MX2011004090A - Antagonistas trpv1. - Google Patents

Antagonistas trpv1.

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MX2011004090A
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MX
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MX2011004090A
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Michael E Kort
Erol K Bayburt
Robert G Schmidt
Stanley Didomenico Jr
Arthur R Gomtsyan
Richard J Perner
Jerome F Daanen
Philip R Kym
Eric A Voight
Jun Chen
Heath A Mcdonald
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Abbott Lab
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Abstract

En la presente invención se describen compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, y m son definidos dentro de la especificación. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.

Description

ANTAGONISTAS TRPV1 Campo de la Invención Se describen en la presente invención ureas que son útiles para tratar dolor, tos, sobreactividad de la vejiga, incontinencia urinaria o condiciones y trastornos modulados por el canal TRPV1. También se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para tratar dolor, tos, sobre actividad de la vejiga, incontinencia urinaria, o condiciones y trastornos modulados por el canal TRPV1.
Antecedentes de la Invención Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales primarias (fibras C y ?d) que son activadas a través de una amplia variedad de estímulos nocivos incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protones (pH < 6). El vaniloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales primarias a través del receptor de capsaicina de superficie de célula específica, clonado como TRPV1. La administración intradérmica de capsaicina está caracterizada por una sensación de ardor o de calor inicial seguido de un período de analgesia prolongado. El componente analgésico de la activación de receptor TRPV1 se considera que es transmitido a través de una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial primaria. Por lo tanto, los efectos anti-nociceptivos de larga duración han promovido el uso clínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Además, capsazepina, un antagonista de receptor de capsaicina, puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos animales. Los receptores TRPV1 también se localizan en aferentes sensoriales, los cuales inervan la vejiga. La capsaicina y la resiniferatoxina han mostrado disminuir los síntomas de incontinencia al momento de la inyección en la vejiga.
El receptor TRPV1 ha sido llamado un "receptor polimodal" de estímulos nocivos, ya que puede activarse en diversas formas. El canal receptor es activado mediante capsaicina y otros vaniloides y por lo tanto se clasifica como un canal de ión con entrada-ligando. La activación de receptor TRPV1 mediante capsaicina puede ser bloqueada a través del antagonista del receptor TRPV1 competitivo, capsazepina. El canal también puede ser activado mediante protones. Bajo condiciones levemente ácidas (pH 6-7), se incrementa la afinidad de capsaicina para el receptor, en tanto que en el pH <6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43°C, el canal se abre. Por lo tanto el calor puede salir directamente al canal en la ausencia del ligando. El análogo de capsaicina, capsazepina, el cual es un antagonista competitivo de capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina, ácido o calor.
El canal es un conductor de catión no específico. Tanto el sodio como el calcio extracelular, entran a través del poro del canal, dando como resultado la desporalizacion de la membrana celular. Esta despolarización incrementa la capacidad de excitación neuronal, conduciendo al encendido potencial de acción y a la transmisión de impulsos nerviosos nocivos a la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica también puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios tales como, pero sin limitarse a sustancia P y CGRP, conduciendo a una sensibilización de tejido periférico aumentada.
Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "de eliminación" que carece del receptor TRPV1. Los estudios electrof isiológicos de neuronas sensoriales (ganglios de raíz dorsal) de estos animales, revelaron una marcada ausencia de respuestas evocadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina, calor, y pH reducido. Estos animales no muestran cualesquiera signos palpables de daño del comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas al estímulo mecánico y térmico agudo no nocivo, relativo a los ratones tipo silvestre. Los ratones TRPV1 (-/-) tampoco mostraron sensibilidad reducida a la nocicepción térmica o mecánica inducida por lesión de nervios. Sin embargo, los ratones de eliminación TRPV1 fueron sensibles a efectos nocivos de capsaicina intradérmica, exposición al calor intenso (50°C-55°C), y fallaron en desarrollar hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragena.
Ciertos de los derivados de cromano que son moduladores TRPV1 se describen en las siguientes Publicaciones: WO 2007/042906, WO 2008/059339, US 2006/0128689, WO 2007/121299, US 2008/0153871 , y WO 2008/110863.
En la presente invención describimos antagonistas TRPV1 que poseen perfiles de bloque distintivos en respuesta a la activación de TRPV1 a través de diferentes estímulos. Estos antagonistas también producen hipertermia temporal en ratas.
Breve Descripción de la Invención Un aspecto se dirige hacia los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticas, solvatos, profármacos, sales de profármacos, o combinaciones de los mismos, (I) en donde R1 representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c), o (d) Rx, en cada surgimiento, representa un substituyente(s) opcional en cualquier posición sustituible del anillo bicíclico, y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, OH, O(alquilo), O(haloalquilo), NH2, N(H)(alquilo), y N(alquilo)2; Ra es hidrógeno o metilo; R2 y R3 son los mismos o diferentes y son independientemente hidrógeno, C!-Cs alquilo, o haloalquilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono la cual se adhieren, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo y halógeno; R4, en cada surgimiento, representa un sustituyente(s) opcional en cualquier posición sustituible del anillo bicíclico, y se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, O(alquilo), O(haloalquilo), piperidinilo, y SCF3; y m y n cada uno son independientemente 0, 1, 2, ó 3; con la provisión de que el compuesto es diferente a N-(7-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-isoquinolin-5-¡l-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-1H-indazol-4-il-N'-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ¡ I) u rea ; N-isoquinolin-5-il-N'-(6-metil-3,4-di idro-2H-cromen-4-il)urea; N-(6-fluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-N'-isoqu¡nolin-5-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-N'-1H-indazol-4-¡lurea; N-(7-ter-butil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-met¡lisoquinolin-5-il)urea; A/-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-met¡lisoquinol¡n-5-il)urea; A/-(6-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-metil¡soquinol¡n-5-¡l)urea; N-¡soquinolin-5-il-N'-(8-piper¡din-1-¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-c r o m e n - 4 - ¡ I ) u r e a ; N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l-N'-isoquinolin-5-ilurea; ( + )-N-isoquinolin-5-¡l-N'-[7-(trifluoromet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; (-)-N-¡soquinolin-5-¡l-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; N-1H-indazol-4-M-N'-[8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; (-)-N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; ( + )-N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; N-1H-indazol-4-il-N'-(8-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[8-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il]-N'-1H-indazol-4-ilurea; ( + )-N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; (-)-N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; N-[8-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-?'- 1 H-indazol-4-ilurea; N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(tr¡fluorometoxi)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]urea; N-(6-fluoro-2-metil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-¡l-N'-(7-metox¡-2,2-dimetil-3,4-dihídro-2H- c r o m e p - 4 - i I ) u r e a ; N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2,8-trimeti!-3,4-dihiclro-2H-cromen-4-il)urea; N-1H-indazol-4-il-N'-(2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4 - i I ) u r e a ; N-1H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2-dimetil-8-propil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-¡ndazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(7,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-(3,3-dimetilbutil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-¡ndazol-4-Murea; N-(7-ter-butil-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(l-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-(7,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-i I u rea ; N-(7-fluoro-2,2-dipropil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N,-1H-¡ndazol-4-ilurea; N-(2,2-dibutil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-(2-ter-butil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2-ter-butil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)urea; N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - i I ) - N ' - (6 - m e ti I -3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-[(4R)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea; N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-it)urea; 1-( H-indazol-4-il)-3-(espiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)urea; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclobutano]-4-il)-3-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; 1-(6,7-dimetilespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-( H-indazol-4-il)urea; 1-(6,8-dicloroespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H- indazol-4-il)urea; 1-(6-cloroespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-¡l)urea; 1-(7-ter-butilespiro[croman-2,1'ciclobutano]-4-U)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(6,8-difluoroespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il) urea; 1-(6-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(1H-indazol-4-il)-3-(6-metilespiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)urea; 1-(7-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclopentano]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-?) urea; 1-(6,7-dimetilespiro[croman-2,1'ciclopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1-metil-1 H-indazol-4-il) urea; 1-(1-metil-1 H-indazol-4-il)-3-(espiro[croman-2,1'-ciclohexano]4-il)urea; 1-(1H-indazol-4-il)-3-(7-metoxiespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-¡l)-3-(isoqu¡nol¡n-5-il)urea; (±)1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoquínolin-5-il)urea; (±)1 - (7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±) 1 -(6-metil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-4-il)-3-(isoquinolin-5- il)urea; (±)1-(7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-metil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)- 3- (1-metilisoquinolin-5-il)urea; (±) 1 -(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 - benzopiran-4-il) -3- (1 -metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]- 4- il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; ( + ) 1 - (3, 4-dihidro -espiro -[2H-1 - benzopiran-2,1' -ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (-)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1,-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]- 4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(1 -metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1- (3,4-dihidro-6-metil-espiro-[2H-1- benzopiran-2, 1 '-ciclobutan -4-¡l)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1- (3,4-dihidro-7-metil-esp¡ro-[2H-1- benzopiran-2, 1 '-ciclobutan -4-il)-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; (±)1- (3,4-dihidro-6-fluoro-esp¡ro-[2H-1 -benzopiran-2, 1 '-ciclobutan -4-il)-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; ( + )1- (3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1 -benzopiran-2, 1 '-ciclobutan -4-¡l)-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; (-)1-( 3,4-dih¡dro-6-fluoro-espiro-[2H-1 -benzopiran-2, '-ciclobutan -4-¡l)-3-(isoqu¡nol¡n-5-il)urea; . (±)1- (3,4-dihidro-7-metoxi-espiro-[2H- 1 -benzopiran-2, 1 -ciclobutan -4-¡l)-3-(isoquinol¡n-5-¡l)urea; 1 - (6, J 3-difluoro-3,4-dihidro-espiro-[2H- 1 -benzopiran-2, 1 '-ciclobutan^ -4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1- (8-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1- benzopiran-2, 1 '-ciclobutan^ -4-il)-3-(¡soquinolin-5-il)urea; (±)1- (3,4-dihidro-6-metoxi-espiro-[2H- 1 -benzopiran-2, 1 '-ciclobutan' -4-¡l)-3-(isoqu¡nol¡n-5-il)urea; Clorhidrato de (±) 1 -(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro 1 - benzopiran-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea ; (±)1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran ciclobutan]-4-¡l)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; ( + )1-(6,8-difluoro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(isoqu¡nolin-5-il)urea; (-)1-(6,8-difluoro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-cíclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dih¡dro-8-difluorometoxi-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoqu¡nolin-5-il)urea; (-)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-¡l)urea; (±)1-(6,8-d¡cloro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(¡soquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-7-met¡lespiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6,7-dicloro-3,4-dih¡dro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,r-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dih¡dro-7-met¡lespiro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-fluoro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'- ciclobutan]-4-il)-3-(8- cloroisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(1-metilisoqu¡nolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-d¡hidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-met¡lisoquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(isoquinol¡n-5-¡l)urea; (±)1-(3,4-dih¡droespiro[cromeno-2,1,-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-¡l)urea; (-)-1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-¡ndazol-4-¡l)urea; ( + )-1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; ( + )1-(6-fluoro-3,4-d¡hidroespiro[cromeno-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; (±)1-(7-fluoro-3,4-d¡hidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4- il)urea; (±)1-(6,8-difluoro-3,4-d¡hidroespiro[cromeno-2,1'-c¡clobutan]-4-M)-3-(1H-indazol-4-il)urea; ( + )-1-(6,8-difluoro-3,4-dih¡droespiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-¡l)-3-(1 H-indazol-4-¡l)urea; (±) 1 - (1 H-indazol-4-il)-3-(7-metil-3,4-d¡hidroespiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-¡l)urea; (±)1-(1H-¡ndazol-4-il)-3-(7-metox¡-3,4-dihidroespiro[criromene-2,1'ciclobutan]-4-il)urea; (±)1-(1H-indazol-4-il)-3-(7-cloro-3,4-dihidroespirofcrome n o-2, 1'-c¡clobutan]-4-¡l) urea; (±)1 - (3, 4-dihidro espiro [cromeno-2,1 'ciclobutan]-4-il)-3-(6-bromo-1 H-indazol-4-il)urea; (±)1-(3, 4-dihidro esp¡ro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)urea; ( + )-1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)urea; (±)1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(6-m etoxi - 1 H - i n dazo I -4- i I) u rea ; o (-)-1-(6,8-difluoro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea.
Otro aspecto se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen), o con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID), o combinaciones de los mismos.
Otro aspecto se relaciona a métodos para tratar dolor, tal como, pero sin limitarse a dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, alodinia, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con HIV, lesión de nervios, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor de ojos, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpal, f ibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor post-operatorio, dolor post-ataque, y dolor menstrual; una enfermedad de vejiga tal como incontinencia, sobre actividad de la vejiga, trastorno de micción, cólico renal y cistitis; inflamación tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como ataque y esclerosis múltiple; enfermedades pulmonares tales como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronco constricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesof ageal (GERD), disfagia, úlcera, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; emesis tal como emesis inducida por quimioterapia por cáncer, u obesidad, en donde el método comprende el paso de administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, a un sujeto que necesita del mismo, solo o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen) , o uno o más fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID), o combinaciones de los mismos, y con o sin uno o más transportadores farmacéuticamente aceptable.
Además, en la presente invención se incluyen usos de los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones antes descritas, con o sin uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y solos, o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides), o con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), o combinaciones de los mismos.
Estos y otros objetos presente invención describen en los siguientes párrafos. Estos objetos no deben considerarse como que estrechan el alcance de la presente invención.
Descripción Detallada de la Invención En la presente invención se describen compuestos de la fórmula (I) O), en donde R1, R2, R3, R4, y m son tal como se definió anteriormente en la sección de Breve Descripción, y a continuación en la sección de Descripción Detallada. También se describen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos, para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones.
Para una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente, o en el compuesto de la presente invención o en cualesquiera otras fórmulas de la misma, su definición en cada surgimiento es independiente de su definición en cada surgimiento diferente. Las combinaciones de variables y sustituyentes son permisibles únicamente, si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos, los cuales pueden ser aislados de una mezcla de reacción. a) Definiciones Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada, saturada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. En algunos casos, el número de átomos de carbono en una porción alquilo está indicado por el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo y "y" es el número máximo de átomo de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "d-Cs alquilo" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo,1-metilpropilo, 1-etilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "cicloalquilo monocíclico C3-C6" significa un anillo carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido.
El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. El término "haloalquilo inferior" significa un grupo Ct-C6 en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo y haloalquilo inferior incluyen pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, 2-f luoroetilo, 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, dif luorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y 2-yodoetilo.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a un método para prevenir la generación de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos, o poner una barrera en el sujeto para adquirir una enfermedad. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "prevenir", "previniendo" y "prevención" también incluyen retardar la generación de una enfermedad y/o sus síntomas adjuntos y reducir el riesgo que tiene un sujeto en adquirir una enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que es administrada en forma suficiente para prevenir el desarrollo o para aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que está siendo tratado.
El término "sujeto" se define en la presente invención para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. b) Compuestos Los antagonistas TRPV1 tienen la fórmula (I) tal como se describe en la presente invención.
Los valores particulares de grupos variables en los compuestos de la fórmula (I) son como se indica a continuación. Dichos valores pueden ser utilizados cuando sea adecuado, con cualesquiera de otros valores, definiciones, reivindicaciones, o modalidades aquí definidas anteriormente o a continuación.
En los compuestos de la fórmula (I), R1 representa la fórmula (a), (b), (c), (d), (e), o (f) en donde Ra, R\ y n son tal como se define en la sección de Breve Descripción. En una modalidad, R1 representa la fórmula (a). En otra modalidad, R1 representa la fórmula (b). Aún en otra modalidad, R1 representa la fórmula (c). Aún en otra modalidad, R1 representa la fórmula (d).
Rx, si está presente, incluye pero no se limita a, alquilo (por ejemplo, C1 -C3 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo), halógeno (incluyendo pero sin limitarse a, Cl), y NH2. En ciertas modalidades, Rx, si está presente, es alquilo (por ejemplo, 0?-03 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo) o halógeno. En ciertas modalidades, Rx, si está presente, es alquilo (por ejemplo, ?!-03 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo), n, por ejemplo, es 0, 1, ó 2. En ciertas modalidades, n es 0 ó 1. En ciertas modalidades, n es 1. Aún en otra modalidad, n es 0.
R2 y R3 tienen valores tal como se describe en la sección de Breve Descripción y en modalidades de la presente invención. En ciertas modalidades, R2 y R3 cada uno son independientemente hidrógeno, C^-C5 alquilo (por ejemplo, C,-C3 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo), o haloalquilo (por ejemplo, f luorometilo, difluorometilo) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 y R3 son los mismos o diferentes, y pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, fluorometilo, o difluorometilo. Se incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula (I) en donde R2 y R3 son hidrógeno. En ciertas modalidades, al menos uno de R2 y R3 es diferente a hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno pueden ser independientemente C^-C5 alquilo (por ejemplo, C!-C3 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo) o haloalquilo (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo). Aún en otras modalidades, R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno es independientemente C,-C5 alquilo (por ejemplo, C^-C3 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo) o haloalquilo (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo), con la provisión de que al menos uno de ellos es haloalquilo. En ciertas modalidades, uno de R2 y R3 es Ci-C5 alquilo (por ejemplo, C1 -C3 alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo), y el otro es haloalquilo (por ejemplo, f luorometilo, difluorometil) . En otras modalidades, R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son haloalquilo (por ejemplo, f luorometilo, difluorometilo) .
En otras modalidades, R2 y R3, junto con el átomo de carbono a los cuales se adhieren, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno. Están contemplados, pero no a limitación a los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de ciclobutilo no sustituido.
R4 tiene valores tal como se describe generalmente en la sección de Breve Descripción y las modalidades aquí descritas. Por ejemplo, R4, si está presente, es alquilo (por ejemplo, C<¡-C5 alquilo incluyendo pero sin limitarse a, metilo, ter-butilo), halógeno (incluyendo pero sin limitarse a, F, Cl, Br), haloalquilo (incluyendo pero sin limitarse a, trifluorometilo) , O(haloalquilo) (por ejemplo, OCF3), o piperidinilo. En ciertas modalidades, R4, si está presente, es alquilo (por ejemplo, CT-CS alquilo incluyendo pero sin limitarse a, metilo, ter-butilo), halógeno (incluyendo pero sin limitarse a, F, Cl, Br), haloalquilo (incluyendo pero sin limitarse a, trifluorometilo), o O(haloalquilo) (por ejemplo, OCF3). En ciertas modalidades, R4, si está presente, es halógeno (por ejemplo, F, Cl) o haloalquilo (por ejemplo, trif luorometilo) . m, por ejemplo, es 0, 1 , ó 2. En ciertas modalidades, m es 0. En ciertas modalidades, m es 1. En ciertas modalidades, m es 2.
Los compuestos de la presente invención pueden contener cualquier átomo de carbono sustituido en forma asimétrica en el anillo de 3,4-dihidrocromeno de la fórmula (I) en donde la configuración del átomo de carbono que contiene el grupo NH es asignado como (4R) (tal como se ¡lustra a través de la fórmula (la)) ó (4S) (tal como se ilustra a través de la fórmula (Ib)) tal como se ilustra a través de las Recomendaciones IUPAC 1974 de la Sección E, Fundamental Stereochemistry , Puré Appl. Chem. 1976 45, 13-30. (la) (Ib) en donde R1, R2, R3, R4, y m tienen valores tal como se describe de manera general en la sección de Breve Descripción y en las modalidades aquí descritas.
Se podrá apreciar que pueden estar presentes dos o más centros asimétricos en los compuestos de la presente invención, tal como se ejemplifica mediante, pero sin limitarse a la fórmula (le) y (Id) (Te) (Td) en donde R2, R3, R4, Rx, m, y n tienen los valores tal como se describe de manera general en la sección de Breve Descripción y en las modalidades de la presente invención.
Quedará entendido que las modalidades para R1, R2, R3, R4, Rx, m, y n, y las combinaciones de modalidades, incluyendo en modalidades particulares, y más particulares tal como se describen para la fórmula (I), también están contempladas para los compuestos de la fórmula (la), (Ib), (le), y (Id).
Se pretende que los diastereómeros puros, enantiomeros puros, y mezclas de los mismos, estén dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y mezclas de los mismos, que resultan de las disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono, un enlace doble de carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, y un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono o un enlace de carbono-nitrógeno están diseñados como teniendo una configuración Z o E y, los sustituyentes alrededor del cicloalquilo o heterociclo están diseñados como teniendo la configuración cis o trans.
Dentro de la presente invención, quedará entendido que los compuestos aquí descritos pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo y todos los isómeros tauroméricos y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención, también incluyen los compuestos en los cuales uno o más átomos han sido reemplazados por sus isótopos no radioactivos, estables, por ejemplo, un átomo de hidrógeno mediante deuterio.
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio l3C, 15N, 180) son isótopos no radioactivos los cuales contienen una neutrona adicional a la del isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Se han utilizados compuestos deuterados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabolica del compuesto de origen no deuterado (Blake y asociados, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 367-391). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos efectivos, seguros ya sea debido a que el compuesto activo in vivo es administrado al paciente, o debido a que los metabolitos producidos a través del compuesto de origen han probado ser tóxicos o carcinogénicos (Foster y asociados, Avances en Investigación de Fármacos Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato y asociados, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. 1995, 36(10), 927-932; Kushner y asociados, Can. J. Physiol. Pharmacol . 1999, 77, 79-88.
La incorporación de una sustitución particularmente de átomos pesados de deuterio por hidrógeno, puede dar surgimiento a un efecto de isótopo que puede alterar las farmacocinéticas del fármaco. Este efecto normalmente es insignificante si la etiqueta se coloca en una posición metabolicamente inerte de la molécula.
El etiquetado de isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tal como pKa y solubilidad de lípidos. Estos cambios pueden influenciar el destino del fármaco en los diferentes pasos a lo largo de su paso a través del cuerpo. Se puede cambiar la absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos de alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco, si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción de ligando-receptor.
El metabolismo de fármaco puede dar surgimiento a un gran efecto isotópico, si el rompimiento de un enlace químico a un átomo de deuterio es el paso de límite de rango en el proceso. Aunque algunas de las propiedades físicas de la molécula etiquetada con isótopo estable son diferentes a las de una no etiquetada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado, y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace que entre el isótopo ligero y el átomo. En cualquier reacción en la cual el rompimiento de este enlace es el paso que limita el rango, la reacción procederá en forma más lenta para la molécula con el isótopo pesado, debido al "efecto de isótopo cinético". Una reacción que implica el rompimiento de un enlace de carbono-deuterio puede ser de hasta 700% más lenta que una reacción similar que implica, el rompimiento de un enlace de carbono-hidrógeno. Si el enlace de carbono-deuterio no está implicado en cualesquiera de los pasos que conducen al metabolito, no puede haber algún efecto para alterar el comportamiento del fármaco. Si se coloca un deuterio en un sitio implicado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto de isótopo únicamente si el rompimiento del enlace de carbono-deuterio es el paso de límite de rango. Existe evidencia que sugiere que siempre que ocurra la disociación de un enlace de carbono alifático-hidrógeno, normalmente mediante oxidación catalizada por una oxidasa de función mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio conducirá al efecto de isótopo observable. También es importante comprender que la incorporación de deuterio en el sitio del metabolismo, hace lento su rango hasta el punto en donde otro metabolito producido por el ataque en un átomo de carbono no sustituido por deuterio, hace a la trayectoria mayor un proceso llamado "cambio metabólico".
Los residuos de deuterio, tal como fármacos y dosis etiquetadas con deuterio, en algunos casos en forma repetida, de miles de miligramos de agua deuterada, también se utilizan en humanos saludables de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidentes reportados (por ejemplo, Pons, G. y Rey, E. Pediatrics 1999, 104, 633; Coward, W. A. y asociados, Lancet 1979, 7, 13; Schwarcz, H. P. Control. Clin. Triáis 1984, 5(4 Suppl), 573; Rodewald. L. E. y asociados, J. Pediatr. 1989, 114, 885; Butte, N. F. y asociados, Br. J. Nutr. 1991 , 65, 3; MacLennan, A. H. y asociados, Am. J. Obstet. Gynecol. 1981 , 139, 948). Por lo tanto, queda claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de la presente invención, no posee riesgo para la salud.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg contiene normalmente casi un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta el 15% del hidrógeno normal con deuterio ha sido efectuado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka, D. M. y Finkel, A. J. Ann. K Y. Acad. Sci. 1960, 84, 770; Thomson, J. F. Ann. New York Acad. Sci 1960, 84, 736; Czakja, D. M . y asociados, Am. J. Physiol. 1961 , 201 , 357). Pueden ser toxicas en animales concentraciones de deuterio mayores, normalmente con un exceso del 20%. Sin embargo, el reemplazo agudo tan alto como del 15% al 23% de hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio, no se encontró como una causa de toxicidad (Blagojevic, N. y asociados, en "Dosimetría y Planeación de Tratamiento para Terapia de Captura de Neutrones", Zamenhof, R., Solares, G. y Harling, O., Eds., 1994. Advanced Medical Publishing, Madison, Wis. pp.125-134; No autores descritos Diabetes Metab. 1997, 23: 251).
El incremento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto arriba de su abundancia natural es llamado enriquecimiento o enriquecimiento con deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0.5, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21 , 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71 , 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol %.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas, y si son reemplazados por átomo de deuterio, se espera que se intercambiarán fácilmente por protones después de la administración a un paciente. Se pueden intercambiar ciertos átomos de hidrógeno por átomos de deuterio a través de la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20, Como alternativa, se pueden incorporar átomos de deuterio en diversas combinaciones durante la síntesis de compuestos de la presente invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones restantes pueden ser incorporados a través del uso de materiales de partida o intermediarios deuterados, durante la construcción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos deuterados y enriquecidos con deuterio de la presente invención, pueden prepararse utilizando métodos conocidos descritos en la literatura. Dichos métodos pueden llevarse a cabo utilizando reactivos y/o intermediarios deuterados correspondientes, y opcionalmente, otros reactivos y/o intermediarios que contienen isótopos para sintetizar los compuestos aquí descritos, o invocar protocolos sintéticos estándar conocidos en la técnica por introducir átomos isotópicos a una estructura química. Se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en la Publicación de Lizondo, J. y asociados, Drug Future, 1996, 21 (11), 1116; Brickner, S. J. y asociados, J. Med. Chem. 1996, 39(3), 673; Mallesham, B. y asociados, Org. Lett. 2003, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO 1997/010223, WO2005/099353, WO 1995/007271 , WO2006/008754 ; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189, 7534814, 7531685, 7528131 , 7521421 , 7514068, 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 2009/0137457; 2009/0131485; 2009/0131363; 2009/0118238; 2009/0111840; 2009/0105338; 2009/0105307; 2009/0105 47; 2009/0093422; 2009/0088416; 2009/0082471 , cuyos métodos están incorporados a la presente invención como referencia.
Se podrá apreciar que la presente solicitud contempla compuestos de la fórmula (I), (la)-(ld) con combinaciones de las modalidades anteriores, incluyendo modalidades particulares, más particulares y preferidas.
Por consiguiente, un aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la) o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno son independientemente hidrógeno, C^-C5 alquilo, o haloalquilo; y R1 es la fórmula (a) .
Otro aspecto se relaciona a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la) o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son independientemente C1 -C5 alquilo o haloalquilo, con la provisión de que al menos uno de R2 y R3 es haloalquilo; y R1 es fórmula (a).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un grupo de los compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son independientemente C^-Cs alquilo o haloalquilo, y R1 es la fórmula (b) .
Aún en otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son independientemente C1 -C5 alquilo o haloalquilo, y R1 es fórmula (c).
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y son C1-C5 alquilo, y R1 es la fórmula (c).
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde uno de R2 y R3 es Ci-C5 alquilo y el otro es haloalquilo, y R1 es la fórmula (c).
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y son haloalquilo, y R1 es la fórmula (c).
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son independientemente C1 -C5 alquilo o haloalquilo, y R1 es la fórmula (d).
Un aspecto adicional se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3, junto con el átomo de carbono a los cuales se adhiere, forman un anillo cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno, y R1 es fórmula (a). En ciertas modalidades R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de ciclobutilo no sustituido.
Otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhiere, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno, y R1 es la fórmula (b). En ciertas modalidades R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhiere, forman un anillo de ciclobutilo no sustituido.
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), o (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno, y R1 es la fórmula (c). En ciertas modalidades R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forma un anillo de ciclobutilo no sustituido.
Aún otro aspecto se refiere a un grupo de compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhiere, forman un anillo de cicloalquilo monocíclico C3-C5, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno, y R1 es la fórmula (d). En ciertas modalidades R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo de ciclobutilo no sustituido.
Dentro de cada grupo de compuestos de la fórmula (I), (la)-(ld), tal como se describe en los párrafos anteriores, Rx, R\ m, y n tienen valores tal como se describe en la sección de Breve Descripción y Descripción Detallada.
Por lo tanto, para todos los otros grupos de compuestos anteriores de la fórmula (I), (la)-(ld), tal como se describió anteriormente, los ejemplos de un subgrupo incluyen pero no se limitan a aquellos en donde R4, si está presente, es alquilo (por ejemplo, C,-C5 alquilo incluyendo pero sin limitarse a, metilo, ter-butilo), halógeno (incluyendo pero sin limitarse a, F, Cl, Br), haloalquilo (incluyendo pero sin limitarse a, trif luorometilo) , O(haloalquilo) (por ejemplo, OCF3), o piperidinilo.
Otros ejemplos de un subgrupo incluyen pero no se limitan a, aquellos en donde R4, si está presente, es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo) .
Aún otros ejemplos de un subgrupo incluyen pero no se limitan a, aquellos en donde R4, si está presente, es halógeno o haloalquilo.
R , m, y n para cada grupo y subgrupo de compuestos descritos anteriormente se describen de manera general en la sección de Breve Descripción y en las modalidades descritas anteriormente.
Por ejemplo, un aspecto se dirige a compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib) en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno son independientemente C1 -C5 alquilo o haloalquilo, R4 es halógeno o haloalquilo, R1 es la fórmula (c), y Rx, si está presente, es alquilo o halógeno.
Otro aspecto se dirige a compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib) en donde uno de R2 y R3 es C^-C5 alquilo y el otro es haloalquilo, R4 es halógeno o haloalquilo, R1 es la fórmula (c), y Rx, si está presente, es alquilo o halógeno.
Otro aspecto se dirige a compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib) en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno es independientemente C1-C5 alquilo, R4 es halógeno o haloalquilo, R1 es la fórmula (c), y R , si está presente, es alquilo o halógeno.
Otro aspecto se dirige a compuestos de la fórmula (I), (la), o (Ib) en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes, y cada uno es independientemente haloalquilo, R4 es halógeno o haloalquilo, R1 es la fórmula (c), y R , si está presente, es alquilo o halógeno.
Para cada uno de los grupos y subgrupos de los compuestos antes descritos, m y n tienen valores tal como se describe en la sección de Breve Descripción y Descripción Detallada.
Los compuestos de ejemplo incluyen pero no se limitan a: N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-il]-N'-[(7S)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iljurea; N-[(4R)-6,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dthidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -iljurea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; .N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-d¡metil-7-(tr¡fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-¡l)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7R)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-¡ndazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-¡soqu¡nolin-5-¡'lurea; N-[(4R)-2,2-dimet¡l-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-met¡l-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R).2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-N'-isoqu¡nolin-8-ilurea; N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'- (1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-diet¡l-7-(trifluoromet¡l)-3,4-dih¡dro-2H-cromen- 4-¡l]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-¡l)urea; N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'- [(7R)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-il]urea; N-(1-metil-1 H-¡ndazol-4-il)-N'-[(4R)-8-(trifluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-M]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(4R)-8-(tr¡fluorometil)-3,4-dihidro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; N-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dipropil-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-M]-N'-[(7f?)-7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; N-[(4R)-2,2-diet¡l-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra idronaftalen-1-¡l]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7f?)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-dietil-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7/^)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; A/-[(4R)-7-cloro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7S)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; A/-[(4 ?)-2,2-dietil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-met¡l-1H-indazol-4-il)urea; N-(1-metil-1 H-indazol-4-il)-N'-[(4R)-8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometoxi)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoquinol¡n-5-¡l)urea; N-[(4 )-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-ilurea; N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dihidro-2n-cromen-4-il]-N'-¡soquinolin-8-ilurea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometíl)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; N-(3-aminoisoquinolin-5-il)-N'-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-[(4R)-2,2-b¡s(fluorometil)-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-met¡l-1H-¡ndazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluoromet¡l)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-ilurea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-7-(trifluoromet¡l)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoqu¡nolin-5-il)urea; N-[(4R)-8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il] -N'-(3 met¡lisoqu¡nol¡n-5-il)urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-d¡metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1 - il]urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-b¡s(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahídronaftalen-1 - il]urea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(75)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il]urea; N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - iljurea; N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; N-[(4R)-2,2-bis(fluoromet¡l)-7-(trifluorometil)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahid ron af talen - 1 -iljurea; N-[(4R)-7,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; N-[(4R) .2,2-d¡met¡l-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5)6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometoxi)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-M]-N'-[(7S)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1 -iljurea; N-(8-fluoro-2,2-dimet¡l-7-piperid¡n-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-metilisoqu¡nolin-5-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ll]-N'-(6-fluoro-3-metillsoqulnolin-5-M)urea; N-[(2R,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; y N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoquinol¡n-5-il)urea; 0 sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Otros compuestos contemplados incluyen pero no se limitan a: N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'- 1 H-indazol-4-ilurea; N-[(4S)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4S)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-chromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] urea; N-[(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-[(4R).6,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N4(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-di idro-2H-cromen-4-M]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-ilurea; N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-2,2-dietil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-iljurea; N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-isoquinolin-5-ilurea; y N-¡soqu¡nol¡n-5-¡l-N'-[(4R)-8-(trifluoromet¡l)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. c) Síntesis General La presente invención pretende comprender compuestos de la presente invención cuando se prepara mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la presente invención a través de procesos metabólicos incluyen los que ocurren en el cuerpo humano o de un animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. Los compuestos pueden ser preparados a través de una variedad de procesos conocidos para la preparación de los compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde los grupos R1, R2, R3, R4, R , m, y n tienen los significados establecidos en las secciones de Breve Descripción y Descripción Detallada a menos que se indique lo contrario, pueden ser sintetizados tal como se muestra en los esquemas 1 a 14 adjuntos.
Tal como se utiliza en las descripciones de los esquemas y los ejemplos, ciertas abreviaturas están proyectadas para tener lo siguientes significados: AcCI para cloruro de acetilo; para Boc fer-butoxicarbonilo, (Boc)20 para dicarbonato de di-íer-butilo; dba para dibencilidenoacetona; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; CI2Pd(PPh3)2 para diclorobis(trifenilfosfina) paladio; Et3N para trietilamina; THF para tetrahidrofuranoo; DCE para dicloroetano; DSC para carbonato de disuccinilo; DME para dimetoxietano; /-PrOH para isopropanol; MeOH para metanol; Me-THF para tetrahidrofurano de 2-metilo; MTBE para éter metil de ter-butílico; Ms20 para anhídrido metanosulfónico; MOM para metoximetilo; NaBH(OAc)3 para triacetoxiborohidruro de sodio; n-Bul_i para n-butillitio; Ac20 para anhídrido acético; DMF para dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EtOAc para acetato de etilo; Et20 para éter dietílico; Ra-Ni para níquel Raney; reactivo de Eaton para una solución de pentóxido fosforoso al 7.7% en ácido metanosulfónico; THF para tetrahidrofurano; Ti(OEt)4 para etóxido de ti tan i o ( I ) ; y HPLC para cromatografía líquida de alto desempeño.
Las ureas de la fórmula general (I) pueden prepararse tal como se describe en el Esquema 1. Las aminas de la fórmula (1) pueden hacerse reaccionar con carbonato de disuccinilo en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, piridina, y en un solvente tal como diclorometano para proporcionar carbamatos activados de la fórmula general (2). El tratamiento de carbamato de succinilo (2) con nucleofilos de la fórmula (3) en la presencia de una base amina tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina, proporciona ureas de la fórmula general (I) .
Esquema 1 También se pueden preparar ureas de la fórmula general (I) utilizando procedimientos generales tal como se describe en el Esquema 2. Las aminas de la fórmula (1) se pueden tratar con tricloroacetilcloruro y una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proporcionar tricloroacetamidas de la fórmula general (4). Las tricloroacetamidas de la fórmula general (4) se pueden tratar con aminas de la fórmula general (3), y una base no nucleofílica tal como, pero sin limitarse a, DBU o diisopropiletilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo para proporcionar ureas de la fórmula general (I).
Esquema 2 Como alternativa, las ureas de la fórmula general (I) se pueden preparar mediante formación directa de un carbono-nitrógeno entre una urea primaria y R1 tal como se describe en el Esquema 3. Las aminas de la fórmula general (3) se pueden hacer reaccionar con carbamato de fenilo (5) en la presencia de una base amina no-nucleof ílica tal como, pero sin limitarse a diisopropietilamina, a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80°C) en un solvente tal como, pero sin limitarse a, THF para proporcionar ureas primarias de la fórmula general (6). Por consiguiente (6), se puede transformar a compuestos de la fórmula general (I) mediante la reacción de cloruros de arilo de la fórmula general (7) los cuales son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar a través de un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en las literaturas químicas. La reacción se lleva a cabo generalmente en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2dba3, un ligando de fosfina trivalente tal como, pero sin limitarse a, 5- (di-íer-butilfosfino)-l ',3',5'-trifen¡l-1 ?-1 ,4'-b¡pirazol (CAS # 894086-00-1, Aldrich), una base tal como carbonato de potasio, a una temperatura elevada y en el solvente de elección (por ejemplo, DME a una temperatura de 40°C a 60°C).
Esquema 3 Las aminas de requisito de la fórmula general (3) se pueden preparar a través de cualesquiera de diversos métodos e intermediarios sintéticos seleccionados por un experto en la técnica tal como se describe en los Esquemas 4 ó 5. Tal como se muestra en el Esquema 4, los ácidos hidroxi benzoicos de la fórmula general (8) se pueden hacer reaccionar con metillitio en exceso en un solvente tal como éter dietílico a temperaturas reducidas (menores a 20°C) para proporcionar cetonas de metilo de la fórmula general (9). Las cetonas de metilo (9) se pueden hacer reaccionar con cetonas de la fórmula general (10) para proporcionar cromanonas de la fórmula general (10). Los ejemplos no limitantes de cetonas (10) incluyen acetona y 3-pentanona. La reacción se lleva a cabo generalmente en la presencia de una base amina tal como pirrolidina, en un solvente prótico tal como, pero sin limitarse a metanol. Las cetonas de la fórmula general (11) se pueden tratar con una variedad de fuentes de hidruro quirálicos conocidas para los expertos en la técnica (Corey, E. J. y asociados, J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 ; Kawanami, S. y asociados, Tetrahedron 2003, 59, 8411 ; Corey, E. J. y asociados, Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1347) para proporcionar alcoholes quirálicos de la fórmula general (12). Los alcoholes (12) se pueden convertir a azidas de la fórmula general (13) mediante activación con un agente de sulfonilación tal como, pero sin limitarse a, anhídrido metanosulfónico, seguido de desplazamiento con una fuente de azida de nucleófilo, tal como, pero sin limitarse, azida de tetrabutilamonio (Burgard, A. y asociados, Tetrahedron 1999, 55, 7555). Se deberá observar que la transformación de (12) a (13), procede con una inversión general neta de estereoquímica absoluta. Finalmente, las aminas de la fórmula general (14) se pueden obtener mediante reducción de azidas (13) a través del tratamiento con un agente de fosfina tal como trifenilfosfina bajo condiciones acuosas con un co-solvente orgánico mezclable en agua adecuado, tal como pero sin limitarse a THF (Gololobov, Y. G. y asociados, Tetrahedron 1981 , 37, 437). Las aminas quirálicas de la fórmula (14) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (la), utilizando métodos sintéticos tal como se describe en los esquemas 1 a 3.
Esquema 4 (12) (13) (14) Las aminas racémicas de la fórmula general (3) se pueden preparar a partir de las cromanonas correspondientes (11) tal como se muestra en el Esquema 5. Las cromanonas (11) se pueden tratar con hidroxilaminas o alcoxiaminas tal como metoxiamina para proporcionar oximas de la fórmula general (15). El grupo de oxima de (15) se puede reducir utilizando metodologías conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante hidrogenolisis en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono para proporcionar las aminas de la fórmula general (3).
Esquema 5 (11) (15) (3) Las cetonas de metilo sustituidas de requisito (9) mostradas en el Esquema 4 se pueden preparar a través de los métodos descritos en los Esquemas 6 y 7. Por ejemplo, los fenoles de la fórmula general (16) se pueden proteger y subsecuentemente someter a orto-metalación directa. El tratamiento de (16) con cloruro de metoximetilo en la presencia de una base de amina no nucleofílica tal como diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano, proporciona fenoles de protección de la fórmula general (17). Otros ejemplos de grupos de protección de oxígeno de fenol adecuados son conocidos en la técnica. La reacción de (17) con una base de órgano litio, tal como n- butillitio en un solvente a temperatura reducida (tal como THF a una temperatura de -78°C) seguido de extinción con dióxido de carbono y exposición subsecuente a ácido mineral, proporciona ácidos hidroxibenzoicos de la fórmula general (8). Se pueden transformar ácidos hidroxil benzoicos (8) a cetonas de metilo (9) utilizando la química descrita en el Esquema 4.
Esquema 6 En un método relacionado mostrado en el Esquema 7, los fenoles de la fórmula general (16) se pueden tratar con un reactivo de metilación tal como, pero sin limitarse a, yoduro de metilo en la presencia de una base tal como, pero sin limitarse a carbonato de potasio para proporcionar derivados de ánisol de la fórmula general (18). La reacción de éteres metílicos de la fórmula general (18) con anhídrido acético y un ácido mineral tal como, pero sin limitarse a ácido trífico proporciona cetonas de metilo de la fórmula general (19). La eliminación del grupo metilo en (19) para proporcionar cetonas de hidroxilmetilo de la fórmula general (9) se puede efectuar mediante tratamiento con un nucleófilo de azufre tal como etanotiolato de sodio. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como dimetilformamida, y a una temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 150°C.
Esquema 7 Otro método para la síntesis de cromanona se muestra en el Esquema 8. Los fenoles de la fórmula general (16) se pueden hacer reaccionar con ácidos carbo í lieos insaturados de la fórmula general (20) en la presencia de un agente de activación adecuado tal como reactivo de Eaton (Eaton, P. y asociados, J. Org. Chem. 1973, 55, 4071) para proporcionar cromanonas de la fórmula general (11).
Esquema 8 Los esquemas 9 a 12 describen la preparación de una variedad de nucleófilos que contienen R1 tal como se define en la fórmula (I). Tal como se muestra en el Esquema 9, se puede hacer reaccionar la nitroanilina (21) con nitrito de sodio y un ácido, incluyendo pero sin limitarse a ácido acético en agua para proporcionar indazoles de la fórmula general (22) (ver la Publicación de Gomtsyan, A. y asociados, US 7,015,233). La incorporación de un grupo de protección de nitrógeno se puede lograr mediante la reacción de indazol (22) con cloroformatos de la fórmula R"OC(0)C1 en donde R" es un alquilo tal como, pero sin limitarse a, metilo, para proporcionar carbamatos de la fórmula general (23). El grupo nitro de (23) puede ser reducido mediante hidrogenolisis en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono para proporcionar las anilinas de la fórmula general (24), las cuales se pueden hacer reaccionar en forma subsecuente con DSC y aminas de la fórmula general (3) o (14) tal como se describe en el esquema 1, para proporcionar compuestos de la fórmula general (25) o (26). La eliminación del grupo de protección de nitrógeno puede lograrse mediante la reacción de (25) o (26) con hidróxido de sodio acuoso en un solvente alcohólico tal como metanol para proporcionar indazoles de la fórmula general (27) o (28), respectivamente.
Esquema 9 Se pueden preparar precursores de metil indazol a través de los métodos descritos en el Esquema 10. Los nitrobenzaldeh idos de la fórmula general (29), en donde X puede ser un átomo de fluoro o bromo, se pueden calentar con hidrazinas tales como metilhidrazina para proporcionar indazoles de la fórmula general (30). El grupo nitro de (30), se puede reducir mediante hidrogenolisis en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono para proporcionar aminoindazoles de la fórmula (31).
Esquema 10 Tal como se muestra en el esquema 11 , el aminonaftol (32) se puede saturar parcialmente mediante hidrogenolisis en la presencia de un catalizador adecuado tal como pero sin limitarse a níquel Raney, en un solvente prótico tal como etanol a temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 85°C, para proporcionar hidroxianilina (33). Se pueden separar enantiómeros simples (34) y (35) a partir de alcohol racémico (33) mediante HPLC quirálico utilizando una columna quirálica tal como, pero sin limitarse a una columna Chiralpak IC o Chiralcel AS (Chiral Technologies Inc., West Chester, PA) y mezclas de solvente que contienen metanol, hexano, y diclorometano. Se pueden hacer reaccionar en forma adicional ya sea (34) o (35) con las aminas (3) o (14) en la presencia de DSC, tal como se ejemplifica a través de la conversión de (34) a ureas de la fórmula general (36) o (37), utilizando los métodos de acoplamiento descritos en el Esquema 1.
Esquema 11 Las ureas de la fórmula general (I) también se pueden preparar utilizando el procedimiento general descrito en el Esquema 12. Se pueden hacer reaccionar las aminas de la fórmula general (1) con cloroformato de fenilo en la presencia de una base no nucleofílica tal como, pero sin limitarse a DBU o diisopropiletilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, piridina. El tratamiento subsecuente con aminas de la fórmula general (3) proporciona ureas de la fórmula general (I).
Esquema 12 piridina (I) Tal como se muestra en el Esquema 13, se pueden preparar aminas de cromanilo de la fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento general descrito por Ellman y colaboradores (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. y asociados. J. Org. Chem. 2007, 72, 626). Se pueden condensar las cetonas de la fórmula general (11) en una sulfinamida quirálica tal como íer-butanosulf inamida en la presencia de un ácido de Lewis tal como Ti(OEt) para proporcionar intermediarios de N-sulfinil imina que pueden pasar por una reducción en situ subsecuente con reactivos tales como borohidruro de sodio, para proporcionar sulfonamidas de la fórmula general (38). El tratamiento de sulfinamidas de la fórmula general (38) con cloruro de acetilo y metanol en un solvente tal como pero sin limitarse a éter metil ter-butílico, proporciona sales de clorhidrato de amina de la fórmula general (39).
Esquema 13 La construcción de isoquinolinas sustituidas se puede lograr utilizando el método de Blurton, P. y asociados. WO2004/046133 tal como se describe en el Esquema 14. Se pueden hacer reaccionar bencilaminas de la fórmula general (40) con acetal de dimetilo de aldehido pirúvico y un agente de reducción, tal como, pero sin limitarse a, triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente halogenado tal como dicloroetano para proporcionar derivados de acetal de la fórmula general (41). El tratamiento subsecuente de los acétales de la fórmula general (41) con un ácido tal como, pero sin limitarse a, ácido clorosulfónico, proporciona 3-metilisoquinolinas sustituidas de la fórmula general (42). En otro método para la síntesis de metilisoquinolinas f uncionalizadas, se puede hacer reaccionar los 2-bromo benzaldeh idos de la fórmula general (43) con propina y yoduro de cobre(l) en la presencia de un catalizador tal como CI2Pd(PPh3)2 y una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina en un solvente tal como dimetilformamida para proporcionar aldehidos de alquinilo de la fórmula general (44). La reacción de alquinos de la fórmula general (44) con amonia en un solvente, tal como, pero sin limitarse a metanol, también proporciona 3-metilisoquinolinas sustituida de la fórmula general (42).
Esquema 14 Se podrá apreciar que los esquemas sintéticos de ejemplos específicos tal como se ilustran en la sección de ejemplos sintéticos, son ilustrativos y no serán leídos como limitantes del alcance de la presente invención, ya que éste se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada paso individual, pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique de otra manera, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica. Se proporcionan procedimientos específicos en la sección de Ejemplos Sintéticos. Las reacciones se pueden operar en la forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y purificados en forma adicional de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tal como pero sin limitarse a cristalización, destilado, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, los materiales de partida y los reactivos están ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles, utilizando los métodos descritos en la literatura química.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo manipulación adecuada de las condiciones de reacción, reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que pueda no ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método, están incluidas en el alcance de la presente invención. Los grupos de protección adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando grupos de protección adecuados, son conocidos para los expertos en la técnica; los ejemplos de éstos se pueden encontrar en la Publicación de T. Greene y P. Wuts, Grupos de Protección en Síntesis Química (3o edición), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. La síntesis de los compuestos de la presente invención se puede lograr a través de métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente y en los ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están comercialmente disponibles, pueden ser preparados a través de procedimientos seleccionados de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructural mente similares, conocidos, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriores o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos aquí descritos, utilizando un material de partida ópticamente activo (preparado por ejemplo mediante inyección asimétrica de un paso de reacción adecuado) o mediante resolución de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográf ica, recristalización o resolución enzimática).
En forma similar, cuando un isómero geométrico puro de un compuesto es requerido, se puede preparar llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores, utilizando un isómero geométrico puro en la forma de un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Los siguientes ejemplos pueden ser utilizados únicamente con propósitos ilustrativos, y no deberán considerarse que estrechan el alcance de la presente invención. d) Ejemplos Ejemplo 1 N-r(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 1A 6-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-ona En un frasco de fondo redondo de 500 mL se agregó 1-(5-fiuoro-2-hidroxifenil)etanona (20.0 g, 130 mmoles, Aldrich Chemical), propan-2-ona (19.0 mL, 260 mmoles), y pirrolidina (21.5 mL, 260 mmoles) en metanol (150 mL) para proporcionar una solución color naranja. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (200 mL) y se lavó con 1N HCI (50 mL), NaHC03 saturado (50 mL), y salmuera (50 mL). La porción orgánica fue secada (Na2S04), filtrada y concentrada para proporcionar un residuo color naranja el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0% a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (14.2 g, 73.1 mmoles, 56%) en la forma de un sólido blanco. MS (DCI/NH3) m/z 208 ( M -t- N H 4 ) ' .
Ejemplo 1 B (S)-6-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-ol Se calentó a una temperatura de 45°C una solución de éter metil ter-butílico (34 mL), (R)-difenil(pirrolidin-2-il)metanol (1.10 g, 4.35 mmoles), y un complejo de borano-/V, N-dietilanilina (18.5 mL, 104 mmoles) y el Ejemplo 1A (16.9 g, 87.0 mmoles) en éter metil ter-butílico (136 mL) se agregó durante 75 minutos a través de un embudo de adición. Después de la adición, LCMS mostró una reacción completa. Después de 15 minutos de agitación adicional a una temperatura de 45°C, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 10°C y se trató con MeOH (85 mL) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a <15°C (evolución H2). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó 2 N HCI (85 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se agregó éter metil ter-butílico (170 mL) y la mezcla de reacción se dividió. La porción orgánica se lavó con 2 N HCI (85 mL) y salmuera (35 mL). Los extractos acuosos se extractaron nuevamente con éter metil ter-butílico (85 mL). Se secaron (Na2S04) las porciones orgánicas combinadas, se filtraron y concentraron para proporcionar el Ejemplo 1 B (17,4 g, 89.0 mmoles). El análisis mediante HPLC quirálico analítico (Chiralcel OJ 4.6 x 25 mm, 20% isopropanol/hexano, 23°C, 0.5 mL/minutos) mostró el 99% ee versus una referencia racémica (preparada tal como se describe utilizando borohidruro de sodio como el agente de reducción). MS (DCI/NH3) m/z 197 (M + H) + .
Ejemplo 1 C (/?)-6-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina Una mezcla del Ejemplo 1B (17.1 g, 87.0 mmoles) en THF (340 mL) se enfrió a una temperatura de -30°C seguido de la adición de anhídrido metanosulfónico (16.7 mL, 131 mmoles). Se agregó lentamente (temperatura interna <-24°C) a la mezcla de reacción N, /V-diisopropiletilamina (21.3 mL, 122 mmoles). Después de 30 minutos, se observó una conversión de -50% mediante LC/MS, de esta forma la mezcla de reacción se templó a una temperatura de -10°C. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se templó en forma adicional a una temperatura de 0°C. Después de 20 minutos, se agregaron Ms20 (3.00 g, 0.2 equiv) y A/,A/-diisopropiletilamina (2.8 mL, 0.2 equiv) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. A una temperatura de 0°C, se agregó N, A/-diisopropiletilamina (1.40 mL, 0.1 equiv), la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, posteriormente se enfrió a una temperatura de -30°C y se trató con azida de tetra-N-butilamonio (49.5 g, 174 mmoles). La pasta resultante se dejó templar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de 14 horas, se agregó metanol (85 mL) seguido de 2 N NaOH (85 mL; exotermo ligero a una temperatura de 27°C). La reacción se agitó durante 30 minutos, posteriormente se diluyó con MTBE (340 mL) y agua (170 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (85 mL), 2 N HCI (2 x 85 mL), agua (85 mL), y salmuera (34 mL). Los lavados ácidos se extractaron nuevamente con MTBE (85 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron para proporcionar un residuo color amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional.
El producto de azida cruda anterior se suspendió en THF (305 mL) y agua (34 mL) y se trató con trifenilfosf ina (25.1 g, 96.0 mmoles). La solución color amarillo se calentó a una temperatura de 60°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para eliminar THF. Se agregaron diclorometano (170 mL), 2 N HCI (85 mL), y agua (425 mL) para formar una mezcla bifásica homogénea. Las capas se dividieron y la porción acuosa se lavó con diclorometano (85 mL). Se agregó 2 N NaOH (100 mL) a la capa acuosa, la cual se extractó posteriormente con diclorometano (5 x 85 mL), se secó (Na2S04), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (12. 6 g, 64.3 mmoles, 74 %). La HPLC quirálica analítica (Chiralcel OJ 4.6 x 25 mm, 20% isopropanol/hexano, 23°C, 0.5 mL/minutos) mostró 91% ee versus un estándar de referencia racémico. MS (DCI/NH3) m/z 196 ( + H) + .
Ejemplo 1 D (ft)-6-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2- hidroxi-2-fenilacético Se calentaron el Ejemplo 1 C (12.6 g, 64.3 mmoles) y isopropanol (126 mL) a una temperatura de 50°C en tanto que se agregó ácido (R)-(-)-mandélico (9.79 g, 64.3 mmoles). A una temperatura de 43°C, se observaron los sólidos y se continuó con el calentamiento hasta una temperatura de 50°C. La mezcla se dejó añejar a una temperatura de 50°C durante 10 minutos, posteriormente se agregaron hexanos (126 mL) durante 45 minutos a una temperatura de 50°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se enfrió gradualmente a temperatura ambiente durante 90 minutos, los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con 1 :1 ¡sopropol-hexanos. El sólido se secó en un horno a una temperatura de 45°C durante la noche con filtración de aire, para proporcionar el compuesto del título (17.2 g, 49.5 mmoles, 77%) en la forma de un sólido blanco cristalino. El sólido no tuvo isómeros menores detectables mediante HPLC quirálica analítica (Chiralcel OJ 4.6 x 25 mm, 20% isopropanol/hexano, 0.5 mL/minutos) y el licor madre mostró -50% ee a favor del isómero deseado. 1H RMN (300 MHz, DlVlSO-c/e) d 7.44-7.37 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1 H), 6.78-6.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1 H), 2.13 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 179 (M-16) + .
Ejemplo 1 E 2-bromo-6-fluorobenzaldehído Se agregó 1 -bromo-3-f luorobenceno (17.3 g, 100 mmoles) durante 5 minutos a una solución de diisopropilamida de litio (preparado a partir de la adición de 40 mL de 2.5 N-butillitio en hexanos a 11.5 g de 0.1 M diisopropilamina a una temperatura de 0°C) en THF a una temperatura de -70°C. La mezcla se agitó fría durante 1 hora, después de lo cual se agregó DMF (8 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a una temperatura de -70°C durante 40 minutos adicionales, posteriormente se trató con ácido acético (26 g). La mezcla se dejó templar a temperatura ambiente, se transfirió en una mezcla de TBE (200 ml_), agua (200 mL), y ácido hidroclórico 4 N (150 ml_). Las capas se dividieron y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 202 (M + H) ' .
Ejemplo 1 F 4-bromo-1-metil-1H-indazol Se agregó una solución del Ejemplo 1 E (2.00 g, 9.95 mmoles) en DMSO (3.5 mL) a metilhidrazina (98%, 3.20 g de reactivo al 98%, 69.6 mmoles). La mezcla se calentó a una temperatura de 85°C durante 24 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La solución se extractó con CH2CI2 (2x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 202 (M + H)'.
Ejemplo 1 G l-metil-l H-indazol-3-amina Se agitó una mezcla de acetato de paladio(ll) (82 mg, 2 mol%) y Xantphos (287 mg, 3 mol%) en tolueno (10 mL) durante 5 minutos a temperatura ambiente. A la solución se le agregó una solución del Ejemplo 1 F (3.68 g, 17.4 mmoles) e ¡mina de benzofenona (3.00 g, 17.4 mmoles) en tolueno (30 mL). La mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces, posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó ter-butóxido de sodio (1.90 g, 24.4 mmoles) y la mezcla se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla se calentó a una temperatura de entre 80 y 85°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). Las capas se dividieron y la capa acuosa se extractó con tolueno adicional (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se agitaron con 6 N HCI (10 mL) durante 1 hora, posteriormente se agregaron 40 mL de agua para disolver los sólidos. La capa de tolueno fue desechada y la capa acuosa fue filtrada para eliminar el material insoluble. La capa acuosa se ajustó a pH 14 con la adición de NaOH al 50% y el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. S (DCI/NH3) m/z 202 (M + H) + .
Ejemplo 1 H N-[(4F?)-6-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea A un frasco de fondo redondo de 100 mL se le agregó carbonato de N, ?/'-disuccinilo (1.38 g, 5.38 mmoles), piridina (0.435 mL, 5.38 mmoles) y el Ejemplo 1G (0.754 g, 5.12 mmoles) en acetonitrilo (15 mL). El sólido color café se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se trató con una solución del Ejemplo 1D (1.00 g, 5.12 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) seguido de N, N-d i i so p ropi I eti I am i n a (2.66 mL, 15.4 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente se vertió en EtOAc (200 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) y 1 N HCI (50 mL). La solución se secó ( N a 2 S O ) , se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.54 g, 4.18 mmoles, 82%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, D M S O - d ß ) d 8.76 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.09 (ddd, J = 9.4, 3.1 , 0.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1 H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + .
Ejemplo 2 N-r(4 )-6-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡ll-N'-1 H- indazol-4-ilurea Ejemplo 2A 4-nitro- 1 H-indazol Se trató 2-metil-3-nitroanilina (20.0 g, 131 mmoles) en ácido acético (200 mL) con NaN02 (20.0 g, 289 mmoles) en agua (50 mL) a una temperatura de 4°C (agitación mecánica). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se trató con agua (700 mL), y se filtró. El sólido filtrado se secó a una temperatura de 45°C en un horno de vacío durante 10 horas para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó sin purificación adicional.
Como alternativa, se cargó un frasco de fondo redondo enchaquetado de 5-L de 4 cuellos adaptado con un agitador mecánico y un termoacople, con 2-metil-3-nitroanilina (100 g, 658 mmoles) y ácido acético (2000 ml_). La solución se enfrió a una temperatura de 14°C y se trató con una solución enfriada (~1 °C; baño de hielo-agua) de NaN02 (100 g, 1450 mmoles) en agua (250 ml_) y se agregó en una porción. La temperatura interna se elevó de 14°C a 28°C durante 5 minutos y permaneció a esta temperatura durante 5 minutos antes del enfriamiento gradual a una temperatura de 15°C. La mezcla se agitó durante 24 horas posteriormente, y se concentró bajo presión reducida a un volumen aproximado de 500 mL. El residuo se resuspendió en agua (1800 mL) a temperatura ambiente durante 21 horas. Se filtró el sólido color naranja resultante, se lavó con agua (3 x 250 mL), y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para proporcionar 97.0 g del compuesto del título en la forma de un sólido color naranja brillante el cual se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 2B 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se trató NaH (300 mg, 12.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) con el Ejemplo 2A (1.33 g, 10.0 mmoles) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.
Posteriormente la mezcla se trató con cloroformato de metilo (0.90 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extinguió con agua y se filtró para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema.
Como alternativa, a un frasco enchaquetado de 2-L de 3 cuellos adaptado con un agitador mecánico, un termoacople y un embudo de adición, se le cargó el Ejemplo 2A (95.2 g, 716 mmoles) y N, /v-dimetilformamida (650 mL). La solución oscura se enfrió a una temperatura de 10°C y se agregó DBU (96.0 g, 788 mmoles) mediante un embudo de adición de modo que la temperatura interna no fuera más allá de 15°C. Después de enfriar la mezcla nuevamente a una temperatura de 10°C, se agregó cloroformato de metilo (108 g, 1430 mmoles) a través de un embudo de adición de modo que la temperatura interna no vaya más allá de 25°C. Después de 1 hora de agitación a una temperatura de 10°C, se agregó diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (500 mL) y la mezcla se agitó durante 15 horas. El sólido color café resultante se filtró y el envase de la mezcla de reacción se enjuagó con diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (2 x 150 mL). Los enjuagues fueron agregados al sólido en el filtro. El sólido resultante se lavó con diácido de fosfato de potasio acuoso al 10% en agua (2 x 200 mL) y agua (2 x 200 mL), posteriormente se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para producir 122 g de un sólido color café oscuro. El sólido se resuspendió en acetato de isopropilo (2000 mL) durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo fresco (2 x 250 mL), y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para proporcionar el compuesto del título (110 g, 495 mmoles) en la forma de un sólido color café claro. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M + H) '.
Ejemplo 2C 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato de metilo Se combinaron Ejemplo 2B (1.66 g, 7.50 mmoles) y 10% Pd/C en etanol (20 mL) y se expusieron a gas de hidrógeno (presión 1 atm). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 20 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1.22 g, 6.35 mmoles). MS (DCI/NH3) m/z 192 (M + H) + .
Ejemplo 2D N-r(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-1 H- indazol-4-ilurea A un frasco de fondo redondo de 100 mL se le agregó carbonato de N, A/'-disuccinilo (1.38 g, 5.38 mmoles), piridina (0.435 mL, 5.38 mmoles) y Ejemplo 2C (983 mg, 5.12 mmoles) en acetonitrilo (15 mL). La solución color café se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se trató con una solución del Ejemplo 1D (1.00 g, 5.12 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) seguido de N, /V-diisopropiletilamina (2.66 mL, 15.4 m moles). La reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente se vertió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) y 1 N HCI (50 mL). La solución se secó (Na2S04), se filtró y concentró.
El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (15 mL) y MeOH (15 mL) para proporcionar una solución color amarilla. A la solución se le agregó 5N NaOH (4.8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (200 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL). La porción orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró. A través de la purificación mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, con 0 a 10% MeOH/ CH2CI2) se proporcionó el compuesto del título (1.10 g, 3.11 mmoles, 83%) en la forma de un sólido amorfo color blanco. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.06-13.04 (br s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.08 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7^23 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.04-4.94 (m, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; [a]23D +39.2° (c 1.0, MeOH).
Ejemplo 3 N-f(4f?)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- r(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Ejemplo 3A 8-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol Se agregó etanol (1 L) a 8-amino-2-naftol (100 g, 610 mmoles), níquel Raney (40 g, húmedo con agua), e hidróxido de sodio (4.00 g, 8 mol% acuoso) en un reactor agitado. El reactor se selló y se roció con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 13 horas a una temperatura de 85°C y posteriormente 18 horas adicionales a una temperatura de 100°C. Posteriormente la mezcla se agitó a través de una almohadilla de Celita. La solución resultante se trató con Darco G-60 (35 g) y se calentó a reflujo durante 1 hora, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. Esta mezcla se filtró a través de Celita (350 g), y la almohadilla se lavó con EtOAc (1.5 L). El solvente se eliminó in vacuo y se agregó éter metil ter-butílico (1 L). Esto se calentó durante 15 minutos a una temperatura de 50°C, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se eliminó in vacuo. Aproximadamente la mitad del sólido crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente, 2 a 30% MeOH/CH2CI2) para proporcionar 37 g del compuesto del título en la forma de un sólido color café claro. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 2H), 4.44-4.24 (m, 1 H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 16.1 , 7.6 Hz, 1 H), 2.09-1.96 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 1 H).
Ejemplo 3B (2S)-8-amino-1.2.3.4-tetra idronaftalen-2-ol Se disolvió 3A en ísopropanol, se cargó en una columna HPLC quirálica Chiralpak IC (30 cm 1 D x 250 c m ) , y se eluyó con ¡sopropanol/hexano al 32% a una temperatura de 25°C con un rango de flujo de 20 mL/minutos. Se recolectó el pico de elución anterior (tiempo de retención = 16 minutos) y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99.2% ee. MS (DCI/NH3) m/z 164 (M + H) + , 181 (M + NH4) + .
Ejemplo 3C N-r(4R)-6-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- f(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea A una suspensión de carbonato de di(N-succinimidilo) (703 mg, 2.75 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le agregó el Ejemplo 3B (427 mg, 2.62 mmoles) disuelto en acetonitrilo (10 mL) y piridina (0.222 mL, 2.75 mmoles). La reacción se agitó durante 20 minutos mediante lo cual se agregó el Ejemplo 1C (510.6 mg, 2.62 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y N,N-diisopropiletilamina (1.37 mL, 7.85 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (200 mL) y la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL), y se dividió. La porción orgánica se secó (Na2SO<i) y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se precipitó de la solución un sólido color blanco. El sólido se recolectó, se trituró con éter dietílicó y se filtró. El sólido se enjuagó con éter dietílicó, posteriormente hexanos y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título (737 mg, 1.92 mmoles, 73% rendimiento) en la forma de un polvo color beige. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.0, 11.1 Hz, 1 H), 1.63-1.52 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M + H)'; [a]23D -i- 38.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 4 N-í(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-in-N'- f(7R)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Ejemplo 4 A (2 )-8-amino-1 ,2.3.4-tetrahidronaftalen-2-ol Se disolvió el Ejemplo 3A en isopropanol, cargado en una columna HPLC quirálica Chiralpak IC (30 cm 1 D x 250 cm), y se eluyó con isopropanol/hexano a 32% a una temperatura de 25°C con un rango de flujo de 20 mL/minutos. Se recolectó el pico de elución posterior (tiempo de retención = 19 minutos) y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99.6% ee. MS (DCI/NH3) m/z 164 (M + H) + , 181 (M + N H ) 1.
Ejemplo 4B N-r(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- í(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il1urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.81 (m, 1 H), 1.69 (dd, J = 13.0, 11.1 Hz, 1 H), 1.64-1.51 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + ; [a]23D +34.6° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 5 N-r(4R)-6-fluoro-2.2-dimetil-3.4-d¡hidro-2H-cromen-4-¡ll-Nl- isoquinolin-5-ilurea En un frasco de fondo redondo de 500 ml_ se agregó carbonato de ?,?'-disuccinimidilo (1.38 g, 5.38 mmoles), piridina (0.435 ml_, 5.38 mmoles) y ¡soquinolin-5-amina (0.738 g, 5.12 mmoles, Acros) en acetonitrilo (15 mi_) para proporcionar una solución color café. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó el Ejemplo 1C (1.00 g, 5.12 mmoles) en acetonitrilo (10 ml_) y N, N-diisopropiletilamina (2.66 ml_, 15.4 mmoles). La reacción se agitó durante 90 minutos posteriormente se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (100 ml_), se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (1.12 g, 3.07 mmoles, 60%) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J = 9.4, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.78 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; [a]23D +32.6° (c 0.65, CH3OH).
Ejemplo 6 N-r(4R)-6-fluoro-3,3'.4.4'-tetrahidro-2'H-espirorcromeno-2,1'- ciclobutanl-4-¡n-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1- illurea Ejemplo 6A 6-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclobutanl-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, utilizando 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y sustituyendo ciclobutanona por propan-2-ona. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H)\ Ejemplo 6B Oxima de O-metilo de (E)-6-fluoroesp¡ro[croman-2,1 '- ciclobutanl-4-ona En un frasco de fondo redondo de 500 mL se agregó el Ejemplo 6A (19.4 g, 94.9 mmoles) y clorhidrato de 0-metilhidroxilamina (8.53 mL, 112 mmoles) en piridina (150 mL) para proporcionar una solución color amarilla. La mezcla de reacción se agitó durante 54 horas a temperatura ambiente, se concentró y diluyó con EtOAc (1 L), y se lavó con agua (400 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (21.8 g, 94.0 mmoles, 99%) en la forma de un sólido color amarillo pálido. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + NH4) + .
Ejemplo 6C 6-fluoroespirofcroman-2,1'-ctclobutan]-4-amina Se agitaron el Ejemplo 6B (21.8 g, 94.0 mmoles) y níquel Raney (5.49 g, humedecido con agua) en EtOH que contiene 7 amonia (150 mL). El reactor se selló y se roció con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a una temperatura de 32°C, se enfrió y se diluyó con EtOAc (250 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celita (50 g). La solución resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (50 g) y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (10.8 g, 52.1 mmoles, 56%) en la forma de un aceite color pálido. MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H) + .
Ejemplo 6D (Rl-6-fluoroespiro[croman-2,1'-ciclobutanl-4-amina Se resolvió el Ejemplo 6C mediante HPLC quirálica de semi-preparación (C iralcel OD 5 x 50 cm, 5% isopropanol/hexano + 0.1% dietilamina, 23°C, 100 mL/min). El último de los dos tipos de elución (tiempo de retención = 26.0 minutos) fue recolectado y el solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99% ee versus una referencia racémica (preparada como se describió anteriormente utilizando borohidruro de sodio como el agente de reducción). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H) + .
Ejemplo 6E N-f(4R)-6-fluoro-3,3'.4,4'-tetrahidro-2H-espirofcromeno-2.1 '- ciclobutanl-4-¡ll-N'-l(7R)-7-hidroxi-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-1- i lj u rea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 1C, y sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.99-3.88 (m, 1 H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 397 ( + H) + ; [a]23? +62.8° (c 1.0, CH3OH) Ejemplo 7 N-r(4R)-6-†luoro-3.3'.4.4l-tetrahidro-2'H-espirorcromeno-2.r- ciclobutan1-4-il1-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 1 D. ' H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (S, 3H), 2.51-2.38 (m, 1 H), 2.36-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H)'; [(a]23D +34.4° (c 0.50, CH3OH).
Ejemplo 8 N-f(4f?)-6-†luoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espirofcrorneno-2,1'- ciclobutanl-4-¡n-N'-1 H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 1 D. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.03-13.01 (br s, 1 H), 8.75 (S, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 2.45-2.06 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H)'; [a]23D +24.1° (c 0.70, CH3OH).
Ejemplo 9 N-[(4R)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espirofcromeno-2,1 '- ciclobutan1-4-il1-N'-f(7S)-7-hidroxi-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-1- iljurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D +68.4° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 10 N-f(4S)-6-fluoro-3.3l.4.4'-tetrahidro-2'H-espirorcromeno-2.1'- ciclobutanl-4-¡ll-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- i II u rea Ejemplo 10A (S)-6-fluoroespiroícroman-2,1'-ciclobutanl-4-amina Se resolvió el Ejemplo 6C mediante HPLC quirálica de semi-preparación (Chiralcel OD 5 x 50 cm, 5% isopropanol/hexano + 0.1% dietilamina, 23°C, 100 m L/m i n utos) . El primero de los dos últimos picos de elución (tiempo de retención = 20.9 minutos) se recolectó y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99% ee versus una referencia racómica (preparada como se describió anteriormente utilizando borohidruro de sodio como el agente de reducción). MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H)\ Ejemplo 1 OB N-r(4S)-6-fluoro-3.3'.4,4'-tetrahidro-2'H-espirorcromeno-2.1'-ciclobutan1-4-ill-N'-r((7S)-7-hidrox¡-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-1 - ¡Ijurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 1 OA por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.41-2.02 (m, 6H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D -59.5° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 11 N-r(4S)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiroicromeno-2.1'- ciclobutanl-4-in-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - i] u rea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 1C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.99-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.43-2.03 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D -63.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 12 N-r(4R)-6-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1-metil-1 H- indazol-4-il) urea Ejemplo 12A 6-fluorocroman-4-ona Se p eparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo paraf ormaldeh ido por propan-2-ona. MS (DCI/NH3) m/z 183 (M + NH4) + .
Ejemplo 12B (R)-6-fluorocroman-4-amina, sal de ácido (R)-2-hidroxi-2- fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 12A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3 + ) m/z 168 (M + H) + .
Ejemplo 12C N-f(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-Nl-(1-metil-1 H- indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 12B por el Ejemplo 1 D. ' H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 8.63 (s. 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43-7.25 (m, 2H), 7.18-6.79 (m, 5H), 5.01-4.88 (m, 1 H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.20-1.84 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 341 (M + H) + ; [a]23D + 37.0° (c 0.15, MeOH).
Ejemplo 13 N-f(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-isoauinolin-5- i I u rea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 12B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.24-6.99 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1 H), 4.97-4.90 (m, 1 H), 4.33-4.23 (m, 1 H), 4.18 (ddd, J = 11.3, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 2.28-1.96 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + H) ' ; [a]23D + 29.0° (c 0.25 CH3OH).
Ejemplo 14 N-r(4R)-6-fluoro-3.4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡n-N'-f(7R)-7-hidrox¡- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se suspendió carbonato de N, A/'-disuccinimidilo (842 mg, 3.29 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y se trató con una solución del Ejemplo 4A (511 mg, 3.13 mmoles) disuelta en acetonitrilo (10 mL) y piridina (0.265 mL, 3.29 mmoles). Se agitó la solución color café durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó el Ejemplo 12B (1.00 g, 3.13 mmoles) seguido de acetonitrilo (15 mL) y A/,A/-diisopropietilamina (2.19 mL, 12.5 mmoles). La pasta resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas; el análisis mediante LC/MS indicó la reacción completa. Se agregó EtOAc (200 mL), y la parte orgánica se lavó con K2C03 acuoso (200 mL), 1 N NaOH (200 mL), agua (200 mL), y salmuera (200 mL). Se extractaron los lavados acuosos combinados con EtOAc (200 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El residuo crudo se suspendió en MeOH (50 mL), y la suspensión se sónico. Se agregó agua (300 mL) con agitación rápida y el precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y se liofilizó durante 12 horas para proporcionar el compuesto del título (1.05 g, 2.96 mmoles, 94%) en la forma de un polvo color gris. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.1 , 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.2, 8.4, 2.9 Hz, 1 H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 2.01-1.81 (rn, 2H), 1.66-1.50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 357 (M + H)'; [a]2 D +66.1 ° (c 1.0, 1 :1 DMSO:CH3OH) .
Ejemplo 15 N-r(4R)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡ll-N'-r(7S)-7-hidroxi- 5,6.7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 4A. ? R N (300 MHz, DMSO-de) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (S, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.90- 4.81 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = 11.3, 8.4, 2.9 Hz, 1 H), 3.98-3.85 (m, 1 H), 2.90-2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 16.5. 7.7 Hz, 1 H), 2.17-2.03 (m, 1 H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H); S (ESI) m/z 357 ( M + H ) 1 ; [a]23D +62.0° (c 1.0, 1 :1 DMSO:CH3OH).
Ejemplo 16 N-r(4R)-6,8-difluoro-2,2-dimetil-3.4-di idro-2H-cromen-4-ill-N'- (1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 16A 6,8-di†luoro-2,2-dimetilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo 1 -(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-f luoro-2- hidroxifenil)etanona. MS Ejemplo 16B (R)-6,8-dif luoro-2, 2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2- hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 16A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H) + .
Ejem lo 16 C N-f(4R)-6, 8-dif luoro-2, 2-di me til-3.4-d i hidro-2H-cro men-4-in-N'- (1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 16B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H),5.06-4.96 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 2.00-1.81 (m, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 387 (?-?-?)'; [a]23D +19.3° (c 0.73, MeOH).
Ejemplo 17 N-r(4R)-6,8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- isoquinolin-5-ilurea En un frasco de fondo redondo de 200 mL se agregó carbonato de N, A/'-disuccinimidilo (736 mg, 2.87 mmoles), piridina (0.232 mL, 2.87 mmoles) e ¡soquinolin-5-amina (395 mg, 2.74 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) para proporcionar una solución color café. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le agregó el Ejemplo 16B (1.00 g, 2.74 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y N, A/-diisopropiletilamina (1.42 mL, 8.21 mmoles). La reacción se agitó durante 90 minutos y se concentró. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (100 mL), se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (869 mg, 2.27 mmoles, 83%) en la forma de un sólido color crema. H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 2.00-1.81 (m, 1 H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; [a]23D +26.7° (c 0.70, CH3OH).
Ejemplo 18 N-r(4R)-6,8-difluoro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- f(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 16B por el Ejemplo 12B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-aí6) d 7.71-7.61 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.00-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.68-1.51 (m, 1 H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M + H) + ; [a]23D +39.4° (c 1.0, CH OH) .
Ejemplo 19 N-r(4/?)-6,8-d¡fluoro-2,2-dimetil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-ill-N'- f(7S)-7-hidroxi-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 4A, y sustituyendo el Ejemplo 16B por el Ejemplo 12B.
? RMN (300 ???, DMSO-d6) d 7.72-7.62 (m, 2?), 7.17 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.3 Hz, 1 H), 1.67-1.52 (m, 1 H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403 (M + H) + ; [a]23D + 42.8° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 20 N-f(4f?)-8-fluoro-2.2-dimeti[-3.4-dihidro-2H-cromen-4-iH-Nl- f(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Ejemplo 20A 8-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo el 1 - (3-f luoro-2-hidroxif enil)etanona por el 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y utilizando propan-2-ona . MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + NH4) + .
Ejemplo 20B ( )-8-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-am¡na, sal de ácido ÍR)-2- hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 20A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3) m/z 196 (M + H) + .
Ejemplo 20C N-f(4R)-8-fluoro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- f(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 12B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.14-6.94 (m, 4H), 6.87 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.99-3.86 (m, 1 H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.76 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1 H), 1.67-1.51 (m, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M + H) + ; [a]23D + 35.8° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 21 N-r(4)-8-fluoro-2.2-dimetil-3,4-di idro-2H-cromen-4-ill-N'-r(7S)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 4A, y sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 12B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (S, 1 H), 7.14-6.94 (m, 2H), 6.87 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.04-4.92 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M + H) + ; [d]23D +30.7° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 22 N-r(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-Nl- isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 16B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.20 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.08-4.91 (m, 1 H), 2.31-2.03 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). S (DCI/NH3) m/z 384 (M + H) + ; [a]23D +32.5° (c 0.63, CH3OH).
Ejemplo 23 N-f(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- isoQuinolin-5-ilurea Ejemplo 23A 7-fluoro-2,2-d¡metilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo 1 -(4-fluoro-2-hidroxif enil)etanona por -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + NH4) 1.
Ejemplo 23B (R)-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2- hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 23A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3) m/z 196 (M + H) + .
Ejemplo 23C N-r(4R)-7-†luoro-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'- isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 23B por el Ejemplo 16B. ? RMN (300 Hz, DMSO-c/6) d 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 5.05-4.95 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; [a]23D +28.5° (c 0.82, CH3OH) .
Ejemplo 24 N-[(4R)-7-fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-dihidro-2H-cromen-4-il1-N'-M- metil-1 H-indazol-4-¡l)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 23B por el Ejemplo 1 D. ? RMN (300 MHz, DMSO- 6) d 8.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 5.03-4.93 (m. 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 2.00-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (?-?-?)'; [a]23D + 11.0° (c 0.61 , CH3OH).
Ejemplo 25 N-f(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-Nl-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 1 D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.09-4.99 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + ; [a]23D +13.0° (c 0.67, CH3OH).
Ejemplo 26 N-f(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 26A 2,2-dietil-6-fluorocroman-4-ona Se agitaron 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (30.2 g, 196 mmoles) y MeOH (300 ml_) a temperatura ambiente y se agregaron 3-pentanona (41.6 ml_, 392 mmoles) y pirrolidina (17.8 mL, 216 mmoles). La mezcla se calentó a una temperatura de 60°C durante 62 horas punto en el cual el análisis LCMS mostró una conversión limpia al producto. La reacción se enfrió, se concentró con un volumen mínimo de MeOH, y se agregó MTBE (300 mL). Los orgánicos se lavaron con 2N HCI (150 mL), salmuera (60 mL), 2N NaOH (150 mL), y salmuera (60 mL). La solución se pasó a través de un tapón de gel de sílice (30 g), lavando con MTBE (150 mL). El filtrado se concentró, proporcionando el compuesto del título (38.8 g, 175 mmoles, 89%) en la forma de un aceite color café claro. MS (DCI/NH3) m/z 240 (M + NH4) + .
Ejemplo 26B (/?)-6-fluoro-2,2-dietilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 26A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 26C N-f(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-it)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.05 (S, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 6.83-6.77 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.01-4.91 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D +9.2° (c 0.61, CH3OH).
Ejemplo 27 N-f(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-isoquinolin-5- ilurea Ejemplo 27A 2,2-dimetilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo 1 - ( 2 -hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y utilizando propan-2-ona. MS (DCI/NH3) m/z 194 (M + NH4) + .
Ejemplo 27B (R)-2,2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2-hidroxi-2- fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 27A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (APCI) m/z 178 (M + H) + .
Ejemplo 27C N-í(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-N'-isoauinolin-5- ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 27B por el Ejemplo 16B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20-7.13 (m, 1 H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.07-4.98 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + ; [a]23D +34.1° (c 0.65, CH3OH) .
Ejemplo 28 N-r(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 16B. 1H RMN (300 M Hz, DMSO- 6) d 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1 H), 4.93-5.02 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1 H), 1.52-1.77 (m, 5H), 0.85-0.94 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) '; [ct]23D +34.1° (c 0.46, CH3OH) .
Ejemplo 29 N-r(4R)-7-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-1 H- indazol-4-¡lurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 23B por el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13.02 (br s, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.03- 4.93 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.78 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; [a]23D +34.7° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 30 N-r(4R)-7-fluot-o-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-Nl- r(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 23B por el Ejemplo 12B. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.70 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1 H), 1.65-1.51 (m, 1 H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M + H) + ; [a] 3D +20.2° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 31 N-í(4R)-7-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- r(7S)-7-hidroxi-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iHurea A una suspensión de carbonato de di(N-succinimidilo) (807 mg, 3.15 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se agregó el Ejemplo 3B (490 mg, 3.00 mmoles) disuelto en acetonitrilo (10 mL) y piridina (0.254 mL, 3.15 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, mediante lo cual el Ejemplo 23B (670 mg, 3.00 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) y A,A/-diisopropiletilamina (1.57 mL, 9.00 mmoles) fueron agregados. La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (300 mL) y la mezcla de reacción se lavó con 1.5 N NaOH (200 mL), agua (200 mL) y salmuera (200 mL). La porción orgánica se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido blanco se precipitó de la solución. El sólido se recolectó, se trituró con éter dietílico y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 2 a 10% MeOH/CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (1.05 g, 2.54 mmoles, 85% rendimiento) en la forma de un polvo color beige. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.99-3.86 (m, 1 H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.70 (dd, J = 13.4, 10.9 Hz, 1 H), 1.65-1.51 (m, 1 H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M + H) + ; [a]23D + 26.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 32 N-f(4 )-8-fluoro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.02 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.88 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) '; [a]2 D +28.7° (c 0.32, CH3OH).
Ejemplo 33 N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 33A 2,2-dimetil-7-(trifluorometil)croman-4-ona Se enfrió una solución de ácido 2-hidroxi-4-(trif luorometil) benzoico (10.0 g, 48.5 mmoles) y THF (100 ml_) a una temperatura de <5°C (temperatura interna) y se agregó metillitio (95 mL de una solución 1.6M en Et20, 152 mmoles), manteniendo la temperatura interna en <20°C (adición lenta, generación de metano). Después de la adición de metillitio, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Posteriormente la solución se volvió a enfriar a una temperatura de 10°C y se trató cuidadosamente con EtOAc (100 mL) y 2N HCI (100 mL). La mezcla de reacción se diluyó en forma adicional con EtOAc (100 mL) posteriormente se lavó con agua (100 mL) y salmuera (20 mL). La porción orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró para proporcionar 1 -(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)etanona (10.3 g), el cual se utilizó sin purificación adicional.
La 1 -[2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil]etanona cruda (9.90 g, 48.5 m moles) procedente del paso anterior se disolvió en metanol (100 mL) y se agregaron acetona (3.56 ml_, 48.5 mmoles), y pirrolidina (8.02 mL, 97.0 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas; LCMS mostró el término de la reacción. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (300 mL), posteriormente se lavó con agua (100 mL), 2N HCI (2 x 100 mL), agua (50 mL), 2N NaOH (2 x 100 mL), agua (50 mL), y salmuera (20 mL). La porción orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0-20% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (8.93 g, 36.6 mmoles, 75%) en la forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 245 (M + H) + .
Ejemplo 33B (ff)-7-(trifluorometil)-2,2-dimetilcroman-4-amina. sal de ácido (ff)-2-hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 33A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3) m/z 246 (M + H)'.
Ejemplo 33C N-[(4F?)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4- ill-N'-(1-metil-1H-indazol-4-¡l)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.12-5.03 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M + H) + ; [a]23D +16.0° (c 0.78, CH3OH).
Ejemplo 34 N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluoromet¡n-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4- ill-N'-isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 16B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J ^ 6.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1 H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + ; [a]23D + 26.8° (c 0.50, CH3OH).
Ejemplo 35 N-|(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(3- met¡l¡soqu¡nolin-5-M)urea Ejemplo 35A 3-metil-5-nitroisoquinolina A una solución a una temperatura de 0°C de 3-metilisoquinolina (3.00 g, 20.9 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (35 mL) se le agregó nitrato de potasio sólido (2.33 g, 23.0 mmoles) en cuatro porciones. La mezcla se agitó durante 2 horas a una temperatura de 0°C, posteriormente se diluyó con hielo. La mezcla se hizo base (pH 10) con NaOH acuoso al 50% extractado con CH2CI2 (60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y los volátiles se eliminaron in vacuo. El sólido resultante se trituró con 1 :1 EtOAc- hexanos, se filtró y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título (1.60, 8.78 mmoles, 42%) en la forma de un sólido color amarillo. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.30 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1 H), 2.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 189 (M + H) .
Ejemplo 35B 3-metilisoquinolin-5-amina A una solución del Ejemplo 35A (1.60 g, 8.82 mmoles) en etanol (45 mL) y THF (45 mL) se le agregó 10% Pd/C (100 mg). La solución se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita y los volátiles se evaporaron in vacuo. El sólido resultante se trituró con 1:1 CH2CI2-hexanos y se secó con aire para proporcionar el compuesto del título (1.31 g, 8.29 mmoles, 94% rendimiento) en la forma de un sólido color verde claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 159 (M + H)'.
Ejemplo 35C N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 35B por 5-aminoisoquinolina, y sustituyendo el Ejemplo 1 D por el Ejemplo 16B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z 380 (M + H) + .
Ejemplo 36 N-f(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-[(7R)-7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡nurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 27B por el Ejemplo 12B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.99-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 613.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1 H), 1.63-1.51 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M + H) + ; [a]23D +28.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 37 N-r(4R)-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-Nl-r(7S)-7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il]urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 4A, y sustituyendo el Ejemplo 27B por el Ejemplo 12B 1H RMN (300 M Hz, DMSO-de) d 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.98- 3.87 (m, 1 H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.69 (dd, J = 13.1 , 10.9 Hz, 1 H), 1.64-1.52 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M + H) + ; [a]23D +33.5° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 38 N-f(4R)-6-fluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- isoquinolin-8-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo 8-aminoisoquinolina (Combi-Blocks) por 5-aminoisoquinolina, y sustituyendo el Ejemplo 1D por el Ejemplo 16B. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J = 13.1 , 11.0 Hz, 1 H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/e 366 (M + H) ' .
Ejemplo 39 N-r(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- in-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea Ejemplo 39A 2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometoxi)croman-4-ona Se calentó un reactivo de Eaton (225 mL) a una temperatura de 70°C y se agregaron ácido 3-metilbut-2-enoico (28.1 g, 281 mmoles) y 3 - (t r if luorometoxi)fenol (25.0 g, 140 mmoles). Después de 30 minutos, se agregó ácido 3-metilbut-2-enoico adicional (1 equiv, 14 g) y se continuó con el calentamiento. Después de 30 minutos, se agregó reactivo de Eaton adicional (150 mL) y se continuó con el calentamiento durante 35 minutos. La solución oscura se enfrió y se vertió en hielo. La suspensión acuosa se extractó con Et20 (300 mL), y la porción orgánica se lavó con agua (75 ml_) y salmuera (50 mL). La porción orgánica se secó se filtró, se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11.7 g, 45.0 mmoles, 32%) en la forma de un sólido color blanco. MS (ESI) m/z 261 (M + H)'.
Ejemplo 39B (R)-7-(trifluorometoxi)-2,2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 39A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3 + ) m/z 262 (M + H) + .
Ejemplo 39C N-f(4 ?)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3.4-diriidro-2H-cromen-4- ¡n-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-¡nurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 39B por el Ejemplo 1 D. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.91 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H) 2.28-2.18 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1 H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NHg) m/z 435 (M + H),; [a]23D +6.2° (c 0.53, CH3OH) .
Ejemplo 40 N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-N'-isoquinolin-5-ilurea Se preparó el com uesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, sustituyendo el Ejemplo 39B por el Ejemplo 16B. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.92 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1 H), 5.08-4.99 (m, 1 H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.83 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; [a]23D +7.5° (c 0.45, CH3OH).
Ejemplo 41 N-r(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il1-N'-1 H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.02 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (t, J - 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.12-5.03 (m, 1 H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1 H), 1.90-1.81 (m, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (S, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + ; [a] 3D +21.4° (c 0.30, CH3OH) .
Ejemplo 42 N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(tri†luorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il1-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 42A l-(metoximetoxi) - 2- (trifluorometil) benceno Se enfrió una solución de 2-(tr¡fluorometil)fenol (12.0 g, 74.0 mmoles) en diclorometano (49 ml_) a una temperatura de 5°C, y se agregaron en forma de gotas ?/,/V-diisopropiletilamina (25.9 111L, 148 inmoles) y cloruro de metoximetilo (8.43 mL, 111 mmoles), manteniendo la temperatura interna en =15°C. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (250 mL) y se lavó con 2N HCI (2 x 50 mL), agua (50 mL), 2N NaOH (2 x 30 mL), agua (30 mL), y salmuera (30 mL). La parte orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (14.1 g, 68.4 mmoles, 92%) el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H) + .
Ejemplo 42B ácido 2-hidroxi-3- (trifluorometil) benzoico Una solución del Ejemplo 42A (14.1 g, 68.4 mmoles) en THF (68 mL) se enfrió a una temperatura de -20°C y se agregó lentamente n-butillitio (30.1 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 75.0 mmoles), manteniendo la temperatura en 0°C. Después de 70 minutos a una temperatura de -5 a 5°C, la mezcla de reacción fue enfriada a una temperatura de -20°C y se burbujeó gas C02 a través de la pasta color café, manteniendo la temperatura en <-10°C. La reacción fue desde una pasta color café hasta una solución color púrpura oscura, hasta una solución color amarilla. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió en forma adicional a una temperatura de -20°C y se trató con 2N HCI (68 ml_, 140 mmoles). Para facilitar la mezcla de reacción, se agregó HCI concentrado adicional (17 ml_, 5 equivalentes totales de 4M HCI). Después de 30 minutos, se agregó MTBE (70 ml_), y la parte orgánica se extractó con 2N NaOH (70 ml_) y agua (70 ml_). La capa acuosa se acidificó con 2N HCI (98 mL) y se extractó con diclorometano (2 x 140 mL). La parte orgánica se secó (Na2SO se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (14.8 g, 71.8 mmoles, 99%) en la forma de un sólido color amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H)\ Ejemplo 42C 1-(2-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)etanona Una solución del Ejemplo 42B (14.1 g, 68.4 mmoles) en THF (70 mL) se enfrió a una temperatura de 5°C y se agregó metillitio (133 mL de una solución 1.6M en Et20, 212 mmoles), manteniendo la temperatura en <20°C (adición lenta, generación de metano). Se elimina el baño de enfriamiento y después de 10 minutos, la mezcla de reacción se completó mediante LCMS. La reacción se enfrió a una temperatura de 10°C y EtOAc (140 mL) y se agregaron 2N HCI (140 mL). Las capas se dividieron y la parte orgánica se lavó con agua (70 mL) y salmuera (28 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró, para proporcionar el compuesto del título (14.0 g, 68.6 mmoles, 99%) en la forma de un aceite color naranja el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M + NH4) + .
Ejemplo 42D 2,2-dimetil-8-(trifluorometil)croman-4-ona Se agitó una solución del Ejemplo 42C crudo (13.9 g, 68.4 mmoles), metanol (140 mL), 2-propanona (10.1 mL, 137 mmoles), y pirrolidina (6.22 mi, 75.0 mmoles) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó EtOAc (430 mL) y la solución se lavó con agua (140 mL), 2N HCI (2 x 70 mL), agua (70 mL), 2N NaOH (2 x 70 mL), agua (70 mL), y salmuera (30 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (9.04 g, 37.0 mmoles, 54% de rendimiento general) en la forma de un sólido color crema. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + NH4)'.
Ejemplo 42E (f?)-8-(trifluorometil)-2,2-dimetilcroman-4-amina, sal de ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 42D de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1B, Ejemplo 1C, y Ejemplo 1 D. MS (DCI/NH3 + ) m/z 246 (M + H) + .
Ejemplo 42F N-f(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen-4- m-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 42E por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M + H) + ; [a]23D +14.0° (c 0.68, CH3OH).
Ejemplo 43 N-f(4R)-2,2-d¡metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- i ? - N 1 - i s o q u i n o I i n - 8 - i I u r e a Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, sustituyendo 8-aminoisoquinolina por isoquinolin-5 -amina, y sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 16B. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, 1H), 9.04 (S, 1 H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.21-8.15 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 5.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 ( M + H ) ' .
Ejemplo 44 N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(tri†luorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il1-N'-isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, sustituyendo el Ejemplo 42E por el Ejemplo 16B. 'H RMN (300 MHz, DMSO-tf6) d 9.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13-5.03 (m, 1 H), 2.27 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + ; [a]23D + 23.8° (c 0.65, CH3OH).
Ejemplo 45 N-f(4R)-2.2-dimetil-8-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H-cromen-4- il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 42E por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.02 (br s, 1H), 8.77 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.11-5.02 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + ; [a]23D +13.8° (c 0.45, CH3OH).
Ejemplo 46 N-f(4 ?)-2,2-dietil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in- l-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejem lo 46A 2.2-dietil-7-fluorocroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 - (4-f luoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 - (5-f luoro-2- hidroxifenil)etanona. MS (ESI) m/z 240 (M + NH4) \ Ejemplo 46B ( )-2,2-dietil-7-fluorocroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 46A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 46C N-í(4^)-2.2-diet¡l-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 46B por el Ejemplo 1 D. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.77-1.51 (m, 5H), 0.99-0.86 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D +1.0° (c 0.58, CH3OH) .
Ejemplo 47 N-r(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen-4- ¡ll-N'-f(7f?)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 42E por el Ejemplo 23B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.00-3.87 (m, 1 H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1 H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1 H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); S (ESI) m/z 435 (M + H) + ; [a]23D +28.2° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 48 N-[(4ft)-2.2-dietil-7-fluoro-3.4-di idro-2H-cromen-4-ill-N'- isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 sustituyendo el Ejemplo 46B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66-7.57 (m, 1 H), 7.39-7.33 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.66-6.56 (m, 1 H), 5.01-4.92 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1 H), 1.79-1.54 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) + ; [a]23D +8.8° (c 0.25, CH3OH).
Ejemplo 49 N-f(4/?)-2.2-dietil-7-(trifluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in- N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea Ejemplo 49A 2,2-dietil-7-(trifluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 - [2 - h i d r o x i - 4 -(trifluorometll)fen¡l]etanona (preparado como se describe en el Ejemplo 33A) por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (ESI) m/z 273 (M + H) ' .
Ejemplo 49B (R)-2,2-dietil-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 49A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 274 (M + H)'.
Ejemplo 49C N-í(4R)-2,2-dietil-7-(trifluorometih-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill- N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 1 D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 -7.22 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.09-4.99 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1 H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + ; [a]23D +8.6° (c 0.57, CH3OH).
Ejemplo 50 N-f(4 )-2.2-dietil-8-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Ejemplo 50A 2,2-dietil-8-fluorocroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 -(3-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 240 (M + NH„) + .
Ejemplo 50B (/?)-2,2-dietil-8-fluorocroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 50A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3 + ) m/z 224 (M + H) + .
Ejemplo 50C N-í(4 )-2.2-dietil-8-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 1 D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; [a]23D +7.2° (c 0.57, CH3OH).
Ejemplo 51 N-r(4/?)-2.2-dietil-7-(trifluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill- N'-isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M + H) + ; [a]23D +24.3° (c 0.14, CH3OH).
Ejemplo 52 N-f(4 )-2.2-dietil-8-fl oro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-r(7R)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 6.86 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.01-4.88 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1 H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.78-1.50 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 12.1 , 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M + H) + ; [a]23D +22.1 ° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 53 N-r(4R)-2,2-dimetil-7-(tri†luorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-N'-r(7R -7-hidroxi-5.6.7.8-tetrahidrona†talen-1 - i II urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 23B. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.08-4.95 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.00-3.86 (m, 1 H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.77 (dd, J = 13.0, 11.5 Hz, 1H), 1.67-1.51 (m, 1 H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M + H)'; [a]23o +34.8° (C 1.0, CH3OH).
Ejemplo 54 N-f(4ff)-2.2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-f(7R)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (S, 1 H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.83-6.70 (m, 2H), 4.96-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1 H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.72-1.47 (m, 6H), 0.88 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 ( M -i- H ) ' ; [a]23D +26.4° (c 1.0, CH3OH); MS (DCI/NH3) m/z 394(M + H) + ; [a]23D +8.8° (c 0.25, CH3OH).
Ejemplo 55 N-[(4R)-2.2-dietil-8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il)-N'-M - metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 55A 1-(me¾oximetoxi)-2-(trifluorometoxi) benceno Una solución de 2-(trifluorometiloxi)fenol (12.0 g, 67.4 mmoles) en diclorometano (45 mL) se enfrió a una temperatura de 5°C, y se agregaron en forma de gotas N,N-diisopropiletilamina (23.5 mL, 135 mmoles) y cloruro de metoximetilo (7.68 mL, 135 mmoles) manteniendo la temperatura interna en =15°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, posteriormente se diluyó con MTBE (250 mL) y se lavó con 2N HCI (2 x 50 mL), agua (50 mL), 2N NaOH (2 x 30 mL), agua (30 mL), y salmuera (30 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (13.9 g, 62.6 mmoles, 93%) el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M + H)4.
Ejemplo 55B ácido 2-hidroxi-3-(trifluorometox¡) benzoico Una solución del Ejemplo 55A (13.4 g, 60.3 mmoles) en éter dietílico (135 mL) se enfrió a una temperatura de -20°C y se agregó lentamente n-butillitio (26.5 mL de una solución 2.5 M en hexanos, 66.3 mmoles), manteniendo la temperatura en 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y la pasta color amarillo resultante se agitó durante 15 minutos. La reacción se enfrió a una temperatura de -25°C y se burbujeó gas C02 a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, manteniendo la temperatura en =-20°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición de agua (220 mL). La mezcla se acidificó con 5N HCI (pH 2) y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. El sólido color blanco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío durante 12 horas.
El producto seco de la reacción anterior, se disolvió en metanol (65 mL) y se agregó 5N HCI (26 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, posteriormente se concentró hasta un volumen de aproximadamente 30 mL. Las capas se dividieron y la parte acuosa se extractó con éter dietílico (25 mL). Las partes orgánicas combinadas se trataron con 2N NaOH (100 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se acidificó (pH 2) mediante la adición de 2N HCI (120 mL) y se extractó con diclorometano (2 x 120 mL). Las partes orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (10.3 g, 46.4 mmoles, 77%) en la forma de un aceite. MS (DCI/NH3) m/z 223 (M-i-H) ' .
Ejemplo 55C 1-(2-hidroxi-3-(trifluorometoxi)fenil)etanona Una solución del Ejemplo 55B (10.3 g, 46.4 mmoles) en THF (100 mL) se enfrió a una temperatura de -10°C y se agregó metillitio (90 mL de una solución 1.6M en Et20, 144 mmoles), manteniendo la temperatura en <0°C (adición lenta, generación de metano). Después de 90 minutos de agitación a una temperatura de 0°C, el análisis LCMS indicó la reacción completa. La reacción se enfrió a una temperatura de -5°C y se trató con EtOAc (140 mL) seguido de 2N HCI (100 mL) manteniendo la temperatura en =10°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se diluyó. La parte orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró, para proporcionar el compuesto del título (6.85 g, 31.1 mmoles, 67 %). MS (DCI/NH3) m/z 238 (M-1-NH4) '.
Ejemplo 55D 2,2-dietil-8-(trifluorometoxi)croman-4-ona Se agitó una solución del Ejemplo 55C (3.52 g, 16.0 mmoles) en metanol (35 mL) a temperatura ambiente y se agregaron 3-pentanona (3.39 mL, 32.0 mmoles) y pirrolidina (1.45 mi, 17.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C y se agitó durante 24 horas. Se agregó EtOAc (60 mL) y la solución se lavó con agua (35 mL), 2N HCI (2 x 25 mL), agua (25 mL), 2N NaOH (2 x 20 mL), agua (20 mL), y salmuera (20 mL). La parte orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0 a 25% EtO Ac/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3.07 g, 10.6 mmoles, 67% rendimiento) en la forma de un sólido color crema. MS (DCI/NH3) m/z 306 (M -?- N H4) ' .
Ejemplo 55E (f?)-8-(trifluorometil)-2,2-dimetilcroman-4-amina, Sal de ácido D-tartárico Una solución de éter metil ter-butílico (65 mL), (/?)-difenil(pirrolidin-2-il)metanol (279 mg, 1.01 mmoles), y complejo de borano-A/,A/-dietilanilina (4.70 mL, 26.4 mmoles) se calentó a una temperatura de 45°C. El Ejemplo 55D (6.35 g, 22.0 mmoles) en éter metil ter-butílico (60 mL) se agregó durante un período de 60 minutos a través de un embudo de adición. La reacción se agitó 15 minutos adicionales a una temperatura de 45°C; el análisis LCMS mostró una reacción completa. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 5°C y tratada con MeOH (100 mL), se agregó manteniendo la temperatura en <10°C (evolución H2). La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con MTBE (100 mL) y se lavó con 2 N HCI (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró y el residuo resultante (6.22 g) fue utilizado sin purificación adicional.
A una solución del (S)-2,2-dietil-8-(trifluorometoxi)croman-4-ol crudo (6.22 g, 21.4 mmoles) descrita anteriormente en THF (50 mL), se le agregó N,N-diisopropiletilamina (7.79 mL, 45.0 mmoles). La solución color amarillo resultante se enfrió a una temperatura de -40°C y se agregó anhídrido metanosulfónico (8.59 g, 49.3 mmoles). La mezcla de reacción se templó a una temperatura de -30°C y se agitó durante 1 hora. Se agregó azida de tetrabutilamonio (14.6 g, 51.4 mmoles) en la forma de un sólido a una temperatura de -30°C y la reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente. Se agregó MeOH (100 mL) seguido de 2N NaOH (30 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con MTBE (100 mL) y se lavó con 2N NaOH (30 mL), agua (30 mL), 2N HCI (2 x 30 mL), y agua (30 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró para proporcionar un residuo aceitoso (6.80 g), el cual se utilizó sin purificación adicional.
El ( )-4-az¡do-8-trifluorometox¡-2,2-dietilcroman descrito anteriormente se disolvió en MeOH (70 mL) y se colocó en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL. Se agregó 5% Pd-C (650 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a una temperatura de 50°C y 30 psi. Al momento de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de nylon y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso (6.10 g) el cual se utilizó sin purificación adicional.
La ( )-2,2-dietil-8-(trifluorometoxi)croman-4-amina cruda (6.10 g, 21.1 mmol) descrita anteriormente se disolvió en MeOH (60 mL), se agitó rápidamente a temperatura ambiente, y se trató con ácido D- (-) -tartárico (3.16 g, 21.1 mmol). Después de 15 minutos, se agregó MTBE (60 mL) y después de 20 minutos se comenzó a formar un sólido. La reacción se agitó durante otros 20 minutos, posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C y se agitó durante 20 minutos. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con MTBE (30 mL), y se secó en un horno de vacío durante 8 horas para proporcionar el compuesto del título (4.82 g, 11.0 mmol, 52% del Ejemplo 52D) en la forma de un sólido color blanco. MS (DCI/NH3) m/z 290 ( + H ) + .
Ejemplo 55F N-[(4R)-2.2-dietil-8-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2H-cromen-4- ¡n-N'-(1 -metil-1 H-¡ndazol-4-il)urea A un frasco de fondo redondo de 500 mL que contiene acetonitrilo (30 mL) se le agregó carbonato de ?/,?/'-disuccinílo carbonato (3.06 g, 12.0 mmol), el Ejemplo 1G (1.76 g, 12.0 mmol), y posteriormente piridina (0.435 mL, 5.38 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se trató con una solución del Ejemplo 55E (4.38 g, 9.97 mmol) en acetonitrilo (10 mL) seguido de A/,A/-diisopropiletilamina (4.38 mL, 9.97 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente se vertió en EtOAc (200 mL) y se lavó con 2 N NaOH (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), 2N HCI (2 x 50 mL), y salmuera (50 mL). La solución secó (Na2S04), se filtró, y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 25-80% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4.32 g, 9.34 mmol, 94%) en la forma de un sólido color crema. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 463 (M + H) ' ; [a]23? +17.5° (c 0.6, CH3OH).
Ejemplo 56 N-í(4 )-2.2-diet¡l-6-fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-¡n-N'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 35B por isoquinolin-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 16B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.64 (S, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz 1 H), 7.12 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.66 (S, 3H), 2.30-2.15 (m, 1 H), 1.78-1.50 (m, 5H), 0.96-0.77 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M + H) .
Ejemplo 57 N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'- isoquinolin-5-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.84-1.53 (m, 5H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + H)'; [a]23D +27.9° (c 0.51 , CH3OH) .
Ejemplo 58 N-í(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-1 H- indazol-4-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, utilizando el Ejemplo 2C y sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.01 (br s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1 H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); S (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + ; [a]23D +31.6° (c 0.76, CH3OH).
Ejemplo 59 N-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)-N'-[(4 )-8-(trifluoromet¡n-3,4- dihidro-2H-cromen-4-illurea Ejemplo 59A 8-(trifluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42D, sustituyendo paraf ormaldeh ido por 2-propanona. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M + NH4) + .
Ejemplo 59B Sal de ácido (R)-8-(trifluorometil)croman-4-amina, (f?)-2-hidroxi- 2-fenilacético Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 59A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B, Ejemplo 1C, y Ejemplo D. MS (DCI/NH3) m/z 218 (M + H)'.
Ejemplo 59C N-(1-metil-1 H-indazol-4-iM-N'-[(4 ?)-8- trifluorometil)-3.4- d¡hidro-2H-cromen-4-il1urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 59B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.61 (s, 1H), 8.00 (S, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33- 7.23 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.08- 4.91 (m, 1 H), 4.55-4.39 (m, 1 H), 4.37-4.23 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M + H) + ; [a] 3D +82.2° (c 0.55, MeOH).
Ejemplo 60 N-f(4/?)-2.2-dietil-6.8-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)-urea Ejemplo 60A 2,2-dietil-6,8-difluorocroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 -(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1-(5-fluoro-2-h¡droxifen¡l)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 258 (M + NH„)\ Ejemplo 60B (^?)-2,2-dietil-6,8-difluorocroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 60A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 242 (M + H)\ Ejemplo 60C N-[(4f?)-2.2-dietil-6.8-difluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡ll-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 60B por el Ejemplo 1 D. ? RMN (300 MHz, DMSO- 6) d 8.79 (s, 1 H); 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.37-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.98 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1 H), 1.90-1.49 (m, 5H), 0.90 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M + H) + ; [a]23D +14.0° (c 0.58, CH3OH).
Ejemplo 61 N-fí4fí)-6-fluoro-2.2-dipropil-3.4-dih¡dro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Ejemplo 61 A 2,2-dipropil-6-fluorocroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 4-heptanona por 3-pentanona. MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + NH ) ' .
Ejemplo 61 B (/?)-6-fluoro-2,2-dipropilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 61A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 252 (M + H) ' .
Ejemplo 61 C N-r(4f?)-6-fluoro-2,2-d¡prop¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1H, sustituyendo el Ejemplo 61B por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 8.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.81-6.74 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1 H), 1.78-1.26 (m, 9H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 425 (M + H) ' ; [a]23D + 15.0° (c 0.62, CH3OH).
Ejemplo 62 N-f(4 )-2.2-dietil-8-fluoro-3.4-di idro-2H-cromen-4-¡n-N'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 sustituyendo el Ejemplo 35B por isoquinolina-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.18 (s, 1H), 8.64 (S, 1 H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.85-1.53 (m, 5H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 408 (M + H) + .
Ejemplo 63 N-1 H-indazol-4-il-N'-fí4R)-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-ill urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 59B por el Ejemplo 1D. ? RMN (300 MHz, DMSO-c/5) d 13.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28-7.16 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1 H), 4.52-4.39 (m, 1 H), 4.35- 4.21 (m, 1H), 2.32-1.97 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + ; [a]23D +83.3° (c 0.61 , MeOH).
Ejemplo 64 N-isoQuinolin-5-il-N'-r(4f?)-8-(tr¡fluoromet¡n-3,4-clihidro-2H- cromen-4-il|urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17 sustituyendo el Ejemplo 59B por el Ejemplo 16B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1 H), 4.38-4.22 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 388 ( M + H ) ' ; [a]23D +78.9° (c 0.55, 1:1 CH2CI2-MeOH).
Ejemplo 65 N-r(4R)-6-fluoro-2.2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 65A 6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Una solución de 1 ,3-dif luoroacetona (4.90 g, 52.1 mmol), MeOH (100 ml_), y 1 - (5 -f I uo ro-2 - h id rox if e n i I) eta n o na (6.69 g, 43.4 mmol, Aldrich Chemical) se agitó a temperatura ambiente y se agregó pirrolidina (4.31 ml_, 52.1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 21 horas, posteriormente se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0% a 25% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (6.70 g, 29.1 mmol, 67%) en la forma de un aceite color café. MS (DCI) m/z 248 ( M + N H 4 ) " .
Ejemplo 65B (S)-6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Una solución de éter metil íer-butílico (25 mL), (R)-difenil(pirrolidin-2-il)metanol (685 mg, 2.70 mmol), y complejo de borano-N,N-dietilanilina (11.5 mL, 64.9 mmol) se calentó a una temperatura de 45°C. El Ejemplo 65A (12.5 g, 54.1 mmol) en éter metil /er-butílico (MTBE, 100 mL) se le agregó durante 70 minutos a través de un embudo de adición. Después de 15 minutos de agitación adicional a una temperatura de 45°C, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 10°C y se trató con MeOH (63 mL), manteniendo la temperatura en <15°C (evolución H2). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (125 mL) y se lavó con 2 N HCI (2 x 125 mL). Las capas acuosas combinadas se extractaron nuevamente con MTBE (65 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (65 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró, para proporcionar el compuesto del título (13.4 g, >100%) en la forma de un sólido color crema el cual se utilizó sin purificación adicional. El análisis del producto crudo mediante HPLC quirálica analítica (Chiralcel OJ 4.6 x 25 mm, 5% isopropanol/hexano, 23°C, 0.5 mL/min) indicó >98% ee. MS (DCI) m/z 233 (M + H) + .
Ejemplo 65C (R)-6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Una solución del Ejemplo 65B (54.1 mmol) en THF (190 ml_) se enfrió a una temperatura de <5°C. A esta solución se le agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (12.1 mL, 81.0 mmol) seguido de azida de difenilfosforilo (15.2 mL, 70.3 mmol), manteniendo la temperatura en <5°C (sin externó). Después de agitar durante 2 horas a una temperatura de <5°C, la mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (250 mi), se lavó con 2N NaOH (2 x 125 mL), salmuera (50 mL), 2N HCI (2 x 125 mL), y salmuera (50 mL). La parte orgánica se secó ( N a 2 S O 4 ) , se filtró, y concentró, para proporcionar (F?)-4-azido-6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman (14.6 g, >100%) en la forma de un aceite oscuro. El (R)-4-azido-6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman crudo en MeOH (300 mL) se agregó a 5% Pd-C (4.38 g) en una botella de presión de acero inoxidable de 500 mL. La mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de 50°C y 30 psi H2. Al momento de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró a través una membrana de nylon y se concentró. El residuo resultante se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI) m/z 232 (M + H)!.
Ejemplo 65D Sal de ácido D-tartárico (R)-6-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman- 4-amina Se concentró el Ejemplo 65C (54.1 mmol) en MeOH, se enjuagó con /'-PrOH. El aceite oscuro se diluyó con /'-PrOH (125 mL), se calentó a una temperatura de 50°C, y se agregó ácido D- (-) -tartárico (8.12 g, 54.1 mmol). La pasta se calentó a una temperatura de 70°C, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente durante 1 hora. La pasta color blanca se filtró y el sólido se lavó con /-PrOH (20 mL). El sólido color blanco se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C, para proporcionar el compuesto del título (15.7 g, 41.2 mmol, 76%). MS (DCI) m/z 232 ( + H)\ Ejemplo 65E N-r(4 )-6-fluoro-2.2-bis(fluorometil)3,4-dihidro-2H-cromen-4-in- A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Una pasta de 3-metilisoquinolin-5-amina (0.498 g, 3.15 mmol) en diclorometano (10 mL), y piridina (0.255 mL, 3.15 mmol) se enfrió a una temperatura de 5°C y se agregó en forma de gotas cloroformato de fenilo (0.395 mL, 3.15 mmol). La pasta color ama illo claro se agitó durante 10 minutos, posteriormente se agregaron diisopropilet i lamina (1.83 mL, 10.5 mmol) y el Ejemplo 65D (1.00 g, 2.62 mmol). La solución se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con 2N HCI (2 x 15 mL), salmuera (20 mL), 2N NaOH (2 x 15 mL), y salmuera (20 mL). La parte orgánica se secó (Na2SO„), se filtró, y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0-10% MeOH/CH2CI2, posteriormente 50% a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (758 mg, 1.82 mmol, 70%) en la forma de un sólido color crema. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4H), 5.1-5.0 (m, 1 H), 4.8-4.5 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + ; [a]23D +8.1° (c 0.57, CH3OH).
Ejemplo 66 N-(3-metilisoquinolin-5-il)-A/'-r(4 )-8-(trifluorometox¡)-3,4- dihidro-2 -/-cromen-4-il1urea Ejemplo 66A 1-(prop-2-iniloxi)-2-(trifluorometoxi)benceno A una solución de 2-trifluorometoxifenol (10.0 g, 56.1 mmol) en acetonitrilo (120 mL) se le agregó carbonato de potasio (9.31 g, 67.4 mmol) y bromuro de propargilo (80% en tolueno, 10.0 g, 7.70 mL, 67.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 días, posteriormente se diluyó con agua (150 mL) y se extractó con éter dietílico (300 mL). La capa orgánica se separó y concentró para obtener el compuesto del título (13.05 g) el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 1 H), 4.77 (d, J =2.4 Hz, 2 H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1 H).
Ejemplo 66B 1-(3-cloroprop-2-iniloxi) - 2- (trifluorometoxi) benceno A una solución del producto del Ejemplo 66A (13.0 g, 56.1 mmol) en acetona (200 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (8.99 g, 67.3 mmol) y acetato de plata (0.936 g, 5.61 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomó de una mezcla de éter dietílico y agua, y se filtró para eliminar las sales de plata. El filtrado se extractó con éter dietílico (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (75 mL) y concentraron para proporcionar el compuesto del título (12.85 g) el cual sé utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. ?? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30-7.24 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.01 (td, J =7.8, 1.4 Hz, 1 H), 4.77 (S, 2 H); MS (DCI) m/z 268 ( M + N H ) ' .
Ejemplo 66C 8 - (Trifluorometoxi) croman -4-ona Una solución del producto del Ejemplo 66B (12.8 g, 51.2 mmol) en etilenglicol (200 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, posteriormente se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extractó con éter dietílico (250 mL). La mezcla se dividió y la parte orgánica se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0% a 20% EtOAc/hexanos) para obtener el compuesto del título (3.62 g, 28% durante tres pasos). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.86 (dd, J =8.1 , 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H).
Ejemplo 66D (S) - 8- (trifluorometoxi) croman -4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 66C por el Ejemplo 1A. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.42-7.12 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.72-4.61 (m, 1 H), 4.35-4.19 (m, 2H), 2.11- 1.96 (m, 1 H), 1.95-1.83 (m, 1 H); MS (DCI) m/z 217 (M-H20) + .
Ejemplo 66E ( ) - 8- (trifluorometoxi) ero man-4-ami na Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1C, sustituyendo el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B. ' H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1 H), 4.39-4.15 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 1 H); MS (DCI) m/z 234 (M + H)\ Ejemplo 66F Sal de ácido D-tartárico, (fl)-8-(trifluorometoxi)croman-4-amina preparó el compuesto del título de acuerdo con procedimiento del Ejemplo 65D, sustituyendo el Ejemplo 66E por el Ejemplo 65C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13-6.95 (m, 1 H), 4.50-4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 1 H); MS (DCI) m/z 234 (M + H) + .
Ejemplo 66G N-(3-metilisoquinol¡n-5-il)-A/'-[(4R)-8-(trifluorometoxi)-3,4- dihidro-2/-/-cromen-4-il]urea Se enfrió en un baño de hielo una suspensión de 3-metilisoquinolin-5-amina (0.263 g, 1.66 mmol) y piridina (0.134 mL, 1.66 mmol) en diclorometano (6 mL). Se agregó lentamente una solución de cloroformato de fenilo (0.260 g, 0.209 mL, 1.66 mmol) en diclorometano (1 mL), y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 minutos antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (0.715 g, 0.966 mL, 5.53 mmol). Se agregó el Ejemplo 66F (0.530 g, 1.38 mmol), y la mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 0°C durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL), se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (5 mL) y el precipitado se filtró. El filtrado se trató con 1 N NaOH (5 mL) y se recolectó mediante filtración más del precipitado. Los sólidos se combinaron, se trituraron con agua, se recolectaron mediante filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título (298 mg, 52%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1 H), 4.49-4.38 (m, 1 H), 4.32-4.21 (m, 1 H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H); MS (DCI) m/z418 (M + H)~; [a] 3D +49.6° (c 0.50, 1 : 1 MeOH-CH2CI2).
Ejemplo 67 A/-[(4 )-8-fluoro-2,2-dipropil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-N'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejemplo 67A 2,2-dipropil-8-fluorocroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 -(3-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y 4-heptanona por 3-pentanona. MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + NH4) + .
Ejemplo 67B (f?)-8-fluoro-2,2-dipropilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 67A de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1 B y Ejemplo 1C. MS (DCI/NH3) m/z 252 (M + H) + .
Ejemplo 67C N-r(4/?)-8-fluoro-2,2-dipropil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-/V'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 67B por el Ejemplo 1 D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.87 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1 H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.0 Hz, 1 H), 1.73-1.28 (m, 8H), 1.02- 0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 425 (M + H)\ Ejemplo 68 N-f(4/:?)-8-fluoro-2,2-dipropil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-iH-N'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5 sustituyendo el Ejemplo 35B por isoquinolina-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 67B por el Ejemplo 1C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.63 (S, 1 H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 20.6, 9.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 5.07-4.93 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.85-1.25 (m, 7H), 0.98-0.81 (m, 6H); MS (ESI) m/z 436 (M + H) + .
Ejemplo 69 N-r(4f?)-7-cloro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-/\/,-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 69A 7-cloro-2,2-dietilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A, sustituyendo 1 -(4-cloro-2-h¡droxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M + NH4)T.
Eiemplo 69B (R)-7-cloro-2,2-dimetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1B y 1C, sustituyendo el Ejemplo 69A por el Ejemplo 1A.
Ejemplo 69C Sal de ácido D-tartárico, (f?)-7-cloro-2,2-dimetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D, sustituyendo el Ejemplo 69B por el Ejemplo 65C. MS (DCI/N H3) m/z 240 (M + H) + .
Ejemplo 69D N-f(4/:?)-7-cloro-2,2-d¡etil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 69C por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.03-4.91 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.80-1.49 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 0.97-0.84 (m, 6H); MS (ESI) m/z 424 (M + H) + .
Ejemplo 70 ?/-1 /-/-indazol-4-il-/V,-r(4^)-8-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il) urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2D, sustituyendo el Ejemplo 66F por el Ejemplo 1 D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.33-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.00 (app t; J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (app q, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.54-4.33 (m, 1 H), 4.25 (ddd, J = 11.4, 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 2.25-1.97 (m, 2H); MS (DCI) m/z 393 (M + H)'; [a]23D + 65.0° (c 0.54, 1 :1 MeOH-CH2CI2) .
Ejemplo 71 N-f(4 )-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'-r(7S)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-inurea A una suspensión de carbonato de di(N-succinimidilo) (807 mg, 3.15 mmol) en acetonitrilo (10 ml_) se le agregó una solución del Ejemplo 3B (490 mg, 3.00 mmol) disuelta en acetonitrilo (10 ml_) y piridina (0.254 ml_, 3.15 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, posteriormente se agregó el Ejemplo 46B (670 mg, 3.00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y /V,A/-diisopropiletilamina (1.572 mL, 9.00 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc (300 mL). La parte orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1.5N (200 mL), agua (200 mL), y salmuera (200 ml_), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente: 50% a 100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1.05 g, 2.54 mmol, 85% rendimiento) en la forma de un polvo color beige. 1H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.78-6.69 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.95-4.83 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.93- 1.82 (m, 1 H), 1.74-1.47 (m, 6H), 0.89 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M + H)'; [a]23D +20.7° (c 1.0, CH3OH) .
Ejemplo 72 A/-r(4 )-6-fluoro-2,2-dipropil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-in-A/'- f(7f?)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3C, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 61 B por el Ejemplo 1 D. H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.89-6.70 (m, 2H), 4.86 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.97-3.85 (m, 1 H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 1.92-1.84 (m, 1 H), 1.74-1.46 (m, 5H), 1.44-1.22 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 441 (M + H) + .
Ejemplo 73 N-r(4R)-2.2-dietil-6-fluoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-/V'-[(7S)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il1urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 71 , sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 46B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.08-6.93 (m, 4H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.96-4.82 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1 H), 2.91-2.63 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.4, 7.5 Hz, 1 H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.93-1.81 (m, 1 H), 1.74-1.46 (m, 6H), 0.88 (dt, J = 12.3, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M + H) + ; [a]23D +30.9° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 74 N-r(4 )-2,2-dietil-7-fluoro-3.4-dihidro-2H-chromen-4-ill-A/'-f(7R)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iMurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 71 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 7.4, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.78- 6.68 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90- 2.63 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.5 Hz, 1 H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.75-1.48 (m, 6H), 0.89 (at, J = 10.1 , 7.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 ( M + H ) ; [a]23D +14.5° (c 1.0, C H 3 O H ) .
Ejemplo 75 N-ff4/?)-7-cloro-2.2-dietil-3.4-dihidro-2/- -cromen-4-il1-A/'-ff7 ?)-7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrona†talen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 69C por el Ejemplo 12B. ' H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.96-4.84 (m, 2H), 4.13-3.88 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 39.5, 5.8 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 0.95-0.83 (m, 6H); MS (DCI) m/z 429 ( M + H ) + .
Ejemplo 76 N-[(4^¾-7-cloro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-A/,-f(7S)-7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 4A, y Ejemplo 69C por el Ejemplo 12B. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.06- 6.91 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.96-4.84 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1 H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J - 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.00-0.83 (m, 6H); MS (DCI) m/z 429 (M + H) + .
Ejemplo 77 N-r(4f?)-2,2-diet¡l-8-(trifluoromet¡n-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill- ?G - ( 1 -metil-1 H-indazol-4-il)urea Ejem lo 77 A 2,2-dietil-8-(trifluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 42D sustituyendo 3-pentanona por 2-propanona. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M + H) + .
Ejemplo 77B (S)-2.2-dietil-8-(trifluorometincroman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 77A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 292 (? + ??4)'· Ejemplo 77C ( )-2,2-dietil-8-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 77B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 274 (M + H)'.
Ejemplo 77D N-rí4f?)-2,2-dietil-8-(trifluoromet¡n-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill- A/'-(1 - metil-1 H-indazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 H, sustituyendo el Ejemplo 77C por el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (app t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.14-4.93 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.84 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H); S (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + ; [ci]23D +24.0° (c 0.55, CH3OH).
Ejemplo 78 N-r(4 )-7-cloro-2,2-diet¡l-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4-ill-A/'-(1- metil-1 H-indazol-4-il)-urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55F, sustituyendo el Ejemplo 69C por el Ejemplo 55E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 8.75 (s, 1 H), 8.04 (d, J - 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J - 8.3 Hz, 1 H), 5.00-4.91 (m, 1 H), 4.00 (S, 3H), 2.19 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1 H), 1.78-1.53 (m, 5H), 0.95-0.83 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 413 (M + H); [a]23D +2.0° (c 0.64, CH3OH) .
Ejemplo 79 N-(1 -metil-1 H-indazol-4-¡n-A/'-r(4 )-8-(trifluorometoxi)-3,4- d¡hidro-2/--cromen-4-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55, sustituyendo el Ejemplo 66F por el Ejemplo 55E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 8.61 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05-6.85 (m, 2H), 4.98 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1 H), 4.42 (ddd, J = 9.7, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 407 (M + H) + ; [a]23D +67.1 ° (c 0.56, 1 :1 CH3OH-CH2CI2) .
Ejemplo 80 N-r(4f?^-2.2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- in-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E, sustituyendo el Ejemplo 39B por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J - 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 5.06-4.99 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J = 12.9, 10.9 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/ H3) m/z 444 (M + H) ' ; [a]23D +7.8° (c 0.5, CH3OH).
Ejemplo 81 N-(3-cloroisoquinolin-5-il)-A/'-r(4 )-2.2-dietil-8-fluoro-3,4- dihidro-2/-/-cromen-4-Mlurea Ejemplo 81 A 3-cloroisoquinolina Una mezcla de 1 ,3-dicloroisoquinolina (5.00 g, 25.2 mmol), fósforo rojo, (1.72 g, 55.5 mmol), y ácido hidriódico (10.5 mL, 58.1 mmol) en ácido acético (25 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo, y la solución resultante se llevo a un pH de 7 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 10 N. La solución se extractó con diclorometano (2 x 50 mL), y las capas orgánicas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución con 10% EtOAc/hexanos) para proporcionar 1.01 g (24%) del compuesto del título. MS Ejemplo 81 B 3-cloro-5-nitroisoquinolina A una solución de Ejemplo 81A (1.00 g, 6.11 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (24 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de nitrato de potasio (0.655 g, 6.48 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (6.48 mL). La reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, posteriormente se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo. El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar 1.29 g (100%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 208 (M + H) + .
Ejemplo 81 C 3-cloroisoquinolin-5-amina Una solución del Ejemplo 81 B (10 mg, 0.048 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) se agregó a Ra-Ni humedecido con (30.0 mg, 0.511 mmol) y se expuso a gas de hidrógeno en 30 psi. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C durante 15 minutos. Después de la filtración, la solución se concentró para producir 0.84 g (76%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 179 (M + H) + .
Ejemplo 81 D A/-(3-cloroisoauinolin-5-il¾-A/'-r(4 )-2.2-dietil-8-fluoro-3,4- dihidro-2H-cromen-4-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 81C por isoquinolin-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 1C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70-7.61 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 20.2, 9.6 Hz, 2H), 6.91 (ddd, J = 13.0, 12.3, 6.7 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.87-1.52 (m, 5H), 1.03-0.78 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + H)'; [a]23D +14.8° (c 0.53, CH3OH).
Ejemplo 82 N-f(4^)-2.2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-ill-A/'- isoquinolin-8-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E, sustituyendo 8-aminoisoquinolina por 3-metilisoqumolin-5-amina y sustituyendo el Ejemplo 46B por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-dB) d 9.51 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 (td, J = 6.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 5.03-4.92 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 394 (M + H)'; [a]23D +11.0 ° (c 0.54, CH3OH).
Ejemplo 83 N- (4^)-2,2-dietil-8-fluoro-3.4-dihidro-2/-/-cromen-4-il]-A/'- isoquinolin-8-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E, sustituyendo 8-aminoisoquinolina por 3-metilisoquinolin-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 65D. ¾H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 9.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6, 1H), 8.19 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 5.7, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21-7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.88-1.52 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI + ) m/z 394 ( -?-?)'; [a]2JD +24.0° (c 0.53, MeOH).
Ejemplo 84 N-f( R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in- A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 84A 7-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 - (4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (AMRI) por 1 - (5-fluoro-2-h¡droxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + NH4) + .
Ejemplo 84B (S)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 84A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M + H) + .
Ejemplo 84C (/?)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 84B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M + H) + .
Ejemplo 84D Sal de ácido D-tartárico, (R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman- 4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 84C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M + H)'.
Ejemplo 84E A/-[(4 )-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill- /V'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 84D por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.69-8.66 (br s, 1 H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.08-5.01 (m, 1 H), 4.72-4.74 (m, 2H), 4.56-4.58 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H); MS (DCI/vH3) m/z 432 (M + H) + ; [a]23D +1.3° (c 0.55, CH3OH).
Ejemplo 85 N-í(4f?)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- ill-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 85A 8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 -(3-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 248 ( M + N H 4 ) .
Ejemplo 85 B (S)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil) croman - 4-ol Se p eparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 65A. MS (DCI) m/z 233 (M + H) + .
Ejemplo 85C (F?)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 85B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + H) + .
Ejemplo 85D Sal de ácido D-tartárico. (f?)-8-f luoro-2,2- bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 85C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + H) + .
Ejemplo 85E A/-[(4R)-8-fiuoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- il1-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 85D por el Ejemplo 65D. ? RMN (300 MHz, DMSO-rie) d 9.19 (s, 1 H), 8.68 (S, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.09-6.88 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1 H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1 H), 1.99-2.11 (m, 1 H); MS (DCI/NHg) m/z 416 (M + H) '; [a]23D +3.2° (c 0.65, CH3OH).
Ejemplo 86 A/-r(4F?)-2,2-dietil-6-†luoro-3.4-dihidro-2H-cromen-4-in-A/'-(1 - metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 86A 1-metilisoquinolin-5-amina Se disolvió 1 -metil-5-nitroisoquinolina (de acuerdo con la Publicación de Rathe lot, P. y asociados, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 503-508) (2.19 g, 11.64 mmol) en metanol (20 ml_) y tetrahidrofurano (20 mL) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL a la cual se le agregó 5% Pd-C (0.438 g, 4.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo 30 psi de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través una membrana de nylon y los volátiles se evaporaron in vacuo. El sólido color grisáceo resultante se trituró con 1:1 hexanos-CH2CI2 (50 mL) y el compuesto del título (1.62 g, 10.24 mmol, 88%) se recolectó en la forma de un sólido color crema. MS (DCI/NH3) m/z 159 (M + H) + .
Ejemplo 86B A/-r(4 )-2,2-d¡etil-6-fluoro-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-ill-A/'-(1- metilisoqu¡nolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E, sustituyendo el Ejemplo 86A por 3-metilisoquinolm-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 26B por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz 1 H), 7.12 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1 H), 5.03-4.92 (m, 1 H), 2.89 (S, 3H), 2.20 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1 H), 1.76-1.50 (m, 5H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 408 (?-?-?)'; [a]23D +40.0° (c 0. 50, CH3OH).
Ejemplo 87 A/-r(4f?)-2,2-bis(fluorometil)-8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-ill-/V'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 87A 2,2-bis(fluorometil)-8-(trifluorometoxi)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 A sustituyendo el Ejemplo 55C por 1 -(5-f luoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + NH„) + .
Ejemplo 87B A/-f(4f?)-2,2-bis(fluorometil)-8-(trifluorometoxi)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 87A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + H)\ Ejemplo 87C (/:?)-2,2-bis(fluorometin-8-(trifluorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 87B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M + H) + .
Ejemplo 87D Sal de ácido D-tartárico, (ff)-2,2-bis(fluoromet¡l)-8- (trifluorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M + H)'.
Ejemplo 87E N-[(4f?)-2,2-bis(fluorometil)-8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il1-/V'-('3-metílísoquínolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 87D por el Ejemplo 65D. ? RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1 H), 8.32-8.18 (m, 1 H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.26 (m, 2H), 7.06 (ddd, J = 20.1 , 12.2, 5.3 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 14.5, 9.5 Hz, 1 H), 4.83-4.68 (m, 2H), 4.68-4.51 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (dd, J = 13.9, 5.9 Hz, 1 H), 2.18-1.93 (m, 1H); MS (DCI/vH3) m/z 482 (M + H) + ; [a]23D +8.9° (c 0.53, CH3OH).
Ejemplo 88 N-f(4 )-2.2-bis(fluoroinetil)-8-(trifluorometoxi)-3.4-d¡hidro-2H- cromen-4-il]-/\/'-(1-rnetil-1 H-indazol-4-¡nurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55F, sustituyendo el Ejemplo 87D por el Ejemplo 55E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.12-1.90 (m, 1 H); MS (DCI/NHg) m/z 471 (M + H) + ; [a]23D +5.8° (c 0.65, CH3OH).
Ejemplo 89 N-[(4/?)-7-fluoro-2.2-bis(fluorometih-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- ilj-A/'-[(7 )-7-hidroxi-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1-il1urea Ejemplo 89A 7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 - (4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS Ejemplo 89B (S)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 89A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H)\ Ejemplo 89C (R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometiQcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 89B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + H) + .
Ejemplo 89D Sal de ácido D-tartárico, (ff¾-8-fluoro-2.2- bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 89C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 232 (?-?-?)'.
Ejemplo 89E A-[(4F?)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-A/W(7/?)-7-hidroxi-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-1-iMurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 89D por el Ejemplo 23B. H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.84 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.63-4.50 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 421 (M + H) + ; [a]23D +12.1° (c 1.0, CH3OH) .
Ejemplo 90 N-(3-am¡noisogumolm-5-il)- V'-í(4/:?)-2,2-dimetil-7- (trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il1urea Ejemplo 90A N-fisoquinolin-3-il)acetamida Se agregó anhídrido acético (5.92 mL, 62.6 mmol) a una suspensión de isoquinolin-3-amina (3.01 g, 20.9 mmol) y trietilamina (3.18 ml_, 23.0 mmol) en CH2CI2 (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 3.5 horas, posteriormente los volátiles se evaporaron in vacuo. El residuo fu obtenido con tolueno y se concentró in vacuo (3 x 25 mL) para proporcionar el compuesto del título (3.89 g) en la forma de un sólido color amarillo. Este material, el cual se encontró también que contiene cantidades de ácido acético, fue utilizado sin purificación adicional. 1 H RMN (300 MHz, D SO- 6) d 10.58 (s, 1H), 9.13 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1 H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 90B N-(5-nitroisoqumolin-3-il)acetamida Se enfrió una solución de A-(isoquínolin-3-il)acetamida (3.89 g, 20. 9 mmol) en H2S04 concentrado (40 mL) a una temperatura de 0°C y se agregó lentamente en porciones dura te 10 minutos nitrato de potasio sólido (2.53 g, 25.1 mmol). Después de agitar durante 1 hora a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (50 g), y se neutralizó con una solución NH4OH concentrada. El sólido color amarillo resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en el horno de vacío a temperatura ambiente durante 48 horas. Este material se trituró con 1 :1 CH3OH-CH2CI2, se recolectó mediante filtración, se lavó con CH2CI2, y se secó bajo vacío. Esto proporcionó 4.14 g del compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo con aproximadamente una pureza de 60%. MS (ESI+) m/z 232 ( + H ) ' .
Ejemplo 90C 1-(5-aminoisoquinolin-3-il)acetam¡da Se hidrogenó el Ejemplo 90B (2.40 g, 10.4 mmol) en 60 psi de hidrógeno con 10% Pd/C (240 mg) en metanol (200 ml_) durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de gel de sílice y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con 5% MeOH/CH2CI2) para proporcionar un sólido color naranja. Este material se trituró con Et20, y el sólido se recolectó mediante filtración al vacío, y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50°C durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título (1.59 g, 7.90 mmol, 44%) en la forma de un sólido color café claro. ? RMN (300 MHz, DMSO-of6) d 10.42 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.13 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 202 (M + H) ' .
Ejemplo 90D ( )-A/-(5-(3-(2,2-dimetil-7-(trifluorometil)croman-4- il)ureido)isoquinolin-3-il)-acetamida Se agregó en forma de gotas cloroformato de fenilo (0.170 mL, 1.33 mmol) a una mezcla de Ejemplo 90C (268 mg, 1.33 mmol) y piridina (0.110 mL, 1.33 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a una temperatura de 0°C. Después de 10 minutos, la mezcla gruesa se diluyó con THF (5 mL), y posteriormente se agregó diisopropiletilamina (0.770 mL, 4.44 mmol), seguido de Ejemplo 33B (441 mg, 1.11 mmol) en la forma de un sólido, todo en una porción. El baño de enfriamiento fue eliminado y la reacción se agitó durante 2 horas, y posteriormente se agregó 1:1 CH2CI2-THF (5 mL) y la agitación continuo durante 27 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con una solución NaOH acuosa 2 N, dando como resultado una emulsión intratable. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc (125 mL) y se separó de la fase acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución NaOH acuosa 2N (20 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró, y concentró in vacuo. El producto crudo se suspendió en EtOAc (15 mL), y posteriormente se trituró con 1 :1 Et20-hexanos. El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con 1 : 1 Et20-hexanos, y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 50°C durante 30 minutos para producir el compuesto del título (515 mg, 1.09 mmol, 98 % rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. MS (ESI + ) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 90E A/-(3-aminoisoquinolin-5-ih-A/'-r(4ff)-2.2-dimetil-7- (tr¡fluorometil)-3,4-d¡hidro-2 --cromen-4-il1urea Una mezcla de Ejemplo 90D (505 mg, 1.07 mmol) y NaOH (428 mg, 10.7 mmol) en MeOH (10 ml_) y H20 (3.5 mL) se calentó a una temperatura de 85°C. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con mínimo MeOH y posteriormente agua, y se secó en el horno de vacío a una temperatura de 50°C durante 4 horas para proporcionar el compuesto del título (238 mg, 0.553 mmol, 52% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.14-5.00 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.82 (dd, J = 13.1 , 11.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 431 (M + H) + ; [a]23D +35.7° (c 0.61 , CH3OH).
Ejemplo 91 A/-f(4f?)-8-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-il]- A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Eiemolo 91A 8-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 -(3-cloro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + NH4) + .
Ejemplo 91 B (S)-8-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 91A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M + H) + .
Ejemplo 91 C (R)-8-cloro-2,2-b¡s(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 91 B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M + H) + .
Ejemplo 91 D Sal de ácido D-tartárico, ( )-8-cloro-2,2-bis(fluorometil)croman- 4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo Ejemplo 91C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M + H)'.
Ejemplo 91 E N-[(4f?)-8-cloro-212-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-ill- N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 91D por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d 9.20 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.42- 7.32 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.06 (ddd, J = 13.6, 10.7, 2.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; [a]23D +14.0° (c 0.70, CH3OH) .
Ejemplo 92 A/-f(4 )-2,2-bis(fluorometin-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-ill-A/'-(1-metil- H-indazol-4-il)urea Ejemplo 92A 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometoxi fenil)etanona Una solución de 1-(2-metoxi-4- (trif luorometoxi)fenil)etanona (17.8 g, 76.0 mmol) en CH2CI2 (178 ml_) se enfrió a una temperatura de -25°C y se agregó en forma de gotas tricloruro de boro (91.0 ml_ de una solución de 1.0 M en CH2CI2, 91 mmol) manteniendo la temperatura interna en = - 180 C . Después de la adición, el análisis mediante LC S indicó la reacción completa. La mezcla de reacción se vertió en hielo (75 g) y se dividió. La capa orgánica se lavó con agua (50 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró para proporcionar 16.2 g (73.6 mmol, 97 % rendimiento) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + NH4) + .
Ejemplo 92B 2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometoxi)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo el Ejemplo 92A por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + NH,,) ' .
Ejemplo 92C (S)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometoxi)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 92B por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + H)\ Ejemplo 92D (R)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 92C por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M + H) + .
Ejemplo 92E Sal de ácido D-tartárico, (f?)-2,2-bis(fluorometil)-7- (trifluorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 92D por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 315 (M + H)'.
Ejemplo 92F A/-[(4R)-2,2-bis(fluorometin-7-(trifluorometoxi)-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il1-A/-f1-metil-1 H-¡ndazol-4-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55F, sustituyendo el Ejemplo 92E por el Ejemplo 55E. H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d 8.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.02-5.11 (m, 1 H), 4.81-4.57 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 471 (M + H) + ; [a]23D +2.9° (c 0.56, CH3OH) .
Ejemplo 93 N-f (4 )-2,2-bis(fluorometin-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2L - cromen-4-ill-A/'-isoquinolin-8-ilurea Ejemplo 93A 2.2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 33A sustituyendo 1 ,3-difluoroacetona por acetona. MS (DCI/NH3) m/z 298 (M + NH„) + - Ejem lo 93 B (S)-2.2-bis(fluoromet¡n-7-(trifluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 93A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 283 (M + H) + .
Ejemplo 93C (f?)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 93B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 93D Sal de ácido D-tartárico, (R)-2,2-b¡s(fiuorometil)-7- (trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 93C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + H) + .
Ejemplo 93E A/-r(4R)-2.2-bis(fluorometin-7-(trifluorometin-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il]-A/'-isoquinolin-8-ilurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E, sustituyendo 8-aminoisoquinolina por 3-metilisoqumolin-5-amina, y sustituyendo el Ejemplo 93D por el Ejemplo 65D. H R N (300 MHz, DMSO-c 6) d 9.52 (s, 1 H), 9.06 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.15-2.02 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 452 (M + H)1; [a]23D +21.9° (c 0.79, CH3OH).
Ejemplo 94 A/-[(4/:?)-2,2-dimetil-8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- il -/\/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejem lo 94A 2,2-dimetil-8-(trifluorometoxi)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo el Ejemplo 55C por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona y utilizando el propan-2-ona.
S (DCI/NHg) m/z 278 (M 1 NH4) '.
Ejemplo 94B (S)-2,2-dimetil-8-(trifluorometoxi)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 94A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M + H)1.
Ejemplo 94C (f?)-2,2-dimetil-8-(trifluorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 C sustituyendo el Ejemplo 94B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + H)'.
Ejemplo 94D Sal de ácido D-tartárico, (f?)-2,2-dimetil-8- (trifiuorometoxi)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 94C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + H) + .
Ejemplo 94E A/-r(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometoxi)-3.4-dih¡dro-2/--cromen-4- il]-A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 94D por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.12-5.02 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; [ct]23D +16° (c 0.65, CH3OH) .
Ejemplo 95 N-r(4/?)-7-fluoro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-in-A/'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 23B por. el Ejemplo 65D. ? RMN (300 MHz, D SO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40- 7.34 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 380 (?-?-?)'; [a] 3D +4.4 0 (c 0.45, CH3OH).
Ejemplo 96 A/-[(4R')-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/--cromen-4- ill-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 89D por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 14.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.08-1.96 (m, 1H); MS (ESI + ) m/z 416 (M + H) + ; [a]23D +3.7° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 97 N-r(4 )-7-cloro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 97A 7-cloro-2,2-dimetilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo 1 - (4-cloro-2-hidroxifenil)etanona por 1 - (5-f I u o ro- 2- h i d roxif en i I ) eta n o n a . MS (DCI/NH3) m/z 228 (M + NH„) + .
Ejemplo 97B (/:?)-7-cloro-212-d¡met¡lcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1 B y 1C, sustituyendo el Ejemplo 97A por el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H)\ Ejemplo 97C Sal de ácido D-tartárico, (f?)-7-cloro-2,2-dtmetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D, sustituyendo el Ejemplo 97B por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 212 (M + H)\ Ejemplo 97D /V-ff4^)-7-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2 -cromen-4-in-A/'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 97C por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.06-4.94 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.79 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 396 (M + H) + ; [a]23D +9.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 98 A/-f(4/?)-6.8-difluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-in-A/'- (3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 16B por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.24- 7.15 (m, 1 H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.86 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + ; [a]23D +24° (c 0.50, CH3OH) .
Ejemplo 99 N-f(4;c?)-8-fluoro-2.2-dimetil-7-(trifluorometil)-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il1-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 99A 2-f luoro - 1 - (metoximetoxi) - 3- (trifluorometil) benceno Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 42A, sustituyendo 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenol por 2-(trifiuorometil)fenol. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.66-7.54 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
Ejemplo 99B Ácido 3-fluoro-2-hidroxi-4-(trifluorometil) benzoico Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 42B, sustituyendo el Ejemplo 99A por el Ejemplo 42A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1 H).
Ejemplo 99C 1-(3-fluoro-2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)etanona Se preparó el compuesto del título tal como se describe en el Ejemplo 42C, sustituyendo el Ejemplo 99B por el Ejemplo 42B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.86 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3H).
Ejemplo 99D 8-fluoro-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, Ejemplo 99C por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 280 (M + NH ) '¦ Ejemplo 99E ( )-8-fluoro-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1B y 1C, sustituyendo el Ejemplo 99D por el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H)'.
Ejemplo 99F Sal de ácido D-tartárico. (fi)-8-fluoro-2,2-dimetil-7- (trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D, sustituyendo el Ejemplo 99E por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H) + .
Ejemplo 99G A/-f(4f?)-8-fluoro-2.2-d¡metil-7-(tr¡fluoromet¡n-3,4-dihidro-2/-/- cromen-4-ill-A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 99F por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-rJe) d 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30-7.21 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (S, 3H), 2.27 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.50 (S, 3H), 1.37 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H) + ; [a]23D + 30.2° (c 0.58, MeOH).
Ejemplo 00 Sal de clorhidrato, N- \ (4 R ) -8- f er- b u ti I -3 , 4-d i h i d ro-2H-cro m e n -4- ill-A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 100A 1 - fe r-butil-2-(prop-2-i ni loxi) benceno A una solución de 2- (fer-butil)fenol (21.0 g, 140 mmol) y bromuro de propargilo (18.8 mL, 168 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se le agregó carbonato de potasio (23.3 g, 168 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extractó éter dietílico (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar 23.7 g (90%) del compuesto del título, el cual se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.26-7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94-6.86 (m, 1 H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.34 (s, 9H).
Ejemplo 100B 1-rer-butil-2-(3-cloroprop-2-iniloxi)benceno A una solución de Ejemplo 100A (22.2 g, 118 mmol) en acetona (300 mL) se le agregó N-clorosuccinimida (18.8 g, 141 mmol) y acetato de plata (1.96 g, 11.7 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió, y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se tomó en una mezcla de agua (125 mL) y éter dietílico (125 mL), y se filtró para eliminar las sales de plata no disueltas. El filtrado se extractó con éter dietílico (150 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mL) y se concentraron para producir 26.9 g del compuesto del título crudo, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 240 (? + ??„) + · Ejemplo 100C 8-fer-butilcroman-4-ona Se calentó el Ejemplo 100B (26.9 g, 118 mmol) en etilenglicol en reflujo (300 mL) durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (100 mL), y se extractó con éter dietílico (2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 N (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente, 0% a 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 205 (M + H) ' .
Ejemplo 100D (f?)-8-fer-butilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1 B y 1C, sustituyendo el Ejemplo 100C por el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 206 (M + H)1.
Ejemplo 100E Sal de clorhidrato, N- [ (4 R ) - 8- 1 er- b uti I-3 , 4-d i h i d ro -2 H-crom e n -4- i I] - N ' - ( 3 - m e t i I i s o q u i n o I i n - 5 - i I ) u r e a Se suspendió 3-metilisoquinolin-5-amina (0.949 g, 6.00 mmol) en CH2CI2 (20 mL). Se agregó piridina (0.485 mL, 6.00 mmol) y la reacción se enfrió a una temperatura de 0°C en un baño de hielo-agua. Se agregó cloroformato de fenilo (0.754 mL, 6.00 mmol) y la reacción se dejo en agitación durante 15 minutos. Se agregó N, A/-diisopropiletilamina (1.747 mL, 10.00 mmol), seguido del Ejemplo 100D (1.03 g, 5.00 mmol) en CH2CI2 (10 mL). La reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL), se lavó con 1N NaOH (2 x 15 mL), agua (15 mL), y salmuera (2 mL). La parte orgánica se secó (MgS04), se filtró, y concentró. El residuo se tomó en EtOAc (20 mL) y se trató con 1N HCI (5 mL), lo cual dio como resultado la formación de un precipitado color amarillo. Este precipitado se recolectó mediante filtración y se secó durante la noche en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.68 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.86-7.77 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.4,5.1 Hz, 1 H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); M S (DCI/NH3) m/z 390 (M + H)'; [a]ZÓ0 +87.6° (c 0.50, MeOH).
Ejemplo 101 A/-[(4/:?)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2 -cromen-4-ill-/V'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 101 A 2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65 A, sustituyendo 1-(2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 230 (? + ??4)'.
Ejemplo 101 B (S)-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 101A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 215 (M + H)'.
Ejemplo 101 C ( ?)-2,2-bis(fluoromet¡l)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 101 B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H)'.
Ejemplo 101 D Sal de ácido D-tartárico, (ff)-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 101C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M + H)'.
Ejemplo 101 E N-f(4/?)-7-cloro-2,2-bisrfluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡n- N'-(3-met¡l¡soquinolin-5-M)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 101 D por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, D SO-d5) d 9.19 (s, 1 H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.07-4.98 (m, 1 H), 4.74-4.72 (br s, 2H), 4.58-4.56 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 1.99 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H)"; [a]23D +38.5° (c 0.50, MeOH).
Ejemplo 102 N-f(4/?)-7-bromo-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ilj-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 102A 7-bromo-2,2-bis(fluoromet¡ncroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 - (4-bromo-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 308 (M + NH„) + .
Ejemplo 102B (S)-7-bromo-2,2-bis(fluorometil)criroman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 102A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 293 (M + H) + .
Ejemplo 102C (f?)-7-bromo-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 102B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M + H) + .
Ejemplo 102D Sal de ácido D-tartárico, (ff)-7-bromo-2,2- bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 102C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M + H)\ Ejemplo 102E N-r(4 )-7-bromo-2,2-bis(†luorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 102D por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.06- 1.96 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 477 (M + H) + ; [o]23o +14.5° (c 0.60, MeOH).
Ejemplo 103 N-r(4 )-7-cloro-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill- \/'-f(7S)- 7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , y sustituyendo el Ejemplo 97C por el Ejemplo 23B. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.98-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (cid, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.71 (dd, J = 13.0, 11.2 Hz, 1 H), 1.66-1.51 (m, 1 H), 1.40 (s. 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 401 (M + H) + ; [a] 3D +29.4° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 104 A/-f(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-il]- A/'-[(7S)-7-hidroxi-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il|urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 84D por el Ejemplo 12B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (S, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.01-4.92 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.72 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 1H), 2.92-2.61 (m, 3H), 2.40-2.27 (m. 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M + H) ; [a]23D +8.9° (c 0.54, CH3OH).
Ejemplo 105 N-[(4 )-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/--cromen-4-ill- /V'-í(7f?)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - i ? urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 84D por el Ejemplo 23B. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.06- 7.00 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.99-4.94 (m, 1 H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1 H). 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 437 (M + H) + ; [a]23D +4.7° (c 0.40, CH3OH).
Ejemplo 106 N-(3-aminoisoauinolin-5-il)-A/ -[(4/?)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-cromen-4-il1urea Ejemplo 106A (fi)-/\/-(5-(3-(2.2-dime†il-7-†luorocroman-4-il)ureido)isoquinolin- 3-il)acetamida Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90D, sustituyendo el Ejemplo 23B por el Ejemplo 33B. MS (DCI/NH3) m/z 421 (M + H) + .
Ejemplo 106B /V-(3-aminoisoquinolin-5-il)-A/'-r(4f?)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-cromen-4-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90E sustituyendo el Ejemplo 106A por el Ejemplo 90D. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J - 7.5 Hz, 1 H), 4.99-4.94 (m, 1 H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M + H) + ; [a]230 +5.8° (c 0.40, CH3OH).
Ejemplo 107 A/-[(4 )-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3.4-dihidro-2/-/-cromen-4- ¡l1-A/'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7l8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 85D por el Ejemplo 23B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.07-4.98 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 1 H), 2.89-2.65 (m, 3H), 2.38 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.66-1.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 421 (?-? ?)'; [a]23D +8.1° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 108 N-í(4R)-8-cloro-7-fluoro-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2/--cromen-4-ill- A/'-r(7 )-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - i II urea Ejemplo 108A 7-f luoro-2,2-dimetilcroman-4-ilcarbamato de (ff)-fer-butilo Se agitaron a temperatura ambiente el Ejemplo 23B (8.02 g, 14.84 mmol), THF (80 ml_) y trietilamina (4.14 imL, 29.7 mmol) y se agregó BOC20 (6.89 mL, 29.7 mmol). La pasta color blanco resultante se calentó a una temperatura de 50°C. Después de 110 minutos, la mezcla de reacción se enfrió y concentró y se agregó éter metil-terbutílico (160 mL). La mezcla de reacción se dividió, y la parte orgánica se lavó con agua (40 mL), 2N HCI (40 mL), y salmuera (20 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04) y se concentró, para proporcionar el compuesto del título (8.47 g, 28.7 mmol, 97% rendimiento). MS (ESI + ) m/z 295 ( + ).
Ejemplo 108B (ff)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina Una solución de Ejemplo 108A (4.00 g, 13.5 mmol) en THF (40 mL) se enfrió a una temperatura de -70°C y se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 11.38 mL, 28.4 mmol) en <-50°C. La mezcla se enfrió nuevamente a una temperatura de -70°C y se agregó ter-butóxido de potasio (14.9 mL, 14.9 mmol) a una temperatura de <-65°C. Después de 90 minutos, se agregaron n-butil litio (0.5 equiv, 2.7 mL) y ter-butóxido de potasio (0.5 equiv, 6.8 mL) adicionales, junto con THF (20 mL) para facilitar la agitación de la pasta gelatinosa. Después de 1 hora, se agregó hexacloroetano (3.07 mL, 27.1 mmol) (temperatura interna de -45°C); LCMS mostró una conversión limpia completa al producto. La reacción se extinguió mediante la adición de 2N HCI (60 mL), se diluyó con éter metil ter-butílico (40 mL), y se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
Se calentaron a una temperatura de 50°C el 8-cloro-7-fluoro-2,2-dimet¡lcroman-4-ilcarbamato de (R)-ter-butilo crudo (4.47 g, 13.5 mmol), MeOH (36 mL), y HCI concentrado (4 mL). Después de 2 horas, se observó mediante LCMS la desprotección completa. La mezcla de reacción se enfrió, se agitó durante 8 horas, posteriormente se diluyó con éter metil-ter-butílico (60 ml_) y agua (40 mL). La mezcla se dividió y la capa se orgánica se extractó con agua (50 mL). La capa acuosa se hizo base con 2N NaOH (40 mL) y se extractó con diclorometano (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron, y concentraron para proporcionar el compuesto del título (2.87 g, 12.50 mmol, 92 % rendimiento). MS (ESI + ) m/z 230 (M + H) + .
Ejemplo 108C A -f(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4-ilT- A/'-r(7 )-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 108B por el Ejemplo 23B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (S, 1 H), 7.27 (ddd, J = 8.7, 6.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.04-6.92 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1 H), 4.85 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 1 H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M + H)'; [a]23D +18° (c 0.53, CH3OH).
Ejemplo 109 N-f(4 )-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-iH- A/'-r(7S)-7-hidroxi-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-1 - i II urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 108B por el Ejemplo 23B. ' H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) d 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.63 (S, 1 H), 7.28 (ddd, J = 8.7, 6.4, 1.0 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.91-5.01 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.98-3.89 (m, 1 H), 2.65-2.89 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 2H), 1.68-1.50 (m, 1 H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M + H) + ; [d]23D +20° (c 0.65, CH3OH).
Ejemplo 110 /V-r(4^)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-in- A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 108B por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (S, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 1 H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (?-?-?)'; [a]23D +18° (c 0.74, CH3OH).
Ejemplo 111 A/-f(4R)-7-fluoro-2,2,8-trimetil-3,4-di idro-2H-cromen-4-in-/\/'-(3- metilisoqu¡nolin-5-il)urea Ejemplo 111 A (R)-7-fluoro-2,2,8-trimetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 108B sustituyendo yoduro de metilo por hexacloroetano. MS (DCI/NH3) m/z 210 (M + H)\ Ejemplo 111 B N-r(4R)-7-fluoro-2.2.8-trimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 111 A por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M + H) + ; [a]23D +11.0° (c 0.76, CH3OH).
Ejemplo 112 A/-f(4/:?)-2,2-b¡s(fluorometil)-7-ítrifluorometil)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il]-A/'-r(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1- illurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 93D por el Ejemplo 23B. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.1 , 1.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.13-4.99 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1 H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.42- 2.29 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 1 H); MS (ESI + ) m/z 471 (M + H)'; [a]23D +24.4° (c 1.0, CH3OH) .
Ejemplo 113 A/-r(4^)-7.8-difluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'- (3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 113A Acetato de 2,3-difluorofenilo A una solución de 2,3-difluorofenol (30.0 g, 231 mmol) y piridina (18.6 mL, 231 mmol) en diclorometano (230 mL) a una temperatura de 0°C, se le agregó cuidadosamente cloruro de acetilo (16.4 mL, 231 mmol). La reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con diclorometano (100 mL), se lavó con ácido hidroclórico acuoso 1N (2 x 50 mL) y salmuera (75 mL), y se concentró para producir 41.0 g (100%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 190 ( M + N H 4 ) '¦ Ejemplo 113B 1-(3,4-difluoro-2-hidroxifenil)etanona A una pasta de tricloruro de aluminio (30.8 g, 231 mmol) en dicloroetano (25 mL) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de gotas una solución del Ejemplo 113A (41.0 g, 231 mmol) en dicloroetano (25 mL). Después de que se completó la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a una temperatura de 0°C y la reacción se extinguió mediante la adición de agua. La mezcla resultante se extractó con diclorometano (2 x 75 mL). La capa orgánica se lavó con agua (40 mL) y salmuera (60 mL), y concentró para producir 35.8 g (90%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 190 (M + NH4) + .
Ejemplo 113C 7,8-difluoro-2,2-dimetilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A, sustituyendo el Ejemplo 113B por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 230 (M + NH4) + .
Ejemplo 113D ( )-7,8-difluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con los procedimientos de los Ejemplos 1B y 1C, sustituyendo el Ejemplo 113C por el Ejemplo 1A. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 113E Sal de ácido D-tartárico, (f?)-7,8-difluoro-2,2-dimettlcroman-4- am i na Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D, sustituyendo el Ejemplo 113D por el Ejemplo 65C. S (DCI/NH3) m/z 214 (M + H)'.
Ejemplo 113F A/-í(4fí)-7,8-difluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ill-A/'- (3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 113E por el Ejemplo 65D, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (S, 1 H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1 H), 5.08-4.98 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + ; [a]23D +17.1° (c 0.68, CH3OH).
Ejemplo 114 A/-rf4R^7.8-difluoro-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-cromen-4-¡n-/V'- [(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il]urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 113E por el Ejemplo 23B. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 1 H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1 H), 4.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1 H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1 H), 2.36 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz 1H), 1.65-1.50 (m, 1 H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 403 ( IVh- H ) ' ; [a]23D +24.1 ° (c 0.62, CH3OH).
Ejemplo 15 A/-r(4f?)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4- ill- A/'-ffZ )- 7 -hidroxi- 5,6,7,8 -tet ra hidronaft alen- 1 - i II urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31 , sustituyendo el Ejemplo 4A por el Ejemplo 3B, y sustituyendo el Ejemplo 39B por el Ejemplo 23B. H R N (300 MHz, DMSO-d5) d 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.91 (ddd, J - 8.5, 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.86 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1 H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1 H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.93-1.82 (m, 1 H), 1.73 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1 H), 1.66-1.50 (m, 1 H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI + ) m/z 451 (M + H) + ; [a]23D +23.0° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 116 /V-[(4/^)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-diriidro-2/-/-cromen-4- in-A/'-r(7S)-7-hidro i-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 31, sustituyendo el Ejemplo 39B por el Ejemplo 23B. ? RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.61 (S, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.01-4.87 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1 H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J - 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J - 13.3, 6.1 Hz, 1 H), 1.93- 1.81 (m, 1 H), 1.73 (dd, J = 13.2, 11.1 Hz, 1 H), 1.67-1.51 (m, 1 H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 451 (M + H) + ; [ctl23o +27.1 ° (c 1.0, CH3OH).
Ejemplo 117 A/-(8-fluoro-2,2-dimetil-7-piperidin-1 -il-3,4-dihidro-2/- -cromen-4- il)-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 117 A 8-†luoro-2,2-dimetil-7-(piperidin-1 -iQcroman-4-ona A una solución del Ejemplo 113B (5.16 g, 30.0 mmol) en piridina (20 mL) se le agregó piperidina (5.94 mL, 60.0 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron acetona (4.63 mL, 63.0 mmol) y pirrolidina (1.240 mL, 15.00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción posteriormente fue enfriada y concentrada. El residuo se tomó en éter dietílico (150 mL), se lavó con agua (50 mL), hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 x 25 mL), y se concentró para producir 5.02 g (60%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M + H) + .
Ejemplo 117 B Oxima de O-metilo de (£)-8-fluoro-2,2-dimetil-7-(piper¡din-1 - ¡l)croman-4-ona A una solución del Ejemplo 117A (5.02 g, 18.1 mmol) en piridina (20 mL) se le agregó clorhidrato de O- metilhidroxilamina (1.81 g, 21.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se concentró. El residuo se tomó en éter dietílico (100 mL), se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), y se concentró para producir 5.55 g (100%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 307 ( + H) ' .
Ejemplo 117 C 8-fluoro-2,2-dimetil-7-(piperidin-1-il)croman-4-amina Una solución del Ejemplo 117B (5.55 g, 18.1 mmol) en amonia 7M en metanol (250 mL) se agregó a Ra-Ni humedecido con agua (27.8 g, 473 mmol) y se expuso a gas de hidrógeno en 30 psi. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de l filtración, la solución se concentró. El residuo se tomó en éter dietílico (75 mL) y se extractó con ácido hidroclórico 1 N (2 x 50 mL). Los extractos ácidos combinados se hicieron básicos con NaOH acuoso al 50%, y se extractaron dos veces con éter dietílico (2 x 150 mL). Los extractos de éter dietílico fueron combinados, secados ( N a 2 S O 4 ) , filtrados, y concentrados para producir 3.80 g (75%) del compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 279 (M + H) + .
Ejemplo 117D A/-(8-fluoro-2,2-dimetil-7-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2 -/-cromen-4- il)-A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 117C por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.6 Hz, 1 H), 1.70-1.47 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (DCI) m/z 463 (M + H) + .
Ejemplo 118 A/-[(4 )-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4- ¡H-/V'-(3-metilisoquinol¡n-5-inurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 33B por el Ejemplo 65D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (d, J - 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (S, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 430 (M + H) + ; [a]23D +2.4° (c 0.20, CH3OH).
Ejemplo 119 N-r(4 )-8-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4-ill-A/-(3- metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 20B por el Ejemplo 65D. ? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (dd, J 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-6.85 (m, 4H), 5.10-5.01 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1 H), 2.00-1.80 (m, 1 H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 380.
Ejemplo 120 /V-f(4 )-6.8-difluoro-2.2-bis(fluorometil)-3.4-dihidro-2H-cromen- 4-il]-N-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 120A 6,8-difluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65A sustituyendo 1 -(3,5-difluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(5-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M + NH<,) + .
Ejemplo 120B (S)-6,8-difluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 120A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 251 (M + H) + .
Ejemplo 120C (f?)-6,8-difluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 120B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 250 (M + H) + .
Ejemplo 120D Sal de ácido D-tartárico, (f?)-6.8-difluoro-2,2- bis(fluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 120C por el Ejemplo 65C. MS (DCI/NH3) m/z 250 (M + H)'.
Ejemplo 120E A/-[(4 )-6,8-difluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2/-/-cromen- 4-¡ll-/V'-(3-metilisoqu¡nol¡n-5-¡l)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 65D. H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d 9.19 (s, 1 H), 8.70 (S, 1H), 8.23 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.76-7.75 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.13-5.03 (m, 1 H), 4.83-4.52 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 1.4 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 250 (M + H) + .
Ejemplo 121 A/-r(2 .4 )-7-cloro-2-(fluoromet¡n-2-metil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-in-A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 121 A 7-cloro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-ona Se agitaron a temperatura ambiente 1 -(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (10.2 g, 59.8 mmol), MeOH (100 ml_), fluoroacetona (5.00 g, 65.8 mmol), y pirrolidina (5.44 mi, 65.8 mmol). Después de 3 días, LCMS mostró la reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (250 mL), se lavó con agua (100 mL), 2N HCI (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), 2N NaOH (2 x 50 mL), y salmuera (2 x 50 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título (12.9 g, 56.4 mmol, 94% rendimiento) en la forma de un aceite color café. MS (DCI/NH3) m/z 246 (M + NH4) + .
Ejem lo 121 B Una solución del Ejemplo 121A (13.0 g, 56.8 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulf inamida (10.3 g, 85.0 mmol), 2-metiltetrahidrofurano (130 mL), y tetraetoxititanio (47.6 mL, 227 mmol) se calentó a una temperatura de 70°C. Después de 5 horas, se observó aproximadamente el 70% de la conversión mediante LCMS. Se agregaron 0.5 equivalentes adicionales de (R)-2-metilpropano-2-sulfinimida y la reacción se agitó con calentamiento continuo durante 12 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de -10°C y se agregó borohidruro de sodio (4.30 g, 114 mmol). La reacción se dejo templar gradualmente a temperatura ambiente durante un período de 2 horas. Se agregó a temperatura ambiente otros 0.5 equivalentes de borohidruro de sodio. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a una temperatura de <5°C y se agregó ácido cítrico acuoso al 10% (100 mL); la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas, posteriormente se diluyó con MTBE (300 mL). Las capas se dividieron y la parte orgánica se lavó con agua (75 ml_) y salmuera (75 ml_). La parte orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (elución de gradiente, 20% a 100% EtO Ac/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (13.9 g, 41.5 mmol, 73% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H) + .
Ejemplo 121 C Sal de clorhidrato, (4ff)-7-cloro-2-(fluorometi0-2-metilcroman-4- amina Se agitó a temperatura ambiente una pasa color amarillo del Ejemplo 121 B (26.18 g, 78.0 mmol) en MTBE (120 mL) y se agregó HCI en metanol, formado a partir de la adición de cloruro de acetilo (11.2 mL, 157 mmol) al metanol (28.6 mL, 706 mmol) a una temperatura de <5°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró; el precipitado se recolectó y se lavó con MTBE. El sólido color crema resultante se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 213 (M-NH3) + .
Ejemplo 121 D A-f(4^)-7-cloro-2-(fluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4- ill-/V'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 121C por el Ejemplo 65D. MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 121 E N-f(2/?, R)-7-cloro-2-(fluorometin-2-metil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il]-A/'-(3-metilisoquinolin-5il)urea Se disolvió Ejemplo 121D en un volumen mínimo de metanol, cargado en una columna quirálica Chiralpak AD-H (30 cm ID x 250 cm columna, 20 mg/inyección), y se eluyó con metanol y dióxido de carbono supercrítico a una temperatura de 25°C (rango de flujo -50 mL/min). Se recolectó el primer pico de elución (tiempo de retención = 13.6 min) y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99.4% ee. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.85-6.79 (m, 2H),'6.63 (br s, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1 H), 4.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 1.9 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 122 N-r(2S.4ff)-7-cloro-2-(fluorometin-2-metil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il]-A/'-(3-met¡lisoquinolin-5-il)urea Se disolvió el Ejemplo 121D en un volumen mínimo de metanol, cargado en una columna quirálica Chiralpak AD-H (30 cm ID x 250 cm columna, 20 mg/inyección), y se eluyó con metanol y dióxido de carbono supercrítico a una temperatura de 25°C (rango de flujo -50 mL/min). Se recolectó el último pico de elución (tiempo de retención = 15.0 min) y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color crema en 99.1% ee. ? RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 5.21-5.31 (m, 1 H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.12-4.46 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.76-1.84 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 2.2 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 414 (M + H)\ Ejemplo 123 N-r(4 -7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2/-/-cromen-4-ill-A '- 6- fluoro-3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 123A N-(4-fluorobencilo)-1 ,1-dimetoxipropan-2-amina Se agitaron a temperatura ambiente 4-f luorobencilamina (3.00 ml_, 26.2 mmol), acetal de dimetil de aldehido pirúvico (3.11 ml_, 26.2 mmol), DCE (87 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (7.79 g, 36.7 mmol). Después de 14 horas, la reacción se completó según se indicó mediante LCMS. A la mezcla de reacción se le agregó K3P04 acuoso al 30% (pH = 14; 60 mL). Las capas se dividieron y la capa acuosa se extractó con EtOAc (2 x 50 mL), y se lavó con salmuera (60 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título (5.83 g, 25.7 mmol, 98% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 228 (M + H) + .
Ejemplo 123B 6-fluoro-3-metilisoquinolina Se agregó en forma de gotas ácido clorosulfónico (17.2 mL, 257 mmol) enfriado a una temperatura de -10°C y Ejemplo 123A (5.83 g, 25.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C (temperatura interna) durante 10 minutos, posteriormente se enfrió y se vertió en hielo. La suspensión acuosa se extractó con MTBE (50 mL), y la capa acuosa se neutralizó con 2N NaOH (precaución: reacción exotérmica) y se extractó con EtOAc (2 x 30 mL). La parte orgánica se lavó con salmuera (40 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título (2.80 g, 17.37 mmol, 678% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 162 ( M + H ) " .
Ejemplo 123C 6-fluoro-3-metil-5-nitroisoquinolina Se trató ácido sulfúrico (13.5 mL, 253 mmol) con el Ejemplo 123B (2.79 g, 17.3 mmol). La pasta se enfrió a una temperatura de -10°C y se agregó nitrato de potasio (0.913 mL, 19.0 mmol) en cinco porciones ¡guales a una temperatura entre -5°C y -10°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se agregó hidróxido de sodio (26.4 mL, 505 mmol) se le agregó (precaución: reacción exotérmica), y la suspensión se extractó con EtOAc (30 mL). La parte orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró. La purificación a través de cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente: 20% a 100% EtO Ac/hexanos) produjo el compuesto del título (1.44 g, 6.98 mmol, 40% rendimiento) en la forma de un sólido color amarillo. MS (DCI/NH3) m/z 207 (M + H) + .
Ejemplo 123D 5-am¡no-6-fluoro-3-metilisoquinolina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 86A, sustituyendo el Ejemplo 123C por 1 -metil-5-nitroisoquinolina. MS (DCI/NH3) m/z 177 ( M + H ) + .
Ejemplo 123E 2,2,2-tricloro-N-(6-fluoro-3-metilisoquinolin-5-il)acetamida Se enfrió a una temperatura de -10°C una solución del Ejemplo 123D (410 mg, 2.33 mmol) en acetonitrilo (8 ml_), y piridina (0.471 m!_, 5.82 mmol) y se agregó en forma de gotas anhídrido tricloroacético (0.553 ml_, 3.03 mmol) a una temperatura entre -5°C y -10°C. Se agregó agua (16 ml_) en forma de gotas proporcionando una pasta color blanca. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C durante 8 horas para proporcionar el compuesto del título (646 mg, 2.009 mmol, 86% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 321 ( M + H ) \ Ejemplo 123F (S)-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 23A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 198 (M + H) + .
Ejemplo 123G (/?)-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 123F por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 196 (M + H) + .
Ejemplo 123H Sal de ácido (R)-7-fluoro-2,2-d¡met¡lcroman-4-amina (2S.3S1- 2,3-dihidroxisuccínico Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65D sustituyendo el Ejemplo 123F por el Ejemplo 65C y sustituyendo ácido (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccínico por ácido D- (-) -tartárico. MS (DCI/NH3) m/z 196 (M + H) + .
Ejemplo 123 J N-f(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3.4-d¡hidro-2H-cromen-4-il1-A/'-(6- fluoro-3-metilisoquinolin-5-il)urea Se calentaron a una temperatura de 100°C el Ejemplo 123E (700 mg, 2.18 mmol), el Ejemplo 123H (706 mg, 1.31 mmol), y carbonato de potasio (903 mg, 6.53 mmol) en DMF (7 ml_). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MTBE (20 ml_), y se lavó en secuencias con agua (10 ml_), salmuera (10 mL), 10% KH2P04 (3 x 7 mL), salmuera (5 mL), 2N NaOH (5 mL), y salmuera (5 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (elución de gradiente, 0% a 10% MeOH CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (551 mg, 1.39 mmol, 64% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.82-6.73 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1 H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 ( M -i- H ) ' .
Ejemplo 124 N-í(25,4/?)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2 -- cromen-4-ill-A/'-(3-metil¡soquinolin-5-il)urea Ejemplo 124A 7-cloro-2-(difluorometil)-2-metilcroman-4-ona Se agitaron a temperatura ambiente durante 45 horas 1-(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (8.07 g, 47.3 mmol), MeOH (81 mL), 1 , 1 -difluoroacetona (4.89 g, 52.0 mmol), y pirrolidina (4.30 mi, 52.0 mmol), a una temperatura de 35°C durante 7 horas, posteriormente a una temperatura de 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con MTBE (75 mL), posteriormente se lavó con agua (40 mL), 2N HCI (2 x 25 mL), salmuera (20 mL), 2N NaOH (2 x 20 mL), y salmuera (2 x 20 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título (9.78 g, 39.7 mmol, 84% rendimiento) en la forma de un aceite color café. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + NH4)\ Ejemplo 124B Se calentó a una temperatura de 75°C una solución del Ejemplo 124A (9.78 g, 39.7 mmol), (ft)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7.21. g, 59.5 mmol), 2-metiltetrahidrofurano (100 mL), y tetraetoxititanio (433.3 mL, 159 mmol). Después de 7 horas, la reacción se enfrió a una temperatura de -30°C y se agregó borohidruro de sodio (3.00 g, 79.0 mmol). El frasco de reacción se envolvió con una lámina de aluminio y se dejo templar gradualmente a temperatura ambiente con agitación continua durante un período de 12 horas. La reacción se enfrió a una temperatura de <5°C y se agregó ácido cítrico acuoso al 10% (200 mL); la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas, posteriormente se diluyó con MTBE (300 mL). Las capas se dividieron y la parte orgánica se lavó con agua (75 mL). La capa acuosa se extractó nuevamente con MTBE (75 mL) y las partes orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mL). La parte orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y concentró para proporcionar el compuesto del título, una mezcla de diastereómeros que se utilizó sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + .
Ejemplo 124C Sal de ácido D-tartárico, (4R)-7-cloro-2-(d¡fluorometil)-2- metilcroman-4-amina Se agitó a temperatura ambiente una pasta color amarillo del Ejemplo 124B (13.97 g, 39.70 mmol) en MTBE (140 mL) y se agregó HCI en metanol, formado a partir de la adición de cloruro de acetilo (5.65 mL, 79.0 mmol) al metanol (14.5 mL, 357 mmol) a una temperatura de <5°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró; el precipitado se recolectó y se lavó con MeOH/MTBE al 10% (2 x 10 mL). El sólido color crema resultante se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C y se utilizó sin purificación subsecuente.
Se calentaron a una temperatura de 70°C ácido D-(-)-tartárico (5.33 g, 35.5 mmol) e isopropanol (90 mL), y la solución de la (4f?)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metilcroman-4-amina cruda (8.80 g, 35.5 mmol) procedente de la reacción anterior en isopropanol (45 mL) fue agregada en 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con isopropanol, y se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C durante 6 horas para proporcionar el compuesto del título (10.7 g, 26.9 mmol, 76% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z Ejemplo 124D A/-f(2S,4/?)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-in- V'-(3-metilisoQuinolin-5-il)urea Paso A: Se agitó el Ejemplo 124C (2.00 g, 5.03 mmol) en TBE (10 ml_) y K3P04 al 30% (10 ml_). La mezcla se agregó a un embudo de separación y se dividió. La parte orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó (Na2S0 ), se filtró, y concentró. El residuo resultante se redisolvió en acetonitrilo (4 mL) y se trató con diisopropiletilamina (1.84 mL, 10.6 mmol).
Paso B: En un frasco separado, se enfrió a una temperatura de 10°C una pasta color amarillo claro de 3-metilisoquinolin-5-amina (0.835 g, 5.28 mmol), acetonitrilo (20 mL), y piridina (0.183 mL, 2.26 mmol). Se agregó en forma de gotas cloroformato de fenilo (0.695 mL, 5.53 mmol) a una temperatura entre -5°C y -10°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla a una temperatura de -5°C se le agregó en forma de gotas la solución preparada en el Paso A. La mezcla de reacción se dejó templar gradualmente a temperatura ambiente con agitación continua durante un período de 1.5 horas. Se agregó lentamente agua (12 mL) hasta que persistió una pasta. La mezcla se añejó durante 30 minutos y los sólidos se recolectaron posteriormente mediante filtración y se lavó con acetonitrilo-agua 5:3. El sólido color blanco se secó en un horno de vacío a una temperatura de 60°C durante 6 horas para proporcionar el compuesto del título (1.48 g, 3.43 mmol, 68% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 124E A/-r(2S.4F?)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3.4-dihidro-2 V- cromen-4-ill-A'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se disolvió el Ejemplo 124D en un volumen mínimo de metanol, cargado en una columna quirálica Chiralpak AD-H (30 cm ID x 250 cm columna, 20 mg/inyección) , y se eluyó con metanol y dióxido de carbono superen' tico a una temperatura de 25°C (rango de flujo -50 mL/min). El último pico de elución (tiempo de retención = 14.8 min) se recolectó y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (351 mg, 0.813 mmol, 24% rendimiento) en la forma de un sólido color crema en 99.5% ee. 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.70 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.24(t, J = 64.6 Hz, 1 H), 5.03-5.09 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 1.99-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 3H); MS (DCI/NHg) m/z 432 (M + H)'.
Ejemplo 125 A-f(4/:?)-2.2-dimetil-7-ftr¡fluorometin-3,4-dihidro-2H-cromen-4- iH-N'-(6-fluoro-3-metilisoquinolin-5-il)urea Se calentaron el Ejemplo 123E (0.411 g, 1.278 mmol), Ejemplo 33B (0.5053 g, 1.278 mmol), DMF (4.1 ml_), y K2C03 (0.707 g, 5.11 mmol) en un baño de aceite a una temperatura de 100°C. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (15 mL) y MTBE (10 ml_), se lavó con KH2P04 acuoso al 10% (2 x 15 mL), salmuera (10 mL), 2N NaOH (10 mL), y salmuera (10 mL). La parte orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y concentró. La mezcla fue mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente 20% a 90% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 0.633 mmol, 50% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.23 (s, 1 H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.09-4.99 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.83 (m, 1 H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 126 N-r(2R,4 )-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2/-/- cromen-4-¡ll-A/'-(3-rrtet¡lisoquinolin-5-il)-urea Ejemplo 126A 8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 121A, sustituyendo 1 -(3-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona. MS (DCI/NH3) m/z 230 (M + NH4) + .
Ejemplo 126B (4S)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 126A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + NH4) + .
Ejemplo 126C (2/?,4S)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-ol Se agitaron a temperatura el Ejemplo 126B (2.00 g, 9.34 mmol) y THF (20 mL) y se agregó lentamente a y una temperatura de <28°C ter-butóxido de potasio (14.0 mL, 14.0 mmol). Después de 2 horas, la reacción se diluyó con MTBE (20 mL), se lavó con NH4CI acuoso saturado (2 x 10 mL), se secó (Na2S04), se filtró, concentró. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice (elución de • gradiente: 0% a 50% EtO Ac/hexanos) produjo el compuesto del título (905 mg, 4.22 mmol, 45.3% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + NH,)'.
Ejemplo 126D (2f?,4f?)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 126C por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H) + .
Ejemplo 126E Sal de ácido D-tartárico, (2R.4 )-8-fluoro-2-(fluorometil)-2- metilcroman-4-amina Se calentaron isopropanol (10 mL) y ácido D-(-) -tartárico (0.617 g, 4.11 mmol) a una temperatura de 70°C y se agregó el Ejemplo 126D (0.876 g, 4.11 mmol) en isopropanol (5 mL). La pasta color blanco se enfrió lentamente a temperatura ambiente, y los sólidos se recolectaron mediante filtración y se lavaron con isopropanol. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a una temperatura de 40°C durante 10 horas para proporcionar el compuesto del título (1.15 g, 3.17 mmol, 77% rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + NH„-H20) + .
Ejemplo 126F N-r(2 ,4 )-8-fluoro-2-(fluorometin-2-metil-3,4-dihidro-2H- cromen-4-il1-/V'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 126E por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.66 (S, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 5.19-5.04 (m, 1 H), 4.54 (dd, J = 64.6, 2.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.57-1.26 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H)'.
Ejemplo 127 N-r(2 ,4R)-2-(fluoromet¡h-2-metil-7-ftrifluorometil)-3,4-dihidro- 2H-cromen-4-il -A '-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 127A 2-(fluorometil)-7-(trifluorometil)-2-met¡lcroman-4-ona Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 33A, sustituyendo f luoroacetona por acetona. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M + H) + .
Ejemplo 127B (4S)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometincroman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65B sustituyendo el Ejemplo 127A por el Ejemplo 65A. MS (DCI/NH3) m/z 265 (M + H) + .
Ejemplo 127C í2f?,4S)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4-ol Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126C sustituyendo el Ejemplo 127B por el Ejemplo 126B. MS (DCI/NH3) m/z 265 (M + H) + .
Ejemplo 127D (2R,4/?)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 127C por el Ejemplo 65B. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H) + .
Ejemplo 127E Sal de ácido D-tartárico, (2f?,4/?)-2-(fluorometil)-2-metil-7- (trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126E sustituyendo el Ejemplo 127D por el Ejemplo 126D. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + H) + .
Ejemplo 127F N-r(2f?,4 ?)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometin-3.4-dihidro- 2/-/-cromen-4-ill-A/'-(3-metilisoquinolm-5-ihurea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 127E por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.1 , 1.9 Hz, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.19-5.04 (m, 1 H), 4.53 (dd, J = 47.8, 1.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.1 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (?-?-?)'.
Ejemplo 128 N-r(2S.4^)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2/-/- cromen-4-il1-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Ejemplo 128A (4R)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 126B por el Ejemplo 65B. MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2) + .
Ejemplo 128B (2S,4/?)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metilcroman-4-amina Se enfrió una solución del Ejemplo 128A (1.99 g, 9.34 mmol) en THF (100 mL) a una temperatura de 0°C y se agregó n-BuLi (3.74 mL de una solución 2.5M en hexanos, 9.34 mmol) manteniendo al mismo tiempo la temperatura interna en <0°C. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agregó dos veces más n-BuLi (2 mL para cada adición). Después de 30 minutos, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (25 mL) y se extractó con MTBE (50 mL). La parte orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó (Na2S0 ), se filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (elución de gradiente: 0% a 10% MeOH/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (490 mg, 2.30 mmol, 25% rendimiento). MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2)\ Ejemplo 128C Sal de ácido D-tartárico (2S,4R)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2- metilcroman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126E sustituyendo el Ejemplo 128B por el Ejemplo 126D. MS (LCMS) m/z 197 (M-NH2) + .
Ejemplo 128D N-í(2S.4 ?)-8-fluoro-2-(fluorometil)-2-metil-3.4-dihidro-2H- cromen-4-il]-A/'-(3-metil¡soquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 128C por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 9.19 (s, 1H), 8.68 (S, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 47.3, 3.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1 H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 129 N-r(2S.4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(tr¡fluorometil)-3.4-dihidro- 2H-cromen-4-¡n-A/'-(3-metilisoquinolm-5-il)urea Ejemplo 129A (4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65C sustituyendo el Ejemplo 127B por el Ejemplo 65B. MS (DCI/N H3) m/z 264 ( M + N H 4 ) 1.
Ejemplo 129B (2S,4 )-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 128B sustituyendo el Ejemplo 129A por el Ejemplo 128A. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + NH4) + .
Ejemplo 129C sal de ácido D-tartárico, (2S.4f?)-2-(fluorometin-2-metil-7- (tri†luorometil)croman-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 126E sustituyendo el Ejemplo 129B por el Ejemplo 126D. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M + NH4) + .
Ejemplo 129D N- (2S, 4R) -2- (†lu orometi I) -2- m et i I - 7- (t rif luorometiM-3.4-d i hid ro- 2H-cromen-4-ill-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 65E sustituyendo el Ejemplo 129C por el Ejemplo 65D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19'(s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.16-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.11-5.02 (m, 1 H), 4.66-4.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 448 (M + H) + . e) Datos Biológicos (i) Ensayo de Activación de Capsaicina Se obtuvieron el medio Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (con 4.5 mg/mL de glucosa) y suero de bovino fetal en Hyclone Laboratories, Inc. (Logan, Utah). Se obtuvieron solución salina amortiguada por fosfato de Dulbecco (D-PBS) (con 1 mg/mL de glucosa y 3.6 mg/1 de Na de piruvato, sin rojo de fenol), L-glutamina, higromicina B y Li pof ectam i na® en Life Technologies (Grand Island, N.Y.). Se obtuvo el sulfato G418 en Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, Calif.). Se obtuvo capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) en Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, Mo.). Se compró Fluo-4 A (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxiet¡l]-gl¡cina, (acetiloxi)éster metílico) en Molecular Probes (Eugene, Oreg.).
Los cADNs del receptor TRPV1 humano (hTRPN/1) fueron aislados mediante reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa (RT-PCR) a partir de poli A + ARN de intestino delgado de humano suministrado por Clontech (Palo Alto, Calif.), utilizando cebadores diseñados para rodear los codones de inicio y terminación idénticos a las secuencias publicadas (Hayes y asociados. Pain 2000, 88, 205-215). Los productos PCR cADN resultantes, fueron subclonados en vector de expresión de mamífero (Promega) y completamente secuenciados utilizando reactivos de terminador-tinta fluorescente (Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems División) y un secuenciador de ADN Modelo 373 de Perkin-Elmer Applied Biosystems o analizador genético Modelo 310. Los plásmidos de expresión que codifican el cADN hTRPVI fueron transfectados individualmente en células de astrocitoma humano 1321N1 utilizando Lipofectamina®. Cuarenta y ocho horas después de la transfección, se seleccionaron las células resistentes a neo m ¡ciña con un medio de crecimiento que contiene 800 pg/mL de Geneticin (Gibco BRL). Se aislaron las colonias individuales sobrevivientes y se clasificaron para actividad de receptor TRPV1. Las células que expresan receptores TRPV1 homoméricos recombinantes fueron mantenidas a una temperatura de 37°C, en D-MEM que contiene 4 mM de L-glutamina, 300 pg/mL de G418 (Cal-biochem) y 10% de suero de bovino fetal, bajo una atmósfera C02 al 5% humidif icada.
La actividad funcional de los compuestos en el receptor TRPV1 fue determinada con un ensayo de influjo Ca2+ y medición de los niveles Ca2+ intracelulares ([Ca2 + ]¡). Todos los compuestos se probaron en un rango de concentración de registro-medio de 11 puntos. Se prepararon soluciones del compuesto en D-PBS (concentración final 4 x) y se diluyeron en serie a través de placas de cultivo de tejido de fondo v de 96 depósitos utilizando una estación de trabajo de automatización robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton, Calif.).
También se preparó una solución 0.2 µ? de capsaicina agonista TRPV1 en D-PBS. Se utilizó la tinta de quelación Ca2 + fluorescente Fluo-4 AM como un indicador de los niveles relativos de [Ca2']¡ en un formato de 96 depósitos, utilizando un Lector de Placa de Generación de Imagen de Fluorescencia (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, Calif.). Las células se crecieron hasta la confluencia en placas de cultivo de tejido con paredes color negro de 96 depósitos. Posteriormente, antes del ensayo, las células fueron cargadas con 100 pL por depósito o Fluo-4 AM (2 µ?, en D-PBS) durante 1 a 2 horas a una temperatura de 23°C. El lavado de las células se llevó a cabo para eliminar el Fluo-4 AM extracelular (2x 1 mL D-PBS por depósito), y posteriormente, las células fueron colocadas en la cámara de lectura del instrumento FLIPR. Se agregaron 50 µ?. de las soluciones de compuesto a las células en la marca de tiempo de 10 segundos de la corrida experimental. Posteriormente, después de un tiempo de retraso de 3 minutos, se agregaron 50 µ\- de la solución de capsaicina en la marca de tiempo de 190 segundos (concentración final 0.05 µ?) (volumen final =200 pL) para estimular el receptor TRPV1. La duración de tiempo de la corrida experimental fue de 240 segundos. Se realizaron lecturas de fluorescencia en intervalos de 1 a 5 segundos durante el curso de la corrida experimental. El incremento pico en unidades de fluorescencia relativas (menos línea de base) se calculó a partir de la marca de tiempo de 190 segundos hasta el final de la corrida experimental, y se expresó como un porcentaje de la respuesta de capsaicina 0.05 µ? (control). Se resolvieron las adaptaciones de curva de los datos utilizando una ecuación Hill logística de cuatro parámetros en GraphPad Prism® (GraphPad Software, Inc., San Diego, Calif.), y se calcularon los valores IC50 (mostrados en la tabla 1).
Los compuestos probados en el ensayo descrito anteriormente tienen IC50 de aproximadamente 4 nM hasta aproximadamente 250 nM. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos exhibieron IC50 de aproximadamente 4 nM hasta aproximadamente 230 nM, o entre aproximadamente 4 nM hasta aproximadamente 100 nM, o incluso entre aproximadamente 4 nM hasta aproximadamente 50 nM. (¡i) Ensayo de Ativación de Ácido - Generación de Imágenes Radiométricas para Medir la Concentración de Calcio Intracelular Como una Indicación de la Función TRPV1 Los efectos diferenciales de antagonistas TRPV1 en respuestas inducidas por capsaicina o ácido fueron verificadas mediante generación de imagen radiométrica de calcio. Las células HEK293-F transfectadas temporalmente que expresan TRPV1 humano, fueron incubadas con 5 µ? de Fura-2AM durante 30 minutos a una temperatura de 37°C. Se midió la concentración de calcio intracelular en un sistema de generación de imagen que consiste en el Sistema de Iluminación de Fluorescencia X-CiteTM 120 (EXFO) y una Cámara Digital (C4742-95, Hamamatsu Photonics) conectada a un microscopio Olympus 1X71. A través del control del software Slide Book 4.2, se midió la fluorescencia durante la excitación 340 y 380 nm; la proporción de la fluorescencia en ambas longitudes de onda de excitación (F340/F380) fue monitoreada. Se utilizó D-PBS, pH 7.4 (Invitrogen, catálogo no. 14287) como la solución extracelular. Se preparó el amortiguador de ácido titulando D-PBS, pH 7.4 con 7 N HCI a pH 5.5. Se prepararon agonistas y antagonistas en las soluciones con pH 7.4 o 5.5. Se logró un cambio de solución rápida utilizando un sistema ValveLink.
La figura 1 , panel A, muestra los resultados de un experimento típico con el Ejemplo 30 con trazos F340/F380 de dos células representativas, individuales (designadas mediante la línea sólida o punteada). Durante el curso de tiempo de 2100 segundos, las células fueron perfusionadas en forma continua con D-PBS, pH 7.4 o estimuladas en secuencias con soluciones que contiene el Ejemplo 30 (3 µ?), el Ejemplo 30 (3 ?) más capsaicina (1 µ?), el Ejemplo 30 (3 µ?) más ácido (pH 5.5), ácido (pH 5.5) solo, o capsaicina (1 µ?) sola. Las barras color negro arriba de los trazos designan la adición y duración de aplicaciones de solución. Los espacios entre las barras horizontales representan períodos en los cuales las células fueron perfusionadas con D-PBS, pH 7.4. Claramente, el Ejemplo 30 (3 µ ) bloqueó completamente el incremento transmitido por TRPV1- en la concentración de calcio intracelular en respuesta al tratamiento con capsaicina (1 µ?) o pH 5.5. En forma similar, el Ejemplo 31 también bloqueó completamente el incremento en la concentración de calcio intracelular en respuesta al tratamiento con 1 µ? capsaicina o pH 5.5 (Figura 1 , panel B).
Los compuestos representativos aquí descritos son antagonistas TRPV1 potentes que inhiben el flujo de calcio después de la activación mediante capsaicina agonista TRPV1 (1 µ?) y ácido (pH 5.5). Ciertos compuestos probados en una concentración de 3 µ? bloquean más del 95% de inhibición de la respuesta inducida por protones (pH 5.5). Por ejemplo, los compuestos aquí descritos bloquean aproximadamente 95% hasta aproximadamente 100% de flujo de calcio originado por la activación inducida por pH 5.5 de hTRPVI. (iii) Protocolo de Telemetría de Ratas Se anestesiaron ratas Sprague Dawley, macho de 225 a 250 gramos con Sevoflurane (Abbott Laboratories). Se colocaron las ratas en una almohadilla de calentamiento y se cubrieron con un vendaje quirúrgico estéril. Se realizó una incisión abdominal de línea media ventral, y se utilizaron aplicadores de punta de algodón estériles para mover suavemente el tejido interno y exponer la aorta abdominal para implante del catéter de telemetría (Data Sciences International; TL11 M2-C50-PXT) . El flujo de sangre fue temporalmente detenido hacia las extremidades inferiores (5 a 7 minutos) con sujeciones Diffenbach, para permitir la inserción del catéter de telemetría en la aorta abdominal. Una vez insertado, se colocó un parche de célula estéril sobre el catéter/aorta y se aseguró utilizando una pequeña cantidad de adhesivo de tejido (Vetbond, 3M). Una vez que se completó la colocación del catéter, las sujeciones fueron eliminadas y se restauró el flujo de sangre hacia las extremidades inferiores. Se colocó el transmisor en la cavidad intraperitoneal. La nervadura de la sutura del transmisor fue cosida en las suturas abdominales para asegurarlo en su lugar. La piel se cerró utilizando sujetadores de heridas estériles y al animal se le eliminó el Sevoflurane. Se administró Buprenex (0.01 mg/mL s.c; Phoenix). Para analgesia post-operatoria. Los animales se mantuvieron en una almohadilla de calentamiento hasta la condición ambulatoria, y posteriormente se alojaron en forma individual con alimento y agua ad lib. Se eliminaron las grapas quirúrgicas después de 7 a 10 días post-implante. Las ratas se dejaron en un período de recuperación post-quirúrgico de 2 semanas antes del tratamiento con el compuesto de prueba. La dosificación oral (p.o.) fue en el tiempo cero, recibiendo las ratas una dosis simple de vehículo (10% EtOH, 20% Tween-80, 70% PEG-400) o una dosis 100 pmol/kg del compuesto disuelto en vehículo. Se registraron las medidas de temperatura cada 15 minutos durante la duración del estudio (24 horas).
La tabla 1 muestra el efecto de ciertos compuestos en la temperatura del cuerpo central de las ratas a una hora posterior de la dosis (100 pmol/kg), en forma relativa al vehículo; así como los valores IC50 para hTRPVI (capsaicina) .
Tabla 1 31 20 1.0 89 29 1.3 33 14 1.4 90 17 1.0 36 33 0.7 92 21 0.8 39 25 0.7 93 32 1.1 40 5 0.8 99 7 0.8 42 20 0.6 100 7 1.7 43 28 1.5 103 21 1.3 45 11 0.5 104 25 1.1 46 17 0.7 105 35 1.1 49 71 1.3 107 53 0.9 52 20 1.2 108 21 1.2 54 38 1.0 109 21 1.2 59 16 0.5 112 34 1.4 60 22 0.7 114 15 0.6 63 10 1.0 115 23 1.2 71 9 0.5 116 13 1.1 72 7 0.7 117 82 1.0 73 9 0.9 125 35 0.5 74 13 0.9 127 25 1.0 129 15 0.7 Los compuestos probados mostraron un efecto hipertérmico temporal en las ratas. Por ejemplo, los compuestos probados producen un incremento en la temperatura del cuerpo central en las ratas mayor o igual a 0.5°C, en aproximadamente una hora después de la administración de una dosis simple (100 pmol/kg) de los compuestos de prueba en forma oral; por ejemplo, de aproximadamente igual a 0.5°C hasta menos o igual aproximadamente a 2.0°C; o de aproximadamente igual a 0.5°C hasta aproximadamente 1.3°C.
El término "temperatura de cuerpo central" tal como se utiliza en la presente invención, significa la temperatura medida en la cavidad intraperitoneal.
Una modalidad proporciona un método para tratar un trastorno que puede ser disminuido inhibiendo el receptor subtipo 1 del receptor vaniloide (TRPV1) en un mamífero huésped que necesita de dicho tratamiento. El método comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos aquí descritos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con o sin uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y solos, o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides) o con uno o más NSAIDs, o combinaciones de los mismos.
Otra modalidad proporciona un método para tratar dolor en un mamífero que necesita de dicho tratamiento. El método comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con o sin uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, y solos, o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides) o con uno o más NSAIDs, o combinaciones de los mismos.
Aún otra modalidad proporciona un método para tratar dolor, el cual incluye pero no se limita a, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, adolidinia, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, neuralgia post herpética, dolor post operatorio, dolor post ataque, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con HIV, lesión de nervios, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor de ojos, dolor de visceras, dolor por cáncer, dolor dental, dolor cabeza, migraña, síndrome de túnel carpal, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de vejiga tal como incontinencia o sobreactividad de la vejiga, trastorno de micturición, cólico renal; y cistitis; inflamación tal como quemadura, artritis reumatoide y osteoartritis ; enfermedad neurodegenerativa tal como ataque y esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD), disfagia, úlcera, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia tal como isquemia cerebrovascular, isquemia cerebral aguda; emesis tal como emesis inducida por quimioterapia de cáncer y obesidad en mamíferos, especialmente humanos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor, particularmente dolor nociceptivo e inflamatorio. El método comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos aquí descritos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con o sin uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables y solos, o en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo acetaminofen, opioides), o con uno o más NSAIDs o combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar dolor, tal como se demuestra en las Publicaciones de Nolano, M. y asociados. Pain 1999, 81 , 135-145; Caterina, M. J. y Julius, D. Annu. Rev. Neurosa'. 2001, 24, 487-517; Caterina, M. J. y asociados. Science 2000, 288, 306-313; Caterina, M . J. y asociados. Nature 1997, 389, 816-824.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para alertar de peligro por estímulos potencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transduccíón periférica (ver la Publicación de Midan en Prog. Neurobiol. 1999, 57, 1-164, para una revisión). Estas fibras sensoriales son conocidas como nociceptores y son axones con diámetro característicamente pequeño con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos, y en virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la ubicación del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras de nervios nociceptivos de los cuales existen dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por la entrada de nociceptor es transferida después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, ya sea directamente o a través del núcleo de relevación del tronco cerebral, hacia el tálamo ventrobasal y posteriormente en la corteza, en donde se genera la sensación de dolor.
El dolor puede ser clasificado generalmente como agudo o crónico. El dolor agudo comienza en forma repentina y es de corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como lesión específica y con frecuencia es agudo y severo. Es el tipo de dolor que puede ocurrir después de lesiones específicas que resultan de una cirugía, trabajo dental, una deformación o una distensión. El dolor agudo generalmente no da como resultado una respuesta fisiológica persistente. En contraste, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, normalmente persistente durante más de tres meses y conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética) , síndrome de túnel carpal, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor post-quirúrgico crónico.
Cuando ocurre una lesión sustancial al tejido corporal, por enfermedad o trauma, las características de la activación nociceptora son alteras si existe sensibilización en la periferia, localizada alrededor de la lesión y en forma central en donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación alterada de dolor. En dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos de protección que pueden permitir de mejor manera que tengan lugar los procesos de reparación. La expectativa normal puede ser que la sensibilidad regrese a lo normal una vez que la lesión ha sido curada. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y con frecuencia se debe a la lesión del sistema nervioso. Esta lesión con frecuencia conduce a normalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con mala adaptación y actividad aberrante (Woolf & Salter Science 2000, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando se presenta incomodidad y sensibilidad anormal entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser muy heterogéneos y pueden presentarse con diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser mitigado, quemadura o apuñalamiento; 2) respuestas de dolor exageradas por estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia: Meyer y asociados. Textbook of Pain, 13-44 (1994)). Aunque los pacientes que padecen de diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tene síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y por consiguiente pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. El dolor por consiguiente también puede dividirse en un número de diferentes subtipos de acuerdo con diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por lesión al tejido o por estímulos intensos con el potencial de originar lesión.
Los aferentes del dolor son activados mediante transduccion de los eslímulos mediante nociceptores en el sitio de la lesión, y activan neuronas en la médula espinal en el nivel de su terminación. Posteriormente esto es relevado a los tractos espinales hasta el cerebro, en donde se percibe el dolor (Meyer y asociados. Textbook of Pain, 13-44 (1994). La activación de nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas punzantes, en tanto que las fibras C no mielinadas transmiten en un rango más lento y llevan un dolor de adormecimiento o dolencia. El dolor nociceptivo de moderado a agudo severo, es una característica prominente de dolor por trauma al sistema nervioso central, deformaciones/distensiones, quemaduras, infarto al miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor pos-traumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como el dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor viceral) o dolor asociado con terapia de cáncer (por ejemplo, síndrome postquimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico crónico o síndrome de post radiación)). El dolor por cáncer también puede ocurrir en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a' discos intervertebrales herniados o rupturados, o anormalidades de las articulaciones de faceta lumbar, articulaciones sacroiliacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de manera natural aunque en algunos pacientes, en donde dura alrededor de 12 semanas, se vuelve una condición crónica, que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático normalmente se define como un dolor iniciado u originado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El daño a los nervios puede ser originado por trauma y enfermedad, y por lo tanto el término dolor neuropático, comprende muchos trastornos con etiologías diversas. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia, post herpética, neuralgia trigeminal. dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía HIV, dolor de extremidad fantasma, síndrome de túnel carpal, dolor post-ataque central y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión a columna vertebral, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico, ya que no tiene un desempeño protector. Con frecuencia se presenta también después de que se ha disipado la causa original, con una duración comúnmente de años, disminuyendo en forma significativa la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion Lancet 1999, 353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que con frecuencia son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd Pain Supp. 1999, 6, S141-S147; Woolf y Mannion Lancet 1999, 353, 1959-1964). Pueden incluir dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxismal o evocado anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidad incrementada a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a la lesión de tejido o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, Textbook of Pain, 45-56 (1994)). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común.
La enfermedad reumatoide es una de las condiciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados, y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad . La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, aunque las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson, Textbook of Pain, 397-407 (1994)). Se ha estimado que casi 16 millones de Americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o 'enfermedad de articulación degenerativa, la mayoría de ellos con edades de alrededor de 60 años, y se espera que incremente a 40 millones conforme incremente la edad de la población, haciendo de éste un problema de salud pública con enorme magnitud (Houge & Mersfelder Ann. Pharmacother. 2002, 36, 679-686; McCarthy y asociados, Textbook of Pain, 387-395 (1994)). La mayor parte de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido dolor asociado. La artritis tiene un impacto significati o en la función psicológica y física, y es conocido por ser la causa principal de incapacidad en la vida posterior. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que origina artritis de la columna y las articulaciones sacroiliacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que ocurren a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica severa que ataca la columna, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo. Fernihough, J. y asociados, en la Publicación de Neurosci. Lett. 2005, 75-80, describe un papel potencial de TRPV1 en la manifestación del comportamiento de dolor, acompañado de cambios por osteoartritis en la rodilla.
Los compuestos aquí descritos son los antagonistas TRPV1 y por lo tanto son útiles para disminuir el dolor inflamatorio agudo y crónico y el dolor postoperatorio, tal como lo demuestra en la Publicación de Honore, P. y asociados. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 410-421.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye dolor asociado con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es un dolor asociado con las isceras, que comprende los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con visceras puede ser dividido en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo.
Los trastornos gastrointestinales (Gl) comúnmente encontrados que origina dolor, incluyen trastorno de intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos G1 incluyen un amplio rango de estados de enfermedad que normalmente son controlados únicamente en forma moderada, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastro-esof ageal , dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerativa, las cuales todas producen normalmente dolor visceral. Se ha observado inmunorreactividad TRPV1 elevada en fibras nerviosas sensoriales colónicas en pacientes con IBD (Szallasi, A. y asociados. Nature Rev. 2007, 6, 357-373).
Otros tipos de dolor visceral incluyen dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda y dolor por cáncer tienen componentes tanto nociceptivos como neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen: dolor que resulta de trastornos músculo esqueléticos incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoide), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis, dolor de corazón y vascular incluyendo dolor originado por angina, infarto del miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleroderma e isquemia de músculo esquelético, dolor de cabeza tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), dolor de cabeza en racimos, dolor de cabeza mezclado con dolor de cabeza tipo tensión y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares y dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de quemaduras en la boca y dolor neofacial temporomandibular. Se ha mostrado que los antagonistas de receptor CGRP bloquean los efectos de vasodilatación de CGRP y exhiben eficacia en pacientes con migraña y dolores de cabeza de racimo. CGRP se co-expresa fuertemente en muchas fibras nerviosas que expresan TRPV1 , es plausible que la activación de TRPV1 pueda subyacer parcialmente un componente de dolor de cabeza por transmisión neurogénica.
Otro tipo de dolor es dolor ocular (dolor de ojos), que incluyen dolor asociado con síndrome de ojos resecos, presión infraocular incrementada, glaucoma, trauma accidental, y procedimientos quirúrgicos y presión intraocular. La activación de TRPV1 induce liberación de citocina inflamatoria en el epitelio de la córnea en los ojos (Zhang, F. y asociados. J. Cell. Physiol 2007, 213, 730; Murata, Y. y asociados. Brain Res. 2006, 1085, 87). La apoptosis de célula de ganglio retinal inducida por presión hidrostática elevada, surge sustancialmente a través de TRPV1 , probablemente a través del influjo de Ca2+ extracelular (Sappington, R. M. y asociados. Invest. Ophthoras. Vis. Sci. 2009, 50, 717). Los antagonistas TRPV1 pueden reducir efectivamente síntomas de ojos resecos sin originar efectos de anestesia en la superficie ocular (US2009/0131449) . La silenciación de TRPV1 mediante administración de siARN puede ser una terapia útil en el tratamiento de dolor ocular asociado con síndrome de ojos resecos y puede reducir los efectos secundarios asociados con medicamentos comúnmente utilizados para tratar pacientes que padecen de esta patología. Los investigadores en Silentis, han reportado datos que indican que se puede utilizar un TRPV1 de dirección siARN para disminuir la respuesta de comportamiento de cerdos de guinea a la irritación de la superficie ocular (Association for Research in Vision and Ophthalmology eeting, 2008). La administración de la capsaicina agonista TRPV1 , dio como resultado un incremento significativo en los parámetros de irritación, en comparación con solución salina y la administración tópica de TRPV1 siARN dos veces al día durante tres días, dio como resultado movimientos de rascado y limpiado reducidos durante hasta nueve días en los ojos tratados. El efecto analgésico reportado fue mayor al observado utilizando la capsazepina estándar de referencia.
Se sabe que capsaicina, un agonista TRPV1 induce tos y conductancia reducida en las vías respiratorias en pruebas clínicas con humanos. Los antagonistas TRPV1 tales como capsazepina, han mostrado bloquear las respuestas de tos inducidas por capsaicina y ácido cítrico en cerdos de guinea, tal como lo demuestra Geppetti, P. y asociados en la Publicación de Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 207-214. Por lo tanto, los antagonistas TRPV1 demuestran potencial en el tratamiento de asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción tal como lo demuestra Watanabe, N. y asociados en la Publicación de Pulmonary Pharmacol . Ther. 2005, 18, 187-197 y J i a , Y. y asociados en la Publicación de Br. J. Pharmacol. 2002, 137, 831 -836.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar sobreactividad de la vejiga y/o incontinencia urinaria tal como lo demuestra Fowler, C. en la publicación de Urology 2005, 65, 400-405.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria tal como lo demuestra Davis, J. y asociados en la Publicación de Nature 2000, 405, 183-187.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad, tal como lo demuestra Marsch, R. y asociados en la Publicación de J. Neurosci. 2007, 27, 832-839.
Los presentes compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos asociados con hiperdopaminergia tal como psicosis, trastorno de hiperactividad por déficit de atención y esquizofrenia tal como lo demuestra Tzavara, E. y asociados en la Publicación de Biol. Psych. 2006, 59, 508-515.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de diabetes y obesidad, tal como lo demuestra Suni, A. y Sallazi, A. en la Publicación de Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 29-36.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos aquí descritos, o en combinación (por ejemplo administrarse junto con) uno o más agentes farmacéuticos adicionales.- Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se puede administrar en combinación con uno o más analgésicos (por ejemplo acetam i n of en , o un opioide tal como morfina) o con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) tales como, pero sin limitarse a aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, ¡ndometacina, ketoprofen, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, nitroflurbiprofen, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin y zomepirac; o administrarse con una combinación de uno o más analgésicos (por ejemplo, acetaminofen, opioides) y uno o más NSAID, En ciertas modalidades, el fármaco antiinflamatorio no esferoidal (NSAID) es ibuprofen. En ciertas modalidades, el analgésico es acetaminofen. La terapia de combinación incluye administración de una formulación de dosificación farmacéutica simple que contiene uno o más de los compuestos aquí descritos y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, así como la administración de compuestos de la presente invención y cada agente farmacéutico adicional, en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, se pueden administrar al paciente juntos, en una composición de dosificación oral simple que tiene una proporción fija de cada ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula; o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosificación oral separadas.
Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separada, los compuestos de la presente invención y uno o más agentes farmacéuticos adicionales, se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, en forma concurrente) o en tiempos escalonados por separado (por ejemplo, en secuencias).
Los niveles de dosificación real de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, pueden variar para obtener una cantidad de compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada de un paciente en particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que el efecto deseado se logre.
Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos en forma pura, o cuando existen dichas formas, en forma de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar como una composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido, que el uso diario total de los compuestos y composiciones será decidido por el médico dentro del alcance del juicio médico notable. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen, el trastorno que está siendo tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado y factores similares conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro de las habilidades en la técnica iniciar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos administrados a un animal humano o inferior, fluctúan de aproximadamente 0.10 pg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferidas pueden estar dentro del rango de aproximadamente 0.10 pg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener cantidades o submúltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. f) Composiciones farmacéuticas En la presente invención también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, formulados junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Los compuestos identificados a través de los métodos aquí descritos se pueden administrar como el agente farmacéutico único o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos o sales o solvatos de los mismos se pueden combinar con uno o más analgésicos, o con uno o más fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID, o con una combinación de uno o más analgésicos y uno o más NSAID. Por lo tanto, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados a través de los métodos aquí descritos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, uno o más agentes farmacéuticos tal como se describe anteriormente, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.
El término "transportador farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta, gelatina, talco, mantequilla de cocoa y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de frijol soya; glicoles tales como propilenglicol, ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de amortiguación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirógeno; solución salina isotópica; solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones amortiguadas por fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el juicio de un experto en la técnica de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a humanos y otros mamíferos, en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, ¡ntravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos, o gotas), en forma bucal o como rocío oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea, intraarticular e infusión.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles, dispersión y suspensiones o emulsiones y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo, o mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada de la composición, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de tensoactivos. Ciertas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse a través de agentes anti-f úngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede proporcionarse a través del uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer lenta la absorción del fármaco procedente de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco puede depender de su rango de disolución, el cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, se puede administrar una forma de fármaco administrada en forma parenteral, disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno, y ésteres de sorbitano, celulosa microcrístalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos se pueden incorporar en sistemas de suministro dirigido o de liberación lenta tal como matrices de polímero, liposomas y microesferas. Posteriormente se puede esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o mediante incorporación de los agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas inertes que se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso.
Se elaboran formas de depósito inyectables, formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar el rango de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas por ejemplo mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable, suspensión o emulsión estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicérídos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación, se mezclan uno o más compuestos con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable inerte tal corno citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como g I i ce rol ; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de amortiguación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro, utilizando lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de indicación sólida de tabletas, grageas, pildoras, cápsulas, pildoras y gránulos se puede preparar con recubrimientos y corazas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en las artes de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación y pueden tener una composición que libere el ingrediente(s) activo únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal en una forma retardada. Los ejemplos de materiales útiles para retardar la liberación del agente activo, pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los com uestos con transportadores no irritantes adecuados tales como mantequilla de cocoa, polietilenglicol o cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por consiguiente se derriten en la cavidad rectal o vaginal, y liberan el compuesto activo .
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como por ejemplo agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilengl ¡col , 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, olivo, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurf urílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden inclui adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumado.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. Un compuesto deseado de la presente invención se mezcla en adiciones bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios, según se pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también están contempladas como dentro del alcance de la presente invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y rocíos pueden contener además de los compuestos de interés lactosa, talco, ácido sílico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas son derivados generalmente de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multilmelares que son dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de interés, estabilizadores, conservadores y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitina) naturales y sintéticos utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo la Publicación de Prescott, Ed., Methods en Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., p 33 et seq (1976).
Las formas de dosificación para administración tópica incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguadores o propulsores necesarios. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones también están contempladas como dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención también son particularmente útiles.
Los compuestos se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente invención, incluye sales y zwiteriones de los compuestos de la fórmula (I) los cuales también están dentro del alcance del juicio médico notable, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, tienen una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso proyectado.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, y tienen una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o por separado mezclando juntas las soluciones de los compuestos de la presente invención y un ácido o base adecuado. La sal puede precipitarse de la solución y recolectarse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal, puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Se forman sales de adición de ácido adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bicarbonato, butirato, camforato, camforsulfonato, carbonato, citrato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, clorhidrato, bromhidrato, yodihidrato, 2-hidroxiethansulfonato (¡setionato) , lactato, maleato, malato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, saccarato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógeno fosfato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, y undecanoato.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y d ¡a m i lo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta forma de obtienen productos dispersibles o solubles en agua o aceite.
Se pueden preparar sales de adición básica in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o una amina primara, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a cationes a base de metales álcali o metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, y aluminio, y similares y cationes de amonia y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, tri eti I a m i n a , dietilamina, y etilamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales, dentro del alcance del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida. Con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso proyectado. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo a un compuesto de origen de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. En la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Profármacos como Sistemas de Suministro Novedosos, V.14 de la Serie A.C.S. Symposium, y en la Publicación de Edward B. Roche, ed., Transportadores Biorreversibles en Diseño de Fármacos, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987).
Se proporciona una descripción más completa.
La presente invención también contempla compuestos farmacéuticamente aceptables que cuando se administran a un paciente que necesita de los mismos, se pueden convertir a través de biotransformación in vivo en compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente invención para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la presente invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" es empleado cuando el solvente es agua.
Quedará entendido que la descripción detallada anterior y los ejemplos que la acompañan, son meramente ilustrativos y no serán tomados como limitantes del alcance de la presente invención, el cual es definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Los expertos en la técnica podrán apreciar diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación las que se relacionan con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la presente invención, pueden ser realizados sin apartarse el espíritu y alcance de la misma.

Claims (7)

REIVINDICACIONES 1 Un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, en donde R' representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c), o (d) R*, en cada surgimiento, representa un sustituyente(s) opcional en cualquier posición sustituible del anillo bicíclico y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, OH, O(alquilo), O(haloalquilo), NH2, N(H) (alquilo) , y N(alquil)2; Ra es hidrógeno o metilo; R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno son independientemente hidrógeno, C,-C5 alquilo, o haloalquilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se adhieren, forman un anillo cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcional mente sustituido con 1 , 2 , ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno; R4, en cada surgimiento, representa un sustituyente(s) opcional en cualquier posición adecuada del anillo b i cíclico y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, O(alquilo), O(haloalquilo), piperidinilo, y SCF3; y m y n cada uno son independientemente 0, 1 , 2, ó 3; con la provisión de que el compuesto es diferente a N-(7-íer-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-isoquinolin-5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N- H-indazol-4-il-N'-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-isoquinolin-5-il-N'-(6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(6-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-M)-N'-¡soquinol¡n-5-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(6-cloro-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'- ¡soquinol¡n-5-ilurea; N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-ter-butil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M)-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-(6-metil-3,4-dihidro-2/- -cromen-4-il)-A/'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; A/-isoquinolin-5-M-N'-(8-pipendin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il) urea; N-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-N'-isoquinolin-5-ilurea; ( + )-N-isoquinolin-5-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; (-)-N-isoquinolin-5-il-N'- [7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; (-)-N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-c r o m e n - 4 - i I ] u r e a ; ( + )- N-1H-indazol-4-il-N'-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(8-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(8-ter-butil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[8-cloro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'- 1 H-indazol-4-ilurea; ( + )-N-(8-ter-but¡l-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1 H-indazol-4-Murea; (-)-N-(8-ter-but¡l-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[8-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-[8-fluoro-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il] N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[7-(tnfluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]urea; N-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1H-indazol-4-ilurea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2-dimetriil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-(7-metoxi-2,2-dimetil-8-propil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)urea; N-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H- i n d a z o I - 4 - ¡ I u r e a ; N-(7-fluoro-2,2-d¡etil-374-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-¡ndazol-4-¡lurea; N-(7,8-d¡fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N -1 H-indazol-4-Murea; N-(7-(3,3-dimetilbutil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-ter-butil-2,2-dimet¡l-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2,2-dietil-7-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-¡l)urea; N-(7,8-difluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(7-fluoro-2,2-d¡prop¡l-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2,2-dibutil-7-fluoro-3,4-d¡ ¡dro-2H-cromen-4-¡l)-N'-1 H-¡ndazol-4-ilurea; N-(2-ter-but¡l-7-fluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il)-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-(2-ter-butil-7-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l)-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-(8-ter-butil-3,4-d¡hidro-2H-criromen-4-il)-N'-(7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea; N- (7-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro naft alen- 1 - i I ) - ' - (6 - m et i I -3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il)urea; N-[(4R)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-M]-N'-(7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-M)urea; N-[(4S)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea; 1-(1 W-indazol-4-il)-3-(espiro[croman-2,1'c¡clohexano]-4-i I) u rea ; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(7-fluoroespiro[croman-2,1'ciclobutano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il) urea; 1 -(7-fluoroespiro[croman-2,1'ciclobutano]-4-il)-3-(1-metil-1/-/-indazol-4-il)urea; 1-(6,7-dimetilepiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(6,8-dicloroespiro[croman-2,1'ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1 - (6-cloroespiro[croman-2, 1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(7-fer-butilespiro[croman-2,1'ciclobutano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(6,8-difluoroespiro[croman-2,1'ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il)urea; 1-(6-etoxiespiro[croman-2,1'-ciclohexano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il) urea; 1-(1H-indazol-4-il)-3-(6-metilspiro [croman- 2,1'ciclopentano]-4-¡l)urea; 1-(7-etoxiespiro[croman-2,1'c¡clopentano]-4-il)-3-(1H-indazol-4-il) urea; 1-(6,7-dimet¡lesp¡ro[croman-2,1'ciclopentano]-4-il)-3-(1AV-¡ndazol-4-il)urea; 1 - (7-fluoroespiro[croman-2,1 '-ciclohexano]-4-il)-3-(1 - metil 1 /-/-indazol-4-il) urea; 1-(1-metil-1 -/-¡ndazol-4-il)-3-(espiro[croman-2,1'ciclohexano]4-il)urea; 1-(1/-/-¡ndazol-4-il)-3-(7-metoxiespiro[croman-2,1'ciclohexano]-4-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-2,2-d¡met¡l-2H-1-benzop¡ran-4-¡l)-3-(isoquinolin-5-il) urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-¡l) 3-(¡soquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzop¡ran-4-¡l)-3-(isoqu¡nolin-5-il)urea; (±)1-(6-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimet¡l-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoqu¡nolm-5-il)urea; (±)1-(7-metoxi-3,4-dih¡dro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-metil-3,4-d¡hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-¡l) 3-(¡soqu¡nolin-5-il)urea; (±)1-(7-metoxi-3,4-dihidro-2,2-d¡metil-2H-1-benzopiran-4- ¡l)-3-(1-metilisoquinolin-5-¡l)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(1-met¡l¡soquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-metil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)- 3- (1-metilisoquinolin-5-M)urea; (±)1-(3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-M)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]- 4- il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; ( + )1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (-)1 -(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1 -benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(3-met¡l¡soquinol¡n-5-M)urea; (±)1-(3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-metilisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-6-metil-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3.4-dihidro-7-metil-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; ( + )1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'- c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (-)1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoqu¡nolin-5-¡l)urea; (±)1-(3,4-dih¡dro-7-metoxi-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea;
1-(6,8-difluoro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(8-cloro-3,4-dih¡dro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinol¡n-5-M)urea; (±)1-(3,4-d¡hidro-6-metox¡-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; Clorhidrato de (±) 1 -(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(7-difluorometoxi-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(3-met¡lisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dih¡dro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metil¡soqu¡nolin-5-¡l)urea; ( + )1-(6,8-difluoro-3,4-d¡h¡dro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoqu¡nol¡n-5-il)urea; (-)1-(6,8-difluoro-3,4-d¡hidro-espiro-PH-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutaN]-4-il-3-(isoquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-8-difluorometox¡-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-¡l)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(isoqu¡nolin-5-il)urea; (-)1-(6-cloro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-dih¡dro-espiro-[2H-1 -benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(¡soquinolin-5-il)urea; (±)1-(6,8-d¡cloro-3,4-dihidro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'ciclobutan]-4-¡l)-3-(¡soquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-bromo-3,4-d¡ idro-7-metilsp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6,7-dicloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(¡soquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-d¡hidro-7-met¡lsp¡ro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(8-cloroisoquinolin-5-il)urea; (±)1-(6-fluoro-3,4-dih¡dro-espiro-[2H-1-benzop¡ran-2,1'-ciclobutan]-4-¡l)-3-(8-cloro¡soquinol¡n-5-¡l)urea; (±)1-(3,4-dihidro-6-fluoro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-metilisoquinol¡n-5-¡l)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-dih¡dro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(3-met¡Msoqu¡nolin-5-il)urea; (±)1-(6-cloro-3,4-d¡hidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(1-metilisoquinol¡n-5-il)urea; (±)1-(3,4-dihidro-6-fluoro-esp¡ro-[2H-1-benzopiran-2,1'-c¡clobutan]-4-il)-3-(1-metil¡soquinolin-5-¡l)urea; (±)1-(7-cloro-3,4-dihidro-espiro-[2H-1-benzopiran-2,1'- ciclobutan]-4-il)-3-(isoquinolin-5-il)urea; (±)1 -(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il) urea; (-)-1 -(3,4-d¡hidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-¡l)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; ( + )-1 -(3,4-dihidroespiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-M)urea; (±)1 -(6-fluoro-3,4-dihidroesp¡ro[cromeno-2,1 ' -ciclo butan]-4-M)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; (±)1 -(7-fluoro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; (±)1 -(6,8-difluoro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; ( + )-1 -(6,8-difluoro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 'ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea; (±)1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(7-metil-3.4-dihidroespiro[cromeno-2, 1 'ciclobutan]-4-il)urea; (±)1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(7-metoxi-3,4-dihidroespiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)urea; (±)1 -(1 H-indazol-4-il)-3-(7-cloro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2, 1 '-ciclobutan]-4-il)urea; (±) 1 -(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 'ciclobutan]-4-il)-3-(6-bromo-1 H-indazol-4-il)urea; (±) 1 - (3, 4-dihidro espiro [cromeno-2,1 '-ciclobutan]-4-il)-3-(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)urea; ( + )-1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)urea; ( + )1-(3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il)-3-(6-metoxi-1 H-indazol-4-il) urea; o (-)-1-(6,8-difluoro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,1 'ciclobutan]-4-il)-3-(1 H-indazol-4-il)urea. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque el compuesto produce una elevación temporal de la temperatura del cuerpo central de un mamífero. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque el compuesto produce una elevación temporal de la temperatura del cuerpo central de un mamífero mayor o igual a aproximadamente a 0.5°C. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque el compuesto produce una elevación temporal de la temperatura del cuerpo central de un mamífero desde aproximadamente igual a 0.5°C hasta menos o igual a aproximadamente 2.0°C. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado porque el compuesto en una concentración de 3 µ M , bloque al menos aproximadamente el 95% del flujo de calcio originado por la activación de TRPV1 humano mediante la adición de 1 µ? de capsaicina, y bloquea más de aproximadamente el 95% del flujo de calcio originado por la activación de TPRV1 humano en un pH de 5.5. 6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno son independientemente hidrógeno, C 1 -C5 alquilo, o haloalquilo.. 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R2 y R3 son los mismos o diferentes y cada uno son independientemente C ! - C 5 alquilo o haloalquilo. 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R es la fórmula (a) ; m es 0, 1 , ó 2; y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo). 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R ' es la fórmula (b) ; m es 0 , 1 , ó 2 ; y R" es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo). 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es la fórmula (c); m es 0, 1 , ó 2; R es alquilo, halógeno, o NH2; y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, O(haloalquilo), o piperidinilo. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es la fórmula (d) ; m es 0, 1 , ó 2; Y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo) . 12. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman un anillo cicloalquilo monocíclico C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo y halógeno. 13. El com uesto tal como se describe en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es la fórmula (a); m es 0, 1 ó 2; y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo). 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R' es la fórmula (b) ; m es 0 , 1 , ó 2 ; y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo) . 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es la fórmula (c); Rx es alquilo, halógeno, o NH2; m es 0 , 1 , ó 2 ; y R" es alquilo, halógeno, haloalquilo, O(haloalquilo) , o piperidinilo. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde R1 es fórmula (d); m es 0, 1 , ó 2; y R4 es alquilo, halógeno, haloalquilo, o O(haloalquilo). 17. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: N-[(4R)-6-fluoro-2,
2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-metil- 1 H-indazol-4-il) urea; N-[(4R)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluo o-2,2-dimetil-3,4-di idro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6-fluoro-3,3',4,4'-tetrahidro-2'H-espiro[cromeno-2,1'ciclobutan]-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-6,8-dif¡uoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-M]urea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-di idro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7R)-7- hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidrp-2H-crome n-4-il]-N'-isoquinolin-5-ilurea; N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[( R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-Murea; N-[(4R)-2,2-dimetil-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-1 H-indazol-4-ilurea; N-[4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,2-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1H-indazol-4-M)urea; N-[(4R)-2,2-dietil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1-metil-1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-(1-metil-1 H-indazol-4-il)-N'-[(4R)-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; N-[(4R)-2,2-dietil-6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]- N'-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea; N-1 H-indazol-4-il-N'-[(4R)-8-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]urea; A/-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-A/'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; A/-[(4R)-6-fluoro-2,2-dipropil-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-¡l]-A/'-[(7ft)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-¡l]urea; A/-[(4R)-2,2-dietil-6-fluoro-3,4-dihidro-2 V-cromen-4-¡l]-/\/'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; A/-[(4R)-2,2-dietil-7-fluoro-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-¡l]-/V'-[(7f?)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-il]urea; /V-[(4R)-7-cloro-2,2-diet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il]-N<-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; A/-[(4R)-7-cloro-2,2-diet¡l-3,4-dihidro-2/-y-cromen-4-il]-A/'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-¡l]urea; A/-[(4R)-2,2-dietil-8-(tr¡fluorometil)-3,4-dih¡dro-2/-/-cromen-4-¡l]-A/'-(1-met¡l-1 H-indazol-4-¡l)urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1 - m e t i I - 1 H-indazol-4-il)urea; N-(1-metil-1 H-indazol-4-il)-N'-[(4R)-8-(trifluorometoxi)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l]urea; N-[(4R)-2,2-d¡met¡l-7-(trifluorometoxi)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-(
3-met¡lisoquinolin-5-il)urea; N-[(4R)-2,2-diet¡l-7-fluoro-3,
4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-isoqu¡nolin-8-ilurea; N-[(4R)-2,2-dietil-8-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-ilurea; N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H- cromen-4-M]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-i I] u rea ; N-(3-aminoisoquinolin-
5-il)-N'-[(4R)-2,2-dimet¡l-7-(trifluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]urea; N-[(4R)-2,2-bis(fluoromet¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(1 - metil - 1 H-indazol-4-il)urea; N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluoromet¡l)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-isoquinolin-8-¡lurea; N-[(4R)-8-fluoro-2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]-N'-(3-metilisoqu¡nolin-5-il)urea; N-[(4R)-8-ter-but¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-¡l]-N'-(3-metilisoquinol¡n-5-il)urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-d¡metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-b¡s(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidrox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - i I] urea; A/-[(4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-i I] u rea ; N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimet¡l-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-h¡drox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetra ¡dronaftalen-1-il]urea; N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-7-(trifluorometil)-3,4-d¡hidro-2H-cromen-4-il] - N'-[(7S)-7-h¡droxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaft alen - 1 -il]urea; N-[(4R)-7,8-d¡fluoro-2,2-dimetil-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-¡l]-N'-[(7S)-7-h¡droxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 - ¡I] urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7R)-7-hidroxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaft alen- 1 -i I] u rea ; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]urea; N-(8-fluoro-2,2-dimetil-7-piperidin-1-il-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-[(4R)-2,2-dimetil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-N'-(
6-fluoro-3-metilisoquinolin-5-il)urea; N-[(2R,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-
7-(trifluorometil)-3,4-dih¡dro-2H-cromen-4-il|-N'-(3-met¡lisoquinolin-5-il)urea; y N-[(2S,4R)-2-(fluoromet¡l)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-M]-N'-(3-metilisoquinolin-5-il)urea. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptable. 19. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque comprende además uno o más analgésicos o uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, o combinación de los mismos. 20. Un método para tratar dolor, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además el paso de coadministración con uno o más analgésicos o con uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, o una combinación de los mismos. 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21 , caracterizado porque el fármaco anti-inflamatorio no esteroidal es ibuprofen. 23. Un método para tratar incontinencia, trastorno de micción, cólico renal, cistitis, ataque, esclerosis múltiple, asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronco-constricción , enfermedad de reflujo gastroesof ageal (GERD), disfagia, úlcera, sobre actividad de la vejiga, incontinencia urinaria, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria de intestino (IBD), colitis, enfermedad de Crohn, emesis inducida por quimioterapia de cáncer, u obesidad, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un sujeto que necesita del mismo. 24. Un método para tratar estados inflamatorios, que comprenden quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, y 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, a un sujeto que necesita del mismo.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201020236A (en) * 2008-10-17 2010-06-01 Abbott Lab TRPV1 antagonists
UY33966A (es) 2011-03-25 2012-10-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
WO2012149218A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 University Of Utah Research Foundation Antagonists of trpv1 receptor
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
AU2020335426A1 (en) 2019-08-23 2022-03-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing heterocyclidene acetamide derivative
EP4019485A4 (en) 2019-08-23 2022-10-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR THE PRODUCTION OF HETEROCYCLIDENE ACETAMIDE DERIVATIVES
RU2713946C1 (ru) * 2019-11-13 2020-02-11 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
JP2008514702A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) * 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US7842703B2 (en) 2005-10-07 2010-11-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CA2626593A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 receptor
KR20080111144A (ko) * 2006-04-18 2008-12-22 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 서브타입 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도
WO2008040361A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Neurokey A/S Use of a combination of hypothermia inducing drugs
AU2007304588A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs to treat ischemia
US8796267B2 (en) * 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008059339A2 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators
JP2010513557A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 疼痛治療のためのｔｒｐｖ１バニロイド受容体アンタゴニストとしてのｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素誘導体および関連化合物
CA2676944C (en) * 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
US7528131B2 (en) * 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) * 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
BRPI0818339A2 (pt) * 2007-10-19 2015-04-22 Abbott Gmbh & Co Kg Produto de dispersão sólida contendo composto à base de n-aril uréia
WO2009055006A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
TW200927192A (en) * 2007-11-19 2009-07-01 Alcon Res Ltd Use of TRPV1 receptor antagonists for treating dry eye and ocular pain
TW201020236A (en) * 2008-10-17 2010-06-01 Abbott Lab TRPV1 antagonists

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