JP2012505908A - Ｔｒｐｖ１アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本願は式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは本明細書に定義する通りである。）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組合せを開示する。このような化合物を含有する組成物と、このような化合物及び組成物を使用して病態及び疾患を治療する方法も開示する。

Description

本願は疼痛、咳、過活動膀胱、尿失禁、又はＴＲＰＶ１チャネルにより調節される病態及び疾患の治療に有用な尿素化合物に関する。前記化合物を含有する医薬組成物と、疼痛、咳、過活動膀胱、尿失禁、又はＴＲＰＶ１チャネルにより調節される病態及び疾患の治療方法も含む。

（背景）
侵害受容器は化学的、機械的、熱及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティーを含む多様な有害刺激により活性化される一次感覚求心性（Ｃ及びＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンはＴＲＰＶ１としてクローニングされた特定細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は当初の灼熱感又は熱感とその後の長期鎮痛作用により特徴付けられる。ＴＲＰＶ１受容体活性化の鎮痛成分はカプサイシンにより誘導される一次感覚求心性線維末端の脱感作により媒介されると考えられる。従って、カプサイシンの長期持続抗侵害受容作用により、カプサイシン類似体が鎮痛剤として臨床使用されるようになった。更に、カプサイシン受容体アンタゴニストであるカプサゼピンは動物モデルで炎症により誘発される痛覚過敏を軽減することができる。ＴＲＰＶ１受容体は膀胱を神経支配する感覚求心性線維にも局在している。カプサイシン又はレジニフェラトキシンを膀胱に注入すると失禁症状を改善することが示されている。

ＴＲＰＶ１受容体は数種の方法で活性化することができることから、有害刺激の「ポリモーダル検出器」とも呼ばれている。受容体チャネルはカプサイシン及び他のバニロイド類により活性化されるため、リガンド開閉型イオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるＴＲＰＶ１受容体活性化は競合的ＴＲＰＶ１受容体アンタゴニストであるカプサゼピンにより阻止することができる。受容体チャネルはプロトンにより活性化することもできる。緩酸性条件下（ｐＨ６〜７）では受容体に対するカプサイシンの親和性は増加するが、ｐＨ＜６ではチャネルの直接活性化が生じる。更に、膜温度が４３℃に達すると、チャネルは開く。即ち、リガンドの不在下で熱によりチャネルを直接開くことができる。カプサイシン類似体であり、カプサイシンの競合的アンタゴニストであるカプサゼピンはカプサイシン、酸又は熱に応答してチャネルの活性化を阻止する。

チャネルは非特異的カチオン伝導体である。細胞外ナトリウム及びカルシウムのいずれもチャネル孔から侵入し、細胞膜脱感作を生じる。この脱感作はニューロン興奮性を増し、活動電位発生と、有害神経インパルスの脊髄伝達をもたらす。更に、末梢末端の脱感作は炎症性ペプチド（限定されないが、例えばサブスタンスＰやＣＧＲＰ）の放出を生じ、組織の末梢性感作の亢進をもたらす。

最近、２つのグループがＴＲＰＶ１受容体を欠失する「ノックアウト」マウスの作製を報告している。これらの動物に由来する感覚ニューロン（後根神経節）の電気生理学的試験によると、カプサイシン、熱及びｐＨ低下を含む有害刺激により誘発される応答の顕著な不在が判明した。これらの動物は行動障害の顕在的徴候を示さず、急性の非有害熱及び機械刺激に対する応答に関して野生型マウスと差がなかった。ＴＲＰＶ１（−／−）マウスは神経損傷により誘発した機械又は熱侵害受容に対する感受性の低下も示さなかった。他方、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスはカプサイシン皮内投与、強熱（５０〜５５℃）暴露の有害作用に非感受性であり、カラゲナンの皮内投与後に熱痛覚過敏を生じなかった。

ＴＲＰＶ１モジュレーターである所定のクロマン誘導体が以下の文献に記載されている：ＷＯ２００７／０４２９０６、ＷＯ２００８／０５９３３９、ＵＳ２００６／０１２８６８９、ＷＯ２００７／１２１２９９、ＵＳ２００８／０１５３８７１及びＷＯ２００８／１１０８６３。

国際公開第２００７／０４２９０６号 国際公開第２００８／０５９３３９号 米国特許出願公開第２００６／０１２８６８９号明細書 国際公開第２００７／１２１２９９号 米国特許出願公開第２００８／０１５３８７１号明細書 国際公開第２００８／１１０８６３号

本願は種々の刺激によるＴＲＰＶ１の活性化に対する顕著な遮断プロファイルをもつＴＲＰＶ１アンタゴニストに関する。これらのアンタゴニストは更にラットで一時的な体温上昇を生じる。

（要旨）
１態様は式（Ｉ）：

の化合物又はその医薬的塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組合せに関し、式中、
Ｒ^１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）：

の基を表し；
Ｒ^ｘは出現毎に二環式環の任意の置換可能な位置に存在してもよい置換基を表し、独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）及びＮ（アルキル）_２から構成される群から選択され；
Ｒ^ａは水素又はメチルであり；
Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、各々独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり；
あるいはＲ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成し；
Ｒ^４は出現毎に二環式環の任意の置換可能な位置に存在してもよい置換基を表し、独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ピペリジニル及びＳＣＦ_３から構成される群から選択され；
ｍ及びｎは各々独立して０、１、２又は３であり；
但し、化合物は、
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
（＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
（＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
（−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）尿素；
１−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］４−イル）尿素；
１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩；
（±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（−）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
（±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；又は
（−）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
以外のものである。

別の態様は本願に記載する１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーのみを含有する医薬組成物、あるいは１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はその組合せと共に含有する医薬組成物に関する。

別の態様は疼痛の治療方法に関し、限定されないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチの疼痛、変形性関節症の疼痛、熱傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、座骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛及び月経痛；失禁、過活動膀胱、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎等の膀胱疾患；熱傷、関節リウマチ及び変形性関節症等の炎症；脳卒中及び多発性硬化症等の神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮等の肺疾患；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病等の胃腸疾患；癌化学療法誘発性嘔吐等の嘔吐、又は肥満症が挙げられ、前記方法は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーの存在下又は不在下で１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はその組合せと併用するかあるいは単独で本願に記載する治療有効量の１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。

更に、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーの存在下又は不在下で１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はその組合せと併用するかあるいは単独で使用する上記疾患又は病態の治療用医薬の製造における本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用も含む。

以下、本発明の上記及び他の目的について記載する。これらの目的は本発明の範囲を狭めるものとみなすべきではない。

２個の別個の代表的細胞（実線又は点線で示す）からのＦ３４０／Ｆ３８０トレースを使用した代表的実験の結果を示す。

（詳細な記述）
本願は式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは発明の概要と以下の詳細な説明に定義する通りである。）の化合物を開示する。このような化合物を含有する組成物と、このような化合物及び組成物を使用して病態及び疾患を治療する方法も開示する。

本願において任意置換基又は本発明の化合物又は他の任意式中に１つの変項が２回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の各出現時のその定義から独立している。変項及び置換基の組合せはこのような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみに許容される。安定な化合物とは反応混合物から単離することができる化合物である。

ａ）定義
明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味である。

本願で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数１から１０の飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を意味する。場合により、アルキル部分における炭素原子数を「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」（式中、ｘは置換基における最少炭素原子数であり、ｙは最大炭素原子数である。）で表す。従って、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_５アルキル」とは炭素原子数１から５のアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。

「Ｃ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル」なる用語は各々置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから構成される群から選択される置換されていてもよい単環式炭素環を意味する。

本願で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。

本願で使用する「ハロアルキル」なる用語は１、２、３、４、５、６又は７個の水素原子がハロゲンで置換された本願に定義するアルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」なる用語は１、２、３、４、５、６又は７個の水素原子がハロゲンで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。ハロアルキル及び低級ハロアルキルの代表例としては限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル及び２−ヨードエチルが挙げられる。

「治療する」、「治療用」及び「治療」なる用語は疾患及び／又はその付随症状を緩和又は阻止する方法を意味する。

「予防する」、「予防用」及び「予防」なる用語は疾患及び／又はその付随症状の発生を予防する方法あるいは対象が疾患を獲得しないようにする方法を意味する。本願で使用する「予防する」、「予防用」及び「予防」なる用語は疾患及び／又はその付随症状の発生の遅延と、対象が疾患を獲得する危険の低減も包含する。

「治療有効量」なる用語は治療する病態又は疾患の症状の１種以上の発現を防止するため、又は前記症状をある程度まで緩和するために十分な化合物の投与量を意味する。

「対象」なる用語は本願では哺乳動物等の動物を包含するものとして定義され、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられる。好ましい実施形態では、対象はヒトである。

ｂ）化合物
ＴＲＰＶ１アンタゴニストは上記式（Ｉ）を有する。

式（Ｉ）の化合物における各種基の具体的な値は以下の通りである。このような値は上記又は下記の他の値、定義、特許請求の範囲又は実施形態の任意のものと適宜併用することができる。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：

を表し、式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｘ及びｎは発明の概要に定義した通りである。１実施形態において、Ｒ^１は式（ａ）を表す。別の実施形態において、Ｒ^１は式（ｂ）を表す。更に別の実施形態において、Ｒ^１は式（ｃ）を表す。別の実施形態において、Ｒ^１は式（ｄ）を表す。

Ｒ^ｘが存在する場合には、限定されないが、アルキル（例えば、限定されないが、メチル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）、ハロゲン（限定されないが、Ｃｌ等）、及びＮＨ_２を含む。所定実施形態において、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル（例えば、限定されないが、メチル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）又はハロゲンである。所定実施形態において、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル（例えば、限定されないが、メチル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）であり、ｎは例えば０、１又は２である。所定実施形態において、ｎは０又は１である。所定実施形態において、ｎは１である。更に他の実施形態において、ｎは０である。

Ｒ^２及びＲ^３は発明の概要及び本願の各種実施形態に記載する値を取る。所定実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は各々独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）、又はハロアルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル）である。例えば、所定実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、各々独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロメチル又はジフルオロメチルとすることができる。例えば、Ｒ^２とＲ^３が水素である式（Ｉ）の化合物が含まれる。所定実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一方は水素以外のものである。所定実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）又はハロアルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル）とすることができる。更に他の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）又はハロアルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル）であり、但し、そのうちの少なくとも一方はハロアルキルである。所定実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３の一方はＣ_１−Ｃ_５アルキル（例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル等のＣ_１−Ｃ_３アルキル）であり、他方はハロアルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル）である。更に他の実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、各々ハロアルキル（例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル）である。

他の実施形態において、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成する。限定されないが、Ｒ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、非置換シクロブチル環を形成する式（Ｉ）の化合物が考えられる。

Ｒ^４は発明の概要及び本願の各種実施形態に一般に記載するような値を取る。例えば、Ｒ^４が存在する場合にはアルキル（例えば、限定されないが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_５アルキル）、ハロゲン（限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒが挙げられる。）、ハロアルキル（限定されないが、トリフルオロメチルが挙げられる。）、Ｏ（ハロアルキル）（例えばＯＣＦ_３）、又はピペリジニルである。所定実施形態において、Ｒ^４が存在する場合にはアルキル（例えば、限定されないが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_５アルキル）、ハロゲン（限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒが挙げられる。）、ハロアルキル（限定されないが、トリフルオロメチルが挙げられる。）、又はＯ（ハロアルキル）（例えばＯＣＦ_３）である。所定実施形態において、Ｒ^４が存在する場合にはハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ）又はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。ｍは例えば０、１又は２である。所定実施形態において、ｍは０である。所定実施形態において、ｍは１である。所定実施形態において、ｍは２である。

本発明の化合物は式（Ｉ）の３，４−ジヒドロクロメン環に不斉置換炭素原子を含む場合があり、その場合、ＮＨ基と結合する炭素原子の配置はＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６ ４５，１３−３０に定義されているように（式（Ｉａ）に示すように）（４Ｒ）又は（式（Ｉｂ）に示すように）（４Ｓ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは発明の概要及び本願の各種実施形態に一般に記載するような値を取る。）である。

当然のことながら、限定されないが、式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ｘ、ｍ及びｎは発明の概要及び本願の各種実施形態に一般に記載するような値を取る。）に例示するように、２個以上の不斉中心が本発明の化合物に存在する場合がある。

当然のことながら、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ｘ、ｍ及びｎの実施形態と、式（Ｉ）について記載した具体的実施形態及びより具体的な実施形態を含む実施形態の組合せは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物についても当てはまる。

純ジアステレオマー、純エナンチオマー及びその混合物を本発明の範囲に含むものとする。

本発明は炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基又は複素環基の周囲の置換基の配置に起因する各種幾何異性体とその混合物にも及ぶ。炭素−炭素二重結合又は炭素−置換二重結合の周囲の置換基をＺ又はＥ配置と呼び、シクロアルキル又は複素環の周囲の置換基をシス又はトランス配置と呼ぶ。

本発明の範囲では、当然のことながら、本願に開示する化合物は互変異性現象を示す場合があり、全互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は更に、１個以上の原子をその安定な非放射性同位体で置換（例えば水素を重水素で置換）した化合物も含む。

安定な同位体（例えば重水素、^１３Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ）は夫々の原子の通常多量に存在する異性体以外に１個の中性子を含む非放射性同位体である。重水素化した化合物は重水素化していない親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝結果を調査するために医薬研究で使用されている（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５，６４，３６７−３９１）。患者に投与したｉｎ ｖｉｖｏ活性化合物又は親化合物から生成される代謝産物は毒性又は発癌性であることが分かっているため、このような代謝研究は安全で有効な治療薬の設計に重要である（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．１９９５，３６（１０），９２７−９３２；Ｋｕｓｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，７７，７９−８８）。

重原子を導入、特に水素を重水素で置換すると、薬剤の薬物動態を変化させる同位体効果を生じることができる。ラベルは分子の代謝的に不活性な位置に配置されるので、この効果は通常では問題とならない。

薬剤を安定な同位体で標識すると、ｐＫａや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。これらの変化は体内通過の各段階で薬剤の最終結果に影響を与える可能性がある。吸収、分配、代謝又は排泄を変化させることができる。吸収と分配は主に物質の分子サイズと親油性に依存するプロセスである。その同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果と変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響を与える可能性がある。

重水素原子との化学結合の切断がプロセスにおける律速段階である場合には、薬剤代謝は大きな同位体効果を生じることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質のうちには未標識分子と異なるものもあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との全結合は軽い同位体とこの原子の間の同一結合よりも強くなるという１つの重要な例外を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。この結合の切断が律速段階である任意反応において、反応は重い同位体で標識した分子のほうが「動的同位体効果」によりゆっくりと進行する。炭素−重水素結合の切断を伴う反応は炭素−水素結合の切断を伴う同様の反応よりも７００％まで遅くすることができる。炭素−重水素結合が代謝産物をもたらす段階に関与しない場合には、薬剤の挙動を変化させるような効果はないと思われる。薬剤の代謝に関与する部位に重水素を配置するならば、炭素−重水素結合の切断が律速段階である場合のみに同位体効果が認められよう。脂肪族炭素−水素結合の切断は通常では混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化によりが生じるが、このような場合には常に、水素を重水素で置換すると、観測可能な同位体効果が認められることが示唆されている。代謝部位に重水素を導入すると、重水素により置換されない炭素原子における攻撃により生じる別の代謝産物が主要経路となる点までその速度を低下するという事実（「代謝スイッチング」と呼ばれるプロセス）に留意することも重要である。

重水素標識薬剤や数千ミリグラムの重水素水の投与（場合によってはその反復）等の重水素トレーサーも新生児や妊婦を含む全年齢の健常者で使用されているが、問題は報告されていない（例えばＰｏｎｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｒｅｙ，Ｅ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９，１０４，６３３；Ｃｏｗａｒｄ，Ｗ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ １９７９，７，１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ，Ｈ．Ｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ １９８４，５（４ Ｓｕｐｐｌ），５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ．Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９，１１４，８８５；Ｂｕｔｔｅ，Ｎ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１，６５，３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ，Ａ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１，１３９，９４８）。従って、例えば本発明の化合物の代謝中に放出される重水素に健康上の危険がないことは明白である。

哺乳動物における水素の重量百分率（約９％）と重水素の天然存在量（約０．０１５％）から判断すると、７０ｋｇのヒトは通常ではほぼ１グラムの重水素を含有すると考えられる。更に、通常の水素の約１５％までを重水素で置換することが齧歯類やイヌを含む哺乳動物で実施され、数日〜数週間持続されており、最小限の悪影響しか認められていない（Ｃｚａｊｋａ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌ，Ａ．Ｊ．Ａｎｎ．Ｋ Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０，８４，７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ａｎｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０，８４，７３６；Ｃｚａｋｊａ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１，２０１，３５７）。重水素濃度が高くなり、通常は２０％を上回ると、動物で毒性になる恐れがある。しかし、ヒト体液中の水素の１５％〜２３％を重水素で急性置換しても毒性を生じないことが判明した（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．ｉｎ“Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｚａｍｅｎｈｏｆ，Ｒ．，Ｓｏｌａｒｅｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｏ．，Ｅｄｓ．，１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；著者不明，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．１９９７，２３：２５１）。

化合物中に存在する重水素の量をその天然存在量よりも増加することを高濃度化又は重水素高濃度化と言う。高濃度化量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００ｍｏｌ％までが挙げられる。

特定有機化合物上に存在する水素は重水素との交換能が異なる。所定の水素原子は生理的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置換されると、患者に投与後に容易にプロトンに交換されると予想される。所定の水素原子はＤ_２ＳＯ_４／Ｄ_２Ｏ等の重水素酸の作用により重水素原子と交換することができる。あるいは、本発明の化合物の合成中に重水素原子を各種組合せで導入することができる。所定の水素原子は重水素原子と容易に交換できない。しかし、本発明の化合物の製造中に重水素化出発材料又は中間体の使用により残りの位置の重水素原子を導入することができる。

本発明の重水素化及び重水素高濃度化化合物は文献に記載されている公知方法を使用することにより製造することができる。重水素化され、必要に応じて他の同位体を含有する対応する試薬及び／又は中間体を利用してこのような方法を実施し、本願に記載する化合物を合成することもできるし、同位体原子を化学構造に導入するための当分野で公知の標準合成プロトコールを利用してもよい。該当手順及び中間体は例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６，２１（１１），１１１６；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（３），６７３；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７／０１０２２３、ＷＯ２００５／０９９３５３、ＷＯ１９９５／００７２７１、ＷＯ２００６／００８７５４；米国特許第７５３８１８９号、７５３４８１４号、７５３１６８５号、７５２８１３１号、７５２１４２１号、７５１４０６８号、７５１１０１３号；及び米国特許出願公開第２００９／０１３７４５７号、２００９／０１３１４８５号、２００９／０１３１３６３号、２００９／０１１８２３８号、２００９／０１１１８４０号、２００９／０１０５３３８号、２００９／０１０５３０７号、２００９／０１０５１４７号、２００９／００９３４２２号、２００９／００８８４１６号、２００９／００８２４７１号に開示されており、これらの方法を本願に援用する。

当然のことながら、本願は具体的実施形態、より具体的な実施形態及び好ましい実施形態を含む上記実施形態の組合せによる式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を想定する。

従って、１態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり；Ｒ^１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり、但し、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも一方はハロアルキルであり；Ｒ^１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明の別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｂ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

更に別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

更に別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

更に別の態様はＲ^２及びＲ^３の一方がＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、他方がハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

更に別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、ハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

更に別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｄ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。

別の態様はＲ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成し、Ｒ^１が式（ａ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。所定実施形態において、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、非置換シクロブチル環を形成する。

別の態様はＲ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成し、Ｒ^１が式（ｂ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。所定実施形態において、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、非置換シクロブチル環を形成する。

更に別の態様はＲ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成し、Ｒ^１が式（ｃ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。所定実施形態において、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、非置換シクロブチル環を形成する。

更に別の態様はＲ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_５単環式シクロアルキル環を形成し、Ｒ^１が式（ｂ）である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物群、又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。所定実施形態において、Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、非置換シクロブチル環を形成する。

上記段落に記載したような式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の各化合物群において、Ｒ^ｘ、Ｒ^４、ｍ及びｎは発明の概要と詳細な説明のセクションに開示するような値を取る。

従って、上記式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の上記全化合物群について、亜群の例としては、限定されないが、Ｒ^４が存在する場合にはアルキル（例えば、限定されないが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_５アルキル）、ハロゲン（限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒを含む）、ハロアルキル（限定されないが、トリフルオロメチルを含む）、Ｏ（ハロアルキル）（例えばＯＣＦ_３）、又はピペリジニルであるものが挙げられる。

亜群の他の例としては、限定されないが、Ｒ^４が存在する場合にはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）であるものが挙げられる。

亜群の更に他の例としては、限定されないが、Ｒ^４が存在する場合にはハロゲン又はハロアルキルであるものが挙げられる。

上記各化合物群及び亜群のＲ^ｘ、ｍ及びｎは発明の概要と上記実施形態に一般に記載した通りである。

例えば、１態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ^４がハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）であり、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル又はハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に関する。

別の態様ははＲ^２及びＲ^３の一方がＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、他方がハロアルキルであり、Ｒ^４がハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）であり、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル又はハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に関する。

別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^４がハロゲン又はハロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）であり、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル又はハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に関する。

別の態様はＲ^２及びＲ^３が同一又は異なり、各々独立してハロアルキルであり、Ｒ^４がハロゲン又はロアルキルであり、Ｒ^１が式（ｃ）であり、Ｒ^ｘが存在する場合には、アルキル又はハロゲンである式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に関する。

上記化合物群及び亜群の各々について、ｍ及びｎは発明の概要と詳細な説明のセクションに一般に記載するような値を取る。

代表的な化合物としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；及び
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

考えられる他の化合物としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；及び
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

ｃ）一般合成
本発明は合成工程又は代謝プロセスにより製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造はヒトもしくは動物体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で行われるプロセス又はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われるプロセスを含む。

前記化合物はこの類の化合物の製造に周知の各種方法により製造することができる。例えば、特に指定しない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ｘ、ｍ及びｎが上記発明の概要と詳細な説明のセクションに記載した意味である式（Ｉ）の化合物は添付スキーム１〜１４に示すように合成することができる。

スキーム及び実施例の記載で使用する場合に、所定の略語は以下の意味をもつものとする。ＡｃＣｌは塩化アセチル；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；（Ｂｏｃ）_２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ｄｂａはジベンジリデンアセトン；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミン；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＣＥはジクロロエタン；ＤＳＣは炭酸ジスクシニル；ＤＭＥはジメトキシエタン；ｉ−ＰｒＯＨはイソプロパノール；ＭｅＯＨはメタノール；Ｍｅ−ＴＨＦは２−メチルテトラヒドロフラン；ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；Ｍｓ_２Ｏはメタンスルホン酸無水物；ＭＯＭはメトキシメチル；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；Ａｃ_２Ｏは無水酢酸；ＤＭＦはジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテル；Ｒａ−Ｎｉはラネーニッケル；イートン試薬は７．７％五酸化リンのメタンスルホン酸溶液；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；Ｔｉ（ＯＥｔ）_４はチタン（ＩＶ）エトキシド；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーを意味する。

一般式（Ｉ）の尿素化合物はスキーム１に示すように製造することができる。式（１）のアミンをジクロロメタン等の溶媒中、限定されないが、ピリジン等の塩基の存在下で炭酸ジスクシニルと反応させると、一般式（２）の活性化カルバミン酸塩が得られる。限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下にカルバミン酸スクシニル（２）を式（３）の求核試薬で処理すると、一般式（Ｉ）の尿素化合物が得られる。

一般式（Ｉ）の尿素化合物はスキーム２に示すような一般手順を利用して製造することもできる。式（１）のアミンをジクロロメタン等の溶媒中、トリクロロアセチルクロリドと、限定されないが、トリエチルアミン等の塩基で処理すると、一般式（４）のトリクロロアセトアミドが得られる。限定されないが、アセトニトリル等の溶媒中、一般式（４）のトリクロロアセトアミドを一般式（３）のアミンと、限定されないが、ＤＢＵやジイソプロピルエチルアミン等の非求核塩基で処理すると、一般式（Ｉ）の尿素化合物が得られる。

あるいは、一般式（Ｉ）の尿素化合物はスキーム３に示すように第１級尿素化合物とＲ^１の間の炭素−窒素の直接形成により製造することもできる。限定されないが、ＴＨＦ等の溶媒中、限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核アミン塩基の存在下で高温（例えば約５０〜約８０℃）にて一般式（３）のアミンをカルバミン酸フェニル（５）と反応させると、一般式（６）の第１級尿素化合物が得られる。その後、市販品でもよいし、化学文献に記載されている方法を使用して市販材料から当業者が製造してもよい一般式（７）の塩化アリールの反応により（６）を一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。反応は一般に高温の選択溶媒（例えば、４０〜６０℃のＤＭＥ）中にてＰｄ_２ｄｂａ_３等のパラジウム触媒と、限定されないが、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（ＣＡＳ＃ ８９４０８６−００−１，Ａｌｄｒｉｃｈ）等の三価ホスフィンリガンドと、炭酸カリウム等の塩基の存在下で実施される。

一般式（３）の必要なアミンはスキーム４又は５に示すように当業者により選択される数種の方法と合成中間体のいずれかにより製造することができる。スキーム４に示すように、ジエチルエーテル等の溶媒中、低温（２０℃未満）で一般式（８）のヒドロキシ安息香酸を過剰のメチルリチウムと反応させると、一般式（９）のメチルケトンが得られる。メチルケトン（９）を一般式（１０）のケトンと反応させると、一般式（１０）のクロマノンが得られる。ケトン（１０）の非限定的な例としては、アセトンと３−ペンタノンが挙げられる。反応は一般に、限定されないが、メタノール等のプロトン性溶媒中、ピロリジン等のアミン塩基の存在下で実施される。一般式（１１）のケトンを当業者に公知の各種キラル水素化物源（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２８６１；Ｋａｗａｎａｍｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，８４１１；Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍ．２００２，１３，１３４７）で処理すると、一般式（１２）のキラルアルコールが得られる。限定されないが、メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤で活性化させた後、限定されないが、テトラブチルアンモニウムアジド等の求核アジド源で置換することにより、アルコール（１２）を一般式（１３）のアジドに変換することができる（Ｂｕｒｇａｒｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，７５５５）。なお、（１２）から（１３）の変換は絶対立体化学の完全な反転と共に進行する。最後に、限定されないが、ＴＨＦ等の適切な水混和性有機補助溶媒の存在下で水性条件下、トリフェニルホスフィン等のホスフィン剤で処理することにより、アジド（１３）の還元により一般式（１４）のアミンが得られる（Ｇｏｌｏｌｏｂｏｖ，Ｙ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８１，３７，４３７）。スキーム１〜３に略示するような合成方法を使用して式（１４）のキラルアミンを式（Ｉａ）の化合物に変換することができる。

一般式（３）のラセミアミンはスキーム５に示すように対応するクロマノン（１１）から製造することができる。クロマノン（１１）をヒドロキシルアミン又はアルコキシアミン（例えばメトキシアミン）で処理すると、一般式（１５）のオキシムが得られる。例えば、炭素担持パラジウム等の触媒の存在下の水素化分解により、当業者に公知の手法を使用して（１５）のオキシム基を還元すると、一般式（３）のアミンが得られる。

スキーム４に示す必要な置換メチルケトン（９）はスキーム６及び７に示す方法により製造することができる。例えば、一般式（１６）のフェノールを保護した後、オルトメタル化することができる。ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン等の非求核アミン塩基の存在下に（１６）をメトキシメチルクロリドで処理すると、一般式（１７）の保護フェノールが得られる。適切なフェノール酸素保護基の他の例は当分野で公知である。低温の溶媒（例えば−７８℃のＴＨＦ）中、（１７）をｎ−ブチルリチウム等のオルガノリチウム塩基と反応させた後、二酸化炭素でクエンチ後、鉱酸に暴露すると、一般式（８）のヒドロキシ安息香酸が得られる。スキーム４に示す化学反応を使用して（８）のヒドロキシ安息香酸をメチルケトン（９）に変換することができる。

スキーム７に示す関連アプローチでは、限定されないが、炭酸カリウム等の塩基の存在下、限定されないが、ヨウ化メチル等のメチル化試薬で一般式（１６）のフェノールを処理すると、一般式（１８）のアニソール誘導体が得られる。一般式（１８）のメチルエーテルを無水酢酸及び限定されないが、トリフル酸等の鉱酸と反応させると、一般式（１９）のメチルケトンが得られる。エタンチオール酸ナトリウム等の硫黄求核試薬で処理することにより（１９）のメチル基を除去すると、一般式（９）のヒドロキシルメチルケトンが得られる。反応は一般にジメチルホルムアミド等の溶媒中、高温（例えば、約６０〜約１５０℃）で実施される。

クロマノンの別の合成アプローチをスキーム８に示す。イートン試薬（Ｅａｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，５５，４０７１）等の適切な活性化剤の存在下で一般式（１６）のフェノールを一般式（２０）の不飽和カルボン酸と反応させると、一般式（１１）のクロマノンが得られる。

スキーム９〜１２は式（Ｉ）に定義するようなＲ^１を含む各種求核試薬の製造を示す。スキーム９に示すように、ニトロアニリン（２１）を水中で亜硝酸ナトリウム及び限定されないが、酢酸等の酸と反応させると、一般式（２２）のインダゾールが得られる（Ｇｏｍｔｓｙａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．ＵＳ ７，０１５，２３３参照）。インダゾール（２２）を式Ｒ”ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ”は限定されないが、メチル等のアルキルである。）のクロロギ酸塩と反応させ、窒素保護基を導入すると、一般式（２３）のカルバミン酸塩が得られる。炭素担持パラジウム等の触媒の存在下の水素化分解により（２３）のニトロ基を還元し、一般式（２４）のアニリンを得た後、スキーム１に示すようにＤＳＣ及び一般式（３）又は（１４）のアミンと反応させると、一般式（２５）又は（２６）の化合物が得られる。メタノール等のアルコール性溶媒中、（２５）又は（２６）を水酸化ナトリウム水溶液と反応させ、窒素保護基を除去すると、夫々一般式（２７）又は（２８）のインダゾールが得られる。

メチルインダゾール前駆体はスキーム１０に示す方法により製造することができる。Ｘがフッ素又は臭素原子であり得る一般式（２９）のニトロベンズアルデヒドをメチルヒドラジン等のヒドラジンの存在下で加熱すると、一般式（３０）のインダゾールが得られる。炭素担持パラジウム等の触媒の存在下の水素化分解により（３０）のニトロ基を還元すると、式（３１）のアミノインダゾールが得られる。

スキーム１１に示すように、高温（例えば、約６０〜約８５℃）でエタノール等のプロトン性溶媒中、限定されないが、ラネーニッケル等の適切な触媒の存在下の水素化分解によりアミノナフトール（３２）を部分飽和させると、ヒドロキシアニリン（３３）が得られる。限定されないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）等のキラルカラムと、メタノール、ヘキサン及びジクロロメタンを含有する溶媒混液を使用してキラルＨＰＬＣによりラセミアルコール（３３）から単一エナンチオマー（３４）及び（３５）を分離することができる。スキーム１に示すカップリング方法を使用し、（３４）から一般式（３６）又は（３７）の尿素化合物への変換により例示するように、（３４）又は（３５）をＤＳＣの存在下で更にアミン（３）又は（１４）と反応させてもよい。

一般式（Ｉ）の尿素化合物はスキーム１２に示す一般手順を利用して製造することもできる。限定されないが、ピリジン等の溶媒中、限定されないが、ＤＢＵやジイソプロピルエチルアミン等の非求核塩基の存在下で一般式（１）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させればよい。その後、一般式（３）のアミンで処理すると、一般式（Ｉ）の尿素化合物が得られる。

スキーム１３に示すように、一般式（Ｉ）のクロマニルアミンはＥｌｌｍａｎら（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ，Ｊ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，６２６）により記載されている一般手順に従って製造することができる。一般式（１１）のケトンをＴｉ（ＯＥｔ）_４等のルイス酸の存在下でｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド等のキラルスルフィンアミドと縮合すると、Ｎ−スルフィニルイミン中間体が得られ、その後、水素化ホウ素ナトリウム等の試薬でｉｎ ｓｉｔｕ還元すると、一般式（３８）のスルフィンアミドが得られる。限定されないが、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の溶媒中、一般式（３８）のスルフィンアミドを塩化アセチルとメタノールで処理すると、一般式（３９）のアミン塩酸塩が得られる。

置換イソキノリンの製造はスキーム１４に示すようなＢｌｕｒｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００４／０４６１３３の方法を使用して実施することができる。ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒中、一般式（４０）のベンジルアミンをピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール及び限定されないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させると、一般式（４１）のアセタール誘導体が得られる。次に限定されないが、クロロスルホン酸等の酸で一般式（４１）のアセタールを処理すると、一般式（４２）の置換３−メチルイソキノリンが得られる。官能基化メチルイソキノリンの別の合成アプローチでは、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２等の触媒と、限定されないが、トリエチルアミン等の塩基の存在下で一般式（４３）の置換２−ブロモベンズアルデヒドをプロピン及びヨウ化銅（Ｉ）と反応させると、一般式（４４）のアルキニルアルデヒドが得られる。限定されないが、メタノール等の溶媒中、一般式（４４）のアルキンをアンモニアと反応させても一般式（４２）の置換３−メチルイソキノリンが得られる。

当然のことながら、合成スキームと合成例のセクションに例証したような特定例は例証であり、特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。合成方法及び特定例の全代用、変形及び等価物が特許請求の範囲に含まれる。

個々の各段階に最適な反応条件と反応時間は利用する個々の反応体と使用する反応体に存在する置換基に応じて変えることができる。特に指定しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。合成例のセクションには特定手順を記載する。例えば溶媒を残渣から除去することにより従来通りに反応物を後処理し、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィー等の当分野で一般に公知の手法に従って更に精製することができる。特に記載しない限り、出発材料及び試薬は市販品でもよいし、化学文献に記載されている方法を使用して当業者が市販材料から製造してもよい。

合成経路の反応条件、試薬及びシーケンスの適切な操作、反応条件に適合しないと思われる化学官能基の保護、並びに方法の反応シーケンスの適切な点における脱保護を含む日常的実験が発明の範囲に含まれる。適切な保護基と、このような適切な保護基を使用して各種置換基を保護及び脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３^ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されており、その開示内容全体を本願に援用する。本発明の化合物の合成は上記合成スキーム及び特定例に記載した方法と同様の方法により実施することができる。

出発材料が市販されてない場合には、標準有機化学技術、既知の構造的に類似する化合物の合成と同様の技術、又は上記スキームもしくは合成例のセクションに記載した手順と同様の技術から選択される手順により製造することができる。

化合物の光学活性体が必要な場合には、（例えば適切な反応段階の不斉誘導により製造した）光学活性出発材料を使用して本願に記載する手順の１種を実施することにより、又は標準手順（例えばクロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割）を使用して化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。

同様に、化合物の純幾何異性体が必要な場合には、純幾何異性体を出発材料として使用して上記手順の１種を実施することにより、又はクロマトグラフィー分離等の標準手順を使用して化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。

以下の実施例は例証の目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めるものとみなすべきではない。

ｄ）実施例
（実施例１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１Ａ）
６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
５００ｍＬ丸底フラスコで１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２０．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）と、プロパン−２−オン（１９．０ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（２１．５ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に加え、オレンジ色溶液を得た。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、オレンジ色残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１４．２ｇ，７３．１ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１Ｂ）
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３４ｍＬ）と、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（１．１０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）と、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１８．５ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃まで加熱し、実施例１Ａ（１６．９ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）を添加したメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３６ｍＬ）を滴下漏斗で７５分間かけて加えた。添加後、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。更に１５分間４５℃で撹拌後、反応混合物を１０℃まで冷却し、温度を≦１５℃に維持しながらＭｅＯＨ（８５ｍＬ）で１０分間処理した（Ｈ_２発生）。３０分間周囲温度で撹拌後、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１７０ｍＬ）を加え、反応混合物を分配した。有機部分を２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）とブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。水性抽出層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８５ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、実施例１Ｂを得た（１７．４ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４．６×２５ｍｍ，２０％イソプロパノール／ヘキサン，２３℃，０．５ｍＬ／ｍｉｎ）により分析した処、（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して上記のように製造した）ラセミ参照に対して９９％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｃ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ（１７．１ｇ，８７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に加えた混合物を−３０℃まで冷却後、メタンスルホン酸無水物（１６．７ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた（内部温度≦−２４℃）。３０分後に、ＬＣ／ＭＳにより〜５０％変換が確認されたので、反応混合物を−１０℃まで昇温した。２０分後に反応混合物を更に０℃まで昇温した。２０分後に、更にＭｓ_２Ｏ（３．００ｇ，０．２当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，０．２当量）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。０℃で更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ，０．１当量）を加え、反応混合物を１０分間撹拌後、−３０℃まで冷却し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムアジド（４９．５ｇ，１７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを周囲温度まで一晩かけてゆっくりと昇温した。１４時間後にメタノール（８５ｍＬ）を加えた後、２Ｎ ＮａＯＨ（８５ｍＬ；２７℃まで若干発熱）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、ＭＴＢＥ（３４０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）で希釈した。層分離し、有機層を水（８５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×８５ｍＬ）、水（８５ｍＬ）及びブライン（３４ｍＬ）で洗浄した。酸性洗浄液をＭＴＢＥ（８５ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、黄色い残渣を得、それ以上精製せずに使用した。

上記粗製アジド生成物をＴＨＦ（３０５ｍＬ）と水（３４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（２５．１ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）で処理した。黄色い溶液を６０℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮してＴＨＦを除去した。ジクロロメタン（１７０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ）と水（４２５ｍＬ）を加え、均質２相混合物を形成した。層分配し、水性部分をジクロロメタン（８５ｍＬ）で洗浄した。２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を水層に加えた後、ジクロロメタン（５×８５ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（１２．６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ，７４％）。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４．６×２５ｍｍ，２０％イソプロパノール／ヘキサン，２３℃，０．５ｍＬ／ｍｉｎ）はラセミ参照標準に対して９１％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
（Ｒ）−（−）−マンデル酸（９．７９ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）を加えながら、実施例１Ｃ（１２．６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（１２６ｍＬ）を５０℃まで加熱した。４３℃では固形分が認められ、５０℃まで加熱を続けた。混合物を５０℃で１０分間エージングさせた後、ヘキサン（１２６ｍＬ）を５０℃で４５分間かけて加えた。添加後、反応混合物を周囲温度まで９０分間かけて徐々に冷却し、沈殿した固形分を濾過し、１：１イソプロピル−ヘキサンで洗浄した。抽気しながら固形分を４５℃のオーブンで一晩乾燥し、標記化合物（１７．２ｇ，４９．５ｍｍｏｌ，７７％）を結晶質白色固体として得た。分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４．６×２５ ｍｍ，２０％イソプロパノール／ヘキサン，０．５ｍＬ／ｍｉｎ）によると、固形分は検出可能な副異性体を含まず、母液は目的異性体側に〜５０％ｅｅを示した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ−１６）^＋。

（実施例１Ｅ）
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
（２．５ Ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン４０ｍＬを０℃で０．１Ｍジイソプロピルアミン１１．５ｇに加えることにより調製した）リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液に−７０℃で１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を冷温下に１時間撹拌後、ＤＭＦ（８ｍＬ）を１０分間かけて加えた。混合物を−７０℃で更に４０分間撹拌後、酢酸（２６ｇ）で処理した。混合物を周囲温度まで昇温し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）と４Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の混液に移した。層分配し、有機部分を減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｆ）
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
実施例１Ｅ（２．００ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）溶液をメチルヒドラジン（９８％，９８％試薬３．２０ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８５℃に２４時間加熱後、周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｇ）
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ，２ｍｏｌ％）とキサントホス（２８７ｍｇ，３ｍｏｌ％）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた混合物を５分間周囲温度で撹拌した。この溶液に実施例１Ｆ（３．６８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（３．００ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２回排気及び窒素パージ後、周囲温度で１５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気及び窒素パージした。混合物を８０〜８５℃まで２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。層分配し、水層を更にトルエン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の存在下で１時間撹拌後、水４０ｍＬを加えて固形分を溶解した。トルエン層を捨て、水層を濾過し、不溶分を除去した。５０％ ＮａＯＨを加えて水層をｐＨ１４に調整し、得られた固形分を濾過し、乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｈ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
１００ｍＬ丸底フラスコで炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシニル（１．３８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．４３５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）と、実施例１Ｇ（０．７５４ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。茶色い溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液で処理後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．５４ｇ，４．１８ｍｍｏｌ，８２％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
（実施例２Ａ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−３−ニトロアニリン（２０．０ｇ，１３１ｍｍｏｌ）／酢酸（２００ｍＬ）をＮａＮＯ_２（２０．０ｇ，２８９ｍｍｏｌ）／水（５０ｍＬ）で４℃にて（機械的撹拌下に）処理した。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水（７００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾過した固形分を４５℃の真空炉で１０時間乾燥し、標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。

あるいは、機械的撹拌機と熱電対を取付けたジャケット付５Ｌ四口丸底フラスコに２−メチル−３−ニトロアニリン（１００ｇ，６５８ｍｍｏｌ）と酢酸（２０００ｍＬ）を仕込んだ。溶液を１４℃まで冷却し、ＮａＮＯ_２（１００ｇ，１４５０ｍｍｏｌ）の冷却（〜１℃；氷水浴）水（２５０ｍＬ）溶液を一度に加えて処理した。内部温度は５分間で１４℃から２８℃まで上昇し、この温度に５分間維持した後、１５℃まで徐々に冷却した。混合物を２４時間撹拌後、概算容量５００ｍＬまで減圧濃縮した。残渣を周囲温度で水（１８００ｍＬ）に２１時間再懸濁した。得られたオレンジ色の固形分を濾過し、水洗（３×２５０ｍＬ）し、７０℃の真空炉で乾燥し、標記化合物９７．０ｇを鮮やかなオレンジ色の固体として得、それ以上精製せずに使用した。

（実施例２Ｂ）
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
ＮａＨ（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中にて実施例２Ａ（１．３３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１時間撹拌した。次に混合物をクロロギ酸メチル（０．９０ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濾過し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。

あるいは、機械的撹拌機と熱電対と滴下漏斗を取付けたジャケット付２Ｌ三口フラスコに実施例２Ａ（９５．２ｇ，７１６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）を仕込んだ。暗色溶液を１０℃まで冷却し、内部温度が１５℃を越えないようにＤＢＵ（９６．０ｇ，７８８ｍｍｏｌ．）を滴下漏斗で加えた。混合物を再び１０℃まで冷却後、内部温度が２５℃を越えないようにクロロギ酸メチル（１０８ｇ，１４３０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で加えた。１時間１０℃で撹拌後、１０％リン酸二水素カリウム水（５００ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５時間撹拌した。得られた茶色い固体を濾過し、反応混合物容器を１０％リン酸二水素カリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）でリンスした。リンス液をフィルター上の固体に加えた。得られた固体を１０％リン酸二水素カリウム水溶液（２×２００ｍＬ）と水（２×２００ｍＬ）で洗浄後、７０℃の真空炉で乾燥し、濃茶色固体１２２ｇを得た。固体を酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）に２時間再懸濁した。固体を濾過し、新たに酢酸イソプロピル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、７０℃の真空炉で乾燥し、標記化合物（１１０ｇ，４９５ｍｍｏｌ）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２Ｃ）
４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸メチル
実施例２Ｂ（１．６６ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ／Ｃをエタノール（２０ｍＬ）に加え、水素ガス（１気圧）に暴露した。反応混合物を８０℃に２０分間加熱し、周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物（１．２２ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
１００ｍＬ丸底フラスコで炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシニル（１．３８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．４３５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）と実施例２Ｃ（９８３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。茶色い溶液を室温で３０分間撹拌し、実施例１Ｄ（１．００ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液で処理後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。

得られた残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、黄色い溶液を得た。この溶液に５Ｎ ＮａＯＨ（４．８ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物（１．１０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，８３％）を白色非晶質固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０６−１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３９．２°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。

（実施例３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例３Ａ）
８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
撹拌下の反応器でエタノール（１Ｌ）を８−アミノ−２−ナフトール（１００ｇ，６１０ｍｍｏｌ）と、ラネーニッケル（４０ｇ，水湿潤品）と、水酸化ナトリウム（４．００ｇ，８ｍｏｌ％水溶液）に加えた。反応器を密閉し、水素通気した。反応混合物を１３時間８５℃で撹拌後、更に８時間１００℃で撹拌した。次に混合物をセライトパッドで濾過した。得られた溶液をＤａｒｃｏ Ｇ−６０（３５ｇ）で処理し、１時間加熱還流後、周囲温度まで冷却し、更に３時間撹拌した。この混合物をセライト（３５０ｇ）で濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）を加えた。これを１５分間５０℃に加熱し、１時間周囲温度で撹拌し、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた粗製固体の約半量をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，２−３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物３７ｇを薄茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ）。

（実施例３Ｂ）
（２Ｓ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ ＩＤ×２５０ｃｍ）にロードし、３２％イソプロパノール／ヘキサンで２５℃にて流速２０ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。先に溶出したピーク（保持時間＝１６分）を集め、溶媒を蒸発させ、標記化合物をオフホワイト固体として９９．２％ｅｅで得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂ（４２７ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とピリジン（０．２２２ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（７０３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を２０分間撹拌後、実施例１Ｃ（５１０．６ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を水（２×２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、分配した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過した。溶媒を減圧蒸発させると、白色固体が溶液から沈殿した。固形分を集め、ジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過した。固形分をジエチルエーテル、次いでヘキサンでリンスし、風乾し、標記化合物（７３７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，７３％収率）をベージュ色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３８．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例４Ａ）
（２Ｒ）−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
実施例３Ａをイソプロパノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣキラルＨＰＬＣカラム（３０ｃｍ ＩＤ×２５０ｃｍ）にロードし、３２％イソプロパノール／ヘキサンで２５℃にて流速２０ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。後から溶出したピーク（保持時間＝１９分）を集め、溶媒を蒸発させ、標記化合物をオフホワイト固体として９９．６％ｅｅで得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋，１８１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例４Ｂ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８１−６．７１（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−３４．６°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
５００ｍＬ丸底フラスコで炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１．３８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．４３５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）と、イソキノリン−５−アミン（０．７３８ｇ，５．１２ｍｍｏｌ，Ａｃｒｏｓ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、茶色い溶液を得た。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。実施例１Ｃ（１．００ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６６ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を９０分間撹拌後、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物（１．１２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−３２．６°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例６Ａ）
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用し、プロパン−２−オンの代わりにシクロブタノンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６Ｂ）
（Ｅ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オンＯ−メチルオキシム
５００ｍＬ丸底フラスコで実施例６Ａ（１９．４ｇ，９４．９ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５３ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍＬ）に加え、黄色い溶液を得た。反応混合物を５４時間周囲温度で撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水洗（４００ｍＬ）した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた黄色い残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２１．８ｇ，９４．０ｍｍｏｌ，９９％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６Ｃ）
６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
７Ｍアンモニアを添加した（１５０ｍＬ）ＥｔＯＨ中で実施例６Ｂ（２１．８ｇ，９４．０ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（５．４９ｇ，水湿潤品）を撹拌した。反応器を密閉し、水素通気した。反応混合物を３時間３２℃で撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッド（５０ｇ）で濾過した。得られた溶液をシリカゲルプラグ（５０ｇ）で濾過し、濾液を蒸発させ、標記化合物（１０．８ｇ，５２．１ｍｍｏｌ，５６％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃをセミ分取用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ５×５０ｃｍ，５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン，２３℃，１００ｍＬ／ｍｉｎ）により分割した。２つの溶出ピークのうちで後から溶出したピーク（保持時間＝２６．０分）を集め、溶媒を蒸発させ、（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して上記のように製造した）ラセミ参照に対して９９％ｅｅで標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例６Ｄを使用し、実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６２．８°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｄを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．４°（ｃ ０．５０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６Ｄを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０３−１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．１°（ｃ ０．７０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例６Ｄを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６８．４°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例１０Ａ）
（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−アミン
実施例６Ｃをセミ分取用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ５×５０ｃｍ，５％イソプロパノール／ヘキサン＋０．１％ジエチルアミン，２３℃，１００ｍＬ／ｍｉｎ）により分割した。２つのピークのうちで先に溶出したピーク（保持時間＝２０．９分）を集め、溶媒を蒸発させ、（水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して上記のように製造した）ラセミ参照に対して９９％ｅｅで標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０Ｂ）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例１０Ａを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−５９．５°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１）
Ｎ−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例１０Ａを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ−６３．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１２Ａ）
６−フルオロクロマン−４−オン
プロパン−２−オンの代わりにパラホルムアルデヒドを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例１２Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例１２Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−６．７９（ｍ，５Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３７．０°（ｃ ０．１５，ＭｅＯＨ）。

（実施例１３）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例１２Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２９．０°（ｃ ０．２５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１４）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（８４２ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、実施例４Ａ（５１１ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とピリジン（０．２６５ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ）に溶解した溶液で処理した。茶色い溶液を２０分間周囲温度で撹拌した。実施例１２Ｂ（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（１５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを周囲温度で３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析により反応の完了を確認した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機部分をＫ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を音波処理した。急速撹拌しながら水（３００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を集め、水洗し、１２時間凍結乾燥し、標記化合物（１．０５ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，９４％）を灰色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６６．１°（ｃ １．０，１：１ ＤＭＳＯ：ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａの代わりに実施例３Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６２．０°（ｃ １．０，１：１ ＤＭＳＯ：ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１６）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例１６Ａ）
６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１６Ｂ）
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例１６Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例１６Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｌＨ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１９．３°（ｃ ０．７３，ＭｅＯＨ）。

（実施例１７）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
２００ｍＬ丸底フラスコで炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（７３６ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２３２ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）とイソキノリン−５−アミン（３９５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、茶色い溶液を得た。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。実施例１６Ｂ（１．００ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ，８．２１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、濃縮した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物（８６９ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，８３％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２６．７°（ｃ ０．７０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂの代わりに実施例１６Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３９．４°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａの代わりに実施例３Ｂを使用し、実施例１２Ｂの代わりに実施例１６Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋４２．８°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２０）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例２０Ａ）
８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用し、プロパン−２−オンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例２０Ｂ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例２０Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３５．８°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２１）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａの代わりに実施例３Ｂを使用し、実施例１２Ｂの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３０．７°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３２．５°（ｃ ０．６３，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
（実施例２３Ａ）
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例２３Ｂ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例２３Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２８．５°（ｃ ０．８２，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１１．０°（ｃ ０．６１，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１３．０°（ｃ ０．６７，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例２６Ａ）
２，２−ジエチル−６−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３０．２ｇ，１９６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を周囲温度で撹拌し、３−ペンタノン（４１．６ｍＬ，３９２ｍｍｏｌ）とピロリジン（１７．８ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで６２時間加熱すると、この時点で生成物への明白な変換がＬＣＭＳ分析により確認された。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨが最少容量になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を２Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で洗浄しながらシリカゲルプラグ（３０ｇ）に通した。濾液を濃縮し、標記化合物（３８．８ｇ，１７５ｍｍｏｌ，８９％）を薄茶色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例２６Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジエチルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例２６Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋９．２°（ｃ ０．６１，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
（実施例２７Ａ）
２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用し、プロパン−２−オンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例２７Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例２７Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２７Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例２７Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．１°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．７７（ｍ，５Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．１°（ｃ ０．４６，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例２９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．７°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３０）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２０．２°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３１）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂ（４９０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とピリジン（０．２５４ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）に溶解し、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（８０７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、実施例２３Ｂ（６７０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を１６時間周囲温度で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過した。溶媒を減圧蒸発させると、白色固体が溶液から沈殿した。固体を集め、ジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，２−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物（１．０５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，８５％収率）をベージュ色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２６．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３２）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２８．７°（ｃ ０．３２，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例３３Ａ）
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を＜５℃（内部温度）まで冷却し、内部温度を≦２０℃に維持しながら、メチルリチウム（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ溶液９５ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくりと添加，メタン発生）。メチルリチウム添加後、溶液を周囲温度まで昇温し、１時間撹拌した。次に溶液を１０℃まで再冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深く処理した。反応混合物を更にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１０．３ｇ）を得、それ以上精製せずに使用した。

上記からの粗製１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（９．９０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、アセトン（３．５６ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）とピロリジン（８．０２ｍＬ，９７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ），水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（８．９３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３３Ｂ）
（Ｒ）−７−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例３３Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３３Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１６．０°（ｃ ０．７８，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２６．８°（ｃ ０．５０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例３５Ａ）
３−メチル−５−ニトロイソキノリン
３−メチルイソキノリン（３．００ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の０℃濃硫酸（３５ｍＬ）溶液に固体硝酸カリウム（２．３３ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。混合物を２時間０℃で撹拌後、氷で希釈した。この混合物を５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ１０）し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、揮発分を減圧除去した。得られた固形分に１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを加えてトリチュレーションし、濾過し、風乾し、標記化合物（１．６０，８．７８ｍｍｏｌ，４２％）を黄色い固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３５Ｂ）
３−メチルイソキノリン−５−アミン
実施例３５Ａ（１．６０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）とＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解した溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。溶液を１気圧水素下に１６時間周囲温度で水素化した。混合物をセライトプラグで濾過し、揮発分を減圧蒸発させた。得られた固形分に１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンを加えてトリチュレーションし、風乾し、標記化合物（１．３１ｇ，８．２９ｍｍｏｌ，９４％収率）を薄緑色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３５Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
５−アミノイソキノリンの代わりに実施例３５Ｂを使用し、実施例１６Ｂの代わりに実施例１Ｄを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂの代わりに実施例２７Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，ｌＨ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝６１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２８．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａの代わりに実施例３Ｂを使用し、実施例１２Ｂの代わりに実施例２７Ｂを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３３．５°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例３８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
５−アミノイソキノリンの代わりに８−アミノイソキノリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を使用し、実施例１６Ｂの代わりに実施例１Ｄを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例３９Ａ）
２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
イートン試薬（２２５ｍＬ）を７０℃まで加熱し、３−メチルブト−２−エン酸（２８．１ｇ，２８１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２５．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、更に３−メチルブト−２−エン酸（１当量，１４ｇ）を加え、加熱を続けた。３０分後に、更にイートン試薬（１５０ｍＬ）を加え、加熱を３５分間続けた。暗色溶液を冷却し、氷中に注いだ。水性懸濁液をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、有機部分を水（７５ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１１．７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ，３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３９Ｂ）
（Ｒ）−７−（トリフルオロメトキシ）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例３９Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３９Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例３９Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６．２°（ｃ ０．５３，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例３９Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋７．５°（ｃ ０．４５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２１．４°（ｃ ０．３０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例４２Ａ）
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２．０ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４９ｍＬ）溶液を５℃まで冷却し、内部温度を≦１５℃に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）とメトキシメチルクロリド（８．４３ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間周囲温度で撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１４．１ｇ，６８．４ｍｍｏｌ，９２％）を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４２Ｂ）
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａ（１４．１ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却し、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３０．１ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−５〜５℃で７０分後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、温度を≦−１０℃に維持しながらＣＯ_２ガスを茶色いスラリーにバブリングした。反応混合物は茶色いスラリーから暗紫色溶液を経て黄色い溶液となった。１０分後に、反応混合物を更に−２０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（６８ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を助長するために、更に濃ＨＣｌ（１７ｍＬ，４Ｍ ＨＣｌ合計５当量）を加えた。３０分後に、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）を加え、有機部分を２Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＨＣｌ（９８ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（２×１４０ｍＬ）で抽出した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１４．８ｇ，７１．８ｍｍｏｌ，９９％）を黄色い固体として得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４２Ｃ）
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂ（１４．１ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を５℃まで冷却し、温度を≦２０℃に維持しながらメチルリチウム（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ溶液１３３ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。冷却浴を除去し、１０分後に、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合物を１０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を加えた。層分配し、有機部分を水（７０ｍＬ）とブライン（２８ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１４．０ｇ，６８．６ｍｍｏｌ，９９％）をオレンジ色油状物として得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例４２Ｄ）
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
粗製実施例４２Ｃ（１３．９ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）とメタノール（１４０ｍＬ）と２−プロパノン（１０．１ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）とピロリジン（６．２２ ｍｌ，７５．０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４３０ｍＬ）を加え、溶液を水（１４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（９．０４ｇ，３７．０ｍｍｏｌ，総収率５４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例４２Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例４２Ｄから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３＋）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４２Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例４２Ｅを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．０°（ｃ ０．６８，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
イソキノリン−５−アミンの代わりに８−アミノイソキノリンを使用し、実施例１６Ｂの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例４２Ｅを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２３．８°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例４２Ｅを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１３．８°（ｃ ０．４５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例４６Ａ）
２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例４６Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例４６Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４６Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例４６Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１．０°（ｃ ０．５８，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例４２Ｅを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２８．２°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例４６Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．８°（ｃ ０．２５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例４９）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例４９Ａ）
２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに（実施例３３Ａに記載したように製造した）１−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４９Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例４９Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４９Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例４９Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．６°（ｃ ０．５７，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例５０Ａ）
２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例５０Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例５０Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋７．２°（ｃ ０．５７，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例４９Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．３°（ｃ ０．１４，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２２．１°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素）
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３４．８°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．４７（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２６．４°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．８°（ｃ ０．２５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例５５Ａ）
１−（メトキシメトキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−（トリフルオロメチルオキシ）フェノール（１２．０ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液を５℃まで冷却し、内部温度を≦１５℃に維持しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．５ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）とメトキシメチルクロリド（７．６８ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１５分間周囲温度で撹拌後、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１３．９ｇ，６２．６ｍｍｏｌ，９３％）を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５５Ｂ）
２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
実施例５５Ａ（１３．４ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１３５ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却し、温度を０℃に維持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液２６．５ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、得られた黄色いスラリーを１５分間撹拌した。反応混合物を−２５℃まで冷却し、温度を≦−２０℃に維持しながらＣＯ_２ガスを反応混合物に１０分間バブリングした。１０分後に反応混合物を周囲温度まで昇温し、水（２２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ２）で酸性化し、１５分間激しく撹拌した。得られた白色固体を濾取し、水洗し、真空炉で１２時間乾燥した。

上記反応からの乾燥生成物をメタノール（６５ｍＬ）に溶解し、５Ｎ ＨＣｌ（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌後、約３０ｍＬの容量まで濃縮した。層分配し、水性部分をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、周囲温度で１５分間激しく撹拌した。次に２Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の添加により反応混合物を酸性化（ｐＨ２）し、ジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１０．３ｇ，４６．４ｍｍｏｌ，７７％）を油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５５Ｃ）
１−（２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
実施例５５Ｂ（１０．３ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、温度を≦０℃に維持しながら、メチルリチウム（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ溶液９０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を加えた（ゆっくり添加、メタン発生）。９０分間０℃で撹拌後、ＬＣＭＳ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を−５℃まで冷却し、温度を≦１０℃に維持しながらＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）とＮ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で順次処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分配した。有機部分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（６．８５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ，６７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例５５Ｄ）
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例５５Ｃ（３．５２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、３−ペンタノン（３．３９ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）とピロリジン（１．４５ ｍｌ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、溶液を水（３５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３．０７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，６７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例５５Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６５ｍＬ）と、（Ｒ）−ジフエニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（２７９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）と、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（４．７０ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃まで加熱した。実施例５５Ｄ（６．３５ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）を滴下漏斗で６０分間かけて加えた。反応混合物を更に１５分間４５℃で撹拌し、ＬＣＭＳ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を５℃まで冷却し、温度を≦１０℃に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えて処理した（Ｈ_２発生）。反応混合物を周囲温度まで昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、得られた残渣（６．２２ｇ）をそれ以上精製せずに使用した。

上記粗製（Ｓ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール（６．２２ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７９ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色い溶液を−４０℃まで冷却し、固体メタンスルホン酸無水物（８．５９ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃まで昇温し、１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムアジド（１４．６ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）を−３０℃で固体として加え、反応混合物を周囲温度までゆっくりと昇温した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた後、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、油状残渣（６．８０ｇ）を得、それ以上精製せずに使用した。

上記粗製（Ｒ）−４−アジド−８−トリフルオロメトキシ−２，２−ジエチルクロマンをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、２５０ｍＬステンレス鋼圧力ボトルに仕込んだ。５％ Ｐｄ−Ｃ（６５０ｍｇ）を加え、反応混合物を３時間５０℃、３０ｐｓｉにて撹拌した。冷却後、反応混合物をナイロンメンブレンで濾過し、濃縮し、油状残渣（６．１０ｇ）を得、それ以上精製せずに使用した。上記粗製（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン（６．１０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で急速撹拌し、Ｄ−（−）−酒石酸（３．１６ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後にＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えると、２０分後に固体が形成され始めた。反応混合物を更に２０分間撹拌後、０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。得られた固体を濾取し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空炉で８時間乾燥し、標記化合物（４．８２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，実施例５２Ｄから５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５５Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
アセトニトリル（３０ｍＬ）を仕込んだ５００ｍＬ丸底フラスコに炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシニル（３．０６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と、実施例１Ｇ（１．７６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．４３５ｍＬ，５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、実施例５５Ｅ（４．３８ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３８ｍＬ，９．９７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，２５−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（４．３２ｇ，９．３４ｍｍｏｌ，９４％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５６（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１７．５°（ｃ ０．６，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例３５Ｂを使用し、実施例１６Ｂの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．７７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素
実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２７．９°（ｃ ０．５１，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素
実施例２Ｃを使用し、実施例１Ｄの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３１．６°（ｃ ０．７６，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例５９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例５９Ａ）
８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンの代わりにパラホルムアルデヒドを使用した以外は実施例４２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例５９Ｂ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン，（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩
実施例１Ｂ、実施例１Ｃ及び実施例１Ｄに記載した方法に従い、実施例５９Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例５９Ｃ）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例５９Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８２．２°（ｃ ０．５５，ＭｅＯＨ）。

（実施例６０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例６０Ａ）
２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６０Ｂ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例６０Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６０Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６０Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．４９（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．０°（ｃ ０．５８，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例６１）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例６１Ａ）
２，２−ジプロピル−６−フルオロクロマン−４−オン
３−ペンタノンの代わりに４−ヘプタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６１Ｂ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例６１Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６１Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６１Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．２６（ｍ，９Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１５．０°（ｃ ０．６２，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例６２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例３５Ｂを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６３）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例５９Ｂを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８３．３°（ｃ ０．６１，ＭｅＯＨ）。

（実施例６４）
Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１６Ｂの代わりに実施例５９Ｂを使用した以外は実施例１７の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋７８．９°（ｃ ０．５５，１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ）。

（実施例６５）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例６５Ａ）
６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１，３−ジフルオロアセトン（４．９０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．６９ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の溶液を周囲温度で撹拌し、ピロリジン（４．３１ｍＬ，５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に２１時間加熱後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６．７０ｇ，２９．１ｍｍｏｌ，６７％）を茶色い油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６５Ｂ）
（Ｓ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５ｍＬ）と、（Ｒ）−ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（６８５ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）と、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体（１１．５ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃まで加熱した。実施例６５Ａ（１２．５ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，１００ｍＬ）を滴下漏斗で７０分間かけて加えた。更に１５分間４５℃で撹拌後、反応混合物を１０℃まで冷却し、温度を≦１５℃に維持しながらＭｅＯＨ（６３ｍＬ）で処理した（Ｈ_２発生）。３０分間周囲温度で撹拌後、反応混合物をＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてＭＴＢＥ（６５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせてブライン（６５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１３．４ｇ，＞１００％）をオフホワイト固体として得、それ以上精製せずに使用した。粗生成物を分析用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ４．６×２５ｍｍ，５％イソプロパノール／ヘキサン，２３℃，０．５ｍＬ／ｍｉｎ）により分析した処、＞９８％ｅｅであった。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６５Ｃ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂ（５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）溶液を＜５℃まで冷却した。温度を≦５℃に維持しながら、この溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２．１ｍＬ，８１．０ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（１５．２ｍＬ，７０．３ｍｍｏｌ）を順次加えた（発熱せず）。２時間≦５℃で撹拌後、反応混合物を周囲温度まで昇温し、１４時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（２×１２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×１２５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン（１４．６ｇ，＞１００％）を暗色油状物として得た。５００ｍＬステンレス鋼圧力ボトル内で粗製（Ｒ）−４−アジド−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を５％Ｐｄ−Ｃ（４．３８ｇ）に加えた。混合物を３時間５０℃、３０ｐｓｉ Ｈ_２にて撹拌した。冷却後、反応混合物をナイロンメンブレンで濾過し、濃縮した。得られた残渣をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６５Ｄ）
（Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃ（５４．１ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨをｉ−ＰｒＯＨでフラッシュしながら濃縮した。暗色油状物をｉ−ＰｒＯＨ（１２５ｍＬ）で希釈し、５０℃まで加熱し、Ｄ−（−）−酒石酸（８．１２ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを７０℃まで加熱後、１時間かけて周囲温度まで冷却した。白色スラリーを濾過し、固形分をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を６０℃の真空炉で乾燥し、標記化合物（１５．７ｇ，４１．２ｍｍｏｌ，７６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６５Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．４９８ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とピリジン（０．２５５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）に懸濁したスラリーを＜５℃まで冷却し、クロロギ酸フェニル（０．３９５ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。薄黄色のスラリーを１０分間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）と実施例６５Ｄ（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度まで昇温し、２．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２後に５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（７５８ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，７０％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２−６．９（ｍ，４Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），４．８−４．５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．１°（ｃ ０．５７，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例６６）
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例６６Ａ）
１−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−トリフルオロメトキシフェノール（１０．０ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．３１ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）と臭化プロパルギル（トルエン中８０％，１０．０ｇ，７．７０ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７日間撹拌後、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、標記化合物（１３．０５ｇ）を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

（実施例６６Ｂ）
１−（３−クロロプロプ−２−イニルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
実施例６６Ａの生成物（１３．０ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８．９９ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）と酢酸銀（０．９３６ｇ，５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテルと水の混液に取り、濾過し、銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標記化合物（１２．８５ｇ）を得、それ以上精製せずに次段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６６Ｃ）
８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
実施例６６Ｂの生成物（１２．８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２００ｍＬ）溶液を６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、１６時間周囲温度で撹拌後、更に３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。混合物を分配し、有機部分を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を得た（３．６２ｇ，３段階で２８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ）。

（実施例６６Ｄ）
（Ｓ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例１Ａの代わりに実施例６６Ｃを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）^＋。

（実施例６６Ｅ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例１Ｂの代わりに実施例６６Ｄを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６６Ｆ）
（Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例６６Ｅを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６６Ｇ）
Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．２６３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１３４ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却した。クロロギ酸フェニル（０．２６０ｇ，０．２０９ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を１０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１５ｇ，０．９６６ｍＬ，５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例６６Ｆ（０．５３０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌後、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、沈殿を濾過した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、更に沈殿を濾取した。固形分を合わせ、水を加えてトリチュレーションし、濾取し、乾燥し、標記化合物（２９８ｍｇ，５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ ＋４９．６°（ｃ ０．５０，１：１ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

（実施例６７）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例６７Ａ）
２，２−ジプロピル−８−フルオロクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用し、３−ペンタノンの代わりに４−ヘプタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６７Ｂ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピルクロマン−４−アミン
実施例１Ｂ及び実施例１Ｃに記載した方法に従い、実施例６７Ａから標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６７Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６７Ｂを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．２８（ｍ，８Ｈ），１．０２−０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６８）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例３５Ｂを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例６７Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．６，９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．２５（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例６９Ａ）
７−クロロ−２，２−ジエチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例２６Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例６９Ｂ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａの代わりに実施例６９Ａを使用した以外は実施例１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。

（実施例６９Ｃ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例６９Ｂを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６９Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例６９Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７０）
Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例６６Ｆを使用した以外は実施例２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ａｐｐ ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６５．０°（ｃ ０．５４，１：１ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

（実施例７１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂ（４９０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とピリジン（０．２５４ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（８０７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、実施例４６Ｂ（６７０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７２ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を加えた。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機部分を１．５Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．０５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，８５％収率）をベージュ色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４７（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２０．７°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７２）
Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例１Ｄの代わりに実施例６１Ｂを使用した以外は実施例３Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４６Ｂの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例７１の手順に従い、標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３０．９°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用した以外は実施例７１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．８９（ａｔ，Ｊ＝１０．１，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．５°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例１２Ｂの代わりに実施例６９Ｃを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝３９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７６）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例４Ａの代わりに実施例３Ｂを使用し、実施例１２Ｂの代わりに実施例６９Ｃを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，６Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例７７Ａ）
２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
２−プロパノンの代わりに３−ペンタノンを使用した以外は実施例４２Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７７Ｂ）
（Ｓ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例７７Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例７７Ｃ）
（Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例７７Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７７Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例１Ｄの代わりに実施例７７Ｃを使用した以外は実施例１Ｈの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．０°（ｃ ０．５５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７８）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅの代わりに実施例６９Ｃを使用した以外は実施例５５Ｆの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．５３（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）；［α］^２３ _Ｄ＋２．０°（ｃ ０．６４，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例７９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例５５Ｅの代わりに実施例６６Ｆを使用した以外は実施例５５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋６７．１°（ｃ ０．５６，１：１ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

（実施例８０）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例３９Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋７．８°（ｃ ０．５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８１）
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例８１Ａ）
３−クロロイソキノリン
１，３−ジクロロイソキノリン（５．００ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）と、赤燐（１．７２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化水素酸（１０．５ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）に加えた混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、得られた溶液をｐＨ７に調整した。溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、標記化合物１．０１ｇ（２４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８１Ｂ）
３−クロロ−５−ニトロイソキノリン
実施例８１Ａ（１．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）の０℃の濃硫酸（２４ｍＬ）溶液に硝酸カリウム（０．６５５ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（６．４８ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌後、周囲温度まで昇温し、更に１６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。形成された沈殿を濾取し、乾燥し、標記化合物１．２９ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８１Ｃ）
３−クロロイソキノリン−５−アミン
実施例８１Ｂ（１０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をＲａ−Ｎｉの水湿潤品（３０．０ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉの水素ガスに暴露した。反応混合物を４０℃まで１５分間加熱した。濾過後、溶液を濃縮し、標記化合物０．８４ｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８１Ｄ）
Ｎ−（３−クロロイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
イソキノリン−５−アミンの代わりに実施例８１Ｃを使用し、実施例１Ｃの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例５の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１２．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．０３−０．７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．８°（ｃ ０．５３，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンの代わりに８−アミノイソキノリンを使用し、実施例６５Ｄの代わりに実施例４６Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１１．０°（ｃ ０．５４，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンの代わりに８−アミノイソキノリンを使用し、実施例６５Ｄの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．０°（ｃ ０．５３，ＭｅＯＨ）。

（実施例８４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例８４Ａ）
７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（ＡＭＲＩ）を使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例８４Ｂ）
（Ｓ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例８４Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８４Ｃ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例８４Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８４Ｄ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例８４Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８４Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例８４Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１．３°（ｃ ０．５５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８５）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例８５Ａ）
８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例８５Ｂ）
（Ｓ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例８５Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８５Ｃ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例８５Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８５Ｄ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例８５Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８５Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例８５Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．６４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３．２°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例８６Ａ）
１−メチルイソキノリン−５−アミン
２５０ｍＬステンレス鋼圧力ボトル内で１−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｒａｔｈｅ ｌｏｔ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３０，５０３−５０８に従って製造）（２．１９ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、これに５％ Ｐｄ−Ｃ（０．４３８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間３０ｐｓｉ水素下に周囲温度で撹拌した。混合物をナイロンメンブレンで濾過し、揮発分を減圧蒸発させた。得られた灰色がかった固体に１：１ ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加えてトリチュレーションし、標記化合物（１．６２ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ，８８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８６Ｂ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（Ｉ−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンの代わりに実施例８６Ａを使用し、実施例６５Ｄの代わりに実施例２６Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５０（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋４０．０°（ｃ ０．５０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８７）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例８７Ａ）
２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに実施例５５Ｃを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例８７Ｂ）
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例８７Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８７Ｃ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例８７Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８７Ｄ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例８７Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８７Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例８７Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．１，１２．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．９°（ｃ ０．５３，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅの代わりに実施例８７Ｄを使用した以外は実施例５５Ｆの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋５．８°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例８９）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例８９Ａ）
７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８９Ｂ）
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例８９Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８９Ｃ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例８９Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８９Ｄ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例８９Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８９Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例８９Ｄを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１２．１°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９０）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例９０Ａ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド
イソキノリン−３−アミン（３．０１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１８ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）懸濁液に周囲温度で無水酢酸（５．９２ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌後、揮発分を減圧蒸発させた。残渣をトルエンで洗浄し、減圧濃縮（３×２５ｍＬ）し、標記化合物（３．８９ｇ）を黄色い固体として得た。この物質は少量の酢酸も含有していることが判明したが、それ以上精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。

（実施例９０Ｂ）
Ｎ−（５−ニトロソキノリン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）アセトアミド（３．８９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（４０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、固体硝酸カリウム（２．５３ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけてゆっくりと加えた。１時間０℃で撹拌後、反応混合物を氷（５０ｇ）上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で中和した。得られた黄色い固体を減圧濾取し、水洗し、真空炉で周囲温度にて４８時間乾燥した。この物質に１：１ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えてトリチュレーションし、濾取し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、減圧乾燥した。こうして標記化合物４．１４ｇを約６０％の純度で黄色い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９０Ｃ）
１−（５−アミノイソキノリン−３−イル）アセトアミド
メタノール（２００ｍＬ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）の存在下に実施例９０Ｂ（２．４０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を６０ｐｓｉ水素下で４時間周囲温度にて水素化した。触媒をシリカゲルで濾去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）により精製し、オレンジ色固体を得た。この物質にＥｔ_２Ｏを加えてトリチュレーションし、固形分を減圧濾取し、５０℃の真空炉で１時間乾燥し、標記化合物（１．５９ｇ，７．９０ｍｍｏｌ，４４％）を薄茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９０Ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例９０Ｃ（２６８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１１０ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に加えた混合物に０℃でクロロギ酸フェニル（０．１７０ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後に、粘稠混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈後、ジイソプロピルエチルアミン（０．７７０ｍＬ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、実施例３３Ｂ（４４１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌後、１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、撹拌を２７時間続けた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄すると、扱いにくいエマルションとなった。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に取り、水相から分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に懸濁後、１：１ Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンを加えてトリチュレーションした。得られた固体を減圧濾取し、１：１ Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンで洗浄し、５０℃の真空炉で３０分間乾燥し、標記化合物（５１５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，９８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９０Ｅ）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄ（５０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４２８ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）に加えた混合物を８５℃まで加熱した。２４時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却した。沈殿を減圧濾取し、最少量のＭｅＯＨで洗浄後に水洗し、５０℃の真空炉で４時間乾燥し、標記化合物（２３８ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ，５２％収率）を黄色い固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．００（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３５．７°（ｃ ０．６１，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９１）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例９１Ａ）
８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９１Ｂ）
（Ｓ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例９１Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９１Ｃ）
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例９１Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９１Ｄ）
（Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９１Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９１Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例９１Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．５８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．０°（ｃ ０．７０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
（実施例９２Ａ）
１−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１７．８ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７８ｍＬ）溶液を−２５℃まで冷却し、内部温度を≦−１８℃に維持しながら三塩化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ溶液９１．０ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、ＬＣＭＳ分析により反応の完了を確認した。反応混合物を氷（７５ｇ）中に注ぎ、分配した。有機層を水洗（５０ｍＬ）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物１６．２ｇ（７３．６ｍｍｏｌ，９７％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９２Ｂ）
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに実施例９２Ａを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９２Ｃ）
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例９２Ｂを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９２Ｄ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例９２Ｃを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９２Ｅ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９２Ｄを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９２Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
実施例５５Ｅの代わりに実施例９２Ｅを使用した以外は実施例５５Ｆの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２．９°（ｃ ０．５６，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９３）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
（実施例９３Ａ）
２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
アセトンの代わりに１，３−ジフルオロアセトンを使用した以外は実施例３３Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９３Ｂ）
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例９３Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９３Ｃ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例９３Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９３Ｄ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９３Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９３Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素
３−メチルイソキノリン−５−アミンの代わりに８−アミノイソキノリンを使用し、実施例６５Ｄの代わりに実施例９３Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２１．９°（ｃ ０．７９，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９４）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例９４Ａ）
２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに実施例５５Ｃを使用し、プロパン−２−オンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９４Ｂ）
（Ｓ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例９４Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９４Ｃ）
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例９４Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９４Ｄ）
（Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９４Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９４Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例９４Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１６°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋４．４°（ｃ ０．４５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９６）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例８９Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３．７°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９７）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例９７Ａ）
７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９７Ｂ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａの代わりに実施例９７Ａを使用した以外は実施例１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９７Ｃ）
（Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９７Ｂを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９７Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例９７Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋９．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９８）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１６Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４°（ｃ ０．５０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例９９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例９９Ａ）
２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−（トリフルオロメチル）フェノールの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを使用した以外は実施例４２Ａに記載したように標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。

（実施例９９Ｂ）
３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例４２Ａの代わりに実施例９９Ａを使用した以外は実施例４２Ｂに記載したように標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）。

（実施例９９Ｃ）
１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
実施例４２Ｂの代わりに実施例９９Ｂを使用した以外は実施例４２Ｃに記載したように標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。

（実施例９９Ｄ）
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに実施例９９Ｃを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２８０ （Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例９９Ｅ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１Ａの代わりに実施例９９Ｄを使用した以外は実施例１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９９Ｆ）
（Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例９９Ｅを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９９Ｇ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例９９Ｆを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３０．２°（ｃ ０．５８，ＭｅＯＨ）。

（実施例１００）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素，塩酸塩
（実施例１００Ａ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）ベンゼン
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール（２１．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）と臭化プロパルギル（１８．８ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．３ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて濃縮し、標記化合物２３．７ｇ（９０％）を得、それ以上精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

（実施例１００Ｂ）
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロプロプ−２−イニルオキシ）ベンゼン
実施例１００Ａ（２２．２ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１８．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）と酢酸銀（１．９６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水（１２５ｍＬ）とジエチルエーテル（１２５ｍＬ）の混液に取り、濾過し、未溶解銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗製標記化合物２６．９ｇを得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１００Ｃ）
８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−オン
実施例１００Ｂ（２６．９ｇ，１１８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３００ｍＬ）還流下で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１００Ｄ）
（Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａの代わりに実施例１００Ｃを使用した以外は実施例１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１００Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素，塩酸塩
３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．９４９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。ピリジン（０．４８５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷水浴で０℃まで冷却した。クロロギ酸フェニル（０．７５４ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４７ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた後、実施例１００Ｄ（１．０３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理すると、黄色い沈殿が形成された。この沈殿を濾取し、一晩真空炉で乾燥し、標記化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８７．６°（ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）。

（実施例１０１）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１０１Ａ）
２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（１０１Ｂ）
（Ｓ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例１０１Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０１Ｃ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１０１Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０１Ｄ）
（Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例１０１Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０１Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１０１Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５８−４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋３８．５°（ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）。

（実施例１０２）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１０２Ａ）
７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１０２Ｂ）
（Ｓ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例１０２Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０２Ｃ）
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１０２Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０２Ｄ）
（Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例１０２Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０２Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−ブロモ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１０２Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１４．５°（ｃ ０．６０，ＭｅＯＨ）。

（実施例１０３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例９７Ｃを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８４（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２９．４°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例１２Ｂの代わりに実施例８４Ｄを使用した以外は実施例１４の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．９°（ｃ ０．５４，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０５）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例８４Ｄを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋４．７°（ｃ ０．４０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０６）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
（実施例１０６Ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（２，２−ジメチル−７−フルオロクロマン−４−イル）ウレイド）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
実施例３３Ｂの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例９０Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０６Ｂ）
Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素
実施例９０Ｄの代わりに実施例１０６Ａを使用した以外は実施例９０Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋５．８°（ｃ ０．４０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０７）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例８５Ｄを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋８．１°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０８）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
（実施例１０８Ａ）
７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２３Ｂ（８．０２ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（８０ｍＬ）と、トリエチルアミン（４．１４ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌し、Ｂｏｃ_２Ｏ（６．８９ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーを５０℃まで加熱した。１１０分後に、反応混合物を冷却し、濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を分配し、有機部分を水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、標記化合物（８．４７ｇ，２８．７ｍｍｏｌ，９７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５（Ｍ^＋）。

（実施例１０８Ｂ）
（Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１０８Ａ（４．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１１．３８ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を≦−５０℃で加えた。混合物を再び−７０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．９ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を≦−６５℃で加えた。９０分後に、ゲル状スラリーを撹拌し易くするために、更にｎ−ブチルリチウム（０．５当量，２．７ｍＬ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５当量，６．８ｍＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に加えた。１時間後にヘキサクロロエタン（３．０７ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）を加え（内部温度−４５℃）、生成物への完全明白な変換をＬＣＭＳにより確認した。２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。

粗製８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．４７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）と、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を５０℃まで加熱した。２時間後に完全な脱保護がＬＣＭＳにより確認された。反応混合物を冷却し、８時間撹拌後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を分配し、有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（２．８７ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ，９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０８Ｃ）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例１０８Ｂを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１８°（ｃ ０．５３，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１０９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例１０８Ｂを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２０°（ｃ ０．６５，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１０）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１０８Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１８°（ｃ ０．７４，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１１）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１１１Ａ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチルクロマン−４−アミン
ヘキサクロロエタンの代わりにヨウ化メチルを使用した以外は実施例１０８Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１１Ｂ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１１１Ａを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１１．０°（ｃ ０．７６，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１２）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例９３Ｄを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．４°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１１３Ａ）
酢酸２，３−ジフルオロフェニル
２，３−ジフルオロフェノール（３０．０ｇ，２３１ｍｍｏｌ）とピリジン（１８．６ｍＬ，２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に０℃で塩化アセチル（１６．４ｍＬ，２３１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）とブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標記化合物４１．０ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１１３Ｂ）
１−（３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
三塩化アルミニウム（３０．８ｇ，２３１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍＬ）に懸濁したスラリーに０℃で実施例１１３Ａ（４１．０ｇ，２３１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。滴下の完了後、反応混合物を１６時間加熱還流した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、水を加えて反応混合物をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標記化合物３５．８ｇ（９０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１１３Ｃ）
７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに実施例１１３Ｂを使用した以外は実施例１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１１３Ｄ）
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例１Ａの代わりに実施例１１３を使用した以外は実施例１Ｂ及び１Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１３Ｅ）
（Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例１１３Ｄを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１３Ｆ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１１３Ｅを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋１７．１°（ｃ ０．６８，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１４）
Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例１１３Ｅを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２４．１°（ｃ ０．６２，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例３Ｂの代わりに実施例４Ａを使用し、実施例２３Ｂの代わりに実施例３９Ｂを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２３．０°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１６）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素
実施例２３Ｂの代わりに実施例３９Ｂを使用した以外は実施例３１の手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２７．１°（ｃ １．０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１７）
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１１７Ａ）
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オン
実施例１１３Ｂ（５．１６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にピペリジン（５．９４ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、アセトン（４．６３ｍＬ，６３．０ｍｍｏｌ）とピロリジン（１．２４０ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌後、４時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標記化合物５．０２ｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１７Ｂ）
（Ｅ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−オンＯ−メチルオキシム
実施例１１７Ａ（５．０２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１．８１ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌後、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標記化合物５．５５ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１７Ｃ）
８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（ピペリジン−１−イル）クロマン−４−アミン
実施例１１７Ｂ（５．５５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を７Ｍアンモニア／メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した溶液をＲａ−Ｎｉの水湿潤品（２７．８ｇ，４７３ｍｍｏｌ）に加え、３０ｐｓｉ水素ガスに暴露した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（７５ｍＬ）に取り、１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出層を合わせて５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で２回抽出した。ジエチルエーテル抽出層を合わせ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物３．８０ｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１７Ｄ）
Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１１７Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１８）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋；［α］^２３ _Ｄ＋２．４°（ｃ ０．２０，ＣＨ_３ＯＨ）。

（実施例１１９）
Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−６．８５（ｍ，４Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３８０。

（実施例１２０）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２０Ａ）
６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オン
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例６５Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２０Ｂ）
（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例１２０Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２０Ｃ）
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２０Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２０Ｄ）
（Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例１２０Ｃを使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２０Ｅ）
Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２０Ｄを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，
１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．５２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２１）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２１Ａ）
７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１０．２ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と、フルオロアセトン（５．００ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（５．４４ ｍｌ，６５．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌した。３日後に、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１２．９ｇ，５６．４ｍｍｏｌ，９４％収率）を茶色い油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２１Ｂ）
実施例１２１Ａ（１３．０ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．３ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）と、２−メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）と、テトラエトキシチタン（４７．６ｍＬ，２２７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで加熱した。５時間後に、約７０％変換がＬＣＭＳにより確認された。更に０．５当量の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを加え、反応混合物を１２時間連続加熱下に撹拌した。反応混合物を−１０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４．３０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで２時間かけて徐々に昇温した。更に０．５当量の水素化ホウ素ナトリウムを周囲温度で加えた。１時間後に反応混合物を＜５℃まで冷却し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間激しく撹拌後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層分配し、有機部分を水（７５ｍＬ）とブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出，２０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１３．９ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２１Ｃ）
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン，塩酸塩
実施例１２１Ｂ（２６．１８ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）に懸濁した黄色いスラリーを周囲温度で撹拌し、＜５℃で塩化アセチル（１１．２ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２８．６ｍＬ，７０６ｍｍｏｌ）に加えることにより形成したＨＣｌ／メタノールを加えた。２時間後に反応混合物を濾過し、沈殿を集め、ＭＴＢＥで洗浄した。得られたオフホワイト固体を６０℃の真空炉で乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ−ＮＨ_３）^＋。

（実施例１２１Ｄ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２１Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２１Ｅ）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最少容量のメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈキラルカラム（３０ｃｍ ＩＤ×２５０ｃｍカラム，２０ｍｇ／注入）にロードし、メタノールと超臨界二酸化炭素で２５℃にて溶出した（流速〜５０ｍＬ／ｍｉｎ）。先に溶出したピーク（保持時間＝１３．６分）を集め、溶媒を蒸発させ、標記化合物をオフホワイト固体として９９．４％ｅｅで得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２２）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２１Ｄを最少容量のメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈキラルカラム（３０ｃｍ ＩＤ×２５０ｃｍカラム，２０ｍｇ／注入）にロードし、メタノールと超臨界二酸化炭素で２５℃にて溶出した（流速〜５０ｍＬ／ｍｉｎ）。後から溶出したピーク（保持時間＝１５．０分）を集め、溶媒を蒸発させ、標記化合物をオフホワイト固体として９９．１％ｅｅで得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２３Ａ）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，１−ジメトキシプロパン−２−アミン
４−フルオロベンジルアミン（３．００ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）と、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（３．１１ｍＬ，２６．２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＥ（８７ｍＬ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．７９ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌した。１４時間後に、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合物に３０％ Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（ｐＨ＝１４；６０ｍＬ）を加えた。層分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（５．８３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，９８％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｂ）
６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
クロロスルホン酸（１７．２ｍＬ，２５７ｍｍｏｌ）を−１０℃まで冷却し、実施例１２３Ａ（５．８３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１００℃（内部温度）まで１０分間加熱後、冷却し、氷中に注いだ。水性懸濁液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、水層を２Ｎ ＮａＯＨで中和（注意：発熱反応）し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（２．８０ｇ，１７．３７ｍｍｏｌ，６７８％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｃ）
６−フルオロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン
硫酸（１３．５ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ）を実施例１２３Ｂ（２．７９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを−１０℃まで冷却し、硝酸カリウム（０．９１３ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を５等分して−５〜−１０℃で加えた。３０分後に反応混合物を氷中に注ぎ、水酸化ナトリウム（２６．４ｍＬ，５０５ｍｍｏｌ）を加え（注意：発熱反応）、懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：２０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．４４ｇ，６．９８ｍｍｏｌ，４０％収率）を黄色い固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｄ）
５−アミノ−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン
１−メチル−５−ニトロイソキノリンの代わりに実施例１２３Ｃを使用した以外は実施例８６の手順に従い、標記化合物を製造した。ＡＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｅ）
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）アセトアミド
実施例１２３Ｄ（４１０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）とピリジン（０．４７１ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を−１０℃まで冷却し、トリクロロ酢酸無水物（０．５５３ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で滴下した。水（１６ｍＬ）を滴下し、白色スラリーを得た。沈殿を濾取し、水洗し、６０℃の真空炉で８時間乾燥し、標記化合物（６４６ｍｇ，２．００９ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｆ）
（Ｓ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例２３Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｇ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２３Ｆを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｈ）
（Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチルクロマン−４−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ琥珀酸塩
実施例６５Ｃの代わりに実施例１２３Ｆを使用し、Ｄ−（−）−酒石酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ琥珀酸を使用した以外は実施例６５Ｄの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２３Ｊ）
Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２３Ｅ（７００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）と、実施例１２３Ｈ（７０６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９０３ｍｇ，６．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中で１００℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、１０％ ＫＨ_２ＰＯ_４（３×７ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）て順次洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、標記化合物を得た（５５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，６４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２４）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２４Ａ）
７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．０７ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（８１ｍＬ）と、１，１−ジフルオロアセトン（４．８９ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（４．３０ ｍｌ，５２．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で４５時間、３５℃で７時間、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈後、水（４０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物（９．７８ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，８４％収率）を茶色い油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２４Ｂ）
実施例１２４Ａ（９．７８ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．２１ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）と、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）と、テトラエトキシチタン（４３３．３ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃まで加熱した。７時間後に反応混合物を−３０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、連続撹拌しながら１２時間かけて周囲温度まで徐々に昇温した。反応混合物を＜５℃まで冷却し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間激しく撹拌後、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で希釈した。層分配し、有機部分を水洗（７５ｍＬ）した。水層をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で逆抽出し、有機部分を合わせてブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、ジアステレオマー混合物として標記化合物を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２４Ｃ）
（４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩。

実施例１２４Ｂ（１３．９７ｇ，３９．７０ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）に懸濁した黄色いスラリーを周囲温度で撹拌し、＜５℃で塩化アセチル（５．６５ｍＬ，７９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１４．５ｍＬ，３５７ｍｍｏｌ）に加えることにより形成したＨＣｌ／メタノールを加えた。１０分後に、反応混合物を濾過し、沈殿を集め、１０％ ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られたオフホワイト固体を６０℃の真空炉で乾燥し、それ以上精製せずに使用した。

Ｄ−（−）−酒石酸（５．３３ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（９０ｍＬ）を７０℃まで加熱し、上記からの粗製（４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン（８．８０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４５ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿を濾取し、イソプロパノールで洗浄し、６０℃の真空炉で６時間乾燥し、標記化合物（１０．７ｇ，２６．９ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋ＮＨ_４−Ｈ_２Ｏ）^＋。

（実施例１２４Ｄ）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
ステップＡ：実施例１２４Ｃ（２．００ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）と３０％ Ｋ_３ＰＯ_４（１０ｍＬ）中で撹拌した。混合物を分離漏斗に加え、分配した。有機部分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。

ステップＢ：別のフラスコで３−メチルイソキノリン−５−アミン（０．８３５ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０ｍＬ）と、ピリジン（０．１８３ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）の薄黄色のスラリーを−１０℃まで冷却した。クロロギ酸フェニル（０．６９５ｍＬ，５．５３ｍｍｏｌ）を−５〜−１０℃で滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。ステップＡで調製した溶液をこの混合物に−５℃にて滴下した。反応混合物を連続撹拌しながら１．５時間かけて周囲温度まで徐々に昇温した。スラリーが持続するまで水（１２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間エージングさせた後、固形分を濾取し、５：３アセトニトリル−水で洗浄した。白色固体を６０℃の真空炉で６時間乾燥し、標記化合物（１．４８ｇ，３．４３ｍｍｏｌ，６８％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２４Ｅ）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２４Ｄを最少容量のメタノールに溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈキラルカラム（３０ｃｍ ＩＤ×２５０ｃｍカラム，２０ｍｇ／注入）にロードし、メタノールと超臨界二酸化炭素で２５℃にて溶出した（流速〜５０ｍＬ／ｍｉｎ）。後から溶出したピーク（保持時間＝１４．８分）を集め、溶媒を蒸発させ、標記化合物（３５１ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ，２４％収率）をオフホワイト固体として９９．５％ｅｅで得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，ｊ＝６４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２５）
Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例１２３Ｅ（０．４１１ｇ，１．２７８ｍｍｏｌ）と、実施例３３Ｂ（０．５０５３ｇ，１．２７８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４．１ｍＬ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（０．７０７ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を１００℃油浴で加熱した。４５分後に反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（２×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出２０−９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２８３ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ，５０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−４．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２６）
Ｎ−［（２Ｒ．４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２６Ａ）
８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを使用した以外は実施例１２１Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２６Ｂ）
（４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例１２６Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２６Ｃ）
（２Ｒ，４Ｓ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オール
実施例１２６Ｂ（２．００ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を周囲温度で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を＜２８℃でゆっくりと加えた。２時間後に反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（９０５ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ，４５．３％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２６Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２６Ｃを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２６Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
イソプロパノール（１０ｍＬ）とＤ−（−）−酒石酸（０．６１７ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を７０℃まで加熱し、実施例１２６Ｄ（０．８７６ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）／イソプロパノール（５ｍＬ）を加えた。白色スラリーを周囲温度まで冷却し、固形分を濾取し、イソプロパノールで洗浄した。固形分を４０℃の真空炉で１０時間乾燥し、標記化合物（１．１５ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，７７％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋ＮＨ_４−Ｈ_２Ｏ）^＋。

（実施例１２６Ｆ）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２６Ｅを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ Ｑｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６４．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２７Ａ）
２−（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−オン
アセトンの代わりにフルオロアセトンを使用した以外は実施例３３Ａの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７Ｂ）
（４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例６５Ａの代わりに実施例１２７Ａを使用した以外は実施例６５Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７Ｃ）
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−オール
実施例１２６Ｂの代わりに実施例１２７Ｂを使用した以外は実施例１２６Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７Ｄ）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２７Ｃを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７Ｅ）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄの代わりに実施例１２７Ｄを使用した以外は実施例１２６Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２７Ｆ）
Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２７Ｅを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２８）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２８Ａ）
（４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２６Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ_２）^＋。

（実施例１２８Ｂ）
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン
実施例１２８Ａ（１．９９ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、内部温度を＜０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液３．７４ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、ｎ−ＢｕＬｉを更に２回（２ｍＬずつ）加えた。３０分後に水（２５ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：０−１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（４９０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，２５％収率）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ_２）^＋。

（実施例１２８Ｃ）
（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルクロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄの代わりに実施例１２８Ｂを使用した以外は実施例１２６Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ−ＮＨ_２）^＋。

（実施例１２８Ｄ）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２８Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２９）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
（実施例１２９Ａ）
（４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例６５Ｂの代わりに実施例１２７Ｂを使用した以外は実施例６５Ｃの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２９Ｂ）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン
実施例１２８Ａの代わりに実施例１２９Ａを使用した以外は実施例１２８Ｂの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２９Ｃ）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）クロマン−４−アミン，Ｄ−酒石酸塩
実施例１２６Ｄの代わりに実施例１２９Ｂを使用した以外は実施例１２６Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

（実施例１２９Ｄ）
Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
実施例６５Ｄの代わりに実施例１２９Ｃを使用した以外は実施例６５Ｅの手順に従い、標記化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．４２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｅ）生物学的データ
（ｉ）カプサイシン活性化アッセイ
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（グルコース４．５ｍｇ／ｍＬ添加）と胎仔ウシ血清はＨｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（グルコース１ｍｇ／ｍＬとピルビン酸Ｎａ３．６ｍｇ／１添加，フェノールレッド不含）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，Ｎ．Ｙ．）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手した。Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］グリシン，（アセチルオキシ）メチルエステル）は Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）から入手した。

公表配列（Ｈａｙｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ ２０００，８８，２０５−２１５）に一致する開始コドンと終止コドンを囲むように設計したプライマーを使用してＣｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）から入手したヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によりヒトＴＲＰＶ１受容体（ｈＴＲＰＶ１）のｃＤＮＡを単離した。得られたｃＤＮＡ ＰＣＲ産物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光ダイターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）とＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ ３７３ ＤＮＡシーケンサー又はＭｏｄｅｌ ３１０ジェネティックアナライザーを使用して完全に配列決定した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）を使用してＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを１３２１Ｎ１ヒト星状細胞に個々にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後にＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）８００μｇ／ｍＬを含有する増殖培地でネオマイシン耐性細胞を選択した。個々の生存コロニーを単離し、ＴＲＰＶ１受容体活性をスクリーニングした。加湿５％ＣＯ_２雰囲気下にて４ｍＭ Ｌ−グルタミン，３００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）及び１０％胎仔ウシ血清を含有するＤ−ＭＥＭで組換えホモマーＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞を３７℃に維持した。

Ｃａ^２＋流入アッセイと細胞内Ｃａ^２＋レベル（［Ｃａ^２＋］_ｉ）の測定によりＴＲＰＶ１受容体に対する化合物の機能活性を測定した。全化合物を１１点半対数濃度範囲で試験した。Ｄ−ＰＢＳ（終濃度４倍）で化合物溶液を調製し、Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ロボット自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して９６ウェルＶ底組織培養プレートで連続希釈した。Ｄ−ＰＢＳでＴＲＰＶ１アゴニストカプサイシンの０．２μＭ溶液も調製した。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して９６ウェルフォーマットで蛍光Ｃａ^２＋キレートダイＦｌｕｏ−４ ＡＭを［Ｃａ^２＋］_ｉの相対レベルの指標として使用した。細胞を９６ウェル黒壁組織培養プレートでコンフルエントまで増殖させた。次に、アッセイに先立ち、Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）１００μＬ／ウェルを２３℃で１〜２時間細胞にロードした。細胞を洗浄して細胞外Ｆｌｕｏ−４ ＡＭを除去（Ｄ−ＰＢＳ ２×１ｍＬ／ウェル）した後、細胞をＦＬＩＰＲ計器の読取りチャンバーにセットした。化合物溶液５０μＬを実験工程の１０秒時点で細胞に加えた。次に、３分間の遅延後に１９０秒時点でカプサイシン溶液５０μＬを加え（終濃度０．０５μＭ）（終容量＝２００μＬ）、ＴＲＰＶ１受容体を攻撃した。実験工程時間は２４０秒間とした。実験工程を通して１〜５秒間隔で蛍光読取りを行った。相対蛍光単位のピーク増加（マイナス基線）を１９０秒時点から実験工程の終点まで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の百分率として表した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）で４パラメーターロジスティックヒル方程式を使用してデータの曲線フィットを行い、（表１に示す）ＩＣ_５０値を計算した。

上記アッセイで試験した化合物はＩＣ_５０が約４ｎＭから約２５０ｎＭであった。例えば、本願に記載する化合物は約４ｎＭから約２３０ｎＭ、又は約４ｎＭから約１００ｎＭ、更には約４ｎＭから約５０ｎＭのＩＣ_５０を示した。

（ｉｉ）酸活性化アッセイ−ＴＲＰＶ１機能の指標としての細胞内カルシウム濃度を測定するためのレシオメトリックイメージング
カプサイシン又は酸により誘発される応答に及ぼすＴＲＰＶ１アンタゴニストの特異的効果をレシオメトリックカルシウムイメージングにより検証した。ヒトＴＲＰＶ１を発現する一時的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３−Ｆ細胞を５μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭの存在下で３０分間３７℃にてインキュベートした。Ｘ−ＣｉｔｅＴＭ １２０蛍光照明システム（ＥＸＦＯ）とＯｌｙｍｐｕｓ １Ｘ７１顕微鏡に接続したデジタルカメラ（Ｃ４７４２−９５，Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）から構成されるイメージングシステムで細胞内カルシウム濃度を測定した。３４０及び３８０ｎｍで励起中にＳｌｉｄｅ Ｂｏｏｋ ４．２ソフトウェアの制御により蛍光を測定し、両方の励起波長における蛍光の比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）をモニターした。Ｄ−ＰＢＳ，ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１４２８７）を細胞外溶液として使用した。Ｄ−ＰＢＳ，ｐＨ７．４を７Ｎ ＨＣｌでｐＨ５．５まで滴定することにより酸性緩衝液を調製した。ｐＨ７．４又は５．５溶液中でアゴニスト及びアンタゴニストを調製した。ＶａｌｖｅＬｉｎｋシステムを使用することにより迅速な溶液転換が達せられた。

図１Ａは２個の別個の代表的細胞（実線又は点線で示す）からのＦ３４０／Ｆ３８０トレースを使用して実施例３０による典型的実験の結果を示す。２１００秒間かけて細胞をＤ−ＰＢＳ，ｐＨ７．４で連続的に潅流するか、あるいは実施例３０（３μＭ）、実施例３０（３μＭ）＋カプサイシン（１μＭ）、実施例３０（３μＭ）＋酸（ｐＨ５．５）、酸（ｐＨ５．５）単独、又はカプサイシン（１μＭ）単独を含有する溶液で逐次攻撃した。トレースの上方の黒線は溶液添加と添加時間を示す。横線間の間隔は細胞をＤ−ＰＢＳ，ｐＨ７．４で潅流した時間に相当する。明らかに、実施例３０（３μＭ）はカプサイシン（１μＭ）処理又はｐＨ５．５に応答する細胞内カルシウム濃度のＴＲＰＶ１による増加を完全に阻止した。同様に、実施例３１も１μＭカプサイシン処理又はｐＨ５．５に応答する細胞内カルシウム濃度の増加を完全に阻止した（図１Ｂ）。

本願に記載する代表的化合物はＴＲＰＶ１アゴニストカプサイシン（１μＭ）と酸（ｐＨ５．５）による活性化後のカルシウムフラックスを阻害する強力なＴＲＰＶ１アンタゴニストである。３μＭ濃度で試験した所定の化合物はプロトン（ｐＨ５．５）により誘発した応答の９５％超を阻害する。例えば、本願に記載する化合物はｐＨ５．５により誘発したｈＴＲＰＶ１の活性化により生じるカルシウムフラックスの約９５％〜約１００％を遮断する。

（ｉｉｉ）ラットテレメトリープロトコール
２２５〜２５０グラムの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにセボフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を麻酔した。ラットを保温パッドに載せ、滅菌外科用ドレープをかけた。腹側正中切開し、滅菌先端綿布アプリケーターを使用して体内組織を温和に移動させ、テレメトリーカテーテル（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ＴＬ１１Ｍ２−Ｃ５０−ＰＸＴ）の移植のために腹大動脈を露出させた。テレメトリーカテーテルを挿入できるように、下肢への血流をＤｉｆｆｅｎｂａｃｈクランプで一時的に（５〜７分間）止めた。挿入後、滅菌セルロースパッチをカテーテル／大動脈に貼り付け、少量の組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ，３Ｍ）を使用して固定した。カテーテル固定の完了後、クランプを外し、下肢への血流を再開した。トランスミッターを腹腔に配置した。トランスミッター縫合リブを腹部縫合部に縫合し、固定した。滅菌創傷クリップを使用して皮膚を閉じ、動物をセボフルランから解除した。術後鎮痛用にブプレネックス（０．０１ｍｇ／ｍＬ ｓ．ｃ；Ｐｈｏｅｎｉｘ）を投与した。歩行できるようになるまで動物を保温パッドで飼育した後、個々にケージに入れ、飼料と水を自由に摂取させた。移植から７〜１０日後に外科用ステープルを外した。試験化合物投与前にラットに２週間の術後回復期間を与えた。ゼロ時点で溶媒（１０％ ＥｔＯＨ，２０％ Ｔｗｅｅｎ−８０，７０％ ＰＥＧ−４００）又は溶媒に溶解した化合物１００μｍｏｌ／ｋｇをラットに単回経口投与（ｐ．ｏ．）した。試験時間（２４時間）中１５分間隔で体温測定を記録した。

表１は溶媒と比較した投与（１００μｍｏｌ／ｋｇ）から１時間後のラットの深部体温に及ぼす所定の化合物の効果と、ｈＴＲＰＶ１（カプサイシン）のＩＣ_５０値を示した。

試験した化合物はラットに一時的な体温低下効果を示した。例えば、試験した化合物は試験化合物の単回（１００μｍｏｌ／ｋｇ）経口投与から約１時間後に約０．５℃以上、例えば、約０．５℃以下から約２．０℃以上まで、又は約０．５℃から約１．３℃までのラットの深部体温上昇を生じる。

本願で使用する「深部体温」なる用語は腹腔内で測定した体温を意味する。

１実施形態は該当治療を必要とする宿主哺乳動物でバニロイド受容体サブタイプ１（ＴＲＰＶ１）受容体を阻害することにより改善することができる疾患の治療方法を提供する。前記方法は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーの存在下又は不在下で１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）又は１種以上のＮＳＡＩＤ又はその組合せと併用するか又は単独で治療有効量の本願に記載する１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。

別の実施形態は該当治療を必要とする哺乳動物における疼痛の治療方法を提供する。前記方法は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーの存在下又は不在下で１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）又は１種以上のＮＳＡＩＤ又はその組合せと併用するか又は単独で治療有効量の本願に記載する１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。

更に別の実施形態は哺乳動物、特にヒトにおける疼痛の治療方法を提供し、限定されないが、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、ヘルペス後神経痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチの疼痛、変形性関節症の疼痛、熱傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、座骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛；失禁、過活動膀胱、排尿障害、腎仙痛及び膀胱炎等の膀胱疾患；熱傷、関節リウマチ及び変形性関節症等の炎症；脳卒中及び多発性硬化症等の神経変性疾患；喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮等の肺疾患；胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎及びクローン病等の胃腸疾患；脳血管虚血、急性脳虚血等の虚血；癌化学療法誘発性嘔吐等の嘔吐、並びに肥満症が挙げられる。例えば、本発明の化合物は疼痛、特に侵害受容性及び炎症性疼痛の治療に有用である。前記方法は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーの存在下又は不在下で１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）又は１種以上のＮＳＡＩＤ又はその組合せと併用するか又は単独で治療有効量の本願に記載する１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。

本発明の化合物はＮｏｌａｎｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐａｉｎ １９９９，８１，１３５−１４５；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２４，４８７−５１７；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２８８，３０６−３１３；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，８１６−８２４により実証されているように、疼痛を治療するために使用することができる。

生理的疼痛は外部環境からの潜在的に有害な刺激からの危険を警告するための重要な保護メカニズムである。このシステムは特定の一次感覚ニューロン群を介して機能し、末梢伝達メカニズムを介して有害刺激により活性化される（詳細については、Ｍｉｌｌａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９９，５７，１−１６４参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られ、伝導速度の遅い小直径軸索を特徴とする。侵害受容器は有害刺激の強度、時間及び質を符号化し、脊髄に向かって解剖学的に系統的に延びているため、刺激の位置を符号化する。侵害受容器はＡδ線維（有髄）とＣ線維（無髄）の２種類に大別される侵害受容神経線維に存在する。侵害受容器入力により発生された活性は後角における複雑なプロセシング後に直接又は脳幹中継核を通って腹側基底視床に送られ、更に皮質に送られ、疼痛感覚を発生する。

疼痛は一般に急性又は慢性に分類することができる。急性疼痛は突然開始し、短期間である（通常は１２週間以下）。通常は特定損傷等の特定の原因に結び付けられ、鋭く、重度であることが多い。これは外科手術、歯科治療、挫傷又は捻挫に起因する特定損傷後に発生し得る種類の疼痛である。急性疼痛は一般に持続的な心理的反応を生じない。他方、慢性疼痛は長期間の疼痛であり、一般的には３カ月以上持続し、大きな心理的及び情緒的問題を生じる。慢性疼痛の一般的な例は神経因性疼痛（例えば有痛性糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛及び慢性術後疼痛である。

疾患又は外傷により体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変化し、局所的には損傷の周囲、中枢的には侵害受容器の終点において末梢感作が生じる。これらの効果は疼痛感覚の亢進をもたらす。急性疼痛において、これらのメカニズムは修復プロセスをより良好に生じさせることが可能な保護作用を促進するのに有用であると思われる。損傷が治癒すると感受性は正常に戻ると一般に予測される。他方、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスよりも遥かに長く続き、神経系損傷に起因することが多い。この損傷は不適応と異常行動に関連する感覚神経線維の異常を来すことが多い（Ｗｏｏｌｆ ＆ Ｓａｌｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２８８，１７６５−１７６８）。

不快で異常な感覚が患者の症状の特徴に含まれる場合には臨床疼痛が存在する。患者は非常に多様になる傾向があり、種々の疼痛症状を呈する可能性がある。このような症状としては、１）鈍痛、灼熱痛又は刺痛であり得る自発痛；２）有害刺激に対する過大な疼痛反応（痛覚過敏）；及び３）通常では無害な刺激により生じる疼痛（アロディニア：Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４（１９９４））が挙げられる。各種急性及び慢性疼痛患者が類似症状をもつ場合もあるが、基本的メカニズムが異なるため、異なる治療ストラテジーが必要になると思われる。従って、疼痛は侵害受容性、炎症性及び神経因性疼痛を含む各種病理生理に従って多数の異なるサブタイプに分けることもできる。

侵害受容性疼痛は組織損傷又は損傷の原因による強い刺激により誘発される。

疼痛求心性神経は損傷部位で侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、その終点レベルの脊髄でニューロンを活性化する。その後、脊髄路を中継して脳に至り、疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，１３−４４（１９９４））。侵害受容器の活性化は２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａδ線維は迅速に伝達し、鋭痛及び刺痛感覚に関与し、無髄Ｃ線維はより低速で伝達し、鈍痛又は疼くような痛みを伝達する。中度から重度までの急性侵害受容性疼痛は中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞及び急性膵炎からの疼痛、術後疼痛（任意種類の外科処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛並びに腰痛の顕著な特徴である。癌性疼痛としては、腫瘍関連痛（例えば骨痛、頭痛、顔面痛又は内臓痛）や癌治療に伴う疼痛（例えば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群又は放射線療法後症候群）等の慢性疼痛が挙げられる。化学療法、免疫療法、ホルモン療法又は放射線療法に対して癌性疼痛が生じる場合もある。腰痛は椎間板ヘルニアもしくは断裂又は腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群もしくは後縦靭帯の異常に起因し得る。腰痛は自然に消滅する場合もあるが、患者によっては１２週間以上も続き、慢性病態となり、特に衰弱を来す可能性がある。

神経因性疼痛は現在では神経系の一次損傷又は機能不全により開始又は起因する疼痛として定義されている。神経損傷は外傷や疾患に起因し得るため、「神経因性疼痛」なる用語は種々の病因の多数の疾患を包含する。これらの疾患としては限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、脳卒中後中枢性疼痛、並びに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇及びビタミン欠乏症に伴う疼痛が挙げられる。神経因性疼痛は保護の役割がないため、病理的である。元の原因が解消した後も持続することが多く、通常は数年間続くため、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ Ｌａｎｃｅｔ １９９９，３５３，１９５９−１９６４）。神経因性疼痛の症状は同一疾患の患者間でも多様であることが多いため、治療しにくい（Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．１９９９，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ ａｎｄ Ｍａｎｎｉｏｎ Ｌａｎｃｅｔ １９９９，３５３，１９５９−１９６４）。これらの疼痛としては、持続的であり得る自発痛と、痛覚過敏（有害刺激に対する感受性亢進）やアロディニア（通常では無害の刺激に対する感受性）等の発作痛又は異常誘発痛が挙げられる。

炎症プロセスは組織損傷又は異物の存在に応答して活性化された一連の複雑な生化学及び細胞イベントであり、腫脹と疼痛を引き起す（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，４５−５６（１９９４））。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。

リウマチ性疾患は先進国で最も一般的な慢性炎症疾患の１つであり、関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの厳密な病因は不明であるが、現在の仮説によると、遺伝的要因と微生物学的要因が重要であると考えられる（Ｇｒｅｎｎａｎ ＆ Ｊａｙｓｏｎ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３９７−４０７（１９９４））。ほぼ１６００万人の米国人が症候性変形性関節症（ＯＡ）又は変性関節疾患をもつと推定されており、その大半が６０歳以上であり、これは人口の年齢が上がるにつれて４０００万人まで増加すると予想され、甚大な公衆衛生問題となる（Ｈｏｕｇｅ ＆ Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，３８７−３９５（１９９４））。大半の変形性関節症患者は付随する疼痛により、治療方法を探している。関節炎は心理社会的及び身体的機能に大きな影響を与え、後年の身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も脊椎及び仙腸関節の関節炎の原因となるリウマチ性疾患である。これは終生を通して発生する腰痛の断続的発作から、脊椎、末梢関節及び他の臓器を冒す重度慢性疾患まで多様である。Ｆｅｒｎｉｈｏｕｇｈ，Ｊ．らは変形性膝関節症を伴う疼痛反応の発現におけるＴＲＰＶ１の潜在的役割をＮｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，７５−８０に記載している。

Ｈｏｎｏｒｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，４１０−４２１に実証されているように、本願に記載する化合物はＴＲＰＶ１アンタゴニストであるため、急性及び慢性炎症性疼痛と術後疼痛の改善に有用である。

別の型の炎症性疼痛は内臓痛であり、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む。内臓痛は腹腔の臓器を含む内臓に関連する疼痛である。これらの臓器としては、生殖器官、脾臓及び消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。

疼痛の原因となる一般的な胃腸（ＧＩ）疾患としては、機能性腸疾患（ＦＢＤ）と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ疾患としては、現状では若干しか抑制されていない広範な疾患状態が挙げられ、ＦＢＤとしては、胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）が挙げられ、ＩＢＤとしては、クローン病、回腸炎及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、いずれも恒常的に内臓痛を生じる。ＩＢＤ患者の結腸感覚神経線維ではＴＲＰＶ１免疫反応性の亢進が認められている（Ｓｚａｌｌａｓｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．２００７，６，３５７−３７３）。

他の型の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎及び膵炎に伴う疼痛と、骨盤痛が挙げられる。

なお、所定の型の疼痛は複数の病因によるため、２領域以上に分類することができ、例えば腰痛と癌性疼痛は侵害受容性成分と神経因性成分の両方を有する。

他の型の疼痛としては、筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節型リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎及び化膿性筋炎等の筋骨格疾患に起因する疼痛；狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、強皮症及び骨格筋虚血に起因する疼痛等の心臓血管痛；片頭痛（前兆のある片頭痛と前兆のない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛及び血管障害に伴う頭痛等の頭痛；並びに歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群及び顎関節筋筋膜痛等の口腔顔面痛が挙げられる。ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストはＣＧＲＰの血管拡張作用を抑制し、片頭痛及び群発頭痛患者で効力を示すことが分かっている。ＣＧＲＰはＴＲＰＶ１を発現する多くの神経線維で高度に同時発現され、ＴＲＰＶ１の活性化は頭痛の神経性成分の一因であると考えられる。

別の型の疼痛は眼球痛（眼痛）であり、ドライアイ症候群、眼球内圧上昇、緑内障、偶発的外傷及び外科処置に伴う疼痛を含む。ＴＲＰＶ１の活性化は眼球の角膜上皮への炎症性サイトカイン放出を誘導する（Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７，２１３，７３０；Ｍｕｒａｔａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００６，１０８５，８７）。静水圧上昇により誘発される網膜神経節細胞アポトーシスは実質的にＴＲＰＶ１を介して生じ、恐らく細胞外Ｃａ^２＋の流入を介して生じると思われる（Ｓａｐｐｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００９，５０，７１７）。ＴＲＰＶ１アンタゴニストは眼球表面に知覚麻痺作用を生じずにドライアイの症状を有効に軽減することができる（ＵＳ２００９／０１３１４４９）。ｓｉＲＮＡの投与によるＴＲＰＶ１のサイレンシングはドライアイ症候群に伴う眼球痛の治療に有用な治療法となる可能性があり、この疾患の患者を治療するために現在使用されている薬物療法に伴う副作用を軽減できる。Ｓｙｌｅｎｔｉｓ社の研究員らは眼球表面刺激に対するモルモットの行動応答を低減するためにＴＲＰＶ１へのｓｉＲＮＡの標的投与を使用できることを示したデータを報告している（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００８）。ＴＲＰＶ１アゴニストであるカプサイシンを投与すると、食塩水に比較して刺激パラメーターが著しく増加し、ＴＲＰＶ１ ｓｉＲＮＡを１日２回３日間局所投与すると、投与した眼球では、９日間まで眼を掻く動作とこする動作が減った。報告された鎮痛効果は参照標準カプサゼピンを使用して観察された効果よりも大きかった。

ＴＲＰＶ１アゴニストであるカプサイシンはヒト臨床試験で咳と気道通過障害を誘発することが分かっている。Ｇｅｐｐｅｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，５３３，２０７−２１４により実証されているように、カプサゼピン等のＴＲＰＶ１アンタゴニストはモルモットでカプサイシンとクエン酸により誘発した咳応答を阻止することが分かっている。従って、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５，１８，１８７−１９７及びＪｉａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３７，８３１−８３６により実証されているように、ＴＲＰＶ１アンタゴニストは喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支収縮の治療に利用可能である。

Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００５，６５，４００−４０５により実証されているように、本発明の化合物は過活動膀胱及び／又は尿失禁を治療するために使用することができる。

Ｄａｖｉｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０５，１８３−１８７により実証されているように、本発明の化合物は炎症性熱痛覚過敏を治療するために使用することができる。

Ｍａｒｓｃｈ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７，８３２−８３９により実証されているように、本発明の化合物は不安関連疾患の治療に使用することができる。

Ｔｚａｖａｒａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．２００６，５９，５０８−５１５により実証されているように、本発明の化合物は精神病、注意欠陥・多動性障害及び統合失調症等のドーパミン過剰に関連する疾患の治療に使用することができる。

Ｓｕｎｉ，Ａ．ａｎｄ Ｓａｌｌａｚｉ，Ａ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００８，２９，２９−３６により実証されているように、本発明の化合物は糖尿病と肥満症の治療に使用することができる。

本発明の化合物は単独で投与してもよいし、本願に記載する１種以上の他の化合物と併用してもよいし、１種以上の他の薬剤と併用（即ち同時投与）してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、又はモルヒネ等のオピオイド）、又は限定されないが、アスピリン、ジクロフェナック、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク等の１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用投与してもよいし、１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）と１種以上のＮＳＡＩＤの組合せと併用投与してもよい。所定実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。所定実施形態において、鎮痛薬はアセトアミノフェンである。併用療法は本願に記載する化合物の１種以上と１種以上の他の薬剤を含有する単一医薬製剤の投与に加え、本発明の化合物と、それ自体の別個の医薬製剤としての他の各薬剤の投与を含む。例えば、錠剤やカプセルのように一定比の各活性成分を含有する単一の経口投与用組成物として式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の薬剤を同時に患者に投与してもよいし、各薬剤を別々の経口投与用製剤として投与してもよい。

別個の製剤を使用する場合には、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤をほぼ一度（例えば同時）に投与してもよいし、別々に時間をずらして（例えば逐次）投与してもよい。

医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは特定患者、組成物及び投与方法で所望の治療応答を達成するために有効な量の活性化合物が得られるように変動させることができる。選択される用量レベルは特定化合物の活性、投与経路、治療する病態の重篤度、及び治療する患者の状態と病歴により異なる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増させることは当業者がなし得る範囲内である。

上記又は他の治療に使用する場合には、治療有効量の化合物の１種を純粋状態で使用してもよいし、その医薬的に許容可能な塩が存在する場合にはそのような形態で使用してもよい。本発明の化合物は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーと共に該当化合物を含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は任意治療に適用可能な妥当なメリット／リスク比で疾患を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、化合物及び組成物の合計１日用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されよう。任意特定患者の個別治療有効量レベルは治療する疾患と疾患の重篤度；利用する特定化合物の活性；利用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事；利用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度；治療期間；利用する特定化合物と併用又は同時投与する薬剤；並びに医療分野で周知の他の因子等の種々の因子により異なる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの化合物の用量から出発し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増させることは当業者が十分になし得る範囲内である。

ヒト又は下等動物に投与する化合物の合計１日用量は約０．１０μｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は約０．１０μｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲とすることができる。必要に応じて、有効な１日用量を投与の目的で複数回に分けることができる。従って、単一用量組成物は１日用量を構成するようにこのような量又はその約数を含有することができる。

ｆ）医薬組成物
本願は１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーと共に製剤化した本願に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物にも関する。前記医薬組成物は固体もしくは液体形態の経口投与用、非経口注射用又は直腸投与用に製剤化することができる。

本願に記載する方法により指定される化合物は単独薬剤として投与してもよいし、１種以上の他の薬剤と併用投与してもよい。例えば、前記化合物又はその塩もしくは溶媒和物を１種以上の鎮痛薬、又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又は１種以上の鎮痛薬と１種以上のＮＳＡＩＤの組合せと併用することができる。従って、本発明は本願に記載する方法により指定される治療有効量の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、上記に開示したような１種以上の薬剤と、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される医薬組成物も包含する。

本願で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」なる用語は非毒性で不活性の固体、半固体もしくは液体増量剤、希釈剤、カプセル封入剤又は任意型の製剤助剤を意味する。医薬的に許容可能なキャリヤーとして利用可能な材料の例をいくつか挙げると、糖類（例えばラクトース、グルコース及びスクロース）；澱粉類（例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉）；セルロースとその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤用ロウ；油類（例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）；グリコール類（例えばプロピレングリコール）；エステル類（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液並びに他の非毒性の相溶性滑沢剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が挙げられ、更に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、着香剤、防腐剤及び酸化防止剤も製剤化分野の当業者の判断により組成物に添加することができる。

医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、髄腔内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏又は滴剤として）、口腔の各経路又は口内もしくは鼻腔スプレーとして投与することができる。本願で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び輸液を含む投与方法を意味する。

非経口注射用医薬組成物は医薬的に許容可能な水性又は非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルションと、滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性キャリヤー、希釈剤、溶媒又は担体の例としては水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等及び適切なその混合物）、植物油（例えばオリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えばオレイン酸エチル）又は適切なその混合物が挙げられる。例えばレシチン等のコーティングを利用したり、分散液の場合には必要な粒度を維持したり、界面活性剤を利用することにより、組成物の適切な流動性を維持することができる。

これらの組成物には更に防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを添加することができる。微生物の作用の防止は例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の各種抗細菌及び抗真菌剤により確保することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を添加すると望ましい場合もある。注射剤形の吸収延長は例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤の使用により確保することができる。

場合により、薬剤の効果を延長するために、多くの場合には皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは水溶解度の低い結晶質又は非晶質材料の懸濁液の使用により実現することができる。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性担体に溶解又は懸濁することにより非経口投与薬剤を投与することもできる。

懸濁液には活性化合物以外に懸濁剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントガム並びにその混合物）を添加することができる。

必要に応じて、分配をより有効にするために、ポリマーマトリックス、リポソーム及びマイクロスフェア等の遅延放出又は標的送達システムに化合物を組込むことができる。これらのシステムは、例えば細菌フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は所定の他の滅菌注射媒体に溶解可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌することができる。

デポー注射剤はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーに薬剤を封入したマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤とポリマーの比及び利用する特定ポリマーの種類に応じて薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）とポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射剤は生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても製造される。

注射用製剤は例えば細菌フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌することができる。

注射用製剤（例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射溶液、懸濁液又はエマルションとすることもできる（例えば１，３−ブタンジオール溶液）。利用できる許容可能な担体及び溶媒としては水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も従来通りに溶媒又は懸濁媒体として利用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を利用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。

経口投与用固体剤形としてはカプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、１種以上の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容可能な不活性キャリヤー（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム）及び／又はａ）賦形剤ないし増量剤（例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸；ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアガム）；ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、所定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム）；ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば第４級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えばカオリン及びベントナイトクレー）；及びｉ）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物）と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合には、製剤に更に緩衝剤を添加してもよい。

ラクトースないし乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを使用するソフト及びハードゼラチンカプセルにおける充填物として同種の固体組成物を利用してもよい。

錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティングや製薬分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを使用して製造することができる。これらの製剤には必要に応じて不透明化剤を添加することができ、腸管の所定部分に限定的又は優先的に活性化合物を遅延放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅らせるために有用な材料の例としてはポリマー物質やロウが挙げられる。

直腸又は膣投与用組成物は座剤が好ましく、周囲温度では固体であるが、体温で液体となり、従って直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出する適切な非刺激性キャリヤー（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤用ロウ）と化合物を混合することにより製造することができる。

経口投与用液体剤形としては医薬的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物以外に、液体製剤には当分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば水又は他の溶媒）、溶解補助剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物）を添加することができる。

不活性希釈剤以外に、経口組成物には湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び着香剤等のアジュバントも添加することができる。

局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。本発明の所望化合物を滅菌条件下で医薬的に許容可能なキャリヤー及び必要に応じて防腐剤又は緩衝剤と混合する。眼用製剤、点眼薬、眼用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含まれると考えられる。

軟膏、ペースト、クリーム及びジェルには本発明の活性化合物以外に動物性及び植物性脂肪、油類、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク並びに酸化亜鉛、又はその混合物を添加することができる。

散剤及びスプレーには該当化合物以外にラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を添加することができる。スプレーには更にハイドロクロロフルオロカーボン等の慣用噴射剤を添加することができる。

本発明の化合物はリポソームとして投与することもできる。当分野で公知の通り、リポソームは一般にリン脂質又は他の液体物質から得られる。リポソームは水性媒体に分散した単層又は多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成することが可能な生理的に許容可能で代謝可能な非毒性の任意液体を使用することができる。リポソーム形態の本発明の化合物には該当化合物以外に安定剤、防腐剤等を添加することができる。好ましい脂質は天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、別々に使用してもよいし、併用してもよい。

リポソームを形成するための方法は当分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐ３３以下（１９７６）参照。

局所投与用剤形としては散剤、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。活性化合物を滅菌条件下で医薬的に許容可能なキャリヤー及び必要に応じて防腐剤、緩衝液又は噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含まれると考えられる。本発明の水性液体組成物も特に有用である。

化合物は無機又は有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩として使用することができる。本願で使用する「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効な式（Ｉ）の化合物の塩及び両性イオンを包含する。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。このような塩は化合物の最終単離精製中にｉｎ ｓｉｔｕ製造することもできるし、本発明の化合物の溶液と適切な酸又は塩基を混合ることにより別に製造することもできる。溶液から塩を沈殿させることができ、濾取してもよいし、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩におけるイオン化度は完全イオン化からほぼ非イオン化までとすることができる。

適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。代表的な酸付加塩としては限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。

更に、塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物（例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル）；アリールアルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の物質で４級化することができる。その結果、水又は油に溶解性又は分散性の生成物が得られる。

塩基付加塩はカルボン酸含有部分を適切な塩基（例えば医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）又はアンモニア又は有機第１、第２もしくは第３級アミンと反応させることにより化合物の最終単離精製中にｉｎ ｓｉｔｕ製造することができる。医薬的に許容可能な塩としては限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するカチオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びアルミニウム塩等）と、非毒性第４級アンモニア及びアミンカチオン（例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン及びエチルアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとしてはエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。

本願で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」又は「プロドラッグ」なる用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに適切な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効な本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明のプロドラッグは例えば血中加水分解により式（Ｉ）の本発明の化合物に迅速にｉｎ ｖｉｖｏ変換することができる。詳細については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に記載されている。

本発明は投与を必要とする患者に投与した場合にｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換により本発明の化合物に変換することができる医薬的に許容可能な化合物も想定する。

本発明の化合物は未溶媒和形態と溶媒和形態のいずれでも存在することができる。「溶媒和物」なる用語は本願では本発明の化合物と１種以上の医薬的に許容可能な溶媒分子（例えばエタノール）を含む分子複合体の意味で使用する。前記溶媒が水である場合には、「水和物」なる用語を利用する。

当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は単なる例証であり、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲とその等価物のみに規定される。開示した実施形態の各種変更及び変形が当業者に予想されよう。限定するものではないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用方法に関するもの等のこのような変更及び変形を発明の趣旨と範囲内で実施することができる。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）：
   

   

   の基を表し；
   Ｒ^ｘは出現毎に二環式環の任意の置換可能な位置に存在してもよい置換基を表し、及びアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）及びＮ（アルキル）_２から構成される群から選択され；
   Ｒ^ａは水素又はメチルであり；
   Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なり、及び各々独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルであり；あるいは
   Ｒ^２とＲ^３はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成し；
   Ｒ^４は出現毎に二環式環の任意の置換可能な位置に存在してもよい置換基を表し、及びアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（アルキル）、Ｏ（ハロアルキル）、ピペリジニル及びＳＣＦ_３から構成される群から選択され；
   ｍ及びｎは各々独立して０、１、２又は３であり；
   但し、化合物は、
   Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
   Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（６−クロロ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
   Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   Ｎ−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
   （＋）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   （−）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   （−）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   （＋）−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（８−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−［８−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   （＋）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   （−）−Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−［８−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
   Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−８−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−（３，３−ジメチルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   Ｎ−（７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（７−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（２，２−ジブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
   Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
   Ｎ−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）尿素；
   Ｎ−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
   Ｎ−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素；
   １−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
   １−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６，８−ジクロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６−クロロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６，８−ジフルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（６−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）尿素；
   １−（７−エトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（６，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロペンタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（７−フルオロスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   １−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（スピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］４−イル）尿素；
   １−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （＋）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （−）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （＋）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （−）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−７−メトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   １−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素塩酸塩；
   （±）１−（７−ジフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （＋）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （−）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−８−ジフルオロメトキシスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （−）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メチルスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（８−クロロイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（６−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （−）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （＋）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
   （±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
   （±）１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（７−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （＋）−１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
   （±）１−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；又は
   （−）−１−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素
   以外のものである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組合せ。
2. 哺乳動物の深部体温の一時的上昇を生じる請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
3. 約０．５℃以上の哺乳動物の深部体温の一時的上昇を生じる請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
4. 約０．５℃から約２．０℃以下までの哺乳動物の深部体温の一時的上昇を生じる請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
5. ３μＭの濃度において１μＭカプサイシンの添加によるヒトＴＲＰＶ１の活性化により生じるカルシウムフラックスの少なくとも約９５％を遮断し、及びｐＨ５．５でヒトＴＲＰＶ１の活性化により生じるカルシウムフラックスの約９５％超を遮断する請求項１の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
6. Ｒ^２及びＲ^３が同一又は異なり、及び各々独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルである請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
7. Ｒ^２及びＲ^３が同一又は異なり、及び各々独立してＣ_１−Ｃ_５アルキル又はハロアルキルである請求項６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
8. Ｒ^１が式（ａ）であり；
   ｍが０、１又は２であり；ならびに
   Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
   請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
9. Ｒ^１が式（ｂ）であり；
   ｍが０、１又は２であり；ならびに
   Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
   請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
10. Ｒ^１が式（ｃ）であり；
    ｍが０、１又は２であり；
    Ｒ^ｘがアルキル、ハロゲン又はＮＨ_２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）又はピペリジニルである
    請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
11. Ｒ^１が式（ｄ）であり；
    ｍが０、１又は２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
    請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
12. Ｒ^２とＲ^３がそれらが結合している炭素原子と一緒になり、アルキル及びハロゲンから構成される群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６単環式シクロアルキル環を形成する請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
13. Ｒ^１が式（ａ）であり；
    ｍが０、１又は２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
    請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
14. Ｒ^１が式（ｂ）であり；
    ｍが０、１又は２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
    請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
15. Ｒ^１が式（ｃ）であり；
    Ｒ^ｘがアルキル、ハロゲン又はＮＨ_２であり；
    ｍが０、１又は２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）又はピペリジニルである
    請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
16. Ｒ^１が式（ｄ）であり；
    ｍが０、１又は２であり；ならびに
    Ｒ^４がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル又はＯ（ハロアルキル）である
    請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
17. Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−３，３’，４，４’−テトラヒドロ−２’Ｈ−スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−５−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−１Ｈ−インダゾール−４−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−１Ｈ−インダゾール−４−イル−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−６−フルオロ−２，２−ジプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジエチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−（３−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ’−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−イソキノリン−８−イル尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７−クロロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−フルオロ−２，２−ビス（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−８−クロロ−７−フルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ビス（フルオロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−７，８−ジフルオロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］尿素；
    Ｎ−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−７−ピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；
    Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素；及び
    Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−２−メチル−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ’−（３−メチルイソキノリン−５−イル）尿素
    から構成される群から選択される請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
18. 請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
19. 更に１種以上の鎮痛薬又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬又はその組合せを含有する請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 治療を必要とする対象に治療有効量の請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む疼痛の治療方法。
21. 更に１種以上の鎮痛薬又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬又はその組合せと同時投与する段階を含む請求項２０に記載の方法。
22. 非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求項２１に記載の方法。
23. 失禁、排尿障害、腎仙痛、膀胱炎、脳卒中、多発性硬化症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過活動膀胱、尿失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病、癌化学療法誘発性嘔吐又は肥満症の治療方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む前記方法。
24. 熱傷、関節リウマチ及び変形性関節症を含む炎症状態の治療方法であって、治療を必要とする対象に治療有効量の請求項２、３、４及び５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む前記方法。

Images