 위에서 기재한 바와 같고; Y가 결합이고; m이 0이며; n이 3인, 화학식 I의 화합물이다.
기타 바람직한 화합물로는 L이 결합이고; X가 NR5이고; R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc가 위에서 기재한 바와 같고; Y가 결합이고; m이 0이고, n이 2이거나; m이 1이고; n이 1인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
기타 바람직한 화합물로는 L이 C1 -10 알킬이고; X가 O이고; Y가 결합이고; m이 1이고; n이 0이거나; m이 2이고; n이 0인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
기타 바람직한 화합물로는 L이 C1 -10 알킬이고; X가 NR5이고; R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc;로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y가 결합이고; m이 1이며; n이 0인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
기타 화합물로는 L이 C1 -10 알킬이고; X가 NR5이고; R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y가 O이고; m이 0이며; n이 1인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명에서 포함되는 기타 화합물로는 L이 C1 -10 알킬이고; X가 O이고; Y가 NR6이고; R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc가 위에서 기재한 바와 같고; m이 1이며; n이 0인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
기타 화합물은 L이 C1 -10 알킬이고;X가 NR5이고; R5가 위에서 기재한 바와 같고; Y가 결합이고; m이 2이며; n이 0인, 화학식 I의 화합물이다.
또한, L이 C1 -10 알킬이고; X가 O이고; Y가 O이고; m이 1이며; n이 0인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명은 또한 Z가 이소퀴놀리닐이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 청구항 1에 기재한 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; A1이 CR1이고; A2가 CR2이고; A3이 CR3이고; A4가 CR4이고; R1, R2, R3 및 R4가 위에서 기재한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 당해 그룹의 바람직한 화합물로는 L이 결합이고; X가 O이고; Y가 결합이고; m이 0이며; n이 2인, 화학식 I의 화합물이 포함된다. 기타 바람직한 화합물로는 L이 결합이고; X가 O이고; Y가 결합이고; m이 1이며; n이 1인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명은 또한 Z가 퀴놀리닐이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 청구항 1에 정의한 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; A1이 CR1이고; A2가 CR2이고; A3이 CR3이고; A4가 CR4이고; R1, R2, R3 및 R4가 위에서 기재한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 당해 그룹의 바람직한 화합물은 L이 결합이고; X가 O이고, Y가 결합이고; m이 0이며; n이 2인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, Z가 퀴놀리닐이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 청구항 1에 정의한 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; A1가 CR1이고; A2가 CR2이고; A3이 CR3이고; A4가 CR4이며; R1, R2, R3 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 당해 그룹의 바람직한 화합물로는 L이 결합이고; X가 O이고; Y가 결합이고; m이 0이며; n이 2인, 화학식 I의 화합물이 포함된다.
본 발명은 또한 Z가 이소퀴놀리닐이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 청구항 1에 기재한 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc이고; A1이 CR1이고; A2가 CR2이고; A3이 CR3이고; A4가 CR4이며; R1, R2, R3 및 R4가 위에서 기재한 바와 같은, 화합물을 포함한다. 바람직하게는, L은 C1 -10 알킬이고; X는 NR5이고; R5는 위에서 기재한 바와 같고; Y는 결합이고; m은 2이며; n은 0이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 바닐로이드 수용체, 보다 특히 수용체형 VR1 활성의 효과를 조절하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 VR1에 의해 조절되는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 통상적으로, 이러한 질환은 포유동물에서 VR1 수용체를 선택적으로 조절함으로써, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 예를 들면, 치료 요법의 일부로서 또 다른 활성제와 함께 투여함으로써 개선시킬 수 있다. 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 실시예에 명시된 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 VR1에 대한 친화도를 갖는다. VR1 리간드로서, 본 발명의 화합물은 VR1 활성에 의해 매개되는 다수의 질환 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, VR1은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, P 및 CGRP 물질 등의 염증성 펩티드의 방출에 있어서 조직의 강화된 말초 민감을 유도하는 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이와 같이, VR1 리간드는 몇 가지 형태의 통증 및 염증과 관련된 질환의 치료에 적합하다. 추가로, 캅사이신 수용체 길항제인 캅사제핀은 동물 모델에서 염증 유도된 통각과민을 감소시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염 통증, 암 통증, 하부 요통과 같은 질환의 치료에 적합하다.
VR1은 또한 감각 구심 신경에도 위치하며, 이는 방광을 자즉한다. 캅사이신 또는 레시니페라톡신은 방광으로 주입시 요실금 증상을 개선시키는 것으로 나타났다. 그러므로, VR1 리간드는 요실금 및 방광 기능장애와 관련된 질환의 치료에 적합하다.
(2) 용어의 정의
본 명세서 및 청구의 범위에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 이하의 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개의 수소를 제거시켜 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸부틸, 3-메틸헥실, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 말한다. 알키닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통하여 친 분자 잔기에 부가된 본원에서 정의한 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의한 알킬 그룹을 통하여 친 분자 잔기에 부가된, 본원에서 정의한 알콕시 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 비사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴을 의미한다. 비사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴은 하나 이상의 융합 환이 페닐 그룹인, 헤테로원자를 함유하지 않은 탄화수소 융합 환이다. 비사이클릭 아릴은 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의한 모노사이클로알케닐 그룹 또는 또 다른 페닐 그룹으로 융합된 페닐 그룹이다. 트리사이클릭 아릴은 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹 또는 또 다른 페닐 그룹으로 융합된 비사이클릭 아릴이다. 본 발명의 페닐 그룹, 비사이클릭 아릴 및 트리사이클릭 아릴은 페닐 그룹, 비사이클릭 아릴 및 트리사이클릭 아릴에 각각 임의의 치환 가능한 원자를 통하여 친 잔기에 부가된다. 본 발명의 페닐 그룹, 비사이클릭 아릴 및 트리사이클릭 아릴은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일, 인덴-1-일, 인덴-4-일, 나프틸, 페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일 및 테트라하이드로나프틸이 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 비사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 비사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 환이 본원에서 정의한 바와 같은 또 다른 모노사이클릭 사이크롤알킬에 융합된 융합 환 시스템이다. 본 발명의 모노사이클릭 사이클로알킬 및 비사이클릭 사이클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 각각 모노사이클릭 사이클로알킬 및 비사이클릭 사이클로알킬의 임의의 치환 가능한 탄소원자를 통하여 친 분자 잔기에 연결된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 비사이클릭 사이클로알케닐을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 0개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 4, 5, 6, 7 또는 8의 비방향족, 부분 불포화 탄화수소 환 시스템이다. 4원 환 시스템은 하나의 이중 결합을 갖고, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고, 7원 또는 8원 환 시스템은 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐이 포함된다. 비사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알케닐 환이 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 본원에서 정의한 또 다른 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹으로 융합된 탄화수소 융합 환 시스템이다. 비사이클릭 사이클로알케닐의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함된다. 본 발명의 모노사이클릭 사이클로알케닐 및 비사이클릭 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 각각 모노사이클릭 사이클로알케닐 및 비사이클릭 사이클로알케닐의 임의의 치환 가능한 탄소원자를 통하여 친 분자 잔기에 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소원자가 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 알콕시 그룹을 말한다. 할로알콕시의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로-3-프루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소원자가 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 알킬 그룹을 말한다. 할로알킬의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 말한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 3의 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지는 탄소원자로 구성된 5-, 6-, 7- 또는 8원 환을 들 수 있다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중 결합을 갖는다. 6원 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 7원 또는 8원 환은 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 모노사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환되지 않거나 치환된 모노사이클릭 환 시스템의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아제피닐, 디아제피닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 3-옥소-모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사지아졸리디닐, 옥사졸리닐, 2-옥소-옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐(피페리딜), 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아지아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 1,4-디아제파닐 및 트리티라닐이 포함된다. 비사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹, 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹으로 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 인돌리지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 3-아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴 및 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤릴이 포함된다. 본 발명의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 모노사이클릭 헤테로사이클 및 비사이클릭 헤테로사이클에서 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소원자를 통하여 친 분자 잔기에 연결된다. 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고 질소 또는 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 함유 헤테로사이클릭 환은 N 보호되거나 N 보호되지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 원자가 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족, 5원 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 환은 3개의 이중 결합을 갖는다. 비사이클릭 헤테로아릴은 페닐 그룹으로 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알킬, 본원에서 정의한 모노사이클릭 사이클로알케닐, 본원에서 정의한 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 푸라닐(푸릴), 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이돌퀴놀린-5-일이 포함된다. 본 발명의 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 각각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로아릴에서 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소원자를 통하여 친 분자 잔기에 연결된다. 또한, 질소 헤테로원자는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고, 그룹에서의 질소 및 황원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 함유 환은 N 보호되거나 N 보호되지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 및 황원자를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O 그룹을 의미한다.
(3) 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 수단을 예시한, 다음의 반응식 및 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이다.
Figure 112007045603931-PCT00002
화학식 I의 우레아(여기서, X, Y, Z, A1, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8 및 R9 는 위에서 정의한 바와 같다)는 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 구입하거나 당업자에게 공지된 표준 약품을 사용하여 제조한 아민(1)을 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리클로르아세틸 클로라이드 및 염기, 예를 들면, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸아민으로 처리하여 트리클로로아세트아미드(2)를 제공할 수 있다. 반응을 주위 온도에서 1시간 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다. 트리클로로아세트아미드(2)를 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 아민(3) 및 비친핵성 염기, 예를 들면, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)으로 처리하여 화학식 I의 우레아를 수득한다. 반응은 대략 실온 내지 사용된 용매의 환 류 온도에서 약 30분 내지 약 10시간 동안 수행할 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00003
화학식 I의 우레아(여기서, X, Y, Z, A1, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8 및 R9 는 위에서 정의한 바와 같다)는 또한 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 구입하거나 당업자에게 공지된 표준 약품을 사용하여 제조한 아민(3)을 반응식 1에서 기재된 화합물(1)을 화합물(2)로 변환시키는 조건을 사용하여 트리클로르아세틸 클로라이드로 처리할 수 있다. 화합물(2)을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 반응식 1에 개략한 조건을 사용하여 트리클로로아세트아미드(4)를 아민(1)으로 처리하여 화학식 I의 우레아로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00004
화학식 I의 우레아(여기서, X, Y, Z, A1, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8 및 R9 는 위에서 정의한 바와 같다)는 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아민(3)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 포스겐 또는 트리포스겐 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 처리하여 이소시아네이트(5)를 제공할 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 약 -10℃ 내지 대략 실온에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다. 아민(1)을, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 배합물 등의 용매 중에서 이소시아네이트(5)로 처리하여 우레아(4)를 제공한다. 당해 반응은 대략 실온 내지 약 40℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다.
Figure 112007045603931-PCT00005
화학식 I의 우레아(여기서, X, Y, Z, A1, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8 및 R9 는 위에서 정의한 바와 같다)는 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아민(1)을, 반응식 2에 기재된 화합물(3)을 화합물(5)로 변환시키는 조건을 사용하여 포스겐 또는 트리포스겐 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 처리할 수 있다. 이소시아네이트(6)를, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 배합물 등의 용매 중에서 아민(3)으로 처리하여 화학식 I의 우레아를 제공할 수 있다. 당해 반응은 대략 실온 내지 약 40℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다.
Figure 112007045603931-PCT00006
화학식 I의 우레아(여기서, X, Y, Z, A1, A2, A3, A4, m, n, L, R7, R8 및 R9 는 위에서 정의한 바와 같다)는 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아민(3)을, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 2 내지 약 48시간 동안 디석신이미딜카보네이트로 처리하여 화합물(7)로 전환시킬 수 있다.
화합물(7)을, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 아민(1)으로 처리하여 화학식 I의 우레아로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 2 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00007
아민(12)(여기서, A1, A2, A3, A4, R7 및 R8은 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같고, r은 2 또는 3이다)은 반응식 6에 나타낸 알콜(8)로부터 수득할 수 있다. 알콜(8)은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 또는 금속 수소화물(예: 수소화나트륨 등) 등의 염기의 존재하에 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 물, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 산(9)(여기서, Rz는 Cl, Br 또는 I이다)으로 처리하는 단계(a) 및 단계(a)로부터의 생성물을 폴리포스포스인산 등의 산으로 처리하는 단계(b)로 케톤(10)으로 전환시킬 수 있다. 단계(a)에서의 변환 공정은 대략 실온 내지 약 100℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다. 단계(b)는 일반적으로 약 60 내지 약 120℃에서 약 30분 내지 약 5시간 동안 수행한다.
케톤(10)은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 임의로 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 아 세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 메톡시아민 하이드로클로라이드와의 반응으로 옥심(11)(여기서, R101은 수소 또는 메틸이다)으로 전환시킬 수 있다. 반응은 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 18시간 동안 수행할 수 있다. 옥심(11)(여기서, R101은 수소이다)은 아세트산 무수물 및, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 피리딘 등의 염기로 처리하여 옥심(11)(여기서, R101은 아세틸이다)으로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 임의로 용매 중에서 대략 실온에서 수행할 수 있다.
옥심(11)(여기서, R101은 메틸 또는 아세틸이다)을, 수소 기체 등의 수소 공급원 및 탄소중 10% 팔라듐 등의 촉매의 존재하에, 임의로 암모니아의 존재하에 교반하는 경우, 아민(12)으로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 메탄올 등의 알콜성 용매 중에서 수행할 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 약 60psi의 압력하에 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 12시간 동안 수행한다.
또 다른 방법으로, (11)에서 (12)로의 전환은 또한 수소 기체 등의 수소 공급원 및 라니 니켈 등의 촉매 중에서, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메탄올 또는 에탄올 등의 용매 중에서, 임의로 암모니아의 존재하에 촉진시킬 수도 있다. 당해 반응은 일반적으로 대략 실온 내지 약 50℃에서 수행한다.
Figure 112007045603931-PCT00008
또 다른 방법으로, 케톤(10)(여기서, r은 2 또는 3이고, A1, A2, A3, A4, R7 및 R8은 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)은 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 유기 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸이미다졸, 피리딘 등) 또는 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨 등) 등의 염기의 존재하에, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서화합물(13)(여기서, Rz는 Br, Cl 또는 I이다)과 반응시키는 단계(a), 단계(a)로부터의 생성물을, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 산으로 처리하는 단계(b) 및 단계(b)로부터의 생성물을, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 산화제로 처리하는 단계(c)로, 알콜(8)로부터 수득할 수 있다.
단계(a)는 대략 실온 내지 약 100℃에서 약 1 내지 약 12시간 동안 수행할 수 있다.
단계(b)에 사용된 산의 예로는, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 염산, 황산 또는 질산이 포함된다. 당해 반응은 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 10시간 동안 수행할 수 있다.
단계(c)에서 사용된 산화제의 예로는, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 이산화망간이 포함된다. 당해 반응은 대략 실온 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 10시간 동안 수행할 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00009
아민(19)(여기서, A1, A2, A3, A4, R7 및 R8 은 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)는 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
페놀(14)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에 프로파르길 브로마이드(15)와 반응시키는 경우, 프로파르길 화합물(16)로 전환시킬 수 있다. 프로파르길 화합물(16)의 할로겐화는 촉매량의 아세트산의 존재하에 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 아세톤 등의 용매 중에서 이들로 한정 하려는 것은 아니지만, N-클로로석신이미드 또는 N-브로모석신이미드 등의 할로겐화제와 반응시켜 할라이드(17)(여기서, Xa는 Cl 또는 Br이다)를 수득함으로써 달성한다. 반응은 일반적으로, 승온, 예를 들면, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 사용된 용매의 환류 온도에서 수행한다. 할라이드(17)를 환화시켜 크로마논(18)을 제공하는 공정은 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 농축 황산 또는 황산과 메탄설폰산과의 혼합물 등의 산의 존재하에 촉진시킬 수 있다. 반응은 주위 온도 내지 약 50℃에서 수행할 수 있다. 또 다른 방법으로, 크로마논(18)은 중성 조건하에 승온에서 할라이드(17)로부터 수득할 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물은 에틸렌 글리콜 중에서 환류시킨다. 크로마논(18)은 또한 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 피롤리딘 등의 염기의 존재하에 화학식 R7C(O)R8의 케톤으로 아세토페논(20)을 처리함으로써 수득할 수도 있다. 반응은 일반적으로, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 톨루엔 등의 용매 중에서 환류하에 수행한다. 크로마논(18)을 아민(19)으로 전환시키는 공정은 (10)을 (12)로 전환시키는 데 대하여 반응식 6에 기재된 바와 같은 반응 조건을 사용하여 달성할 수 있다.
아민(24)은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 페놀(14)로부터 제조할 수 있다.
페놀 화합물(14)을 환류 아세트산 무수물 중에서 아세트산나트륨으로 처리한 후, 염화알루미늄과 함께 가열하면, 아세토페논(20)이 생성된다. 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 나트륨 에톡사이드 등의 염기의 존재하에 디에틸 옥살레이트로 처리하면, 아세토페논(20)을 에스테르(21)로 변환시킬 수 있다. 당해 반응은 일반적으로, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 에탄올 중에서, 약 60 내지 약 90℃에서 수행한다. 에스테르(21)는 빙초산, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 수소 기체 등의 수소 공급원 및 이것으로 한정하려는 것은 안이지만, Pd/C 등의 촉매의 존재하에 산(22)으로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 일반적으로, 약 50 내지 약 80℃에서 수행한다. 산(22)은 산을, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 주위 온도에서 옥살릴 클로라이드로 처리하는 단계(a) 및 단계(a)의 생성물을, 주위 온도에서 디옥산 중의 암모니아로 처리하는 단계(b)로, 아미드(23)로 전환시킬 수 있다. 아미드를 아민(24)으로 환원시키는 공정은 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 환원제로 약 40 내지 약 70℃에서 처리하여 달성할 수 있다. 반응은 일반적으로 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 수행한다.
Figure 112007045603931-PCT00010
아민(27)은 니트릴(25)(여기서, Y는 O 또는 S이고, R5, A1, A2, A3 및 A4 는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)로부터 반응식 9에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.
니트릴(25)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 아세토니트릴 등의 용 매 중에서 화학식 R5X1 및 X1-알킬-Rc의 할라이드(여기서, X1은 Cl, I 또는 Br이고, R5는 알킬, 알케닐, 할로알킬 또는 Rc이며, Rc는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)로 알킬화시켜 니트릴(26)(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 할로알킬, Rc 또는 -알킬-Rc이고, Rc는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)을 제공한다. 당해 반응은 승온에서 극초단파 반응기 속에서 촉진시킬 수 있다.
니트릴(25)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 0℃ 내지 대략 실온에서 화학식 RaCOCl의 산 클로라이드 또는 화학식 (RaCO)2O의 산 무수물로 처리하여 화합물(26)(여기서, R5는 -C(O)Ra이고, Ra는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)로 아실화시킬 수 있다.
니트릴(25)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서, 0℃ 내지 대략 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등의 무수물로 처리하여 화합물(26)(여기서, R5는 -S(O)2Ra이고, Ra는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)로 설포닐화할 수 있다.
화합물(26)(여기서, R5는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 수소 기체 등의 수소 공급원 및 라니 니켈 등 의 촉매의 존재하에, 메탄올 중의 암모니아로 처리하여 아민(27)으로 전환시킬 수 있다. 당해 반응은 일반적으로 약 60psi의 압력하에 대략 실온에서 수행한다.
Figure 112007045603931-PCT00011
화합물(33)(여기서, R5, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 알데히드(28)로부터 제조할 수 있다.
알데히드는 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 등의 환원제 및 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 빙초산 등의 산의 존재하에, 화학식 C6H5CH2NH2의 아민으로 환원적 아민화시켜 아민(29)을 제공한다.
화합물(29)의 벤질 보호 그룹을 제거한 후, 3급 부톡시카보닐 그룹으로 보호하여 화합물(30)을 제공한다. 벤질 그룹은 수소 30psi 및 촉매량의 수산화팔라듐 중에서, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 메탄올 등의 용매 중에서 약 50℃에서 진탕시켜 제거할 수 있다. 아민을 3급 부톡시카보닐 그룹으로 보호하는 공정은, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서, 디-3급 부틸 카보네이트 및, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸 아민 등의 염기와 함께 교반하여 촉진시킬 수 있다. 화합물(30)을 부분 환원시켜 테트라하이드로퀴놀린(31)을 수득한다. 이러한 전환은 화합물(30)을 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 에탄올 등의 용매 중에서 수산화팔라듐의 존재하에 수소 30psi와 함께 교반하여 촉진시킬 수 있다. (25)를 (26)으로 전환시키는 데 대한 반응식 9에 기재된 반응 조건을 사용하여 화합물(31)을 유도하여 화합물(32)을 수득한다. 3급 부톡시카보닐 그룹(31) 및 (32)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서, 트리플루오로아세트산 등의 산으로 처리하여 제거함으로써 화합물(33)(여기서, R5는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)을 수득할 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00012
아민(36)(여기서, A1, A2, A3, A4 및 R5는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같고, Y는 결합이고, m은 1이고, n은 1이거나, m은 0이고, n은 2이다)은 환류하에, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 트리에틸 아민의 존재하에, 3급 부탄올 및, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디페닐포스포라지드 등의 아지드로 처리하여 상응하는 산(35)으로부터 제조할 수 있다.
산(35)(여기서, Y는 결합이고, m은 1이고, n은 1이거나, Y는 결합이고, m은 0이고, n은 2이다)은 당업자에게 공지된 반응 조건을 사용하여 상응하는 에스테르(34)를 가수분해하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 에스테르를, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매 중에서 약 0 내지 약 60℃에서 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 수산화리튬 등의 염기로 처리하여 산(35)을 수득한다.
산(35)(여기서, Y는 결합이고, m은 0이고, n은 2이다)은 반응식 10에 기재된 (30)을 (31)로 전환시키는 데 대한 반응 조건을 사용하여 상응하는 퀴놀린-4-카복실산을 부분 환원시켜 제조할 수 있다.
에스테르(34)(여기서, Y는 결합이고, m은 1이고, n은 1이다)는 옥시염화인의 존재하에 가열하는 단계(a) 및 단계(a)로부터의 생성물을 탄소상 팔라듐 및, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 에탄올 등의 용매 중에서 수소로 처리하는 단계(b)로, 상응하는 퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007045603931-PCT00013
아민(42)(여기서, R5, A1, A2, A3 및 A4는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)은 반응식 12에 나타낸 바와 같은 아민(37)으로부터 제조할 수 있다.
아민(37)을 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 3-브로모프로피오닐 클로라이드로 아실화시켜 화합물(38)을 수득한다. 화합물(38)의 환화는 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 칼륨 3급 부톡사이드에 의해 촉진시킬 수 있다. 화합물(39)을, 이것으로 한정하려는 것은 아니지만, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 약 50 내지 약 80℃의 온도에서 트리플루오로메탄설폰산으로 처리하여 케톤(40)을 수득한다. 화합물(40)을, (25)를 (26)으로 전환시키는 데 대하여 반응식 9에 기재된 반응 조건을 사용하여 화합물(41)(R5는 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc이고, Rc 및 Ra는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)로 유도한다.
화합물(40) 및 (41)(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc이고, Rc 및 Ra는 화학식 I에 대하여 위에서 정의한 바와 같다)은 (10)을 (12)로 전환시키는 데 대하여 반응식 6에 기재된 반응 조건을 사용하여 상응하는 아민(42)으로 전환시킬 수 있다.
(4) 실시예
다음 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 첨부한 청구의 범위에서 정의한 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 1A
7-3급 부틸- 크로만 -4-온
A. 아세토니트릴 20㎖ 중의 3-3급 부틸페놀(1.50g, 10mmol), 2-(2-브로모-에틸)-[1,3]디옥산(1.38g, 10mmol) 및 탄산칼륨(2.15g, 11mmol)을 16시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 감압하에 용매를 제거하고 디에틸 에테르와 물 사이에서 잔사를 분할하였다. 분리한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 조 2-[2-(3-3급 부틸-페녹시)-에틸]-[1,3]디옥산을 2.97g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
B. 단계 A로부터의 중간체를 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해하였다. 농축 염산(20㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 분리한 유기 층을 황산마그메늄으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 조 7-3급 부틸-크로만-4-올을 2.87g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C. 단계 B로부터의 조 7-3급 부틸-크로만-4-올을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(4.31g, 20mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 여액으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 20% 에틸 아테테이트:헥산으로 용출시켰다. 용매를 제거하여 조 생 성물을 2.37g 수득하고, 이를 10% 에틸 아세테이트:헥산 용출액으로 실리카 겔 위에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 1.50g 수득하였다(3단계에 대하여 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.83 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.07 (dd, 1H, J=8.3 및 1.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J=1.7 Hz), 4.62 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (DCI) m/e 205 (M+H)+.
실시예 1B
7-3급 부틸- 크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
실시예 1A(1.50g, 7.3mmol)의 생성물과 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.69g, 8mmol)를 피리딘 7㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 피리딘을 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고 순서대로 물 및 1N 염산으로 세척하였다. 이어서, 분리한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 1.53g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
실시예 1C
7-3급 부틸- 크로만 -4- 일아민
실시예 1B(1.53g)의 생성물을 메탄올 중의 20% 암모니아 용액에 넣고, 촉매 로서 탄소상 10% 팔라듐 1.55g의 존재하에 50℃에서 60psi하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 1.40g(2단계 동안 93%) 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J=2.0 및 8.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.18-4.32 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (DCI) m/e 206 (M+H)+.
실시예 1D
4-[3-(7-3급 부틸- 크로만 -4-일)- 우레이도 ]- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 5㎖ 중의 실시예 1C의 생성물(513㎎, 2.5mmol), 실시예 24D의 생성물(830㎎, 2.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(390㎎, 0.52㎖, 3mmol)을 주위 온도엥서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하여 회수하여 표제 화합물을 1.00g 수득하였다(수율 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J=2.0 및 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.85 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/e 423 (M+H)+.
실시예 1E
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
메탄올 5㎖와 테트라하이드로푸란 5㎖의 혼합물 중의 실시예 1D(1.00g, 2.37mmol)의 생성물의 용액을 메탄올 중의 5M 수산화나트륨(2㎖)으로 처리하고, 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하여 회수하여 표제 화합물을 0.75g 수득하였다(수율 86%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 4H), 4.91 (m, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+. C17H16N4O2·1.0H2O에 대한 계산치: C 65.95, H 6.85, N 14.65; 실측치: C 65.93, H 6.69, N 14.41.
실시예 2
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-5- 일우레아
포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 2.9㎖, 5.5mmol)을 디클로로메탄 30㎖에 가하고 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 15㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘(1.43g, 11.7㎖) 용액을 적가하여 처리하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 디클 로로메탄 15㎖ 중의 5-아미노퀴놀린 용액을 이 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 밤새 교반하였다. 이 시기에 최종적으로, 용액이 형성되고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄하여 5-이소시아네이토이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
5-이소시아네이토이소퀴놀린 용액 6㎖를 실시예 1C의 생성물(123㎎, 0.6mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 132㎎을 수득하였다(수율 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (dd, J=4.0 및 1.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.6 및 1.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=6.1 및 2.71 Hz, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (dd, J=8.6 및 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.0 및 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.83 - 4.89 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 1H), 4.14 (ddd, J=11.3, 8.9 및 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 1.99 - 2.15 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI) m/e 376 (M+H)+. C23H25N3O2·0.7H2O에 대한 계산치: C 71.18, H 6.86, N 10.83; 실측치: C 71.14, H 6.65, N 10.61.
실시예 3
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-8- 일우레아
실시예 3A
2,2,2- 트리클로로 -N-퀴놀린-8-일- 아세트아미드
디클로로메탄(100㎖) 중의 8-아미노퀴놀린(2.88g, 20mmol) 용액을 트리에틸아민(3.1㎖, 2.23g, 22mmol)과 트리클로로아세틸 클로라이드(2.5㎖, 4.0g, 22mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 물과 포화 수성 염화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 분리한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 5.79g(수율 99%)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H, NH), 9.00 (dd, 1H, J=4.4 및 1.7 Hz), 8.53 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, 7.1 Hz), 7.73 (m, 2H). MS (ESI) m/e 289 (M+H)+.
실시예 3B
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-8- 일우레아
아세토니트릴(15㎖) 중의 실시예 3A의 생성물(145mg, 0.5mmol), 실시예 1C의 생성물(103mg, 0.5mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 190mg, 1.25mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 감압하에 아세토니트릴을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 물로 세척하였다. 분리한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 수 득한 잔사를 역상 HPLC(아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물을 27㎎을 수득하였다(수율 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.83 (dd, J=4.1 및 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=7.3 및 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.5 및 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.1 및 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.93 (m, 1H), 4.22 - 4.29 (m, 1H), 4.12 - 4.20 (m, 1H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 2.00 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/e 376 (M+H)+.
C23H25N3O2·0.35CF3CO2H에 대한 계산치: C 68.53, H 6.15, N 10.12; 실측치: C 68.33, H 6.00, N 10.00.
실시예 4
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 4A
4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-부티르산
수중(50㎖) 수산화나트륨(4.0g, 100mmol) 용액에 3-트리플루오로메틸-페놀(5.4g, 33.4mmol)을 가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 수성 수산화나트륨을 좀더 가하여 용액의 pH를 약 10으로 유지시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각 시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 3N HCl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 2.5g 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 12.40 (broad s, 1H), 7.51 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 4.23 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J 6.0 Hz, 2H).
실시예 4B
7- 트리플루오로메틸 - 크로만 -4-온
폴리인산(10㎖)을 수욕 중에서 가열하고, 실시예 4A의 생성물(~2.5g)을 가하였다. 이를 30분 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 얼음으로 투입하고 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, NaHCO3 및 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 9:1로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 화합물(0.84g, 2단계에 대하여 12%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.62 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J 6.0 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 234 (M+NH4)+.
실시예 4C
7- 트리플루오로메틸 - 크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
피리딘(10㎖) 중의 실시예 4B의 생성물(0.84g, 3.88mmol)과 메톡실 아민 하이드로클로라이드(0.65g, 7.78mmol, 2당량)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 물, 1N HCl 및 물로 순차적으로 세척하였다. 분리한 유기 층을 농축하고 잔사를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산 5:95로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 생성물(0.71g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (d, J 7.5 Hz, 1H, major), 8.00 (d, J 7.5 Hz, 1H, minor), 7.28 (m, 2H), 4.40 (t, J 6.0 Hz, 2H, major), 4.24 (t, J 6.0 Hz, 2H, minor), 3.98 (s, 3H, minor), 3.96 (s, 3H, major), 2.87 (t, J 6.0 Hz, 2H, minor), 2.70 (t, J 6.0 Hz, 2H, major). MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+H)+.
실시예 4D
7- 트리플루오로메틸 - 크로만 -4- 일아민
실시예 1B의 생성물을 실시예 4C의 생성물로 대체하여 실시예 1C에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43(d, 1H, J=8.1 Hz ), 7.14(d, 1H, J=8.1 Hz ), 7.06(s, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 4.08 (t, 1H, J=5.4 Hz), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H). MS (DCI) m/e 218 (M+H)+.
실시예 4E
4-[3-(7- 트리플루오로메틸 - 크로만 -4-일)- 우레이도 ]- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 1C의 생성물을 실시예 4D의 생성물로 대체하여 실시예 1D에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). MS (ESI) m/e 435 (M+H)+.
실시예 4F
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 1D의 생성물을 실시예 4E의 생성물로 대체하여 실시예 1E에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H). S (ESI) m/e 377 (M+H)+. C18H15N4O2F3·0.7H2O에 대한 계산치: C 55.59, H 4.25, N 14.40; 실측치: C55.51, H 3.98, N 14.65.
실시예 5
N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
디클로로메탄(30㎖) 중의 포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 2.9㎖, 5.5mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(15㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘(1.43g, 11.7㎖)을 적가하여 처리하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 디클로로메탄 15㎖ 중의 5-아미노이소퀴놀린 용액을 당해 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 마지막 시점에서, 용액이 형성되면, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄하여 5-이소시아네이토-이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
5-이소시아네이토-이소퀴놀린 용액 3㎖를 실시예 4D의 생성물(49㎎, 0.3mmol)에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 23㎎(수율 23%)을 수득하였다. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 2H), 2.30 - 2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+. C20H16N3O2F3·0.2H2O에 대한 계산치: C 62.01, H 4.16, N 10.85; 실측치: C 61.29, H 3.94, N 10.64.
실시예 6
N-퀴놀린-5-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
5-아미노이소퀴놀린을 5-아미노퀴놀린으로 대체하여, 실시예 5에 대하여 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.11 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 2H), 2.30 - 2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+. C20H16N3O2F3·0.25H2O에 대한 계산치: C 61.30, H 4.24, N 10.72; 실측치: C 61.25, H 3.99, N 10.55.
실시예 7
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 7A
6- 메틸 - 크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
실시예 1B의 생성물을 6-메틸-크로만-4-온으로 대체하여, 실시예 1B에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (DCI) m/e 192 (M+H)+.
실시예 7B
6- 메틸 - 크로만 -4- 일아민
메탄올 중의 20% 암모니아의 혼합물 50㎖ 중의 실시예 7A의 생성물(4.24g)의 용액을 수소 60psi하에 주위 온도에서 4시간 동안 라니 니켈 40g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순서대로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 2.22g 수득하였다. H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.22 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H). MS (DCI) m/e 164 (M+H)+.
실시예 7C
4-[3-(6- 메틸 - 크로만 -4-일)- 우레이도 ]- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 1C의 생성물을 실시예 7B의 생성물로 대체하여, 실시예 1D에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=8.3 및 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). MS (ESI) m/e 381 (M+H)+.
실시예 7D
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 1D의 생성물을 실시예 7C의 생성물로 대체하여, 실시예 1E에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.33 - 4.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/e 323 (M+H)+. C18H18N4O2·0.9H2O 0.25NaCl에 대한 계산치: C 61.21, H 5.65, N 15.86; 실측치: C 61.02, H 5.74, N 15.84.
실시예 8
N-이소퀴놀린-5-일-N'-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 4D의 생성물을 실시예 7B의 생성물로 대체하여, 실시예 5에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 334 (M+H)+. C20H19N3O2·0.2H2O에 대한 계산치 C 71.28, H 5.80, N 12.47; 실측치: C 71.45, H 5.57, N 12.31.
실시예 9
N-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-5- 일우레아
5-아미노이소퀴놀린을 5-아미노퀴놀린으로 대체하고, 7-트리플루오로메틸-크로만-4-일아민을 6-메틸-크로만-4-일아민으로 대체하여, 실시예 5에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/e 334 (M+H)+. C20H19N3O2·0.1H2O에 대한 계산치: C 71.67, H 5.77, N 12.54; 실측치: C 71.65, H 5.83, N 12.30.
실시예 10
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 10A
6- 플루오로 - 크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
실시예 1A의 생성물을 6-플루오로-크로만-4-온으로 대체하여 실시예 1B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (DCI) m/e 196 (M+H)+.
실시예 10B
6- 플루오로 - 크로만 -4- 일아민
실시예 7A의 생성물을 실시예 10A의 생성물로 대체하여, 실시예 7B에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (dd, 1H, J=9.1 및 3.1 Hz), 6.85 (m, 1H), 6.74 (m, 1H,), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H). MS (DCI) m/e 168 (M+H)+.
실시예 10C
4-[3-(6- 플루오로 - 크로만 -4-일)- 우레이도 ]- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 1C의 생성물을 실시예 10B의 생성물로 대체하여, 실시예 1D에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.15-6.80 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 2H). MS (DCI) m/e 385 (M+H)+.
실시예 10D
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 1D의 생서울을 실시예 10C의 생성물로 대체하여, 실시예 1E에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 2.20 - 1.93 (m, 2H). MS (DCI) m/e 327 (M+H)+. C17H15N4O2F·0.1H2O에 대한 계산치: C 62.23, H 4.67, N 17.07; 실측치: C 62.31, H 4.46, N 16.74.
실시예 11
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-이소퀴놀린-5- 일우레아
실시예 4D의 생성물을 실시예 10B의 생성물로 대체하여, 실시예 5에 기재한 바와 같은 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 338 (M+H)+. C19H16N3O2F·0.2H2O에 대한 계산치: C 66.93, H 4.85, N 12.32; 실측치: C 66.94, H 4.57, N 12.18.
실시예 12
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-5- 일우레아
5-아미노이소퀴놀린을 5-아미노퀴놀린으로 대체하고 실시예 4D의 생성물을 실시예 10B의 생성물로 대체하여, 실시예 5에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/e 336 (M-H)+. C19H16N3O2F·0.2NaCl에 대한 계산치: C 65.38, H 4.62, N 12.04; 실측 치: C 65.31, H 4.51, N 11.77.
실시예 13
N-(6- 클로로 -7- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 13A
6- 클로로 -7- 메틸 - 크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
실시예 1A의 생성물을 6-클로로-7-메틸-크로만-4-온으로 대체하여, 실시예 1B에 기재한 공정을 사용하여 화합물을 제조하였다. MS (DCI) m/e 226 (M+H)+.
실시예 13B
6- 클로로 -7- 메틸 - 크로만 -4- 일아민
실시예 7A의 생성물을 실시예 13A의 생성물로 대체하여, 실시예 7B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H). MS (DCI) m/e 198(M+H)+.
실시예 13C
4-[3-(6- 클로로 -7- 메틸 - 크로만 -4-일)- 우레이도 ]- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 1C의 생성물 대신 실시예 13B의 생성물을 사용하여, 실시예 1D에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.51 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.31(s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H). MS (ESI) m/e 415 (M+H)+.
실시예 13D
N-(6- 클로로 -7- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 1D의 생성물을 실시예 13C의 생성물로 대체하여, 실시예 1E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 2H). MS (DCI) m/e 357 (M+H)+. C18H17ClN4O2·0.3H2O·0.1C4H8O에 대한 계산치: C 59.82, H 5.02, N 15.17; 실측치: C 59.75, H 4.76, N 15.00.
실시예 14
N-(6- 클로로 -7- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-이소퀴놀린-5- 일우레아
실시예 4D의 생성물을 실시예 13B의 생성물로 대체하여, 실시예 5에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.34 - 4.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/e 368 (M+H)+. C20H18N3O2Cl·0.25H2O·0.1디에틸 에테르에 대한 계산치: C 64.52, H 5.18, N 11.07; 실측치: C 64.28, H 4.85, N 10.84.
실시예 15
N-(6- 클로로 -7- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-5- 일우레아
5-아미노이소퀴놀린을 5-아미노퀴놀린으로 대체하고 실시예 4D의 생성물을 실시예 13B의 생성물로 대체하여 실시예 5에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물 을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 1.92 (m, 2H). MS (ESI) m/e 368 (M-H)+. C20H18N3O2Cl·0.2H2O에 대한 계산치: C 64.67, H 4.99, N 11.31; 실측치: C 64.85, H 4.90, N 11.02.
실시예 16
N-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 16A
크로만 -4-온 O- 메틸 - 옥심
실시예 1A의 생성물을 크로만-4-온으로 대체하여, 실시예 1B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7.79 (dd, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H), 7. 28 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.18 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H, minor), 3.88 (s, 3H, major), 2.82 (t, J 6.0 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 178 (M+H)+.
실시예 16B
크로만 -4- 일아민
실시예 7A의 생성물을 실시예 16A의 생성물로 대체하여, 실시예 7B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 (dd, J 1.0 및 7.5 Hz, 1H), 7. 05 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.70 (dd, J 1.0 및 7.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.83 (t, J 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.66 (m, 4H). MS (DCI/NH3) m/e 150 (M+H)+.
실시예 16C
4-(- 크로만 -4-일- 우레이도 )- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 1C의 생성물을 실시예 16B의 생성물로 대체하여, 실시예 1D에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.86 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.35 - 4.10 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/e 150 (M+H)+.
실시예 16D
N-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 1D의 생성물을 실시예 16C의 생성물로 대체하여, 실시예 1E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=6 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H). MS (DCI) m/e 309 (M+H)+. C17H16N4O2·0.6H2O에 대한 계산치: C 63.98, H 5.43, N 17.56; 실측치: C 63.85, H 5.07, N 17.62.
실시예 17
N-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-8- 일우레아
실시예 1C의 생성물을 실시예 7B의 생성물로 대체하여, 실시예 3B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.84 (dd, J=4.0 및 1.7 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=7.1 및 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.5 및 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.3 및 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.88 - 4.95 (m, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 1H), 4.14 (ddd, J=11.3, 8.9, 및 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 (s, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.89 - 2.00 (m, 1H). MS (ESI) m/e 334 (M+H)+. C20H19N3O2·0.33CF3CO2H에 대한 계산치: C 66.88, H 5.25, N 11.33; 실측치: C 67.06, H 5.09, N 11.07.
실시예 18
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-퀴놀린-8- 일우레아
실시예 1C의 생성물을 실시예 10B로 대체하여, 실시예 3B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.83 - 8.88 (m, 1H), 8.55 (dd, J=6.8 및 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.3 및 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.3 및 2.9 Hz, 1H), 7.02 (td, J=8.6 및 3.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.0 및 4.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.99 (m, 1H), 4.14 - 4.30 (m, 2H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 1.91 - 2.01 (m, 1H). MS (ESI) m/e 338 (M+H)+. C20H19N3O2·0.1CF3CO2H에 대한 계산치: C 66.12, H 4.65, N 12.05; 실측치: C 65.97, H 4.63, N 11.99.
실시예 19
N-(7-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일)우레아
디클로로메탄(30㎖)의 포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 2.9㎖, 5.5mmol)을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(15㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘(1.43g, 11.7㎖) 용액으로 적가 처리하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 3-메틸-이소퀴놀린-5-일아민(0.79g, 5mmol)의 용액을 당해 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하고, 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄시켜 3-메틸-5-이소시아네이토-이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
3-메틸-5-이소시아네이토-이소퀴놀린 용액 6㎖를 실시예 1C의 생성물(123㎎, 0.6mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 0.15g(수율 64%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H), 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.82 - 4.89 (m, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H). MS (ESI+) m/e 390 (M+H)+. C24H27N3O2·0.5H2O에 대한 계산치: C 72.34, H 7.08, N 10.54; 실측치: C 72.52, H 7.23, N 10.53.
실시예 20
N-(6- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일)우레아
실시예 1C의 생성물을 실시예 10B의 생성물로 대체하여, 실시예 19에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.71 (d, J=10.5 Hz, 2 H), 9.18 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 4.17 (ddd, J=11.3, 8.4, 3.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.93 (q, J=6.1 Hz, 1 H), 7.05 (td, J=8.6, 3.4 Hz, 1 H), 4.25 - 4.33 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H), 2.02 (ddd, J=13.4, 6.8, 2.9 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3 H). MS (ESI+) m/e 352 (M+H)+. C20H18N3O2·0.1H2O·0.1Et2O에 대한 계산치: C 67.95, H 5.37, N 11.65; 실측치: C 67.88, H 5.33, N 11.56.
실시예 21
N-(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 우레아
실시예 1C의 생성물을 실시예 7B의 생성물로 대체하여, 실시예 19에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.01 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.83 - 4.90 (m, 1 H), 4.22 - 4.30 (m, 1 H), 4.12 (ddd, J=11.4, 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.10 (dd, J=9.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.02 (tt, J=5.4, 2.9 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/e 348 (M+H)+. C21H21N3O2·0.1H2O·0.1Et2O에 대한 계산치: C 72.07, H 6.27, N 11.78; 실측치: C 72.20, H 6.25, N 11.78.
실시예 22
N-[(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 22A
3급 부틸 2-{[({[1-( 메톡시카보닐 )-1H- 인다졸 -4-일]아미노} 카보닐 )아미노] 메틸 }-3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)와 디이소프로필에틸아민 중의 2-아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(0.6g, 2.29mmol)의 용액에 실시예 24D의 생성물(0.69g, 2.1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 유기 상을 수성 상으로부터 분리하였다. 분리한 유기 상을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 표제 화합물(0.72g, 73%)을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.40 (m, J=6.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/e 480 (M+H)+.
실시예 22B
메틸 4-({[(1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2- 일메틸 )아미노] 카보닐 }아미노)-1H-인다졸-1- 카복실레이트
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 22A의 생성물(0.72g, 1.5mmol)의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 톨루엔을 수득한 잔사에 가하고 농축시켜 표제 화합물(0.72g, 99%)을 분홍색 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.60 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (m, 1H).
실시예 22C
메틸 4-[({[(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
테트라하이드로푸란(6㎖) 중의 실시예 22B의 생성물(0.72g, 1.5mmol), 벤질 브로마이드(0.26g, 1.5mmol) 및 탄산칼륨(H2O 3㎖ 중의 3.0g)의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 분별하였다. 분리한 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 60-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 화합물(0.58g, 72%)을 무정형 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.00 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.58 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+.
실시예 22D
N-[(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우 레아
메탄올(5㎖) 중의 실시예 22C의 생성물(0.55g, 1.17mmol) 용액을 메탄올 중의 NaOH(5M, 1㎖) 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 반응 혼합물에 물을 가하였다. 분리한 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.32g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+. C25H25N5O·0.7H2O에 대한 계산치: C 70.80; H 6.27; N 16.51. 실측치: C 70.67; H 6.19; N 16.26.
실시예 23
N-(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 23A
3급 부틸 1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3- 일카바메이트
에탄올(15㎖) 중의 (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르(507mg, 2.04mmol)와 탄산칼륨(367mg, 2.65mmol)의 혼합물을 벤질 브로마 이드(367mg, 2.14mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 사이에서 분별하였다. 분리한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수득한 오일을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 표제 화합물(529mg, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.38 (s, 9H), 2.65-2.75 (dd, 1H), 2.83-2.92 (dd, 1H), 3.11-3.22 (dd, 1H), 3.35-3.42 (dd, 1H), 3.77-3.90 (m, 1H), 4.39-4.51 (q, 2H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 5H). MS (ESI) m/z 222.2, 283.1, 339.1 (M+H)+.
실시예 23B
1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-아민
트리플루오로아세트산(3㎖)을 디클로로메탄(6㎖) 중의 (1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르(481mg, 1.42mmol)의 용액에 가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 메탄올(10㎖) 중의 수득한 오일의 용액을 탄산칼륨(393mg, 2.84mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 황색 잔사로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/z: 239.1 [M+H]+.
실시예 23C
N-(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 실시예 23B의 생성물과 디이소프로필에틸아민(0.3㎖, 1.72mmol)의 용액을 주위 온도에서 질소 대기하에 실시예 24D의 생성물(472mg, 1.42mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 물(100㎖)로 희석하고, 여과하였다. 분리한 고체를 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 고체와 메탄올(25㎖), 물(3㎖) 및 트리에틸아민(0.4㎖, 2.87mmol)의 용액의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 물(200㎖)로 희석하고, 여과하였다. 분리한 고체를 물로 헹구고 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 일정 중량까지 진공 건조시켜 표제 화합물을 표제 화합물(483mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.68-2.76 (dd, 1H), 3.09-3.17 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.46-4.61 (q, 2H), 6.51-6.58 (m, 3H), 6.92-7.06 (m, 3H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z 222.1, 398.2 (M+H)+. C24H23N5O·0.9H2O에 대한 계산치: C, 69.68; H, 6.04; N, 16.93. 실측치: C, 69.73; H, 5.74; N, 16.67.
실시예 24
4-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일옥시카보닐아미노 )- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에 스테르
실시예 24A
4-니트로-1H- 인다졸
아세트산(~200㎖) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린(20g)을 4℃에서 수중(50㎖) NaNO2(20g)로 처리하였다(기계적 교반). 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 물(700㎖)로 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.56 (s, 1H), 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H).
또 다른 방법으로, 기계적 교반기 및 열전쌍을 갖춘 4구 5ℓ 재킷팅된 환저 플라스크에 니트로아닐린(100g, 1.0당량)과 아세트산(2000㎖)을 충전시켰다. 용액을 14℃로 냉각시켰다. 1℃로 냉각시킨(빙수욕) 수중(250㎖) 질산나트륨(100g, 2.2당량) 용액을 재빨리 한꺼번에 가하였다. 초기 온도가 14℃에서 27.6℃로 5분에 걸쳐 상승하고, 이 온도에서 5분 동안 유지한 다음, 점진적으로 15℃로 냉각시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 이를 진공하에 약 500㎖의 용적으로 농축하였다. 잔사를 주위 온도에서 21시간 동안 수중(1800㎖)에서 재슬러리화하였다. 오렌지색 고체를 여과하고, 물(3×250㎖)로 세척하고, 진공하에 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 97.0g을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 24B
메틸 4-니트로-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 NaH(0.3g, 12.5mmol)를 0℃에서 실시예 24A의 생성물(1.33g, 10mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(0.9㎖)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.1 9 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H).
또 다른 방법으로, 기계적 교반기, 열전쌍 및 추가 깔때기를 갖춘 3구 2ℓ 재킷팅된 플라스크에 실시예 24A의 생성물 95.2g과 N,N-디메틸포름아미드(650㎖)를 충전시켰다. 어두운색 용액을 10℃로 냉각시키고, DBU(96.0g, 1.1당량)를 첨가 깔때기를 통하여 가하여, 초기 온도가 15℃를 넘지 않도록 하였다. 혼합물을 다시 10℃로 냉각시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트(108.5g, 2.0당량)를 첨가 깔때기를 통하여 가하여 초기 온도가 25℃를 넘지 않도록 하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 수중 수성 10% 인산칼륨 이산(500㎖)을 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 수득한 갈색 고체를 여과하고, 반응 용기를 수중 수성 10% 인산칼륨으로 헹구었다(2×150㎖). 헹굼물을 필터 위의 고체에 가하였다. 수득한 고체를 수중 수성 10% 인산칼륨 이산(2×200㎖), 물(2×200㎖)로 세척하고, 70℃에서 진공 오븐 속에서 건조시켜 암갈색 고체를 122.2g 수득하였다. 고체를 이소프로필 아세 테이트(2000㎖) 속에서 2시간 동안 재슬러리화하였다. 고체를 여과하고, 새로운 이소프로필 아세테이트(2×250㎖)로 세척하고, 진공 오븐 속에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 110.2g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 24C
메틸 4-아미노-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 24B의 생성물(1.66g, 7.5mmol)과 10% Pd/C를 에탄올(20㎖) 중에서 배합하고 수소 대기에 노출시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 8.42 (s, 1H).
또 다른 방법으로, 반응 용기에 실시예 24B의 생성물, MeOH(2000㎖) 및 5% Pd/C(10.6g)를 충전시켰다. 혼합물을 H2(40psi)로 가압하고, 주위 온도에서 진탕시켰다. 반응을 1.5시간이 지나 완료하였다. 혼합물을 여과하여 MeOH 중의 생성물을 수득하였다. 37% 농축 HCl(100㎖)을 반응 혼합물에 가하였다. 생성물 용액을 농축시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 이소프로필 알콜(200㎖)에 15분 동안 재슬러리화하였다. 고체를 여과하고 새로운 이소프로필 알콜(3×50㎖)로 세척하고, 진공 오븐 속에서 건조시켜 4-아미노인다졸-1-카복실산 메틸 에스테르, HCl 염 94.9g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 24D
4-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1- 일옥시카보닐아미노 )- 인다졸 -1- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 24C의 생성물(1.9g, 10mmol)과 디석신이미딜카보네이트(2.8g, 11mmol)를 아세토니트릴(100㎖) 중에서 48시간 동안 질소 대기하에 혼합하였다. 고체를 여과시켜 분리하고, 아세토니트릴(10㎖)로 세척하고, 진공하에 주위 온도에서 건조시켜 표제 화합물(2.56g, 77%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
N-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 24D의 생성물(635㎎, 1.9mmol)을 질소 대기하에 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄아민(315㎎, 1.9mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.34㎖, 1.9mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 반응 용액을 물(50㎖)로 희석하고, 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 메탄올(25㎖), 물(3㎖) 및 트리에틸아민(0.54㎖, 3.8mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석하고, 여과하여 백색 침전물을 회수하고, 물로 헹구고, 공기 건조시켰다. 습윤 케이크를 일정한 중량으로 진공 건조시켜 표제 화합물(568 ㎎, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 3.41-3.56 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.36 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.81-6.94 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 13.00 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+; C17H16N4O3에 대한 계산치: C, 62.95; H, 4.97; N, 17.27. 실측치: C, 62.66; H, 4.83; N, 16.99.
실시예 26
N-(1-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-1- 벤즈아제핀 -5-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 26A
아세토니트릴 4㎖와 디이소프로필에틸아민 1㎖(5.74mmol) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-5-온 0.45g(2.80mmol)과 벤질 브로마이드 0.5g(2.94mmol)의 혼합물을 180℃에서 30분 동안 극초단파 오븐에서 가열하였다. 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분별하였다. 유기 상을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 26A의 생성물 662㎎(수율 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (dd, 1H), 7.22-7.36 (m, 6H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H). MS (DCI) m/e 252.1 (M+H)+.
실시예 26B
피리딘 10㎖ 중의 실시예 26A의 생성물 0.61g(2.41mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.22g(2.65mmol)의 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분별하였다. 유기 상을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 26B의 생성물 0.62g(수율 92%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23-7.36 (m, 6H), 7.16 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H). MS (DCI) m/e 281.1 (M+H)+.
실시예 26C
실시예 26B의 생성물 0.59g(2.09mmol)을 파르 진탕기 속의 메탄올 중의 20% 암모니아 20㎖와 라니 니켈 1.0g에 가하였다. 반응기를 밀봉하고 질소로 플러슁한 다음, 수소 60psi로 가압하였다. 혼합물을 주위 온도에서 13시간 동안 진탕시켰 다. 반응기를 질소로 플러슁한 후, 라니 니켈을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 황색 오일로 농축하여 실시예 26C의 생성물 0.47g(수율 89%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 1.99-2.17 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 1H). MS (DCI) m/e 253.2 (M+H)+.
실시예 26D
N-(1-벤질-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-1- 벤즈아제핀 -5-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
N,N-디메틸포름아미드 10㎖와 디이소프로필에틸아민 0.33㎖(1.89mmol) 중의 실시예 26C의 생성물 0.47g(1.86mmol)과 실시예 24D의 생성물 0.62g(1.86mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 습윤 케이크를 메탄올 30㎖, 물 4㎖ 및 트리에틸아민 0.52㎖(3.73mmol)로 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 습윤 케이크를 일정 중량으로 진공 건조시켜 표제 화합물을 0.73g(수율 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.04 (t, 2H), 6.94 (t, 2H), 5.21 (ddd, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.51-1.71 (m, 3H). MS (ESI) m/e 412.2 (M+H)+. C25H25N5O·0.27H2O에 대한 계산치: C 72.12, H 6.18, N 16.82; 실측치: C 72.20, H 6.37, N 16.48.
실시예 27
N-(2,3- 디하이드로 -1- 벤조푸란 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 27A
테트라하이드로푸란 20㎖와 트리에틸아민 1.43㎖(10.3mmol) 중의 2,3-디하이드로-벤조푸란-2-카복실산 0.5g(3.05mmol)과 이소부틸 클로로포르메이트 0.83g(6.09mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 디옥산 중의 0.5M 암모니아 61㎖(30.5mmol)에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피를 수행하였다. 수득한 잔사를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 27A의 생성물 0.26g(수율 52%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H). MS (DCI) m/e 164.0 (M+H)+.
실시예 27B
테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드 4.65㎖(4.65mmol)와 실시예 27A의 생성물 0.25g(1.55mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 물 0.3㎖를 적가하고, 테트라하이드로푸란 10㎖, 3N 수산화나트륨 0.3㎖ 및 물 0.8㎖를 가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축하여 실시예 27B의 생성물 0.14g(수율 61%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.76 (d, 2H). MS (DCI) m/e 150.0 (M+H)+.
실시예 27C
N-(2,3- 디하이드로 -1- 벤조푸란 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 9㎖와 디이소프로필에틸아민 0.17㎖(0.98mmol) 중의 실시예 27B의 생성물 0.14g(0.95mmol)과 실시예 24D의 생성물 0.32g(0.95mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 메탄올 12㎖, 물 1㎖ 및 트리에틸아민 0.27㎖(1.94mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 층을 실리카 겔을 통하여 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 황색 고체로 농축시키고 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 0.18g(수율 62%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 3.55 (ddd, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 309.1 (M+H)+. C17H16N4O2·0.38C4H8O2에 대한 계산치: C 65.08, H 5.61, N 16.39; 실측치: C 65.36, H 5.47, N 16.20.
실시예 28
N-(3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 28A
4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 2.0g(10.5mmol)을 파르 진탕기 속의 아세트산 25㎖와 탄소상 10% 팔라듐(건조) 200㎎에 가하였다. 반응기를 밀봉하고 질소로 플러슁한 다음, 수소 60psi로 가압하였다. 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 진탕시 켰다. 반응기를 냉각후 질소로 플러슁하고, 팔라듐을 여과하고, 아세트산으로 세척하고, 여액을 황색 오일로 농축하였다. 황색 오일을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 28A의 생성물 2.04g을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (br s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.82 (td, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 2.79 (dt, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H). MS (DCI) m/e 196.0 (M+NH4)+.
실시예 28B
실시예 28의 생성물 1.0g(5.6mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 가한 다음, 옥살릴 클로라이드 1.47㎖(16.9mmol)와 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 디옥산 중의 0.5M 암모니아 80㎖에 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 28B의 생성물 0.77g(수율 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H). MS (DCI) m/e 178.0 (M+H)+.
실시예 28C
테트라하이드로푸란 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드 12.4㎖(12.4mmol)를 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 실시예 28B의 생성물 0.73g(4.12mmol)에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고, 2시간 동안 환류시키고, 0℃에서 냉각시키고, 물 1.0㎖를 적가하고, 테트라하이드로푸란 30㎖, 15% 수산화나트륨 1.0㎖ 및 물 2.0㎖를 가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시켜 실시예 28C의 생성물을 무색 오일(0.67g)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00-7.06 (m, 2H), 6.78 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 3H). MS (DCI) m/e 164.0 (M+H)+.
실시예 28D
N-(3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 10㎖와 디이소프로필에틸아민 0.37㎖(2.12mmol) 중의 실시예 28C의 생성물 0.34g(2.10mmol)과 실시예 24D의 생성물 0.7g(2.10mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 습윤 케이크를 메탄올 40㎖, 물 3㎖ 및 트리에틸아민 0.59㎖(4.23mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 케이크를 일정 중량으로 진공 건조시키고, 표제 화합물을 0.54g(수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.82 (td, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H). MS (ESI) m/e 323.1 (M+H)+. C18H18N4O2·0.1H2O에 대한 계산치: C 66.69, H 5.66, N 17.28; 실측치: C 66.71, H 5.44, N 17.21.
실시예 29
N-[(1-벤질-2,3- 디하이드로 -1H-인돌-2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 29A
아세토니트릴 3㎖와 디이소프로필에틸아민 2.79㎖(16.0mmol) 중의 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 0.65g(4.0mmol)과 벤질 브로마이드 2.05g(12.0mmol)의 혼합물을 극초단파 오븐 속에서 180℃에서 15분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 상을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그 래피로 실시예 29A의 생성물 1.496g을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22-7.38 (m, 10H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 344.4 (M+H)+.
실시예 29B
실시예 29A 1.496g과 N,N-디메틸포름아미드 11㎖의 혼합물과 30% 수산화암모늄 11㎖의 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 40 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 29B의 생성물 0.48g(수율 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 4H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H). MS (DCI) m/e 253.1 (M+H)+.
실시예 29C
테트라하이드로푸란 중의 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드 5.75 ㎖(5.75mmol)를 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 실시예 29B의 생성물 0.48g(1.92mmol)에 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 1시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 물 0.5㎖를 적가하고, 테트라하이드로푸란 15㎖, 15% 수산화나트륨 0.5㎖ 및 물 1.0㎖를 가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시켜 실시예 29C의 생성물 0.47g을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.35 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H). MS (DCI) m/e 239.1 (M+H)+.
실시예 29D
N-[(1-벤질-2,3- 디하이드로 -1H-인돌-2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 10㎖와 디이소프로필에틸아민 0.34㎖(1.95mmol) 중의 실시예 29C의 생성물 0.47g과 실시예 24D의 생성물 0.64g(1.92mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물로 헹구고 메탄올 50㎖, 물 5㎖ 및 트리에틸아민 0.54㎖(3.87mmol)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 물로 희석하고, 침전물을 여과시키고, 물로 헹구었다. 고체를 수중 20 내지 100% 아세토니트릴(및 0.1% 트리플루오로아 세트산)을 사용한 역상 분리 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 분리한 트리플루오로아세트산염을 메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민 0.54㎖(3.87mmol)로 처리하고, 물로 침전시키고, 여과시키고, 습윤 케이크를 물로 헹구고 진공하에 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 0.43g(수율 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.44-6.49 (m, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 398.1 (M+H)+. C24H23N5O·0.23H2O에 대한 계산치: C 71.77, H 5.89, N 17.44; 실측치: C 71.83, H 5.77, N 17.17.
실시예 30
N-[(4-벤질-3,4- 디하이드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 30A
아세토니트릴 4㎖와 디이소프로필-에틸아민 0.79㎖(4.54mmol) 중의 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카보니트릴 0.36g(2.26mmol)과 벤질 브로마이드 0.41g(2.37mmol)의 혼합물을 극초단파 오븐 속에서 140℃에서 1시간 동안 가열하 고, 대략 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 상을 오일로 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 30A의 생성물 0.44g(수율 78%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31-7.38 (m, 4H), 7.23-7.39 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.63 (td, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 3.66 (qd, 2H). MS (DCI) m/e 251.1 (M+H)+.
실시예 30B
실시예 30A의 생성물 0.44g(1.75mmol)을 파르 진탕기 속의 메탄올 중의 20% 암모니아 20㎖와 라니 니켈 2.0g에 가하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 플러슁한 다음, 수소 60psi로 가압하였다. 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 진탕시켰다. 반응기를 질소로 플러슁하고, 라니 니켈을 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축시켜 실시예 30B의 생성물 0.40g(수율 90%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22-7.36 (m, 5H), 6.62-6.72 (m, 3H), 6.48-6.54 (m, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.01 (ddd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.74 (qd, 2H), 1.57 (br s, 2H). MS (DCI) m/e 255.1 (M+H)+.
실시예 30C
N-[(4-벤질-3,4- 디하이드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
N,N-디메틸포름아미드 10㎖와 디이소프로필에틸아민 0.30㎖(1.72mmol) 중의 실시예 30B의 생성물 0.40g(1.58mmol)과 실시예 24의 생성물 0.53g(1.58mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 층을 실리카 겔을 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 갈색 오일로 농축시킨 다음, 메탄올 50㎖, 물 5㎖ 밀 트리에틸아민 0.44㎖(3.16mmol)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 잔사로 농축하였다. 1:1 메탄올:에탄올 중의 잔사의 용액을 물로 가하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 0.62g(수율 94%)을 회백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.63-6.75 (m, 3H), 6.53-6.58 (m, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H). MS (ESI) m/e 414.1 (M+H)+. C24H23N5O2·0.35H2O에 대한 계산치: C 68.67, H 5.69, N 16.68; 실측치: C 68.71, H 5.62, N 16.53.
실시예 31
N-(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 31A
퀴놀린-4-카복실산 4.35g(25.1mmol)을 파르 진탕기 속에서 메탄올 125㎖와 라니 니켈 8.7g에 가하였다. 반응기를 밀봉하고 질소로 플러슁한 다음, 수소 60psi로 가압하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 진탕시켰다. 반응기를 질소로 플러슁한 후, 라니 니켈을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축시켜 실시예 31A의 생성물을 5.25g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.39-6.48 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H). MS (DCI) m/e 178.1 (M+H)+.
실시예 31B
실시예 31A의 생성물 1.45g(8.18mmol), 에탄올 30㎖ 중의 벤질 브로마이드 1.54g(9.00mmol) 및 탄산칼륨 2.83g(20.5mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 물로 처리하고, pH를 1N 염산을 가하여 약 6으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 31B의 생성물 1.379g(수율 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.72 (t, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H). MS (DCI) m/e 267.8 (M+H)+.
실시예 31C
실시예 31B의 생성물 1.07g(4.0mmol), 3급 부탄올 30㎖ 중의 디페닐포스포릴 아지드 1.21g(4.4mmol) 및 트리에틸아민 0.37㎖(4.8mmol)의 혼합물을 90분 동안 환류시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 헥산 중의 5 내지 30% 에틸로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 31C의 생성물 0.69g(수율 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.66 (q, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (q, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 339.1 (M+H)+.
실시예 31D
디클로로메탄 10㎖ 중의 실시예 31C의 생성물 0.69g(2.03mmol)과 트리플루오로아세트산 2㎖의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하였다. 잔사를 메탄 올 10㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 281㎎(2.03mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 둥의 1% 트리에틸아민으로 용출시키는 크로마토그래피로 실시예 31D의 생성물을 0.36g(수율 74%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (br s, 2H), 7.21-7.36 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.36 (t, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H). MS (DCI) m/e 239.2 (M+H)+.
실시예 31E
N-(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 31D의 생성물 0.36g(1.51mmol), N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 중의 실시예 24D의 생성물 0.50g(1.51mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.27㎖(1.55mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분별하였다. 유기 층을 실리카 겔을 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여액을 농축시켰다. 잔사를 메탄올 50㎖, 물 5㎖ 및 트리에틸아민 0.43㎖(3.09mmol)로 처리하고, 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 여과하였다. 습윤 케이크를 물로 헹구고, 일정 중량으로 진공 건조시켜 표제 화합물을 0.39g(수율 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.16-7.38 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 4.84 (q, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H). MS (ESI) m/e 398.3 (M+H)+. C24H23N5O·0.47H2O에 대한 계산치: C 71.01, H 5.94, N 17.25; 실측치: C 70.94, H 5.75, N 17.47.
실시예 32
N-(3,4- 디하이드로 -2H-1,4- 벤즈옥사진 -2- 일메틸 )-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 30C의 생성물 0.38g(0.92mmol)을 파르 진탕기 속에서 메탄올 10㎖와 탄소상 20% 수산화팔라듐(습식) 76㎎에 가하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 플러슁한 다음, 수소 50psi로 가압하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 냉각 후, 반응기를 질소로 플러슁하고, 팔라듐을 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 갈색 잔사로 농축시켰다. 잔사를 1:1 메탄올:아세토니트릴에 용해하고, 여기에 물을 가하고 냉동 건조시켜 표제 화합물 0.31g을 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.56-6.72 (m, 4H), 6.49 (td, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H). MS (ESI) m/e 324.1 (M+H)+. C17H17N5O2·0.07H2O·0.38CH4O에 대한 계산치: C 61.98, H 5.58, N 20.79; 실측치: C 61.98, H 5.39, N 20.72.
실시예 33
N-이소퀴놀린-5-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 33A
농축 황산 12㎖ 중의 6-클로로-크로만-4-온(0.91g, 5mmol) 용액을 N-브로모석신이미드(0.94g, 5.3mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 투입하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 33A의 생성물 1.42g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.83 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 4.62 - 4.68 (m, 2 H), 2.83 - 2.88 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 261.8 (M+H)+ (Br+Cl 패턴)
실시예 33B
피리딘 6㎖ 중의 실시예 33A의 생성물(1.66g, 6.3mmol)을 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.84g, 10mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 33B의 생성물 1.50g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.86 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 291.8 (M+H)+ (Br+Cl 패턴)
실시예 33C
1,4-디옥산 12㎖ 중의 실시예 33B의 생성물(1.20g, 4.1mmol), 피페리딘(0.43g, 0.5㎖, 5mmol), 나트륨 3급 부톡사이드(0.60g, 6.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.11g, 0.12mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.22g, 0.36mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기(Personal Chemistry) 속에서 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실시예 33C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.56 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.95 (br, 4 H), 2.88 (m, 2H), 1.73 (br, 4 H), 1.57 (br, 2 H). MS (DCI) m/e 295 (M+H)+ (Cl 패턴)
실시예 33D
실시예 33C의 생성물(0.24g, 0.81mmol), 탄소상 10% 팔라듐 40㎎ 및 메탄올 중의 20% 암모니아 12㎖를 수소 40psi하에 주위 온도에서 5시간 동안 진탕시켰다. LC/MS는 출발 물질, 중간체 및 이 시점에서의 생성물의 혼합물을 나타내었다. 추가의 탄소상 팔라듐 200㎎을 가하고, 반응을 추가로 16시간 동안 지속시켰다. LC/MS는 이 시점에서 완전한 반응을 나타내었다.
여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 감압하에 증발시켜 실시예 33D의 HCl 염을 수득하였다. HCl 염을 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 증발시켜 실시예 33D의 생성물 70㎎을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 6.98 (m, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), 4.29 - 4.38 (m, 2 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 2.87 - 3.02 (m, 4 H), 2.49 (br, 2 H, NH2), 2.09 - 2.24 (m, 1 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 4 H), 1.50 - 1.63 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 233 (M+H)+.
실시예 33E
N-이소퀴놀린-5-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
포스겐(톨루엔 중의 20%, 5.8㎖, 11mmol) 용액을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 가하고 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘(2.86g, 23.4mmol)을 적가하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 5-아미노이소퀴놀린(1.44g, 10mmol)의 용액을 이 현탁액에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 마지막 시점에서, 용액이 형성되고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄하고 5-이소시아네이토-이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
5-이소시아네이토-이소퀴놀린 용액 3㎖를 실시예 33D의 생성물(70㎎, 0.3mmol)에 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여 N-이소퀴놀린-5-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아 56㎎을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1 H), 8.51 - 8.63 (m, 2 H), 8.39 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 7.61 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=6.44, 3.05 Hz, 1 H), 6.72 - 6.86 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 2.81 - 2.94 (m, 4 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 1.63 (br s, 4 H), 1.52 (br s, 2 H). MS (ESI) m/e 403 (M+H)+. C24H26N4O2·0.33테트라하이드로푸란에 대한 계산치: C 71.23, H 6.92, N 13.12; 실측치: C 71.17, H 6.86, N 13.06.
실시예 34
N-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -3-일-N'-이소퀴놀린-5- 일우레아
3-아미노크로만 하이드로클로라이드(0.37g, 2mmol)를 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 2-아미노크로만을 수득하였다.
포스겐(톨루엔 중의 20%, 5.8㎖, 11mmol) 용액을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 가하고 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘(2.86g, 23.4mmol)을 적가하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 5-아미노이소퀴놀린(1.44g, 10mmol) 용액을 당해 현탁액에 적가하였다. 반응을 주위 온도로 가온시켜 밤새 교반하였다. 마지막 시점에서, 용액이 형성되고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄하여 5-이소시아네이토-이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
당해 용액 20㎖를 3-아미노크로만에 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 역상 HPLC(용출제로서 아세토니트릴-물과 0.1% 트리플루오로아세트산 사용)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 70㎎을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.54 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.60 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 6.98 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.08 - 4.19 (m, 2 H), 3.16 (dd, J=16.44, 5.26 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=16.44, 3.56 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e 320 (M+H)+. C19H17N3O2·1.4트리플루오로아세트산에 대한 계산치: C 54.66 , H 3.87, N 8.77; 실측치: C 54.74, H 3.77, N 8.82.
실시예 35
(+)-N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 35A
3-트리플루오로메틸페놀(8.75g, 6.5㎖, 54mmol), 프로파르길 브로마이드(80% 톨루엔 중의 7.1㎖, 64mmol) 및 탄산칼륨(8.83g, 64mmol)을 주위 온도에서 4일 동안 아세토니트릴 100㎖ 중에서 함께 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물에 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 실시예 35A의 생성물 11.24g을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.42 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 4.74 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=2.37 Hz, 1 H)
실시예 35B
실시예 35A의 생성물(5.00g, 25mmol)을 아세톤 100㎖, N-클로로석신이미드(4.00g, 40mmol) 및 아세트산은(334㎎, 2mmol)에 용해시키고, 반응물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 35B의 생성물을 7.98g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.26 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H)
실시예 35C
실시예 35B의 생성물(0.94g, 4mmol)을 농축 황산 25㎖에 용해하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음으로 투입하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 불순물로서 5-트리플루오로메틸 위치이성체를 함유하는 실시예 35C의 생성물을 0.73g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.0 Hz, 2H). MS (DCI) m/e 234 (M+NH4)+.
실시예 35D
실시예 35C의 생성물(1.29g, 6mmol)을 피리딘 6㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.00g, 12mmol)를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 1일 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 35D의 생성물을 0.81g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 8.00 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 4.18 - 4.27 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.89 - 2.95 (m, 2 H)MS (DCI) m/e 246 (M+H)+.
실시예 35E
실시예 35D의 생성물(0.80g, 3.2mmol), 탄소상 10% 팔라듐 180㎎ 및 메탄올 둥의 20% 암모니아 30㎖를 수소 40psi하에 주위 온도에서 1시간 동안 진탕시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 35E의 생성물을 0.70g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ ppm 7.45 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.22 - 4.37 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H), 2.41 (br, 2 H, NH2), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H). MS (CI) m/e 218 (M+H)+.
실시예 35F
포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 5.8㎖, 11mmol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘(2.86g, 23.4mmol)을 적가하였다. 진한 백색 현탁액이 형성되었다. 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 5-아미노이소퀴놀린(1.44g, 10mmol) 용액을 당해 현탁액에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 마지막 시기에, 용액이 형성되고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르 50㎖와 분쇄하여 5-이소시아네이토-이소퀴놀린 약 0.1M 용액을 수득하였다.
당해 용액 32㎖를 실시예 35E의 생성물(0.70g, 3.2mmol)에 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 여과하여 형성된 침전물을 회수하여 실시예 35F의 생성물을 0.43g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1 H), 7.90 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H) 4.38 (m, 1 H) 4.27 (m, 3.22 Hz, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 2.08 (m, 1 H). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+.
실시예 35G
(+)-N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
키랄 HPLC(컬럼: 키라셀 OD (5㎝ ID×50㎝); 이동상: 80:10:10 헥산:에탄올:메탄올)에 의해 실시예 35F의 생성물을 분해시켜 표제 화합물을 총 295㎎을 수득하였다. [α]D = +47.7°(c=0.88, 1:1 에탄올:디메틸설폭사이드). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+. C20H16N3O2F3·0.3H2O에 대한 계산치: C 61.16, H 4.26, N 10.70; 실측치: C 61.40, H 3.97, N 10.33.
실시예 36
(-)-N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
키랄 HPLC(컬럼: 키라셀 OD (5㎝ ID×50㎝); 이동상: 80:10:10 헥산:에탄올: 메탄올)에 의해 실시예 35F의 생성물을 분해시켜 표제 화합물을 총 270㎎을 수득하였다. [α]D = -44.8°(c=1.005, 1:1 에탄올:디메틸설폭사이드). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=7.63, 1.19 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 4.99 - 5.07 (m, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H). MS (ESI) m/e 388 (M+H)+. C20H16N3O2F3에 대한 계산치: C 62.01, H 4.16, N 10.85; 실측치: C 61.82, H 4.04, N 10.46.
실시예 37
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[8-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 37A
2-트리플루오로메틸페놀(3.57g, 22mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 2.9㎖, 26mmol) 및 탄산칼륨(3.59g, 26mmol)을 주위 온도에서 24시간 동안 아세토니트릴 40㎖와 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시 키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 실시예 37A의 생성물을 4.23g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=2.37 Hz, 1 H).
실시예 37B
실시예 37A의 생성물(3.00g, 15mmol)을 아세톤 75㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(2.40g, 18mmol)와 아세트산은(167㎎, 1mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 37B의 생성물을 4.88g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.04 - 7.15 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H).
실시예 37C
실시예 37B의 생성물(4.88g, 20.8mmol)을 0℃에서 농축 황산 100㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 얼음 위로 투입하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 포화 수성 탄산수소 나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 37C의 생성물 0.55g을 회수된 출발 물질 0.52g과 함께 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 4.61 - 4.70 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 234 (M+NH4)+.
실시예 37D
피리딘 6㎖ 중의 실시예 37C의 생성물(0.55g, 2.5mmol)의 용액을 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.42g, 5mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분별하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 37D의 생성물을 0.61g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 4.31 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.95 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (CI) m/e 246 (M+H)+.
실시예 37E
실시예 37D의 생성물(0.61g, 2.5mmol), 탄소상 10% 팔라듐 120㎎ 및 메탄올 중의 20% 암모니아 20㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 1N 염산으로 추출하고, 산 추출물을 10N 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 수성 추출물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 제거하여 실시예 37E의 생성물을 0.50g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 2 H), 4.08 - 4.19 (m, 1 H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.21 (br, 2 H, NH2), 1.85 - 1.98 (m, 1 H). MS (CI) m/e 218 (M+H)+.
실시예 37F
메틸 4-[({[8-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 37E의 생성물(0.50g, 2.3mmol), 실시예 24D의 생성물(0.76g, 2.3mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.44g, 0.6㎖, 3.4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4㎖에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 0.68g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.85 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.08 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 4.98 - 5.05 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 435 (M+H)+.
실시예 37G
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[8-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물 중의 실시예 37F의 생성물(0.68g, 1.56mmol)의 용액을 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 3㎖, 15mmol)fh 처리하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과시켜 회수하였다. 건조 후, 고체를 역상 HPLC(용출제로서 아세토니트릴-물과 0.1% 트리플루오로아세트산 사용)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 0.29g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 4.96 - 5.03 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H). MS (ESI) m/e 377 (M+H)+. C18H15N4O2F3·0.15트리플루오로아세트산에 대한 계산치: C 55.87, H 3.88, N 14.24; 실측치: C 55.95, H 3.82, N 14.28.
실시예 38
(-)-N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 38A
메틸 4-[({[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 35E의 생성물(0.44g, 2mmol), 실시예 24D의 생성물(0.66g, 2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.39g, 0.54㎖, 3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 0.69g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.95 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 5.03 (q, J=6.56 Hz, 1 H), 4.38 (td, J=7.46, 3.39 Hz, 1 H), 4.22 - 4.34 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 435 (M+H)+.
실시예 38B
테트라하이드로푸란 3㎖와 메탄올 3㎖의 혼합물 중의 실시예 38A의 생성물(0.69g, 1.59mmol)의 용액을 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 3㎖, 15mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하여 회수하여 실시예 38B의 생성물을 0.55g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 7.00 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 5.02 (q, J=6.33 Hz, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 4.26 (ddd, J=11.19, 7.97, 3.22 Hz, 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, J=10.21, 6.82, 3.48, 3.22 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e 377 (M+H)+.
실시예 38C
(-)-N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 38B의 생성물을 키랄 HPLC(컬럼: 키라셀 OJ (5㎝ ID×50㎝); 이동상: 80:10:10 헥산:에탄올:메탄올)에 의해 분해시켜 표제 화합물을 총 356㎎을 수득하였다. [α]D = -54.2°(c=0.815, 1:1 에탄올:디메틸설폭사이드). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.93 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 4.26 (ddd, J=11.27, 7.88, 3.22 Hz, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, J=10.38, 6.91, 6.78, 3.39, 3.05 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e 377 (M+H)+. C18H15N4O2F3에 대한 계산치: C 57.45, H 4.02, N 14.89; 실측치: C 57.13, H 3.89, N 14.76.
실시예 39
(+)-N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 38B의 생성물을 키랄 HPLC(컬럼: 키라셀 OJ (5㎝ ID×50㎝); 이동상: 80:10:10 헥산:에탄올:메탄올)로 분해시켜 표제 화합물을 총 349㎎을 수득하였다. [α]D = +54.7°(c=1.010, 1:1 에탄올:디메틸설폭사이드). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.67 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 6.93 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 5.02 (q, J=6.55 Hz, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 4.26 (ddd, J=11.36, 7.97, 3.05 Hz, 1 H), 2.13 - 2.25 (m, 1 H), 2.01 - 2.12 (m, J=6.91, 6.91, 6.70, 3.22 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e 377 (M+H)+. C18H15N4O2F3에 대한 계산치: C 57.45, H 4.02, N 14.89; 실측치: C 57.51, H 3.91, N 14.74.
실시예 40
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 40A
메틸 4-({[(8-피페리딘-1-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 중의 실시예 33D의 생성물(0.37g, 1.6mmol), 실시예 24D의 생성물(0.53g, 1.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.52g, 0.7㎖, 4mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고 공기 건조시켜 실시예 40A의 생성물을 0.54g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 3 H), 4.87 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.82 - 2.96 (m, 4 H), 2.08 (ddd, J=17.97, 8.99, 4.92 Hz, 2 H), 1.63 (br s, 4 H), 1.52 (br s, 2 H). MS (ESI) m/e 450 (M+H)+.
실시예 40B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물 중의 실시예 40A의 생성물(0.54g, 1.2mmol)의 용액을 수산화나트륨(메탄올 5M, 2.4㎖, 12mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 329㎎을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br s, 1H), 8.56 (s, 1 H), 8.00 - 8.03 (m, 1 H), 7.69 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.78 - 6.94 (m, 4 H), 4.83 - 4.88 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 2.82 - 2.91 (m, 4 H), 1.98 - 2.14 (m, 2 H), 1.63 (br s, 4 H), 1.52 (br s, 2 H). MS (ESI) m/e 392 (M+H)+. C22H25N5O2·0.2테트라하이드로푸란·0.1H2O에 대한 계산치: C 67.17, H 6.63, N 17.18; 실측치: C 67.09, H 6.45, N 17.04.
실시예 41
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(8-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 41A
실시예 33B의 생성물(1.02g, 3.5mmol), 모르폴린(0.37g, 0.37㎖, 4.2mmol), 나트륨 3급 부톡사이드(0.51g, 5.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.18g, 0.2mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.37g, 0.6mmol)을 톨루엔 40㎖ 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 가열하고, 이 시점에서 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) 0.10g을 가하고, 16시간 동안 환류를 지속하고, 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 감압하에 여액을 증발시키고, 용출제로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 실시예 41A의 생성물을 0.63g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.60 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.25 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.86 - 3.91 (m, 4 H), 3.02 - 3.10 (m, 4 H), 2.89 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (CI) m/e 297 (M+H)+ (Cl 패턴)
실시예 41B
메탄올 중의 실시예 41A의 생성물(0.63g, 2.1mmol), 10% 탄소상 팔라듐 0.7g 및 20% 암모니아 20㎖를 수소 60psi하에 50℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과한 후, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 41B의 생성물을 0.55g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br s, 2 H, NH2), 7.14 (dd, J=6.78, 2.71 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H), 4.44 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 4 H), 2.87 - 2.97 (m, 4 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.10 (td, J=9.75, 4.58 Hz, 1 H). MS (CI) m/e 235 (M+H)+.
실시예 41C
메틸 4-({[(8-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 41B의 생성물(0.55g), 실시예 24D의 생성물(0.70g, 2.1mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65g, 0.9㎖, 5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고 공기 건조시켜 실시예 41C의 생성물을 0.93g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J=18.23, 7.88, 2.03 Hz, 3 H), 4.85 - 4.92 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.68 - 3.78 (m, 4 H), 2.91 - 2.98 (m, 4 H), 2.00 - 2.15 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 452 (M+H)+.
실시예 41D
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(8-모르폴린-4-일-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 41C의 생성물(0.93g, 2mmol)을 테트라하이드로푸란 10㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 4㎖, 20mmol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하여 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 0.57g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 4.84 - 4.90 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 3.73 (t, J=4.41 Hz, 4 H), 3.60 (m, 0.2 H, 테트라하이드로푸란), 2.95 (m, 4 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 1.76 (m, 0.2 H, 테트라하이드로푸란). MS (ESI) m/e 394 (M+H)+. C21H23N5O3·0.1테트라하이드로푸란·0.2H2O에 대한 계산치: C 63.58, H 6.03, N 17.32; 실측치: C 63.68, H 5.68, N 17.10.
실시예 42
N-(8-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 42A
2-3급 부틸페놀 (15.02g, 15.4㎖, 100mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80%, 14.3㎖, 128mmol) 및 탄산칼륨(17.66g, 128mmol)을 함께 주위 온도에서 5일 동안 아세토니트릴 200㎖ 중에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 42A의 생성물을 18.86g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.30 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 2 H), 4.73 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.48 (t, J=2.37 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H). MS (DCI) m/e 206 (M+NH4)+.
실시예 42B
실시예 42A의 생성물(18.86g, 100mmol)을 아세톤 400㎖에 용해시키고, N-클로로석신이미드(16.02g, 120mmol) 및 아세트산은(1.67g, 10mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 42B의 생성물을 26.13g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.30 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H), 7.19 (td, J=7.71, 1.86 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 1.38 (s, 9 H). MS (DCI) m/e 223 (M+H)+.
실시예 42C
에틸렌 글리콜 250㎖ 중의 실시예 42B의 생성물(25.8g)을 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 1N 수산화나트륨 및 포화 탄산암모늄으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 1:1 메틸렌 클로라이드:헥산으로 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 감압하에 여액을 증발시켜 실시예 42C의 생성물을 13.51g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.81 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=7.63, 1.86 Hz, 1 H), 6.95 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 4.51 - 4.58 (m, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H). MS (DCI) m/e 205 (M+H)+.
실시예 42D
실시예 42C의 생성물(13.51g, 66mmol)을 피리딘 100㎖에 용해시키고, 메톡실아민 하이드로클로라이드(10g, 120mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 1N 수산화나트륨 및 1N 염산으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 1N 수산화나트륨 및 1N 염산으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 42D의 생성물을 14.44g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.79 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 6.87 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.91 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H). MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
실시예 42E
실시예 42D의 생성물(14.44g, 61.9mmol), 탄소상 10% 팔라듐 1.5g 및 메탄올 중의 20% 암모니아 400㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 42E의 생성물을 13.50g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.14 - 7.24 (m, 3 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 2 H) 4.11 (t, J=5.09 Hz, 1 H) 2.10 - 2.25 (m, 1 H) 1.90 (td, J=9.16, 4.07 Hz, 1 H) 1.34 - 1.37 (m, 9 H). MS (DCI) m/e 206 (M+H)+.
실시예 42F
메틸 4-({[(8-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 42E의 생성물(12.32g, 60mmol), 실시예 24D의 생성물(19.94g, 60mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11.63g, 16㎖, 90mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100㎖에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시킨 다음, 디에틸 에테르와 헥산의 혼합물과 분쇄하여 표제 화합물을 20.6g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=8.14, 2.37 Hz, 2 H), 6.83 - 6.93 (m, 2 H), 4.86 - 4.92 (m, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.09 (ddd, J=17.88, 8.90, 4.75 Hz, 2 H), 1.34 (s, 9 H). MS (ESI) m/e 423 (M+H)+.
실시예 42G
N-(8-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 42F의 생성물(20.6g, 48mmol)을 테트라하이드로푸란 100㎖와 메탄올 75㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 50㎖, 250mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과시켜 회수하여 표제 화합물을 15.70g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 3 H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 4.84 - 4.91 (m, 1 H), 4.37 (dt, J=10.85, 4.24 Hz, 1 H), 4.06 - 4.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+.
실시예 43
N-[8- 클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 43A
2-클로로-3-트리플루오로메틸페놀(4.91g, 3.3㎖, 25mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 3.6㎖, 32mmol) 및 탄산칼륨(4.42g, 32mmol)을 주위 온도에서 6일 동안 아세토니트릴 40㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 43A의 생성물을 5.63g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 4.83 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.56 (t, J=2.54 Hz, 1 H).
실시예 43B
실시예 43A의 생성물(5.35g, 22.8mmol)을 아세톤 120㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(3.87g, 29mmol)와 아세트산은(0.33g, 2mmol)을 가하고, 반응물을 환류 온도로 5.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 43B의 생성물을 6.06g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 4.83 (s, 2 H).
실시예 43C
실시예 43B의 생성물(5.96g, 22mmol)을 메탄설폰산 50㎖와 농축 황산 150㎖와의 혼합물에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물을 4.70g 수득하였다.
조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 실리카 겔 패드를 통하여 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 실시예 43C의 생성물을 1.43g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H).
실시예 43D
실시예 43C의 생성물(1.43g, 5.7mmol)을 피리딘 35㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.83g, 10mmol)를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르에 넣었다. 에테르 용앨을 물 및 1N 염산으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시 키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 43D의 생성물을 1.29g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.91 - 2.97 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 280 (M+H)+.
실시예 43E
실시예 43D의 생성물(1.29g, 4.6mmol)을 메탄올 중의 20% 암모니아 40㎖에 용해시키고, 라니 니켈 4g을 사용하여 수소 60psi하에 주위 온도에서 4시간 동안 수소화시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물 및 포화 수송 염화암모늄으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 43E의 생성물을 0.85g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 2.14 - 2.30 (m, J=13.52, 8.86, 4.75, 4.41 Hz, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 252 (M+H)+.
실시예 43F
메틸 4-[({[8- 클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 43E의 생성물(0.85g, 3.4mmol), 실시예 24D의 생성물(1.13g, 3.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.90g, 1.25㎖, 7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 1.10g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=7.97 Hz, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 6.99 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 4.37 - 4.51 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 469 (M+H)+.
실시예 43G
N-[8- 클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 43F의 생성물(1.10g, 2.48mmol)을 테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 4㎖, 20mmol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과시켜 회수하여, 표제 화합물을 0.85g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.23 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 5.04 - 5.12 (m, 1 H), 4.51 (ddd, J=11.02, 7.63, 3.05 Hz, 1 H), 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 411 (M+H)+. C18H14N4O2ClF3·0.4NaOH·0.35테트라하이드로푸란에 대한 계산치: C 51.55, H 3.84, N 12.39; 실측치: C 51.77, H 3.48, N 12.10.
실시예 44
(+)-N-(8-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 42G의 생성물을 키랄 HPLC(컬럼: 키라셀 OD (5㎝ ID × 50㎝); 이동상: 90:5:5 헥산:에탄올:메탄올)로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
[α]D = +114°(c=1.110, 에탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 6.86 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 4.84 - 4.92 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+. C21H24N4O2·0.5H2O에 대한 계산치: C 67.54, H 6.75, N 15.00; 실측치: C 67.35, H 6.47, N 14.88.
실시예 45
(-)-N-(8-3급 부틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 42G의 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: 키라셀 OD (5㎝ ID × 50㎝); 이동상: 90:5:5 헥산:에탄올:메탄올)로 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
[α]D = -107°(c=1.075, 에탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 3 H), 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 4.85 - 4.92 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H). MS (ESI) m/e 365 (M+H)+. C21H24N4O2·0.6H2O에 대한 계산치: C 67.22, H 6.77, N 14.93; 실측치: C 67.18, H 6.42, N 14.92.
실시예 46
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[8-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 46A
2-트리플루오로메톡시페놀(5.0g, 28mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중 의 80% 4㎖, 36mmol) 및 탄산칼륨(4.97g, 36mmol)을 주위 온도에서 2일 동안 아세토니트릴 70㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 46A의 생성물을 5.60g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 4.77 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.53 (t, J=2.37 Hz, 1 H).
실시예 46B
실시예 46A의 생성물(5.60g, 26mmol)을 아세톤 125㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(4.00g, 30mmol) 및 아세트산은(0.42g, 2.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도로 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 46B의 생성물을 5.80g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.01 (td, J=7.80, 1.36 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H). MS (DCI) m/e 268 (M+NH4)+.
실시예 46C
에틸렌 글리콜 250㎖ 중의 실시예 46B의 생성물(25.8g)을 환류 온도로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산에 넣고, 1N 수산화나트륨으로 세척하고, 농축하였다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그래피시켜 정제함으로써 실시예 46C의 생성물을 1.20g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 1 H), 4.60 - 4.66 (m, 2 H), 2.84 - 2.90 (m, 2 H).
실시예 46D
실시예 46C의 생성물(1.20g, 5.17mmol)을 피리딘 10㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.67g, 8mmol)를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 실시예 46D의 생성물을 1.05g 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 6.91 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.93 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (DCI) m/e 262 (M+H)+.
실시예 46E
실시예 46D의 생성물(1.05g, 4.25mmol), 탄소상 10% 팔라듐 0.25g 및 메탄올 중의 20% 암모니아 50㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 18시간 동안 진탕시켰다. 여과하여 촉매를 제거하고 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 1N 염산으로 추출하고, 산 추출물을 10N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 합한 염기성 수성 추출물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 46E의 생성물을 0.67g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 4.26 - 4.40 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 1.82 - 1.93 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 234 (M+H)+.
실시예 46F
메틸 4-[({[8-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 49E의 생성물(0.61g, 2.6mmol), 실시예 24D의 생성물(0.83g, 2.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.52g, 0.7㎖, 4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 여과시켜 형성된 침전물을 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 1.03g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.87 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 5.00 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 451 (M+H)+.
실시예 46G
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[8-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 46F의 생성물(1.03g, 1.5mmol)을 테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 10㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 2㎖, 10mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과시켜 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 0.82g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 2 H), 7.08 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 4.91 - 5.02 (m, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 1 H), 4.25 (ddd, J=11.44, 8.56, 3.05 Hz, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 393 (M+H)+.
C18H15N4O3F3에 대한 계산치: C 55.11, H 3.85, N 14.28; 실측치: C 54.92, H 3.74, N 14.04.
실시예 47
N-[8- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 47A
2-플루오로-3-트리플루오로메틸페놀(4.39g, 24mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 3.6㎖, 32mmol) 및 탄산칼륨(4.42g, 32mmol)을 주위 온도에서 6일 동안 아세토니트릴 50㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 47A의 생성물을 5.05g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (td, J=7.71, 1.86 Hz, 1 H), 7.14 - 7.26 (m, 2 H), 4.81 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.56 (t, J=2.37 Hz, 1 H).
실시예 47B
실시예 43A의 생성물(5.05g, 23mmol)을 아세톤 100㎖에 용해시키고, N-클로로석신이미드(3.74g, 28mmol) 및 아세트산은(0.33g, 2mmol)을 가하고, 반응물을 환류 온도로 4.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고, 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 헥산과 분쇄시키고 여과하였다. 감압하에 여액을 증발시켜 실시예 47B의 생성물을 4.97g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.17 - 7.32 (m, 3 H), 4.81 (s, 2 H).
실시예 47C
실시예 47B의 생성물(4.97g, 19.7mmol)을 농축 황산 100㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 디에틸 에테르에 넣고, 1N 수산화나트륨으로 2번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시 켜 실시예 47C의 생성물을 1.80g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 2 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H).
실시예 47D
실시예 47C의 생성물(1.80g, 7.7mmol)을 피리딘 15㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.00g, 12mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르로 넣었다. 에테르 용액을 물, 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 헥산으로 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 47D의 생성물을 1.00g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.74 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.48, 6.44 Hz, 1 H), 4.29 - 4.35 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.95 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (DCI) m/e 264 (M+H)+.
실시예 47E
실시예 47D의 생성물(1.00g, 3.8mmol), 탄소상 10% 팔라듐 0.20g 및 메탄올 중의 20% 암모니아 30㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 18시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 47E의 생성물을 0.63g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.10 (t, J=5.42 Hz, 1 H), 2.11 - 2.25 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, J=13.90, 6.10, 6.10, 3.39 Hz, 1 H). MS (DCI) m/e 236 (M+H)+.
실시예 47F
메틸 4-[({[8- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 43E의 생성물(0.63g, 2.7mmol), 실시예 24D의 생성물(0.86g, 2.7mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65g, 0.9㎖, 5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 여과시켜 형성된 침전물을 회수하고, 공기 건조 시켜 표제 화합물을 0.87g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 5.03 - 5.13 (m, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 453 (M+H)+.
실시예 47G
N-[8- 플루오로 -7-( 트리플루오로메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 47F의 생성물(0.87g, 1.9mmol)을 테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 2㎖, 10mmol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과시켜 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 0.68g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.05 - 8.08 (m, 1 H), 7.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.09 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 1 H), 5.07 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 4.47 (ddd, J=11.10, 7.71, 3.22 Hz, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, J=7.37, 7.37, 3.56, 3.39 Hz, 1 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.12 (qd, J=7.06, 3.22 Hz, 1 H). MS (ESI) m/e 395 (M+H)+.
C18H14N4O2F4·0.25H2O에 대한 계산치: C 54.21, H 3.66, N 14.05; 실측치: C 54.25, H 3.80, N 13.76.
실시예 48
N-(8- 사이클로헥실 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 48A
2-사이클로헥실페놀(5.29g, 30mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 4.2㎖, 38mmol) 및 탄산칼륨(5.24g, 38mmol)을 주위 온도에서 5일 동안 아세토니트릴 70㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 48A의 생성물을 6.60g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.24 (m, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 4.71 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 2.49 (t, J=2.37 Hz, 1 H), 1.72 - 1.87 (m, 5 H), 1.34 - 1.47 (m, 4 H), 1.22 - 1.32 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 232 (M+NH4)+.
실시예 48B
실시예 48A의 생성물(6.60g, 30.8mmol)을 아세톤 120㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(4.94g, 37mmol) 및 아세트산은(0.5g, 3mmol)을 가하고, 반응물을 환류 온도로 4시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피는 출발 물질이 존재함 을 나타내어, N-클로로석신이미드 9.94g을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 더 길게 환류시켰다.
냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 48B의 생성물 7.55g을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 1.81 -1.84 (m, 5 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.34 - 1.47 (m, 4 H), 1.18 - 1.33 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 266 (M+NH4)+.
실시예 48C
에틸렌 글리콜 100㎖ 중의 실시예 48B의 생성물(7.55g, 30mmol)을 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 투입하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 48C의 생성물을 3.15g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=7.46, 1.70 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 4.51 - 4.57 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 1.73 - 1.89 (m, 5 H), 1.33 - 1.47 (m, 4 H), 1.26 - 1.31 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 231 (M+H)+.
실시예 48D
실시예 48C의 생성물(3.15g, 13.7mmol)을 피리딘 25㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(2.00g, 24mmol)를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르 사이에서 분별하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층들을 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 48D의 생성물을 3.23g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 4.20 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.89 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 1.71 - 1.87 (m, 5 H), 1.32 - 1.45 (m, 4 H), 1.21 - 1.26 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 260 (M+H)+.
실시예 48E
실시예 48D의 생성물(3.23g, 12.5mmol), 탄소상 10% 팔라듐 0.60g 및 메탄올 중의 20% 암모니아 60㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 48E의 생성물을 2.88g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 4.22 - 4.29 (m, 2 H), 4.05 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 2.07 - 2.21 (m, J=13.44, 8.01, 5.21, 5.21 Hz, 1 H), 1.71 - 1.87 (m, 7 H), 1.31 - 1.46 (m, 4 H). MS (DCI) m/e 215 (M-NH2)+ 232 (M+H)+.
실시예 48F
메틸 4-({[(8- 사이클로헥실 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 48E의 생성물(1.16g, 5mmol), 실시예 24D의 생성물(1.66g, 5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.29g, 1.8㎖, 10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였다. 여과시켜 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 2.00g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.12 Hz, 2 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H), 4.85 - 4.92 (m, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 4.09 - 4.21 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 1.73 (br, 5 H), 1.27 - 1.41 (m, 5 H). MS (ESI) m/e 449 (M+H)+.
실시예 48G
N-(8- 사이클로헥실 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 48F의 생성물(2.00g, 4.46mmol)을 테트라하이드로푸란 12㎖와 메탄올 12㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 5㎖, 25mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과시켜 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 1.49g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 3 H), 6.87 (t, J=7.46 Hz, 2 H), 4.84 - 4.91 (m, 1 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 1.98 - 2.14 (m, 2 H), 1.66 - 1.85 (br, 6 H), 1.28 - 1.41 (m, 4 H). MS (ESI) m/e 391 (M+H)+. C23H26N4O2·0.2테트라하이드로푸란·0.7H2O에 대한 계산치: C 68.47, H 7.00, N 13.42; 실측치: C 68.58, H 6.86, N 13.25.
실시예 49
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 49A
3-트리플루오로메톡시페놀(4.45g, 25mmol), 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80% 3.6㎖, 32mmol) 및 탄산칼륨(4.42g, 32mmol)을 주위 온도에서 6일 동안 아세토니트릴 50㎖ 중에서 함께 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 물에 넣고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 49A의 생성물을 5.00g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.31 (t, J=8.48 Hz, 1 H), 6.90 (m, 6.87 - 6.93 2 H), 6.85 (s, 1 H), 4.70 (d, J=2.71 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=2.37 Hz, 1 H)
실시예 49B
실시예 49A의 생성물(5.00g, 23mmol)을 아세톤 120㎖에 용해시켰다. N-클로로석신이미드(3.87g, 29mmol) 및 아세트산은(0.33g, 2mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 5.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 여과시켜 은 염을 제거하고 감압하에 여액을 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 실시예 49B의 생성물을 5.88g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.31 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 3 H), 4.70 (s, 2 H)
실시예 49C
실시예 49B의 생성물(5.88g, 23mmol)을 에틸렌 글리콜 100㎖ 중에서 5시간 동안 환류 가열하고, 냉각시키고, 물로 투입하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 49C의 생성물을 1.49g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 - 6.88 (m, 3 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 2.80 - 2.85 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 233 (M+H)+.
실시예 49D
실시예 49C의 생성물(1.49g, 6.4mmol)을 피리딘 12㎖에 용해시켰다. 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.83g, 10mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 종안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르에 넣었다. 에테르 용액을 1N 염산 및 포화 수성 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 49D의 생성물을 1.56g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 6.71 - 6.81 (m, 3 H), 4.20 - 4.25 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.87 - 2.93 (m, 2 H). MS (DCI) m/e 262 (M+H)+.
실시예 49E
실시예 49D의 생성물(1.56g, 6mmol), 탄소상 10% 팔라듐 0.38g 및 메탄올 중의 20% 암모니아 70㎖를 수소 60psi하에 주위 온도에서 28시간 동안 진탕시켰다. 여과시켜 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 넣고, 1N 염산으로 추출하였다. 수성 추출물들을 합하고, 10N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 실시예 49E의 생성물을 0.57g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.20 - 4.35 (m, 2 H), 4.07 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H). MS (DCI) m/e 217 (M-NH2)+ 234 (M+H)+.
실시예 49F
메틸 4-[({[7-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]아미노} 카보닐)아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 49E의 생성물(0.57g, 2.4mmol), 실시예 24D의 생성물(0.80g, 2.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.65g, 0.9㎖, 5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 여과시켜 형성된 침전물을 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 0.67g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.86 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 6.81 - 6.96 (m, 3 H), 4.90 - 5.00 (m, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.22 (ddd, J=11.27, 8.22, 3.22 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 451 (M+H)+.
실시예 49G
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[7-( 트리플루오로메톡시 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일] 우레아
실시예 46F의 생성물(0.67g, 1.5mmol)을 테트라하이드로푸란 5㎖와 메탄올 5㎖의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨(메탄올 중의 5M, 2㎖, 10mmol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과시켜 형성된 침전물을 회수하여 표제 화합물을 0.53g 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.68 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.08 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 3 H), 4.88 - 4.98 (m, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.21 (ddd, J=11.53, 8.48, 3.05 Hz, 1 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H). MS (ESI) m/e 393 (M+H)+. C18H15N4O3F3에 대한 계산치: C 55.11, H 3.85, N 14.28; 실측치: C 55.44, H 3.75, N 14.01.
실시예 50
N-이소퀴놀린-5-일-N'-{[1-(2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 50A
포스겐(톨루엔 중의 20%, 10.2㎖, 19.3mmol)을 N2하에 0℃에서 디클로로메탄(120㎖)에 가하고 15분 동안 평형화시킨 후, 디클로로메탄(20㎖) 중의 4-N,N-디메틸아미노피리딘(5.1595g, 42.2mmol)의 용액을 가하였다. 20분 후, 디클로로메탄(40㎖) 중의 5-아미노이소퀴놀린(2.5070g, 17.4mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 진한 페이스트로 응축시키고 이를 에테르에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 에테르로 150㎖로 희석하여 에테르 중의 실시예 50A의 생성물 0.1M 용액을 수득하 였다.
실시예 50B
실시예 50A로부터의 생성물(125㎖, 14.4mmol)을 주위 온도에서 에테르(50㎖) 중의 2-아미노메틸-1-N-boc-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(3.23g, 12.3mmol)의 용액으로 투입하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 실시예 50B의 생성물(2.9493g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.12 Hz, 2 H) 7.02 (m, 1 H) 6.65 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 4.58 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.01 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.59 (m, 1 H) 2.15 (m, 1 H) 1.65 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H). MS (DCI) m/z 171 (100%, (M-262)+), 433 (10%, (M+H)+).
실시예 50C
트리플루오로아세트산(5㎖)을 디클로로메탄(50㎖) 중의 실시예 50B의 생성물(1.2413g, 2.87mmol) 용액에 가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 넣고, 수성 포화 NaCHO3 용액에 이어서 물로 세척한 다음, 연한 황색 고체로서 실시예 50C의 생성물(0.8788g, 92%)로 응축 시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.31 (m, 1 H) 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 6.84 (m, 3 H) 6.51 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.44 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 3.38 (m, 2 H) 3.18 (m, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 1.87 (m, 1 H) 1.63 (m, 1 H). MS (DCI) m/z 163 (100%, (M-169)+), 333 (10%, (M+H)+).
실시예 50D
N-이소퀴놀린-5-일-N'-{[1-(2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 50C로부터의 생성물(52.1㎎, 0.16mmol)을 교반 바 및 격막을 갖춘 플라스크 속에서 디클로로에탄(5㎖)에 현탁시킨 다음, N2로 플러슁하고, 빙욕 속에서 0℃로 냉각시켰다. 디클로로에탄(0.5㎖) 중의 페닐아세트알데히드(42.1㎎, 0.35mmol)의 용액, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(70.7㎎, 0.33mmol)의 현탁액 및 빙초산(0.07㎖, 1.19mmol)을 순서대로 가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물은 투명해졌다. LC/MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 17시간 동안 계속해서 교반하고, LC/MS를 통하여 2시간 샘플과 동일하게 검사하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(36.0㎎, 0.17mmol)의 또 다른 분획을 가하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수 성 포화 NaHCO3 용액(10㎖)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10㎖). 합한 유기 분획을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 표제 화합물(29.5㎎, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.76 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.24 (m, 6 H) 7.05 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.45 (m, 1 H) 3.32 (m, 2 H) 3.13 (m, 1 H) 2.83 (m, 3 H) 2.62 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 1.90 (m, 1 H) 1.59 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 437 (M+H)+, 435 (M-H)-. C28H28N4O·0.35 C2H4O2에 대한 계산치: C 75.34, H 6.48, N 12.24; 실측치: C 75.58, H 6.46, N 11.84.
실시예 51
N-[(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-이소퀴놀린-5- 일우레아
디클로로에탄(10㎖) 중의 실시예 50C로부터의 생성물(0.1113g, 0.33mmol), 벤즈알데히드(0.08㎖, 0.79mmol) 및 빙초산(0.15㎖, 2.55mmol)을 주위 온도에서 17 시간 동안 교반하여 이민 중간체를 형성하였다. 고체 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.1411g, 0.67mmol)를 가하고, 계속해서 주위 온도로 교반하였다. 2시간 및 4시간 간격으로 반응 혼합물을 검사하면; 일부 생성물이 형성되었지만 주요 성분은 이민 중간체인 것으로 나타났다. 고체 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.1722g, 0.81mmol) 및 빙초산(0.1㎖, 1.7mmol)의 추가 분획을 가하고, 혼합물을 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응은 미완료되었지만, 물(20㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×15㎖). 합한 유기 분획을 염수로 세척하고(1×30㎖), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여(2% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물(9.9㎎, 7%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.54 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.25 (m, 5 H) 6.96 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=5.76 Hz, 1 H) 6.48 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 4.65 (q, 2 H) 3.56 (m, 1 H) 3.40 (m, 1 H) 3.23 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.07 (m, 1 H) 1.86 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 423 (M+H)+, 421 (M-H)-.
C27H26N4O·0.25 디클로로메탄에 대한 계산치: C 73.76, H 6.02, N 12.63; 실 측치: C 73.92, H 6.11, N 12.55.
실시예 52
N-이소퀴놀린-5-일-N'-{[1-(3- 페닐프로필 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 50C로부터의 생성물(0.24g, 0.53mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.2547g, 1.20mmol)를 디클로로에탄(5㎖)에 현탁시켰다. 반응 플라스크에 교반 바 및 격막을 갖춘 다음, N2로 플러슁하고, 하이드로신남알데히드(0.11㎖, 0.83mmol)에 이어서, 빙초산(0.2㎖, 3.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로에탄 5㎖로 희석시켰다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(20㎖)로 급냉시키고 에틸 아세테이트/물 사이에서 분별하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획들을 수성 포화 NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)를 통하여 정제ㅐ하여 표제 화합물(0.1926g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.54 (d, J=5.76 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.19 (m, 5 H) 6.93 (m, 2 H) 6.76 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 6.48 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 3.25 (m, 2 H) 3.13 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 2.62 (m, 3 H) 1.80 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 451 (M+H)+, 449 (M-H)-.
C29H30N4O에 대한 계산치: C 77.30, H 6.71, N 12.43; 실측치: C 77.20, H 6.32, N 12.21.
실시예 53
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{[1-(2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일]메틸} 우레아
실시예 53A
메틸 4-{[({[1-(2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 }아미노) 카보닐 ]아미노}-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 22B로부터의 생성물(0.2486g, 0.50mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.2235g, 1.05mmol)를 디클로로에탄 (10㎖)에 현탁시켰다. 반응 플라스크에 교반 바 및 격막을 갖춘 다음, N2로 플러슁하였다. 페닐아세트알데히드(0.10㎖, 0.85mmol)에 이어서 빙초산(0.2㎖, 3.4mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트/물 사이에서 분별하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×15㎖). 합한 유기 분획을 수성 포화 NaHCO3(1×25㎖), 물(1×25㎖) 및 염수(1×25㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물(0.1913g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 7.80 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.25 (m, 5 H) 7.04 (m, 1 H) 6.95 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.72 (m, 1 H) 3.37 (m, 3 H) 3.13 (m, 1 H) 2.82 (m, 3 H) 2.59 (m, 1 H) 1.89 (m, 1 H) 1.55 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+, 482 (M-H)-.
실시예 53B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{[1-(2- 페닐에틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일]메틸} 우레아
실시예 53A로부터의 생성물(0.1913g, 0.40mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. NaOH 용액(1.0㎖, 메탄올 중의 5M)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 물로 희석하였다. 여과시켜 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(0.1294g, 76%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.24 (m, 6 H) 7.04 (m, 2 H) 6.94 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.71 (m, 1 H) 3.37 (m, 3 H) 3.11 (m, 1 H) 2.83 (m, 3 H) 2.62 (m, 1 H) 1.87 (m, 1 H) 1.54 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)+, 424 (M-H)-. C26H27N5O에 대한 계산치: C 73.39, H 6.40, N 16.46; 실측치: C 73.22, H 6.36, N 16.30.
실시예 54
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{[1-(3- 페닐프로필 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 54A
메틸 4-{[({[1-(3- 페닐프로필 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 }아미노) 카보닐 ]아미노}-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
페닐아세트알데히드를 하이드로신남알데히드(0.10㎖, 0.76mmol)로 대체하여, 실시예 53A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(50 내지 80% 에틸 아세테이트/Hex)를 통하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.1430g, 70%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.82 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.19 (m, 5 H) 6.93 (m, 2 H) 6.49 (m, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.48 (m, 2 H) 3.25 (m, 2 H) 3.13 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 2.62 (m, 3 H) 1.87 (m, 3 H) 1.66 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 498 (M+H)+, 496 (M-H)-.
실시예 54B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{[1-(3- 페닐프로필 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 53A의 생성물을 실시예 54A의 생성물(0.1430g, 0.29mmol)로 대체하여, 실시예 53B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 여과시켜 회수한 조 물질을 에테르로 헹구어 표제 화합물(0.0785g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.21 (m, 6 H) 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 6.49 (m, 3 H) 3.48 (m, 2 H) 3.25 (m, 2 H) 3.11 (m, 1 H) 2.81 (m, 1 H) 2.62 (m, 3 H) 1.90 (m, 3 H) 1.67 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 440 (M+H)+, 438 (M-H)-. C27H29N5O·0.25 C4H10O에 대한 계산치: C 73.42, H 6.93, N 15.29; 실측치: C 73.12, H 6.61, N 15.50.
실시예 55
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드 로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 55A
메틸 4-({[({1-[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 )아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 22B로부터의 생성물(0.2034g, 0.54mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시켰다. 반응 플라스크에 교반 바 및 격막을 갖추고, N2를 플러슁하고, 건조 얼음/아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.11㎖, 0.79mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.15㎖, 0.89mmol)을 가하고, -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 냉 욕으로부터 반응 혼합물을 옮겨서 주위 온도에서 18.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 표제 화합물(0.0927g, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 7.71 (dd, J=8.31, 3.90 Hz, 2 H) 7.47 (m, 2 H) 7.29 (m, 3 H) 6.56 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 4.57 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.28 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 2.85 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.40 (m, 1 H) 1.70 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 512 (M+H)+, 510 (M-H)-.
실시예 55B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 53A의 생성물을 실시예 55A의 생성물(0.0927g, 0.18mmol)로 대체하여, 실시예 53B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물(0.0422g, 52%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.52 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 7.45 (m, 1 H) 7.28 (m, 3 H) 7.19 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=5.98 Hz, 1 H) 4.55 (m, 1 H) 3.33 (m, 1 H) 3.07 (m, 1 H) 2.84 (m, 1 H) 2.63 (m, 1 H) 2.39 (m, 1 H) 1.70 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 454 (M+H)+, 452 (M-H)-.
실시예 56
N-{[1-( 사이클로헥실메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 }-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 56A
메틸 4-{[({[1-( 사이클로헥실메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 }아미노) 카보닐 ]아미노}-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
페닐아세트알데히드를 사이클로헥산 카브알데히드(0.16㎖, 1.33mmol)로 대체하여, 실시예 53A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 을 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/디클로로메탄)를 통하여 정제하여 목적하는 화합물(0.2637g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 6.49 (m, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.41 (m, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.08 (m, 1 H) 2.90 (m, 2 H) 2.63 (m, 1 H) 1.96 (m, 1 H) 1.68 (m, 8 H) 1.14 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+, 474 (M-H)-.
실시예 56B
N-{[1-( 사이클로헥실메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 }-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 53A의 생성물을 실시예 56A의 생성물(0.2637g, 0.55mmol)로 대체하여, 실시예 53B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 에테르로 헹구어 표제 화합물(0.2064g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 6.48 (m, 3 H) 3.40 (dd, J=14.58, 4.07 Hz, 2 H) 3.21 (m, 1 H) 2.97 (m, 3 H) 2.61 (dd, J=16.28, 3.39 Hz, 1 H) 1.94 (m, 1 H) 1.72 (m, 7 H) 1.03 (m, 5 H). MS (ESI) m/z 418 (M+H)+, 416 (M-H)-. C25H31N5O에 대한 계산치: C 71.91, H 7.48, N 16.77; 실측치: C 71.81, H 7.61, N 16.34.
실시예 57
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[(1-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]우레아
실시예 57A
메틸 4-[({[(1-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 22B의 생성물(0.3145g, 0.83mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.5441g, 1.39mmol)를 디클로로에탄(15㎖)에 현탁시켰다. 반응 플라스크에 교반 바 및 격막을 갖춘 다음, N2로 플러슁하였다. 프로피온알데히드(0.10㎖, 1.39mmol)에 이어서 빙초산(0.30㎖, 5.10mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트/물 사이에서 분별하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수성 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 실시예 57A의 생성물(0.2780g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.81 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 6.54 (m, 2 H) 6.46 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.43 (m, 2 H) 3.32 (m, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.80 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 1.61 (m, 3 H) 0.90 (t, J=7.46 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 422 (M+H)+, 420 (M-H)-.
실시예 57B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[(1-프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]우레아
실시예 53A의 생성물을 실시예 57A의 생성물(0.2534g, 0.60mmol)로 대체하여, 실시예 53B에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 에테르로 헹구고 표제 화합물(0.1852g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 6.53 (m, 2 H) 6.46 (t, J=7.12 Hz, 1 H) 3.44 (m, 2 H) 3.31 (m, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.82 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 1.97 (m, 1 H) 1.61 (m, 3 H) 0.90 (t, J=7.46 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z 364 (M+H)+, 362 (M-H)-. C21H25N5O에 대한 계산치: C 69.40, H 6.93, N 19.27; 실측치: C 69.08, H 6.91, N 19.32.
실시예 58
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{[1-(피리딘-2- 일메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일] 메틸 } 우레아
실시예 22B로부터의 생성물(0.2540g, 0.67mmol), 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.8648g, 0.67mmol) 및 탄산칼륨(0.8351g, 6.04mmol)을 테트라하이드로푸란/물(35㎖/10㎖)에 용해시키고, 70℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(5㎖)에 용해시켰다. NaOH 용액(메탄올 중의 5M 1㎖)을 가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 디클로로메탄에 넣고, 물로 세척하고(3×20㎖), 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여액을 진공하에 갈색 잔사로 농축하였다. 조 생성물을 역상 HPLC(용출제로서 아세토니트릴-물과 0.1% 트리플루오로아세트산)를 사용하여 정제하고, 표제 화합물의 트리플루오로아세트산 염(0.0935g, 34%)을 백색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.66 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.97 (t, J=7.12 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.45 (m, 2 H) 7.18 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 6.99 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.88 (m, 1 H) 6.60 (t, J=5.76 Hz, 1 H) 6.53 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 3.64 (m, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 3.25 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.06 (m, 1 H) 1.92 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)-. C24H24N6O·1.9C2HF3O2에 대한 계산치: C 53.07, H 4.15, N 13.36; 실측치: C 53.15, H 4.14, N 13.49.
실시예 59
N-이소퀴놀린-5-일-N'-(1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2- 일메틸 ) 우레아
트리플루오로아세트산(5㎖)을 디클로로메탄(50㎖) 중의 실시예 50B의 생성물(1.6670g, 3.85mmol) 용액에 가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고, 수성 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, 진공하에 응축시켜 표제 화합물(1.1384g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 8.31 (m, 1 H) 7.95 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 6.84 (m, 3 H) 6.51 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.44 (t, J=6.78 Hz, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 3.38 (m, 2 H) 3.18 (m, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 1.87 (m, 1 H) 1.63 (m, 1 H). MS (DCI) m/z 163 (100%, (M-169)+), 333 (10%, (M+H)+). C20H20N4O·0.05C2HF3O2에 대한 계산치: C 71.40, H 5.98, N 16.57; 실측치: C 71.69, H 5.95, N 16.53.
실시예 60
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 60A
메틸 4-({[({1-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 )아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
벤질 브로마이드를 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 22C에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 538 (M+H)+.
실시예 60B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[2-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 22C의 생성물을 실시예 60A의 생성물로 대체하여, 실시예 22D에 기재 한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M+H)+. C26H24N5F3O·0.5H2O에 대한 계산치: C 63.93; H 5.16; N 14.34. 실측치: C 63.71; H 5.07; N 14.23.
실시예 61
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 61A
메틸 4-({[({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 )아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
벤질 브로마이드를 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 22C에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 538 (M+H)+.
실시예 61B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 22C의 생성물을 실시예 61A의 생성물로 대체하여, 실시예 22D에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M+H)+. C26H24N5F3O·0.4H2O에 대한 계산치: C 65.13; H 5.14; N 14.39. 실측치: C 63.90; H 5.09; N 14.16.
실시예 62
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[4-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 62A
메틸 4-({[({1-[4-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 )아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
벤질 브로마이드를 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 22C에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 538 (M+H)+.
실시예 62B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[4-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 22C의 생성물을 실시예 62A의 생성물로 대체하여, 실시예 22D에 기재 한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.87 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M+H)+. C26H24N5F3O·0.7H2O에 대한 계산치: C 63.46; H 5.20; N 14.23. 실측치: C 63.59; H 4.73; N 13.87.
실시예 63
(-)-N-[(1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 22D의 생성물을 컬럼 키랄셀 OD(5㎝ ID×50㎝, 이동상 에탄올-메탄올-헥산, 12.5:12.5:75, 유량 50㎖/min, 에탄올 2㎖ 중의 하중 60㎎) 상에서 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. [α]D= -30.0°(c 0.725, 메탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+.
실시예 64
(+)-N-[(-1-벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 22D의 생성물을 컬럼 키랄셀 OD(5㎝ ID×50㎝, 이동상 에탄올-메탄올-헥산, 12.5:12.5:75, 유량 50㎖/min, 메탄올 2㎖ 중의 하중 60㎎) 상에서 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. [α]D= +33.6°(c 0.725, 메탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (m, J=6.0 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 412 (M+H)+.
실시예 65
(-)-N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하 이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 61B의 생성물을 컬럼 키라셀 OD(5㎝ ID×50㎝, 이동상 에탄올-메탄올-헥산, 12.5:12.5:75, 유량 50㎖/min, 메탄올 1㎖ 중의 하중 80㎎) 상에서 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. [α]D= -24.1°(c 0.52, 메탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M+H)+.
실시예 66
(+)-N-1H- 인다졸 -4-일-N'-({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일} 메틸 ) 우레아
실시예 61B의 생성물을 컬럼 키랄셀 OD(5㎝ ID×50㎝, 이동상 에탄올-메탄올-헥산, 12.5:12.5:75, 유량 50㎖/min, 메탄올 1㎖ 중의 하중 80㎎) 상에서 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. [α]D= +25.8°(c 0.48, 메탄올). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.60 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 1H); MS (ESI/NH3) m/e 480 (M+H)+.
실시예 67
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일} 우레아
실시예 67A
시판중인 에탄올(10㎖) 중의 (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르(0.63g, 2.54mmol) 용액에 K2CO3(0.53g, 3.8mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(0.58㎖, 3.8mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(0.58㎖, 3.8mmol)를 더 가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산, 10:90 내지 15:85)하여 실시예 67A의 생성물(0.91g, 88%)을 투명한 오일로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (m, 3H), 6.90 (m, 3H), 6.52 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.90 (dd, J=4.5 및 15.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=9.0 및 15 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 407 (M+H)+.
실시예 67B
디클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 67A의 생성물(0.90g, 2.22mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔을 가하고, 용매를 증발시켜 조 실시예 67B의 생성물(1.1g)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (broad s, 2H), 7.66 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (dd, J=1.5 및 9.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=7.5 및 9.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=4.5 및 15 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=7.5 및 15 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+.
실시예 67C
메틸 4-{[({1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일}아미노) 카보닐 ]아미노}-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
2-아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 실 시예 67B의 생성물로 대체하여, 실시예 22A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 6H), 7.00 (m, 2H), 6.57 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (dd, J=1.5 및 9.0 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J=4.5 및 15.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=4.5 및 15.0 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 524 (M+H)+.
실시예 67D
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-{1-[3-( 트리플루오로메틸 )벤질]-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일} 우레아
실시예 22C의 생성물을 실시예 67C의 생성물로 대체하여, 실시예 22D에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.47 (m, 5H), 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.60 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.55 (dd, J=1.5 및 9.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J=4.5 및 15 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=1.5 및 15 Hz, 1H), MS (ESI/NH3) m/e 466 (M+H)+. C25H22N5F3O·0.5H2O에 대한 계산치: C 63.04; H 4.91; N 14.70. 실측치: C 63.29; H 4.73; N 14.25.
실시예 68
N-[(1-벤질-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 68A
문헌[참조: Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (4), 480-483]에 기재된 공정을 사용하여 시판중인 6-플루오로-2-메틸-퀴놀린으로부터 실시예 68A의 생성물을 제조하였다.
실시예 68B
디클로로메탄 중의 실시예 68A의 생성물 및 벤질아민의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 수성 NaOH 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 실시예 68B의 생성물(0.56g, 88%)을 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=6.0 및 9.0 Hz, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 5H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.90 (broad s, 1H). MS (ESI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
실시예 68C
에탄올(4㎖) 중의 실시예 68B의 생성물(0.405g, 1.52mmol)의 용액을 50℃에서 30psi의 압력하에 3시간 동안 20% Pd(OH)2/C(40㎎)의 존재하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 실시예 68C로부터의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 68D
테트라하이드로푸란(15㎖)과 트리에틸아민(1.0㎖) 중의 실시예 68C의 생성물로부터의 조 혼합물의 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트(0.43g, 2.00mmol)를 가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 3:7 내지 1:1)하여 실시예 68D의 생성물(60㎎, 3단계에 대하여 15%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=6.0 및 9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=3.0 및 9.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H). MS (ESI/NH3) m/e 277 (M+H)+.
실시예 68E
에탄올(2㎖) 중의 실시예 68D의 생성물(60㎎, 0.22mmol)의 용액을 50℃에서 30psi의 압력하에 4시간 동안 20% Pd(OH)2/C(40㎎)의 존재하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 실시예 68E의 조 생성물을 수득하였다. MS (DCI/NH3) m/e 281 (M+H)+.
실시예 68F
실시예 22B의 생성물을 실시예 68E의 생성물로 대체하고, 주위 온도 대신 환류 온도하에 반응을 진행시켜, 실시예 22C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 68F의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=3.0 및 9.0 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.21 (dd, J=4.5 및 9.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00-2.54 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (DCI/NH3) m/e 371 (M+H)+.
실시예 68G
실시예 67A의 생성물을 실시예 68F의 생성물로 대체하여 실시예 67B에 기재한공정을 사용하여 실시예 68G의 생성물을 제조하였다. 표제 화합물의 조 혼합물 을 다음 단계에서 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.
실시예 68H
메틸 4-[({[(1-벤질-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
2-아미노메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 실시예 68G의 생성물로 대체하여, 실시예 22A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.0 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.84 (dd, J=3.0 및 9.0 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.53 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=4.5 및 9.0 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 488 (M+H)+.
실시예 68I
N-[(1-벤질-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -2-일) 메틸 ]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 22C의 생성물을 실시예 68H로 대체하여 실시예 22D에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 6H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.57 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=4.5 및 9.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 430 (M+H)+. C25H24N5FO·0.4H2O에 대한 계산치: C 68.76; H 5.72; N 16.04. 실측치: C 68.44; H 5.53; N 15.83.
실시예 69
N-(6- 플루오로 -2- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
피리딘(3㎖) 중의 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.137g, 1.64mmol)와 시판중인 6-플루오로-2-메틸-4-크로마논(0.269g, 1.49mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 투명한 오일 0.306g을 수득하였다. 오일을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 라니 니켈과 밤새 H2하에서(60psi) 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 상응하는 아민(243㎎, 1.34mmol, 90%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 아민을 실온에서 45분 동안 N,N-디메틸포름아미드 2.5㎖ 중의 실시예 24D (445㎎, 1.34mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.28㎖, 1.6mmol)와 함께 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과시키고, 회수된 고체를 공기 건조시켜 인다졸릴우레아를 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 고체를 메탄올(4㎖)에 현탁시키고, 1N 수성 NaOH(1.8㎖, 1.8mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, H2O(4㎖)로 희석하고, 여과하고, 50% 수성 메탄올로 세척하고, 건조시켜(vac oven) 표제 화합물(340㎎, 1.00mmol, 전체 67%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.11-6.93 (m, 6H), 6.87 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.11 (dt, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (q, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.36 (d, 3H). MS (ESI) m/z 341.1 (M+H).
실시예 70
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2- 페닐 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
6-플루오로-2-메틸-4-크로마논을 시판중인 7-메톡시 플라바논으로 대체하여, 실시예 69에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 1.7H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 0.7H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 0.7 H), 7.68 (d, 0.7H), 7.67 (d, 1H), 7.54-7.17 (m, 11.9H), 7.08 (d, 1H), 7.07 (d, 0.7H), 6.98 (d, 0.7H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (m, 1.7H), 6.51 (d, 0.7H), 6.45 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.17 (d, 0.7H), 4.83 (m, 0.7H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.48-2.21 (m, 2.4H), 1.97 (q, 1H); MS (ESI) m/z 415.1 (M+H).
실시예 71
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)우레아
실시예 71A
메탄올(5㎖) 중의 시판중인 7-하이드록시-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(320㎎, 1.67mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(173㎎, 2.49mmol) 및 피리딘(0.4㎖, 4.95mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 71A의 생성물(161㎎, 0.778mmol, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.78 (s. 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.27 (s, 6H); MS (ESI) m/z 208.1 (M+H).
실시예 71B
아세톤(2㎖) 중의 실시예 71A의 생성물(140㎎, 0.676mmol), K2CO3(279㎎, 2.02mmol) 및 요오도메탄(42㎕, 0.67mmol)의 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수성 NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 황색 검 163㎎을 수득하고, 이를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 라니 니켈(0.3g)과 주위 온도에서 H2 하에서(60psi) 6시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 섬광 크로마토그래피(6% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 실시예 71B의 생성물(82㎎, 0.40mmol, 59%)을 투명한 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.39 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.16 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 71C
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)우레아
실시예 71B의 생성물을 실온에서 90분 동안 N,N-디메틸포름아미드(1.2㎖) 중 의 실시예 24D (131㎎, 0.394mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(0.10㎖, 0.57mmol)과 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 공기 건조시켰다. 고체를 메탄올(1.2㎖) 및 테트라하이드로푸란(3.6㎖)에 현탁시키고, 1N 수성 NaOH(0.5㎖, 0.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, H2O(2㎖)로 희석하고, 여과하고, 50% 수성 메탄올로 세척하고, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물(82㎎, 0.22mmol, 전체 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.93 (ddd, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.17 (dd, 1H), 1.72 (dd, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 (M+H).
실시예 72
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2,8- 트리메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 72A
피리딘(20㎖) 중의 시판중인 7-하이드록시-2,2,8-트리메틸-2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온(2.01g, 9.77mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 (0.898g, 10.8mmol)의 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NH4Cl로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 72A의 생성물을 적색 검(3.10g)으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.65 (br s, 2H), 7.79 (tt, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 72B
아세톤(2㎖) 중의 실시예 72A의 생성물(211㎎, 0.673mmol), K2CO3(183㎎, 1.32mmol) 및 요오도메탄(0.16㎖, 2.5mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(10% 디에틸 에테르/헥산)하여 상응하는 메틸 에테르(115㎎, 0.461mmol, 69%)를 투명한 필름으로서 수득하였다.
실시예 72C
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2,8- 트리메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 72B의 생성물(115㎎, 0.461mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해하고, 라니 니켈(촉매량)과 H2하에서(60psi) 3시간 동안 진탕시키고, 농축하여 상응하는 아민(103㎎)을 투명한 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 아민을 실온에서 90분 동안 N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖) 중의 실시예 24D의 생성물(137㎎, 0.412mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(0.10㎖, 0.57mmol)과 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 공기 건조시켜 인다졸릴우레아를 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 고체를 메탄올(1.2㎖) 및 테트라하이드로푸란(3.6㎖)에 현탁시키고, 1N 수성 NaOH(0.5㎖, 0.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(169㎎, 0.444㎎, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.96 (ddd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (dd, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.71 (dd, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1 (M+H).
실시예 73
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(2,2,8- 트리메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 73A
디클로로메탄(4㎖) 중의 실시예 72A의 생성물(430㎎, 1.37mmol), N-페닐트리플이미드(535㎎, 1.50mmol) 및 트리에틸아민(0.23㎖, 1.6mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(5% 디에틸 에테르/헥산)하여 실시예 73A의 생성물(449㎎, 1.33mmol, 97%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 73B
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(2,2,8- 트리메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 72B로부터의 메틸 옥심을 실시예 73A로부터의 트리플레이트로 대체하여, 실시예 72C에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.00 (ddd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.11 (dd, s, 3H), 1.76 (dd, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 351.1 (M+H).
실시예 74
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2-디메틸-8-프로필-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 74A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논(1.94g, 10mmol), 아세톤(0.95㎖, 12.9mmol) 및 피롤리딘(1.7㎖, 20.4mmol)의 혼합물을 톨루엔 3㎖ 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 환류 온도에서(딘-스탁 트랩) 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 에테르(30㎖)로 희석하고, 2N HCl(10㎖) 및 H2O(10㎖)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 휘발물을 증발시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 74B
아세톤(60㎖) 중의 실시예 74A의 생성물(10mmol)의 용액을 실온에서 K2CO3(6.9g, 50mmol) 및 요오도메탄(6.2㎖, 99.4mmol)과 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에테르와 H2O 사이에서 분별하였다. 에테르성 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용출제로서 95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 90:10 헥산-에틸 아세테이트(구배)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 실시예 74B의 생성물 563㎎(23%)을, 방치시 응고하는 진한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.50 (t, J=2.0 Hz, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.87 (t, J=3.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 249 (M+H).
실시예 74C
메탄올(12㎖) 중의 실시예 74B의 생성물(563㎎, 2.27mmol)의 용액에, 메톡실아민 하이드로클로라이드(0.19g, 2.28mmol) 및 피리딘(0.92㎖, 11.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 H2O 사이에서 분별하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔사를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 실온에서 밤새 농축 HCl 4방울의 존재하에 10% Pd-C에 걸쳐 수소화시켰다. 이후, 촉매를 여과하고(셀라이트), 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에테르(20㎖)에 넣고 1N HCl(3×10㎖)로 추출하였다. 이어서, 이러한 산성 추출물을 2N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10㎖). 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여, 실시예 74C의 생성물 205㎎(36%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.47 (t, J=1.7 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 250 (M+H).
실시예 74D
메틸 4-({[(7- 메톡시 -2,2-디메틸-8-프로필-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)아미노] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 74C의 생성물(54㎎, 0.217mmol)을 실온에서 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 중의 실시예 24D의 생성물(72㎎, 0.217mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(0.06㎖, 0.345mmol)과 교반하였다. 이후, 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 진공하에 제거하고, 잔사를 H2O로 추출하였다. 이렇게 형성한 침전물을 여과시켜 회수하고, 공기 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 74E
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(7- 메톡시 -2,2-디메틸-8-프로필-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일) 우레아
실시예 74D의 생성물(0.217mmol)을 메탄올(2㎖)에 현탁시키고, 5N 메탄올성 NaOH(0.2㎖, 1mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 이 를 H2O(20㎖)에 투입하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 회수하고 공기 건조시켜 표제 화합물 38㎎(43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.57-6.67 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 409 (M+H).
실시예 75
N-(2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 75A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 2-하이드록시아세토페논으로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 구배 용출제)하여 실시예 75A의 생성물 193㎎을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.74-6.96 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z 177 (M+H), 194 (M+NH4).
실시예 75B
실시예 74B의 생성물을 실시예 75A의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 75B의 생성물을 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.83 (t, J=7.2 hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z 178 (M+H).
실시예 75C
실시예 74C의 생성물을 실시예 75B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 75C의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 75D
N-(2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 75C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07-7.33 (m, 4H), 6.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 337 (M+H).
실시예 76
N-(7- 플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 76A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논으로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 76A의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (m 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 195 (M+H).
실시예 76B
실시예 74B의 생성물을 실시예 76A의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정으로 실시예 76B의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (m,1 H), 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 196 (M+H).
실시예 76C
실시예 74C의 생성물을 실시예 76B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정으로 실시예 76C의 생성물을 제조하였다. 조화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 76D
N-(7- 플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 76C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정으로 실시예 76B의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.59-6.72 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 355 (M+H).
실시예 77
N-(7- 플루오로 -2,2- 디에틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 77A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논으로 대체하고 아세톤을 2-펜타논으로 대체하여, 실시예 74A의 생성물에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 85:15 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 77A의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.71 (m, 4H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 223 (M+H).
실시예 77B
실시예 74B의 생성물을 실시예 77A의 생성물로 대체하여,
실시예 74C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 77B의 생성물을 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, J=10.9, 2.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (br, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z 224 (M+H).
실시예 77C
실시예 74C의 생성물을 실시예 77B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 77C의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제 하지 않고 사용하였다.
실시예 77D
N-(7- 플루오로 -2,2- 디에틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 77C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.07-7.36 (m, 3H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.63 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 383 (M+H).
실시예 78
N-(7,8- 디플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 78A
2,3-디플루오로페놀 (4.66g, 35.8mmol)과 나트륨 아세테이트(7.2g)의 혼합물을 아세트산 무수물(30㎖) 중에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각 후, 혼합물을 물로 투입하고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 에테르 추출물을 고형 K2CO3와 함께 밤새 격렬하게 교반하였다. 여과한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 상응하는 조 아세테이트를 옅은 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
아세테이트(5.225g, 30.4mmol) 및 AlCl3(7.0g, 52.5mmol)을 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 6N HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 에테르로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(9:1 헥산-에틸 아세테이트 to 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 78A의 생성물 2.349g(45%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (br, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 78B
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 실시예 78A의 생성물로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 78B의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.45 (s, 6H). MS (ESI) m/z 214 (M+H).
실시예 78C
실시예 74B의 생성물을 실시예 78B의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 78C의 생성물을 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.04 (br, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214 (M+H).
실시예 78D
실시예 74C의 생성물을 실시예 78C의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 78D의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 78E
N-(7,8- 디플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 78D의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.90-7.25 (m, 4H), 6.77 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z 373 (M+H).
실시예 79
N-[7-(3,3- 디메틸부틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 79A
CH3CN(150㎖) 중의 3-브로모페놀(10g, 57.8mmol), K2CO3(10.4g, 75.4mmol), 및 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80중량% 용액, 용액 11.2g, 75.2mmol)의 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 에테르에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 에테르성 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 조 말단 알킨 11.54g(95%)을 금색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아세톤(200㎖) 중의 위의 알킨(11.54g, 54.7mmol)의 용액을 5시간 동안 N-클로로석신이미드(9.13g, 68.4mmol) 및 아세트산은(0.91g, 5.45mmol)과 환류시켰다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(97:3 헥산-에틸 아세테이트 내지 94:6 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)하여 실시예 79A의 생성물 7.937g(59%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.17-7.31 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 4.91 (s, 2H).
실시예 79B
실시예 79A로부터의 생성물(7.935g, 32.3mmol)을 에틸렌 글리콜 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 투입하였다. 혼합물을 에테르로 추출한 다음, 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(9:1 헥산-에틸 아세테이트 내지 65:35 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 79B의 생성물 979㎎(13%)을 진한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 2.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z 227 (M+H).
실시예 79C
실시예 79B로부터의 생성물(979㎎, 4.33mmol), 3급 부틸아세틸렌(3㎖, 24.4mmol), CuI(166㎎, 0.872mmol), 트리페닐 포스핀(304㎎, 1.16mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(789㎎, 0.862mmol)의 혼합물을 극초단파 분말하에 트리에틸아민(8㎖) 중에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 휘발물을 진공하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피시켜 실시예 79C의 생성물 741㎎(75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI) m/z 229 (M+H).
실시예 79D
실시예 74B의 생성물을 실시예 79C의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 79D의 생성물을 무색 오일로서 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.50-1.92 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI) m/z 234 (M+H).
실시예 79E
실시예 74C의 생성물을 실시예 79D의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 79E의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 79F
N-[7-(3,3- 디메틸부틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 79E의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (br, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.64-7.30 (m, 6H), 4.93 (m, 1H), 4.05-4.29 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.71-2.04 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). MS (ESI) m/z 393 (M+H).
실시예 80
N-(7-3급 부틸-2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 80A
2,3-디플루오로페놀을 3-3급 부틸페놀로 대체하여, 실시예 78A에 기재한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트-헥산 내지 9:1 에틸 아세테이트-헥산, 용출제 구배)시켜 실시예 80A의 생성물을 진한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (br, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI) m/z 193 (M+H).
실시예 80B
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 실시예 80A의 생성물로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 실시예 80B의 생성물을 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(92:8 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 용출제 구배)로 실시예 80B의 생성물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). MS (ESI) m/z 233 (M+H).
실시예 80C
실시예 74B의 생성물을 실시예 80B의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 80C의 생성물을 옅은 황색 오일로서 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80D
실시예 74C의 생성물을 실시예 80C의 생성물로 대체하여, 실시예 74D의 생성물에 기재한 공정을 사용하여 실시예 80D의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 80E
N-(7-3급 부틸-2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 80D의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재 한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.06 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/z 415 (M+NH4)
실시예 81
N-(2,2- 디에틸 -7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-(1- 메틸 -1H-인다졸-4-일) 우레아
N,N-디메틸포름아미드(2.2㎖) 중의 실시예 77D의 생성물(212㎎, 0.554mmol)의 용액을 60% NaH(28㎎, 0.7mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸 설페이트(0.06㎖, 0.634mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(98:2 디클로로메탄-메탄올, 용출제)로 표제 화합물 109㎎(50%)을 황갈색 발포성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.63 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.58-1.77 (m, 5H), 0.84-0.94 (m, 6H). MS (ESI) m/z 397 (M+H).
실시예 82
N-(7,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 82A
3-브로모페놀을 2,3-디플루오로페놀로 대체하여 실시예 79A에 기재한 공정에 따라 실시예 82A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01-7.23 (m, 2H), 5.02 (s, 2H).
실시예 82B
실시예 82A로부터의 생성물(707㎎, 3.49mmol)을 메탄설폰산(1㎖)과 농축 H2SO4(1㎖)의 혼합물 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 농축하여 실시예 82B의 생성물 351㎎(55%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.70 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 185 (M+H).
실시예 82C
실시예 74B의 생성물을 실시예 82B의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정에 따라 실시예 82C의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z 186 (M+H).
실시예 82D
실시예 74C의 생성물을 실시예 82C의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 82D의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 82E
N-(7,8- 디플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 82D의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H). MS (ESI) m/z 345 (M+H).
실시예 83
N-(7- 플루오로 -2,2- 디프로필 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일 우레 아
실시예 83A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논으로 대체하고 아세톤을 4-헵탄온으로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 구배 용출제)로 실시예 83A의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (m,1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.33 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 251 (M+H), 268 (M+NH4).
실시예 83B
실시예 74B의 생성물을 실시예 83A의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정에 따라 실시예 83B의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (m, 1H), 6.65 (td, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.26-1.58 (m, 8H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 252 (M+H).
실시예 83C
실시예 74C의 생성물을 실시예 83B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정에 따라 실시예 83C의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 83D
N-(7- 플루오로 -2,2- 디프로필 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일 우레 아
실시예 74D의 생성물을 실시예 83C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.60 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 0.91 (m, 6H). MS (ESI) m/z 411 (M+H).
실시예 84
N-(2,2- 디부틸 -7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 84A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논으로 대체하고 아세톤을 5-노난온으로 대체하여, 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 실시예 84A의 생성물을 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 구배 용출제)로 실시예 84A의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.24 (m, 4H), 0.85 (m, 6H). MS (ESI) m/z 279 (M+H).
실시예 84B
실시예 74B의 생성물을 실시예 84A의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한 공정에 따라 실시예 84B의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (td, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.46-1.63 (m, 4H), 1.22-1.35 (m, 8H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 84C
실시예 74C의 생성물을 실시예 84B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 84C의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 84D
N-(2,2- 디부틸 -7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 84C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.61 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (m, 8H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 439 (M+H).
실시예 85
N-(2-3급 부틸-7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 85A
2,4-디하이드록시-3-프로필아세토페논을 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논으로 대체하고 아세톤을 피발알데히드로 대체하여 실시예 74A에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피(95:5 헥산-에틸 아세테이트 내지 4:1 헥산-에틸 아세테이트, 구배 용출제)로 실시예 85A의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.24 (dd, J=13.9, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.01 (s, 9H). MS (ESI) m/z 223 (M+H), 240 (M+NH4).
실시예 85B
실시예 74B의 생성물을 실시예 85A의 생성물로 대체하여, 실시예 74C에 기재한공정에 따라 실시예 85B의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27 및 7.54 (2m, 1H), 6.49-6.69 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.83 및 2.12 (2m, 1H), 1.38 및 1.58 (2m, 1H), 0.96 및 0.98 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 224 (M+H).
실시예 85C
실시예 74C의 생성물을 실시예 85B의 생성물로 대체하여, 실시예 74D에 기재 한 공정을 사용하여 실시예 85C의 생성물을 제조하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 85D
N-(2-3급 부틸-7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 74D의 생성물을 실시예 85C의 생성물로 대체하여, 실시예 74E에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br, 1H), 8.50 및 8.79 (2s, 1H), 8.01 및 8.10 (2s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.19-7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.61-6.95 (m, 3H), 4.89 및 5.04 (2m, 1H), 3.73 및 3.94 (2d, J=10.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.00 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 383 (M+H), 405 (M+Na).
실시예 86
N-(1-에틸-1H- 인다졸 -4-일)-N'-(7- 플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일) 우레아
실시예 77D의 생성물을 실시예 76D의 생성물로 대체하고 디메틸 설페이트를 요오도에탄으로 대체하여, 실시예 81에 기재한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H), 6.75 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 383 (M+H), 405 (M+Na).
실시예 87
N-(2-3급 부틸-7- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-(1- 메틸 -1H-인다졸-4-일) 우레아
실시예 77D의 생성물을 실시예 85D의 생성물로 대체하여, 실시예 81에 대해 기재한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 및 8.75 (2s, 1H), 8.01 (2d, J=0.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.61-6.89 (m, 3H), 4.89 및 5.04 (2m, 1H), 3.99 및 4.01 (2s, 3H), 3.73 및 3.94 (2d, J=10.5 Hz, 1H), 2.13-2.33 (2m, 1H), 1.52-1.81 (2m, 1H), 1.00 (2s, 9H). MS (ESI) m/z 397 (M+H), 419 (M+Na).
실시예 88
N-(2-에틸-2H- 인다졸 -4-일)-N'-(7- 플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일) 우레아
실시예 86에 기재한 공정에 따라, 반응의 부반응으로부터 생성된 생성물로서 수득되는 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.73 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.58-6.65 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 382 (M+H), 405 (M+Na).
실시예 89
N-(7- 플루오로 -2,2-디메틸-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)-N'-[1-(2- 메톡시에틸 )-1H- 인다졸 -4-일] 우레아
실시예 77D의 생성물을 실시예 76D의 생성물로 대체하고 디에틸 설페이트를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여, 실시예 81에 기재한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 3H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.61 (dd, J=10.8, 2.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.51 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z 413 (M+H), 435 (M+Na).
실시예 90
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트 라하이드로퀴놀린 -3-일] 우레아
실시예 90A
4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르(17.50mmol, 5.0g)(Aldrich)를 함유하는 플라스크에 POCl3(45㎖)(Aldrich)을 가하고, 반응물을 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 물질을 얼음 600g 위에 투입하고 격렬하게 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4OH로 중화시키고 에틸 아세테이트(250㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 물질을 SiO2 위에서 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 용출하여 백색 고체(4.6g)를 수율 87%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.73(d, J=7.65Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.68Hz, 1H), 4.39-4.60 (m, 2H), 1.50 (t, J=14.50, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 304 (M+H)+.
실시예 90B
수소화 플라스크 중의 실시예 90A의 생성물(16.50mmol, 5.0g)에 에탄올 및 10% Pd/C(1.0g)(Aldrich)를 가하였다. 반응물에 H2 60psi를 충전시키고, 실온에서 12시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 위에서 정제하고 에틸 아세테이트/헥산(1/1)로 용출시켜 실시예 90B의 생성물(3.12g)을 황색 고체로서 수율 69%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.06 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.40 (t, J=14.62, 7.23Hz, 1H), 3.10(d, J=7.65Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 1.25 (t, J=14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 274 (M+H)+.
실시예 90C
플라스크 속의 실시예 90B의 생성물(2.40mmol, 0.6g)에 디클로로에탄(15㎖), 3-페닐-프로피온알데히드(4.50mmol, 0.60㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 트리아세톡시보로하이드라이드(5.20mmol, 1.10g), 아세트산(14.50mmol, 0.85㎖)을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 물질을 SiO2 위에서 정제하고, 에틸아세테이트/헥산(4/1 내지 1/1)으로 용출시켜 무색 오일(0.27g)을 수율 29%로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.84Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.81Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.51-3.19 (m, 4H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.27 (t, J=14.94, 7.65Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.52 (t, J=14.0, 7.68 Hz, 3H). MS (DCI) m/e 392 (M+H)+.
실시예 90D
플라스크 속의 실시예 90C의 생성물(1.0mmol, 0.39g)에 테트라하이드로푸란(40㎖) 및 1M LiOH(20㎖)를 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물질을 시트르산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 고체(0.26g)를 수율 72%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.34-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.84Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.81Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.51-3.19 (m, 2H), 3.05-2.82 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63 (t, J=14.94, 7.63Hz, 2H), 2.01-1.89 (m2H). MS (DCI) m/e 364 (M+H)+.
실시예 90E
실시예 90D의 생성물(0.80mmol, 0.275g)을 함유하는 플라스크에 3급 부탄올(10㎖), 트리에틸 아민(0.90mmol, 0.12㎖)(Aldrich) 및 디페닐포스포르아지드(0.80mmol, 0.18㎖)(Aldrich)를 가하고, 반응물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 혼합물을 SiO2 상에서 정제하고 에틸 아세테이트/헥산(4/1)으로 용출하여 황색 오일(0.24g)을 수율 73%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.30-7.08 (m, 5H), 7.04 (d, J=7.46Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 3H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 1H), 2.85 (t, J=14.92, 7.49Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 435 (M+H)+.
실시예 90F
메틸 4-[({[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 90E의 생성물(1.60mmol, 0.68g)을 함유하는 플라스크에 메틸렌 클로라이드(10㎖), 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 넣고, 디이소프로필에틸아민(3.30mmol, 0.57㎖)을 실시예 24D의 생성물(1.60mmol, 0.52g)과 함께 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트/헥산(3/1)으로 SiO2 위에서 정제하여 황색 고체(0.56g)를 수율 64%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.48 (t, J=16.28, 8.48Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 6H), 6.80 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 3H), 3.11-2.82 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.69 (t, J=14.92, 7.46Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H). MS (DCI) m/e 552 (M+H)+.
실시예 90G
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일] 우레아
실시예 90F의 생성물(1.0mmol, 0.56g)을 함유하는 플라스크에 메탄올(20㎖), 메탄올 중의 5N NaOH(1㎖)를가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(75㎖)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 헥산(30㎖)으로 세척하고, 진공 오븐 속에서 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 갈색 고체(0.26g)를 수율 38%로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.14, 15.94Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 7H), 6.79 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.57 (d, J=13.90Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.10 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.81 (d, J=13.0Hz, 1H), 2.66 (t, J=15.60, 8.60Hz, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H). MS (APCI) m/e 494 (M+H)+. C27H26N5OCF3에 대한 계산치: C 65.71, H 5.31, N 14.19; 실측치: C 65.31, H 5.64, N 14.12.
실시예 91
N-(1-벤질-7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 91A
4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 7-플루오로-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 실시예 90A에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91A의 생성물을 제조하였다. 생성물은 66%로 수득된 황색 고체(3.6g)였다. 1H NMR (300 Mz, CDCl3) d ppm 7.12 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J=14.00, 7.03Hz, 1H), 3.05(d, J=7.60Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H),1.30 (t, J=14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 220 (M+H)+.
실시예 91B
실시예 90A의 생성물을 실시예 91A의 생성물로 대체하여, 실시예 90B에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91B의 생성물을 제조하였다. 생성물은 74%로 수득된 오렌지색 고체였다. 1H NMR (300 Mz, CDCl3) δ ppm 7.12 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J=14.00, 7.03Hz, 1H), 3.05(d, J=7.60Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.30 (t, J=14.0, 7.50Hz, 3H). MS (DCI) m/e 220 (M+H)+.
실시예 91C
3-페닐-프로피온알데히드를 벤즈알데히드로 대체하고 실시예 90B의 생성물을 실시예 91B의 생성물로 대체하여, 실시예 90C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91C의 생성물을 제조하였다. 생성물은 수율 42%로 수득된 백색 고체(1.2g)였다. 1H NMR (300 Mz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.21 (m, 5H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 3H), 1.30-1.22 (m, 3H). MS (DCI) m/e 314 (M+H)+.
실시예 91D
실시예 90C의 생성물을 실시예 91C의 생성물로 대체하여, 실시예 90D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91D의 생성물을 제조하였다. 생성물은 72%로 수득된 무색 오일(0.25g)이었다. 1H NMR (300 Mz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.19 (m, 5H), 6.72-6.64 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H) MS (DCI) m/e 286 (M+H)+.
실시예 91E
실시예 90D의 생성물을 실시예 91D의 생성물로 대체하여, 실시예 90E에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91E의 생성물을 제조하였다. 생성물은 58%로 수득된 무색 오일(0.35g)이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.22 (m, 5H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.49-6.45 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.47 (d, J=8.18Hz, 1H), 3.51-3.28 (m, 1H), 3.12 (dd, J=16.61, 8.15Hz, 1H), 2.69 (dd, J=17.30, 4.75Hz, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (DCI) m/e 357 (M+H)+.
실시예 91F
메틸 4-({[(1-벤질-7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)아미노]카보닐}아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 90E의 생성물을 실시예 91E의 생성물로 대체하여, 실시예 90F에 기재한 공정을 사용하여 실시예 91F의 생성물을 제조하였다. 생성물은 34%로 수득된 백색 고체(0.16g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (d, J=7.40Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.20 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.40, 3.10Hz, 1H), 6.80 (t, J=8.40, 3.0Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (d, J=11.50Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.18 (dd, J=8.,40, 16.28Hz, 1H), 2.79 (dd, J=8.28, 16.62Hz, 1H). MS (DCI) m/e 474 (M+H)+.
실시예 91G
N-(1-벤질-7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 90F의 생성물을 실시예 91F의 생성물로 대체하여, 실시예 90G에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 68%로 수득된 백색 고체(0.12g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.32-7.12 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9.50, 3.06Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.48, 3.06Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.55 (d, J=11.50Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.16 (dd, J=8.,40, 16.28Hz, 1H), 2.76 (dd, J=8.28, 16.62Hz, 1H). MS (ESI) m/e 416 (M+H)+. C24H22N5OF에 대한 계산치: C 69.38, H 5.34, N 16.86; 실측치: C 69.77, H 4.98, N 16.63.
실시예 92
N-[1-벤질-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 92A
4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 4-하이드록시-7-트리플루오로메톡시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 실 시예 90A에 기재한 공정을 사용하여 실시예 92A의 생성물을 제조하였다. 생성물은 60%로 수득된 백색 고체(3.18g)였다. 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.25-8,17 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.30Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 1.47 (t, J=12.0Hz, 3H). MS (DCI) m/e 320 (M+H)+.
실시예 92B
실시예 90A의 생성물을 실시예 92A의 생성물로 대체하여, 실시예 90B에 기재한 공정을 사용하여 실시예 92B의 생성물을 제조하였다. 생성물은 70%로 수득된 백색 고체(1.62g)였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.35-7.15 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.30-4.11 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 3H), 1.05-1.40 (m, 3H). MS (DCI) m/e 289 (M+H)+.
실시예 92C
3-페닐-프로피온알데히드를 벤즈알데히드로 대체하여, 실시예 90C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 92C의 생성물을 제조하였다. 생성물은 71%로 수득된 백색 고체(1.62g)였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.36-7.22 (m, 5H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.84 (d, J=11.87Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.82Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22- 4.11 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 1.23 (t, J=3.39, 7.12Hz, 3H). MS (DCI) m/e 380 (M+H)+.
실시예 92D
실시예 90C의 생성물을 실시예 92C의 생성물로 대체하여, 실시예 90D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 92D의 생성물을 제조하였다. 생성물은 72%로 수득된 백색 고체(1.82g)였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72-7.34 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.81Hz, 1H), 6.51 (d, J=19.15Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.62-3.30 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 3H). MS (DCI) m/e 352 (M+H)+.
실시예 92E
실시예 90D의 생성물을 실시예 92D의 생성물로 대체하여, 실시예 90E에 기재한 공정을 사용하여 실시예 92E의 생성물을 제조하였다. 생성물은 56%로 수득된 백색 고체(0.92g)였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.42-7.22 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.53 (d, J=12.21Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.10 (dd, J=3.73, 15.94Hz, 1H), 2.73 (dd, J=3.05, 15.94Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (DCI) m/e 423 (M+H)+.
실시예 92F
메틸 4-[({[1-벤질-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 90E의 생성물을 실시예 92E의 생성물로 대체하여, 실시예 90F에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 61%로 수득된 백색 고체(0.82g)였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.09-7.95 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.80, 15.94Hz, 1H), 7.12-7.31 (m, 6H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.54-6.87 (m, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.58 (dd, J=2.37, 11.87Hz, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J=4.41, 11.62Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H). MS (DCI) m/e 540 (M+H)+.
실시예 92G
N-[1-벤질-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 90F의 생성물을 실시예 92F의 생성물로 대체하여, 실시예 90F에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 70%로 수득된 황갈색 고체(0.62g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.40Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 4.01-4.04 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.11-3.42 (m, 2H), 2.76 (dd, J=8.30, 16.50Hz, 1H). MS (ESI) m/e 465 (M+H)+. C25H22N5OF3에 대한 계산치: C 64.51, H 4.76, N 15.05; 실측치: C 61.90, H 4.82, N 15.16.
실시예 93
N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 93A
4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르를 6-3급 부틸-4-하이드록시-퀴놀린-3-카복실산 에틸 에스테르로 대체하여, 실시예 90A에 기재한 공정을 사용하여 실시예 93A의 생성물을 제조하였다. 생성물은 69%로 수득된 황색 오일(3.17g)이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.00Hz, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 1.47 (m, 3H). MS (APCI) m/e 292 (M+H)+.
실시예 93B
실시예 90A의 생성물을 실시예 93A의 생성물로 대체하여, 실시예 90B에 기재한 공정을 사용하여 실시예 93B의 생성물을 제조하였다. 생성물은 58%로 수득된 백색 고체(1.62g)였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.80Hz,1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (m, 3H). MS (APCI) m/e 262 (M+H)+.
실시예 93C
실시예 90B의 생성물을 실시예 93B의 생성물로 대체하고 3-페닐-프로피온알데히드를 벤즈알데히드로 대체하여, 실시예 90C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 93C의 생성물을 제조하였다. 생성물은 64%로 수득된 백색 고체(1.12g)였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.14 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.80Hz,1H), 4.43 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (m, 3H).
MS (APCI) m/e 352 (M+H)+.
실시예 93D
실시예 90C의 생성물을 실시예 93C의 생성물로 대체하여, 실시예 90D에 기재 한 공정을 사용하여 실시예 93D의 생성물을 제조하였다. 생성물은 96%로 수득된 백색 고체(1.02g)였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.16 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.80Hz,1H), 4.45 (s, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 1.26 (s, 9H). MS (APCI) m/e 324 (M+H)+.
실시예 93E
실시예 90D의 생성물을 실시예 93D의 생성물로 대체하여, 실시예 90E에 기재한 공정을 사용하여 실시예 93E의 생성물을 제조하였다. 생성물은 53%로 수득된 백색 고체(0.42g)였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.22 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.50 (d, J=12.20Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.11 (dd, J=3.80, 16.0Hz, 1H), 2.78 (dd, J=3.80, 16.0Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s,9H). MS (DCI) m/e 423 (M+H)+.
실시예 93F
메틸 4-({[(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)아미노]카보닐}아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 90E의 생성물을 실시예 93E의 생성물로 대체하여, 실시예 90F에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 42%로 수득된 백색 고 체(0.26g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.84Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 7.00-6.99 (m, 3H), 6.60-6.48 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.39 (dd, J=7.80, 16.20Hz, 1H), 3.27 (dd, J=7.80, 16.20Hz, 1H), 3.14 (dd, J=7.80, 16.20Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7.80, 16.20Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (APCI) m/e 512 (M+H)+.
실시예 93G
N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 90F의 생성물을 실시예 93F의 생성물로 대체하여, 실시예 90G에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 71%로 수득된 황갈색 고체(0.16g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.57-6.45 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.37 (dd, J=7.80, 16.20Hz, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 3.14 (dd, J=7.82, 16.27Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7.81, 16.17Hz, 1H), 1.26 (s, 9H). MS (APCI) m/e 454 (M+H)+. C28H31N5O에 대한 계산치 : C 74.14, H 6.89, N 15.44; 실측치: C 74.32, H 6.64, N 15.12.
실시예 94
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일] 우레아
실시예 94A
실시예 90B의 생성물을 실시예 92B의 생성물로 대체하여, 실시예 90C에 기재한 공정을 사용하여 실시예 94A의 생성물을 제조하였다. 생성물은 48%로 수득된 무색 오일(0.94g)이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32-7.18 (m, 5H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.41 (d, J=11.53Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.47-3.17 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.68 (t, J=7.12, 11.47Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.27 (t, J=4.07, 7.12Hz, 3H). MS (DCI) m/e 408 (M+H)+.
실시예 94B
실시예 90C의 생성물을 실시예 94A의 생성물로 대체하여, 실시예 90D에 기재한 공정을 사용하여 실시예 94B의 생성물을 제조하였다. 생성물은 84%로 수득된 백색 고체(1.24g)이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32-7.18 (m, 5H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.42 (d, J=8.82, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.67 (t, J=7.12, 15.46Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). MS (DCI) m/e 380 (M+H)+.
실시예 94C
실시예 90D의 생성물을 실시예 94B의 생성물로 대체하여, 실시예 90E에 기재한 공정을 사용하여 실시예 94C의 생성물을 제조하였다. 생성물은 72%로 수득된 황색 오일(0.92g)이었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.25-76.98 (m, 5H), 7.01 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.80Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS (DCI) m/e 451 (M+H)+.
실시예 94D
메틸 4-[({[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일]아미노} 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 90E의 생성물을 실시예 94C의 생성물로 대체하여, 실시예 90F에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 42%로 수득된 황색 고체(0.65g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 8.16(s, 1H), 7.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.14-7.41 (m, 7H), 6.85 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 5H), 3.44 (dd, J=3.0, 12.0Hz, 1H), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.73 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H). MS (DCI) m/e 568 (M+H)+.
실시예 94E
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1-(3- 페닐프로필 )-7-( 트리플루오로메톡시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -3-일] 우레아
실시예 90F의 생성물을 실시예 94D의 생성물로 대체하여, 실시예 90G에 기재한 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 71%로 수득된 황갈색 고체(0.36g)였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.45Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.47Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.79Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.80Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.50 (dd, J=2.03, 11.19Hz, 1H), 3.34-3.21 (m, 4H), 3.13 (dd, J=5.08, 16.61Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 2H). MS (DCI) m/e 510 (M+H)+. C27H27N5O2F3에 대한 계산치: C 63.52, H 5.33, N 13.72; 실측치: C 63.19, H 5.42, N 13.54.
실시예 95
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 우레아
실시예 95A
Boc-4-아미노-1,2,3,4 테트라하이드로퀴놀린(0.9g, 3.6mMol)을 아세토니트릴 25㎖, 37% 수성 포름알데히드(25.5mMol) 1.9㎖에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(17.9mMol) 3.8g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 반응 혼합물을 물 25㎖로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 진공하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 디클로로메탄을 가하고, 용매를 증발시켜 실시예 95A의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.11 - 7.25 (m, 2 H) 6.70 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.61 - 6.68 (m, 1 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 1.98 - 2.19 (m, 2 H) MS (DCI/NH3) m/z 163.0 (M+H)+.
실시예 95B
메틸 4-({[(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)아미노] 카보닐 }아미 노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
실시예 95A로부터의 화합물 0.23g(1.4mMol), N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 24D로부터의 화합물 0.48g(1.4mMol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.5㎖(2.8mMol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 침전시키고, 여과시켜 고체를 회수하고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 재현탁시키고, 용매로서 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올까지의 구배를 사용한 실리카상 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 7.91 (dd, J=7.80, 0.68 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 2 H) 6.59 - 6.71 (m, 3 H) 4.74 - 4.85 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H).
실시예 95C
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-(1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일) 우레아
실시예 95B에서 수득한 화합물을 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖에 용해시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 침전물을 회수하였다. 침전된 화합물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올에 재용해시키고, 디클로로메탄으로부터 용매로서 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올까지의 구배를 사용한 실리카상 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 제 공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.07 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 6.58 - 6.72 (m, 3 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 322.0 (M+H)+.
실시예 96
N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 96A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 24.7g(0.14Mol)의 용액을 디클로로메탄 150㎖ 중의 4-3급 부틸아닐린 21.5g(0.14Mol)과 K2CO3 39.8g(0.29Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖를 서서히 가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 실시예 96A의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 3.73 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.93 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 1.25 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 283.9 (M+H)+.
실시예 96B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 33㎖(33mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 실시예 96A로부터의 화합물 9.2g(32.4mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 150㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 96B의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 3.59 (t, J=4.41 Hz, 2 H) 3.05 (t, J=4.41 Hz, 2 H) 1.26 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 204.0 (M+H)+.
실시예 96C
트리플루오로메탄설폰산[CAS number 1493-13-6] 5.0g(33mMol)을 디클로로에탄 200㎖ 중의 실시예 96B로부터의 화합물 7.0g(35mMol)의 용액에 가하고, 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 오일을 헥산 내지 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트의 구배를 갖는 섬광 크로마토그래피에 의 해 추가로 정제하여 실시예 96C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (d, J=2.37 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 3.39 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 2.45 - 2.52 (m, 2 H) 1.21 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 204.0 (M+H)+.
실시예 96D
실시예 96C로부터의 화합물 0.25g(1.2mMol), 벤질 브로마이드 0.32g(1.8mMol), N-메틸-2-피롤리딘온 2.0㎖ 중의 N,N-디이소프로필에틸아민 0.3㎖(1.8mMol)의 반응 혼합물을 밀봉된 관 속에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 50㎖를 가하고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 내지 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 96D의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (t, J=2.54 Hz, 1 H) 7.40 (dt, J=8.90, 2.84 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 4 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.55 - 3.62 (m, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 1.19 - 1.22 (m, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 294.1 (M+H)+ .
실시예 96E
피리딘 1.5㎖ 중의 실시예 96D로부터의 화합물 0.22g(0.75mMol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.3g(3.75mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 층을 물로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 96E의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 4 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.26 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 1.21 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 323.1 (M+H)+.
실시예 96F
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 96E로부터의 화합물 0.25g(0.75mMol)과 라니 니켈 2g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 96G
N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 96F로부터의 화합물 0.2g(0.75mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.26㎖(1.5mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.25g(0.75mMol)을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 여액을 에틸 아세테이트에 용해화시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 최종 화합물을 용매 시스템으로서 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올까지의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 6.75 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 4.78 - 4.85 (m, 1 H) 4.44 - 4.61 (m, 2 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 3.17 (s, 1 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 454.2 (M+H)+.
실시예 97
N-(1-벤질-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 97A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 24.7g(0.14Mol)의 혼합물을 디클로로메탄 150㎖ 중의 4-메톡시아닐린 17.2g(0.14Mol)과 K2CO3 39.8g(0.29Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖에 서서히 가하고, 유기 상을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 97A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 5 H) 2.91 (t, J=6.44 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 257.9 (M+H)+.
실시예 97B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 33㎖(33mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 실시예 97A로부터의 화합물 8.5g(33mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 150㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 97B의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (t, J=4.41 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=4.41 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 177.9 (M+H)+.
실시예 97C
트리플루오로메탄설폰산[CAS No. 1493-13-6] 5.0g(33mMol)을 디클로로에탄 200㎖ 중의 실시예 97B로부터의 화합물 6.2g(35mMol)의 용액에 가하고, 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 오일을 헥산으로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트까지의 구배를 갖는 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 실시예 97C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 2.39 - 2.60 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 178.0 (M+H)+.
실시예 97D
N-메틸-2-피롤리딘온 0.6g(3.6mMol) 중의 실시예 97C로부터의 화합물 0.4g(2.4mMol), 벤질 브로마이드 0.6g(3.6mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.6㎖(3.4mMol)의 반응 혼합물을 밀봉된 관 속에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 50㎖를 가하고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 97D의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.37 (m, 4 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.21 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=9.16, 3.39 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.69 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 268.0 (M+H)+.
실시예 97E
피리딘 3.0㎖ 중의 실시예 97D로부터의 화합물 0.5g(1.9mMol), 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.8g(9.4mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 97E의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 5 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 6.79 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.62 - 6.69 (m, 1 H) 4.43 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.77 (t, J=6.61 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 297.1 (M+H)+.
실시예 97F
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 97E로부터의 화합물 0.4g(1.4mMol)과 라니-니켈 2g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 촉매를 반응물로부터 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 269.0 (M+H)+.
실시예 97G
N-(1-벤질-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 97F로부터의 화합물 0.34g(1.3mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.5㎖(2.9mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.46g(1.4mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 hgl수하였다. 여액을 에틸 아세테이트에 용해화시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키 고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 용매 시스템으로서 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올까지의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.21 - 7.37 (m, 6 H) 7.06 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.71 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 6.52 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 4.77 - 4.88 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 428.0 (M+H)+.
실시예 98
N-[1-( 사이클로헥실메틸 )-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 98A
디클로로에탄 2㎖에, 실시예 97C로부터 수득한 화합물 0.4g(2.3mMol)과 사이 클로헥산카복스알데히드 0.8g(6.8mMol) 및 1방울의 빙초산을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.4g(6.6mMol)을 가하고, 반응을 18시간 동안 지속하였다. 디클로로메탄 100㎖를 가한 다음, 10% NaHCO3, 물로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 98A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 6.80 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 2 H) 3.11 (d, J=7.12 Hz, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 1.62 - 1.78 (m, 6 H) 1.10 - 1.25 (m, 3 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H). ). MS (DCI/NH3) m/z 274.1 (M+H)+.
실시예 98B
피리딘 2.0㎖ 중의 실시예 98A로부터의 화합물 0.4g(1.5mMol), 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.6g(7.5mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 98B의 생성물 을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.99, 3.22 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.13 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 1.51 - 1.79 (m, 6 H) 1.06 - 1.30 (m, 3 H) 0.76 - 1.04 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 303.1 (M+H)+.
실시예 98C
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 98B로부터의 화합물 0.4g(1.3mMol)과 라니 니켈 2g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 275.2 (M+H)+.
실시예 98D
N-[1-( 사이클로헥실메틸 )-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 98C로부터의 화합물 0.25g(0.9mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.3㎖(1.7mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.3g(0.9mMol)을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해화시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를잔사에 가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 용매 시스템으로서 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중의 20% 메탄올의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.69 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.05 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 3 H) 6.54 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 4.76 (ddd, J=7.29, 4.24, 4.07 Hz, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 3.03 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 1.62 - 1.78 (m, 6 H) 1.13 - 1.26 (m, 3 H) 0.88 - 1.03 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 434.1 (M+H)+.
실시예 99
N-(1-벤질-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 99A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 27.7g(0.16Mol)의 혼합물을 디클로로메탄 150㎖ 중의 4-플루오로아닐린 18.0g(0.16Mol)과 K2CO3 45.0g(0.33Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖를 서서히 가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 99A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 3.73 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.94 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 245.8 (M+H)+.
실시예 99B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 12㎖(12mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중의 실시예 99A로부터의 화합물 2.9g(12mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 99B의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 3.62 (t, J=4.41 Hz, 2 H) 3.08 (t, J=4.58 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 165.9 (M+H)+.
실시예 99C
트리플루오로메탄설폰산[CAS No. 1493-13-6] 5.0g(33mMol)을 디클로로에탄 200㎖ 중의 실시예 99B로부터의 화합물 5.0g(30mMol)의 용액에 가하고, 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 수득한 오일을 헥산으로부터 헥산 중의 35% 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 실시예 99C의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 - 7.27 (m, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 165.9 (M+H)+.
실시예 99D
N-메틸-2-피롤리딘온 2.0㎖ 중의 실시예 99C로부터의 화합물 0.2g(1.2mMol), 벤질 브로마이드 0.32g(1.8mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.3㎖(1.8mMol)의 반응 혼합물을 밀봉된 관 속에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄 50㎖를 가하고, 물 및 포화 NaCl로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트까 지의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 99D의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=9.32, 4.24 Hz, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 2.67 - 2.73 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 256.0 (M+H)+.
실시예 99E
피리딘 1.5㎖ 중의 실시예 99D로부터의 화합물 0.25g(1.0mMol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.35g(5.0mMol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 층을 물로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에 재현탁시키고 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 피리딘 1㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물 0.1㎖를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 헥사 중의 30% 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 99E의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (dd, J=9.83, 3.05 Hz, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H) 7.13 (ddd, J=9.32, 8.14, 3.22 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.16, 4.75 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 3.37 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z 313.0 (M+H)+.
실시예 99F
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 99E로부터의 화합물 0.25g(0.8mMol)과 라니 니켈 2g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 257.1 (M+H)+.
실시예 99G
N-(1-벤질-6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 99F로부터의 화합물 0.2g(0.8mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.26㎖(1.5mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.25g(0.75mMol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상 을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 용매 시스템으로서 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올의 구배를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.69 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 6 H) 7.07 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=9.49, 3.05 Hz, 1 H) 6.87 (td, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=9.16, 4.75 Hz, 1 H) 4.83 - 4.90 (m, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H). MS ESI m/z 416.1 (M+H)+.
실시예 100
N-[8- 클로로 -1-(3- 메틸부틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
실시예 100A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 7.1g(0.04Mol)의 혼합물을 디클로로메탄 100㎖ 중의 2-클로로아닐린 5.0g(0.04Mol)5.0g(0.04Mol)과 K2CO3 11.0g(0.08Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖를 서서히 가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 100A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.06 (td, J=7.71, 1.53 Hz, 1 H) 3.72 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=6.61 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 261.9 (M+H)+.
실시예 100B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 35㎖(35mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중의 실시예 100A로부터의 화합물 9.0g(34mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 100B의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.14, 1.36 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 4.04 (t, J=4.75 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 181.9 (M+H)+.
실시예 100C
트리플루오로메탄설폰산[1493-13-6] 5.0g(33mMol)을 디클로로에탄 200㎖ 중의 실시예 100B로부터의 화합물 6.0g(33mMol)에 가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 오일을 헥산으로부터 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트까지의 구배를 갖는 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 실시예 100C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (ddd, J=7.80, 1.36, 0.68 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 3.51 (td, J=7.12, 2.37 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 181.9 (M+H)+.
실시예 100D
디클로로에탄 2㎖에, 실시예 100C로부터 수득한 화합물 0.15g(0.8mMol)과 이소발레르알데히드 0.2g(2.4mMol) 및 빙초산 1방울을 혼합하여 실온에서 30분 동안 혼합하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.8g(4mMol)을 가하고, 반응을 55℃에서 18시간 동안 지속하였다. 디클로로메탄 100㎖를 가한 다음, 10% NaHCO3, 5% 시트르산, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 핵센 중의 50% 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 100D의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=7.80, 1.70 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.65 - 2.73 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 3 H) 0.92 (d, J=6.44 Hz, 6 H). MS (DCI/NH3) m/z 252.0 (M+H)+.
실시예 100E
피리딘 2.0㎖ 중의 실시예 100D로부터의 화합물 0.25g(1.0mMol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.35g(5.0mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 층을 물로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 피리딘 1㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물 0.1㎖를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 100E의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.97, 1.53 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 3.22 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 2 H) 2.92 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 1.50 - 1.64 (m, 3 H) 0.90 (d, J=6.44 Hz, 6 H). MS (DCI/NH3) m/z 309.1 (M+H)+.
실시예 100F
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 100E로부터의 화합물 0.25g(0.8mMol)과 라니 니켈 2g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS (DCI/NH3) m/z 253.0 (M+H)+.
실시예 100G
N-[8- 클로로 -1-(3- 메틸부틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H- 인다졸 -4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 100F로부터의 화합물 0.2g(0.8mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.26㎖(1.5mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.25g(0.75mMol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상 을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 용매 시스템으로서 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올의 구배를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.68 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.06 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 4.84 - 4.91 (m, 1 H) 3.16 - 3.21 (m, 1 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.52 - 1.68 (m, 3 H) 0.92 (dd, J=6.44, 1.36 Hz, 6 H). MS ESI m/z 412.1 (M+H)+.
실시예 101
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일] 우레아
실시예 101A
7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아민 4.0g(18.9mMol), 디-3급 부틸 디카보네이트 6.2g(28.4mMol), 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 2N NaOH 10㎖를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 물 및 포화 NaCl로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 화합물을 용매로서 헥산으로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트까지의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 101A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1 H) 8.89 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.08 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.99, 1.87 Hz, 1 H) 1.56 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 313.0 (M+H)+.
실시예 101B
메탄올 135㎖ 중의 실시예 101A로부터의 화합물 2.7g(8.7mMol)과 라니 니켈 27g을 파르 진탕기 속에서 H2 45psi하에 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 6.68 - 6.77 (m, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 3.22 (td, J=5.68, 1.86 Hz, 2 H) 1.70 - 1.90 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 317.0 (M+H)+.
실시예 101C
아세토니트릴 3㎖ 중의 실시예 101B로부터의 화합물 0.3g(0.95mMol), 37% 수 성 포름알데히드 0.5㎖(6.6mMol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.0g(4.7mMol)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 7:1 헥산:에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 디옥산 중의 4N HCl 1㎖를 잔사에 가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올을 가하고, 용매를 증발시켜 실시예 101C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 4.54 (t, J=4.24 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.10 - 2.36 (m, 2 H).
실시예 101D
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[1- 메틸 -7-( 트리플루오로메틸 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일] 우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 101C로부터의 화합물 0.2g(0.8mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.26㎖(1.5mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.25g(0.75mMol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상 을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 최종 화합물을 디클로로메탄으로부터 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 20% 메탄올의 구배를 사용한 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J=0.68 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 6.88 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.00 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H). MS ESI m/z 390.1 (M+H)+.
실시예 102
N-[7-(3,3- 디메틸부틸 )-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
실시예 102A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 25.5g(0.15Mol)의 혼합물을 디클로로메탄 150㎖ 중의 3-브로모아닐린 25.0g(0.15Mol)과 K2CO3 41.0g(0.30Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖를 서서히 가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여, 실시예 102A의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.17 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.94 (t, J=6.44 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 305.9 (M+H)+.
실시예 102B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 28㎖(28mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 실시예 102A로부터의 화합물 8.5g(28mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 150㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 실시예 102B의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.56 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 3 H) 3.65 (t, J=4.58 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=4.58 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 225.7 (M+H)+.
실시예 102C
트리플루오로메탄설폰산[CAS No. 1493-13-6] 5.0g(33mMol)을 디클로로에탄 250㎖ 중의 실시예 102B의 화합물 28mMol의 용액에 가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 수득한 오일을 헥산으로부터 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트까지 그리고 이어서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 실시예 102C의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.98 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H) 3.44 (td, J=7.12, 2.03 Hz, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 225.9 (M+H)+.
실시예 102D
디클로로에탄 1㎖ 중의 실시예 102C로부터의 생성물 0.25g(1.1mMol), 파라포름알데히드 0.23g(7.7mMol) 및 몇 방울의 빙초산의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.1g(5.5mMol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가한 다음, 10% NaHCO3, 5% 시트르산, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 102D의 생성물을 수득하였다.
실시예 102E
실시예 102D로부터의 화합물 0.3g(1.3mMol), 3,3-디메틸-1-부틴 0.16g(2mMol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 46㎎(0.07mMol), CuCl 12㎎(0.07mMol), 트리페닐포스핀 68㎎(0.26mMol), N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 중의 트리에틸아민 1.5㎖의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 102E의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.36 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=7.80, 1.36 Hz, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 1.32 (s, 9 H). MS (DCI/NH3) m/z 242.0 (M+H)+.
실시예 102F
피리딘 4㎖ 중의 실시예 102E로부터의 화합물 0.2g(0.9mMol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.4g(5mMol의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 플러그를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 실시예 102F의 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS m/z 271.0 (M+H)+.
실시예 102G
메탄올 중의 7N NH3 10㎖ 중의 실시예 102F로부터의 화합물 0.15g(0.6mMol)과 라니 니켈 1.0g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 주위 온도에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS m/z 247.3 (M+H)+.
실시예 102H
N-[7-(3,3- 디메틸부틸 )-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일]-N'-1H-인다졸-4- 일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 102G로부터의 화합물 0.15g(0.6mMol), ,N-디이소프로필에틸아민 0.26㎖(1.5mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.2g(0.6mMol)을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물 및 포 화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 용매 시스템으로서 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.70 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.14, 3.39 Hz, 2 H) 6.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.43 - 6.50 (m, 2 H) 4.72 - 4.82 (m, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.42 (ddd, J=8.48, 4.75, 4.41 Hz, 2 H) 0.94 (s, 9 H). MS ESI m/z 406.2 (M+H)+.
실시예 103
N-(7- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
실시예 103A
디클로로메탄 50㎖ 중의 3-브로모프로피오닐 클로라이드 35.0g(0.2Mol)의 혼합물을 디클로로메탄 150㎖ 중의 3-플루오로아닐린 22.7g(0.2Mol)과 K2CO3 55.0g(0.4Mol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 100㎖를 서서히 가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 103A의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 7.61 (dt, J=11.78, 2.08 Hz, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 3.73 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=6.27 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 245.8 (M+H)+.
실시예 103B
테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 3급 부톡사이드 15㎖(15mMol)를 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 실시예 103A로부터의 화합물 3.7g(15mMol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 150㎖를 가하고, 유기 상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 103C
트리플루오로메탄설폰산[CAS No. 1493-13-6] 2.0g(13.3mMol)을 디클로로에탄 200㎖ 중의 실시예 103B로부터의 화합물 2.3g(14mMol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 교반하고, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 수득한 오일을 헥산으로부터 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트까지에 이 어서 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하여 실시예 103C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (dd, J=8.82, 6.78 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 6.50 (dd, J=11.53, 2.37 Hz, 1 H) 6.39 (td, J=8.73, 2.54 Hz, 1 H) 3.44 (td, J=7.12, 2.03 Hz, 2 H) 2.49 - 2.54 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 166.0 (M+H)+.
실시예 103D
디클로로에탄 1㎖ 중의 실시예 103C로부터의 생성물 0.35g(2.0mMol), 파라포름알데히드 0.4g(13.3mMol) 및 한 방울의 빙초산의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 2.1g(10mMol)을 가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가한 다음, 10% NaHCO3, 5% 시트르산, 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산으로부터 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 실시예 103D의 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 180.0 (M+H)+.
실시예 103E
피리딘 2.0㎖ 중의 실시예 103D로부터의 화합물 0.35g(2.0mMol), 메톡실아민 하이드로클로라이드 0.85g(10mMol)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 층을 물로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 실리카 플러그를 통하여 여과하여 실시예 103E의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (dd, J=8.65, 6.95 Hz, 1 H) 6.39 - 6.46 (m, 1 H) 6.35 (dd, J=12.04, 2.54 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.17 (t, J=6.61 Hz, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 2.86 (t, J=6.44 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z 209.0 (M+H)+.
실시예 103F
메탄올 중의 7N NH3 20㎖ 중의 실시예 103E로부터의 화합물 0.4g(2.0mMol)과 라니 니켈 4g을 파르 진탕기 속에서 H2 60psi하에 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응물로부터 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고, 용매를 증발시키고, 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 103G
N-(7- 플루오로 -1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일)-N'-1H- 인다졸 -4-일우레아
N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 중의 실시예 103F로부터의 화합물 0.3g(1.7mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.58㎖(3.3mMol) 및 실시예 24D로부터의 화합물 0.5g(1.7mMol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고, 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔사를 용매 시스템으로서 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-D5) δ ppm 14.36 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H) 8.47 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.46 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.08 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 6.45 (td, J=8.29, 2.15 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J=12.43, 1.99 Hz, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H). MS ESI m/z 340.1 (M+H)+.
실시예 104
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -2-일) 메틸 ] 우레아
실시예 104A
디에틸 옥살레이트 11.8g(80.6mMol)과 2'-하이드록시-5'-메틸아세토페논 5.5g(36.6mMol)의 혼합물을 13% 나트륨 에톡사이드/ 에탄올(110mMol) 56㎖에 20분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 50㎖와 디에틸 에테르 50㎖를 가하고, 현탁액을 교반하고, 농축 HCl(8-10㎖)을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaCl로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트로부터 오일을 재건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 빙초산 44㎖와 농축 HCl 12㎖에 용해시키고, 반응물을 여과하여 회색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 - 7.85 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 2.44 (s, 3 H). MS ESI m/z 205.0 (M+H)+.
실시예 104B
실시예 104A로부터의 화합물 3.5g(17.1mMol)을 빙초산 50㎖와 10% Pd/C 0.35g에 용해시키고, 70℃, H2 60psi에서 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 세척하고, 용매를 증발시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 6.83 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 4.71 (dd, J=8.48, 3.39 Hz, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H). MS ESI m/z 210.1 (M+NH4)+.
실시예 104C
실시예 104B로부터의 화합물 3.3g(17mMol)을 디클로로메탄 60㎖, N,N-디메틸포름아미드 0.1㎖에 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 4.5㎖를 가하고, 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 0.5M NH3 100㎖를 가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고, 용매를 증발시켜 실시예 104C의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=8.99, 3.22 Hz, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 2.62 (dt, J=16.53, 5.30 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H). MS ESI m/z 192.1 (M+H)+.
실시예 104D
실시예 104C로부터의 화합물 1.0g(5.2mMol)을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M LiAlH4 16㎖(16mMol)를 서서히 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 1㎖, 테트라하이드로푸란 30㎖에 이어 5% NaOH 3㎖를 적가하였다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 50㎖를 잔사에 가하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 실시예 104D의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 6.58 - 6.63 (m, 1 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 1.50 - 1.68 (m, 1 H). MS ESI m/z 178.1 (M+H)+.
실시예 104E
N-1H- 인다졸 -4-일-N'-[(6- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -2-일) 메틸 ] 우레아
N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 중의 실시예 104D의 화합물 0.4g(2.3mMol), N,N-디이소프로필에틸아민 0.85㎖(4.8mMol) 및 실시예 24D의 화합물 0.8g(2.3mMol)의 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 50㎖를 반응물에 가하고 여과하여 침전물을 회수하였다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물과 포화 NaCl로 유기 상을 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매 증발시켰다. 메탄올 중의 5N NaOH 2㎖를 잔사에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매 제거하고, 잔사를 용매로서 몇 방울의 NH4OH를 가한 디클로로메탄 중에서 디클로로메탄으로부터 10% 메탄올까지의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피시켜 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 6.59 - 6.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 1.61 - 1.76 (m, 1 H). MS ESI m/z 337.1 (M+H)+.
(5) 생물학적 활성 측정
(a) 시험관내 시험 데이터 - 억제 효능 측정
둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글 매질(D-MEM)(글루코스 4.5㎎/㎖)과 소 태아 혈청은 하이클론 래보러토리즈 인코포레이트(Hyclone Laboratories, Inc., 유타주 로간 소재)로부터 입수하였다. 둘벡코의 인산염 완충된 염수(D-PBS)(글루코스 1㎎/㎖와 피루베이트 3.6㎎/ℓ Na)(페놀 레드 무함유), L-글루타민, 하이그로마이신 B 및 리포펙타민™은 라이프 테크놀로지스(Life Technologies, 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재)로부터 입수하였다. G418 황산염은 칼비오켐-노바바이오켐 코포레이션(Calbiochem-Novabiochem Corp., 캘리포니아주 샌 디에이고 소재)으로부터 입수하였다. 캅사이신(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)은 시그마-알드리치, 캄파니(Sigma-Aldrich, Co., 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 플루오 -4 AM(N-[4-[6-[(아세틸옥시)메톡시]-2,7-디플루오로-3-옥소-3H-크산탄-9-일]-2-[2-[2-[비스[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥시에틸]아미노]-5-메틸페녹시]에톡시]페닐]-N-[2-[(아세틸옥시)메톡시]-2-옥시에틸]-글리신, (아세틸옥시)메틸 에스테르)는 몰리큘러 프롭스(Molecular Probes, 오레곤주 유진 소재)로부터 구입하였다.
사람 VR1 수용체에 대한 cDNA를 공개된 서열(참조: Hayes et al. Pain Vol 88, pages 205-215, 2000)과 동일한 개시 및 종결 코돈을 둘러싼 설계된 프라이머를 사용한, 클로테크(Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)에 의해 공급된 사람의 소장 폴리 A+RNA로부터의 역전사효소-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 분리하였다. 수득한 cDNA PCR 생성물을 pCIneo 포유동물 발현 벡터(Promega)로 서브클로닝시키고 형광 염료 종결 제제(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division) 및 퍼킨-엘머 어플라이드 바이오시스템즈 모델(Perkin-Elmer Applied Biosystems Model) 373 DNA 시퀀서(sequencer) 또는 Model 310 유전자 분석기를 사용하여 완전히 시퀀싱한다. hVR1 cDNA를 인코딩하는 발현 플라스미드를 리포펙타민™을 사용하여 1321N1 사람 성상세포종 세포로 개별적으로 핵산전달감염(transfection)시켰다. 핵산 전달 감염시킨지 48시간 후, 제네티신(Geneticin, Gibco BRL) 800㎍/㎖를 함유하는 성장 매질을 갖는 네오마이신 저항성 세포를 선택하였다. 개별적인 생존 집락을 분리하고 VR1 수용체 활성에 대하여 스크리닝하였다. 재조합 호모머릭 VR1 수용체를 L-글루타민 4mM, G418(Cal-biochem) 300㎍/㎖ 및 10% 소 태아 혈청을 함유하는 D-MEM 중에서 5% 가습 CO2 대기하에 37℃에서 유지시켰다.
VR1 수용체에서의 화합물의 작용적 활성화는 Ca2 + 유입 검정 및 세포내 Ca2 + 수준([Ca2 +]i)의 측정으로 결정하였다. 모든 화합물은 11-포인트 하프-로그 농도 범위에 걸쳐 시험하였다. D-PBS(4×최종 농도) 중의 화합물 용액을 제조하고, 바이오멕(Biomek) 2000 로봇 자동화 워크스테이션(Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, CA)을 사용하여 96-웰 v-기저 조직 배양 플레이트에 걸쳐 연속적으로 희석시켰다. VR1 효능성 캅사이신 0.2μM 용액을 또한 D-PBS 중에서 제조하였다. 형광 Ca2 + 킬레이트화 염료 플루오-4를 형광 이미징 플레이트 리더(Fluorescence Imaging Plate Reader, FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 96-웰 포멧에서 [Ca2 +]i의 상대 수준의 지시제로서 사용하였다. 세포를 96-웰 흑색 벽 조직 배양 플레이트에서 합류로 성장시켰다. 이어서, 검정 전에, 세포를 23℃에서 1 내지 2시간 동안 플루오-4 AM(2μM, D-PBS 중)을 웰당 100㎕로 적재하였다. 세포를 세척하여 플루오-4 AM(웰당 2×1㎖ D-PBS)을 제거하고, 그 후, 세포를 FLIPR 기기의 판독 챔버에 넣었다. 화합물 용액 50㎕를 실험 수행의 10분의 1초 시간 표시에서 세포에 가하였다. 이어서, 3분 동안 시간 지연 후, 캅사이신 용액 50㎕를 190초 시간 표시에서 가하여 (최종 농도 0.05μM)(최종 용적 = 200㎕) VR1 수용체를 검사하였다. 실험 수행의 시간 길이는 240초였다. 실험 수행에 걸쳐 1 내지 5초의 간격으로 형광 판독을 실시하였다. 상대적 형광 단위의 피크 증가(-기준선)를 190분의 1초 표시부터 실험 수행 종결까지 계산하고, 0.05μM 캅사이신(대조군) 반응의 백분율로서 나타내었다. 데이터의 곡선 맞춤은 그래프패드 프리즘GraphPad Prism®(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)에서 4개의 파라미터 로지스틱 힐 식을 사용하여 해결하였다.
본 발명의 화합물은 IC50이 6000nM 내지 1nM인, 바닐로이드 수용체 아형 1(VR1) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
(b) 생체내 시험 데이터 - 통각억제 효과의 측정
체중이 20 내지 25g인 어른 수컷 129J 마우스들(Jackson laboratories, Bar Harbor, ME)로 실험을 수행하였다. 마우스들을 12시간씩 교대로 명암 주기를 갖고 음식물과 물을 자유롭게 제공하는, 22℃에서 유지시킨 동물 사육장에서 유지시켰다. 모든 실험을 밝은 주기 동안 수행하였다. 동물들을 각각 10마리씩 개별적인 그룹으로 무작위로 나누었다. 각각의 동물들을 하나의 실험에만 사용하고 실험 완료 후에는 즉시 희생시켰다. 모든 동물의 취급 및 실험 공정은 IACUC 위원회로부터 승인받았다.
사용된 통각억제 시험은 문헌[참조: Collier, et al., Br. J. Pharmacol . Chemother. Vol. 32 pages 295-310 (1968)]에 기재된 복부 수축 검정이었다. 각각의 동물은 통상의 염수중 0.5% 아세트산 0.3㎖를 복강내(i.p.) 투여받아서 몸이 뒤틀리게 된다. 동물들을 복부 수축의 관찰 및 수치화를 위한 청정한 실린더하에 개별적으로 놓았다. 복부 수축은 몸의 꼬임에 이은 뒷다리의 양쪽 연장을 동반한, 약한 수축과 복벽을 따라 꼬리 쪽으로 통과하는 연신으로서 정의되었다. 복부 수 축의 총 횟수를 아세트산 주입 후 5 내지 20분에 기록하였다. ED50s은 복강내 주입을 기본으로 하여 측정하였다.
사용된 다른 통각억제 시험은 문헌[참조: Pircio et al. Eur J Pharmacol . Vol. 31(2) pages 207-215 (1975)]에 기재된 완전한 프로이트의 보조제 유도된 열 통각과민(CFA) 검정이었다. 완전한 프로이트의 보조제(CFA, 50%, 150㎕)를 시험하기 48시간 전에 한 그룹의 래트의 오른쪽 발의 발바닥 표면으로 주입한 후, 만성 염증성 통각과민을 유도하였다. 열 통각 개시를 상이한 세 그룹의 래트에서 측정하였다. ED50s는 경구 투여를 기본으로 하여 측정하였다. 시험한 2종의 화합물에 대한 ED50s 값은 30 및 70μmol/kg이었다.
시험관내 및 생체내 데이터는 본 발명의 화합물이 VR1 수용체를 길항하고 통증을 치료하는 데 유용함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 VR1 길항제로서 또한 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 염증성 열 통각과민, 방광 과활성 및 요실금 등의 VR1 수용체에 의해 영향받는 추가의 질환을 개선시키거나 예방하는 데도 유용하다.
이들로 한정하려는 것은 아니지만, 실시예에 명시된 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물은 문헌[참조: Nolano, M. et al., Pain Vol. 81 pages 135-145 (1999); Caterina, M.J. 및 Julius, D., Annu . Rev. Neurosci . Vol. 24, pages 487-517 (2001); Caterina, M.J. et al., Science Vol. 288 pages 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389, pages 816-824 (1997)]에 나타낸 통증을 치료하는 데 사용할 수 있다.
이들로 한정하려는 것은 아니지만, 실시예에 명시된 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물은 문헌[참조: Fowler, C. Urology Vol. 55 pages 60-64 (2000)]에 나타낸 방광 과활성 및/또는 요실금을 치료하는 데 사용할 수 있다.
이들로 한정하려는 것은 아니지만, 실시예에 명시된 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물은 문헌[참조: Davis, J. et al., Nature Vol. 405 pages 183-187 (2000)]에 나타낸 염증성 열 통각과민을 치료하는 데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 투여용 또는 직장내 투여용으로 특수하게 배합시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타의 포유 동물에게 경구 투여, 직장내 투여, 비경구 투여, 수조내 투여, 질내 투여, 피내 투여, 국소 투여(분말, 연고 또는 드롭), 협내 투여 또는 경구용 또는 비용 스프레이로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 복장내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 형태를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 어떠한 유형의 비독성, 불활성 고형, 반고형 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제라고 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 락토스, 글루코스 및 수크로스 등의 당; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 등의 셀룰로스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 활석; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 등의 오일; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 한천; 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등의 완충제; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액, 및 기타 비독성 혼화성 완충제, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트가 있으며, 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 풍미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제 또한 배합자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수도 있다.
본 발명의 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전의 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재조합하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유(예: 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트) 및 이들의 적합한 혼합물이 포함된다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴 등의 피복 물질을 사용하거나 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시키거나 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등의 등장 제제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 흡수를 지연시키는 제제를 포함시켜 주사용 약제 형태를 연장 흡수할 수 있다.
어떤 경우에는, 약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이어서, 약제의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또 다른 방법으로, 비경구 투여된 약제 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약제를 용해하거나 현탁시켜 달성한다.
주사용 디포우 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해성 중합체에 약제의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조한다. 중합체에 대한 약제의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약제 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 디포우 주사용 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 마에크로에멀젼에 약제를 포획하여 제조한다.
주사용 제형은 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통하여 여과하거나, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해하거나 분산시킬 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산), b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아), c) 흡습제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 미 탄산나트륨), e) 용해 지연제(예: 파라핀), f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예: 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예: 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)와 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 우유 한천, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등의 이러한 담체를 사용하여 연성 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 속의 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 드래기, 캡슐, 환제 및 과립 형태의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 장용 피막 및 기타 피막 등의 피막 및 쉘로 제조할 수 있다. 이는 조영제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)을 유일하게, 또는 바람직하게는, 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로, 방출하도록 하는 조성물의 형태일 수도 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
활성 성분은 또한 필요한 경우, 하나 이상의 위에서 언급한 담체를 포함한 마이크로캡슐화 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제 등의 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체 또는 담체들, 예를 들면, 실온에서는 고형이지만 체온에서는 액상이어서 직장 또는 질 공종 내에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여할 수도 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도한다. 리포솜은 단판 또는 다판상 수화 액상 결정에 의해 형성되며, 이는 수성 매질에 분산된다. 리포솜을 형성할 수 있는 어떠한 비독성의 생기학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이라도 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물 외에, 안정제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), Poste et al., Chapter 4, p. 33 et seq.]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 필요할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 어떠한 필요 방부제, 완충제 또는 추진제와도 혼합할 수 있다. 안과용 제형, 안용 연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 활성 화합 물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있으며, 당해 양은 특정 환자, 조성 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효하다. 선택된 투여 수준은 특정한 화합물, 투여 경로, 치료되는 상태의 심각도 및 치료되는 환자 상태 및 이전의 의료 기록에 좌우된다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 중의 하나는 위의 치료 및 기타 치료에 사용되는 경우, 순수한 형태로 또는 이러한 형태가 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 어구는 임의의 의학 치료에 적용 가능한 합당한 이익/위험 비에서 질환을 치료하는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 투여량은 안전한 의학적 판단 영역 내에서 전문의가 결정하여야 한다. 임의의 특정 환제에 대한 특정한 치료학적 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 심각도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하거나 동시에 사용되는 약제; 및 의료 기술 분야에 익히 공지된 인자들을 포함한 다양한 인자에 좌우된다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 형태로 사용할 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 안전한 의학적 판단의 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않고 사람 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위 험 비의 균형을 맞춘 염을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences Vol. 66, pages 1 et seq (1977)]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 당해 염은 반응계 내에서 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 유리 염기성 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미오에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예 를 들면, 벤질 및 펜테닐 브로마이드 등의 제제로 4급화시킬 수 있다. 수용성 또는 유용성 분산성 생성물이 이로써 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등의 무기산, 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 석신산 및 시트르산 등의 유기산이 포함된다.
염기 부가염은 본 발명의 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 반응계 내에서, 카복실산 함유 잔기를 적합한 염기, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 이들로 한정하려는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 기재로 한 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은 안전한 의학적 판단 영역 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 나타내지 않고 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비의 균형을 맞추고, 이의 의도하는 용도에 유효한, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은 생체내에서 예를 들면, 혈액내 가수 분해에 의해 화학식 I의 화합물로 신속하게 변환시킬 수 있다.
본 발명은 합성 수단에 의해 또는 생체내 생물학적 변환에 의해 형성된 화학식 I의 화합물을 의도한다.
본 발명의 화합물은 수화 형태, 예를 들면, 반수화물을 포함한, 용매화되지 않은 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 특히 물 및 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함한 용매화 형태는 본 발명의 목적에 대하여 용매화되지 않은 형태와 동일하다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물을 전체 일일 용량의 범위는 약 0.01 내지 약 100㎎/kg/일일 수 있다. 경구 투여용에 대해서는, 보다 바람직한 용량 범위는 약 0.1 내지 약 25㎎/kg/일일 수 있다. 필요한 경우, 유효한 일일 용량은 투여 목적에 대하여 다중 용량으로 나눌 수 있어서, 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 용량을 보충하는 이러한 양 또는 이의 약수의 양을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 5.0 버전(개발자: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)으로 명명되거나 ACD 명명법과 일치한 것으로 나타난 화학명이 제공되었다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007045603931-PCT00014
    위의 화학식 I에서,
    A1은 N 또는 CR1이고,
    A2는 N 또는 CR2이고,
    A3은 N 또는 CR3이고,
    A4는 N 또는 CR4이며,
    단 A1, A2, A3 및 A4 중의 1개 또는 2개만 N일 수 있고,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로겐, 수소, 하이드록시, 알콕시, -ORc, 할로알콕시, -NRARB, -C(O)Ra, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2Ra, Rc, -O-알킬-Rc 및 -알킬-Rc로 이루어 진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O 또는 NR5이고,
    Y는 O, NR6, S 또는 결합이고,
    L은 결합 또는 C1 -10 알킬이고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra는 알킬, 할로알킬, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, Rc 또는 -알킬-Rc이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    단 Y가 결합인 경우, m과 n의 합은 1, 2, 3 또는 4이거나, Y가 O, NR6 또는 S인 경우, m과 n의 합은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹[여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알 킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다]으로부터 선택되고,
    R9는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알콕시이고,
    RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이며,
    단 A1이 CR1이고, A2가 CR2이고, A3이 CR3이고, A4가 CR4이고, Y가 결합이고, L이 결합이고, X가 O이고, m과 n의 합이 2, 3 또는 4인 경우, Z는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2N(알킬)2, Rc 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환이고,
    Rc는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 옥소, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, -NH2, -N(H)(알킬), -N(알킬)2, -N(H)C(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -N(H)C(O)O알킬, -N(알킬)C(O)O알킬, -C(O)알킬, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(알킬), -C(O)N(알킬)2, -S(알킬), -S(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(알킬) 및 -S(O)2N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비사이클릭 환인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z가 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Z가 인다졸릴이고,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1이 CR1이고,
    A2가 CR2이고,
    A3이 CR3이며,
    A4가 CR4(여기서, Rc, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 0이며,
    n이 2인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    N-(7-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(6-클로로-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    메틸 4-[({[8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-[({[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    (-)-N-1H-인다졸-4-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    (+)-N-1H-인다졸-4-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    메틸 4-({[(8-피페리딘-1-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(8-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    메틸 4-({[(8-모르폴린-4-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-({[(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-[({[8-클로로-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-[8-클로로-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    (+)-N-(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레 아,
    (-)-N-(8-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-[({[8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    메틸 4-[({[8-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-[8-플루오로-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-({[(8-사이클로헥실-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(8-사이클로헥실-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-[({[7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    N-(6-플루오로-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우 레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메톡시-2-페닐-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메톡시-2,2,8-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(2,2,8-트리메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(7-메톡시-2,2-디메틸-8-프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-(2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(7-플루오로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(7,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[7-(3,3-디메틸부틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(7-3급 부틸-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아,
    N-(7,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(7-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(2,2-디부틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(2-3급 부틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(1-에틸-1H-인다졸-4-일)-N'-(7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-(2-3급 부틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아,
    N-(2-에틸-2H-인다졸-4-일)-N'-(7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아 및
    N-(7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-[1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합 물.
  8. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 NR5이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되고,
    Y가 결합이고,
    m이 0이며,
    n이 3인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, N-(1-벤질-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 NR5이고,
    Y가 결합이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택되고,
    m이 0이며,
    n이 2인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    N-(1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)우레아,
    메틸 4-({[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(1-벤질-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[1-(사이클로헥실메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-(1-벤질-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-[8-클로로-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일]우레아,
    N-[7-(3,3-디메틸부틸)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아 및
    N-(7-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 NR5이고,
    Y가 결합이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m이 1이며,
    n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    N-(1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-{[({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-{1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일}우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[1-(3-페닐프로필)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]우레아,
    메틸 4-[({[1-(3-페닐프로필)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(1-벤질-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-({[(1-벤질-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    메틸 4-({[(1-벤질-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-[1-벤질-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]-N'- 1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-({[(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(1-벤질-6-3급 부틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-[({[1-(3-페닐프로필)-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 및
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[1-(3-페닐프로필)-7-(트리플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  14. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 1이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, N-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일메틸)-N'-1H-인다졸-4- 일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 2이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    N-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일메틸)-N'-1H-인다졸-4-일우레아 및
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일)메틸]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  18. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 NR5이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 결합이고,
    m이 1이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제18항에 있어서, N-[(1-벤질-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 NR5이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 O이고,
    m이 0이며,
    n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  21. 제20항에 있어서, N-[(4-벤질-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  22. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 O이고,
    Y가 NR6이고,
    R6이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m이 1이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  23. 제22항에 있어서, N-(3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일메틸)-N'-1H-인다졸-4-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  24. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 NR5이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 결합이고,
    m이 2이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    N-[(1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-{[({[1-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}아미 노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-{[1-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-{[1-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}우레아,
    메틸 4-{[({[1-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    메틸 4-({[({1-[(트리플루오로메틸)설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-{[1-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    메틸 4-{[({[1-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}아미노)카보닐]아미노}-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]우레아,
    메틸 4-[({[(1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-{[1-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린- 2-일]메틸}우레아,
    메틸 4-({[({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    메틸 4-({[({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    메틸 4-({[({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    (-)-N-[(1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    (+)-N-[(-1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아,
    (-)-N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    (+)-N-1H-인다졸-4-일-N'-({1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라하 이드로퀴놀린-2-일}메틸)우레아,
    메틸 4-[({[(1-벤질-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트 및
    N-[(1-벤질-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]-N'-1H-인다졸-4-일우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  26. 제5항에 있어서, 인다졸릴이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 O이고,
    Y가 O이고,
    m이 1이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  27. 제26항에 있어서, N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-N'-1H-인다졸-4-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  28. 제4항에 있어서,
    Z가 이소퀴놀리닐이고,
    R7 및 R8이 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1이 CR1이고,
    A2가 CR2이고,
    A3이 CR3이며,
    A4가 CR4(여기서, Rc, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 I의 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 이소퀴놀리닐이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 0이며,
    n이 2인, 화학식 I의 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    N-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-이소퀴놀린-5-일우레아,
    N-(6-클로로-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-이소퀴놀린-5-일우레아,
    N-(7-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    N-(7-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    N-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아,
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-(8-피페리딘-1-일-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)우레아,
    (+)-N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아 및
    (-)-N-이소퀴놀린-5-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  31. 제28항에 있어서, 이소퀴놀리닐이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기 재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 1이며,
    n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  32. 제31항에 있어서, N-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일-N'-이소퀴놀린-5-일우레아인, 화학식 I의 화합물.
  33. 제4항에 있어서,
    Z가 퀴놀리닐이고,
    R7 및 R8이 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 -알킬-Rc로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A1이 CR1이고,
    A2가 CR2이고,
    A3이 CR3이며,
    A4가 CR4(여기서, Rc, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)인, 화학식 I의 화합물.
  34. 제33항에 있어서, 퀴놀리닐이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 결합이고,
    X가 O이고,
    Y가 결합이고,
    m이 0이며,
    n이 2인, 화학식 I의 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    N-(7-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-5-일우레아,
    N-(7-3급 부틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-8-일우레아,
    N-퀴놀린-5-일-N'-[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아,
    N-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-5-일우레아,
    N-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-5-일우레아,
    N-(6-클로로-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-5-일우레아,
    N-(6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-8-일우레아 및
    N-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-N'-퀴놀린-8-일우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  36. 제28항에 있어서, 이소퀴놀리닐이 독립적으로 치환되지 않거나, 제1항에 기재된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고,
    L이 C1 -10 알킬이고,
    X가 NR5이고,
    R5가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, Rc 및 -알킬-Rc(여기서, Rc는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Y가 결합이고,
    m이 2이며,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-{[1-(2-페닐에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}우레아,
    N-[(1-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)메틸]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아,
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-{[1-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]메틸}우레아 및
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일메틸)우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  38. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  39. 통증 및 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 통증 및 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바닐로이드 수용체 아형 1(VR1) 수용체를 억제하여 개선되는 질환의 치료방법.
  40. 제39항에 있어서, 질환이 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 골관절염성 통증, 암 통증, 하부 요통, 방광 과활성 및 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치료방법.
  41. 제39항에 있어서, 질환이 방광 과활성인, 치료방법.
  42. 제39항에 있어서, 질환이 요실금인, 치료방법.
  43. 제39항에 있어서, 질환이 골관절염성 통증인, 치료방법.
  44. 제39항에 있어서, 질환이 염증성 통증인, 치료방법.
KR1020077014371A 2004-11-24 2005-11-22 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도 KR101250824B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63063604P 2004-11-24 2004-11-24
US60/630,636 2004-11-24
PCT/US2005/042545 WO2006065484A2 (en) 2004-11-24 2005-11-22 Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127028557A Division KR20120137420A (ko) 2004-11-24 2005-11-22 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070086607A true KR20070086607A (ko) 2007-08-27
KR101250824B1 KR101250824B1 (ko) 2013-04-05

Family

ID=36588346

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077014371A KR101250824B1 (ko) 2004-11-24 2005-11-22 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도
KR1020127028557A KR20120137420A (ko) 2004-11-24 2005-11-22 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127028557A KR20120137420A (ko) 2004-11-24 2005-11-22 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7812019B2 (ko)
EP (2) EP1844038A2 (ko)
JP (2) JP4932730B2 (ko)
KR (2) KR101250824B1 (ko)
CN (2) CN101443327A (ko)
AU (1) AU2005316972B2 (ko)
BR (1) BRPI0518581A2 (ko)
CA (1) CA2588909A1 (ko)
IL (1) IL183321A0 (ko)
MX (1) MX2007006205A (ko)
NZ (1) NZ555318A (ko)
TW (1) TW200633712A (ko)
WO (1) WO2006065484A2 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1954138B (zh) * 2004-03-02 2011-02-16 罗斯蒙德公司 具有改进电能产生的过程设备
US8538560B2 (en) 2004-04-29 2013-09-17 Rosemount Inc. Wireless power and communication unit for process field devices
US8145180B2 (en) * 2004-05-21 2012-03-27 Rosemount Inc. Power generation for process devices
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
AU2006239937A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
JP2009513659A (ja) * 2005-10-28 2009-04-02 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１受容体を阻害するインダゾール誘導体
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2012778A4 (en) * 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US7913566B2 (en) 2006-05-23 2011-03-29 Rosemount Inc. Industrial process device utilizing magnetic induction
WO2008059339A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators
EP2450346A1 (en) * 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
TW200942549A (en) 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators
WO2009154748A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Rosemount Inc. Rf adapter for field device with low voltage intrinsic safety clamping
JP5305704B2 (ja) * 2008-03-24 2013-10-02 富士フイルム株式会社 新規化合物、光重合性組成物、カラーフィルタ用光重合性組成物、カラーフィルタ、及びその製造方法、固体撮像素子、並びに、平版印刷版原版
US8250924B2 (en) 2008-04-22 2012-08-28 Rosemount Inc. Industrial process device utilizing piezoelectric transducer
US8929948B2 (en) 2008-06-17 2015-01-06 Rosemount Inc. Wireless communication adapter for field devices
CN102067048B (zh) * 2008-06-17 2017-03-08 罗斯蒙特公司 用于具有可变压降的现场设备的rf适配器
US8694060B2 (en) 2008-06-17 2014-04-08 Rosemount Inc. Form factor and electromagnetic interference protection for process device wireless adapters
WO2010023512A1 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Matrix Laboratories Ltd. Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2737768A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
CA2737775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CN101654435B (zh) * 2009-06-09 2014-01-29 沈阳药科大学 N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
US20100318007A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 O'brien Donald J Electromechanical tactile stimulation devices and methods
US9674976B2 (en) 2009-06-16 2017-06-06 Rosemount Inc. Wireless process communication adapter with improved encapsulation
US8626087B2 (en) 2009-06-16 2014-01-07 Rosemount Inc. Wire harness for field devices used in a hazardous locations
EA201290073A1 (ru) 2009-08-24 2013-01-30 Эсэпиен Фармасьютикалз, Инк. Соединения мочевины, содержащие 5,6-бициклический гетероарил, как ингибиторы киназ
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
US10761524B2 (en) 2010-08-12 2020-09-01 Rosemount Inc. Wireless adapter with process diagnostics
CA2831146C (en) 2011-03-25 2019-06-04 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US9310794B2 (en) 2011-10-27 2016-04-12 Rosemount Inc. Power supply for industrial process field device
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013096226A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103739547B (zh) * 2014-01-03 2015-09-02 沈阳药科大学 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
US9783527B2 (en) * 2014-09-16 2017-10-10 Abbvie Inc. Indazole ureas and method of use
CN109574972A (zh) * 2018-07-13 2019-04-05 郑州大学 一种3-烷基取代-4-色满酮类化合物及其制备方法
JP2023544719A (ja) * 2020-09-30 2023-10-25 カトリーケ・ユニフェルシテイト・ルーヴァン がん治療のためのｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄ活性の阻害剤としての１，２，３，４－テトラヒドロキノリン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147732T1 (de) * 1989-03-08 1997-02-15 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroquinolin-derivate, verwendbar bei neurodegenerativen krankheiten
NL8900565A (nl) 1989-03-08 1990-10-01 Philips Nv Methode voor de verwerking van een radio data signaal, alsmede ontvanger voor de uitvoering van deze methode.
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
CA2389360C (en) 1999-11-16 2008-06-03 Steffen Breitfelder Urea derivatives as anti-inflammatory agents
JP2005526137A (ja) * 2002-05-17 2005-09-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アミノテトラリン−誘動尿素のバニロイドｖｒ１受容体調節剤
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用
JP2009513659A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１受容体を阻害するインダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN101443327A (zh) 2009-05-27
EP1844038A2 (en) 2007-10-17
MX2007006205A (es) 2009-02-13
US20110152250A1 (en) 2011-06-23
EP2527339A1 (en) 2012-11-28
BRPI0518581A2 (pt) 2008-11-25
US20060128689A1 (en) 2006-06-15
CN102161653A (zh) 2011-08-24
KR101250824B1 (ko) 2013-04-05
NZ555318A (en) 2011-01-28
AU2005316972A1 (en) 2006-06-22
WO2006065484A3 (en) 2009-02-19
JP2008532925A (ja) 2008-08-21
WO2006065484A2 (en) 2006-06-22
KR20120137420A (ko) 2012-12-20
IL183321A0 (en) 2008-04-13
TW200633712A (en) 2006-10-01
JP2012111766A (ja) 2012-06-14
US7812019B2 (en) 2010-10-12
JP4932730B2 (ja) 2012-05-16
AU2005316972B2 (en) 2011-11-10
CA2588909A1 (en) 2006-06-22
US8440691B2 (en) 2013-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101250824B1 (ko) 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도
AU2017382360B2 (en) Compounds, compositions and methods of use
US7622493B2 (en) Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
JP6812059B2 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
JP6358639B2 (ja) ６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EA021367B1 (ru) Производное пиридин-3-карбоксамида
CN111217802B (zh) 一类组蛋白乙酰化酶p300抑制剂及其用途
KR20140138736A (ko) 카파 오피오이드 수용체(κor) 작용제인 치환된 헤테로시클릭 아세트아미드
WO2006065646A1 (en) Benzisothiazole-1, 1-dioxide acting as antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (vr1) and uses thereof
TWI820266B (zh) 巨環化合物及其用途
KR19980702546A (ko) 4-아미노테트라히드로벤즈 이소옥사졸 또는 -이소티아졸 화합물
RU2798235C9 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
RU2798235C2 (ru) Макроциклическое соединение и его применение
CN117337287A (zh) 二氮杂环庚烷衍生物、其制备方法及其用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病的用途
JP6692113B2 (ja) ６員複素環誘導体を含有する医薬組成物
JP2023554033A (ja) ジヒドロイソキノリニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee