DE60011817T2 - 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von halogensubstituierten 4-Phenyl-1-piperazinyl-, -piperidinyl- und -tetrahydropyridyl-Derivaten mit Affinität für Dopamin-D4-Rezeptoren und -D3-Rezeptoren. Die Verbindungen der Erfindung werden als nützlich in der Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, einschließlich Psychose, betrachtet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • US-PS 3 188 313 betrifft bestimmte 1-(1-, 2- und 3-Indolylalkyl)piperazine, die ZNS-dämpfende und -beruhigende Wirkung besitzen sollen. Andere Verbindungen, die mit den Verbindungen der Erfindung verwandt sind, die mit dem Dopamin- und/oder dem Serotoninsystem wechselwirken sollen, sind fachbekannt.
  • So beansprucht EP-B1-496 222 Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00010001
    worin Ar eine Phenyl-Gruppe ist, die mit Halogen, Alkyl, Cyano, Hydroxy etc. substituiert sein kann, und Ind 3-Indolyl ist, das mit Cyano, Aminocarbonyl und Aminocarbonylamino substituiert sein kann. Die in EP-B1-496 222 offenbarten Verbindungen sollen Serotonin-Antagonisten und -Agonisten sein. Es wird ebenfalls erwähnt, daß die Verbindungen eine Wirkung auf die Dopamin-Anreicherung im Striatum und auf die 5-HTP-Anreicherung in N. Raphe besitzen. Die Verbindungen sollen nützlich als Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und Antihypertonika sein.
  • WO 99/09025 beansprucht bestimmte 2-(4-Aryl-piperazin-1-yl)methyl-1H-indol-Derivate. Die Verbindungen sollen Dopamin D4-Rezeptoragonisten sein. Ferner betrifft WO 94124105 2-(2-(4-Aryl-piperazin-1-yl)ethyl-1H-indol-Derivate, die selektive Affinität für den Dopamin D4-Rezeptoruntertyp haben sollen.
  • EP-B1-354 094 betrifft bestimmte Oxindole mit der Formel:
    Figure 00020001
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ist, R2 Wasserstoff oder Alkyl ist, R3 Wasserstoff, Alkyl oder -S-Alkyl ist und Ar Chlorphenyl und andere substituierte Aryl-Gruppen sein kann. Die Verbindungen binden an den 5-HT1A-Rezeptor und sollen Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten an diesem Rezeptor sein. Bestimmte Verbindungen sollen Aktivität an 5-HT2-Rezeptoren besitzen.
  • WO 98/08816 beschreibt ebenfalls Oxindole, die psychotrope Wirkstoffe sein sollen, und die Anmeldung enthält Daten, -die die Aktivität bestimmter Verbindungen am D4-Rezeptor zeigen.
  • Pharmazie, 1997, 52, 423–428 beschreibt N-[3-(4-Aryl-1-piperazinyl)alkyl]-Derivate von Indolin-2(1H)-on, Chinolin-2(1H)-on und Isochinolin-1(2H)-on und ihre Rezeptor-Affinitäten am 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor. Die Verbindung 1-(3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl)indolin-2(1H)-on wird als 5-HT2A-Antagonist mit schwachen 5-HT1A-agonistischen Eigenschaften beschrieben. Die Verbindung wird als potentielles Antidepressivum und/oder Anxiolytikum nahegelegt.
  • Subramanian et al., Heterocyclic Communications 1999, 5, 63–68 beschreibt bestimmte Piperazinylindolylpropanone, von denen beansprucht wird, daß sie einen Antagonismus an Dopamin D1/D2-Rezeptoren zeigen.
  • Ferner beschreibt Böttcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020–4026, bestimmte 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridylalkyl)indole mit dopaminerger Aktivität.
  • Schließlich beschreibt Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984, 36, 697–703 die Verbindung 1-(3-(4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl)propyl)-indan mit serotinolytischen Eigenschaften.
  • Dopamin D4-Rezeptoren gehören zur Dopamin D2-Unterfamilie von Rezeptoren, die als verantwortlich für die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika betrachtet wird. Die Nebenwirkungen von Neuroleptika, die ihre Wirkung primär über einen Antagonismus von D2-Rezeptoren ausüben, sind als auf einem D2-Rezeptor-Antagonismus in den striären Regionen des Hirns beruhend bekannt. Jedoch befinden sich Dopamin D4-Rezeptoren primär in anderen Gebieten des Hirns als im Striatum, was nahelegt, daß Antagonisten des Dopamin D4-Rezeptors extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen werden. Dies wird durch das Antipsychotikum Clozapin erläutert, das eine höhere Affinität für D4- als für D2-Rezeptoren ausübt, und dem extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen (Van Tol et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507–526 und Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383–393).
  • Es wurde gezeigt, daß eine Anzahl von D4-Liganden, die als selektive D4-Rezeptorantagonisten postuliert wurden (L-745 879 und U-101958), antipsychotisches Potential besitzen (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194–200). Jedoch wurde kürzlich berichtet, daß diese Verbindungen partielle D4-Rezeptor-Agonisten in verschiedenen Wirksamkeitstests in vitro sind (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889–896 und Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620). Ferner wurde gezeigt, daß Clozapin, das ein wirksames Antipsychotikum ist, ein stummer Antagonist ist (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613–620).
  • Entsprechend können D4-Liganden, die partielle D4-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten sind, vorteilhafte Wirkungen gegen Psychosen aufweisen. Dopamin D4-Antagonisten können ebenfalls nützlich zur Behandlung von kognitiven Defiziten sein (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78–84).
  • Es wurde ebenfalls nahegelegt, daß Dopamin D4-Antagonisten nützlich zur Reduzierung von Dyskinesie sein können, die als Ergebnis der Behandlung von Parkinson-Krankheit mit L-Dopa auftritt (Tahar et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183–186).
  • Dopamin D3-Rezeptoren gehören ebenfalls zur Dopamin D2-Unterfamilie von Rezeptoren, und sie befinden sich bevorzugt in den limbischen Regionen des Hirns (Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146–151), wie im Nucleus accumbens, wo die Dopaminrezeptorblockade mit antipsychotischer Aktivität in Verbindung gebracht wurde (Willner, Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297–308). Ferner wurde von einer Erhöhung der Spiegel von D3-Rezeptoren im limbischen Teil von schizophrenen Hirnen berichtet (Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225–32). Daher können D3-Rezeptor-Antagonisten das Potential für eine wirksame antipsychotische Therapie bieten, die frei von extrapyramidalen Nebenwirkungen der klassischen Antipsychotika ist, die ihre Wirkung primär durch Blockade von D2- Rezeptoren ausüben (Schafer et al., Psychopharmacology 1998, 135, 1–16; Schwartz et al., Brain Research Reviews 2000, 31, 277–287).
  • Außerdem führt eine D3-Rezeptorblockade zu einer schwachen Stimulierung des präfrontalen Kortex (Merchant et al., Cerebral Cortex 1996, 6, 561–570), was vorteilhaft gegen negative Symptome und kognitive Defizite sein könnte, die mit Schizophrenie verbunden sind. Zusätzlich können Dopamin D3-Antagonisten D2-Antagonisten-induzierte extrapyramidale Nebenwirkungen umkehren (Millan et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) und verursachen keine Prolaktin-Veränderungen (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154–1165). Entsprechend könnten D3-antagonistische Eigenschaften eines Antipsychotikums die negativen Symptome und kognitiven Defizite reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil in bezug auf extrapyramidale Nebenwirkungen und hormonelle Veränderungen führen.
  • Dopamin D3-Agonisten werden ebenfalls als relevant in der Behandlung von Schizophrenie betrachtet (Wustow et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391–404).
  • Erfindungsgemäß wird eine neue Klasse von Dopamin D4-Rezeptorliganden bereitgestellt. Die meisten der Verbindungen der Erfindung besitzen ebenfalls eine hohe Affinität für den Dopamin D3-Rezeptor, und wie oben erwähnt können Dopamin D3-antagonistische Eigenschaften eines Antipsychotikums die negativen Symptome und kognitiven Defizite von Schizophrenie reduzieren und zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil führen.
  • Außerdem besitzen bestimmte Verbindungen der Erfindung den weiteren Vorteil, daß sie nur eine sehr schwache Wirkung an adrenergen Alpha-1-Rezeptoren besitzen, was eine geringe Neigung zur Verursachung orthostatischer Hypotonie impliziert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    worin W C, CH oder N ist und die von W ausgehende gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn W C ist, und keine Bindung anzeigt, wenn W N oder CH ist;
    R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus R1 und R2 ein Halogenatom ist;
    R3 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Nitro und Cyano ausgewählt ist;
    n 2, 3, 4 oder 5 ist;
    X CH2, CO, CS, SO oder SO2 ist; und
    Q eine gegebenenfalls substituierte 1-Indolinylgruppe der Formel
    Figure 00050001
    ist, worin R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino, Acyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl und Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl;
    und jedes seiner Enantiomere und Säureadditionssalze davon.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R2 beide Halogen, insbesondere Chlor.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist eines aus R1 und R2 Halogen und das andere ist Wasserstoff. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Verbindungen, in denen R2 Halogen ist und R1 Wasserstoff ist.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist R2 Wasserstoff und R1 ist Halogen, aber nicht Chlor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Chlor ausgewählt.
  • In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist W N.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist X CO oder CH2. Insbesondere ist Q unsubstituiert oder mit Halogen substituiert.
  • R3 ist bevorzugt Wasserstoff oder Halogen, und falls R3 Halogen ist, ist es bevorzugt in der para-Position an den Phenylring gebunden.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für Dopamin D4-Rezeptoren und Dopamin D3-Rezeptoren zeigen, in bestimmten Fällen kombiniert mit einer sehr niedrigen Wirkung an adrenergen Alpha-1-Rezeptoren.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden daher als nützlich zur Behandlung von Psychose, einschließlich der positiven und negativen Symptome von Schizophrenie, betrachtet.
  • Außerdem besitzen bestimmte Verbindungen den weiteren Vorteil, daß sie nur eine sehr schwache Wirkung an adrenergen Alpha-1-Rezeptoren besitzen, was eine geringe Neigung zur Verursachung orthostatischer Hypotonie impliziert.
  • Einige der Verbindungen wechselwirken mit zentralen serotonergen Rezeptoren, z.B. den 5-HT1A- oder 5-HT2A-Rezeptoren, und/oder sie wirken als 5-HT-Wiederaufnahmehemmer.
  • Diese Verbindungen der Erfindung können daher als nützlich zur Behandlung von Störungen betrachtet werden, die durch Ungleichgewichte im serotonergen System verursacht werden, einschließlich von affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obszessive Zwangsstörung, Depression und Aggression.
  • Insbesondere können Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an Dopamin D4- und 5-HT-Rezeptoren und/oder am 5-HT-Transporter den Vorteil der verbesserten Wirkung auf andere psychiatrische Symptome haben, die mit Schizophrenie verbunden sind, wie depressive und Angstsymptome.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist in der Behandlung von Psychose, einschließlich der positiven und negativen Symptome von Schizophrenie, affektiven Störungen wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obszessive Zwangsstörung, Depression, Aggression, kognitiven Störungen und Dyskinesie, die durch Behandlung mit L-Dopa induziert wird.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren als optische Isomere davon, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • Der Begriff C1–6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • Die Begriffe C1–6-Alkoxy, C1–6-Alkylthio, C1–6-Alkylamino, Di(C1–6-alkyl)amino etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyl-Gruppe C1–6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe, wie Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl, einschließlich methylsubstituiertem Naphthyl oder Phenyl.
  • Der Begriff Aralkyl bedeutet Aryl-C1–6-alkyl, worin Aryl und C1–6-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Aralkoxy und Aryloxy bedeuten Aryl-C1–6-alkyl-O- und Aryl-O-, worin Aryl und C1–6-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen, die ausgewählt sind aus:
    3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on,
    5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on,
    4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on,
    1-{3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,3-dihydro-1H-indol,
    1-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol,
    1-{5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]pentyl}-2,3-dihydro-1H-indol,
    1-{4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol,
    1-{4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol,
    3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on,
    5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    5-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    5-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    5-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on,
    1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on,
    1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]butan-1-on,
    1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-on,
    1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on,
    1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]butan-1-on,
    1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-on,
    3-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on,
    4-(4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on, und
    5-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on,
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Salze sein, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheopylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemparisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
    • a) Reduzieren der Carbonyl-Gruppe einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00090001
      worin R1, R2, R3, W, n, Q und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
    • b) Alkylieren eines Amins der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (V):
      Figure 00090002
      worin R1, R2, R3, X, W, n, Q und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und G eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
    • c) reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (VII):
      Figure 00100001
      worin R1, R2, R3, X, n, W, Q und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E entweder ein Aldehyd oder eine aktivierte Carbonsäure-Gruppe ist;
    • d) Reduzieren der Amid-Gruppe einer Verbindung der Formel (VIII):
      Figure 00100002
      worin R1, R2, R3, X, n, W, Q und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind;
    • e) Acylierung oder reduktive Alkylierung eines Amins der Formel (II'):
      Figure 00100003
      worin R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie zuvor definiert sind, mit einem Reagens der Formel (IX):
      Figure 00110001
      worin R1, R2, R3, n, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und E entweder ein Aldehyd oder ein aktivierte Carbonsäure-Gruppe ist;
    • f) Lewis-Säure-katalysierte Spaltung eines Harz-gebundenen Esters der Formel (x) durch ein Amin der Formel (II'):
      Figure 00110002
      worin R1, R2, R3, W, n und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und P' ein Harz ist; oder
    • g) Reduktion der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel (XI):
      Figure 00110003
      worin R1, R2, R3, n, X und Q wie zuvor definiert sind, worauf die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder als Säureadditionssalz davon isoliert wird.
  • Die Reduktion gemäß Verfahren a) wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Alan oder Lithiumaluminiumhydrid von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Verfahren b) kann zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel (III) verwendet werden.
  • Die Alkylierung gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in einem geeignet siedenden Alkohol oder Keton, bevorzugt in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base (Kaliumcarbonat, Diisopropylethylamin oder Triethylamin) bei der Rück flußtemperatur durchgeführt. Alternativ kann die Alkylierung bei einer festen Temperatur, die sich vom Siedepunkt unterscheidet, in einem der oben genannten Lösungsmittel oder in Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP), bevorzugt in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden.
  • Amine der Formel (IV) sind entweder kommerziell erhältlich oder aus der Literatur bekannt (z.B. Oshiro et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2023, Oshiro et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 658–667 und Oshiro et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 177–189). Alkylierende Reagenzien der Formel (V) sind aus der Literatur bekannt, oder sie können durch Verfahren, die für einen fachlich versierten Chemiker naheliegend sind, durch eine analoge Synthesesequenz hergestellt werden. So werden Schlüsselzwischenstufen, wie Halogen(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)alkan-1-on, durch Zugabe eines Halogenalkanoylchlorids zu einem 2,3-Dihydro-1H-indol in Gegenwart von Base hergestellt. Die 2,3-Dihydro-1H-indole sind entweder kommerziell erhältlich oder werden aus den entsprechenden 1H-Indolen durch Reduktion des 1H-Indols mit z.B. Natriumcyanoborhydrid in Essigsäure oder Trifluoressigsäure hergestellt.
  • Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren c) und e) kann in zwei Schritten durchgeführt werden, z.B. Kupplung von Aminen der Formel (IV)/(II') mit einem Reagens der Formel (VII)/(IX) durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid, aktivierte Ester oder durch Verwendung von Carbonsäuren in Kombination mit Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodümid, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan. Die Reaktion kann ebenfalls durch ein Standard-Eintopf-Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Verwendung reduktiver Aminierung von Aminen der Formel (IV)/(II') mit Aldehyden der Formel (VII)/(IX). Carbonsäuren oder Aldehyde der Formel (VII) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in der Literatur beschrieben. So wurden (2,3-Dihydro-1H-indol)alkancarbonsäuren in WO 98/28293 und von Ly et al., Tetrahedron Letts. 1999, 40, 2533–2536 beschrieben.
  • Die Reduktion von Amid-Gruppen gemäß Verfahren d) wird am zweckmäßigsten mit Lithiumaluminiumhydrid oder Alan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
  • Die Acylierung gemäß Verfahren e) kann durch Standard-Literaturverfahren durchgeführt werden, z.B. Kuppeln von Aminen der Formel (II') mit einem Reagens der Formel (IX) durch Standardverfahren über das Carbonsäure chlorid, aktivierte Ester oder durch Verwendung von Carbonsäuren in Kombination mit Kupplungsreagenzien, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Lewis-Säure-katalysierte Umwandlung eines Esters zu einem Amid gemäß Verfahren f) kann durch Standardliteraturverfahren durchgeführt werden (Barn et al., Tet. Lett. 1996, 37, 3213–3216). Der harzgebundene Ester X kann gleichsam gemäß Literatur synthetisiert werden (siehe z.B. Barn et al., Tet. Lett. 1996, 37, 3213–3216).
  • Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren g) wird allgemein durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (<3 atm) in einer Parr-Vorrichtung oder durch Verwendung von Reduktionsmitteln wie Diboran oder Borwasserstoff-Derivaten, wie in situ aus NaBH4 in Trifluoressigsäure erzeugt, in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether durchgeführt.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi B-535 bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, oder an einem Sciex API 150EX von Perkin Elmer erhalten. Die Spektren wurden in zwei Sätzen von Betriebsbedingungen durch Verwendung von entweder Elektrosprayionisierung oder ACPI erhalten: ein Satz zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation und der andere Satz zur Induzierung von Fragmentierungsmustern. 1H-NMR-Spektren wurden bei 250,13 MHz an einem Bruker AC 250 oder bei 500,13 MHz an einem Bruker DRX 500 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungen sind als ppm-Werte ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qv = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartett, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett, b = breit. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind in einem gewissen Ausmaß ausgelassen. Der Wasserbehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 40–60 mesh ASTM verwendet.
  • Herstellung von Zwischenstufen
  • A. Alkylierende Reagenzien
  • 3-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on
  • Eine Mischung aus 2,3-Dihydro-1H-indol (50 g), Triethylamin (132 g) und Tetrahydrofuran (1000 ml) wurde auf 10°C abgekühlt, gefolgt von Zugabe (über einen Zeitraum von 60 min) einer Lösung aus 3-Chlorpropanoylchlorid (55 g) in Tetrahydrofuran (400 ml). Die Mischung wurde filtriert, und die verbleibende Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:3) gereinigt, um die Titelverbindung als kristallines weißes Material zu ergeben (31 g).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt.
    4-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on aus 2,3-Dihydro-1H-indol und 4-Chlorbutanoylchlorid.
    5-Brom-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on aus 2,3-Dihydro-1H-indol und 5-Brompentanoylchlorid
  • Herstellung der Verbindungen der Erfindung
  • Beispiel 1
  • 1a, 3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl)-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on
  • Eine Mischung aus 1-(2,2-Dichlorphenyl)piperazin, Hydrochlorid (8,0 g) und Kaliumcarbonat (15 g) in einer Mischung aus Butanon (50 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurde auf 50°C erwärmt, gefolgt von Zugabe von 3-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on (6,0 g). Die resultierende Mischung wurde für 40 h refluxiert und heiß filtriert. Die verbleibende organische Phase wurde kristallisieren gelassen, und ein weißes kristallines Material wurde durch Filtration aufgefangen und mit Aceton gewaschen (8,5 g).
    Smp. 157–158°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,60 (s, 4H); 2,60 – 2,80 (m, 4H); 3,00 (s, 4H); 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,10 – 7,15 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,25 – 7,35 (m, 2H); 8,10 (d, 1H).
    MS m/z: 404 (MH+), 243.
  • 1b, 4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on
  • Eine Mischung aus 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin, Hydrochlorid (8,0 g) und Diisopropylethylamin (10 ml) in Dimethylformamid (50 ml) wurde auf 45°C erwärmt, gefolgt von Zugabe von 4-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on (6,7 g). Die resultierende Mischung wurde für 6 h auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben (14,2 g). Das Öl wurde aus Aceton kristallisiert, und die gebildeten Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, um ein weißes kristallines Material zu ergeben (3,8 g).
    Smp. 134–136°C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,90 – 2,05 (m, 2H); 2,45 – 2,60 (m, 4H); 2,65 (s, 4H); 3,00 (s, 4H); 3,20 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 – 7,25 (m, 4H); 8,25 (d, 1H).
    MS m/z: 418 (MH+), 299, 228, 188.
  • 1c, 5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on
  • Eine Mischung aus 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin, Hydrochlorid (8,0 g) und Diisopropylethylamin (15 ml) in Butanon (50 ml) wurde auf 45°C erwärmt, gefolgt von Zugabe von 5-Brom-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on (5,4 g). Die resultierende Mischung wurde für 40 h refluxiert und heiß filtriert. Die verbleibende organische Phase wurde kristallisieren gelassen, und ein weißes kristallines Material wurde durch Filtration aufgefangen und mit Aceton gewaschen (3,8 g).
    Smp. 121–123°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,50 – 1,70 (m, 4H); 2,30 – 2,65 (m, 8H); 3,00 (s, 4H); 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,10 – 7,15 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,25 – 7,35 (m, 2H); 8,10 (d, 1H).
    MS m/z: 432 (MH+), 315, 202.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    1d, 4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on
    aus 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, Hydrochlorid und 4-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on.
    Smp. 119–121°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 – 1,85 (m, 2H); 2,35 – 2,50 (m, 4H); 2,55 (s, 4H); 3,95 (s, 4H); 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,10 (d, 1H).
    MS m/z: 384 (MH+), 265, 188.
    1e, 4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on
    aus 1-(3-Chlorphenyl)piperazin, Dihydrochlorid und 4-Chlor-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on.
    Smp. 102–107°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,75 – 1,85 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,45 – 2,55 (m, 6H); 3,10 – 3,20 (m, 6H); 4,10 (t, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,15 – 7,25 (m, 2H); 8,10 (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+), 265, 188.
  • Beispiel 2
  • 2a, 1-{3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,3-dihydro-1H-indol, Hydrochlorid
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,8 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0°C suspendiert, und die Suspension wurde mit einer Lösung aus Aluminiumtrichlorid (1,8 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0–5°C über 15 min versetzt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 1a, 3-[4-(2,3-dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on (5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei einer Temperatur von 0–10°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 30 min bei 5°C und dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Natriumhydroxid (28%ig) abgeschreckt und filtriert. Die organische Phase wurde zur Trockene im Vakuum eingedampft, und die Titelverbindung wurde als Hydrochloridsalz ausgefällt und aus Ethanol umkristallisiert (3,8 g).
    Smp.: 214–226°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,05 – 2,20 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,10 – 3,35 (m, 8H); 3,35 – 3,50 (m, 4H); 3,60 (d, 2H); 6,70 (b s, 2H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 – 7,40 (m, 2H); 11,45 (b s).
    MS m/z: 390 (MH+), 271, 132.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    2b, 1-{4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol, Oxalat
    aus 1b, 4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on.
    Smp. 157–160°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,55 – 1,65 (m, 2H); 1,65 – 1,75 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,05 – 3,25 (m, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 – 7,40 (m, 2H).
    MS m/z: 404 (MH+), 285, 174, 132.
    2c, 1-{5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]pentyl}-2,3-dihydro-1H-indol, Hydrochlorid
    aus 1c, 5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on.
    Smp. 219–228°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,35 – 1,45 (m, 2H); 1,60 – 1,70 (m, 2H); 1,80 – 1,90 (m, 2H); 2,95 – 3,05 (m, 2H); 3,10 – 3,30 (m, 8H); 3,40 – 3,65 (m, 6H); 6,85 (b s, 2H); 7,05 – 7,25 (m, 3H); 7,30 – 7,40 (m, 2H); 11,20 (b s). MS m/z: 418 (MH+), 299, 188.
    2d, 1-{4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol, Oxalat
    aus 1d, 4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on.
    Smp. 146–148°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,55 – 1,60 (m, 2H); 1,65 – 1,75 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (b s, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H).
    MS m/z: 370 (MH+), 251, 174.
    2e, 1-{4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]butyl}-2,3-dihydro-1H-indol, Oxalat
    aus 1e, 4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on.
    Smp. 172–176°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,55 – 1,60 (m, 2H); 1,65 – 1,75 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,00 – 3,20 (m, 6H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (b s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 – 7,05 (m, 4H); 7,25 (t, 1H). MS m/z: 370 (MH+), 251, 174.
  • Beispiel 3
  • 7a, 3-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on
  • 3-Brompropanoylchlorid (1 g in 10 ml trockenem Dichlormethan) wurde unter Rühren bei 0°C zu einer Suspension aus 1 g Wang-Harz (Rapp-Polymere, Beladung 0,95 mmol/g) in 10 ml trockenem Dichlormethan gegeben, das 5 Äquivalente Düsopropylethylamin enthielt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit trockenem Dichlormethan (6 × 100 ml) gewaschen. Eine Lösung aus 1-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin (2,5 Äquivalente) in trockenem Acetonitril, das Diisopropylethylamin (5 Äquivalente) enthielt, wurde zum getrockneten Harz gegeben und die Mischung für 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Harz mit trockenem Acetonitril und Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Eine Lösung aus AlCl3 (1,1 Äquivalente) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde zum Harz gegeben, gefolgt von einer Lösung aus 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol (3 Äquivalente) in trockenem Acetonitril (5 ml), und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2N NaOH (1,2 Äquivalente) abgeschreckt, filtriert und das Produkt durch Festphasen-Ionenaustauscherchromatographie (Varian SCX-Säulen) unter Verwendung von Gilson ASPEC 232 XL gereinigt. Eine weitere Reinigung wurde an einem Instrument PE Sciex API 150EX, ausgerüstet mit einer IonSpray-Quelle, und einem Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System durchgeführt. Die LC-Bedingungen (50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Teilchengröße) waren eine linerare Gradientenelution mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (80:20:0,05) zu Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (10:90:0,03) in 7 min mit 22,7 ml/min. Das Auffangen der Fraktion wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-Spur (254 nm) bestimmt. Die Retentionszeiten, RT, sind in Minuten ausgedrückt.
    LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,49, Reinheit: 70,57 %.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
    7b, 4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,58, Reinheit: 96,23 %.
    7c, 5-[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2,56, Reinheit: 81,68 %.
    8a, 3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2,29, Reinheit: 92,49 %.
    8b, 5-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2,37, Reinheit: 70,1 %.
    8c, 3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 81,15 %.
    8d, 5-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2,41, Reinheit: 96,58 %.
    8e, 3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2,37, Reinheit: 92,8 %.
    8f, 5-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 416 (MH+), RT = 2,45, Reinheit: 96,43 %.
    8g, 3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2,33, Reinheit: 93,11 %.
    8h, 4-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 402 (MH+), RT = 2,43, Reinheit: 89,76 %.
    9a, 1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 354 (MH+), RT = 2,14, Reinheit: 91,64 %.
    9b, 1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 2,24, Reinheit: 76,25 %.
    9c, 1-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-5-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT = 2,22, Reinheit: 87,9 %.
    9d, 1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2,22, Reinheit: 76,87 %.
    9e, 1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2,31, Reinheit: 86,01 %.
    9f, 1-(5-Fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5-[4-(2-fluor-phenyl)piperazin-1-yl]pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT = 2,31, Reinheit: 97,52 %.
    9g, 3-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2,2, Reinheit: 94,79 %.
    9h, 4-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2,29, Reinheit: 79,75 %.
    9i, 5-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)pentan-1-on:
    LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT = 2,29, Reinheit: 99,06 %.
    9j, 3-[4-(2,4-Difluor-phenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 390 (MH+), RT = 2,27, Reinheit: 87,99 %.
    10a, 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 404 (MH+), RT = 2,47, Reinheit: 76,03 %.
    10b, 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-on:
    LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2,58, Reinheit: 99,32 %.
    10c, 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin-1-yl]-1-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-on:
    LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2,52, Reinheit: 80,99 %.
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden durch die Verwendung von allgemein anerkannten und verläßlichen Methoden getestet. Die Untersuchungen waren wie folgt:
    Inhibierung der Bindung von [3H]YM-09151-2 an humane Dopamin D4-Rezeptoren
    Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]YM -09151-2 (0,06 nM) an Membranen aus humanen klonierten Dopamin D4.2-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus NEN Life Science Products, Inc., technisches Datenzertifikat PC2533-10/96. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 als IC50-Werte angegeben.
    Inhibierung der Bindung von [3H]Spiperon an humane D3-Rezeptoren
    Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]Spiperon (0,3 nM) an Membranen aus humanen klonierten Dopamin D3-Rezeptoren, exprimiert in CHO-Zellen, durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79–85. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
    Inhibierung der Bindung von [3H]Prazosin an Alpha-1-Rezeptoren der Ratte
    Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [3H]Prazosin (0,25 nM) an Alpha-1-Rezeptoren in Membranen aus Rattenhirn durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren modifiziert aus Hyttel et al., J. Neurochem. 1985, 44, 1615–1622. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
  • Figure 00210001
    Tabelle 1: Bindungsdaten (IC50-Werte in nM oder als % Inhibierung der Bindung bei 100 nM)
  • Die Verbindungen wurden ebenfalls in der folgenden Untersuchung getestet:
    Inhibierung der Bindung von [3H]Spiroperidol an D2-Rezeptoren
    Die Verbindungen wurden in bezug auf Affinität für den Dopamin D2-Rezeptor durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung von [3H]Spiroperidol an D2-Rezeptoren durch das Verfahren von Hyttel et al. untersucht, J. Neurochem. 1985, 44, 1615.
  • Allgemein wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für Dopamin D4-Rezeptoren und Dopamin D3-Rezeptoren haben. Die Verbindungen besitzen nur eine schwache oder keine Affinität für den Dopamin D2-Rezeptor.
  • Ein wichtiger Effekt der adrenergen Alpha-1-Rezeptor-Blockade ist eine posturale Hypotonie, die aus einem Abfall des zentralen Venendrucks aufgrund einer Dilatation von Gefäßen mit kleinem Volumen resultiert. Diese Wirkung kann ferner von einer Abnahme des Herzzeitvolumens begleitet sein.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung haben den weiteren Vorteil, daß sie nur eine sehr schwache Wirkung an adrenergen Alpha-1-Rezeptoren haben, was eine geringe Neigung zur Verursachung von orthostatischer Hypotonie impliziert.
  • Bestimmte Verbindungen wechselwirken mit zentralen serotonergen Rezeptoren, wie mit den 5-HT1A- und/oder 5-HT2A-Rezeptoren, und/oder sie wirken als 5-HT-Wiederaufnahmehemmer.
  • Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich betrachtet in der Behandlung von Psychose, einschließlich der positiven und negativen Symptome von Schizophrenie, affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obsessive Zwangsstörung, Depression Aggression, kognitiven Störungen und Dyskinesie, die durch Behandlung mit L-Dopa induziert wird.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc. oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können eingesetzt werden.
  • Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
  • Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05-500 mg und am meisten bevorzugt ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
  • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Zum Beispiel: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Alle andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, etc., können mit der Maßgabe verwendet werden, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind. Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen.
  • Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.
  • Typische Beispiele für Rezepturen für die Formulierung der Erfindung sind wie folgt: 1) Tabletten, die 5,0 mg der aktiven Verbindung enthalten, berechnet als freie Base:
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    Lactose 60 mg
    Maisstärke 30 mg
    Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg
    Magnesiumstearat 0,84 mg
    2) Tabletten, die 0,5 mg der aktiven Verbindung enthalten, berechnet als freie Base:
    Verbindung der Formel (I) 0,5 mg
    Lactose 46,9 mg
    Maisstärke 23,5
    Povidon 1,8 mg
    Mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
    Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg
    Magnesiumstearat 0,63 mg
    3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:
    Verbindung der Formel (I) 25 mg
    Sorbit 500 mg
    Hydroxypropylcellulose 15 mg
    Glycerin 50 mg
    Methylparaben 1 mg
    Propylparaben 0,1 mg
    Ethanol 0,005 ml
    Geschmacksstoff 0,05 mg
    Saccharin-Natrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml
    4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:
    Verbindung der Formel (I) 0,5 mg
    Sorbit 5,1 mg
    Essigsäure 0,05 mg
    Saccarin-Natrium 0,5 mg
    Wasser auf 1 ml

Claims (14)

  1. Halogensubstituiertes 4-Phenyl-1-piperazinylderivat der Formel (I):
    Figure 00250001
    worin W C, CH oder N ist und die von W ausgehende gestrichelte Linie eine Bindung anzeigt, wenn W C ist, und keine Bindung anzeigt, wenn W N oder CH ist; R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus R1 und R2 ein Halogenatom ist; R3 aus Wasserstoff, Halogen, C1–6-Alkyl, C2–6-Alkenyl, C2–6-Alkinyl, Trifluormethyl, C1–6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Hydroxy, Amino, C1–6-Alkylamino, Di(C1–6-alkyl)amino, Nitro und Cyano ausgewählt ist; n 2, 3, 4 oder 5 ist; X CH2, CO, CS, SO oder SO2 ist; und Q eine gegebenenfalls substituierte 1-Indolinylgruppe der Formel
    Figure 00250002
    ist, worin R4, R5, R6, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, C1–6-Alkyl, C2–6-Alkenyl, C2–6-Alkinyl, C1–6-Alkoxy, C1–6-Alkylthio, C1–6-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyl, Amino, C1–6-Alkylamino, Di(C1–6-alkyl)amino, Acyl, Aminocarbonyl, C1–6-Alkylaminocarbonyl und Di(C1–6-alkyl)aminocarbonyl; und jedes seiner Enantiomere und Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 beide Halogen sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 und R2 beide Chlor sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin ein Vertreter aus R1 und R2 Halogen ist und der andere Wasserstoff ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R2 Halogen ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R1 Halogen ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff oder Chlor ausgewählt sind.
  8. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7, worin W N ist.
  9. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8, worin X CO oder CH2 ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin die 1-Indolinylgruppe unsubstituiert oder mit Halogen substituiert ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff ist oder R3 in der para-Position an den Phenylring gebunden ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R3 Halogen ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist in der Behandlung von Psychose, einschließlich der positiven und negativen Symptome von Schizophrenie, affektiven Störungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und obsessiver Zwangsstörung, Depression, Aggression, kognitiven Störungen und durch Behandlung mit L-Dopa induzierter Dyskinesie.
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