CN101827828B

CN101827828B - 作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-三唑衍生物

Info

Publication number: CN101827828B
Application number: CN2008801021328A
Authority: CN
Inventors: J·R·希尔; J·M·谢里丹; W·D·O·汉密尔顿; S·J·格里姆肖; S·V·菲利普
Original assignee: Prosarix Ltd
Current assignee: Prosarix Ltd
Priority date: 2007-08-07
Filing date: 2008-08-06
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2028-08-06
Also published as: JP5358571B2; JP2010535751A; WO2009019472A4; US8222254B2; CN101827828A; EP2183227B1; WO2009019472A1; GB2454290A; GB0814351D0; US20100261732A1; EP2183227A1; CA2694621C; CA2694621A1; GB2454290B

Abstract

本发明涉及新的5-羟色胺(5-HT)受体调节剂式(I)化合物；其中A、B、R₁-R₅、T、W、X、Y、Z和m如本文定义，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗与5-HT作用相关的病症中的用途。

Description

作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-三唑衍生物

本发明涉及新的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂化合物，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与5-HT作用相关的病症中的用途。

5-HT_1A受体是5-HT受体亚型，其是包含421个氨基酸的蛋白质，分子量为约42,000道尔顿。5-HT_1A受体位于中缝核的突触前，在该部位它们用作胞体自身受体以抑制5-HT神经元的发放速率，其也位于边缘区和皮层区的突触后，在该部位其也减弱发放活性。近来的研究已经证明5-HT_1A激动剂和部分激动剂与治疗焦虑和抑郁特别相关。

近来，主要的5-HT_1A激动剂是阿扎哌隆类(azapirones)，例如丁螺环酮(公开于US 4,182,763)、吉哌隆、扎螺酮、伊沙匹隆和坦度螺酮。但是，它们除了具有显而易见的功效外，这些化合物可以引起不希望的副作用，例如头晕、疲劳、恶心、神经质、轻度头痛和多动。另外，阿扎哌隆类也具有快速代谢的性质，这引起非常短的消除半衰期(～2-3小时)，其需要每日两次的剂量方案。

另外，US 4,487,773公开了具有抗抑郁性质的苯氧基烷基取代的-1，2，4-三唑酮类(包括5-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-4-乙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其作为中间体描述)，并且WO 2004/069794公开了芳基哌嗪基磺酰胺化合物以及它们在治疗疾病包括那些直接或间接由5-HT受体介导的疾病中的用途。Khadse，B.G.等人(1976)Bull Haff Instt 4(2)，1-4公开了3-巯基-4-(对-氯苯基)-5[N-(对-氯苯基)-N-哌嗪子基甲基]-1，2，4-三唑，其是抗菌剂的实例。

Papakonstantinou-Garoufalia，S.S.等人(1998)J.Pharm.Pharmacol.50，117-124公开了4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-硝基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇、4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，它们作为潜在的抗病毒剂。

某些三唑酮中间体也列于化学文摘数据库，但没有相关参考文献或用途，例如：2，4-二氢-5-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：RN 418780-84-4)；5-[2-[4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：418785-15-6)和5-[[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]甲基-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(CAS登记号：338979-15-0)。

因此，本发明的一个目的是提供进一步的5-HT_1A激动剂化合物。

根据本发明的第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物；

其中

每个R₁独立地表示卤素、-CF₃、-NO₂、C_1-6烷氧基、-NR₆COR₇或-NR₆SO₂R₇；

m表示整数1至2，以便当m表示2时，所述的R₁基团不都是-NR₆COR₇或者不都是-NR₆SO₂R₇或者不都是-NO₂；

R₂表示C_1-6烷基、芳基或C_3-8环烷基，其中所述的芳基可以任选被一个或多个(例如1或2个)R₈取代基取代；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地表示氢或C_1-6烷基；

R₈表示卤素、-COOH、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

-A-B-表示-C＝CH-或-N-CH₂-；

T表示连接体，其选自-(CH₂)_n-和C_3-8环烷基；

n表示整数0至4；

X表示O或S原子；

Y和Z独立地表示CH或N原子；

W表示键，或连接体，其选自-C(R₉)(R₁₀)-和C_3-8环烷基，其中R₉和R₁₀独立地表示氢、C_1-6烷基或芳基；条件是式(I)化合物不是：

2，4-二氢-5-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；

5-[2-[4-氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；

5-[[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]甲基-2，4-二氢-4-苯基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；

5-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-4-乙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；

4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-硝基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇；

4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇；

4-(2，4-二氯苯基)-5-[[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇；或

3-巯基-4-(对-氯苯基)-5[N-(对-氯苯基)-N-哌嗪子基甲基]-1，2，4-三唑。

有利的是，已经发现式(I)化合物是5-HT激动剂，例如5-HT₁受体激动剂，例如5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1C、5-HT_1D、5-TH_1E或5-HT_1F激动剂，例如5-HT_1A激动剂，其可以用于治疗与5-HT作用相关的障碍或病症。除了显示5-HT_1A受体激动剂活性，某些式(I)化合物还显示多巴胺D2受体拮抗剂活性。

特别的是，已经发现某些化合物在5-HT_1A受体处活性很强，并且代谢并不快。因此，某些化合物在以细胞为基础的试验中显示出稳定性增加的半衰期，这可以使用于与5-HT作用相关的障碍或病症所需的剂量降低。

另外，某些式(I)化合物对5-HT受体的选择性很高，而与其它受体具有很小或没有亲和性，所述的其它受体例如α-肾上腺素能受体和多巴胺D2受体，从而降低了生物学副作用的风险。在一个实施方案中，某些式(I)化合物对5-HT_1A受体的选择性比对α-肾上腺素能受体和多巴胺D2受体高10倍。在进一步的实施方案中，某些式(I)化合物对5-HT_1A受体的选择性比对α-肾上腺素能受体和多巴胺D2受体高50倍。在进一步的实施方案中，某些式(I)化合物对5-HT_1A受体的选择性比对α-肾上腺素能受体和多巴胺D2受体高100倍。在进一步的实施方案中，某些式(I)化合物对5-HT_1A受体的选择性比对多巴胺D2受体高1000倍。

本文所用的术语‘C_1-6烷基’作为基团或基团的部分指的是包含1至6个碳原子的直链或支链饱和的烃基团。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。

本文所用的术语‘C_1-6烷氧基’指的是-O-C_1-6烷基，其中C_1-6烷基如本文定义。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。

本文所用的术语‘C_3-8环烷基’指的是具有3至8个碳原子的饱和的单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。

本文所用的术语‘卤素’指的是氟、氯、溴或碘原子。

本文所用的术语‘芳基’指的是C_6-12单环或二环烃环，其中至少一个环是芳族的。此类基团的实例包括苯基、吲哚基或萘基等。

根据本发明的一个特别的方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物：

其中

每个R₁独立地表示卤素、-CF₃、-NO₂、C_1-6烷氧基、-NR₆COR₇或 -NR₆SO₂R₇；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地表示氢或C_1-6烷基；

R₈表示卤素、-COOH、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

-A-B-表示-C＝CH-或-N-CH₂-；

T表示连接体，其选自-(CH₂)_n-和C_3-8环烷基；

n表示整数0至4；

X表示O或S原子；

Y和Z独立地表示CH或N原子；

W表示键，或连接体，其选自-C(R₉)(R₁₀)-和C_3-8环烷基，其中R₉和R₁₀独立地表示氢、C_1-6烷基或芳基。

在一个实施方案中，R₁存在于邻位和/或间位。

在一个实施方案中，R₁表示C_1-6烷氧基、-NR₆COR₇或-NR₆SO₂R₇。在进一步的实施方案中，R₁表示甲氧基、乙氧基、-CH₃CONH₂(乙酰胺)或-CH₃SO₂NH₂(甲磺酰胺)。在进一步的实施方案中，R₁表示-NR₆COR₇(例如3-NHCOCH₃)。在进一步的实施方案中，R₁表示-甲氧基(例如2-甲氧基)。在进一步的实施方案中，R₁表示-乙酰胺(例如3-乙酰胺)。

在一个实施方案中，R₂表示C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。在另一个实施方案中，R₂表示芳基(例如萘基或吲哚基或苯基)。在另一个实施方案中，R₂表示苯基，其任选被一个或多个(例如1或2个)R₈取代基取代。

在一个实施方案中，R₈表示氟、氯、溴、-COOH、甲基、丙基(例如异丙基)、丁基(例如叔丁基)、甲氧基或乙氧基。

在一个实施方案中，R₃表示C_1-6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。在进一步的实施方案中，R₃表示甲基或乙基。在进一步的实施方案中，R₃表示甲基。

在一个实施方案中，R₄表示氢或甲基。在进一步的实施方案中，R₄表示氢。

在一个实施方案中，R₅表示氢。

在一个实施方案中，-A-B-表示-N-CH₂-。

在一个实施方案中，T表示-(CH₂)_n-(例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-)。在进一步的实施方案中，T表示-(CH₂)-。在进一步的实施方案中，T表示非-(CH₂)₂-的基团。在进一步的实施方案中，T表示-(CH₂)₃-。

在一个实施方案中，X表示O原子。

在一个实施方案中，Y和Z均表示-CH-。

在一个实施方案中，W表示键，或连接体，其选自-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₂CH₅)-、-CH(C₆H₅)-和环丙基。在一个实施方案中，W表示-CH₂-并且R₂表示C_3-8环烷基(例如环己基)。

在一个实施方案中，m表示1。

在一个实施方案中，本发明提供了选自但不限于以下化合物的化合物：

4-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E1)；

4-苯基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E2)；

4-苯基-2-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E3)；

4-苯基-2-(异丙基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E4)；

4-(4-甲氧基苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E5)；

4-(4-氯苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E6)；

4-环戊基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E7)；

4-环己基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E8)；

4-(环辛基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E9)；

4-环辛基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E10)；

4-(2-萘基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E11)；

4-(4-甲基苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E12)；

4-(苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E13)；

4-(4-异丙基苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E14)；

4-(4-叔丁基苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E15)；

4-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E16)；

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E17)；

4-(1-苯基乙基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E18)；

4-(1-苯基丙基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E19)；

4-(4-氯苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E20)；

4-(3，4-二氯苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E21)；

4-(2-乙氧基苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E22)；

4-(2-苯基环丙基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E23)；

4-(2-甲基苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E24)；

4-(2，4-二氯苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E25)；

4-(3-氟苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E26)；

4-(4-甲基苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E27)；

4-(二苯基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E28)；

4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E29)；

4-(2-氟苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E30)；

4-(3-甲氧基苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E31)；

4-(2-氯苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E32)；

4-(3，4-二氯苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E33)；

4-(4-溴苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E34)；

4-[5-氧代-3-[(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]苯甲酸(E35)；

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E36)；

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E37)；

N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]乙酰胺(E38)；

N-[3-(4-{3-[4-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}哌嗪-1-基)苯基]乙酰胺(E39)；

N-[3-(4-{4-[4-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]丁基}哌嗪-1-基)苯基]乙酰胺(E40)；

N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪子基)苯基]乙酰胺(E41)；

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E42)；和

4-(环己基甲基)-2-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E43)

或其可药用盐、溶剂化物或水合物。

在一个实施方案中，该化合物选自E1-E40或其可药用盐、溶剂化物或水合物。

在一个实施方案中，该化合物选自E10、E17、E21、E37或E38或其可药用盐、溶剂化物或水合物。

在进一步的实施方案中，该化合物选自E40-E43或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在进一步的实施方案中，式(I)化合物是E41化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(例如N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪子基)苯基]乙酰胺)。

本发明还包括同位素标记的化合物，其等同于式(I)及以下所述的那些化合物，但是一个或多个原子被具有原子质量或质量数与通常天然存在的原子质量或质量数不同的原子代替。适合掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，例如³H、¹¹C、¹⁴C、 ¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I。此类掺入的实例可以是对于式(I)化合物，其中R₁表示¹⁸F或-OCH₂ ¹⁸F或者R₃表示-CH₂ ¹⁸F。

包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐包括在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物例如那些将放射性同位素例如³H、¹⁴C掺入其中的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。氚即³H和碳-14即¹⁴C同位素是特别优选的，这是由于它们易于制备和检测。¹¹C和⁸F同位素特别用于PET(正电子发射断层成象术)，并且¹²⁵I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机断层成象术)。PET和SPECT可用于脑成象。进一步的是，用更重的同位素例如氘即²H取代可能实现某些治疗优势，其引起更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或者剂量需要降低，并且因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的本发明的式(I)及以下化合物通常可以通过实施流程图和/或下文的实施例中公开的方法制备，通过用易于获得的同位素标记的试剂代替未标记同位素的试剂。

合成方法

应当理解的是，式(I)化合物可以通过多种不同的途径应用商购可获得的原料和/或通过常规方法制备的原料合成。

根据本发明进一步的方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：

(a) 制备式(I)化合物，其中R₁表示C_1-6烷氧基并且R₃表示氢，该方法包括将式(II)化合物环合：

其中R₂、R₄、R₅、-A-B-、T、X、Y、Z、W和m如式(I)化合物中定义，

或者：

(b) 制备式(I)化合物，其中m表示1，R₁表示-NR₆COR₇并且R₃表示氢，该方法包括将式(III)化合物：

与式L¹COR₇化合物反应，

其中L¹表示适合的离去基团，例如氯，并且R₂、R₄、R₅、R₆、R₇、-A-B-、T、X、Y、Z和W如式(I)化合物中定义；并且任选随后

(c)将式(I)化合物互变为另外的式(I)化合物；并且任选随后

(d)将式(I)的保护的衍生物脱保护。

步骤(a)典型地包括将式(II)化合物用强碱(例如2 M NaOH)处理。

步骤(b)典型地包括将式(III)化合物的胺酰化以形成酰胺，例如应用酰卤化物，例如酰氯，在嘧啶的存在下进行。

步骤(c)可以应用常规的互变方法例如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳族取代、酯水解、酰胺键形成或过渡金属介导的偶联反应进行。用作互变方法的过渡金属介导的偶联反应的实例包括以下：钯催化的偶联反应，在有机亲电物质(例如芳基卤化物)和有机金属试剂(例如硼酸)之间进行(Suzuki交叉偶联反应)；钯催化的氨基化和酰胺化反应，在有机亲电物质(例如芳基卤化物)和亲核物质(例如胺和酰胺)之间进行；铜催化的酰胺化反应，在有机亲电物质(例如芳基卤化物)和亲核物质(例如酰胺)之间进行；以及铜介导的偶联反应，在苯酚和硼酸之间进行。

互变的一个实例是其中R₃表示氢的式(I)化合物可以转化为其中R₃表示C_1-6烷基的式(I)化合物，例如应用烷基化试剂(例如碘甲烷)，在溶剂(例如乙腈)和碱(例如PS-BEMP)的存在下进行。

在步骤(d)中，保护基的实例以及除去它们的方法可以在T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)’(J.Wiley and Sons，1991)中找到。适合的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，适合时，其可以通过水解(例如应用酸例如在二烷中的盐酸或在二氯甲烷中的三氟乙酸)或还原(例如将苄基水解或还原除去2’，2’，2’-三氯乙氧基羰基，应用在乙酸中的锌进行)除去。其它适合的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF₃)，其可以通过碱催化的水解或键合苄基的固相树脂、例如键合2，6-二甲氧基苄基的Merrifield树脂(Ellman linker)除去，该树脂可以通过酸催化的水解、例如用三氟乙酸除去。

在一个实施方案中，式(II)化合物可以根据以下流程图1制备，其中R₂、R₄、R₅、-A-B-、T、X、Y、Z、W和m如式(I)化合物中定义：

流程图1

在一个实施方案中，式(III)化合物可以根据以下流程图2制备，其中R₂、R₄、R₅、-A-B-、T、X、Y、Z和W如式(I)化合物中定义：

流程图2

化合物的用途

本发明化合物可以在治疗中应用，并且这是本发明的一个实施方案。因此，该化合物可以用于治疗或预防多种与5-HT作用相关的障碍或病症。

“与5-HT作用相关的障碍或病症“指的是特征在于5-HT过量或缺乏的病症，例如5-羟色胺能功能减退或功能亢进，例如在WO 2004/069794中描述的那些，其中的病症并入本文作为参考。

因此，本发明化合物用于治疗疾病、障碍或病症包括但不限于进食障碍、精神分裂症、神经痛和成瘾障碍；强迫症、惊恐症、中枢神经系统以及睡眠和食物吸收紊乱引起的性功能障碍、醇中毒、疼痛、记忆缺陷、单相抑郁、精神抑郁、双相抑郁、抗治疗抑郁、医学疾病中的抑郁、惊恐症、强迫症、进食障碍、社交恐怖、月经前焦虑障碍、心境障碍例如抑郁或更特别是抑郁障碍例如单片段抑郁障碍或复发性重症抑郁障碍和情绪恶劣或双相性精神障碍例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性情绪障碍；焦虑障碍，例如具有或不具有广场恐怖症的惊恐症、不具有惊恐症病史的广场恐怖症、特别的恐怖症例如特别的动物恐怖、社交恐怖、应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍以及广泛性焦虑症；精神分裂症和其它精神病性精神障碍，例如精神分裂样障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、短暂精神病性精神障碍、感应性精神病性精神障碍和具有妄想或幻觉的精神病性精神障碍；谵妄、痴呆和遗忘以及其它认知或神经变性障碍，例如阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、血管性痴呆以及其它痴呆，例如由于HIV病、头损伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病或多种病因引起的痴呆；帕金森病和其它锥体外运动障碍例如药物诱导的运动障碍，例如精神安定剂诱导的帕金森综合征、精神安定剂恶性综合征、精神安定剂诱导的急性张力障碍、精神安定剂诱导的急性静坐恐怖、精神安定剂诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤；由于应用醇、苯丙胺类(苯丙胺样物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻药、吸入剂和气雾剂抛射剂、尼古丁、鸦片、phenylglycidine衍生物、镇静药、催眠药和抗焦虑剂引起的物质相关障碍，该物质相关障碍包括依赖和滥用、中毒、戒断、中毒性谵妄、戒断性谵妄、持续性痴呆、精神病性精神障碍、心境障碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫；唐氏综合征；脱髓鞘性疾病例如MS和ALS以及其它神经病理学障碍例如周围神经病，例如糖尿病和化疗诱导的神经病和治疗后神经痛、三叉神经痛、片段或肋间神经痛以及其它神经痛；以及由于急性或慢性脑血管损伤引起的脑血管障碍，例如脑梗死、蛛网膜下出血或脑水肿。在一个实施方案中，以5-羟色胺过量或缺乏为特征的病症(5-羟色胺能功能减退或功能亢进)不包括抑郁。本发明化合物还可以用于治疗肥胖并且给以上提及的神经变性障碍提供了神经保护作用。本发明化合物进一步可以用作治疗疼痛障碍中的镇痛药。

另外，本发明化合物可以用于治疗血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩、脑障碍例如血管障碍，例如血管舒张引起的血流障碍和血管痉挛疾病例如绞痛、血管性头痛、偏头痛和雷诺病；以及神经药理学障碍包括帕金森病和阿尔茨海默病；心血管系统的调节；预防和控制脑梗死发生(脑中风)例如中风或脑局部缺血；以及用于控制肠道障碍，所述的肠道障碍的特征在于5-羟色胺能系统紊乱以及碳水化合物代谢紊乱。

该化合物还可以用于治疗多种其它病症，包括应激相关的躯体障碍；反射交感性营养不良例如肩/手综合征；膀胱功能障碍例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进和失禁；以及由任何上述病症引起或与之相关的疼痛或伤害感觉，特别是偏头痛中的疼痛转移。

在一个实施方案中，该化合物可用于治疗认知障碍，包括精神分裂症、阿尔茨海默病和痴呆。

因此，本发明提供了治疗或预防这些疾病或状态的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的本发明无条件的式(I)化合物。

应当理解的是，本文所用的术语“治疗”指的是处理并治愈患者，目的是战胜病症例如疾病或障碍。该术语旨在包括患者患有的给定疾病的治疗全过程，例如施用活性化合物以减轻症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进程、以减轻或减缓症状和并发症，和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及预防病症，其中预防应理解为处理并治愈患者，目的是战胜疾病、病症或障碍并且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发生。待治疗的患者优选是哺乳动物、特别是人类，但也可以包括动物，例如狗、猫、牛、羊和猪。

在一个实施方案中，上文描述的化合物用于治疗或预防焦虑，更特别的是广泛性焦虑症。在另一个实施方案中，无条件的式(I)化合物用于治疗或预防抑郁。在另一个实施方案中，无条件的式(I)化合物用于治疗或预防惊恐症。在另一个实施方案中，无条件的式(I)化合物用于治疗或预防注意力缺陷障碍。在另一个实施方案中，无条件的式(I)化合物用于治疗或预防物质相关障碍。在另一个实施方案中，无条件的式(I)化合物用于治疗或预防血管障碍。

因此，在某些实施方案中，本发明提供了上文定义的无条件的式(I)化合物在制备用于治疗或预防上文所述的疾病、障碍或病症的药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含上文定义的无条件的式(I)化合物，其用于治疗上文所述的疾病、障碍或病症。

组合治疗

很多疾病在治疗中应用多于一种药物治疗，或者是一起施用或者是依次施用。因此，在治疗方法中应用本发明化合物与另一种药物组合、或者作为其它实现的疗法(通常用于治疗所述疾病)的佐剂或者与其它实现的疗法(通常用于治疗所述疾病)一起用于治疗以上提及的疾病中的一种是在本发明的范围内的。类似地，应用本发明化合物与其它治疗活性化合物(通常用于治疗以上提及的疾病中的一种)组合用于制备治疗所述疾病的药物也在本发明的范围内。

此类组合治疗的实例可以包括施用本发明化合物与用于治疗焦虑和/或抑郁的药物例如WO 2004/002858中公开的那些药物组合，将该文献并入本文作为参考。

例如，该化合物可以与其它5-HT激动剂/拮抗剂和/或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)和/或5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)一起应用。

此类组合治疗还可以包括将本发明化合物与抗偏头痛药例如WO2004/002858中公开的那些抗偏头痛药一起施用，将该文献并入本文作为参考。

此类组合治疗还可以包括将本发明化合物与抗精神病药例如WO2004/002858中公开的那些抗精神病药一起施用，将该文献并入本文作为参考。

组合治疗可以以任何本领域技术人员认为需要或方便的方式进行并且为了本说明书的目的，对顺序、量、重复或计划用于组合中的化合物的相对量没有限制。

药物组合物

另一个目的是提供包含本发明化合物的药物组合物。本发明化合物通常可以作为游离物质或作为其可药用盐应用。

在本发明的上下文中，术语“可药用盐”旨在表示对患者没有害处的盐。此类盐包括可药用酸加成盐、可药用金属盐、铵和烷基化的铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。代表性的适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。代表性的适合的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。进一步的可药用无机或有机酸加成盐的实例包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的可药用盐，将其并入本文作为参考。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。铵和烷基化的铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。

本发明的药物组合物可以与可药用载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂根据常规技术例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿：药物科学和实践)，第十九版，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995中公开的配制。

适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。

另外，本发明化合物可以与水或普通的有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物也包括在本发明的范围内。

因此，在进一步的方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含对以下化合物无条件的式(I)化合物：

5-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-4-乙基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3- 酮；

或其可药用盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂。

该组合物可以进一步包括缓冲体系、防腐剂、张力剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂，其是本领域技术人员众所周知的。为方便起见，参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药物科学和实践)，第20版，2000。该组合物还可以进一步包含一种或多种用于对抗相同的疾病状态的治疗剂。

制备用于本发明组合物的控释系统的方法包括但不限于结晶、浓缩、共结晶、沉淀、共沉淀、乳化、分散、高压匀化、包囊、喷雾干燥、微囊化、凝聚、相分离、溶剂蒸发以制备微球、挤出和超临界流体方法。通常参见Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(药物控释手册)(Wise，D.L.编，Marcel Dekker，New York，2000)和Drug and thePharmaceutical Sciences(药物和药物学)第99卷：Protein Compositionand Delivery(蛋白质组合物和递送)(MacNally，E.J.编，Marcel Dekker，New York，2000)。

施用本发明的药物组合物可以通过多种施用途径，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括含服和舌下)、透皮、池内、腹膜内、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径。应当理解的是优选的途径取决于待治疗个体的通常的条件和年龄、待治疗病症的性质以及活性成分的选择。

对于局部应用，考虑包含本发明化合物的喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂、溶液剂或混悬剂等。对于该应用目的，局部应用应当包括口腔洗剂和含漱剂。

用于口服施用的药物组合物包括固体剂型例如硬或软胶囊剂、片剂、含片、糖锭剂、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂，并且用于口服施用的液体剂型包括溶液剂、乳剂、水或油混悬剂、糖浆剂和酏剂，每个包含预确定量的活性成分，并且其可以包含适合的赋形剂。

旨在口服应用的组合物可以根据任何已知的方法制备，并且此类组合物可以包含一种或多种试剂，选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药用精美并且适口的制剂。

片剂可以包含活性成分与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。

片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供历经长时间的缓释作用。例如，可以应用时间延迟物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利号4,356,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂，将以上专利并入本文作为参考。

口服应用的制剂也可以作为硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述的稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者作为软明胶胶囊剂存在，其中活性成分与水或油介质混合，所述的介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油。

水混悬剂可以包含活性成分与适合制备水混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬剂还可以包含一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中而配制。油混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如以上列出的那些以及矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。

适合制备水混悬剂的可分散的粉末和颗粒通过加入水来提供活性化合物，其与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合。适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂通过以上已经提及的那些列举。另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡，或者它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己醇酐的酯或部分酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射水或油混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知方法应用上述适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液剂或混悬剂，其在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中，例如作为1，3-丁二醇的溶液。可以应用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发的油方便地用作溶剂或混悬介质。为了该目的，任何刺激性小的不挥发油可以应用，应用合成的单或二甘油酯。另外，在可注射制剂中可以应用脂肪酸，例如油酸。

非肠道施用可以通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射通过应用注射器、任选笔样注射器进行。可选择的是，非肠道施用可以通过输注泵进行。进一步的任选是组合物，其可以是溶液剂或混悬剂，用于施用催乳素受体拮抗剂，其是鼻喷雾剂或肺喷雾剂的形式。进一步任选的是包含本发明化合物的药物组合物，其还可以适于透皮施用，例如通过无针注射或贴剂，任选离子电渗贴剂或透粘膜例如含服施用。

用于非肠道施用的药物组合物包括无菌水和非水可注射溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及无菌粉末，该粉末在施用前重构于无菌可注射溶液或分散液中。

术语“含水组合物”被定义为包含至少50％w/w水的组合物。类似地，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，并且术语“水混悬液”被定义为包含至少50％w/w水的混悬液。如果需要，此类水溶液应当适当地被缓冲并且液体稀释剂首先要用足够的盐水或葡萄糖使其成为等渗的。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。所用的无菌水介质通过本领域技术人员已知的标准技术均容易获得。储库可注射制剂也被认为在本发明的范围内。

当本发明化合物或其组合物与用于对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合应用时，它们可以方便地单独施用或组合施用，以单个或多个剂量，依次或同时施用，通过相同的施用途径或者通过不同的途径施用。

有效剂量

本发明化合物或其组合物通常以有效获得预期结果的量施用，例如以有效治疗或预防待治疗的特别的疾病的量施用。该化合物可以在治疗上施用以获得治疗益处。治疗益处指的是根除或改善待治疗的所述障碍和/或根除或改善一种或多种与所述障碍相关的体系。治疗益处还包括停止或减缓进步的进程，不考虑改善是否实现。

确切的剂量将取决于施用的频率和方式、待治疗个体的性别、年龄、体重和通常条件、待治疗病症的性质和严重程度和任何待治疗的伴随疾病以及其它本领域技术人员显而易见的因素。有效剂量的确定是本领域技术人员能力范围内的。

当本发明化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药与用于对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合应用时，每种化合物的剂量可以与单独应用该化合物时不同。适合的剂量将是本领域技术人员显而易见的。

实施例

本发明将进一步通过参考以下实施例进行定义，以下实施例描述了多种本文描述的化合物的制备和分析它们的生物活性的方法。本领域技术人员显而易见的是可以进行很多修饰(物质和方法)而不脱离本发明的范围。

通用LC-MS分析方法

LC-Phenomenex Gemini 5μ，50×4.6mm，40℃，1mL/分钟，20-90％在H₂O中的CH₃CN(+0.1％乙酸铵)，保持0.5分钟，3.5分钟梯度-保持1 分钟，DAD，200-300nm，然后20％CH₃CN再次平衡，运行7分钟，注射体积1-5μL。MS-APCI+ve模式，质量范围300-800，扫描速度500。

中间体：

中间体1：3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯(D1)

将在乙腈(80mL)中的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(9.10g，39.78mmol)、3-溴丙酸乙酯(7.29g，5.14mL，40.29mmol)、碳酸钾(20.00g，144.70mmol)和催化量的碘化钾的混合物在回流下加热18小时。在室温下冷却后，将溶剂减压蒸发并且将残留物溶于二氯甲烷中。将有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥并且蒸发至干燥。将产生的橙色油状物通过快速色谱纯化(硅胶

45μm，50％在己烷中的乙酸乙酯)并且得到8.30g(71％)3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯D1，为油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H7.03-6.83(4H，m，芳基)，4.13(2H，q，J7.1Hz，OCH ₂)，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.09(4H，br.，NCH ₂)，2.76(2H，t，J 7.4Hz，NCH ₂CH₂CO)，2.66(4H，br.，CH ₂N)，2.52(2H，t，J 7.4Hz，NCH₂CH ₂CO)，1.24(3H，t，J 7.1Hz，CH₂CH ₃)。

中间体2：3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰肼(D2)

将3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯D1(8.30g，28.38mmol)和一水合肼(8.52g，8.3mL，170.03mmol)的乙醇(80mL)溶液回流18小时。将溶剂减压蒸发，将产生的固体在50％在己烷中的丙酮中制成浆液，过滤并且干燥，得到6.80g(87％)3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D2，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.28(1H，br.s，NH)，7.05-6.95(1H，m，芳基)，6.94-6.83(3H，m，芳基)，4.10-3.70(5H，br.和s，NH ₂和OCH ₃)，3.30-3.00(4H，br.，NCH ₂)，2.85-2.60(6H，m，CH ₂N和NCH ₂CH₂CO)， 2.50(2H，t，J 6.1Hz，NCH₂CH ₂CO)。

LC-MS：保留时间2.1分钟，100％，ES⁺：279[MH]⁺

中间体3：N-环辛基-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼酰胺(D3)

在3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D2(0.30 g，1.07mmol)的无水甲苯(5mL)悬浮液中加入异氰酸环辛酯(0.177g，1.15mmol)并且将混合物在回流下加热直至所有固体溶解。将溶液缓慢冷却至室温。加入己烷并且将产生的油状物用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥并且减压蒸发，得到0.40g(84％)N-环辛基-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼-酰胺D3，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 9.52(1H，br.，NH)，7.59(1H，br.，NH)，6.98-6.82(4H，m，芳基)，6.01(1H，br.，NH)，3.76(3H，s，OCH ₃)，3.70-3.58(1H，m)，3.00-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.65-2.50(8H，m)，1.75-1.40(14H，m)。

中间体4：N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼酰胺(D4)

在3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D2(0.30g，1.07mmol)的无水甲苯(5mL)悬浮液中加入异氰酸环己烷甲酯(0.16g，0.165mL，1.16mmol)并且将混合物在回流下加热直至所有固体溶解。将溶液缓慢冷却至室温。加入己烷并且将产生的油状物用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥并且减压蒸发，得到0.40mg(87％)N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2- 甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼酰胺D4，为淡黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 9.52(1H，br.，NH)，7.66(1H，br.，NH)，7.00-6.86(4H，m，芳基)，6.17(1H，br.，NH)，3.77(3H，s，OCH ₃)，3.00-2.92(4H，br.，NCH ₂)，2.90-2.83(2H，m)，2.60-2.53(2H，m)，2.32-2.25(5H，m)，1.70-1.55(6H，m)，1.40-1.30(1H，m)，1.20-1.05(3H，m)，0.90-0.72(2H，m)。

中间体5：2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-N-苯基-1-肼酰胺(D5)

在3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D2(1.00g，3.60mmol)的无水甲苯(2mL)悬浮液中加入异氰酸苯酯(0.45g，0.41mL，3.78mmol)并且将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在回流下加热1小时。将溶液缓慢冷却至室温并且将产生的沉淀过滤并且用己烷洗涤，得到1.2g(83.9％)2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-N-苯基-1-肼酰胺D5，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 9.56(1H，br.，NH)，7.68(1H，br.，NH)，7.60-7.40(5H，m，芳基)，7.00-6.80(4H，m，芳基)，6.19(1H，br.，NH)，3.76(3H，s，OCH ₃)，2.90-2.80(4H，br.，NCH ₂)，2.65-2.54(2H，m)，2.54-2.32(6H，m)。

中间体6：3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯(D6)

将在乙腈(30mL)中的1-(3-硝基苯基)哌嗪盐酸盐(2.6g，10.66mmol)、3-溴丙酸乙酯(2.41g，1.7mL，13.32mmol)、碳酸钾(6.1g，44.13mmol)和催化量的碘化钾的混合物在回流下加热18小时。冷却至室温后，将溶剂减压蒸发并且将残留物溶于二氯甲烷中。将有机相用水洗涤，经MgSO₄干燥并且蒸发至干燥，得到3.00g(91.5％)3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯D6，为橙色固体，将其静置结晶。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 7.72-7.60(2H，m，芳基)，7.40-7.32(1H，m，芳基)，7.20-7.13(1H，m，芳基)，4.14(2H，q，J 7.1Hz，CH ₂CH₃)，3.30-3.20(4H，m)，2.75(2H，t，J 7.3Hz，NCH ₂CH₂CO)，2.65-2.60(4H，m)，2.52(2H，t，J 7.3Hz，NCH₂CH ₂CO)，1.25(3H，t，J 7.1Hz，CH₂CH ₃)。

中间体7：3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酰肼(D7)

将3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酸乙酯D6(3.00g，9.76mmol)和一水合肼(2.93g，2.85mL，58.56mmol)的乙醇(30mL)溶液回流24小时。将溶剂减压蒸发，将盐水加入至残留物中并且将产物用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机相经MgSO₄干燥并且将溶剂减压蒸发，得到3.00g粗产物，为橙色半固体。通过快速色谱纯化(硅胶

45μm，10％在二氯甲烷中的甲醇)，得到0.55g(19％)3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D7。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 8.97(1H，br.，NH)，7.75-7.60(2H，m，芳基)，7.44-7.32(1H，m，芳基)，7.28-7.18(1H，m，芳基)，4.14(2H，br.，NH ₂)3.35-3.20(4H，m)，2.59(2H，t，J 7.3Hz，NCH ₂CH₂CO)，2.55-2.48(4H，m)，2.24(2H，t，J 7.3Hz，NCH₂CH ₂CO)。

中间体8：N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰基}肼酰胺(D8)

将3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]丙酰肼D7(0.55g，1.87mmol)的甲苯(30mL)溶液在70℃下加热并且一次性加入异氰酸环己烷甲酯(0.28g，0.30mL，1.96mmol)。将浆液在70℃下加热直至所有的固体溶于溶液中(15分钟)，然后冷却至室温。将产生的固体过滤并且用甲苯洗涤，得到0.70g(95％)N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰基}肼酰胺D8，为橙色半固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 9.52(1H，br.，NH)，7.67-7.63(2H，m，芳基)，7.60-7.55(1H，m，芳基)，7.50-7.39(2H，m，NH和芳基)，6.14(1H，br.，NH)，3.28-3.25(4H，br.，NCH ₂)，2.84(2H，t，J 6.4Hz，NCH ₂CH₂CO)，2.65-2.53(6H，m，CH ₂N和NCH₂CH ₂CO)，2.35-2.28(2H，m)，1.68-1.52(5H，m)，1.37-1.24(1H，m)，1.17-1.00(3H，m)，0.87-0.72(2H，m)。

中间体9：4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D9)

将N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]丙酰基}肼酰胺D8(0.70g，1.62mmol)在2 M NaOH水溶液(10mL)中的悬浮液在回流下加热5小时，然后冷却至室温并且通过滴加HCl 28％调节至pH 8。将产生的沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，得到0.60g(89％)4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D9，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.60-11.04(1H，br.，NH)，7.68-7.37(4H，m，芳基)，3.39(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂CH-环己基)，3.29-3.24(4H，br.，NCH ₂)，2.72-2.68(4H，br.)，2.62-2.57(4H，br.，CH ₂N)，1.72-1.50(6H，m)，1.22-1.08(3H，m)，1.01-0.89(2H，m)。

中间体10：5-{2-[4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-4-(环己基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D10)

在4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D9(0.30g，0.72mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入催化量的10％Pd/C并且将浆液在高压釜中加压至20-30bar达3天。将催化剂通过硅藻土垫过滤并且将滤液蒸发，得到0.26g(93％)5-{2-[4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-4-(环己基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D10，为橙色半固体。

LC-MS：保留时间3.13分钟，80％，ES⁺：385[MH]⁺

中间体11：3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酸乙酯(D11)

将在乙腈(50mL)中的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(5g，21.86mmol)、3-溴丁酸乙酯(4.48g，22.96mmol)、碳酸钾(10.57g，76.51mmol)和催化量的碘化钾(0.362g，2.18mmol)的浆液在回流下加热18小时。在室温下冷却后，将反应混合物加入至水(100mL)中并且将水相用AcOEt(100mL)萃取。将有机相用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经MgSO₄干燥并且蒸发至干燥。将产生的淡黄色油状物通过快速色谱纯化(Biotage Isolute SI，40g柱，梯度己烷至33％在己烷中的乙酸乙酯)并且得到2.8g(42％)3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酸乙酯D11，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 7.02-6.82(4H，m，芳基)，4.20-4.10(2H，m，OCH ₂)，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.28-3.18(1H，m)，3.09(4H，br.，NCH ₂)，2.80-2.68(4H，br.，CH ₂N)，2.67-2.57(1H，m)，2.31-2.22(1H，m)，1.30-1.20(3H，m，CH₂CH ₃)，1.11(3H，d，J 6.6Hz，CH ₃CH)。

LC-MS：保留时间4.30分钟，100％，ES⁺：307[MH]⁺

中间体12：3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰肼(D12)

将3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酸乙酯D11(2.75g，8.97mmol)和一水合肼(2.7g，53.85mmol)的乙醇(40mL)溶液回流48小时。将溶剂减压蒸发，加入甲苯(50mL)并且将溶剂蒸发并且将产生的淡黄色油状物用50％在己烷中的AcOEt(10mL)研磨。将产生的白色固体过滤，用己烷洗涤并且干燥，得到2g(76％)3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰肼D12。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.52(1H，br.s，NH)，7.05-6.80(4H，m，芳基)，4.10-3.60(5H，br.和s，NH ₂和OCH ₃)，3.41-3.30(1H，m)，3.28-3.01(4H，br.，NCH ₂)，2.98-2.88(2H，br.)，2.81-2.70(2H，br.)，2.68-2.52(1H，m)，2.35-2.28(1H，m)，1.12(3H，d，J 6.6Hz，CH ₃CH)。

LC-MS：保留时间2.44分钟，100％，ES⁺：293[MH]⁺

中间体13：N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰基}肼酰胺(D13)

在室温下，在3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰肼D12(0.5g，1.71mmol)的无水甲苯(7mL)悬浮液中滴加入异氰酸环己烷甲酯(0.25g，1.80mmol)，将混合物在100℃下加热并且搅拌10分钟。将溶液缓慢冷却至室温，加入AcOEt(15mL)并且将有机相用水(2×10mL)洗涤，经MgSO₄干燥并且减压蒸发，得到0.909g N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰基}肼酰胺D13，为橙色油状物。将包含少量甲苯的产物用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：保留时间3.61分钟，96％，ES⁺：432[MH]⁺

中间体14：4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4- 二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D14)

将在2M NaOH水溶液(20mL)中的N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁酰基}肼酰胺D13(0.90g，2.08mmol)在回流下加热18小时。用浓HCl将pH调节至8并且将产生的黄色浆液用DCM(50mL和20mL)萃取2次。将合并的有机萃取物过滤并且将DCM减压蒸发至淡黄色玻璃状固体。通过快速色谱纯化(硅胶

45μm，10％在二氯甲烷中的甲醇)，得到0.42g(48.8％)4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D14，为膏状固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.58(1H，br.s，NH)，7.05-6.82(4H，m，芳基)，3.88(3H，s，OCH ₃)，3.48(2H，d，J 7.2Hz，NCH ₂环己基)，3.22-3.05(5H，m和br.)，2.90-2.75(5H，m和br.)，2.48-2.40(1H，m)，1.80-1.60(6H，m，CH _环己基)，1.25-1.10(6H，m，CH _环己基和CH ₃CH)，1.06-0.85(2H，m，CH _环己基)。

LC-MS：保留时间3.98分钟，70％，ES⁺：414[MH]⁺

中间体15：4-(环己基甲基)-2-甲基-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D15)

在4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D9；500mg，1.207mmol)和NaH(60％，在矿物油中，97mg，2.412mmol)的混合物中加入DMF(20mL)并且将该浆液在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷(0.226mL，3.621mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应用水(3mL)猝灭并且将溶剂真空除去。将产生的黄色固体用10％在AcOEt中的MeOH(250mL)研磨并且将固体过滤。将滤液蒸发，得到1.3g粗黄色固体，将其进一步通过快速色谱纯化(FlashMaster，Biotage Isolute SI，5g柱，梯度AcOEt达3分钟，然后0-10％在AcOEt中的MeOH达27分钟以及10％在AcOEt中的MeOH达15分钟)，得到490mg(94％)标题化合物，为橙色固体。

LC-MS：保留时间6.38分钟，98.45％，ES⁺：429[MH]⁺

中间体16：5-{2-[4-(3-氨基苯基)哌嗪子基]乙基}-4-(环己基甲基)-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D16)

将4-(环己基甲基)-2-甲基-5-{2-[4-(3-硝基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D15；490mg，1.143mmol)和10％Pd/C(250mg)在MeOH(30mL)中的浆液在高压釜中在30bar和室温下氢化4小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并且将溶剂真空除去，得到淡棕色膜状物。将其重新溶于MeCN(20mL)中并且再次通过硅藻土填料过滤。将溶剂真空蒸发，得到450mg(99％)标题化合物，为棕色固体。

LC-MS：保留时间4.75分钟，100％，ES⁺：399[MH]⁺

实施例1：4-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E1)

E1可以以类似于E2、E10和E17的方法制备。

实施例2：5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-4-苯基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E2)

将2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-N-苯基-1-肼酰胺D5(1.00g，2.50mmol)在2M NaOH水溶液(10mL)中的悬浮液在回流下加热5小时。通过依次加入HCl28％和NaOH将溶液的pH调节至8，并且将产生的白色沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，得到0.80g(84％)5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-4-苯基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮E2。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δH 11.65(1H，br.，NH)，7.61-7.40(5H，m，芳基)，6.96-6.80(4H，m，芳基)，3.76(3H，s，OCH ₃)，2.90-2.80(4H，br.，NCH ₂)，2.65-2.54(2H，m)，2.54-2.32(6H，m)。

LC-MS：保留时间3.39分钟，100％，ES⁺：380[MH]⁺

实施例3-9：

E3-E9可以以类似于E2、E10和E17的方法制备。

实施例3：2-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E3)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 7.55-7.40(3H，m，芳基)，7.40-7.30(2H，m，芳基)，7.05-6.97(1H，m，芳基)，6.95(3H，m，芳基)，3.95-3.80(5H，m，CH ₂和OCH3)，3.50-2.50(12H，2×br.，CH ₂)，1.38(3H，t，J 8Hz，CH₃)。

LC-MS：保留时间3.87分钟，100％，ES⁺：408[MH]⁺

实施例4：2-异丙基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E4)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 7.50-7.35(3H，m，芳基)，7.30(2H，d，J1.6Hz，芳基)，7.00-6.92(1H，m，芳基)，6.90-6.79(3H，m，芳基)，4.50(1H，m，CH₃CHCH₃)，3.8(3H，s，OCH ₃)，3.11-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.72-2.45(8H，m)，1.38(6H，d，J 6.7Hz，CH ₃CHCH ₃)。

LC-MS：保留时间4.17分钟，100％，ES⁺：422[MH]⁺

实施例5：4-(4-甲氧基-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E5)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.58(1H，br.s，NH)，7.32(2H，d，J8Hz，芳基)，7.08(2H，d，J 8Hz，芳基)，6.95-6.80(4H，m，芳基)，3.83(3H，s，OCH ₃)，3.78(3H，s，OCH ₃)，2.92-2.80(4H，br.，NCH ₂)，2.60-2.35(8H，m)。

LC-MS：保留时间3.47分钟，100％，ES⁺：410[MH]⁺

实施例6：4-(4-氯-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E6)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.68(1H，br.，NH)，7.61(2H，d，J8.7Hz，芳基)，7.47(2H，d，J 8.2Hz，芳基)，7.00-6.80(4H，m，芳基)，3.75(3H，s，OCH ₃)，3.00-2.80(8H，m)，2.68-2.60(2H，m，CH ₂)，2.55-2.45(被DMSO遮盖)，2.45-2.35(4H，br.)。

LC-MS：保留时间3.76分钟，100％，ES⁺：414[MH]⁺

实施例7：4-环戊基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E7)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.34(1H，br.，NH)，7.00-6.83(4H，m，芳基)，4.28(1H，m，环戊基)，3.80(3H，s，OCH ₃)，3.10-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.90-2.60(8H，br.，NCH ₂和CH ₂)，2.15-2.00(2H，m)，1.90-1.75(4H，m)，2.60-2.50(2H，m)。

LC-MS：保留时间3.50分钟，100％，ES⁺：372[MH]⁺

实施例8：4-环己基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E8)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.45(1H，br.s，NH)，7.10-6.85(4H，m，芳基)，3.85-3.70(4H，m，OCH ₃和NCH)，3.30-2.80(12H，br.，CH ₂)，2.20-2.00(2H，m，CH ₂)，1.85-1.60(5H，m，CH ₂)，1.40-1.25(2H，m，CH ₂)，1.20-1.08(1H，m，CH ₂)。

LC-MS：保留时间3.67分钟，97％，ES⁺：386[MH]⁺

实施例9：4-环庚基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E9)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.28(1H，br.s，NH)，7.00-6.85(4H，m，芳基)，3.95-3.82(1H，m，NCH)，3.78(3H，s，OCH ₃)，3.00-2.92(4H，br.，NCH ₂)，2.78-2.55(8H，m，CH ₂)，2.22-2.10(2H，m，CH ₂)，1.82-1.70(4H，m，CH ₂)，1.70-1.40(6H，m，CH ₂)。

LC-MS：保留时间3.85分钟，100％，ES⁺：400[MH]⁺

实施例10：4-环辛基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E10)

将N-环辛基-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼酰胺D3(0.40g，0.93mmol)在2M NaOH水溶液(10mL)中的悬浮液在回流下加热18小时。将溶液冷却至室温并且通过滴加入HCl 28％将pH调节至8。将产生的沉淀过滤，得到白色固体，将其用乙酸乙酯煮沸2次并且趁热过滤。将滤液合并并且减压蒸发，得到0.18g(47％)4-环辛基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮E10。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.28(1H，br.s，NH)，7.00-6.80(4H，m，芳基)，4.00-3.90(1H，m，NCH-环辛基)，3.80(3H，s，OCH ₃)，3.02-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.75-2.50(7H，m)，2.28-2.21(2H，m)，1.80-1.41(13H，m)。

LC-MS：保留时间4.07分钟，100％，ES⁺：414[MH]⁺

实施例11-16：

E11-E16可以以类似于E2、E10和E17的方法制备。

实施例11：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-萘-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E11)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.71(1H，br.，NH)，8.10-7.98(4H，m，芳基)，6.68-6.50(3H，m，芳基)，6.95-6.75(4H，m，芳基)，3.72(3H，s，OCH ₃)，2.85-2.75(4H，br.，NCH ₂)，2.70-2.65(2H，m，CH ₂)，2.55-2.45(被DMSO遮盖)，2.40-2.30(4H，br.，NCH ₂)。

LC-MS：保留时间3.88分钟，94％，ES⁺：430[MH]⁺

实施例12：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-对-甲苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E12)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.60(1H，br.，NH)，7.40-7.25(4H，m，甲苯基)，6.95-6.80(4H，m，芳基)，3.75(3H，s，OCH ₃)，2.92-2.80(4H，br.，NCH ₂)，2.70-2.65(2H，m，CH ₂)，2.55-2.45(被DMSO遮盖)，2.38(6H，br.)。

LC-MS：保留时间3.63分钟，100％，ES⁺：394[MH]⁺

实施例13：4-苄基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E13)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.58(1H，br.s，NH)，7.42-7.20(5H，m，芳基)，6.98-6.80(4H，m，芳基)，4.82(2H，s，CH _2，苄基)，3.78(3H，s，OCH₃)，3.00-2.80(4H，br.，CH ₂)，2.70-2.65(4H，br.，CH ₂)，2.50-2.30(4H，br.，CH ₂)。

LC-MS：保留时间3.54分钟，100％，ES⁺：394[MH]⁺

实施例14：4-(4-异丙基-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E14)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.65(1H，br.s，NH)，7.45-7.30(4H，m，芳基)，7.00-6.75(4H，m，芳基)，3.75(3H，s，OCH ₃)，3.00-2.75(5H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.52-2.45(被DMSO遮盖)，2.40-2.30(4H，m)，1.25(6H，d，J7Hz，iPr)。

LC-MS：保留时间4.138分钟，100％，ES⁺：422[MH]⁺

实施例15：4-(4-叔丁基-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E15)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 7.54(2H，d，J 8.7Hz，芳基)，7.32(2H，d，J 8.5Hz，芳基)，6.95-6.80(4H，m，芳基)，3.74(3H，s，OCH ₃)，2.90-2.80(4H，br.，NCH ₂)，2.62-2.58(2H，m，CH ₂)，2.55-2.45(被DMSO遮盖)，2.32(9H，s，tBu)。

LC-MS：保留时间4.32分钟，100％，ES⁺：436[MH]⁺

实施例16：4-茚满-5-基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E16)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.56(1H，br.，NH)，7.36(1H，d，J7.7Hz，芳基)，7.23(1H，s，茚满基)，7.11(1H，d，J 8Hz，芳基)，6.97-6.80(4H， m，芳基)，3.75(3H，s，OCH ₃)，3.00-2.80(8H，m)，2.58(1H，m)，2.55-2.45(被DMSO遮盖)，2.11-2.02(1H，m)。

LC-MS：保留时间3.93分钟，98％，ES⁺：420[MH]⁺

实施例17：4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E17)

将N-(环己基甲基)-2-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]丙酰基}-1-肼酰胺D4(0.40g，0.96mmol)在2 M NaOH水溶液(10mL)中的悬浮液在回流下加热7小时。将产生的沉淀过滤，用水和乙醚洗涤，得到0.22g(57％)4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮E17，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.50-11.30(1H，br.s，NH)，7.00-6.80(4H，m，芳基)，3.75(3H，s，OCH ₃)，3.42(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂CH-环己基)，3.05-2.85(4H，br.，NCH ₂)，2.75-2.50(8H，m)，1.75-1.50(6H，m)，1.25-1.05(3H，m)，1.04-0.85(2H，m)。

LC-MS：保留时间3.92分钟，100％，ES⁺：400[MH]⁺

实施例18-33：

E18-E33可以以类似于E2、E10和E17的方法制备。

实施例18：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(1-苯基-乙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E18)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.79(1H，br.，NH)，7.40-7.28(6H，m，芳基)，7.05-6.95(1H，m，芳基)，6.95-6.83(3H，m，芳基)，5.48(1H，q，J 7Hz，CH₃CH)，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.25-3.00(4H，br.)，2.95-2.40(8H，br.)，1.90(3H，d，J 7Hz，CH ₃CH)。

LC-MS：保留时间3.61分钟，100％，ES⁺：408[MH]⁺

实施例 19：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(1-苯基-丙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E19)

LC-MS：保留时间3.86分钟，100％，ES⁺：422[MH]⁺

实施例20：4-(4-氯-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E20)

LC-MS：保留时间3.75分钟，100％，ES⁺：428[M(³⁵Cl)H]⁺，430[M(³⁷Cl)H]⁺

实施例21：4-(3，4-二氯-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E21)

LC-MS：保留时间3.97分钟，92.2％，ES⁺：462[M(³⁵Cl，³⁵Cl)H]⁺、464[M(³⁵Cl，³⁷Cl)H]⁺

实施例22

4-(2-乙氧基-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E22)

LC-MS：保留时间3.78分钟，100％，ES⁺：438[MH]⁺

实施例23：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(2-苯基-环丙基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E23)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 10.2(1H，br.，NH)，7.37-7.18(5H，m，芳基)，7.05-6.98(1H，m，芳基)，6.95-6.82(3H，m，芳基)，3.88(3H，s，OCH ₃)，3.22-2.65(13H，m和3×br.，)，2.55-2.45(1H，m，CH _环丙基)，1.78-1.70(1H，m，CH _环丙基)，1.62-1.55(1H，m，CH _环丙基)。

LC-MS：保留时间3.68分钟，100％，ES⁺：420[MH]⁺

实施例24：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(2-甲基-苄基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E24)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 10.08(1H，br.，NH)，7.20-7.10(3H，m，芳基)，7.05-6.95(1H，m，芳基)，6.94-6.82(4H，m，芳基)，4.88(2H，s，CH _{2，甲苯基})，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.20-3.00(4H，br.，CH ₂)，2.80-2.55(8H，br.，CH ₂)，2.33(3H，s，CH _{3，甲苯基})。

LC-MS：保留时间3.62分钟，100％，ES⁺：408[MH]⁺

实施例25：4-(2，4-二氯-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E25)

LC-MS：保留时间4.06分钟，100％，ES⁺：462[M(³⁵Cl，³⁵Cl)H]⁺、464[M(³⁵Cl，³⁷Cl)H]⁺

实施例26：4-(3-氟-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E26)

LC-MS：保留时间3.51分钟，93.9％，ES⁺：412[MH]⁺

实施例27：5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-(4-甲基-苄基)-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E27)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δH 10.10(1H，br.，NH)，7.25-7.11(4H，m，芳基)，7.08-7.00(1H，m，芳基)，6.95-6.82(3H，m，芳基)，4.90(2H，s，CH _{2，甲苯基})，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.40-3.20(4H，br.，CH ₂)，3.15-2.80(8H，br.，CH ₂)，2.30(3H，s，CH _{3，甲苯基})。

LC-MS：保留时间3.65分钟，100％，ES⁺：408[MH]⁺

实施例28：4-二苯甲基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E28)

LC-MS：保留时间4.22分钟，100％，ES⁺：470[MH]⁺

实施例29：4-茚满-1-基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E29)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.95(1H，br.，NH)，7.35-7.20(4H，m，芳基)，7.10-6.82(4H，m，芳基)，5.82(1H，m，J 8.2Hz，茚满基)，3.87(3H，s，OCH ₃)，3.30-2.80(10H，br.)，2.80-2.50(4H，br.)，2.40-2.20(2H，br.)。

LC-MS：保留时间3.68分钟，100％，ES⁺：420[MH]⁺

实施例30：4-(2-氟-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E30)

LC-MS：保留时间3.51分钟，100％，ES⁺：412[MH]⁺

实施例31：4-(2-甲氧基-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E31)

LC-MS：保留时间3.48分钟，100％，ES⁺：424[MH]⁺

实施例32：4-(2-氯-苄基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E32)

LC-MS：保留时间3.73分钟，100％，ES⁺：428[M(³⁵Cl)H]⁺、430[M(³⁷Cl)H]⁺

实施例33：4-(3，4-二氯-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E33)

LC-MS：保留时间3.98分钟，100％，ES⁺：448[M(³⁵Cl，³⁵Cl)H]⁺、450[M(³⁵Cl，³⁷Cl)H]⁺

实施例34-36：

E34-E36可以以类似于E37的方法制备。

实施例34：4-(4-溴-苯基)-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E34)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.68(1H，br.，NH)，7.65(2H，d，J 8.7Hz，芳基)，7.22(2H，d，J 8.8Hz，芳基)，7.05-6.95(1H，m，芳基)，6.92-6.80(3H，m，芳基)，3.83(3H，s，OCH ₃)，3.10-2.70(6H，2×br.，CH ₂)，2.68-2.40(5H，m和br.，CHCH₃和CH ₂)，1.70-1.65(2H，br.，CH ₂)，1.10-1.00(3H，br.，CH ₃)。

LC-MS：保留时间4.02分钟，99％，ES⁺：436(30)，421(20)，411(45)，395(86)，393(55)[(M-Br)+H]⁺，379(95)，364(50)，363(100)。

实施例35：4-(3-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酸(E35)

LC-MS：保留时间2.08分钟，100％，ES⁺：438[M+H]⁺

实施例36：4-环己基甲基-5-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(E36)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 9.55(1H，br.s，NH)，7.05-6.85(4H，m，芳基)，3.85(3H，s，OCH ₃)，3.50-3.40(2H，d，J 7.4Hz，NCH _{2，环己基})，3.15-3.05(4H，br.，NCH ₂)，2.84-2.75(4H，m)，2.50-2.40(1H，m，CHCH₃)，1.80-1.60(8H，m)，1.25-1.10(6H，m)，1.05-0.90(2H，m)。

LC-MS：保留时间3.98分钟，96％，ES⁺：414[M+H]⁺

实施例37：4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E37)

在4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D14(50mg，0.121mmol)和PS-BEMP(83mg，0.1820mmol，2.2mmol/g)在MeCN(2mL)中的浆液中加入MeI(11.5μL，0.182mmol)并且将混合物在室温下振摇64小时。将树脂过滤并且将滤液减压蒸发。将产生的黄色油状物通过快速色谱纯化(Biotage Isolute SI，1g柱，梯度DCM至1％在DCM中的MeOH)并且得到25mg(48％)4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮E37，为白色固体。

LC-MS：保留时间4.41分钟，100％，ES⁺：428[MH]⁺

实施例38：N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]乙酰胺(E38)

将5-{2-[4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-4-(环己基甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮D10(0.13g，0.34mmol)的吡啶(2mL)溶液冷却至0℃并且加入乙酰氯(0.025mL，0.029g，0.36mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌18小时，然后蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶

45μm，10％在二氯甲烷中的甲醇)并且得到0.015g(10％)N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪-1-基)苯基]乙酰胺E38，为橙色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ_H 10.03-9.98(1H，br.，NH)，7.40(1H，s， CH₃CONH)，7.30(1H，app.s，芳基)，7.19-7.13(1H，m，芳基)，6.84(1H，d，J7.7Hz，芳基)，6.62(1H，d，J 7.8Hz，芳基)，3.44(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂CH-环己基)，3.23-3.17(4H，m，NCH ₂)，2.85-2.63(8H，m)，2.15(3H，s，CH ₃)，1.82-1.60(6H，m)，1.31-1.10(3H，m)，1.05-0.90(2H，m)。

LC-MS：保留时间3.14分钟，98％，ES⁺：427[MH]⁺

实施例39-40：

E39-E40可以以类似于E38的方法制备。

实施例39：N-(3-{4-[3-(4-环己基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(E39)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.32(1H，br.s，NNH)，9.75(1H，br.s，NHCOCH₃)，7.22(1H，br.s，芳基)，7.10(1H，app.t，芳基)，7.00(1H，d，J 8Hz，芳基)，7.62(1H，d，J 8Hz，芳基)，3.40(2H，d，J 7.5Hz，CH ₂CH)，3.15-3.00(4H，br.，CH ₂)，2.65-2.45(被DMSO遮盖)，2.40-2.30(1H，t，J 6.7Hz，CH₂CH)，2.02(3H，s，CH ₃)，1.75-1.50(9H，m)，1.25-1.10(5H，m)，1.10-0.90(1H，m)。

LC-MS：保留时间3.19分钟，92％，ES⁺：441[M+H]⁺

实施例40：N-(3-{4-[4-(4-环己基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-丁基]-哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺(E40)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 11.30(1H，br.s，NNH)，9.72(1H，br. s，NHCOCH₃)，7.22(1H，br.s，芳基)，7.12(1H，app.t，芳基)，7.00(1H，d，J 8Hz，芳基)，7.60(1H，d，J 8Hz，芳基)，3.40(2H，d，J 7.5Hz，CH ₂CH)，3.15-3.05(4H，br.，CH ₂)，2.65-2.45(被DMSO遮盖)，2.40-2.30(1H，br.，CH₂CH)，2.02(3H，s，CH ₃)，1.75-1.50(11H，m)，1.25-1.10(5H，m)，1.10-0.90(1H，m)。

LC-MS：保留时间3.21分钟，100％，ES⁺：455[M+H]⁺

实施例41：N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪子基)苯基]乙酰胺(E41)

在室温下，在5-{2-[4-(3-氨基苯基)哌嗪子基]乙基}-4-(环己基甲基)-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(D16；450mg，1.129mmol)的干燥吡啶(5mL)溶液中加入乙酸酐(0.112mL，1.185mmol)。将反应混合物搅拌1小时，加入甲苯(30mL)并且将溶剂真空除去，得到淡棕色固体。通过制备LC-MS纯化，得到133mg(27％)标题化合物，为淡棕色粉末。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ_H 7.40(1H，app.s，CH₃CONH)，7.28(1H，app.t，芳基)，7.10-7.06(1H，d，J 6.9Hz，芳基)，6.85-6.80(1H，d，J 6.5Hz，芳基)，3.62(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂环己基)，3.50(3H，s，NCH ₃)，3.32-3.28(4H，m，NCH ₂)，3.00-2.80(8H，m)，2.21(3H，s，CH ₃)，1.90-1.70(6H，m)，1.40-1.30(3H，m)，1.20-1.05(2H，m)。

LC-MS：保留时间4.64分钟，100％，ES⁺：441[MH]⁺

实施例42：4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E42)

在PS-BEMP(0.95g，2.08mmol，2.2mmol/g)和4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E17；415mg，1.028mmol)在MeCN(20mL)中的浆液中加入碘甲烷(0.13mL，2.08mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2天。将树脂过滤，用MeOH(25mL)洗涤并且将溶剂真空蒸发，得到560mg粗黄色玻璃状固体。将该固体溶于DCM(3mL)中并且通过快速色谱纯化(Flasb Master，Biotage Isolute SI，20g柱，梯度0-10％在DCM中的MeOH，历经30分钟)，得到350mg淡黄色油状物。进一步通过制备LC-MS纯化，得到190mg(44％)标题化合物，为玻璃状固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 7.00-6.85(4H，m，芳基)，3.78(3H，s，OCH ₃)，3.4(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂环己基)，3.28(3H，s，NCH ₃)，3.00-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.68(4H，s)，2.62-2.55(4H，br.，NCH ₂)，1.72-1.50(6H，m)，1.22-1.05(3H，m)，1.00-0.85(2H，m)。

LC-MS：保留时间5.80分钟，100％，ES⁺：414[MH]⁺

实施例43：4-(环己基甲基)-2-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E43)

在PS-BEMP(0.682g，1.50mmol，2.2mmol/g)和4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E17；300mg，0.75mmol)在MeCN(10mL)中的浆液中加入碘乙烷(0.12mL，1.50mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3天。将树脂过滤，用MeOH(10mL)洗涤并且将溶剂真空蒸发，得到280mg粗泡沫状固体。通过制备LC-MS纯化，得到190mg(59％)标题化合物，为玻璃状固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ_H 7.00-6.85(4H，m，芳基)，3.78(3H，s，OCH ₃)，3.65(2H，q，J 7.2Hz，CH ₂CH₃)，3.42(2H，d，J 7.4Hz，NCH ₂环己基)，3.28(3H，s，NCH ₃)，3.00-2.90(4H，br.，NCH ₂)，2.68(4H，s)，2.62-2.55(4H，br.，NCH ₂)，1.70-1.50(6H，m)，1.22-1.10(6H，m)，1.00-0.85(2H，m)。

LC-MS：保留时间6.24分钟，96.24％，ES⁺：428[MH]⁺

结合试验：

5HT _1A 受体试验

确定配体与5HT_1A受体的结合是根据Martin GR和Humphrey PPA.Neuropharmacol.33：261-273中描述的方法进行的。

对于竞争结合，将放射性标记的1.5nM[3H]8-OH-DPAT在25℃下与5HT_1A转染的人重组CHO细胞膜(在50mM Tris-HCl，pH 7.4、0.1％抗坏血酸、10mM MgSO₄.7H₂O和0.5mM EDTA中)和增加浓度的试验化合物一起培养60分钟。所用的非特异性配体是10mM甲麦角林。显著性标准是50％最大刺激或抑制。

α1-肾上腺素能受体试验：

确定配体与α1-肾上腺素能受体的结合是根据Greengrass P和Bremner R.Eur.J.Pharmacol.1979，55：323-326中描述的方法进行的。

对于竞争结合，将放射性标记的0.25nM[3H]哌唑嗪在25℃下与a1转染的wisatar大鼠大脑皮层细胞膜(在50mM Tris-HCl，pH 7.4、0.1％抗坏血酸、10mM帕吉林中)和增加浓度的试验化合物一起培养30分钟。所用的非特异性配体是0.1μM哌唑嗪。显著性标准是50％最大刺激或抑制。

多巴胺D2受体试验：

确定配体与多巴胺D2L受体的结合是根据Grandy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86：9762-9766中描述的方法进行的。

对于竞争结合，将放射性标记的0.16nM[3H]螺哌隆在25℃下与D2L转染的人重组CHO细胞(在50mM Tris-HCl，pH7.4、150mM NaCl、1.4mM抗坏血酸、0.001％ BSA中)和增加浓度的试验化合物一起培养120分钟。所用的非特异性配体是10mM氟哌啶醇。显著性标准是50％最大刺激或抑制。

结果：

亲和性分析

实施例1-43化合物在5HT_1A受体试验中进行试验并且显示以下水平的能力：

对人5HT1A的亲和性(nM)	实施例号
		＜10	8、9、10、13、17、19、20、21、23、25、 27、28、29、31、33、36、37、41-43
＞10	1-7、11、12、14-16、18、22、24、26、30、 32、34、35、38、39、40
		＞300	1、5、34、35

选择性分析

另外，实施例37、38和39化合物在α1-肾上腺素能受体试验中进行试验并且显示出对5HT_1A的亲和性，其大于对α1-肾上腺素能受体亲和性的50倍。实施例37和38化合物还在多巴胺D2受体试验中进行试验并且显示出对5HT_1A的亲和性，其大于对多巴胺D2受体亲和性的50倍。另外，实施例41还在多巴胺D2受体试验中进行试验并且显示出对5HT_1A的亲和性，其大于对多巴胺D2受体亲和性的1000倍。

功效分析

应用GTPγS试验，试验选择的化合物的5HT_1A激动剂活性。

GTPγS与5HT1A结合根据Adlersberg等人，J Neurosci.Res.2000，61(6)：674-685的方法确定。将化合物在30℃下与人CHO细胞(中国仓鼠)在20mM HEPES，pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl₂、1mM DTT、1mM EDTA中培养30分钟。结合的[³⁵S]GTPγS的定量用激动剂显著性标准来确定，该标准为相对于5-羟色胺响应，结合的[³⁵S]GTPγS增加＞50％。

实施例10、21、28、33、41和42化合物显示EC50大于200nM的能力。

稳定性分析

选择的化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性应用Kuhnz和Gieschen，Drug Metab.Dispos.1998，26：1120-1127中描述的方法进行评价。在与人肝微粒体(0.3mg/mL)在pH7.4和37℃下培养0和60分钟后，通过LC/MS测定化合物(1μM)。

在大鼠和人肝微粒体中，实施例13、17和26化合物均显示出半衰期至少为1小时。

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐：

其中

每个R₁独立地表示C_1-6烷氧基或-NR₆COR₇；

m表示1；

R₂表示C_3-8环烷基；

R₃表示C_1-6烷基；

R₄、R₅、R₆和R₇独立地表示氢或C_1-6烷基；

-A-B-表示-N-CH₂-；

T表示-CH₂-；

X表示O或S原子；

Y和Z独立地表示CH基团；并且

W表示-CH₂-。

2.权利要求1中定义的化合物，其中R₁存在于邻位或间位并且表示C_1-6烷氧基或-NR₆COR₇。

3.权利要求2中定义的化合物，其中R₁表示2-甲氧基或3-乙酰胺。

4.权利要求3中定义的化合物，其中R₁表示3-乙酰胺。

5.权利要求1中定义的化合物，其中R₂表示环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

6.权利要求5中定义的化合物，其中R₂表示环己基。

7.权利要求1中定义的化合物，其中R₃表示甲基、乙基或异丙基。

8.权利要求7中定义的化合物，其中R₃表示甲基。

9.权利要求1中定义的化合物，其中R₄表示氢或甲基。

10.权利要求9中定义的化合物，其中R₄表示氢。

11.权利要求1中定义的化合物，其中R₅表示氢。

12.权利要求1中定义的化合物，其中X表示O原子。

13.权利要求1中定义的化合物，其是选自以下的化合物：

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮

N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪子基)苯基]乙酰胺

4-(环己基甲基)-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮

和

4-(环己基甲基)-2-乙基-5-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基]乙基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮

或其可药用盐。

14.权利要求13中定义的化合物，其是N-[3-(4-{2-[4-(环己基甲基)-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}哌嗪子基)苯基]乙酰胺，或其可药用盐。

15.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-14中任意一项定义的化合物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体或赋形剂。

16.权利要求1至14中任意一项定义的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛障碍、焦虑或抑郁的药物中的用途。