CN102245587A - Trpv1拮抗剂 - Google Patents

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E.A.沃伊特
E.K.贝伯特
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J.F.达宁
S.小迪多梅尼科
M.E.科特
P.R.基姆
H.A.麦唐纳
R.J.珀纳
R.G.施米德特
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Abstract

本文中公开了式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合，
Figure 2009801499245100004DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4和m是在说明书中定义的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

Description

TRPV1拮抗剂
技术领域
本文中描述了可用于治疗疼痛，咳嗽，膀胱过度活动症，尿失禁，或由TRPV1通道调节的状况和病症的脲。还包括包括所述化合物的药物组合物和用于治疗疼痛，咳嗽，膀胱过度活动症，尿失禁，或由TRPV1通道调节的状况和病症的方法。
背景技术
伤害感受器(primary sensory afferent)是初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元，所述神经元由大量各种有害刺激物(包括化学、机械、热和质子(pH<6)形式)活化。亲脂性香草酸(vanilloid)、辣椒素通过特定细胞表面辣椒素受体(以TRPV1克隆)活化初级感觉纤维(primary sensory fibers)。辣椒素皮内给药的特征为：开始有烧灼或热感觉，接着长时间的痛觉丧失。TRPV1受体活化的镇痛组分被认为是由初级感觉传入终端的辣椒素诱发脱敏所介导的。因此，辣椒素的长期持久的防感受伤害作用促进了辣椒素类似物用作镇痛药的临床使用。此外，抗辣椒碱(一种辣椒素受体拮抗剂)可减少动物模型内炎症诱发的痛觉过敏。TRPV1受体还集中在感觉传入上，其促使膀胱活动(innervate)。现已证明辣椒素或树脂毒素在注入到膀胱中时会改善失禁症状。
TRPV1受体由于可以通过多种方式活化而被称作有毒刺激物的"多形性感受器"。受体通道通过辣椒素以及其它香草酸活化，从而分类成配体门控离子通道。辣椒素活化TRPV1受体可受到竞争性TRPV1受体拮抗剂抗辣椒碱阻碍。该通道还可被质子活化。在弱(mildly)酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对受体的亲合力增加，而在pH<6时，发生直接活化所述通道。此外，当膜温达到43℃时，通道打开。因此，在没有配体的情况下，热量可以直接门控通道。辣椒素类似物抗辣椒碱(其为辣椒素的竞争性拮抗剂)响应于辣椒素、酸或热量阻断通道活化。
该通道是非特异性阳离子导体。胞外钠和钙都通过该通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化增加了神经元兴奋性，导致动作电位发放(action potential firing)和有毒神经脉冲传递到脊髓。此外，外周终端的去极化可导致炎性肽(例如，但不局限于P物质和CGRP)释放，导致组织的未梢致敏提高。
最近，两个小组报道了缺乏TRPV1受体的"剔除"(knock-out)小鼠的产生。这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究显示，由有害刺激物包括辣椒素、热和降低的pH值引起的反应明显缺少。相对于野生型小鼠，这些动物没有显示任何明显行为损伤征兆且在响应急性非有毒热和机械刺激方面显示没有差异。TRPV1(-/-)小鼠也没有显示对神经损伤诱发的机械或热感受伤害的灵敏性下降。然而，TRPV1剔除小鼠对皮内辣椒素、暴露于强热(50-55℃)的有害作用不敏感且在皮内给药卡拉胶后不能形成热痛觉过敏。
在以下公开内容中讨论了作为TRPV1调节剂的某些色满/苯并二氢吡喃(chromane)衍生物：WO 2007/042906，WO 2008/059339，US 2006/0128689，WO 2007/121299，US 2008/0153871，和WO 2008/110863。
在本文中我们描述了TRPV1拮抗剂，其具有响应于由不同的刺激的TRPV1的活化的独特的阻断作用。这些拮抗剂还在大鼠中产生瞬时升温。
发明内容
一个方面涉及式(I)的化合物或药用盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，
Figure 272434DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1是式(a)，(b)，(c)，或(d)的基团
Rx，在每一次出现时，是在二环的环的任何可取代的位置上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，OH，O(烷基)，O(卤代烷基)，NH2，N(H)(烷基)，和N(烷基)2；
Ra是氢或甲基；
R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地是氢，C1-C5烷基，或卤代烷基；或
R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环；
R4，在每一次出现时，是在二环的环的任何可取代的位置上的任选的取代基，并且独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，O(烷基)，O(卤代烷基)，哌啶基，和SCF3；和
m和n各自独立地是0、1、2或3；
前提是化合物不是
N-(7-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-异喹啉-5-基-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-异喹啉-5-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-异喹啉-5-基脲；
N-3,4-二氢-2H-色烯-4-基-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-异喹啉-5-基-N'-(8-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-3,4-二氢-2H-色烯-4-基-N'-异喹啉-5-基脲；
(+)-N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(-)-N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(-)-N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(+)-N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(8-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
(+)-N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
(-)-N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2-二甲基-8-丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-叔丁基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(7,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2,2-二丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-[(4R)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,8-二氯螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-氯螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,8-二氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-乙氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)脲；
1-(7-乙氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-7-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-7-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(8-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-二氟甲氧基-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲盐酸盐；
(±)1-(7-二氟甲氧基-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-8-二氟甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6,8-二氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6,7-二氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(-)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(7-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲基-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-氯-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-溴-1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)脲；或
(-)-1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
另一方面涉及药物组合物，其单独地或与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚)、或与一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)、或其组合结合地，包括一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。
另一方面涉及治疗疼痛如但不限于慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，手术后疼痛，中风后疼痛，和月经痛；膀胱疾病如失禁，膀胱过度活动症，排尿障碍，肾绞痛和膀胱炎；炎症如烧伤，类风湿性关节炎和骨关节炎；神经变性疾病如中风和多发性硬化；肺病如哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管紧窄；胃肠疾病如胃食管返流病(GERD)，吞咽困难，溃疡，过敏性肠综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎和克罗恩氏病；呕吐如癌症化疗引起的呕吐，或肥胖的方法，所述方法包括单独地或与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚)，或一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)，或其组合结合地，并且在有或者没有一种或多种药用可接受的载体的情况下，给予需要其的受试者，治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物的步骤。
进一步，在本文中包括了本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，在有或者没有一种或多种药用可接受的载体的情况下，并且单独地或与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，鸦片样物质)，或一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)，或其组合结合地，在制造用于治疗上述疾病或状况的药物中的用途。
在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
具体实施方式
本文中公开了式(I)的化合物
Figure 883861DEST_PATH_IMAGE003
其中R1、R2、R3、R4及m如发明内容中及下面具体实施方式中所定义。还公开了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物及组合物治疗疾病的方法。
对于在任何取代基中或本发明化合物或本文任何其它式中出现一次以上的变量来说，变量每次出现时的定义独立于在其它地方出现时的其定义。变量和取代基的组合是允许的，条件是这些组合产生稳定的化合物。稳定化合物是指可以从反应混合物中分离得到的化合物。
a).定义
正如在本说明书和所附权利要求书中所使用的那样，除非有相反规定，否则以下术语具有指示的含义：
如本文中使用的术语"烷基"是指包含1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链。在有些情况下，烷基部分中的碳原子数目是由前缀"Cx-Cy"表明的，其中x是取代基中碳原子的最小数目，和y是取代基中碳原子的最大数目。因此，例如，"C1-C5烷基"是指含1至5个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲丙基，1,2-二甲丙基，2,2-二甲丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1,2,2-三甲基丙基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语"C3-C6单环的环烷基"是指任选被取代的单环碳环环，其选自环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，其每个是任选被取代的，其每个是任选被取代的。
如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“低级卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代的C1-C6烷基。卤代烷基和低级卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，氟甲基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。
术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。
术语“预防”是指预防疾病和/或其伴随的症状的发作或者阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作并且降低受试者患病风险。
术语"治疗有效量"是指足以预防被治疗的状况或病症的症状中的一种或多种的发展或者在某种程度上使其减轻的所给予的化合物的数量。
术语"受试者"在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠和类似物。在优选实施方案中，受试者是人。
b) 化合物
TRPV1拮抗剂具有如上所述的式(I)。
式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。
在式(I)的化合物中，R1是式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)或(f)
Figure 929178DEST_PATH_IMAGE004
其中Ra，Rx，和n是如发明内容中限定的。在一种实施方案中，R1是式(a)。在另一实施方案中，R1是式(b)。在又一实施方案中，R1是式(c)。在进一步的实施方案中，R1是式(d)。
Rx，如果存在的话，包括但不限于，烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基)，卤素(包括但不限于，Cl)，和NH2。在某些实施方案中，Rx，如果存在的话，是烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基)或卤素。在某些实施方案中，Rx，如果存在的话，是烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基)。n，例如，是0、1或2。在某些实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，n是1。在其它实施方案中，n是0。
R2和R3具有如发明内容和本文中实施方案中所述的值。在某些实施方案中，R2和R3各自独立地是氢，C1-C5烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基，乙基，正丙基)，或卤代烷基(例如氟甲基，二氟甲基)。例如，在某些实施方案中，R2和R3是相同的或不同的，并且可以每个独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、氟甲基或二氟甲基。例如，包括式(I)的化合物，其中R2和R3是氢。在某些实施方案中，R2和R3中的至少一个不是氢。在某些实施方案中，R2和R3是相同的或不同的，并且可以每个独立地是C1-C5烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基，乙基，正丙基)或卤代烷基(例如氟甲基，二氟甲基)。在其它实施方案中，R2和R3是相同的或不同的，并且各自独立地是C1-C5烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基，乙基，正丙基)或卤代烷基(例如氟甲基，二氟甲基)，前提是它们中的至少一个是卤代烷基。在某些实施方案中，R2和R3之一是C1-C5烷基(例如C1-C3烷基如但不限于，甲基，乙基，正丙基)，和另一个是卤代烷基(例如氟甲基，二氟甲基)。在其它实施方案中，R2和R3是相同的或不同的，并且各自是卤代烷基(例如氟甲基，二氟甲基)。
在其它实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环。预期，但不局限于式(I)的化合物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成未被取代的环丁基环。
R4具有一般地如发明内容和本文中实施方案中所述的值。例如，R4，如果存在的话，是烷基(例如C1-C5烷基包括但不限于，甲基，叔丁基)，卤素(包括但不限于，F，Cl，Br)，卤代烷基(包括但不限于，三氟甲基)，O(卤代烷基)(例如OCF3)，或哌啶基。在某些实施方案中，R4，如果存在的话，是烷基(例如C1-C5烷基包括但不限于，甲基，叔丁基)，卤素(包括但不限于，F，Cl，Br)，卤代烷基(包括但不限于，三氟甲基)，或O(卤代烷基)(例如OCF3)。在某些实施方案中，R4，如果存在的话，是卤素(例如F，Cl)或卤代烷基(例如三氟甲基)。m，例如，是0、1或2。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。
本发明的化合物可包含在式(I)的3,4-二氢色烯环中的被不对称取代的碳原子，其中带有NH基团的碳原子的构型被指派为(4R)(如由式(Ia)所描述)或(4S)(如由式(Ib)所描述)，这是由IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. 1976 45, 13-30定义的，
Figure 324387DEST_PATH_IMAGE005
其中R1、R2、R3、R4和m具有一般地如发明内容和本文中实施方案中所述的值。
应当理解的是两个或更多个不对称中心可以存在于本发明的化合物中，如但不局限于式(Ic)和(Id)所例证的
Figure 404338DEST_PATH_IMAGE006
其中R2，R3，R4，Rx，m和n具有一般地如发明内容和本文中实施方案中所述的值。
当然，对于式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的化合物，也预期了对于R1、R2、R3、R4、Rx、m和n的实施方案，和实施方案的组合，包括如为式(I)所描述的特定的，和更特定的实施方案。
意图纯的非对映异构体、纯的对映异构体和其混合物在本发明的范围中。
本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象并且全部的互变异构体和其混合物被包括在本发明的范围中。
本发明的化合物还包括那些化合物，其中一个或多个原子已经被它们的稳定的、非放射性的同位素替代，例如，氢原子被氘替代。
稳定同位素(例如氘，13C，15N，18O)是非放射性同位素，其相比于各自原子的通常富含的同位素，包含一个另外的中子。氘化的化合物已经用于药学研究以便通过评估非氘化母体化合物的作用和代谢途径的机理来研究化合物的体内代谢历程(Blake et al. J. Pharm. Sci. 1975, 64, 367-391)。在设计安全、有效的治疗药物方面，这样的代谢研究是重要的，因为体内活性化合物被给予患者或者因为由母体化合物产生的代谢产物证明是有毒的或致癌的(Foster et al. Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al. J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. 1995, 36(10), 927-932; Kushner et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1999, 77, 79-88。
加入重原子，特别地用氘代替氢，可能引起同位素效应，其可能改变药物的药物动力学。如果标记置于分子的代谢惰性位置，这种效应通常是不足道的。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质如pKa和脂质溶解性。这些变化可能影响药物在不同的步骤沿其通过身体的通道的历程。可能改变吸收，分布，代谢或排泄。吸收和分布是主要取决于物质的分子大小和亲油性的过程。如果同位素替换影响了配体-受体相互作用中所涉及的区域，这些效应和改变可影响药物分子的药效响应。
如果氘原子的化学键的断裂是该过程的速率限制步骤，药物代谢可能引起大的同位素效应。虽然稳定同位素标记的分子的物理性能中的一些不同于未标记的分子的那些，但是化学和生物性质是相同的，一个重要的例外是：由于重同位素的提高的质量，任何涉及重同位素和另一原子的键将强于轻同位素和该原子之间的相同的键。在任何其中这种键的断裂是速率限制步骤的反应中，由于"动态同位素效应"，对于具有重同位素的分子来说，反应将进行得较慢。涉及使碳-氘键断裂的反应，相比于涉及使碳-氢键断裂的类似反应，可以慢高达700%。如果在任何导致代谢产物的步骤中不涉及碳-氘键，未必存在改变药物行为的任何效应。如果氘位于药物代谢中所涉及的位置，只有当碳-氘键的断裂是速率限制步骤的时候，才会观察到同位素效应。有证据表明每当脂族碳-氢键的裂开发生(通常通过由混合功能氧化酶催化的氧化)时，氘替代氢将导致可观察到的同位素效应。同样重要的是要理解在代谢位置处引入氘使得其速率减慢到其中通过在未被氘取代的碳原子处的攻击产生的另外的代谢产物变为主要途径，一种称为"代谢切换"的过程的程度。
氘示踪物，如氘-标记的药物和剂量，在一些情况中反复地，数千毫克的氘化水中的，古往今来也被用于健康的人(包括婴儿和孕妇)中，而没有报道过意外事件(例如，Pons, G. and Rey, E. Pediatrics 1999, 104, 633; Coward, W. A. et al. Lancet 1979, 7, 13; Schwarcz, H. P. Control. Clin. Trials 1984, 5(4 Suppl), 573; Rodewald. L. E. et al. J. Pediatr. 1989, 114, 885; Butte, N. F. et al. Br. J. Nutr. 1991, 65, 3; MacLennan, A. H. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 1981, 139, 948)。因此，显然任何所释放的氘，例如，在本发明的化合物的代谢期间，没有带来健康风险。
在哺乳动物中氢的重量百分数(大约9%)和氘的自然丰度(大约0.015%)表明70kg的人通常包含几乎1g的氘。此外，用氘替换至多约15%的常态氢已经在包括啮齿动物和狗在内的哺乳动物中被实施并且保持达数天至数周的时间，而观察到极小的副作用(Czajka, D. M. and Finkel, A. J. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960, 84, 770; Thomson, J. F. Ann. New York Acad. Sci. 1960, 84, 736; Czakja, D. M. et al. Am. J. Physiol. 1961, 201, 357)。更高的氘浓度，通常超过20%，在动物中可能是有毒的。然而，用氘急性替换人体液中的高达15%-23%的氢发现没有引起毒性(Blagojevic, N. et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof, R., Solares, G. and Harling, O., Eds., 1994. Advanced Medical Publishing, Madison, Wis. pp.125-134; No authors listed Diabetes Metab. 1997, 23: 251)。
将化合物中存在的氘的量提高到高于它的自然丰度被称为富集或氘-富集。富集的量的实例包括从约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96，至约100mol%。
在特定的有机化合物上存在的氢具有不同的与氘交换的能力。在生理条件下，某些氢原子是容易可交换的并且，如果被氘原子代替的话，预期的是，在给药于患者后，它们将容易地交换质子。通过含氘酸如D2SO4/D2O的作用，某些氢原子可以交换氘原子。备选地，在本发明的化合物的合成期间，氘原子可以以各种组合的方式引入。某些氢原子不易于交换氘原子。然而，在本发明的化合物的构建期间通过利用氘化的原材料或中间体，可以引入在其余位置处的氘原子。
通过使用文献中所述的已知方法，可以制备氘化和氘富集的本发明的化合物。利用相应氘化的和任选地，含其它同位素的试剂和/或中间体来合成本文中所述的化合物，或援引用于将同位素原子引入化学结构的本领域已知的标准合成规程，可以进行这样的方法。例如，在以下文献中公开了相关的程序和中间体：Lizondo，J. et al. Drug Future，1996，21(11)，1116；Brickner，S. J. et al. J. Med. Chem. 1996，39(3)，673；Mallesham，B. et al. Org. Lett. 2003，5(7)，963 (2003)；PCT公开 WO1997/010223，WO2005/099353，WO1995/007271，WO2006/008754；US专利7538189，7534814，7531685，7528131，7521421，7514068，7511013；和 US专利申请公开 2009/0137457；2009/0131485；2009/0131363；2009/0118238；2009/0111840；2009/0105338；2009/0105307；2009/0105147；2009/0093422；2009/0088416；2009/0082471，所述方法在此并入作为参考。
要理解的是结合上述实施方案，包括特别的、更特别的和优选的实施方案，本申请预期了式(I)，(Ia)-(Id)的化合物。
因此，一个方面涉及一组式(I)，(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的并且各自独立地是氢，C1-C5烷基，或卤代烷基；和R1是式(a)。
另一方面涉及一组式(I)，(Ia)或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基，前提是R2和R3中的至少一个是卤代烷基；和R1是式(a)。
本发明的另一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基，和R1是式(b)。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基，和R1是式(c)。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，并且是C1-C5烷基，并且R1是式(c)。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3之一是C1-C5烷基并且另一个是卤代烷基，并且R1是式(c)。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，并且是卤代烷基，并且R1是式(c)。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基，并且R1是式(d)。
进一步的方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环，并且R1是式(a)。在某些实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成未被取代的环丁基环。
另一方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环，并且R1是式(b)。在某些实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成未被取代的环丁基环。
又一个方面涉及一组式(I)，或(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环，并且R1是式(c)。在某些实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成未被取代的环丁基环。
又一个方面涉及一组式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环，并且R1是式(d)。在某些实施方案中，R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成未被取代的环丁基环。
在如前面段落中所述的式(I)，(Ia)-(Id)的化合物的每一组中，Rx，R4，m，和n具有如发明内容和具体实施方式部分中所公开的值。
因此，对于如上所述的全部上述各组的式(I)，(Ia)-(Id)的化合物，子组的实例包括但不局限于其中R4，如果存在的话，是烷基(例如C1-C5烷基包括但不限于，甲基，叔丁基)，卤素(包括但不限于，F，Cl，Br)，卤代烷基(包括但不限于，三氟甲基)，O(卤代烷基)(例如OCF3)，或哌啶基的那些。
子组的其它实例包括但不局限于其中R4，如果存在的话，是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)的那些。
子组的又一其它实例包括但不局限于其中R4，如果如果存在的话，是卤素或卤代烷基的那些。
上述化合物的每一组和子组的Rx，m，和n是一般如以上发明内容和本文中所述的实施方案中所描述的。
例如，一个方面涉及式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基，R4是卤素或卤代烷基，R1是式(c)，和Rx，如果存在的话，是烷基或卤素。
另一方面涉及式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，其中R2和R3之一是C1-C5烷基并且另一个是卤代烷基，R4是卤素或卤代烷基，R1是式(c)，和Rx，如果存在的话，是烷基或卤素。
另一方面涉及式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基，R4是卤素或卤代烷基，R1是式(c)，和Rx，如果存在的话，是烷基或卤素。
另一方面涉及式(I)，(Ia)，或(Ib)的化合物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是卤代烷基，R4是卤素或卤代烷基，R1是式(c)，和Rx，如果存在的话，是烷基或卤素。
对于上述化合物的各组和子组的每一个，m和n具有如发明内容和具体实施方式部分中所述的值。
示范性的化合物包括但不局限于：
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(8-氟-2,2-二甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
和N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；或其药用可接受的盐或溶剂化物。
所预期的其它化合物包括但不局限于：
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4S)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4S)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；和
N-异喹啉-5-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；或其药用可接受的盐或溶剂化物。
c) 通用合成
本发明意图包括当通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程的本发明化合物的制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。
化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，式(I)的化合物，其中基团R1、R2、R3、R4、Rx、m和n具有如发明内容和具体实施方式部分中所述的含义，除非另作说明，可以通常如以下方案1-14中所示来制备。
如使用于方案和实施例的描述中的，某些缩写意图具有以下含义：AcCl表示乙酰氯；Boc表示叔丁氧羰基，(Boc)2O表示重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)；dba表示二亚苄基丙酮；DBU表示1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；Cl2Pd(PPh3)2表示二氯双(三苯膦)钯；Et3N表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；DCE表示二氯乙烷；DSC表示二琥珀酰碳酸酯(disuccinyl carbonate)；DME表示二甲氧基乙烷；i-PrOH表示异丙醇；MeOH表示甲醇；Me-THF表示2-甲基四氢呋喃；MTBE表示甲基叔丁基醚；Ms2O表示甲磺酸酐；MOM表示甲氧基甲基；NaBH(OAc)3表示三乙酰氧基硼氢化钠；n-BuLi表示正丁基锂；Ac2O表示乙酸酐；DMF表示二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；EtOAc表示乙酸乙酯；Et2O表示二乙醚；Ra-Ni表示Raney镍；Eaton试剂表示7.7%五氧化二磷/甲磺酸溶液；THF表示四氢呋喃；Ti(OEt)4表示乙氧基钛(IV)；和HPLC表示高效液相色谱。
通式(I)的脲可以如方案1所述制备。在碱如但不限于吡啶的存在下，并且在溶剂如二氯甲烷中，通式(1)的胺可以与二琥珀酰碳酸酯(disuccinyl carbonate)反应而得到通式(2)的活化氨基甲酸酯。在胺碱如但不限于二异丙基乙胺的存在下，用式(3)的亲核体处理琥珀酰氨基甲酸酯(2)，提供通式(I)的脲。
Figure 492380DEST_PATH_IMAGE007
通式(I)的脲，也可利用如方案2中所述的一般程序来制备。在溶剂如二氯甲烷中，通式(1)的胺可以用三氯乙酰氯(trichloroactylchloride)和碱如但不限于三乙胺处理而得到通式(4)的三氯乙酰胺。在溶剂如但不限于乙腈中，通式(4)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺，和非亲核碱如但不限于，DBU或二异丙基乙胺处理，而得到通式(I)的脲。
备选地，如方案3所述，通过在伯脲和R1之间直接形成碳-氮，可以制备通式(I)的脲。在非亲核胺碱如但不限于二异丙基乙胺的存在下，在高温(例如在约50至约80℃)，在溶剂如但不限于THF中，通式(3)的胺可以与氨基甲酸苯酯(5)反应而得到通式(6)的伯脲。其后，通过通式(7)的芳基氯(其是市售可得的或者本领域技术人员可以使用化学文献中所述的方法由市售可得的材料来制备)的反应，(6)可以转化为通式(I)的化合物。反应通常在钯催化剂如Pd2dba3，三价膦配体如但不限于，5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(CAS# 894086-00-1，Aldrich)，碱如碳酸钾的存在下，在高温和在所选溶剂中(例如，DME，在40-60℃)进行。
Figure 755051DEST_PATH_IMAGE009
必需的通式(3)的胺可以通过任何本领域技术人员所选择的若干方法和合成中间体来制备，如方案4或5中所述。如方案4所示，在溶剂如二乙醚中，在降低温度(小于20℃)，通式(8)的羟基苯甲酸可以与过量甲基锂反应而得到通式(9)的甲基酮。甲基酮(9)可以与通式(10)的酮反应而得到通式(10)的苯并二氢吡喃-4-酮。酮(10)的非限制性实例包括丙酮和3-戊酮。反应通常在胺碱如吡咯烷的存在下，在质子溶剂如但不限于甲醇中进行。通式(11)的酮可以用各种为本领域技术人员所知的手性氢化物源处理(Corey, E. J. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2861; Kawanami, S. et al. Tetrahedron 2003, 59, 8411; Corey, E. J. et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1347)而得到通式(12)的手性醇。通过用磺酰化剂如但不限于甲磺酸酐活化，随后用亲核体叠氮化物源如但不限于四丁铵叠氮化物替换，醇(12)可以转化为通式(13)的叠氮化物(Burgard, A. et al. Tetrahedron 1999, 55, 7555)。应当注意(12)至(13)的转化着手于绝对立体化学的净总反转(inversion)。最后，用适当的水-可混溶的有机助溶剂如但不限于THF，在水性条件下，通过用膦试剂如三苯膦处理，通过叠氮化物(13)的还原，可以获得通式(14)的胺(Gololobov, Y. G. et al. Tetrahedron 1981, 37, 437)。使用如方案1-3中所述的合成方法，可以将式(14)的手性胺转化为式(Ia)的化合物。
Figure 158351DEST_PATH_IMAGE010
如方案5所示，通式(3)的外消旋胺可以由相应的苯并二氢吡喃-4-酮(11)制备。苯并二氢吡喃-4-酮(11)可以用羟胺或烷氧基胺如甲氧胺处理而得到通式(15)的肟。使用为本领域技术人员所知的方法，例如，通过在催化剂如钯/碳的存在下氢解，可以还原(15)的肟基团，而得到通式(3)的胺。
Figure 417294DEST_PATH_IMAGE011
通过方案6和7中所述的方法可以制备方案4中所示的必需的被取代的甲基酮(9)。例如，通式(16)的苯酚可以被保护并且随后经受直接的邻金属化。在非亲核胺碱如二异丙基乙胺的存在下在非质子溶剂如二氯甲烷中用甲氧基甲基氯处理(16)，提供通式(17)的保护苯酚。合适的苯酚氧保护基的其它实例是本领域已知的。在溶剂中在降低温度(如THF在-78℃)(17)与有机锂碱如正丁基锂的反应，随后用二氧化碳猝灭并且随后暴露于无机酸提供了通式(8)的羟基苯甲酸。使用方案4中所述的化学过程，羟基苯甲酸(8)可以转化为甲基酮(9)。
Figure 437202DEST_PATH_IMAGE012
在方案7中所示的相关方法中，通式(16)的苯酚可以在碱如但不限于碳酸钾存在下用甲基化试剂如但不限于甲基碘处理而得到通式(18)的苯甲醚衍生物。通式(18)的甲基醚与乙酸酐和无机酸如但不限于三氟甲磺酸的反应提供通式(19)的甲基酮。除去(19)中的甲基而得到通式(9)的羟基甲基酮可以通过用硫亲核体如乙硫醇钠处理进行。反应通常在溶剂如二甲基甲酰胺中，和在升温下，例如，在大约60-约150℃进行。
Figure 174214DEST_PATH_IMAGE013
合成苯并二氢吡喃-4-酮的另外的方法示于方案8中。通式(16)的苯酚可以在合适的活化剂如Eaton试剂(Eaton, P. et al. J. Org. Chem. 1973, 38, 4071)的存在下与通式(20)的不饱和羧酸反应而得到通式(11)的苯并二氢吡喃-4-酮。
Figure 697599DEST_PATH_IMAGE014
方案9-12描述了各种含如式(I)中限定的R1的亲核体的制备。如方案9所示，硝基苯胺(21)可以在水中与亚硝酸钠和酸包括但不限于乙酸反应而得到通式(22)的吲唑(参见Gomtsyan, A. et al. US 7,015,233)。通过吲唑(22)与式R"OC(O)Cl的氯甲酸酯反应，其中R"是烷基如但不限于甲基，可以实现氮保护基的加入，而得到通式(23)的氨基甲酸酯。通过在催化剂如钯/碳的存在下氢解可以还原(23)的硝基，而得到通式(24)的苯胺，其随后可以与DSC和通式(3)或(14)的胺反应，如方案1中所述，而得到通式(25)或(26)的化合物。分别地，通过在醇溶剂如甲醇中(25)或(26)与水性氢氧化钠的反应，可以实现氮保护基的脱除而得到通式(27)或(28)的吲唑。
Figure 658602DEST_PATH_IMAGE015
甲基吲唑前体可以通过方案10中所述的方法制备。通式(29)的硝基苯甲醛，其中X可以是氟或溴原子，可以用肼如甲肼加热而得到通式(30)的吲唑。通过在催化剂如钯/碳的存在下氢解可以还原(30)的硝基而得到式(31)的氨基吲唑。
如方案11所示，氨基萘酚(32)可以在合适的催化剂如但不限于Raney镍的存在下在质子溶剂如乙醇中在升温下，例如，在大约60-约85℃，通过氢解而部分饱和，而得到羟基苯胺(33)。通过手性HPLC，使用手性柱如但不限于，Chiralpak IC或Chiralcel AS柱(Chiral Technologies Inc., West Chester, PA)和含甲醇、己烷和二氯甲烷的溶剂混合物，单一的对映异构体(34)和(35)可以与外消旋醇(33)分离。(34)或(35)可以进一步在DSC的存在下与胺(3)或(14)反应，例证为使用方案1中所述的偶联方法，将(34)转化为通式(36)或(37)的脲。
Figure 175351DEST_PATH_IMAGE017
利用方案12中所述的一般程序，也可制备通式(I)的脲。在非亲核碱如但不限于，DBU或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂如但不限于吡啶中，通式(1)的胺可以与氯甲酸苯基酯反应。随后用通式(3)的胺处理提供通式(I)的脲。
如方案13所示，根据由Ellman和同事(Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626)所描述的一般程序，可以制备通式(I)的苯并二氢吡喃基胺。通式(11)的酮可以在路易斯酸如Ti(OEt)4的存在下与手性亚磺酰胺(sulfinamide)如叔丁亚磺酰胺(tert-butanesulfinamide)缩合而得到N-亚磺酰亚胺中间体，其可经历随后的用试剂如氢化硼钠的原位还原而得到通式(38)的亚磺酰胺(sufinamides)。在溶剂如但不限于甲基叔丁基醚中，用乙酰氯和甲醇处理通式(38)的亚磺酰胺(sulfinamide)，得到通式(39)的胺盐酸盐。
Figure 685147DEST_PATH_IMAGE019
如方案14中所述，使用Blurton, P. et al. WO2004/046133的方法，可以实现被取代的异喹啉的构建。通式(40)的苄胺可以在卤化溶剂如二氯乙烷中与丙酮醛缩二甲醇(pyruvic aldehyde dimethyl acetal)和还原剂如但不限于三乙酰氧基硼氢化(tricacetoxyborohydride)钠反应而得到通式(41)的缩醛衍生物。随后用酸如但不限于氯磺酸处理通式(41)的缩醛提供通式(42)的被取代的3-甲基异喹啉。在合成官能化的甲基异喹啉(methylisoqinolines)的另外的方法中，通式(43)的被取代的2-溴苯甲醛可以在催化剂如Cl2Pd(PPh3)2和碱如但不限于三乙胺的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中与丙炔和碘化铜(I)反应而得到通式(44)的炔基醛。在溶剂如但不限于甲醇中，通式(44)的炔与氨的反应也提供了通式(42)的被取代的3-甲基异喹啉。
Figure 414069DEST_PATH_IMAGE020
可以理解，合成实施例部分中例证说明的合成方案及具体实例是例证说明性的，而不应当被错误地当作限制所附权利要求中定义的本发明的范围。合成方案及具体实例的所有替代、修改及同等物包括在权利要求的范围之内。
用于每一个别步骤的最佳反应条件及反应时间可以根据所使用的特定反应物及存在于所用反应物中的取代基而变化。除非另外规定，否则溶剂、温度及其它反应条件可以由本领域普通技术人员来很容易地加以选择。具体的步骤提供于合成实施例部分中。可以采用常规方法，例如通过从残余物中消除溶剂，并进一步按照本领域技术人员已知的方法(例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研制及色谱法)进行纯化，将反应进行后处理。除非另外描述，起始材料及反应物既可以从市场上购买，也可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法来制备。
日常试验，包括反应条件的适宜操作，反应物及合成途径的顺序，与反应条件不相容的任何化学官能团的保护，以及在本方法的反应顺序中的适宜点上的脱保护，都包括在本发明的范围之内。适宜的保护基以及使用所述适宜的保护基用以保护及脱保护不同的取代基的方法，是本领域技术人员众所周知的；其实例可以参见T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，所述文献本文整体上引用作为参考。本发明化合物的合成可以通过与上文及具体实施例中描述的合成反应方案中描述的类似方法来实现。
起始材料，如果不能从市场上买到，可以通过从标准有机化学技术，与已知合成类似的技术，结构类似的化合物，或与上面描述的反应方案或合成实施例部分中描述的类似方法选择的方法来制备。
当需要化合物的光学活性形式，其可以通过进行本文描述的一种方法，使用光学活性起始材料(例如通过适宜反应步骤的不对称诱发制备的)，或者通过使用标准方法(例如色谱法分离、重结晶或酶拆分)将化合物或中间体的立体异构体的混合物拆分来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体，其可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一，或者通过使用标准方法例如色谱法分离将化合物或中间体的几何异构体的混合物拆分来制备。
以下实施例可以用于说明性的目的并且不应该被认为缩小本发明的范围。
d) 实施例
实施例1
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例1A
6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
在500mL圆底烧瓶中添加1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮(20.0g，130mmol，Aldrich Chemical)，丙-2-酮(19.0ml，260mmol)，和吡咯烷(21.5ml，260mmol)/甲醇(150mL)而得到橙色溶液。在环境温度搅拌反应混合物48小时。将反应混合物倒入EtOAc(200mL)并且用1N HCl(50ml)，饱和NaHCO3(50ml)，和盐水(50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到橙色残余物，其通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-20%EtOAc/己烷)提纯，而得到标题化合物(14.2g，73.1mmol，56%)，白色固体。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+NH4)+。
实施例1B
(S)-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
加热甲基叔丁醚(34ml)、(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(1.10g，4.35mmol)和硼烷-N,N-二乙苯胺络合物(18.5ml，104mmol)溶液到45℃并且在75分钟内通过滴液漏斗添加实施例1A(16.9g，87.0mmol)/甲基叔丁醚(136ml)。在添加后，LCMS显示出完全反应。在45℃另外搅拌15分钟后，将反应混合物冷却至10℃并且在10分钟内用MeOH(85ml)处理，保持温度≤15℃(H2析出)。在环境温度搅拌30分钟后，添加2N HCl(85ml)并且搅拌反应混合物10分钟。添加甲基叔丁醚(170ml)并且分配反应混合物。有机部分用2N HCl(85ml)和盐水(35ml)洗涤。用甲基叔丁醚(85ml)反萃水性提取物。合并的有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到实施例1B(17.4g，89.0mmol)。通过分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm，20%异丙醇/己烷，23℃，0.5ml/min)分析显示出相对于外消旋参照物(如上所述使用氢化硼钠作为还原剂制备的)的99%ee。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+。
实施例1C
(R)-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例1B(17.1g，87.0mmol)/THF(340ml)的混合物冷却至-30℃，随后添加甲磺酸酐(16.7ml，131mmol)。慢慢地将N,N-二异丙基乙胺(21.3ml，122mmol)添加(内部温度≤-24℃)到反应混合物。在30分钟后，通过LC/MS观察到~50%转化率，因此反应混合物升温至-10℃。在20min后，进一步升温反应混合物至0℃。在20min后，添加另外的Ms2O(3.00g，0.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.8ml，0.2当量)并且搅拌反应混合物20分钟。在0℃，添加另外的N,N-二异丙基乙胺(1.40ml，0.1当量)，搅拌反应混合物10分钟，然后冷却至-30℃并且用四-N-丁基铵叠氮化物(49.5g，174mmol)处理。使所得的浆液慢慢地升温至环境温度过夜。在14小时后，添加甲醇(85ml)，随后2N NaOH(85mL；微升温至27℃)。搅拌反应30分钟，然后用MTBE(340ml)和水(170ml)稀释。分离各层并且有机层用水(85ml)，2N HCl(2×85ml)，水(85ml)和盐水(34ml)洗涤。酸性洗涤物用MTBE(85ml)反萃。合并的有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到黄色残余物，使用其而无需进一步提纯。
将以上粗制的叠氮化物产物悬浮在THF(305ml)和水(34ml)中并且用三苯膦(25.1g，96.0mmol)处理。将黄色溶液加热到60℃达2.5小时。冷却反应混合物并且浓缩而除去THF。添加二氯甲烷(170ml)，2N HCl(85ml)和水(425ml)而形成均质两相混合物。分配各层并且水性部分用二氯甲烷(85ml)洗涤。将2N NaOH(100ml)添加到水层，其然后用二氯甲烷(dichlormethane)(5×85ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(12.6g，64.3mmol，74%)。分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm，20%异丙醇/己烷，23℃，0.5ml/min)显示出相对于外消旋参照标准物的91%ee。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
实施例1D
(R)-6-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
加热实施例1C(12.6g，64.3mmol)和异丙醇(126ml)至50℃，同时添加(R)-(-)-扁桃酸(9.79g，64.3mmol)。在43℃，观察到固体，并且继续加热直至50℃。在50℃使混合物老化10分钟，然后在45分钟内在50℃添加己烷(126ml)。在添加后，在90分钟内将反应混合物逐渐地冷却到环境温度，过滤沉淀固体，并且用1:1异丙醇(isopropol)-己烷洗涤。在空气放气的情况下在烘箱中在45℃干燥固体过夜，而得到标题化合物(17.2g，49.5mmol，77%)，结晶白色固体。通过分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm，20%异丙醇/己烷，0.5ml/min)，固体没有可检测的少量的(minor)异构体，并且母液显示出有利于期望的异构体的~50%ee。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.37 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 179 (M-16)+。
实施例1E
2-溴-6-氟苯甲醛
在-70℃在5分钟内向二异丙基氨基化锂(由在0℃添加40mL的2.5 N-丁基锂/己烷到11.5g的0.1M二异丙胺制备的)/THF溶液中添加1-溴-3-氟苯(17.3g，100mmol)。搅拌该混合物冷却1小时，其后在10分钟内添加DMF(8ml)。在-70℃搅拌该混合物另外的40分钟，然后用乙酸(26g)处理。使混合物升温至环境温度，转移到MTBE(200mL)、水(200mL)和4N盐酸(150mL)的混合物。分配各层并且在减压下浓缩有机部分，得到标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
实施例1F
4-溴-1-甲基-1H-吲唑
将实施例1E(2.00g，9.95mmol)/DMSO(3.5ml)溶液添加到甲肼(98%，3.20g的98%试剂，69.6mmol)。在85℃加热混合物24小时，然后冷却至环境温度并且用水(50mL)稀释。溶液用CH2Cl2(2x50ml)萃取并且合并的有机层被干燥(MgSO4)，过滤，和在减压下浓缩，而得到标题化合物，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
实施例1G
1-甲基-1H-吲唑-3-胺
在环境温度搅拌乙酸钯(II)(82mg，2mol%)和Xantphos(287mg，3mol%)/甲苯(10ml)的混合物5分钟。向该溶液中添加实施例1F(3.68g，17.4mmol)和二苯甲酮亚胺(3.00g，17.4mmol)/甲苯(30ml)溶液。排空混合物并且用氮气吹扫两次，然后在环境温度搅拌15分钟。添加叔丁醇钠(1.90g，24.4mmol)并且排空混合物和用氮气吹扫。加热混合物到80-85℃达2小时，冷却至环境温度和用水(30ml)稀释。分配各层并且用另外的甲苯(20ml)萃取水层。用6N HCl(10ml)搅拌合并的有机层1小时，然后添加40mL的水以溶解固体。抛弃甲苯层并且过滤水层而除去不溶性材料。添加50% NaOH调节水层至pH14并且过滤和干燥所得的固体，得到标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
实施例1H
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
向100mL圆底烧瓶中添加N,N'-二琥珀酰碳酸酯(N,N'-disuccinyl carbonate)(1.38g，5.38mmol)，吡啶(0.435ml，5.38mmol)和实施例1G(0.754g，5.12mmol)/乙腈(15ml)。在室温下搅拌棕色溶液30分钟并且用实施例1D(1.00g，5.12mmol)/乙腈(10ml)溶液、随后N,N-二异丙基乙胺(2.66ml，15.4mmol)处理。搅拌反应1小时，然后倒入EtOAc(200mL)中并且用饱和NaHCO3(50ml)和1N HCl(50ml)洗涤。溶液被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-50%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物，而得到标题化合物(1.54g，4.18mmol，82%)，灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 9.4, 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+。
实施例2
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
实施例2A
4-硝基-1H-吲唑
在4℃用NaNO2(20.0g，289mmol)/水(50ml)处理2-甲基-3-硝基苯胺(20.0g，131mmol)/乙酸(200mL)(机械搅拌)。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌16小时。在减压下除去溶剂，用水(700ml)处理残余物，过滤。在45℃在真空烘箱中干燥被过滤的固体10小时，而得到标题化合物，使用其而无需进一步提纯。
备选地，备有机械搅拌器和热电偶的4颈5L夹套的圆底烧瓶填装有2-甲基-3-硝基苯胺(100g，658mmol)和乙酸(2000ml)。溶液被冷却至14℃并且用在一次加料中添加的冷却(~1℃；冰-水浴)的NaNO2(100g，1450mmol)/水(250ml)溶液处理。在5分钟内内部温度从14℃升高到28℃并且保持在该温度5分钟，然后逐渐地冷却至15℃。搅拌该混合物24小时，然后在减压下浓缩至体积约500ml。在环境温度将残余物再悬浮在水(1800ml)中21小时。过滤所得的橙色固体，用水(3×250ml)洗涤，并且在70℃在真空烘箱中干燥，得到97.0g的标题化合物，亮橙色固体，使用其而无需进一步提纯。
实施例2B
4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
在0℃用实施例2A(1.33g，10.0mmol)处理NaH(300mg，12.5mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(5ml)。使反应混合物升温至环境温度并且搅拌1小时。混合物然后用氯甲酸甲酯(0.90ml)处理并且在室温下搅拌3小时。用水使反应猝灭并且过滤，而得到标题化合物，为米色固体。
备选地，向备有机械搅拌器、热电偶和滴液漏斗的3颈2L夹套的烧瓶中填装有实施例2A(95.2g，716mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(650ml)。将深色溶液冷却至10℃并且通过滴液漏斗添加DBU(96.0g，788mmol)以便内部温度不超过15℃。在将混合物冷却回到10℃后，通过滴液漏斗添加氯甲酸甲酯(108g，1430mmol)以便内部温度不超过25℃。在10℃搅拌1小时后，添加10%磷酸二氢钾(potassium phosphate diacid)/水溶液(500ml)并且搅拌该混合物15小时。过滤所得的褐色固体并且反应混合物容器用10%磷酸二氢钾(potassium phosphate diacid)/水溶液(2×150ml)冲洗。将冲洗物添加到过滤器上的固体。所得的固体用10%磷酸二氢钾(potassium phosphate diacid)/水溶液(2×200ml)和水(2×200ml)洗涤，然后在70℃在真空烘箱中干燥，得到122g的棕褐色固体。将固体再悬浮在乙酸异丙酯(2000ml)中2小时。固体被过滤，用新鲜的乙酸异丙酯(2×250mL)洗涤，在70℃在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(110g，495mmol)，浅棕色固体。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。
实施例2C
4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯
在乙醇(20ml)中合并实施例2B(1.66g，7.50mmol)和10% Pd/C和暴露于氢气(1大气压压力)。在80℃加热反应混合物20分钟，使其冷却至环境温度，滤过硅藻土。将滤液蒸发而得到标题化合物(1.22g，6.35mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+。
实施例2D
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
向100mL圆底烧瓶中添加N,N'-二琥珀酰碳酸酯(N,N'-disuccinyl carbonate)(1.38g，5.38mmol)，吡啶(0.435ml，5.38mmol)和实施例2C(983mg，5.12mmol)/乙腈(15ml)。在室温下搅拌棕色溶液30分钟并且用实施例1D(1.00g，5.12mmol)/乙腈(10ml)溶液、随后N,N-二异丙基乙胺(2.66ml，15.4mmol)处理。搅拌反应1小时，然后倒入乙酸乙酯(200mL)中并且用饱和NaHCO3(50ml)和1N HCl(50ml)洗涤。溶液被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。
所得的残余物被溶解在四氢呋喃(15ml)和MeOH(15ml)中而得到黄色溶液。向该溶液中添加5N NaOH(4.8ml)并且在环境温度搅拌反应混合物2小时。将反应混合物倒入EtOAc(200mL)并且用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，用0-10%MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题化合物(1.10g，3.11mmol，83%)，白色无定形固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06-13.04 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [α]23 D +39.2° (c 1.0, MeOH)。
实施例3
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例3A
8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
在搅拌的反应器中，将乙醇(1L)添加到8-氨基-2-萘酚(100g，610mmol)，Raney镍(40g，水湿)，和氢氧化钠(4.00g，8mol%水溶液)。密封反应器并且用氢气鼓泡。在85℃搅拌反应混合物13小时并随后在100℃搅拌另外的8小时。然后将混合物滤过硅藻土(Celite)垫。所得的溶液用Darco G-60(35g)处理并且加热回流1小时，然后冷却至环境温度并且搅拌另外的3小时。使该混合物滤过硅藻土(350g)，和垫用EtOAc(1.5L)洗涤。在真空中除去溶剂并且添加甲基叔丁基醚(1L)。在50℃将其加热15分钟，在环境温度搅拌1小时，过滤，并且在真空中除去溶剂。在硅胶上通过色谱法(梯度洗脱，2-30%MeOH/CH2Cl2)提纯大约一半的所得的粗制品而得到37g的标题化合物，浅棕色固体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 2H), 4.44-4.24 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H)。
实施例3B
(2S)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
将实施例3A溶解在异丙醇中，装载在Chiralpak IC手性HPLC柱(30厘米内径×250厘米)上，和在25℃以20mL/min的流速用32%异丙醇/己烷洗脱。收集较早的洗脱峰(停留时间=16分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，99.2%ee。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+。
实施例3C
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
向碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(703mg，2.75mmol)/乙腈(5ml)的悬浮液中添加溶于乙腈(10ml)和吡啶(0.222ml，2.75mmol)的实施例3B(427mg，2.62mmol)。搅拌反应20分钟，于是添加实施例1C(510.6mg，2.62mmol)/乙腈(10ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.37ml，7.85mmol)。在环境温度搅拌反应16小时。添加EtOAc(200mL)并且反应混合物用水(2×200ml)和盐水(200mL)洗涤，和分配。有机部分被干燥(Na2SO4)和过滤。在减压下蒸发溶剂并且白色固体从溶液中沉淀。收集固体，用二乙醚研磨，和过滤。固体用二乙醚、然后己烷冲洗，空气干燥，而得到标题化合物(737mg，1.92mmol，73%收率)，米色粉末。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +38.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例4
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例4A
(2R)-8-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-醇
将实施例3A溶解在异丙醇中，装载在Chiralpak IC手性HPLC柱(30厘米内径×250厘米)上，和在25℃以20mL/min的流速用32%异丙醇/己烷洗脱。收集更迟的洗脱峰(停留时间=19分钟)和蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，99.6%ee。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+。
实施例4B
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，根据实施例3C的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +34.6° (c 1.0, CH3OH)。
实施例5
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
在500mL圆底烧瓶中添加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)，吡啶(0.435ml，5.38mmol)和异喹啉-5-胺(0.738g，5.12mmol，Acros)/乙腈(15ml)而得到棕色溶液。在环境温度搅拌反应30分钟。向混合物中添加实施例1C(1.00g，5.12mmol)/乙腈(10ml)和N,N-二异丙基乙胺(2.66ml，15.4mmol)。搅拌反应90分钟，然后浓缩。用EtOAc(300ml)稀释混合物并且用饱和NaHCO3(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-10%MeOH/CH2Cl2)提纯残余物而得到标题化合物(1.12g，3.07mmol，60%)，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.4, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [α]23 D +32.6° (c 0.65, CH3OH)。
实施例6
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例6A
6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁]-4-酮
根据实施例1A的工序制备标题化合物，使用1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮和用环丁酮代替丙-2-酮。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
实施例6B
(E)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁]-4-酮O-甲基肟
在500mL圆底烧瓶中添加实施例6A(19.4g，94.9mmol)和O-甲胲盐酸盐(8.53ml，112mmol)/吡啶(150mL)而得到黄色溶液。在环境温度搅拌反应混合物54小时，浓缩，用EtOAc(1L)稀释，和用水(400ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。所得的黄色残余物通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-30%EtOAc/己烷)提纯，而得到标题化合物(21.8g，94.0mmol，99%)，浅黄色固体。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+NH4)+。
实施例6C
6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁]-4-胺
在含7M氨(150mL)的EtOH中搅拌实施例6B(21.8g，94.0mmol)和Raney镍(5.49g，水湿)。密封反应器并且用氢气鼓泡。在32℃搅拌反应混合物3小时，冷却，用EtOAc(250ml)稀释并且滤过硅藻土(Celite)垫(50g)。使所得的溶液滤过硅胶柱(50g)并且蒸发滤液而得到标题化合物(10.8g，52.1mmol，56%)，浅色油。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
实施例6D
(R)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁]-4-胺
通过半制备手性HPLC(Chiralcel OD 5×50厘米，5%异丙醇/己烷+0.1%二乙胺，23℃，100mL/min)拆分实施例6C。收集两个洗脱峰中的后一个(停留时间=26.0分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，相对于外消旋参照物(如上所述使用氢化硼钠作为还原剂制备的)的99%ee。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
实施例6E
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例6D代替实施例1C，和用实施例4A代替实施例3B，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D +62.8° (c 1.0, CH3OH)。
实施例7
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例6D代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; [α]23 D +34.4° (c 0.50, CH3OH)。
实施例8
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
用实施例6D代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03-13.01 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 2.45-2.06 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; [α]23 D +24.1° (c 0.70, CH3OH)。
实施例9
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例6D代替实施例1C，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D +68.4° (c 1.0, CH3OH)。
实施例10
N-[(4S)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例10A
(S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁]-4-胺
通过半制备手性HPLC(Chiralcel OD 5×50厘米，5%异丙醇/己烷+0.1%二乙胺，23℃，100mL/min)拆分实施例6C。收集两个洗脱峰中的前一个(停留时间=20.9分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，相对于外消旋参照物(如上所述使用氢化硼钠作为还原剂制备的)的99%ee。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
实施例10B
N-[(4S)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例10A代替实施例1C，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.41-2.02 (m, 6H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D -59.5° (c 1.0, CH3OH)。
实施例11
N-[(4S)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例10A代替实施例1C，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.43-2.03 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D -63.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例12
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例12A
6-氟苯并二氢吡喃-4-酮
用低聚甲醛代替丙-2-酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 183 (M+NH4)+。
实施例12B
(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法由实施例12A制备标题化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 168 (M+H)+。
实施例12C
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例12B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 2H), 7.18-6.79 (m, 5H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M+H)+; [α]23 D + 37.0° (c 0.15, MeOH)。
实施例13
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例12B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-6.99 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.3, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.28-1.96 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+; [α]23 D +29.0° (c 0.25 CH3OH)。
实施例14
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
将N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(842mg，3.29mmol)悬浮在乙腈(10ml)中并且用溶于乙腈(10ml)和吡啶(0.265ml，3.29mmol)实施例4A(511mg，3.13mmol)的溶液处理。在环境温度搅拌棕色溶液20分钟。添加实施例12B(1.00g，3.13mmol)，随后乙腈(15ml)和N,N-二异丙基乙胺(2.19ml，12.5mmol)。在环境温度搅拌所得的浆液3小时；通过LC/MS分析表明完全反应。添加EtOAc(200mL)，有机部分用K2CO3水溶液(200mL)、1N NaOH(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。合并的水性洗涤物用EtOAc(200mL)萃取，合并的有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。将粗制的残余物悬浮在MeOH(50ml)中，声处理该悬浮液。在快速搅拌的情况下，添加水(300ml)，收集所得的沉淀物，用水洗涤，冻干12小时，而得到标题化合物(1.05g，2.96mmol，94%)，灰色粉末。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.1, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.2, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [α]23 D +66.1° (c 1.0, 1:1 DMSO:CH3OH)。
实施例15
N-[(4R)-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例3B代替实施例4A，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.3, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [α]23 D +62.0° (c 1.0, 1:1 DMSO:CH3OH)。
实施例16
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例16A
6,8-二氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3,5-二氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
实施例16B
(R)-6,8-二氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法，由实施例16A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
实施例16C
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例16B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H),5.06-4.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (M+H)+; [α]23 D +19.3° (c 0.73, MeOH)。
实施例17
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
在200ml圆底烧瓶中添加N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(736mg，2.87mmol)，吡啶(0.232ml，2.87mmol)和异喹啉-5-胺(395mg，2.74mmol)/乙腈(15ml)而得到棕色溶液。在环境温度搅拌反应30分钟。向混合物中添加实施例16B(1.00g，2.74mmol)/乙腈(10ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.42ml，8.21mmol)。搅拌反应90分钟并且浓缩。混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释并且用饱和NaHCO3(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-10%MeOH/CH2Cl2)提纯提纯所得的残余物，而得到标题化合物(869mg，2.27mmol，83%)，灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [α]23 D +26.7° (c 0.70, CH3OH)。
实施例18
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例16B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.61 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [α]23 D +39.4° (c 1.0, CH3OH)。
实施例19
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例3B代替实施例4A和用实施例16B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.62 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [α]23 D +42.8° (c 1.0, CH3OH)。
实施例20
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例20A
8-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮和使用丙-2-酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。
实施例20B
(R)-8-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法由实施例20A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
实施例20C
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例20B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 4H), 6.87 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +35.8° (c 1.0, CH3OH)。
实施例21
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例3B代替实施例4A和用实施例20B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 2H), 6.87 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +30.7° (c 1.0, CH3OH)。
实施例22
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例20B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.08-4.91 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H)+; [α]23 D +32.5° (c 0.63, CH3OH)。
实施例23
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
实施例23A
7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。
实施例23B
(R)-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法，由实施例23A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
实施例23C
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例23B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [α]23 D +28.5° (c 0.82, CH3OH)。
实施例24
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例23B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [α]23 D +11.0° (c 0.61, CH3OH)。
实施例25
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例20B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [α]23 D +13.0° (c 0.67, CH3OH)。
实施例26
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例26A
2,2-二乙基-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮
在环境温度搅拌1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮(30.2g，196mmol)和MeOH(300ml)并且添加3-戊酮(41.6ml，392mmol)和吡咯烷(17.8ml，216mmol)。加热混合物至60℃达62小时，在该点LCMS分析展示出彻底转化为产品。反应被冷却，浓缩至最小体积的MeOH，和添加MTBE(300ml)。将有机层用2N HCl(150mL)，盐水(60ml)，2N NaOH(150mL)，和盐水(60ml)洗涤。使溶液通过硅胶柱(30g)，用MTBE(150mL)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(38.8g，175mmol，89%)，浅棕色油。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
实施例26B
(R)-6-氟-2,2-二乙基苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例26A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
实施例26C
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例26B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D +9.2° (c 0.61, CH3OH).
实施例27
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
实施例27A
2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮和使用丙-2-酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 194 (M+NH4)+。
实施例27B
(R)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法，由实施例27A制备标题化合物。MS (APCI) m/z 178 (M+H)+。
实施例27C
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例27B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M+H)+; [α]23 D +34.1° (c 0.65, CH3OH)。
实施例28
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例26B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52-1.77 (m, 5H), 0.85-0.94 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +34.1° (c 0.46, CH3OH)。
实施例29
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
用实施例23B代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [α]23 D +34.7° (c 1.0, CH3OH)。
实施例30
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例23B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +20.2° (c 1.0, CH3OH)。
实施例31
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
向碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(807mg，3.15mmol)/乙腈(10ml)的悬浮液中添加溶于乙腈(10ml)和吡啶(0.254ml，3.15mmol)的实施例3B(490mg，3.00mmol)。搅拌反应30分钟，于是添加实施例23B(670mg，3.00mmol)/乙腈(10ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.57ml，9.00mmol)。在环境温度搅拌反应16小时。添加EtOAc(300ml)并且反应混合物用1.5N NaOH(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)和过滤。在减压下蒸发溶剂并且白色固体从溶液中沉淀。收集固体，用二乙醚研磨，和过滤。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，2-10%MeOH/CH2Cl2)提纯残余物，而得到标题化合物(1.05g，2.54mmol，85%收率)，米色粉末。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.4, 10.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [α]23 D +26.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例32
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
用实施例20B代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.88 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H);
MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [α]23 D +28.7° (c 0.32, CH3OH)。
实施例33
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例33A
2,2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
将2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，48.5mmol)和THF(100ml)溶液冷却至<5℃(内部温度)和添加甲基锂(95ml的1.6M溶液，在Et2O中，152mmol)，保持内部温度≤20℃(慢慢添加，甲烷产生)。在添加甲基锂后，溶液升温至环境温度并且搅拌1小时。然后将溶液再冷却至10℃并且小心地用EtOAc(100ml)和2N HCl(100ml)处理。反应混合物进一步用EtOAc(100ml)稀释，然后用水(100ml)和盐水(20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(10.3g)，使用其而无需进一步提纯。
由上所述的粗制的1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(9.90g，48.5mmol)被溶解在甲醇(100ml)和丙酮(3.56ml，48.5mmol)中，并且添加吡咯烷(8.02ml，97.0mmol)。在环境温度搅拌反应14小时；LCMS显示反应完成。反应混合物被浓缩并且用EtOAc(300ml)稀释，然后用水(100ml)，2N HCl(2×100ml)，水(50ml)，2N NaOH(2×100ml)，水(50ml)，和盐水(20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-20%EtOAc/己烷)提纯残余物而得到标题化合物(8.93g，36.6mmol，75%)，白色固体。MS (ESI) m/z 245 (M+H)+。
实施例33B
(R)-7-(三氟甲基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法由实施例33A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+。
实施例33C
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例33B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [α]23 D +16.0° (c 0.78, CH3OH)。
实施例34
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例33B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [α]23 D +26.8° (c 0.50, CH3OH)。
实施例35
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例35A
3-甲基-5-硝基异喹啉
分四部分向3-甲基异喹啉(3.00g，20.9mmol)/浓硫酸(35ml)的0℃溶液中添加固体硝酸钾(2.33g，23.0mmol)。在0℃搅拌该混合物2小时，然后用冰稀释。该混合物用50%NaOH水溶液碱化(pH 10)，用CH2Cl2(60ml)萃取。将有机相用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且在真空中除去挥发物。所得的固体用1:1 EtOAc-己烷研磨，过滤并且空气干燥，而得到标题化合物(1.60，8.78mmol，42%)，黄色固体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 189 (M+H)+。
实施例35B
3-甲基异喹啉-5-胺
向实施例35A(1.60g，8.82mmol)/乙醇(45ml)和THF(45ml)溶液中添加10% Pd/C(100mg)。在环境温度在1个大气压的氢气下加氢溶液16小时。使混合物滤过硅藻土塞并且挥发物在真空中蒸发。所得的固体用1:1 CH2Cl2-己烷研磨并且空气干燥，而得到标题化合物(1.31g，8.29mmol，94%收率)，浅绿色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 159 (M+H)+。
实施例35C
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例35B代替5-氨基异喹啉，和用实施例1D代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。
实施例36
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例27B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz,1H), 2.15 (dd, J = 613.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [α]23 D +28.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例37
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例3B代替实施例4A，和用实施例27B代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [α]23 D +33.5° (c 1.0, CH3OH)。
实施例38
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
用8-氨基异喹啉(Combi-Blocks)代替5-氨基异喹啉，和用实施例1D代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/e 366 (M+H)+。
实施例39
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例39A
2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
将Eaton试剂(225ml)加热到70℃并且添加3-甲基丁-2-烯酸(28.1g，281mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(25.0g，140mmol)。在30分钟后，添加另外的3-甲基丁-2-烯酸(1当量，14g)并且继续加热。在30分钟后，添加另外的Eaton试剂(150mL)并且继续加热35分钟。冷却深色溶液并且倒入冰中。水性悬浮液用Et2O(300ml)萃取，和有机部分用水(75ml)和盐水(50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-20%EtOAc/己烷)提纯而得到标题化合物(11.7g，45.0mmol，32%)，白色固体。MS (ESI) m/z 261 (M+H)+。
实施例39B
(R)-7-(三氟甲氧基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法由实施例39A制备标题化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 262 (M+H)+。
实施例39C
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例39B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H) 2.28-2.18 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+; [α]23 D +6.2° (c 0.53, CH3OH)。
实施例40
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例39B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H) , 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [α]23 D +7.5° (c 0.45, CH3OH)。
实施例41
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
用实施例33B代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [α]23 D +21.4° (c 0.30, CH3OH)。
实施例42
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例42A
1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯
将2-(三氟甲基)苯酚(12.0g，74.0mmol)/二氯甲烷(49ml)溶液冷却至5℃，和滴加N,N-二异丙基乙胺(25.9ml，148mmol)和甲氧基甲基氯(8.43ml，111mmol)，保持内部温度≤15℃。在环境温度搅拌15分钟后，用MTBE(250ml)稀释反应混合物并且用2N HCl(2×50ml)，水(50ml)，2N NaOH(2×30ml)，水(30ml)，和盐水(30ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(14.1g，68.4mmol，92%)，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
实施例42B
2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸
将实施例42A(14.1g，68.4mmol)/THF(68ml)溶液冷却至-20℃并且慢慢地添加正丁基锂(30.1ml的2.5M己烷溶液，75.0mmol)，保持温度在0℃。在-5至5℃70分钟后，将反应混合物冷却至-20℃并且使CO2气体鼓泡通过棕色浆液，保持温度≤-10℃。反应从棕色浆液变为暗紫色溶液至黄色溶液。在10min后，进一步冷却反应混合物到-20℃并且用2N HCl(68ml，140mmol)处理。为促进反应混合物，添加另外的浓HCl(17ml，总共5当量的4M HCl)。在30分钟后，添加MTBE(70ml)，有机部分用2N NaOH(70ml)和水(70ml)萃取。水层用2N HCl(98ml)酸化和用二氯甲烷(2×140ml)萃取。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(14.8g，71.8mmol，99%)，黄色固体，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
实施例42C
1-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮
将实施例42B(14.1g，68.4mmol)/THF(70ml)溶液冷却至5℃并且添加甲基锂(133ml的1.6M溶液，在Et2O中，212mmol)，保持温度≤20℃(慢慢添加，甲烷产生)。移去冷却浴并且在10min后，通过LCMS反应混合物完成。将反应冷却至10℃并且添加EtOAc(140ml)和2N HCl(140ml)。分配各层并且有机部分用水(70ml)和盐水(28ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到标题化合物(14.0g，68.6mmol，99%)，橙色油，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+NH4)+。
实施例42D
2,2-二甲基-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
在环境温度搅拌粗制的实施例42C(13.9g，68.4mmol)，甲醇(140ml)，丙酮(10.1ml，137mmol)，和吡咯烷(6.22ml，75.0mmol)溶液16小时。添加EtOAc(430ml)并且将溶液用水(140ml)，2N HCl(2×70ml)，水(70ml)，2N NaOH(2×70ml)，水(70ml)，和盐水(30ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-25%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物而得到标题化合物(9.04g，37.0mmol，54%总回收率)，灰白色固体。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+。
实施例42E
(R)-8-(三氟甲基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法由实施例42D制备标题化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 246 (M+H)+。
实施例42F
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例42E代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [α]23 D +14.0° (c 0.68, CH3OH)。
实施例43
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
用8-氨基异喹啉代替异喹啉-5-胺，和用实施例33B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.7, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+。
实施例44
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例42E代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [α]23 D +23.8° (c 0.65, CH3OH)。
实施例45
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
用实施例42E代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [α]23 D +13.8° (c 0.45, CH3OH)。
实施例46
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例46A
2,2-二乙基-7-氟苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (ESI) m/z 240 (M+NH4)+。
实施例46B
(R)-2,2-二乙基-7-氟苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例46A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。
实施例46C
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例46B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 5H), 0.99-0.86 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D +1.0° (c 0.58, CH3OH)。
实施例47
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例42E代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+; [α]23 D +28.2° (c 1.0, CH3OH)。
实施例48
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例46B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.79-1.54 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +8.8° (c 0.25, CH3OH)。
实施例49
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例49A
2,2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(如实施例33A中所述制备的)代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (ESI) m/z 273 (M+H)+。
实施例49B
(R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例49A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+。
实施例49C
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例49B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; [α]23 D +8.6° (c 0.57, CH3OH)。
实施例50
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例50A
2,2-二乙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
实施例50B
(R)-2,2-二乙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例50A制备标题化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 224 (M+H)+。
实施例50C
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例50B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 6H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [α]23 D +7.2° (c 0.57, CH3OH)。
实施例51
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例49B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+; [α]23 D +24.3° (c 0.14, CH3OH)。
实施例52
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例50B代替实施例1C，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 6.86 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [α]23 D +22.1° (c 1.0, CH3OH)。
实施例53
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例33B代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.0, 11.5 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H)+; [α]23 D +34.8° (c 1.0, CH3OH)。
实施例54
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例26B代替实施例1C，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.83-6.70 (m, 2H), 4.96-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 6H), 0.88 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [α]23 D +26.4° (c 1.0, CH3OH); MS (DCI/NH3) m/z 394(M+H)+; [α]23 D +8.8° (c 0.25, CH3OH)。
实施例55
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例55A
1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯
将2-(三氟甲基氧基)苯酚(12.0g，67.4mmol)/二氯甲烷(45ml)溶液冷却至5℃，和滴加N,N-二异丙基乙胺(23.5ml，135mmol)和甲氧基甲基氯(7.68ml，135mmol)，保持内部温度≤15℃。使反应混合物升温至周围温度，在环境温度搅拌15min，然后用MTBE(250ml)稀释并且用2N HCl(2×50ml)，水(50ml)，2N NaOH(2×30ml)，水(30ml)，和盐水(30ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(13.9g，62.6mmol，93%)，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。
实施例55B
2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
将实施例55A(13.4g，60.3mmol)/二乙醚(135ml)溶液冷却至-20℃并且慢慢地添加正丁基锂(26.5ml的2.5M溶液，在己烷中，66.3mmol)，保持温度在0℃。使反应混合物升温至周围温度并且搅拌所得的黄色浆液15min。将反应冷却至-25℃并且使CO2气体鼓泡通过反应混合物10分钟，保持温度≤-20℃。在10min后，使反应混合物升温至周围温度并且通过添加水(220ml)猝灭。混合物用5N HCl(pH=2)酸化并且强力搅拌15分钟。所得的白色固体通过过滤收集，用水洗涤，和在真空烘箱中干燥12小时。
将来自上述反应的干燥产物溶解在甲醇(65ml)中并且添加5N HCl(26ml)。搅拌反应混合物20分钟，然后浓缩至约30mL的体积。分配各层并且水性部分用二乙醚(25ml)萃取。合并的有机部分用2N NaOH(100ml)处理并且在环境温度强力搅拌15分钟。然后通过添加2N HCl(120ml)使反应混合物酸化(pH=2)并且用二氯甲烷(2×120ml)萃取。合并的有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到油状的标题化合物(10.3g，46.4mmol，77%)。MS (DCI/NH3) m/z 223 (M+H)+。
实施例55C
1-(2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮
将实施例55B(10.3g，46.4mmol)/THF(100ml)溶液冷却至-10℃并且添加甲基锂(90ml的1.6M溶液，在Et2O中，144mmol)，保持温度≤0℃(慢慢添加，甲烷产生)。在0℃搅拌90分钟后，LCMS分析表明完成反应。将反应冷却至-5℃并且用EtOAc(140ml)随后2N HCl(100ml)处理，保持温度≤10℃。用EtOAc(100ml)稀释反应混合物并且分配。有机部分用和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到标题化合物(6.85g，31.1mmol，67%)。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+。
实施例55D
2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
在室温搅拌实施例55C(3.52g，16.0mmol)/甲醇(35ml)溶液并且添加3-戊酮(3.39ml，32.0mmol)和吡咯烷(1.45ml，17.6mmol)。加热反应混合物至60℃并且搅拌24小时。添加EtOAc(60mL)并且将溶液用水(35ml)，2N HCl(2×25ml)，水(25mL)，2N NaOH(2×20ml)，水(20ml)，和盐水(20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-25%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物而得到标题化合物(3.07g，10.6mmol，67%收率)，灰白色固体。MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+NH4)+。
实施例55E
(R)-8-(三氟甲基)-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
加热甲基叔丁醚(65ml)，(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(279mg，1.01mmol)，和硼烷-N,N-二乙苯胺络合物(4.70ml，26.4mmol)溶液至45℃。在60分钟内通过滴液漏斗添加实施例55D(6.35g，22.0mmol)/甲基叔丁醚(60ml)。在45℃搅拌反应另外的15min；LCMS分析显示完成反应。将反应混合物冷却至5℃并且用添加MeOH(100ml)处理，保持温度≤10℃(H2析出)。使反应升温至环境温度并且搅拌30分钟。反应用MTBE(100ml)稀释并且用2N HCl(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩并且使用所得的残余物(6.22g)而无需进一步提纯。
向上述粗制的(S)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇(6.22g，21.4mmol)/THF(50ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(7.79ml，45.0mmol)。将所得的黄色溶液冷却至-40℃和添加固体甲磺酸酐(8.59g，49.3mmol)。将反应混合物升温至-30℃并且搅拌1小时。在-30℃以固体状添加四丁铵叠氮化物(14.6g，51.4mmol)并且使反应慢慢地升温至环境温度。添加MeOH(100ml)，随后2N NaOH(30ml)并且搅拌反应30分钟。反应用MTBE(100ml)稀释并且用2N NaOH(30ml)，水(30ml)，2N HCl(2×30ml)，和水(30ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到油状残余物(6.80g)，使用其而无需进一步提纯。
将上述粗制的(R)-4-叠氮基-8-三氟甲氧基-2,2-二乙基苯并二氢吡喃溶解在MeOH(70ml)中并且放置在250mL不锈钢耐压瓶中。添加5%Pd-C(650mg)并且在50℃和30psi搅拌反应混合物3小时。冷却后，反应混合物滤过尼龙膜并且浓缩而得到油状残余物(6.10g)，使用其而无需进一步提纯。
将上述粗制的(R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺(6.10g，21.1mmol)溶解在MeOH(60ml)中，在环境温度快速搅拌，并且用D-(-)-酒石酸(3.16g，21.1mmol)处理。在15min后，添加MTBE(60ml)并且在20分钟后固体开始形成。再搅拌反应20分钟，然后冷却至0℃并且搅拌20min。通过过滤收集所得的固体，用MTBE(30ml)洗涤，并且在真空烘箱中干燥8小时，而得到标题化合物(4.82g，11.0mmol，52%，自实施例52D)，白色固体。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。
实施例55F
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
向含乙腈(30ml)的500ml圆底烧瓶中添加N,N'-二琥珀酰碳酸酯(N,N'-disuccinyl carbonate)(3.06g，12.0mmol)，实施例1G(1.76g，12.0mmol)，并且然后吡啶(0.435ml，5.38mmol)。在环境温度搅拌10分钟并且用实施例55E(4.38g，9.97mmol)/乙腈(10ml)溶液随后N,N-二异丙基乙胺(4.38ml，9.97mmol)处理。搅拌反应1小时，然后倒入EtOAc(200mL)并且用2N NaOH(2×50ml)，盐水(50ml)，2N HCl(2×50ml)，和盐水(50ml)洗涤。溶液被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，25-80%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物，而得到标题化合物(4.32g，9.34mmol，94%)，灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+; [α]23 D +17.5° (c 0.6, CH3OH)。
实施例56
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例35B代替异喹啉-5-胺，和用实施例26B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz 1H), 7.12 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 5H), 0.96-0.77 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+。
实施例57
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲
用实施例50B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.84-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +27.9° (c 0.51, CH3OH)。
实施例58
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲
使用实施例2C并且用实施例26B代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+; [α]23 D +31.6° (c 0.76, CH3OH)。
实施例59
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
实施例59A
8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用低聚甲醛代替丙酮，根据实施例42D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+NH4)+。
实施例59B
(R)-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯乙酸盐
根据描述于实施例1B、实施例1C和实施例1D中的方法，由实施例59A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 218 (M+H)+。
实施例59C
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例59B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+; [α]23 D +82.2° (c 0.55, MeOH)。
实施例60
N-[(4R)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例60A
2,2-二乙基-6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3,5-二氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+。
实施例60B
(R)-2,2-二乙基-6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例60A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+。
实施例60C
N-[(4R)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例60B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H); 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90-1.49 (m, 5H), 0.90 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; [α]23 D +14.0° (c 0.58, CH3OH)。
实施例61
N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例61A
2,2-二丙基-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮
用4-庚酮代替3-戊酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+NH4)+。
实施例61B
(R)-6-氟-2,2-二丙基苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例61A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。
实施例61C
N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例61B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.81-6.74 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.78-1.26 (m, 9H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 425 (M+H)+; [α]23 D +15.0° (c 0.62, CH3OH)。
实施例62
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例35B代替异喹啉-5-胺，和用实施例50B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 408 (M+H)+。
实施例63
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例59B代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 2.32-1.97 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; [α]23 D +83.3° (c 0.61, MeOH)。
实施例64
N-异喹啉-5-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例59B代替实施例16B，根据实施例17的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; [α]23 D +78.9° (c 0.55, 1:1 CH2Cl2-MeOH).
实施例65
N-[(4R)-6-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例65A
6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
在环境温度搅拌1,3-二氟丙酮(4.90g，52.1mmol)，MeOH(100ml)，和1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮(6.69g，43.4mmol，Aldrich Chemical)溶液并且添加吡咯烷(4.31ml，52.1mmol)。在60℃加热反应21小时，然后浓缩和通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-25%EtOAc/己烷)提纯，而得到标题化合物(6.70g，29.1mmol，67%)，棕色油。MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+。
实施例65B
(S)-6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
加热甲基叔丁醚(25ml)，(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(685mg，2.70mmol)，和硼烷-N,N-二乙苯胺络合物(11.5ml，64.9mmol)溶液至45℃。在70分钟内通过滴液漏斗添加实施例65A(12.5g，54.1mmol)/甲基叔丁醚(MTBE，100ml)。在45℃在另外搅拌15分钟后，将反应混合物冷却至10℃并且用MeOH(63ml)处理，保持温度≤15℃(H2析出)。在环境温度搅拌30分钟后，用MTBE(125ml)稀释反应混合物和用2N HCl(2×125ml)洗涤。合并的水层用MTBE(65ml)反萃和合并有机层并且用盐水(65ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到标题化合物(13.4g，>100%)，灰白色固体，使用其而无需进一步提纯。通过分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm，5%异丙醇/己烷，23℃，0.5mL/min)分析粗产物表明>98%ee。MS (DCI) m/z 233 (M+H)+。
实施例65C
(R)-6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例65B(54.1mmol)/THF(190ml)溶液冷却至<5℃。向该溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.1ml，81.0mmol)随后二苯基磷酰基叠氮化物(15.2ml，70.3mmol)，保持温度≤5℃(没有温升)。在≤5℃搅拌2小时后，使反应混合物升温至周围温度并且搅拌14小时。用MTBE(250ml)稀释反应混合物，用2N NaOH(2×125ml)，盐水(50ml)，2N HCl(2×125ml)，和盐水(50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，得到(R)-4-叠氮基-6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃(14.6g，>100%)，深色油。在500ml不锈钢耐压瓶中将粗制的(R)-4-叠氮基-6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃/MeOH(300ml)添加到5%Pd-C(4.38g)。在50℃和30psi H2搅拌该混合物3小时。冷却后，反应混合物滤过尼龙膜并且浓缩。使用所得的残余物而无需进一步提纯。MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。
实施例65D
(R)-6-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
实施例65C(54.1mmol)/MeOH被浓缩，用i-PrOH冲洗(flush)。深色油用i-PrOH(125ml)稀释，被加热到50℃，和添加D-(-)-酒石酸(8.12g，54.1mmol)。加热浆液至70℃，然后在1小时内冷却至环境温度。白色浆液被过滤并且固体用i-PrOH(20ml)洗涤。在60℃在真空烘箱中干燥白色固体，而得到标题化合物(15.7g，41.2mmol，76%)。MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。
实施例65E
N-[(4R)-6-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
将3-甲基异喹啉-5-胺(0.498g，3.15mmol)/二氯甲烷(10ml)，和吡啶(0.255ml，3.15mmol)的浆液冷却至<5℃并且滴加氯甲酸苯基酯(0.395ml，3.15mmol)。搅拌浅黄色浆液10分钟，然后添加二异丙基乙胺(1.83ml，10.5mmol)和实施例65D(1.00g，2.62mmol)。使溶液升温至环境温度并且搅拌2.5小时。用EtOAc(25mL)稀释反应混合物并且用2N HCl(2×15ml)，盐水(20ml)，2N NaOH(2×15ml)，和盐水(20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-10%MeOH/CH2Cl2，然后50-100%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物，而得到标题化合物(758mg，1.82mmol，70%)，灰白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.8-4.5 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [α]23 D +8.1° (c 0.57, CH3OH)。
实施例66
N-(3-甲基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
实施例66A
1-(丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯
向2-三氟甲氧基苯酚(10.0g，56.1mmol)/乙腈(120ml)溶液中添加碳酸钾(9.31g，67.4mmol)和溴丙炔(80%，在甲苯中10.0g，7.70ml，67.4mmol)。在环境温度搅拌反应7天，然后用水(150mL)稀释并且用二乙醚(300ml)萃取。分离有机层并且浓缩，获得标题化合物(13.05g)，在下一步中使用其而无需进一步提纯。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 1 H), 4.77 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 2.53 (t, J=2.4 Hz, 1 H)。
实施例66B
1-(3-氯丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯
向实施例66A的产物(13.0g，56.1mmol)/丙酮(200mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(8.99g，67.3mmol)和乙酸银(0.936g，5.61mmol)。在回流下加热反应16小时，冷却至环境温度，和在减压下除去溶剂。在二乙醚和水的混合物中吸收残余物，和过滤而除去银盐。滤液用二乙醚(300ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(75ml)洗涤并且浓缩而得到标题化合物(12.85g)，其在下一步中使用而无需进一步提纯。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.01 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H); MS (DCI) m/z 268 (M+NH4)+。
实施例66C
8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
在回流下加热实施例66B的产物(12.8g，51.2mmol)/乙二醇(200mL)溶液6小时，冷却至环境温度，在环境温度搅拌16小时，然后在回流下加热另外的3小时。冷却后，反应混合物倒入水(100ml)中和用二乙醚(250ml)萃取。分配混合物并且有机部分被浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0%-20%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物，获得标题化合物(3.62g，28%三步)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H)。
实施例66D
(S)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇
根据实施例1B的工序制备标题化合物，用实施例66C代替实施例1A。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.12 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H); MS (DCI) m/z 217 (M-H2O)+。
实施例66E
(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例66D代替实施例1B，根据实施例1C的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。
实施例66F
(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例66E代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 1H), 4.50-4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。
实施例66G
N-(3-甲基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
在冰浴中冷却3-甲基异喹啉-5-胺(0.263g，1.66mmol)和吡啶(0.134ml，1.66mmol)/二氯甲烷(6ml)的悬浮液。慢慢地添加氯甲酸苯基酯(0.260g，0.209ml，1.66mmol)/二氯甲烷(1ml)溶液，和搅拌反应混合物10分钟，然后添加N,N-二异丙基乙胺(0.715g，0.966ml，5.53mmol)。添加实施例66F(0.530g，1.38mmol)，和在0℃搅拌反应混合物1小时并且然后在环境温度搅拌16小时。用二氯甲烷(10ml)稀释反应混合物，添加1N水性氢氧化钠(5ml)并且过滤沉淀物。滤液用1N NaOH(5ml)处理并且通过过滤收集更多的沉淀物。合并固体，用水研磨，通过过滤收集，和干燥而得到标题化合物(298mg，52%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H); MS (DCI) m/z418 (M+H)+; [α]23 D +49.6° (c 0.50, 1:1 MeOH-CH2Cl2)。
实施例67
N-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例67A
2,2-二丙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮和用4-庚酮代替3-戊酮，根据实施例26A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+NH4)+。
实施例67B
(R)-8-氟-2,2-二丙基苯并二氢吡喃-4-胺
根据描述于实施例1B和实施例1C中的方法，由实施例67A制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (M+H)+。
实施例67C
N-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例67B代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.87 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.0 Hz, 1H), 1.73-1.28 (m, 8H), 1.02-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+。
实施例68
N-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例35B代替异喹啉-5-胺，和用实施例67B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.25 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 436 (M+H)+。
实施例69
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例69A
7-氯-2,2-二乙基苯并二氢吡喃-4-酮
根据实施例26A的工序制备标题化合物，用1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮。MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+NH4)+。
实施例69B
(R)-7-氯-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例69A代替实施例1A，根据实施例1B和1C的工序制备标题化合物。
实施例69C
(R)-7-氯-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例69B代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+。
实施例69D
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例69C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.80-1.49 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.97-0.84 (m, 6H); MS (ESI) m/z 424 (M+H)+。
实施例70
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例66F代替实施例1D，根据实施例2D的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (app t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (app q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.33 (m, 1H), 4.25 (ddd, J = 11.4, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 2.25-1.97 (m, 2H); MS (DCI) m/z 393 (M+H)+; [α]23 D +65.0° (c 0.54, 1:1 MeOH-CH2Cl2)。
实施例71
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
向碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(807mg，3.15mmol)/乙腈(10ml)的悬浮液添加溶于乙腈(10ml)和吡啶(0.254ml，3.15mmol)的实施例3B(490mg，3.00mmol)溶液。搅拌反应溶液30分钟，然后添加实施例46B(670mg，3.00mmol)/乙腈(10ml)和N,N-二异丙基乙胺(1.572ml，9.00mmol)。在环境温度搅拌反应溶液过夜，然后用EtOAc(300ml)稀释。有机部分用1.5N氢氧化钠(200mL)，水(200mL)，和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱：50-100%EtOAc/己烷)提纯残余物，而得到标题化合物(1.05g，2.54mmol，85%收率)，米色粉末。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.69 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.74-1.47 (m, 6H), 0.89 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [α]23 D +20.7° (c 1.0, CH3OH)。
实施例72
N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例61B代替实施例1D，根据实施例的3C工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.74-1.46 (m, 5H), 1.44-1.22 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 441 (M+H)+。
实施例73
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例26B代替实施例46B，根据实施例71的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08-6.93 (m, 4H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.96-4.82 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.74-1.46 (m, 6H), 0.88 (dt, J = 12.3, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [α]23 D +30.9° (c 1.0, CH3OH)。
实施例74
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，根据实施例71的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.75-1.48 (m, 6H), 0.89 (dt, J = 10.1, 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [α]23 D +14.5° (c 1.0, CH3OH)。
实施例75
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例69C代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96-4.84 (m, 2H), 4.13-3.88 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 39.5, 5.8 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 0.95-0.83 (m, 6H); MS (DCI) m/z 429 (M+H)+。
实施例76
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例3B代替实施例4A，和用实施例69C代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.96-4.84 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.00-0.83 (m, 6H); MS (DCI) m/z 429 (M+H)+。
实施例77
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例77A
2,2-二乙基-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用3-戊酮代替丙酮，根据实施例42D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+。
实施例77B
(S)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例77A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+NH4)+。
Figure 492883DEST_PATH_IMAGE021
实施例77C
(R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例77B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (M+H)+。
实施例77D
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例77C代替实施例1D，根据实施例1H的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-4.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M+H)+; [α]23 D +24.0 ° (c 0.55, CH3OH)。
实施例78
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例69C代替实施例55E，根据实施例55F的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.78-1.53 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 413 (M+H); [α]23 D +2.0° (c 0.64, CH3OH)。
实施例79
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例66F代替实施例55E，根据实施例55的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 9.7, 6.2, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+;[α]23 D +67.1° (c 0.56, 1:1 CH3OH-CH2Cl2)。
实施例80
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例39B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 12.9, 10.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+; [α]23 D +7.8° (c 0.5, CH3OH)。
实施例81
N-(3-氯异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
实施例81A
3-氯异喹啉
加热1,3-二氯异喹啉(5.00g，25.2mmol)，红磷，(1.72g，55.5mmol)，和氢碘酸(10.5ml，58.1mmol)/乙酸(25ml)的混合物而回流24小时。冷却反应混合物并且将其倒在冰上，和通过添加10N水性氢氧化钠，使所得的溶液变为pH 7。溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取，和有机层被浓缩。通过硅胶色谱法(用10%EtOAc/己烷洗脱)提纯残余物而得到1.01g(24%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+。
实施例81B
3-氯-5-硝基异喹啉
在0℃向实施例81A(1.00g，6.11mmol)/浓硫酸(24ml)溶液中添加硝酸钾(0.655g，6.48mmol)/浓硫酸(6.48ml)溶液。在0℃搅拌反应2小时，然后使其升温至环境温度和搅拌另外的16小时。将反应混合物倒在冰上。通过过滤收集所形成的沉淀物并且干燥而得到1.29g(100%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。
实施例81C
3-氯异喹啉-5-胺
将实施例81B(10mg，0.048mmol)/四氢呋喃(2mL)溶液添加到水湿的Ra-Ni(30.0mg，0.511mmol)和在30psi暴露于氢气。加热反应至40℃15分钟。过滤后，溶液被浓缩而产生0.84g(76%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+。
实施例81D
N-(3-氯异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例81C代替异喹啉-5-胺，和用实施例50B代替实施例1C，根据实施例5的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 20.2, 9.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 13.0, 12.3, 6.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.87-1.52 (m, 5H), 1.03-0.78 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 428 (M+H)+; [α]23 D +14.8° (c 0.53, CH3OH)。
实施例82
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
用8-氨基异喹啉代替3-甲基异喹啉-5-胺和用实施例46B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +11.0 ° (c 0.54, CH3OH)。
实施例83
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
用8-氨基异喹啉代替3-甲基异喹啉-5-胺，和用实施例50B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +24.0° (c 0.53, MeOH)。
实施例84
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例84A
7-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮(AMRI)代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例84B
(S)-7-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例84A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+。
实施例84C
(R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例84B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
实施例84D
(R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例84C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
实施例84E
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例84D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.69-8.66 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.72-4.74 (m, 2H), 4.56-4.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [α]23 D +1.3° (c 0.55, CH3OH)。
实施例85
N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例85A
8-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+NH4)+。
实施例85B
(S)-8-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例85A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI) m/z 233 (M+H)+。
实施例85C
(R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例85B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
实施例85D
(R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例85C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
实施例85E
N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例85D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.09-6.88 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [α]23 D +3.2° (c 0.65, CH3OH)。
实施例86
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例86A
1-甲基异喹啉-5-胺
在250mL不锈钢耐压瓶中，将1-甲基-5-硝基异喹啉(根据Rathelot, P. et al. Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 503-508制备的)(2.19g，11.64mmol)溶解在甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)中，向其中添加5%Pd-C(0.438g，4.12mmol)。在环境温度在30psi氢气下搅拌反应混合物2小时。使混合物滤过尼龙膜并且挥发物在真空中蒸发。所得的浅灰色固体用1:1己烷-CH2Cl2(50ml)研磨并且收集标题化合物(1.62g，10.24mmol，88%)，为米色固体。MS (DCI/NH3) m/z 159 (M+H)+。
实施例86B
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例86A代替3-甲基异喹啉-5-胺，和用实施例26B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 1.76-1.50 (m, 5H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 408 (M+H)+; [α]23 D +40.0° (c 0. 50, CH3OH)。
实施例87
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例87A
2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
用实施例55C代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+。
实施例87B
(S)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例87A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
实施例87C
(R)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例87B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
实施例87D
(R)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例87C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
实施例87E
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例87D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.46-7.26 (m, 2H), 7.06 (ddd, J = 20.1, 12.2, 5.3 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1H), 4.83-4.68 (m, 2H), 4.68-4.51 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.18-1.93 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+; [α]23 D +8.9° (c 0.53, CH3OH)。
实施例88
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例87D代替实施例55E，根据实施例55F的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.12-1.90 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+; [α]23 D +5.8° (c 0.65, CH3OH)。
实施例89
N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例89A
7-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H)+。
实施例89B
(S)-7-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例89A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 233 (M+H)+。
实施例89C
(R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例89B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
实施例89D
(R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例89C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+。
实施例89E
N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例89D代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.84 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 421 (M+H)+; [α]23 D +12.1° (c 1.0, CH3OH)。
实施例90
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
实施例90A
N-(异喹啉-3-基)乙酰胺
在环境温度将乙酸酐(5.92ml，62.6mmol)添加到异喹啉-3-胺(3.01g，20.9mmol)和三乙胺(3.18ml，23.0mmol)/CH2Cl2(80ml)的悬浮液。搅拌该混合物3.5小时，然后挥发物在真空中蒸发。残余物追加甲苯和在真空中浓缩(3×25ml)，而得到标题化合物(3.89g)，黄色固体。使用这种材料，发现其也包含少量的乙酸，而无需进一步提纯。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。
实施例90B
N-(5-硝基异喹啉-3-基)乙酰胺
将N-(异喹啉-3-基)乙酰胺(3.89g，20.9mmol)/浓H2SO4(40ml)溶液冷却至0℃并且按份地在10分钟内慢慢地添加固体硝酸钾(2.53g，25.1mmol)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物倒在冰(50g)上，并且用浓NH4OH溶液中和。通过真空过滤收集所得的黄色固体，用水洗涤，和在环境温度在真空烘箱中干燥48小时。这种材料用1:1 CH3OH-CH2Cl2研磨，通过过滤收集，用CH2Cl2洗涤，和在真空条件下干燥。这提供了4.14g的标题化合物，黄色固体，大约60%纯度。MS (ESI+) m/z 232 (M+H)+。
实施例90C
I-(5-氨基异喹啉-3-基)乙酰胺
在环境温度在60psi氢气用10% Pd/C(240mg)/甲醇(200mL)加氢实施例90B(2.40g，10.4mmol)4小时。通过硅胶过滤除去催化剂并且蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法(用5%(MeOH/CH2Cl2)洗脱)提纯粗产物而得到橙色固体。这种材料用Et2O研磨，和通过真空过滤收集固体并且在真空烘箱中在50℃干燥1小时，而得到标题化合物(1.59g，7.90mmol，44%)，浅棕色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.13 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。
实施例90D
(R)-N-(5-(3-(2,2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-基)脲基)异喹啉-3-基)乙酰胺
在0℃向实施例90C(268mg，1.33mmol)和吡啶(0.110ml，1.33mmol)/CH2Cl2(5ml)的混合物中滴加氯甲酸苯基酯(0.170ml，1.33mmol)。10分钟后，稠混合物用THF(5ml)稀释，然后添加二异丙基乙胺(0.770ml，4.44mmol)，随后固体状的实施例33B(441mg，1.11mmol)，全部一次加料。移去冷却浴并且搅拌反应2小时，和然后添加1:1CH2Cl2-THF(5ml)并且继续搅拌27小时。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释并且用2N NaOH水溶液洗涤，得到难处理的乳液。在真空中浓缩该混合物，并且在EtOAc(125ml)中吸收残余物以及与水相分离。将有机层用2N NaOH水溶液(20ml)和盐水(25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。将粗产物悬浮在EtOAc(15ml)中，然后用1:1 Et2O-己烷研磨。所得的固体通过真空过滤收集，用1:1 Et2O-己烷洗涤，和在50℃在真空烘箱中干燥30分钟，得到标题化合物(515mg，1.09mmol，98%收率)，白色固体。MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+。
实施例90E
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
将实施例90D(505mg，1.07mmol)和NaOH(428mg，10.7mmol)/MeOH(10mL)和H2O(3.5ml)的混合物加热到85℃。在24小时后，将反应混合物冷却至环境温度。沉淀物通过真空过滤收集，用极少的MeOH洗涤并且然后用水洗涤，在真空烘箱中在50℃干燥4小时，而得到标题化合物(238mg，0.553mmol，52%收率)，黄色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.14-5.00 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.1, 11.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 431 (M+H)+; [α]23 D +35.7° (c 0.61, CH3OH)。
实施例91
N-[(4R)-8-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例91A
8-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氯-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例91B
(S)-8-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例91A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+。
实施例91C
(R)-8-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例91B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
实施例91D
(R)-8-氯-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例91C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
实施例91E
N-[(4R)-8-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例91D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 13.6, 10.7, 2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [α]23 D +14.0° (c 0.70, CH3OH)。
实施例92
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
实施例92A
1-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮
将1-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(17.8g，76.0mmol)/CH2Cl2(178ml)溶液冷却至-25℃并且滴加三氯化硼(91.0ml的1.0M溶液，在CH2Cl2中，91mmol)，保持内部温度≤-18℃。添加后，通过LCMS分析表明完成反应。将反应混合物倒入冰(75g)和分配。将有机层用水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到16.2g(73.6mmol，97%收率)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+NH4)+。
实施例92B
2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
用实施例92A代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 314 (M+NH4)+。
实施例92C
(S)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例92B代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
实施例92D
(R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例92C代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
实施例92E
(R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例92D代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H)+。
实施例92F
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲
用实施例92E代替实施例55E，根据实施例55F的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-5.11 (m, 1H), 4.81-4.57 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M+H)+; [α]23 D +2.9° (c 0.56, CH3OH)。
实施例93
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
实施例93A
2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1,3-二氟丙酮代替丙酮，根据实施例33A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 298 (M+NH4)+。
实施例93B
(S)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例93A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+。
实施例93C
(R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例93B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
实施例93D
(R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例93C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 299 (M+H)+。
实施例93E
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲
用8-氨基异喹啉代替3-甲基异喹啉-5-胺，和用实施例93D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+; [α]23 D +21.9° (c 0.79, CH3OH)。
实施例94
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例94A
2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮
用实施例55C代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮和使用丙-2-酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+NH4)+。
实施例94B
(S)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例94A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+。
实施例94C
(R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例94B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)+。
实施例94D
(R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例94C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)+。
实施例94E
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例94D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.12-5.02 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M+H)+; [α]23 D +16° (c 0.65, CH3OH)。
实施例95
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例23B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 380 (M+H)+; [α]23 D +4.4 ° (c 0.45, CH3OH。
实施例96
N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例89D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+; [α]23 D +3.7° (c 1.0, CH3OH)。
实施例97
N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例97A
7-氯-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 228 (M+NH4)+。
实施例97B
(R)-7-氯-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例97A代替实施例1A，根据实施例1B和1C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+。
实施例97C
(R)-7-氯-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例97B代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+。
实施例97D
N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例97C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+; [α]23 D +9.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例98
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例16B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [α]23 D +24° (c 0.50, CH3OH)。
实施例99
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例99A
2-氟-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯
用2-氟-3-(三氟甲基)苯酚代替2-(三氟甲基)苯酚，如实施例42A所述制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.54 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.43 (s, 3H)。
实施例99B
3-氟-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸
用实施例99A代替实施例42A，如实施例42B所述制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H)。
实施例99C
1-(3-氟-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮
用实施例99B代替实施例42B，如实施例42C所述制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
实施例99D
8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用实施例99C代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 280 (M+NH4)+。
实施例99E
(R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例99D代替实施例1A，根据实施例1B和1C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
实施例99F
(R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例99E代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
实施例99G
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例99F代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+; [α]23 D +30.2° (c 0.58, MeOH)。
实施例100
N-[(4R)-8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，盐酸盐
实施例100A
1-叔丁基-2-(丙-2-炔基氧基)苯
向2-(叔丁基)苯酚(21.0g，140mmol)和溴丙炔(18.8ml，168mmol)/乙腈(250ml)溶液中添加碳酸钾(23.3g，168mmol)。在环境温度搅拌反应两天。用水(50ml)稀释反应混合物并且二乙醚(2×150ml)萃取。合并的有机萃取物被浓缩而提供23.7g(90%)的标题化合物，使用其而无需进一步提纯。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)。
实施例100B
1-叔丁基-2-(3-氯丙-2-炔基氧基)苯
向实施例100A(22.2g，118mmol)/丙酮(300ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(18.8g，141mmol)和乙酸银(1.96g，11.7mmol)。加热反应而回流24小时，冷却，和通过蒸发除去溶剂。在水(125ml)和二乙醚(125ml)的混合物中吸收残余物，过滤而除去不溶的银盐。滤液用二乙醚(150mL)萃取，和合并的有机层用盐水(75ml)洗涤和浓缩以产生26.9g的粗制的标题化合物，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。
实施例100C
8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-酮
在回流乙二醇(300ml)中加热实施例100B(26.9g，118mmol)6小时。反应混合物被冷却，用水(100ml)稀释，和用二乙醚(2×150ml)萃取。将合并的有机层用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗涤并且浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱，0-20%EtOAc/己烷)提纯残余物，得到标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 205 (M+H)+。
实施例100D
(R)-8-叔丁基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例100C代替实施例1A，根据实施例1B和1C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 206 (M+H)+。
实施例100E
N-[(4R)-8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲，盐酸盐
将3-甲基异喹啉-5-胺(0.949g，6.00mmol)悬浮在CH2Cl2(20ml)中。添加吡啶(0.485ml，6.00mmol)并且在冰-水浴中将反应冷却至0℃。添加氯甲酸苯基酯(0.754ml，6.00mmol)并且搅拌反应15分钟。添加N,N-二异丙基乙胺(1.747ml，10.00mmol)，随后实施例100D(1.03g，5.00mmol)/CH2Cl2(10ml)。使反应升温至环境温度并且搅拌过夜。用CH2Cl2(50ml)稀释反应混合物，用1N NaOH(2×15ml)，水(15ml)，和盐水(2-mL)洗涤。有机部分被干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。在EtOAc(20ml)中吸收残余物并且用1N HCl(5ml)处理，其导致形成黄色沉淀物。这种沉淀物通过过滤收集并且在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 12.4,5.1 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+; [α]23 D +87.6° (c 0.50, MeOH)。
实施例101
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例101A
2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
实施例101B
(S)-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例101A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 215 (M+H)+。
实施例101C
(R)-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例101B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
实施例101D
(R)-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例101C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+。
实施例101E
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例101D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.74-4.72 (br s, 2H), 4.58-4.56 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [α]23 D +38.5° (c 0.50, MeOH)。
实施例102
N-[(4R)-7-溴-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例102A
7-溴-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(4-溴-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+NH4)+。
实施例102B
(S)-7-溴-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例102A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)+。
实施例102C
(R)-7-溴-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例102B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
实施例102D
(R)-7-溴-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例102C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+。
实施例102E
N-[(4R)-7-溴-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例102D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 477 (M+H)+; [α]23 D +14.5° (c 0.60, MeOH)。
实施例103
N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例97C代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 13.0, 11.2 Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 401 (M+H)+; [α]23 D +29.4° (c 1.0, CH3OH)。
实施例104
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例84D代替实施例12B，根据实施例14的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 1H), 2.92-2.61 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+; [α]23 D +8.9° (c 0.54, CH3OH)。
实施例105
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例84D代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M+H)+; [α]23 D +4.7° (c 0.40, CH3OH)。
实施例106
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
实施例106A
(R)-N-(5-(3-(2,2-二甲基-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)脲基)异喹啉-3-基)乙酰胺
用实施例23B代替实施例33B，根据实施例90D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+。
实施例106B
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲
用实施例106A代替实施例90D，根据实施例90E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; [α]23 D +5.8° (c 0.40, CH3OH)。
实施例107
N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例85D代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.66-1.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+H)+; [α]23 D +8.1° (c 1.0, CH3OH)。
实施例108
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
实施例108A
(R)-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
在环境温度搅拌实施例23B(8.02g，14.84mmol)，THF(80ml)和三乙胺(4.14ml，29.7mmol)并且添加Boc2O(6.89ml，29.7mmol)。加热所得的白色浆液至50℃。在110分钟后，反应混合物被冷却和浓缩，添加甲基叔丁基醚(160ml)。分配反应混合物，和有机部分用水(40ml)，2N HCl(40ml)，和盐水(20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)和浓缩，而得到标题化合物(8.47g，28.7mmol，97%收率)。MS (ESI+) m/z 295 (M+)。
实施例108B
(R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例108A(4.00g，13.5mmol)/THF(40ml)溶液冷却至-70℃并且在≤-50℃添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，11.38ml，28.4mmol)。将混合物冷却回到-70℃并且在≤-65℃添加叔丁醇钾(14.9ml，14.9mmol)。在90分钟后，添加另外的正丁基锂(0.5相当，2.7ml)和叔丁醇钾(0.5相当，6.8ml)以及THF(20mL)以便促进凝胶状浆液的搅拌。在1小时后，添加六氯乙烷(3.07ml，27.1mmol)(内部温度在-45℃)；LCMS展示完成彻底转化为产物。通过添加2N HCl(60ml)使反应猝灭，用甲基叔丁基醚(40ml)稀释，和分配。将有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。粗产物被使用而无需进一步提纯。
加热粗制的(R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(4.47g，13.5mmol)，MeOH(36ml)，和浓HCl(4ml)至50℃。在2小时后，通过LCMS观察完成去保护。反应混合物被冷却，搅拌8小时，然后用甲基叔丁基醚(60ml)和水(40ml)稀释。混合物被分配并且有机层用水(50ml)萃取。水层用2N NaOH(40ml)碱化并且用二氯甲烷(2×40ml)萃取。有机萃取物被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(2.87g，12.50mmol，92%收率)。MS (ESI+) m/z 230 (M+H)+。
实施例108C
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例108B代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.7, 6.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [α]23 D +18° (c 0.53, CH3OH)。
实施例109
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例108B代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.7, 6.4, 1.0 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91-5.01 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 2H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H) +; [α]23 D +20° (c 0.65, CH3OH)。
实施例110
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例108B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+; [α]23 D +18° (c 0.74, CH3OH)。
实施例111
N-[(4R)-7-氟-2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例111A
(R)-7-氟-2,2,8-三甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用甲基碘代替六氯乙烷，根据实施例108B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 210 (M+H)+。
实施例111B
N-[(4R)-7-氟-2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例111A代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [α]23 D +11.0° (c 0.76, CH3OH)。
实施例112
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例93D代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+; [α]23 D +24.4° (c 1.0, CH3OH)。
实施例113
N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例113A
乙酸2,3-二氟苯基酯
在0℃向2,3-二氟苯酚(30.0g，231mmol)和吡啶(18.6ml，231mmol)/二氯甲烷(230ml)溶液中小心地添加乙酰氯(16.4ml，231mmol)。使反应升温至环境温度并且搅拌16小时。反应混合物然后用二氯甲烷(100ml)稀释，用1N盐酸水溶液(2×50ml)和盐水(75ml)洗涤，和浓缩以生产41.0g(100%)的标题化合物。MS (DCI/ NH3) m/z 190 (M+NH4)+。
实施例113B
1-(3,4-二氟-2-羟苯基)乙酮
在0℃向三氯化铝(30.8g，231mmol)/二氯乙烷(25ml)的浆液中滴加实施例113A(41.0g，231mmol)/二氯乙烷(25ml)溶液。在完成添加后，加热反应而回流16小时。然后将反应混合物冷却至0℃并且通过添加水猝灭反应。所得的混合物用二氯甲烷(2×75ml)萃取。将有机层用水(40ml)和盐水(60ml)洗涤，和浓缩以生产35.8g(90%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 190 (M+NH4)+。
实施例113C
7,8-二氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用实施例113B代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例1A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
实施例113D
(R)-7,8-二氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例113C代替实施例1A，根据实施例1B和1C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
实施例113E
(R)-7,8-二氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例113D代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
实施例113F
N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例113E代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+; [α]23 D +17.1° (c 0.68, CH3OH)。
实施例114
N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例113E代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+; [α]23 D +24.1° (c 0.62, CH3OH)。
实施例115
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例4A代替实施例3B，和用实施例39B代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.86 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 1.66-1.50 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+; [α]23 D +23.0° (c 1.0, CH3OH)。
实施例116
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲
用实施例39B代替实施例23B，根据实施例31的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+; [α]23 D +27.1° (c 1.0, CH3OH)。
实施例117
N-(8-氟-2,2-二甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例117A
8-氟-2,2-二甲基-7-(哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮
向实施例113B(5.16g，30.0mmol)/吡啶(20ml)溶液中添加哌啶(5.94ml，60.0mmol)，和加热反应而回流2小时。将反应冷却至环境温度，和添加丙酮(4.63ml，63.0mmol)和吡咯烷(1.240ml，15.00mmol)。在环境温度搅拌反应16小时，然后加热至回流4小时。然后冷却反应混合物并且浓缩。在二乙醚(150mL)中吸收残余物，用水(50ml)，1N氢氧化钠水溶液(2×25ml)洗涤，和浓缩以生产5.02g(60%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+。
实施例117B
(E)-8-氟-2,2-二甲基-7-(哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基肟
向实施例117A(5.02g，18.1mmol)/吡啶(20ml)溶液中添加O-甲胲盐酸盐(1.81g，21.7mmol)。在环境温度搅拌反应16小时并且然后浓缩。在二乙醚(100ml)中吸收残余物，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，和浓缩以生产5.55g(100%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+。
实施例117C
8-氟-2,2-二甲基-7-(哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例117B(5.55g，18.1mmol)/7M氨/甲醇(250ml)溶液添加到水湿的Ra-Ni(27.8g，473mmol)并且暴露于在30psi的氢气。在环境温度搅拌反应30分钟。过滤后，浓缩溶液。在二乙醚(75ml)中吸收残余物并且用1N盐酸水溶液(2×50ml)萃取。用50%NaOH水溶液使合并的酸性萃取物变为碱性，和用二乙醚(2×150ml)萃取两次。合并二乙醚萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩以生产3.80g(75%)的标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 279 (M+H)+。
实施例117D
N-(8-氟-2,2-二甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例117C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.6 Hz, 1H), 1.70-1.47 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI) m/z 463 (M+H)+。
实施例118
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例33B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+H)+; [α]23 D +2.4° (c 0.20, CH3OH)。
实施例119
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例20B代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-6.85 (m, 4H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 380。
实施例120
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例120A
6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3,5-二氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟苯基)乙酮，根据实施例65A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+NH4)+。
实施例120B
(S)-6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例120A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 251 (M+H)+。
实施例120C
(R)-6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例120B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。
实施例120D
(R)-6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例120C代替实施例65C，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。
实施例120E
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例120D代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.83-4.52 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+。
实施例121
N-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例121A
7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮
在环境温度搅拌1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮(10.2g，59.8mmol)，MeOH(100ml)，氟丙酮(5.00g，65.8mmol)，和吡咯烷(5.44ml，65.8mmol)。在3天后，LCMS显示出完成反应。用MTBE(250ml)稀释反应混合物，用水(100ml)，2N HCl(2×50ml)，盐水(50ml)，2N NaOH(2×50ml)，和盐水(2×50ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，而得到标题化合物(12.9g，56.4mmol，94%收率)，棕色油。MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+NH4)+。
实施例121B
加热实施例121A(13.0g，56.8mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)(10.3g，85.0mmol)，2-甲基四氢呋喃(130ml)，和四乙氧基钛(47.6ml，227mmol)溶液至70℃。在5小时后，通过LCMS观察约70%转化。添加另外的0.5当量的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰亚胺(sulfinimide)并且在继续加热的情况下搅拌反应12小时。将反应冷却至-10℃并且添加氢化硼钠(4.30g，114mmol)。在2小时内使反应逐渐升温至环境温度。在周围温度添加另外的0.5当量的氢化硼钠。在1小时后，将反应冷却至<5℃并且添加10%柠檬酸水溶液(100ml)；大力搅拌反应混合物2小时，然后用MTBE(300ml)稀释。分配各层并且有机部分用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并且通过快速色谱分离(梯度洗脱，20-100%EtOAc/己烷)提纯残余物而得到标题化合物(13.9g，41.5mmol，73%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+。
实施例121C
(4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺，盐酸盐
在环境温度搅拌实施例121B(26.18g，78.0mmol)/MTBE(120ml)的黄色浆液并且添加由在<5℃将乙酰氯(11.2ml，157mmol)添加到甲醇(28.6ml，706mmol)形成的HCl/甲醇。在2小时后，过滤反应混合物；收集沉淀物并且用MTBE洗涤。在60℃在真空烘箱中干燥所得的灰白色固体而得到标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 213 (M-NH3)+。
实施例121D
N-[(4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例121C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。
实施例121E
N-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
将实施例121D溶解在最小体积的甲醇中，装载在Chiralpak AD-H手性柱(30厘米内径×250厘米柱，20mg/注射)上，在25℃用甲醇和超临界的二氧化碳洗脱(流速~50mL/min。收集较早的洗脱峰(停留时间=13.6分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，99.4%ee。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 1.9 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。
实施例122
N-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
将实施例121D溶解在最小体积的甲醇中，装载在Chiralpak AD-H手性柱(30厘米内径×250厘米柱，20mg/注射)上，在25℃用甲醇和超临界的二氧化碳洗脱(流速~50mL/min。收集更迟的洗脱峰(停留时间=15.0分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，灰白色固体，99.1%ee。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.21-5.31 (m, 1H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12-4.46 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.28 (d, J = 2.2 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M+H)+。
实施例123
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例123A
N-(4-氟苄基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺
在环境温度搅拌4-氟苄胺(3.00ml，26.2mmol)，丙酮醛缩二甲醇(pyruvic aldehyde dimethyl acetal)(3.11ml，26.2mmol)，DCE(87ml)，和三乙酰氧基硼氢化钠(7.79g，36.7mmol)。在14小时后，反应完成，如由LCMS表明的。向该反应混合物添加30% K3PO4水溶液(pH =14；60ml)。分配各层并且水层用EtOAc(2×50ml)萃取，和用盐水(60ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(5.83g，25.7mmol，98%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 228 (M+H)+。
实施例123B
6-氟-3-甲基异喹啉
将氯磺酸(17.2ml，257mmol)冷却至-10℃并且滴加实施例123A(5.83g，25.7mmol)。加热反应混合物至100℃(内部温度)10分钟，然后冷却并且倒入冰中。水性悬浮液用MTBE(50ml)萃取，和水层用2N NaOH中和(小心：放热反应)并且用EtOAc(2×30ml)萃取。有机部分用盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(2.80g，17.37mmol，678%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 162 (M+H)+。
实施例123C
6-氟-3-甲基-5-硝基异喹啉
硫酸(13.5ml，253mmol)用实施例123B(2.79g，17.3mmol)处理。将浆液冷却至-10℃并且在-5和-10℃之间以5个相等部分添加硝酸钾(0.913ml，19.0mmol)。30分钟后，将反应混合物倒入冰中，添加氢氧化钠(26.4ml，505mmol)(小心：放热反应)，并且悬浮液用EtOAc(30ml)萃取。有机部分用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法提纯(梯度洗脱：20-100%EtOAc/己烷)得到标题化合物(1.44g，6.98mmol，40%收率)，黄色固体。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。
实施例123D
5-氨基-6-氟-3-甲基异喹啉
用实施例123C代替1-甲基-5-硝基异喹啉，根据实施例86A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 177 (M+H)+。
实施例123E
2,2,2-三氯-N-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)乙酰胺
实施例123D(410mg，2.33mmol)/乙腈(8ml)溶液，和吡啶(0.471ml，5.82mmol)被冷却到-10℃并且在-5和-10℃之间滴加三氯乙酸酐(0.553ml，3.03mmol)。滴加水(16ml)，得到白色浆液。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，和在真空烘箱中在60℃干燥8小时而得到标题化合物(646mg，2.009mmol，86%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+。
实施例123F
(S)-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例23A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 198 (M+H)+。
实施例123G
(R)-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例123F代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
实施例123H
(R)-7-氟-2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸盐
用实施例123F代替实施例65C并且用(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸代替D-(-)-酒石酸，根据实施例65D的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。
实施例123J
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲
加热实施例123E(700mg，2.18mmol)，实施例123H(706mg，1.31mmol)，和碳酸钾(903mg，6.53mmol)/DMF(7mL)至100℃。在1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用MTBE(20ml)稀释，和顺序地用水(10ml)，盐水(10ml)，10%KH2PO4(3×7ml)，盐水(5ml)，2N NaOH(5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩，和通过快速色谱法(梯度洗脱，0-10%MeOH/CH2Cl2)提纯所得的残余物，而得到标题化合物(551mg，1.39mmol，64%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82-6.73 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
实施例124
N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例124A
7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮
在环境温度搅拌1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮(8.07g，47.3mmol)，MeOH(81ml)，1,1-二氟丙酮(4.89g，52.0mmol)，和吡咯烷(4.30ml，52.0mmol)45小时，在35℃搅拌7小时，然后在50℃搅拌3小时。反应混合物被浓缩，用MTBE(75ml)稀释，然后用水(40ml)，2N HCl(2×25ml)，盐水(20ml)，2N NaOH(2×20ml)，和盐水(2×20ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物(9.78g，39.7mmol，84%收率)，棕色油。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例124B
加热实施例124A(9.78g，39.7mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)(7.21g，59.5mmol)，2-甲基四氢呋喃(100ml)，和四乙氧基钛(433.3ml，159mmol)溶液至75℃。在7小时后，将反应冷却至-30℃并且添加氢化硼钠(3.00g，79.0mmol)。反应烧瓶用铝箔包裹并且在12小时内在继续搅拌的情况下使其逐渐地升温至环境温度。将反应冷却至<5℃并且添加10%柠檬酸水溶液(200mL)；大力搅拌反应混合物2小时，然后用MTBE(300ml)稀释。分配各层并且有机部分用水(75ml)洗涤。水层用MTBE(75ml)反萃并且将合并的有机部分用盐水(75ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩而得到标题化合物，非对应异构体的混合物，使用其而无需进一步提纯。MS (DCI/NH3) m/z 352 (M+H)+。
实施例124C
(4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
在环境温度搅拌实施例124B(13.97g，39.70mmol)/MTBE(140ml)的黄色浆液并且添加由在<5℃将乙酰氯(5.65ml，79.0mmol)添加到甲醇(14.5ml，357mmol)形成的HCl/甲醇。在10min后，过滤反应混合物；收集沉淀物并且用10%MeOH/MTBE(2×10ml)洗涤。在60℃在真空烘箱中干燥所得的灰白色固体并且使用其而没有随后的提纯。
D-(-)-酒石酸(5.33g，35.5mmol)和异丙醇(90ml)被加热到70℃，并且在30分钟内添加上述粗制的(4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺(8.80g，35.5mmol)/异丙醇(45ml)溶液。将反应混合物冷却至环境温度并且通过过滤收集沉淀物，用异丙醇洗涤，和在60℃在真空烘箱中干燥6小时而得到标题化合物(10.7g，26.9mmol，76%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+NH4-H2O)+。
实施例124D
N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
步骤A：在MTBE(10ml)和30%K3PO4(10ml)中搅拌实施例124C(2.00g，5.03mmol)。将混合物添加到分液漏斗并且进行分配。有机部分用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。所得的残余物再溶在乙腈(4ml)中并且用二异丙基乙胺(1.84ml，10.6mmol)处理。
步骤B：在单独的烧瓶中，将3-甲基异喹啉-5-胺(0.835g，5.28mmol)，乙腈(20ml)，和吡啶(0.183ml，2.26mmol)的浅黄色浆液冷却至-10℃。在-5和-10℃之间滴加氯甲酸苯基酯(0.695ml，5.53mmol)并且搅拌反应混合物30分钟。在-5℃向该混合物中滴加步骤A中制备的溶液。在1.5小时内在继续搅拌的情况下使反应混合物逐渐升温至环境温度。慢慢地添加水(12ml)直到浆液持久。使混合物老化30分钟并且然后通过过滤收集固体并且用5:3乙腈-水洗涤。在60℃在真空烘箱中干燥白色固体6小时而得到标题化合物(1.48g，3.43mmol，68%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+。
实施例124E
N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
将实施例124D溶解在最小体积的甲醇中，装载在Chiralpak AD-H手性柱(30厘米内径×250厘米柱，20mg/注射)上，在25℃用甲醇和超临界的二氧化碳洗脱(流速~50mL/min。收集更迟的洗脱峰(停留时间=14.8分钟)并且蒸发溶剂，得到标题化合物(351mg，0.813mmol，24%收率)，灰白色固体，99.5%ee。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.24(t, J=64.6 Hz, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+。
实施例125
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲
在100℃油浴中加热实施例123E(0.411g，1.278mmol)，实施例33B(0.5053g，1.278mmol)，DMF(4.1ml)，和K2CO3(0.707g，5.11mmol)。45分钟后，反应混合物被冷却，用EtOAc(15ml)和MTBE(10ml)稀释，用10% KH2PO4水溶液(2×15ml)，盐水(10ml)，2N NaOH(10ml)，和盐水(10ml)洗涤。有机部分被干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。混合物通过硅胶色谱(梯度洗脱20-90%EtOAc/己烷)，而得到标题化合物(283mg，0.633mmol，50%收率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+。
实施例126
N-[(2R,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例126A
8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用1-(3-氟-2-羟苯基)乙酮代替1-(4-氯-2-羟苯基)乙酮，根据实施例121A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。
实施例126B
(4S)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例126A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+NH4)+。
实施例126C
(2R,4S)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-醇
在环境温度搅拌实施例126B(2.00g，9.34mmol)和THF(20ml)并且在<28℃慢慢地添加叔丁醇钾(14.0ml，14.0mmol)。在2小时后，反应用MTBE(20ml)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2×10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(梯度洗脱：0-50%EtOAc/己烷)提纯所得的残余物，得到标题化合物(905mg，4.22mmol，45.3%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+NH4)+。
实施例126D
(2R,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例126C代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。
实施例126E
(2R,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
加热异丙醇(10ml)和D-(-)-酒石酸(0.617g，4.11mmol)至70℃并且添加实施例126D(0.876g，4.11mmol)/异丙醇(5ml)。慢慢地将白色浆液冷却至环境温度，和通过过滤收集固体并且用异丙醇(isoproanol)洗涤。在40℃在真空烘箱中干燥固体10小时，而得到标题化合物(1.15g，3.17mmol，77%收率)。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+NH4-H2O)+。
实施例126F
N-[(2R,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例126E代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 64.6, 2.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.57-1.26 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
实施例127
N-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例127A
2-(氟甲基)-7-(三氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮
用氟丙酮代替丙酮，根据实施例33A的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+。
实施例127B
(4S)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例127A代替实施例65A，根据实施例65B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+。
实施例127C
(2R,4S)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇
用实施例127B代替实施例126B，根据实施例126C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 265 (M+H)+。
实施例127D
(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例127C代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
实施例127E
(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例127D代替实施例126D，根据实施例126E的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+。
实施例127F
N-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例127E代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 47.8, 1.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+。
实施例128
N-[(2S,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例128A
(4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例126B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS(LCMS)m/z197(M-NH2)+。
实施例128B
(2S,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺
将实施例128A(1.99g，9.34mmol)/THF(100ml)溶液冷却至0℃并且添加n-BuLi(3.74ml的2.5M溶液，在己烷中，9.34mmol)，同时保持内部温度<0℃。使反应升温至环境温度并且再添加n-BuLi两次(每次添加2mL)。30分钟后，通过添加水(25ml)使反应淬冷并且用MTBE(50ml)萃取。有机部分用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱提纯残余物(梯度洗脱：0-10%MeOH/EtOAc)而得到标题化合物(490mg，2.30mmol，25%收率)。MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2)+。
实施例128C
(2S,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例128B代替实施例126D，根据实施例126E的工序制备标题化合物。MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2)+。
实施例128D
N-[(2S,4R)-8-氟-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例128C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 47.3, 3.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M+H)+。
实施例129
N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
实施例129A
(4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例127B代替实施例65B，根据实施例65C的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例129B
(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺
用实施例129A代替实施例128A，根据实施例128B的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例129C
(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐
用实施例129B代替实施例126D，根据实施例126E的工序制备标题化合物。MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+。
实施例129D
N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲
用实施例129C代替实施例65D，根据实施例65E的工序制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.66-4.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+。
e) 生物学数据
(i) 辣椒素活化分析
Dulbecco改进的Eagle培养基(D-MEM)(具有4.5 mg/mL葡萄糖)和胎牛血清从Hyclone Laboratories, Inc.(Logan，犹他州)获得。Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(具有1 mg/mL葡萄糖和3.6 mg/l 丙酮酸钠)(没有酚红)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和Lipofectamine®得自Life Technologies(Grand Island，NY)。G418硫酸盐得自Calbiochem- Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基(vanillyl)-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St. Louis, MO)。Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2,7-二氟-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-2-[2-[2-[二[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲基酯)购自Molecular Probes(Eugene，Oreg)。
人TRPV1受体(hTRPV1)的cDNA通过反转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)从由Clontech (Palo Alto，Calif)提供的人小肠聚A+RNA中分离，使用设计包裹与公开序列相同的初始和末端密码子的引物(Hayes等. Pain 2000, 88, 205-215)。所得cDNA PCR产物亚克隆到pCIneo哺乳动物表达载体(Promega)中并使用荧光染料-终止剂试剂(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA序列测定仪或310型遗传分析仪进行全序列测定。使用Lipofectamine®，将编码hTRPV1 cDNA的表达质粒分别转染到1321N1人星形细胞瘤细胞中。转染后48小时，用含有800 μg/mL遗传霉素(Gibco BRL)的生长培养基选择抗新霉素的细胞。分离成活的个体菌落并进行TRPV1受体活性筛选。将表达重组体同数TRPV1受体的细胞在37℃保持在含有4 mM L-谷氨酰胺、300 μg/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的D-MEM中，在潮湿的5% CO2气氛中。
使用Ca2+流入量分析并测量细胞内Ca2+水平([Ca2+]i)来测定化合物对TRPVl受体的功能活性。所有化合物在11个点的半对数浓度范围内进行测试。在D-PBS中制备化合物溶液(4×终浓度)，使用Biomek 2000 自动工作站(Beckman-Coulter，Inc.，Fullerton，Calif)在96孔V底组织培养板进行连续稀释。还在D-PBS中制备0.2 μM的TRPVl激动剂辣椒素的溶液。使用荧光Ca2+ 螯合染料Fluo-4 AM作为96孔格式中[Ca2+]i相对水平的指示物，使用荧光成像平板读数仪(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，Calif.)。细胞在96孔黑壁组织培养板生长至融合。然后在分析前，在23℃向每孔细胞加入100 μL Fluo-4 AM (在D-PBS中2 μM)，作用1-2小时。进行细胞洗涤以除去细胞外Fluo-4 AM (每孔2×1 mL D-PBS)，然后将细胞放置在FLIPR设备的读数室中。在实验运行的第10秒时向细胞中加入50 μL化合物溶液。然后在3分钟时滞后，在第190秒加入50 μL辣椒素(0.05 μM 终浓度)(终体积=200 μL)以攻击TRPVl受体。实验运行的时间长度为240秒。在实验运行过程中以1至5秒的间隔进行荧光读数。计算从190秒直到实验结束的相对荧光单位(减去基础值)的峰值增量，表达为0.05μM辣椒素(对照)响应的百分数。使用GraphPad Prism® (GraphPad Software，Inc.，San Diego，Calif)中的四参数对数希尔方程进行数据的曲线拟合，计算IC50值(表1中所示的结果)。
在上述分析中测试的化合物具有约4nM至约250nM的IC50。例如，本文中所述的化合物显示出约4nM至约230nM，或约4nM至约100nM，或甚至约4nM至约50nM的IC50。
(ii) 酸活化分析-用于测量作为TRPV1功能的指标的胞内钙浓度的比例法(Ratiometric)成像
TRPV1拮抗剂对辣椒素-或酸-诱发的响应的差别效果是通过比例法(Ratiometric)钙成像检验的。在37℃，用5μM Fura-2AM培养表达人TRPV1的瞬时转染的HEK293-F细胞30分钟。在由X-CiteTM 120荧光照明系统(EXFO)和连接到Olympus 1X71显微镜的数字式照相机(C4742-95，Hamamatsu Photonics)构成的成像系统上测量胞内钙浓度。通过Slide Book 4.2软件的控制，在340和380nm激发期间测量荧光；监控在两激发波长下荧光的比例(F340/F380)。D-PBS，pH 7.4(Invitrogen，目录编号：14287)用作胞外溶液。通过用7 N HCl滴定D-PBS，pH 7.4至pH 5.5，制备酸性缓冲液。在pH 7.4或5.5溶液中制备激动剂和拮抗剂。通过使用ValveLink系统，实现快速的溶液切换。
图1A显示了以来自两个单独的代表性细胞的F340/F380轨迹(由实线或虚线表示)用实施例30的典型的实验的结果。在2100秒时程中，细胞连续地灌注以D-PBS，pH 7.4或者顺序地用含以下物质的溶液攻击：实施例30(3μM)，实施例30(3μM)加辣椒素(1μM)，实施例30(3μM)加酸(pH 5.5)，单独的酸(pH 5.5)，或单独的辣椒素(1μM)。在轨迹上的黑色条指明添加以及溶液施加的持续时间。在水平条之间的空间代表其中细胞灌注以D-PBS，pH 7.4的周期。显然，实施例30(3μM)完全阻断了响应于用辣椒素(1μM)或pH5.5处理的胞内钙浓度的TRPV1-介导的增加。类似地，实施例31也完全阻断了响应于用1μM辣椒素或pH 5.5处理的胞内钙浓度的增加(图1B)。
本文中所述的代表性的化合物是有效的TRPV1拮抗剂，其在通过TRPV1激动剂辣椒素(1μM)和酸(pH 5.5)活化后抑制钙通量。在3μM浓度下测试的某些化合物阻断质子(pH 5.5)诱发响应的大于95%抑制。例如，本文中所述的化合物阻断由hTRPV1的pH 5.5诱发活化所引起的约95%至约100%的钙通量。
(iii) 大鼠遥测规程：
雄性，Sprague Dawley大鼠，225-250克，用七氟烷(Sevoflurane)(Abbott Laboratories)麻醉。大鼠被放置在加热垫上并且用无菌手术单覆盖。做腹部中线腹部切口并且使用无菌棉球棍平缓地移动内部组织并且使腹主动脉暴露以便移植遥测导管(Data Sciences International; TL11M2-C50-PXT)。用Diffenbach钳暂时阻止至下肢的血流(5-7分钟)以便允许将遥测导管插入腹主动脉中。一旦插入，将无菌纤维素贴片放置在导管/主动脉上并且使用少量的组织粘合剂(Vetbond，3M)进行固定。一旦导管放置完成，移走钳并且使血流恢复至下肢。发射机置于腹膜内腔中。发射机缝合肋被缝入腹部缝合处以便将其固定在适当位置。使用无菌伤口夹将皮肤封闭并且从七氟烷(Sevoflurane)中取出动物。给予Buprenex(0.01mg/ml s.c.；Phoenix)以便术后镇痛。将动物保持在加热垫上直到走动，然后单独地收容，自由摄取食物和水。在移植后7-10天以后，除去手术闭合器(Surgical staples)。使大鼠在术后有2周恢复时间，然后用测试化合物处理。在时间零点口服给药(p.o.)，其中大鼠接收单剂量的赋形剂(10%EtOH，20%Tween-80，70%PEG-400)或100μmol/kg剂量的溶于赋形剂的化合物。在整个研究期间(24小时)，每15分钟记录温度测量值。
表1显示了相对于赋形剂，某些化合物对于在给药(100μmol/kg)1小时后的大鼠的核心体温的效果，以及hTRPV1(辣椒素)的IC50值。
表1
实施例 IC50(nM) △温度(℃) 实施例 IC50(nM) △温度(℃)
1 229 0.5 75 10 1.0
3 32 0.6 76 9 1.3
4 30 0.6 77 37 1.0
9 28 0.9 78 13 0.6
18 29 1.4 79 4 1.5
24 52 1.3 80 8 1.7
29 13 1.2 82 18 1.5
30 17 1.1 83 21 0.7
31 20 1.0 89 29 1.3
33 14 1.4 90 17 1.0
36 33 0.7 92 21 0.8
39 25 0.7 93 32 1.1
40 5 0.8 99 7 0.8
42 20 0.6 100 7 1.7
43 28 1.5 103 21 1.3
45 11 0.5 104 25 1.1
46 17 0.7 105 35 1.1
49 71 1.3 107 53 0.9
52 20 1.2 108 21 1.2
54 38 1.0 109 21 1.2
59 16 0.5 112 34 1.4
60 22 0.7 114 15 0.6
63 10 1.0 115 23 1.2
71 9 0.5 116 13 1.1
72 7 0.7 117 82 1.0
73 9 0.9 125 35 0.5
74 13 0.9 127 25 1.0
129 15 0.7
所测试的化合物显示出对大鼠的瞬时升温效果。例如，所测试的化合物，在口服给药单剂量(100μmol/kg)的测试化合物后约1小时的时候，产生大鼠的核心体温(core body temperature)的大于或等于约0.5℃的增加；例如，从约等于0.5℃至小于或等于约2.0℃(的增加)；或从约等于0.5℃至约1.3℃(的增加)。
如本文中使用的，术语“核心体温”，是指在腹膜内腔中测量的温度。
一种实施方案提供了在需要这样的治疗的宿主哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症可以通过抑制香草酸(vanilloid)受体亚型1(TRPV1)受体而改善。该方法包括，在有或者没有一种或多种药用可接受的载体的情况下，并且单独地或者与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，鸦片样物质)或一种或多种NSAID或其组合结合地，给予治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
另外的实施方案提供了在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法。该方法包括，在有或者没有一种或多种药用可接受的载体的情况下，并且单独地或者与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，鸦片样物质)或一种或多种NSAID或其组合结合地，给予治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
又一个实施方案提供了在哺乳动物，特别地人中治疗疼痛，包括但不限于，慢性疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，异常性疼痛(allodynia)，炎性疼痛，炎性痛觉过敏，疱疹后神经痛，手术后疼痛，中风后疼痛，神经病，神经痛，糖尿病性神经病变，HIV-相关的神经病，神经损伤，类风湿性关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，烧伤，背痛，眼疼痛，内脏疼痛，癌痛，牙痛，头痛，偏头痛，腕管综合征，纤维肌痛，神经炎，坐骨神经痛，骨盆过敏症，骨盆疼痛，月经痛，膀胱疾病，如失禁和膀胱过度活动症，排尿障碍，肾绞痛；和膀胱炎；炎症如烧伤，类风湿性关节炎和骨关节炎；神经变性疾病如中风和多发性硬化；肺病如哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管收缩；胃肠疾病如胃食管返流病(GERD)，吞咽困难，溃疡，过敏性肠综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎和克罗恩氏病；局部缺血如脑血管局部缺血，急性脑缺血；呕吐如癌症化疗引起的呕吐，和肥胖的方法。例如，本发明的化合物可用于治疗疼痛，特别地伤害性疼痛和炎性疼痛。该方法包括，在有或者没有一种或多种药用可接受的载体的情况下，并且单独地或者与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，鸦片样物质)或一种或多种NSAID或其组合结合地，给予治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物可以用来治疗由Nolano, M.等人, Pain 1999, 81, 135-145; Caterina, M.J. and Julius, D., Annu. Rev. Neurosci., 2001, 24, 487-517; Caterina, M.J.等人, Science, 2000, 288, 306-313; Caterina, M.J.等人, Nature, 1997, 389, 816-824所例举的疼痛。
生理疼痛是被设计警告来自外部环境的潜在损害刺激的危险。该系统通过一套特定的基本感觉神经元来运作，并通过外围转换机制被有害刺激活化(参见Millan, Prog. Neurobiol., 1999, 57, 1-164综述)。这些感觉纤维被称作伤害感受器，并且典型地是具有慢传导速度的小直径轴突。伤害感受器由于对脊柱的地形学组织化投射，刺激位置，而编码有害刺激的强度、持续时间及特性。伤害感受器是在伤害感受神经纤维上发现的。伤害感受神经纤维有两种主要类型，即A-delta纤维(有髓鞘的)及C纤维(无髓鞘的)。在灰质后角中的复杂处理之后，通过伤害感受器输入产生的活动直接或经由脑干中继核被转移到腹侧基底丘脑，然后转移到皮层，在那里产生了疼痛的感觉。
通常将疼痛分类为急性或慢性。急性疼痛突然开始并且瞬时的(通常12个周或更短)。其通常与特定原因例如特定损伤有关，并且通常是急剧且严重的。其为产生于手术、牙科手术、拉伤或扭伤的特定损伤之后的一种疼痛。急性疼痛通常不会导致任何持久的生理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续三个月或导致明显的生理及情绪问题。慢性疼痛的普通实例是神经性疼痛(例如糖尿病疼痛性神经病变)、腕管综合征、背痛、癌痛、关节炎性疼痛及慢性手术后疼痛。
当实质疼痛经由疾病或创伤发生于身体组织时，伤害感受器活化的特性发生了改变，并且在外周敏感化，局限在损伤周围，并且在伤害感受器终止处集中。这些效应导致疼痛感觉的提高。在急性疼痛中，这些机制能够用于提升更好地使恢复过程发生的保护性行为。正常的期待是一旦损伤痊愈，敏感性就恢复正常。然而，在很多慢性疼痛状态中，超敏性持续时间远超过痊愈过程，并且通常是归因于神经系统的损伤。这种损伤通常导致与适应不良及异常活性相关的感觉神经纤维的异常(Woolf & Salter, Science, 2000, 288, 1765-1768)。
当不适及异常敏感性在患者症状中起重要作用时就存在临床疼痛。患者往往是相当多样的并且可表现为各种疼痛症状。所述症状包括1)钝痛、灼痛或刺痛的自发疼痛；2)对有害刺激的夸张疼痛响应(疼觉过敏)；以及3)由正常无害刺激产生的疼痛(allodynia: Meyer等人, Textbook of Pain, 13-44 (1994))。虽然罹患各种形式的急性或慢性疼痛的患者可以具有类似的症状，但是基本机理可以不同的并且可以因此需要不同的治疗策略。因此，也可以按照不同的病理生理学，包括伤害性、炎性及神经性疼痛，把疼痛分为不同的亚型。
伤害性疼痛是通过组织损伤或通过对组织造成潜在损伤的强烈刺激而引起的。
疼痛传入是由伤害感受器通过刺激转导在损伤部分被活化的，并在其中止水平上活化脊柱中的神经元。然后疼痛传入由网状脊髓径转接到感知疼痛的大脑(Meyer等人, Textbook of Pain, 13-44 (1994)。伤害感受器的活化活化两类传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维迅速传达并负责急剧疼痛及刺痛，而无髓鞘的C纤维以较慢的速度传递并传达钝痛或酸痛。中度至剧烈的急性伤害性疼痛是来自中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗死及急性胰腺炎、手术后疼痛(任何类型外科手术后的疼痛)、创伤性疼痛、肾绞痛、癌痛及背痛的疼痛的突出特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛例如肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面痛或内脏疼痛)或者与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后综合征、慢性手术后综合征或放射后综合征)。癌痛也可以作为对化疗、免疫治疗、激素治疗或放疗的反应而发生。背痛可以归因于疝气或椎间盘破裂或者腰脊柱关节、骶骨关节、脊旁肌或后纵韧带的异常。背痛可以自然化解，但是在一些患者中持续12周以上，背痛变成慢性病症，可以使人变得特别衰弱。
神经性疼痛目前被定义为由神经系统中的原发性损害或机能障碍引发或造成的疼痛。神经损伤可以由创伤及疾病引起，因此术语神经性疼痛包括具有不同病因学的许多疾病。这些疾病包括但不限于周围神经病，糖尿病性神经病，疱疹后三叉神经痛，三叉神经痛，背痛，癌症神经病，HIV神经病，幻肢痛，腕管综合征，中枢中风后疼痛以及与慢性酒精中毒、甲状腺功能减退、尿毒症、多发性硬化、脊柱损伤、帕金森病、癫痫及维生素缺乏有关的疼痛。神经性疼痛是病理性的，因为其没有保护作用。神经性疼痛经常在原始致因消散很久之后仍然存在，通常延续数年，并显著降低患者的生活质量(Woolf and Mannion, Lancet, 1999, 353, 1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为其在患有相同疾病的患者之间通常是异样的(Woolf and Decosterd, Pain Supp., 1999, 6, S141-S147; Woolf and Mannion, Lancet, 1999, 353, 1959-1964)。神经性疼痛包括自发性疼痛，其可以是连续的，并且突发性或异常的诱发痛，例如疼觉过敏(对有害刺激的高敏感性)及触摸痛(对正常无害刺激的敏感性)。
发炎过程是一系列复杂的生物化学及细胞事件，其作为对组织损害或存在异物的反应而被活化，导致肿胀及疼痛(Levine and Taiwo, Textbook of Pain, 45-56 (1994))。关节炎性疼痛是最普通的炎性疼痛。
类风湿病在发达国家是一种最普通的慢性炎性病症，而类风湿性关节炎是残疾的普通原因。类风湿性关节炎的确切病因学尚不知，但是目前的推测建议遗传及微生物因素是极为重要的(Grennan & Jayson, Textbook of Pain, 397-407 (1994))。据估计将近一千六百万美国人患有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大多人年龄在60岁以上，并且预计随着该年龄人口的增加会增加到四千万，使得这种疾病成为 巨大的公共健康问题(Houge & Mersfelder, Ann Pharmacother., 2002, 36, 679-686; McCarthy等人, Textbook of Pain, 387-395 (1994))。大多数罹患骨关节炎的患者由于相关的疼痛而寻求医学救治。关节炎对心理及身体功能具有重大影响，并且已知是晚年生活中残疾的主要原因。强直性脊柱炎也是一种引起脊柱及骶髂关节的关节炎的风湿性疾病。其有时是贯穿生命始终的间歇发作，有时是攻击脊柱、周边关节及其它身体器官的严重慢性疾病。Fernihough, J.等人在Neurosci. Lett. 2005, 75-80中描述了TRPV1在变现伴随膝盖骨关节炎改变的疼痛程度中的潜在作用。
如在Honore, P.等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 410-421中所证明，本文中所述的化合物是TRPV1拮抗剂并且因此可用于减轻急性及慢性炎性疼痛及手术后疼痛。
炎性疼痛的另一类型是内脏疼痛，其包括与炎性肠病(IBD)有关的疼痛。内脏疼痛是与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾及部分消化器官。与内脏有关的疼痛可以分为消化内脏疼痛及非消化内脏疼痛。
引起疼痛的通常遇到的肠胃(GI)病症包括功能性肠病(FBD)及炎性肠病(IBD)。这些GI病症包括多种目前只是被适度控制的疾病状态，包括，对于FBD，胃-食管返流、消化不良、肠易激综合征(IBS)及功能性腹痛综合征(FAPS)，以及，在IBD方面，克罗恩病、结肠炎以及溃疡性结肠炎，所有这些疾病皆产生内脏疼痛。在IBD患者中的结肠感觉神经纤维中已观察到高TRPV1免疫反应性(Szallasi, A.,等人 Nature Rev. 2007, 6, 357-373)。
其它类型的内脏疼痛包括与痛经、膀胱炎以及胰腺炎及骨盆疼痛有关的疼痛。
应当指出，有些类型的疼痛具有多重病因学，因此可以将其用一个以上区域来分类，例如背痛及癌痛具有伤害性及神经性两种成分。
其它类型的疼痛包括：因肌肉-骨骼疾病造成的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病、非关节风湿病、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、肝糖分解、多肌炎及脓性肌炎；心脏及血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬化病(scleredoma)及骨骼肌肉局部缺血造成的疼痛；头痛，例如偏头痛(包括先兆性偏头痛及无先兆性偏头痛)、丛集性头痛、紧张性疼痛、混合型头痛及与血管病有关的头痛；以及口颜疼痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征及颞下颌肌筋膜疼痛。已经证明，CGRP-受体拮抗剂阻止CGRP 的血管舒张并在偏头痛及丛集性头痛患者中显示出功效。CGRP在表达神经纤维的很多TRPV1中被强烈表达，似乎TRPV1的活化能够部分地成为头痛的神经元介导的成分。
另一类型的疼痛是眼痛(眼疼痛)，其包括与干眼综合征、眼内压提高、青光眼、意外伤和手术过程眼内压有关的疼痛。TRPV1的活化诱发了眼中的角膜上皮中的炎性细胞活素释放(Zhang, F. et al. J. Cell. Physiol 2007, 213, 730; Murata, Y. et al. Brain Res. 2006, 1085, 87)。由提高的流体静压诱发的视黄醛神经节细胞凋亡基本上通过TRPV1，很可能通过胞外Ca2+的流入出现(Sappington, R. M. et al. Invest. Ophth. Vis. Sci. 2009, 50, 717)。TRPV1拮抗剂可能有效地降低干眼症状，而没有引起对视角面的麻木影响(US2009/0131449)。通过给药siRNA来扼止(Silencing)TRPV1是一种在治疗与干眼综合征有关的眼痛中有用的疗法并且可能降低与目前用于治疗遭受这种病状的患者的药物疗法有关的副作用。Sylentis的研究者已经报道了这样的数据，其表明靶向TRPV1的siRNA可用于降低豚鼠对视角面刺激的行为响应(Association for Research in Vision and Ophthalmology Meeting, 2008)。给予TRPV1激动剂辣椒素导致相比于盐水的刺激参数的显著增加并且每天两次的TRPV1 siRNA局部给药3天导致在所治疗的眼中的减少的擦和抹动作达高达9天。所报道的镇痛效果大于使用参考标准物capsazepine所观察的。
已知辣椒素、TRPV1激动剂在人临床试验中诱发咳嗽并减少空气传导。如Geppetti, P.等人, Eur. J. Pharmacol. 2006, 533,207-214所证明，TRPV1激动剂例如capsazepine已被证明在天竺鼠中阻止辣椒素及柠檬酸诱发的咳嗽反应。因此，如Watanabe, N.等人, Pulmonary Pharmacol. Ther. 2005, 18, 187-197 and Jia, Y.等人, Br. J. Pharmacol. 2002, 137, 831-836.所证明，TRPV1拮抗剂证明在治疗哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管收缩中是有潜力的。
本发明化合物，如Fowler,C. Urology 2002, 65, 400-405所论证，可被用来治疗膀胱过度活动及/或尿失禁。
本发明化合物，如Davis, J.等人, Nature, 2000, 405, 183-187所论证，可以用来治疗炎性热痛觉过敏。
本发明化合物，如Marsch, R.等人, J. Neurosci. 2007, 27, 832-839所论证，可以用来治疗焦虑相关的病症。
本发明化合物，如Tzavara, E.等人, Biol. Psych. 2006, 59, 508-515所论证，可以用来治疗与高多巴胺能(hyperdopaminorgia)相关的疾病例如精神错乱、注意力不足过动症及精神分裂症。
本发明化合物，如Suni, A. and Sallazi, A. Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 29-36所论证，可以用来治疗肥胖和糖尿病。
本发明的化合物可以单独施用，或与一种或多种本文中所述的其他化合物联合施用，或与一种或多种另外的药剂联合施用(即共同施用)。例如，式(I)化合物或其药用可接受的盐或其溶剂化物可以与一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，或鸦片样物质如吗啡)联合施用，或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合施用，非甾体抗炎药为例如，但不限于阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸，或者一种或多种镇痛药(例如对乙酰氨基酚，鸦片样物质)和一种或多种NSAID的组合联合施用。在某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。在某些实施方案中，镇痛药是对乙酰氨基酚。联合治疗包括施用含有一种或多种本文中所述的化合物和一种或多种另外的药剂的单一药物剂量制剂，以及以其各自分离的药物剂量制剂来施用本发明的化合物和每种另外的药剂。例如，式(I)化合物和一种或多种另外的药剂可以一起以具有固定比各活性成分的单一口服剂量组合物给患者施用，例如片剂或胶囊；或各药剂可以以分离的口服剂量制剂施用。
在使用分离的剂量制剂的情况下，可将本发明的化合物与一种或多种另外的药剂在基本上相同的时间(例如，同时)一起施用或分别地在交错时间(例如，顺序)施用。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平是可以变化的，以达到对于特定患者、组合物及施用方式的所需治疗反应有效的活性化合物的量。所选择的剂量水平依据特定化合物的活性、施用途径、所治疗病症的严重程度以及所治疗患者的病症和既往史而定。但是，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果，这属于本领域常规技术。
当用于上述或其它治疗时，可以将治疗有效量的所述化合物中的一种以纯的形式使用或者，在所述形式存在的情况下，以其药用可接受的盐的形式使用。本发明化合物可以以药物组合物形式给药，该药物组合物含有目的化合物和一种或多种药用可接受的载体。短语本发明化合物的"治疗有效量"是指对任何医学治疗能提供合理益处/风险比的足以治疗障碍的化合物的量。但是，应该知道，所述化合物及组合物的总日剂量将由主治医生根据合理的医疗判断范围决定。对于任何具体患者的具体治疗有效量水平将根据多种因素变化，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；施用时间、施用途径以及所用具体化合物的排泄率；疗程；与所用具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的其它因素。例如，一般先从低于达到所要求治疗效果的化合物剂量水平开始给药，然后逐渐增加剂量直至达到所要求的效果，这属于本领域常规技术。
对于人或低等动物，所述化合物的总的每日剂量范围为大约0.10 μg/kg 体重至大约25 mg/kg体重。更优选的剂量范围可在大约0.10 μg/kg体重至大约1 mg/kg体重。如果需要，可将有效的日剂量分为多次给药来施用；因此，单一剂量组合物可含有所述剂量或达到所述日剂量的多个分剂量。
f) 药物组合物
在本文中还描述了包含本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，所述药物组合物与一种或多种药用可接受的载体配制。可以将药物组合物配制用于以固体或液体形式口服给药，例如用于肠胃外或用于直肠给药。
通过本文描述的方法发现的化合物可以作为单一药物给药，或者与一种或多种其它药物联合给药。例如，化合物或其盐或溶剂化物可以与一种或多种镇痛药，或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)，或一种或多种镇痛药和一种或多种NSAID的组合联合。因此，本发明还包括含治疗有效量的通过本文描述方法鉴定的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物、一种或多种上文公开的药物以及一种或多种药用可接受的载体的药物组合物。
本文所用术语"药用可接受的载体"是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂用助剂。可用作药用可接受的载体的物质的一些实例是糖类，但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油和栓剂蜡；油，例如但不限于如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类如丙二醇；酯，例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水、等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，根据配制者的判断，其它无毒的相容润滑物，例如但不限于如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内局部(例如通过粉末、软膏或滴剂)、颊或以口腔或鼻用喷雾剂给药于人及其它哺乳动物。本文所用术语"肠胃外"是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内及输注在内的给药方式。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药用可接受的灭菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和用于在使用前重构进灭菌可注射溶液或分散液中的灭菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯和它们的适当的混合物。例如可通过采用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情况下保持所需的粒度以及使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物可以包含辅药如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止微生物的作用。将等张剂例如糖类、氯化钠等包括进来也可能是可取的。通过使用延迟吸收的试剂例如一硬脂酸铝和明胶可以使可注射剂型的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物作用，通常希望减慢从皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过采用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率转而又取决于结晶大小和晶型。或者，肠胃外施用的药物形式可以通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中来延长其吸收。
悬浮液，除了活性化合物以外，可以含有悬浮剂例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
如果需要，并且为了更有效的递送，所述化合物可以混合于缓慢释放或靶向递送系统例如聚合物基质、脂质体及微球体。所述系统通过例如用除菌滤器过滤或将灭菌固体组合物形式的灭菌剂结合进来进行杀菌，所述灭菌剂可在临使用前溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中。
可注射的储库形式可通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微型包囊基质来制造。根据药物与聚合物的比率和具体所用聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以通过将药物捕获进与身体组织相容的脂质体或微乳状剂中来制备。
注射制剂可以通过例如用除菌滤器过滤或将灭菌固体组合物形式的灭菌剂结合进来进行杀菌，所述灭菌剂可在临使用前溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质中。
可注射制剂，例如无菌可注射水或油悬浮液可以按照已知方法，使用适宜的分散或湿润剂及悬浮剂来制备。无菌可注射制剂也可以在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如1,3-丁二醇中的是无菌可注射溶液、悬浮液或乳液。在可接受的载体或溶剂中能够使用的是水、林格氏溶液U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，包括合成的单或二甘油酯在内的任何温和的不挥发性油都可以使用。另外，脂肪酸例如油酸可以用于制备注射剂。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，一种或多种化合物与至少一种惰性的、药用可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或下述各种物质混合：a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土；和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中，还可以使用近似类型的固体组合物作为填料。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以在制备时进行包衣和包壳，如肠溶衣和其它制药领域熟知的包衣。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是以延迟的方式在肠道的某些部位只释放或优先释放活性成分的组合物。可用于延迟释放活性剂的材料的例子包括聚合物质和蜡。
直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，其可通过将所述化合物与适当非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合制备，这些赋形剂或载体室温下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道内融化而释放出活性化合物。
口服施用的液体剂型包括药用可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物外，这些液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。可将本发明的期望化合物在无菌条件下与药用可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂(其可能是需要的)混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
软膏、糊剂、霜剂及凝胶剂除了本发明活性化合物以外可含有动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。
粉剂及喷雾剂除了感兴趣的化合物以外还可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常用推进机剂例如氯氟烃。
还可以以脂质体形式施用本发明化合物。如本领域所知，脂质体一般源于磷脂或其它脂质物质。脂质体可通过分散于水溶性介质中的一或多层水合液体晶体形成。可使用任何无毒的、生理上可接受的并且能形成脂质体的可代谢脂质。除感兴趣的化合物外，本发明脂质体形式组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为可单独或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见，例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., p 33 et seq (1976)。
用于局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏及吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药用可接受的载体及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉末剂及溶液剂也意图包括在本发明范围之内。本发明水液体组合物也是特别有用的。
所述化合物可以由无机或有机酸的药用可接受的盐的形式使用。本文所用术语"药用可接受的盐"是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触时没有不当毒性、刺激性、变态反应等并与合适的益处/风险比相匹配的式(I)化合物的盐及两性离子。
术语"药用可接受的盐"是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触时没有不当毒性、刺激性、变态反应等并与合适的益处/风险比相匹配的盐。药用可接受的盐是本领域众所周知的。所述盐可以在最终分离和纯化化合物期间原位制备，或者使游离碱官能团与适当的有机酸反应单独制备。可使盐从溶液中沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐电离的程度可以在完全电离到几乎不电离之间变化。
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一酸盐。
另外，可将含碱性氮的基团用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤，如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基卤，如苄基和苯乙基溴和其他。从而可以获得水或油可溶的或可分散的产物。
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文中所用术语"药用可接受的前药"或"前药"代表那些在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触时没有不当毒性、刺激性、变态反应等并与合适的益处/风险比相匹配的，并且对其预定用途有效的本发明化合物的前药。本发明前药可以在体内通过例如在血液中水解而迅速地转化为式(I)化合物。深入探讨提供于T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,以及Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本发明还包括当给药于有此需要的患者时可以通过体内生物转化为本发明化合物的药用可接受的化合物。
本发明化合物可以非溶剂化物及溶剂化物的形式存在。术语"溶剂化物"本文所来描述包含本发明化合物及一种或多种药用可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当溶剂是水时使用术语"水合物"。
应该明白上述详细描述及所附实施例仅是说明性的而并非对本发明范围的限制，本发明范围由所附权利要求及其同等物单独加以定义。公开的实施方案的各种变化及修改对于本领域的专业人员来说是显而易见的。在不背离其精神及范围的情况下，可以进行所述变化及修改，包括不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂及/或本发明的使用方法的有关的变化及修改。

Claims (24)

1.一种化合物，其具有式(I)
Figure 2009801499245100001DEST_PATH_IMAGE002
或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中
R1是式(a)，(b)，(c)，或(d)的基团
Figure 2009801499245100001DEST_PATH_IMAGE004
Rx，在每一次出现时，是在二环的环的任何可取代的位置上的任选的取代基，并且选自烷基，卤素，卤代烷基，OH，O(烷基)，O(卤代烷基)，NH2，N(H)(烷基)，和N(烷基)2；
Ra是氢或甲基；
R2和R3是相同的或不同的，并且各自独立地是氢，C1-C5烷基，或卤代烷基；或
R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环；
R4，在每一次出现时，是在二环的环的任何可取代的位置上的任选的取代基，并且选自烷基，卤素，卤代烷基，O(烷基)，O(卤代烷基)，哌啶基，和SCF3；和
m和n各自独立地是0、1、2或3；
前提是化合物不是
N-(7-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-异喹啉-5-基-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-异喹啉-5-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-异喹啉-5-基脲；
N-3,4-二氢-2H-色烯-4-基-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-异喹啉-5-基-N'-(8-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-3,4-二氢-2H-色烯-4-基-N'-异喹啉-5-基脲；
(+)-N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(-)-N-异喹啉-5-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(-)-N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
(+)-N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(8-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[8-氯-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
(+)-N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
(-)-N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[8-氟-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-(6-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(2,2,8-三甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-(7-甲氧基-2,2-二甲基-8-丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-叔丁基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(7,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(7-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2,2-二丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-(2-叔丁基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
N-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-N'-(6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)脲；
N-[(4R)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
N-[(4S)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,8-二氯螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-氯螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,8-二氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6-乙氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)脲；
1-(7-乙氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(6,7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
1-(7-氟螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]4-基)脲；
1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环己烷]-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-甲氧基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-甲基-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-7-甲基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-7-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(8-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-二氟甲氧基-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲盐酸盐；
(±)1-(7-二氟甲氧基-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(+)1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(6,8-二氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-8-二氟甲氧基-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(-)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6,8-二氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-溴-3,4-二氢-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6,7-二氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-7-甲基螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氟-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(8-氯异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(6-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢-6-氟-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1-甲基异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(7-氯-3,4-二氢-螺-[2H-1-苯并吡喃-2,1'-环丁]-4-基)-3-(异喹啉-5-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(-)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(6-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(7-氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲基-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(1H-吲唑-4-基)-3-(7-氯-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-溴-1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)脲；
(+)-1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)脲；
(±)1-(3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)脲；或
(-)-1-(6,8-二氟-3,4-二氢螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基)-3-(1H-吲唑-4-基)脲。
2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
3.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生大于或等于约0.5℃的哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
4.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物产生从约等于0.5℃至小于或等于约2.0℃的哺乳动物的核心体温的瞬时升高。
5.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中在3μM的浓度下的所述化合物阻断至少约95%由通过添加1μM辣椒素的人TRPV1的活化所引起的钙通量，并且阻断大于约95%由在pH 5.5下人TPRV1的活化所引起的钙通量。
6.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3相同或不同，并且各自独立地是氢，C1-C5烷基，或卤代烷基。
7.根据权利要求6的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3是相同的或不同的，和各自独立地是C1-C5烷基或卤代烷基。
8.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(a)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
9.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(b)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
10.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(c)；
m是0、1或2；
Rx是烷基，卤素，或NH2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，O(卤代烷基)，或哌啶基。
11.根据权利要求7的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(d)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
12.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中R2和R3，与它们所连接的碳原子一起，形成任选被1、2或3个选自烷基和卤素的取代基取代的C3-C6单环的环烷基环。
13.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(a)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
14.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(b)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
15.权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(c)；
Rx是烷基，卤素，或NH2；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，O(卤代烷基)，或哌啶基。
16.根据权利要求12的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中
R1是式(d)；
m是0、1或2；和
R4是烷基，卤素，卤代烷基，或O(卤代烷基)。
17.根据权利要求2、3、4和5中任一项的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自：
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-3,3',4,4'-四氢-2'H-螺[色烯-2,1'-环丁]-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-5-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-1H-吲唑-4-基脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N'-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-7-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(3-氨基异喹啉-5-基)-N'-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-异喹啉-8-基脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-8-叔丁基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7-氯-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氟-2,2-双(氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-双(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7R)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-[(7S)-7-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]脲；
N-(8-氟-2,2-二甲基-7-哌啶-1-基-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(6-氟-3-甲基异喹啉-5-基)脲；
N-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；
和N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-N'-(3-甲基异喹啉-5-基)脲。
18.一种药物组合物，其包括根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。
19.根据权利要求18的药物组合物，其进一步包括一种或多种镇痛药或一种或多种非甾类抗炎药，或其组合。
20.一种治疗疼痛的方法，其包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
21.根据权利要求20的方法，其进一步包括共同给予一种或多种镇痛药，或一种或多种非甾类抗炎药，或其组合的步骤。
22.根据权利要求21的方法，其中非甾类抗炎药是布洛芬。
23.一种治疗失禁，排尿障碍，肾绞痛，膀胱炎，中风，多发性硬化，哮喘，咳嗽，慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管紧窄，胃食管返流病(GERD)，吞咽困难，溃疡，膀胱过度活动症，尿失禁，过敏性肠综合征(IBS)，炎症性肠病(IBD)，结肠炎，克罗恩氏病，癌症化疗引起的呕吐，或肥胖的方法，其包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
24.一种治疗炎性状态的方法，所述炎性状态包括烧伤，类风湿性关节炎和骨关节炎，所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求2、3、4和5中任一项的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
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