JP2011500647A - N−アリール尿素系化合物を含む固体分散体生成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)少なくとも1種類の活性薬剤、少なくとも1種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも1種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも1種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
b)溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことによって得られる固体分散体生成物に関する。
前記少なくとも1種類の医薬的に活性の薬剤約1から30重量%、好ましくは、約4から15重量%、
前記少なくとも1種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤約15から70重量%、好ましくは、約20から55重量%、
前記少なくとも1種類の界面活性剤約2から70重量%、好ましくは、約5から55重量%、および
添加物、例えば、充填剤約0から80重量%、好ましくは、約0から60重量%を含む。
N−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特に、N−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)、N−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマー、
セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエーテル−エステル、特に、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレートまたはスクシネート、特に、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;
高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー(BASF SE、Ludwigshafen、ドイツからKollicoat(登録商標)IRとして入手可能);
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート/2−ジメチル−アミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、
ポリアクリルアミド、
ビニルアセテートポリマー、例えば、ビニルアセテートおよびクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート(別名、部分的にケン化された「ポリビニルアルコール」)、
ポリビニルアルコール、
オリゴ糖および多糖、例えば、カラゲナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムまたはこれらの1以上の混合物、
を含む群から選択することができる。
典型的に、Zは脂肪族二塩基酸、例えば、グルタル酸、コハク酸またはアジピン酸の残基である。好ましくは、R1およびR2の両者が水素である。
G1およびG2は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル,ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニルおよびインデニルから選択される炭素環式環;
(ジヒドロ)ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、(ジヒドロ)ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、(ジヒドロ)キナルジニル、(ジヒドロ)キナゾリニル、(ジヒドロ)キノキサリニル、(ジヒドロ)イソキノリニル、(ジヒドロ)キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、ピラゾロ−ピリジニル、ピラゾロ−ピリミジニル、ピロロ−ピリミジニル、ピロロ−ピリジニル、ピリド−ピラジニル、ピリド−ピリミジニル、ピリド−オキサジニル、ピリド−チアジニル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チオキサゾリル、ピリミド−ピリミジン、プテリジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される環系であり;
ここで、G1もしくはG2またはこの両者は,例えば、C1−6分岐もしくは非分岐アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6分岐もしくは非分岐アシル、C1−6分岐もしくは非分岐アルコキシ、ハロゲン、C1−6分岐もしくは非分岐アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−4アルキル)アミノ−SO2、シアノ、ニトロまたはH2NSO2からなる群より選択される、1以上の置換基によって置換されていてもよく、
Zは1,4−フェニレンであり、並びに
nは0または1である。)
によって表され、またはこれらの医薬的に許容される塩、エステル、異性体、水和物もしくは溶媒和物である。
…は存在しないか、または単結合であり;
X1はNまたはCR1であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はN、NR3またはCR3であり;
X4は結合、NまたはCR4であり;
X5はNまたはCであり;
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり;
Z1はO、NHまたはSであり;
Z2は結合、NHまたはOであり;
Ar1は
R1、R3、R5、R6およびR7は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキルおよび(ZAZBN)スルホニルからなる群より選択され;
R2およびR4は,各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)アルキルカルボニル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキル、(ZAZBN)スルホニル、(ZAZBN)C(=NH)−、(ZAZBN)C(=NCN)NH−および(ZAZBN)C(=NH)NH−からなる群より選択され;
R8aは水素またはアルキルであり;
R8bは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
R9、R10、R11およびR12は,各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキルおよび(ZAZBN)スルホニルからなる群より選択され、ここでZAおよびZBは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、R9、R10、R11もしくはR12の少なくとも1つは水素以外であり、またはR10およびR11は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式環を形成し;
R13は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび水素からなる群より選択され;
RAは水素またはアルキルであり;並びに
RBはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
ただし、X5がNであるとき、R8bは存在しない。
の少なくとも1種類の化合物である。
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(+)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(−)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(−)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
(+)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
メチル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素(ABT−102);
メチル4−[({[(1S)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
メチル4−[({[(1R)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−[(1S)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(1R)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
メチル4−[({[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
メチル4−({[(5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−(5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)尿素;
メチル4−({[(5−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−(5−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(1R)−5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(1S)−5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
イソプロピル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;および
イソブチル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、2から10個の炭素を含有するおよび2個の水素の除去によって形成される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれる。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素。
a)少なくとも1種類の活性薬剤、少なくとも1種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも1種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも1種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
b)溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことを含む方法によって調製する。
ABT 102は米国イリノイ州のAbbott Laboratoriesから入手した。他の活性薬剤は以下に記述されるように調製した。
(実施例1)
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例1A)
6−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン
500mL丸底フラスコ内で、メタノール(150mL)中の1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−エタノン(20.0g、130mmol、Aldrich Chemical)、プロパン−2−オン(19.0mL、260mmol)およびピロリジン(21.5mL、260mmol)を添加してオレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)に注ぎ入れ、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮してオレンジ色の残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(14.2g、73.1mmol、56%)を白色固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+NH4)+。
(S)−6−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−オール
メチルtert−ブチルエーテル(34mL)、(R)−ジフェニル(ピロリジン−2−イル)メタノール(1.10g、4.35mmol)およびボラン−N,N−ジエチルアニリン錯体(18.5mL、104mmol)の溶液を45℃に加熱し、メチルtert−ブチルエーテル(136mL)中の実施例1A(16.9g、87.0mmol)を滴下ロートを介して75分にわたって添加した。添加の後、LCMSが完全な反応を示した。45℃でさらに15分撹拌した後、反応混合物を10℃に冷却し、温度を≦15℃に保ちながら10分にわたってMeOH(85mL)で処理した(H2放出)。周囲温度で30分間撹拌した後、2N HCl(85mL)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル(170mL)を添加し、反応混合物を分配した。有機部分を2N HCl(85mL)および食塩水(35mL)で洗浄した。水性抽出物をメチルtert−ブチルエーテル(85mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して実施例1B(17.4g、89.0mmol)を得た。分析用キラルHPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm、20%イソプロパノール/ヘキサン、23℃、0.5mL/分)による分析は99%ee対ラセミ参照(水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製)を示した。MS(DCI/NH3)m/z 197(M+H)+。
(R)−6−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン
THF(340mL)中の実施例1B(17.1g、87.0mmol)の混合物を−30℃に冷却した後、無水メタンスルホン酸(16.7mL、131mmol)を添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21.3mL、122mmol)を反応混合物に徐々に添加した(内部温度≦−24℃)。30分後、〜50%変換がLC/MSによって観察されたので、反応混合物を−10℃まで暖めた。20分後、反応混合物を0℃までさらに暖めた。20分後、さらなるMs2O(3.00g、0.2等量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、0.2等量)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。0℃で、さらなるN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.40mL、0.1等量)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した後、−30℃に冷却してテトラ−N−ブチルアンモニウムアジド(49.5g、174mmol)で処理した。生じるスラリーを周囲温度まで一晩徐々に暖めた。14時間後、メタノール(85mL)、次いで2N NaOH(85mL;27℃まで僅かに発熱)を添加した。この反応物を30分間撹拌した後、MTBE(340mL)および水(170mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(85mL)、2N HCl(2×85mL)、水(85mL)および食塩水(34mL)で洗浄した。この酸性洗浄液をMTBE(85mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して黄色残留物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
(R)−6−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
実施例1C(12.6g、64.3mmol)およびイソプロパノール(126mL)を、(R)−(−)−マンデル酸(9.79g、64.3mmol)を添加しながら、50℃に加熱した。43℃で固体が観察され、50℃まで加熱を継続した。この混合物を50℃で10分間エージングした後、ヘキサン(126mL)を45分にわたって50℃で添加した。添加の後、反応混合物を90分にわたって周囲温度まで徐々に冷却し、沈殿固体を濾過し、1:1 イソプロパノール(isopropol)−ヘキサンで洗浄した。この固体を抽気しながらオーブン内、45℃で一晩乾燥させ、表題の化合物(17.2g、49.5mmol、77%)を結晶性白色固体として得た。この固体は分析用キラルHPLC(Chiralcel OJ 4.6×25mm、20%イソプロパノール/ヘキサン、0.5mL/分)によって検出可能な微量異性体を有してはおらず、母液は所望の異性体について約50%eeを示した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.44−7.37(m,3H)、7.30−7.17(m,3H)、7.01(td,J=8.5,3.1Hz,1H)、6.78−6.73(m,1H)、4.70(s,1H)、4.21(dd,J=11.5,6.3Hz,1H)、2.13(dd,J=13.2,6.3Hz,1H)、1.65(t,J=12.3Hz,1H)、1.37(s,3H)、1.17(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 179(M−16)+。
2−ブロモ−6−フルオロベンズアルデヒド
1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(17.3g、100mmol)を−70℃でTHF中のリチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中の2.5 N−ブチルリチウム 40mLを0℃で0.1Mジイソプロピルアミン 11.5gに添加することで調製)の溶液に5分にわたって添加した。この混合物を冷却したままで1時間撹拌した後、DMF(8mL)を10分にわたって添加した。混合物を−70℃でさらに40分間撹拌した後、酢酸(26g)で処理した。この混合物を周囲温度まで暖め、MTBE(200mL)、水(200mL)および4N塩酸(150mL)の混合物に移した。層を分配し、有機部分を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
4−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール
DMSO(3.5mL)中の実施例1E(2.00g、9.95mmol)の溶液をメチルヒドラジン(98%、98%試薬3.20g、69.6mmol)に添加した。この混合物を85℃で24時間加熱した後、周囲温度に冷却し、水(50mL)で希釈した。この溶液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させて濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
1−メチル−1H−インダゾル−3−アミン
トルエン(10mL)中の酢酸パラジウム(II)(82mg、2mol%)およびキサントホス(287mg、3mol%)の混合物を周囲温度で5分間撹拌した。この溶液にトルエン(30mL)中の実施例1F(3.68g、17.4mmol)およびベンゾフェノンイミン(3.00g、17.4mmol)の溶液を添加した。混合物を移して窒素で2回パージした後、周囲温度で15分間撹拌した。ナトリウムtert−ブトキシド(1.90g、24.4mmol)を添加し、混合物を移して窒素でパージした。この混合物を80から85℃に2時間加熱して周囲温度に冷却し、水(30mL)で希釈した。層を分配し、水層をさらなるトルエン(20mL)で抽出した。合わせた有機層を6N HCl(10mL)と共に1時間撹拌した後、水40mLを添加して固体を溶解した。トルエン層を廃棄し、水層を濾過して不溶性物質を除去した。水層を50%NaOHの添加でpH14に調整し、生じる固体を濾過および乾燥させて表題の化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z 202(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
100mL丸底フラスコにアセトニトリル(15mL)中のN,N’−ジスクシニルカーボネート(1.38g、5.38mmol)、ピリジン(0.435mL、5.38mmol)および実施例1G(0.754g、5.12mmol)を添加した。この褐色溶液を室温で30分間撹拌し、アセトニトリル(10mL)中の実施例1D(1.00g、5.12mmol)の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.66mL、15.4mmol)で処理した。反応物を1時間撹拌した後、EtOAc(200mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3(50mL)および1N HCl(50mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の化合物(1.54g、4.18mmol、82%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.76(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(dd,J=7.5,0.7Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.18(dt,J=8.3,0.8Hz,1H)、7.09(ddd,J=9.4,3.1,0.9Hz,1H)、7.05−6.97(m,1H)、6.78(dd,J=8.8,4.8Hz,2H)、5.03−4.94(m,1H)、4.01(s,3H)、2.29−2.16(m,1H)、1.77(dd,J=13.2,10.9Hz,1H)、1.40(s,3H)、1.29(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
(実施例2A)
4−ニトロ−1H−インダゾール
酢酸(200mL)中の2−メチル−3−ニトロアニリン(20.0g、131mmol)を4℃の水(50mL)中のNaNO2(20.0g、289mmol)で処理した(機械的撹拌)。この反応混合物を周囲温度に暖め、16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水(700mL)で処理して濾過した。濾過された固体を真空オーブン内、45℃で10分間乾燥させて表題の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
メチル4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のNaH(300mg、12.5mmol)を0℃で実施例2A(1.33g、10.0mmol)で処理した。この反応混合物を周囲温度に暖め、1時間撹拌した。その後、混合物をメチルクロロホルメート(0.90mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。水で反応を停止させて濾過し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
メチル4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
実施例2B(1.66g、7.50mmol)および10%Pd/Cをエタノール(20mL)中で合わせ、水素ガス(1atm圧)に晒した。この反応混合物を80℃に20分間加熱して周囲温度に冷却し、Celiteを通して濾過した。濾液を蒸発させ、表題の化合物(1.22g、6.35mmol)を得た。MS(DCI/NH3)m/z 192(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
100mL丸底フラスコにアセトニトリル(15mL)中のN,N’−ジスクシニルカーボネート(1.38g、5.38mmol)、ピリジン(0.435mL、5.38mmol)および実施例2C(983mg、5.12mmol)を加えた。この褐色溶液を室温で30分間撹拌し、アセトニトリル(10mL)中の実施例1D(1.00g、5.12mmol)の溶液、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.66mL、15.4mmol)で処理した。反応物を1時間撹拌した後、酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れ、飽和NaHCO3(50mL)および1N HCl(50mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
(実施例3A)
8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
エタノール(1L)を撹拌反応器内の8−アミノ−2−ナフトール(100g、610mmol)、ラネーニッケル(40g、水湿潤)および水酸化ナトリウム(4.00g、8mol%水溶液)に添加した。反応器を密封し、水素を散布した。この反応混合物を85℃で13時間、次いで100℃でさらに8時間撹拌した。その後、Celiteのパッドを通して混合物を濾過した。生じる溶液をDarco G−60(35g)で処理し、加熱して1時間還流させた後、周囲温度に冷却してさらに3時間撹拌した。Celite(350g)を通してこの混合物を濾過し、パッドをEtOAc(1.5L)で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、メチルtert−ブチルエーテル(1L)を添加した。これを50℃で15時間加熱し、周囲温度で1時間撹拌して濾過し、真空中で溶媒を除去した。生じる粗製固体のほぼ半分をシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配溶出、2から30% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、表題の化合物37gを明褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCI3)δ 6.96(t,J=7.6Hz,1H)、6.55(dd,J=10.7,7.6Hz,2H)、4.44−4.24(m,1H)、2.95−2.80(m,3H)、2.38(dd,J=16.1,7.6Hz,1H)、2.09−1.96(m,1H)、1.85−1.70(m,1H)。
(2S)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例3Aをイソプロパノールに溶解してChiralpak ICキラルHPLCカラム(30cm ID×250cm)にロードし、32%イソプロパノール/ヘキサンを用いて25℃、20mL/分の流速で溶出した。初期溶出ピーク(保持時間=16分)を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物を99.2%eeのオフホワイトの固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z 164(M+H)+、181(M+NH4)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
アセトニトリル(5mL)中のジ(N−スクシンイミジル)カーボネート(703mg、2.75mmol)の懸濁液に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.222mL、2.75mmol)に溶解した実施例3B(427mg、2.62mmol)を添加した。この反応物を20分間撹拌した後、直ちにアセトニトリル(10mL)中の実施例1C(510.6mg、2.62mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.37mL、7.85mmol)を添加した。反応物を周囲温度で16時間撹拌した。EtOAc(200mL)を添加し、反応混合物を水(2×200mL)および食塩水(200mL)で洗浄して分配した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色固体を溶液から沈殿させた。固体を収集し、ジエチルエーテルと共に摩砕して濾過した。固体をジエチルエーテル、次いでヘキサンですすぎ、風乾して表題の化合物(737mg、1.92mmol、収率73%)をベージュ粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.9Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.08−6.94(m,4H)、6.81−6.71(m,2H)、4.93(dd,J=18.0,7.2Hz,1H)、4.86(d,J=4.2Hz,1H)、3.98−3.87(m,1H)、2.91−2.63(m,3H)、2.37(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.15(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.93−1.83(m,1H)、1.69(dd,J=13.0,11.1Hz,1H)、1.63−1.52(m,1H)、1.39(s,3H)、1.26(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+38.0°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
(実施例4A)
(2R)−8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
実施例3Aをイソプロパノールに溶解してChiralpak ICキラルHPLCカラム(30cm ID×250cm)にロードし、32%イソプロパノール/ヘキサンを用いて25℃、20mL/分の流速で溶出した。より遅い溶出ピーク(保持時間=19分)を収集し、溶媒を蒸発させて表題の化合物を99.6%eeのオフホワイトの固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z 164(M+H)+、181(M+NH4)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=7.9Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.08−6.94(m,4H)、6.81−6.71(m,2H)、4.99−4.88(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、4.00−3.88(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.35(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.15(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.93−1.81(m,1H)、1.69(dd,J=13.0,11.1Hz,1H)、1.64−1.51(m,1H)、1.39(s,3H)、1.27(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+34.6°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
500mL丸底フラスコ内で、アセトニトリル(15mL)中のN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(1.38g、5.38mmol)、ピリジン(0.435mL、5.38mmol)およびイソキノリン−5−アミン(0.738g、5.12mmol、Acros)を加えて褐色溶液を得た。この反応物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物にアセトニトリル(10mL)中の実施例1C(1.00g、5.12mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.66mL、154mmol)を添加した。反応物を90分間撹拌した後、濃縮した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から10% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、表題の化合物(1.12g、3.07mmol、60%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.8Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.34(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.12(ddd,J=9.4,3.2,0.9Hz,1H)、7.06−6.98(m,2H)、6.79(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、5.05−4.95(m,1H)、2.21(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.78(dd,J=13.2,10.9Hz,1H)、1.41(s,3H)、1.29(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+;[α]23 D=+32.6(c0.65,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
(実施例6A)
6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用い、およびプロパン−2−オンの代わりにシクロブタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
(E)−6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−オン O−メチルオキシム
500mL丸底フラスコ内で、ピリジン(150mL)中の実施例6A(19.4g、94.9mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミン(8.53mL、112mmol)を加えて黄色溶液を得た。この反応混合物を周囲温度で54時間撹拌し、濃縮してEtOAc(1L)で希釈し、水(400mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。生じる黄色残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から30% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の化合物(21.8g、94.0mmol、99%)を淡黄色固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+NH4)+。
6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン
実施例6B(21.8g、94.0mmol)およびラネーニッケル(5.49g、水湿潤)を、7Mアンモニア(150mL)を含有するEtOH中で撹拌した。反応器を密封し、水素を散布した。反応混合物を32℃で3時間撹拌し、冷却してEtOAc(250mL)で希釈し、Celiteのパッド(50g)を通して濾過した。生じる溶液をシリカゲル栓(50g)を通して濾過し、濾液を蒸発させて表題の化合物(10.8g、52.1mmol、56%)を淡色油として得た。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
(R)−6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン
実施例6Cを半調製用キラルHPLC(Chiralcel OD 5×50cm、5%イソプロパノール/ヘキサン+0.1%ジエチルアミン、23℃、100mL/分)によって分解した。2つの溶出ピークのうちの後のもの(保持時間=26.0分)を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として99%ee対ラセミ参照(水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製)で得た。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
(R)−6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例1Dの手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例6Dを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例6Eを用い、および実施例3Bの代わりに実施例4Aを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.06−6.96(m,4H)、6.81(dd,J=9.6,4.9Hz,1H)、6.74(d,J=7.4Hz,1H)、4.93(dd,J=14.8,9.1Hz,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、3.99−3.88(m,1H)、2.91−2.64(m,3H)、2.42−2.03(m,6H)、1.93−1.67(m,4H)、1.67−1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 397(M+H)+;[α]23 D=+62.8°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例6Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.72(dd,J=7.5,0.7Hz,1H)、7.28(d,J=7.7Hz,1H)、7.20−7.16(m,1H)、7.09−6.99(m,2H)、6.83(dd,J=8.7,4.7Hz,2H)、5.03−4.94(m,1H)、4.01(s,3H)、2.51−2.38(m,1H)、2.36−2.04(m,4H)、2.00−1.68(m,3H);MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+;[α]D 23=+34.45(c0.50,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例6Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.03−13.01(br s,1H)、8.75(s,1H)、8.08(s,1H)、7.68(d,J=7.2Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、7.11−6.94(m,3H)、6.86−6.81(m,2H)、5.03−4.94(m,1H)、2.45−2.06(m,5H)、1.95−1.69(m,3H);MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+;[α]D 23=+24.1(c0.70,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例6Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=7.3Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.07−6.95(m,4H)、6.86−6.77(m,1H)、6.74(d,J=7.4Hz,1H)、4.92(dd,J=14.5,9.2Hz,1H)、4.85(d,J=4.3Hz,1H)、3.99−3.87(m,1H)、2.91−2.64(m,3H)、2.42−2.03(m,6H)、1.93−1.67(m,4H)、1.67−1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 397(M+H)+;[α]23 D=+68.4°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
(実施例10A)
(S)−6−フルオロスピロ[クロマン−2,1’−シクロブタン]−4−アミン
実施例6Cを半調製用キラルHPLC(Chiralcel OD 5×50cm、5%イソプロパノール/ヘキサン+0.1%ジエチルアミン、23℃、100mL/分)によって分解した。2つの溶出ピークのうちの先のもの(保持時間=20.9分)を収集し、溶媒を蒸発させて、表題の化合物をオフホワイトの固体として99%ee対ラセミ参照(水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いて上述の通りに調製)で得た。MS(DCI/NH3)m/z 208(M+H)+。
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2Η−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例10Aを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=7.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.07−6.96(m,4H)、6.81(dd,J=9.6,4.8Hz,1H)、6.74(d,J=7.0Hz,1H)、4.98−4.89(m,1H)、4.87(d,J=4.1Hz,1H)、3.99−3.89(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.41−2.02(m,6H)、1.92−1.67(m,4H)、1.66−1.51(m,1H);MS(ESI)m/z 397(M+H)+;[α]23 D=−59.5°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’Η−スピロ[クロメン−2、1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、実施例1Dの代わりに実施例10Aを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=7.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.06−6.95(m,4H)、6.85−6.77(m,1H)、6.74(d,J=7.5Hz,1H)、4.92(dd,J=15.0,9.1Hz,1H)、4.85(d,J=5.3Hz,1H)、3.99−3.87(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.43−2.03(m,6H)、1.92−1.66(m,4H)、1.66−1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 397(M+H)+;[α]23 D=−63.0°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例12A)
6−フルオロクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、プロパン−2−オンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 183(M+NH4)+。
(R)−6−フルオロクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例12Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3 +)m/z 168(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例12Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.63(s,1H)、8.00(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.43−7.25(m,2H)、7.18−6.79(m,5H)、5.01−4.88(m,1H)、4.20−4.00(m,4H)、2.20−1.84(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+H)+;[α]23 D=+37(c0.15,MeOH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例12Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H)、8.62(s,1H)、8.54(d,J=6.0Hz,1H)、8.36(d,J=8.1Hz,1H)、7.90(d,J=6.1Hz,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.24−6.99(m,3H)、6.85(dd,J=9.0,4.9Hz,1H)、4.97−4.90(m,1H)、4.33−4.23(m,1H)、4.18(ddd,J=11.3,8.3,3.0Hz,1H)、2.28−1.96(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+;[α]23 D=+29.0(c0.25,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、実施例1Dの代わりに実施例12Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.13(d,J=7.7Hz,1H)、7.10−6.96(m,3H)、6.82(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、6.72(d,J=7.3Hz,1H)、4.89−4.82(m,2H)、4.26(ddd,J=10.1,6.8,3.2Hz,1H)、4.13(ddd,J=11.2,8.4,2.9Hz,1H)、3.98−3.87(m,1H)、2.88−2.62(m,3H)、2.31(dd,J=16.8,8.0Hz,1H)、2.18−2.04(m,1H)、2.01−1.81(m,2H)、1.66−1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 357(M+H)+;[α]23 D=+66.1°(c1.0,1:1 DMSO:CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例12Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.74(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.13(d,J=7.7Hz,1H)、7.10−6.96(m,3H)、6.82(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、6.72(d,J=7.5Hz,1H)、4.90−4.81(m,2H)、4.26(ddd,J=10.2,6.6,3.1Hz,1H)、4.13(ddd,J=11.3,8.4,2.9Hz,1H)、3.98−3.85(m,1H)、2.90−2.62(m,3H)、2.32(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.17−2.03(m,1H)、2.01−1.81(m,2H)、1.67−1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 357(M+H)+;[α]23 D=+62.0°(c1.0,1:1 DMSO:CH3OH)。
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例16A)
6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 230(M+NH4)+。
(R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例16Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+。
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例16Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.80(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.69(dd,J=7.5,0.8Hz,1H)、7.32−7.15(m,3H)、6.99−6.94(m,1H)、6.80(d,J=8.3Hz,1H)、5.06−4.96(m,1H)、4.01(s,3H)、2.23(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、2.00−1.81(m,1H)、1.45(s,3H)、1.32(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+;[α]23 D=+19.3(c0.73,MeOH)。
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例16Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.8Hz,1H)、8.77(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.35(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.18−7.07(m,2H)、7.04(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(td,J=7.9,5.0Hz,1H)、5.10−5.01(m,1H)、2.24(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、2.00−1.81(m,1H)、1.46(s,3H)、1.33(s,3H)。MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+;[α]23 D=+26.7(c0.70,CH3OH)。
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、実施例1Dの代わりに実施例16Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71−7.61(m,2H)、7.17(ddd,J=11.5,8.8,3.0Hz,1H)、7.06−6.97(m,2H)、6.91(d,J=9.3Hz,1H)、6.75(d,J=7.2Hz,1H)、5.02−4.89(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、4.00−3.87(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.35(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.19(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.77(dd,J=13.2,11.2Hz,1H)、1.68−1.51(m,1H)、1.43(s,3H)、1.30(s,3H);MS(ESI)m/z 403(M+H)+;[α]23 D=+39.4°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例16Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.72−7.62(m,2H)、7.17(ddd,J=11.4,8.7,3.0Hz,1H)、7.06−6.97(m,2H)、6.91(d,J=9.3Hz,1H)、6.75(d,J=7.4Hz,1H)、5.02−4.88(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、3.98−3.86(m,1H)、2.91−2.61(m,3H)、2.37(dd,J=16.5,7.8Hz,1H)、2.19(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.77(dd,J=13.2,11.3Hz,1H)、1.67−1.52(m,1H)、1.43(s,3H)、1.30(s,3H);MS(ESI)m/z 403(M+H)+;[α]23 D=+42.8°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
(実施例20A)
8−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用い、およびプロパン−2−オンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 212(M+NH4)+。
(R)−8−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例20Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 196(M+H)+。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例20Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.14−6.94(m,4H)、6.87(td,J=8.0,5.0Hz,1H)、6.74(d,J=7.1Hz,1H)、5.04−4.92(m,1H)、4.86(d,J=4.2Hz,1H)、3.99−3.86(m,1H)、2.90−2.63(m,3H)、2.36(dd,J=16.6,7.8Hz,1H)、2.18(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.76(dd,J=13.3,10.9Hz,1H)、1.67−1.51(m,1H)、1.44(s,3H)、1.31(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+35.8°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例20Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=7.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.14−6.94(m,2H)、6.87(td,J=8.0,5.0Hz,1H)、6.74(d,J=7.3Hz,1H)、5.04−4.92(m,1H)、4.86(d,J=4.2Hz,1H)、3.99−3.87(m,1H)、2.89−2.64(m,3H)、2.34(dd,J=16.5,7.8Hz,1H)、2.19(dd,J=13.4,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,2H)、1.76(dd,J=13.3,11.0Hz,1H)、1.61(d,J=5.4Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.31(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+30.7°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例20Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.9Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.32(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.20(ddd,J=11.3,8.5,2.9Hz,1H)、7.07−6.97(m,2H)、5.08−4.91(m,1H)、2.31−2.03(m,1H)、1.91−1.82(m,1H)、1.45(s,3H)、1.32(s,3H)。MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+;[α]23 D=+32.5(c0.63,CH3OH)。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例23A)
7−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 212(M+NH4)+。
(R)−7−フルオロ−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例23Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 196(M+H)+。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例23Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(s,1H)、8.72(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.35(d,J=7.7Hz,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.39−7.34(m,1H)、6.98(d,J=8.3Hz,1H)、6.76(td,J=8.5,2.7Hz,1H)、6.62(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、5.05−4.95(m,1H)、2.21(dd,J=13.3,6.1Hz,1H)、1.79(dd,J=13.2,10.7Hz,1H)、1.42(s,3H)、1.32(m,3H)。MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+;[α]23 D=+28.5(c0.82,CH3OH)。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例23Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.74(s,1H)、8.04(s,1H)、7.71(d,J=7.5Hz,1H)、7.37−7.25(m,2H)、7.17(d,J=8.3Hz,1H)、6.76(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)、6.72(d,J=8.2Hz,1H)、6.61(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、5.03−4.93(m,1H)、4.01(s,3H)、2.20(dd,J=13.3,6.1Hz,1H)、2.00−1.73(m,1H)、1.42(s,3H)、1.31(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+;[α]23 D=+11(c0.61,CH3OH)。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例20Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.76(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(dd,J=7.5,0.8Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.19−7.06(m,3H)、6.88(td,J=7.9,5.0Hz,1H)、6.76(d,J=8.4Hz,1H)、5.09−4.99(m,1H)、4.01(s,3H)、2.22(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.84(dd,J=13.3,10.8Hz,1H)、1.45(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+;[α]23 D=+13(c0.67,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例26A)
2,2−ジエチル−6−フルオロクロマン−4−オン
1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(30.2g、196mmol)およびMeOH(300mL)を周囲温度で撹拌し、3−ペンタノン(41.6mL、392mmol)およびピロリジン(17.8mL、216mmol)を添加した。この混合物を60℃に62時間加熱したところ、この時点でLCMS分析は生成物への鮮やかな変換を示した。反応物を冷却し、MeOHの最小体積まで濃縮してMTBE(300mL)を添加した。有機物質を2N HCl(150mL)、食塩水(60mL)、2N NaOH(150mL)および食塩水(60mL)で洗浄した。この溶液をシリカゲル栓(30g)に通し、MTBE(150mL)で洗浄した。濾液を濃縮することで表題の化合物(38.8g、175mmol、89%)を明褐色油として得た。MS(DCI/NH3)m/z 240(M+NH4)+。
(R)−6−フルオロ−2,2−ジエチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例26Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例26Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.05(s,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.28(t,J=7.9Hz,1H)、7.18(d,J=8.3Hz,1H)、7.09(dd,J=9.4,3.2Hz,1H)、7.01(td,J=8.6,3.2Hz,1H)、6.83−6.77(m,1H)、6.77(d,J=8.2Hz,1H)、5.01−4.91(m,1H)、4.01(s,3H)、2.19(dd,J=13.4,6.1Hz,1H)、1.76−1.52(m,5H)、0.94−0.85(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+;[α]23 D=+9.2(c0.61,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例27A)
2,2−ジメチルクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用い、およびプロパン−2−オンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 194(M+NH4)+。
(R)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例27Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(APCI)m/z 178(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例27Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H)、8.72(s,1H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.36(d,J=8.1Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.34(d,J=7.8Hz,1H)、7.20−7.13(m,1H)、7.01−6.88(m,2H)、6.76(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)、5.07−4.98(m,1H)、2.21(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.86−1.74(m,1H)、1.41(s,3H)、1.30(s,3H)。MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+;[α]23 D=+34.1(c0.65,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例26Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.8Hz,1H)、8.73(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.34(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.09−7.14(m,1H)、6.98−7.05(m,2H)、6.81(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、4.93−5.02(m,1H)、2.20(dd,J=13.4,6.1Hz,1H)、1.52−1.77(m,5H)、0.85−0.94(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+;[α]23 D=+34.1(c0.46,CH3OH)。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例23Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.02(br s,1H)、8.71(s,1H)、8.07(s,1H)、7.68(d,J=7.5Hz,1H)、7.37−7.32(m,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.09(d,J=8.2Hz,1H)、6.79−6.71(m,2H)、6.61(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、5.03−4.93(m,1H)、2.20(dd,J=13.3,6.1Hz,1H)、1.78(dd,J=13.2,10.8Hz,1H)、1.42(s,3H)、1.31(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+;[α]23 D=+34.7(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例23Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.9Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.34−7.25(m,1H)、7.01(t,J=7.8Hz,1H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、6.80−6.69(m,2H)、6.59(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、4.98−4.88(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、4.00−3.88(m,1H)、2.90−2.63(m,3H)、2.34(dd,J=16.6,7.7Hz,1H)、2.16(dd,J=13.3,6.1Hz,1H)、1.94−1.81(m,1H)、1.70(dd,J=13.2,10.9Hz,1H)、1.65−1.51(m,1H)、1.40(s,3H)、1.29(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+20.2°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例23Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.35−7.25(m,1H)、7.01(t,J=7.8Hz,1H)、6.94(d,J=8.3Hz,1H)、6.79−6.69(m,2H)、6.59(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、4.98−4.88(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、3.99−3.86(m,1H)、2.90−2.63(m,3H)、2.35(dd,J=16.3,7.5Hz,1H)、2.15(dd,J=13.2,6.1Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.70(dd,J=13.4,10.9Hz,1H)、1.65−1.51(m,1H)、1.40(s,3H)、1.28(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M+H)+;[α]23 D=+26.0°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例20Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.02(br s,1H)、8.74(s,1H)、8.08(s,1H)、7.67(d,J=7.5Hz,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.14(d,J=7.4Hz,1H)、7.11−7.07(m,2H)、6.88(td,J=8.0,5.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.4Hz,1H)、5.09−4.99(m,1H)、2.23(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.84(dd,J=13.3,10.9Hz,1H)、1.46(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+;[α]23 D=+28.7°(c0.32,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例33A)
2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オン
2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(10.0g、48.5mmol)およびTHF(100mL)の溶液を<5℃(内部温度)に冷却し、内部温度を≦20℃に保ちながらメチルリチウム(Et2O中の1.6M溶液95mL、152mmol)を添加した(緩徐添加、メタン生成)。メチルリチウム添加の後、溶液を周囲温度に温めて1時間撹拌した。その後、溶液を10℃に再冷却し、EtOAc(100mL)および2N HCl(100mL)で慎重に処理した。この反応混合物をEtOAc(100mL)でさらに希釈した後、水(100mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して1−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(10.3g)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
(R)−7−(トリフルオロメチル)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例33Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 246(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例33Bを用いて調製した。 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.81(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.54(d,J=8.1Hz,1H)、7.32−7.23(m,2H)、7.18(d,J=8.3Hz,1H)、7.07(d,J=1.7Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、5.12−5.03(m,1H)、3.28(s,3H)、2.23(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.86(dd,J=13.2,11.2Hz,1H)、1.42(s,3H)、1.32(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+;[α]23 D=+16°(c0.78,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例33Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.8Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.33(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.56(d,J=8.1Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1,1.8Hz,1H)、7.08−7.04(m,2H)、5.14−5.04(m,1H)、2.25(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.87(dd,J=13.2,11.1Hz,1H)、1.45(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+;[α]23 D=+26.8°(c0.50,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例35A)
3−メチル−5−ニトロイソキノリン
濃硫酸(35mL)中の3−メチルイソキノリン(3.00g、20.9mmol)の0℃溶液に固体硝酸カリウム(2.33g、23.0mmol)を4回に分けて添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した後、氷で希釈した。この混合物を50%NaOH水溶液で塩基性化(pH10)し,CH2Cl2(60mL)で抽出した。有機相を食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。生じる固体を1:1 EtOAc−ヘキサンと共に摩砕して濾過し、風乾して表題の化合物(1.60、8.78mmol、42%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.30(s,1H)、8.53(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.26(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(dd,J=9.9,5.9Hz,1H)、2.80(s,3H);MS(ESI)m/z 189(M+H)+。
3−メチルイソキノリン−5−アミン
エタノール(45mL)およびTHF(45mL)中の実施例35A(1.60g、8.82mmol)の溶液に10% Pd/C(100mg)を添加した。この溶液を、水素1気圧の下、周囲温度で16時間水素化した。この混合物をCelite栓を通して濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。生じる固体を1:1 CH2Cl2−ヘキサンと共に摩砕し、風乾して表題の化合物(1.31g、8.29mmol、収率94%)を明緑色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.00(s,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、7.25(d,J=7.5Hz,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(dd,J=7.4,1.2Hz,1H)、5.84(s,2H)、2.58(s,3H);MS(ESI)m/z 159(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、5−アミノイソキノリンの代わりに実施例35Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.19(s,1H)、8.65(s,1H)、8.27(d,J=7.6Hz,1H)、7.72(d,J=8.2Hz,1H)、7.53(t,J=7.9Hz,1H)、7.12(dd,J=9.5,3.0Hz,1H)、7.02(td,J=8.4,3.3Hz,2H)、6.79(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、5.00(dd,J=17.8,7.4Hz,1H)、2.59(d,J=14.2Hz,3H)、2.20(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.83−1.71(m,1H)、1.38(d,J=19.2Hz,3H)、1.30−1.19(m,3H);MS(ESI)m/z 380(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例27Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=7.8Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、7.14(t,J=7.7Hz,1H)、7.01(t,J=7.8Hz,1H)、6.94(d,J=8.4Hz,1H)、6.89(td,J=7.6,1.1Hz,1H)、6.77−6.70(m,2H)、5.01−4.89(m,1H)、4.86(d,J=4.1Hz,1H)、3.99−3.87(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.34(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.15(dd,J=613.2,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.69(dd,J=13.2,10.8Hz,1H)、1.63−1.51(m,1H)、1.39(s,3H)、1.28(s,3H);MS(ESI)m/z 367(M+H)+;[α]23 D +28.0°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例27Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.72(d,J=7.3Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、7.14(td,J=7.5,1.2Hz,1H)、7.01(t,J=7.8Hz,1H)、6.96−6.84(m,2H)、6.73(dd,J=8.2,1.2Hz,2H)、5.01−4.89(m,1H)、4.85(d,J=4.2Hz,1H)、3.98−3.87(m,1H)、2.89−2.64(m,3H)、2.35(dd,J=16.4,7.7Hz,1H)、2.15(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.92−1.82(m,1H)、1.69(dd,J=13.1,10.9Hz,1H)、1.64−1.52(m,1H)、1.39(s,3H)、1.27(s,3H);MS(ESI)m/z 367(M+H)+;[α]23 D +33.5°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、5−アミノイソキノリンの代わりに8−アミノイソキノリン(Combi−Blocks)を用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.52(s,1H)、9.00(s,1H)、8.51(d,J=5.7Hz,1H)、8.18(dd,J=7.6,0.8Hz,1H)、7.80(d,J=5.2Hz,1H)、7.71(t,J=7.9Hz,1H)、7.60(d,J=8.1Hz,1H)、7.13(dd,J=9.5,2.5Hz,1H)、7.01(dd,J=13.4,3.6Hz,1H)、6.79(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、5.01(dd,J=17.9,7.3Hz,1H)、2.21(dd,J=13.2,6.2Hz,1H)、1.79(dd,J=13.1,11.0Hz,1H)、1.41(s,3H)、1.29(s,3H);MS(ESI)m/e 366(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例39A)
2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−オン
イートン試薬(225mL)を70℃に加熱し、3−メチルブト−2−エン酸(28.1g、281mmol)および3−(トリフルオロメトキシ)フェノール(25.0g、140mmol)を添加した。30分後、さらなる3−メチルブト−2−エン酸(1等量、14g)を添加し、加熱を継続した。30分後、さらなるイートン試薬(150mL)を添加し、加熱を35分間継続した。この暗色溶液を冷却し、氷に注いだ。この水性懸濁液をEt2O(300mL)で抽出し、有機部分を水(75mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題の化合物(11.7g、45.0mmol、32%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 261(M+H)+。
(R)−7−(トリフルオロメトキシ)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例39Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3 +)m/z 262(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例39Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(dd,J=7.5,0.8Hz,1H)、7.43(dd,J=8.5,1.0Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.17(dt,J=8.4,0.8Hz,1H)、6.91(ddd,J=8.5,2.5,1.2Hz,1H)、6.78−6.73(m,2H)、5.06−4.97(m,1H)、4.01(s,3H)、2.28−2.18(m,1H)、1.82(dd,J=13.3,10.9Hz,1H)、1.43(s,3H)、1.32(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+;[α]23 D +6.2°(c0.53,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例39Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.8Hz,1H)、8.78(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.34(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.45(dd,J=8.5,1.0Hz,1H)、7.02(d,J=8.3Hz,1H)、6.92(ddd,J=8.5,2.5,1.3Hz,1H)、6.75(dd,J=2.5,1.1Hz,1H)、5.08−4.99(m,1H)、2.22(dd,J=13.3,6.1Hz,1H)、1.83(dd,J=13.3,10.8Hz,1H)、1.45(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+;[α]23 D +7.5°(c0.45,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例33Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.02(br s,1H)、8.77(s,1H)、8.09(s,1H)、7.67(d,J=7.2Hz,1H)、7.54(d,J=8.1Hz,1H)、7.24(t,J=8.0Hz,2H)、7.10(d,J=8.2Hz,1H)、7.07(d,J=1.8Hz,1H)、6.81(d,J=8.4Hz,1H)、5.12−5.03(m,1H)、2.23(dd,J=13.2,6.1Hz,1H)、1.90−1.81(m,1H)、1.44(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+;[α]23 D +21.4°(c0.30,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例42A)
1−(メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン
ジクロロメタン(49mL)中の2−(トリフルオロメチル)フェノール(12.0g、74.0mmol)の溶液を5℃に冷却し、内部温度を≦15℃に保ちながらN,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.9mL、148mmol)および塩化メトキシメチル(8.43mL、111mmol)を滴下により添加した。周囲温度で15分間撹拌した後、反応混合物をMTBE(250mL)で希釈し、2N HCl(2×50mL)、水(50mL)、2N NaOH(2×30mL)、水(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して表題の化合物(14.1g、68.4mmol、92%)を得、これをさらに精製することなしに用いた。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸
THF(68mL)中の実施例42A(14.1g、68.4mmol)の溶液を−20℃に冷却し、温度を0℃に保ちながら−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液30.1mL、75.0mmol)を徐々に添加した。−5から5℃で70分後、反応混合物を−20℃に冷却し、温度を≦−10℃に保ちながらこの褐色スラリーを通してCO2ガスを発砲させた。反応物は褐色スラリーから暗紫溶液、および黄色溶液になった。10分後、反応混合物を−20℃にさらに冷却し、2N HCl(68mL、140mmol)で処理した。反応混合物を促進するため、さらなる濃HCl(17mL、4M HClを合計5等量)を添加した。30分後、MTBE(70mL)を添加し、有機部分を2N NaOH(70mL)および水(70mL)で抽出した。水層を2N HCl(98mL)で酸性化し、ジクロロメタン(2×140mL)で抽出した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して表題の化合物(14.8g、71.8mmol、99%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなしに用いた。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン
THF(70mL)中の実施例42B(14.1g、68.4mmol)の溶液を5℃に冷却し、温度を≦20℃に保ちながらメチルリチウム(Et2O中の1.6M溶液133mL、212mmol)を添加した(緩徐添加、メタン生成)。冷却浴を取り外したところ、10分後に、LCMSにより、反応混合物が完成した。この反応物を10℃に冷却し、EtOAc(140mL)および2N HCl(140mL)を添加した。層を分配し、有機部分を水(70mL)および食塩水(28mL)で洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して表題の化合物(14.0g、68.6mmol、99%)をオレンジ色の油として得、これをさらに精製することなしに用いた。MS(DCI/NH3)m/z 222(M+NH4)+。
2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オン
粗製実施例42C(13.9g、68.4mmol)、メタノール(140mL)、2−プロパノン(10.1mL、137mmol)およびピロリジン(6.22mL、75.0mmol)の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。EtOAc(430mL)を添加し、この溶液を水(140mL)、2N HCl(2×70mL)、水(70mL)、2N NaOH(2×70mL)、水(70mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の化合物(9.04g、37.0mmol、全体収率54%)をオフホワイトの固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z 262(M+NH4)+。
(R)−8−(トリフルオロメチル)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例42Dから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3 +)m/z 246(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例42Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.79(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.69(dd,J=7.5,0.7Hz,1H)、7.59−7.63(m,1H)、7.51(d,J=7.8Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.19−7.16(m,1H)、7.06(t,J=7.7Hz,1H)、6.79(d,J=8.4Hz,1H)、5.11−5.01(m,1H)、4.01(s,3H)、2.25(dd,J=13.3,6.3Hz,1H)、1.90(dd,J=13.3,10.8Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 419(M+H)+;[α]23 D +14°(c0.68,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例33Bを用い、およびイソキノリン−5−アミンの代わりに8−アミノイソキノリンを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.52(s,1H)、9.04(s,1H)、8.51(d,J=5.7Hz,1H)、8.21−8.15(m,1H)、7.80(dd,J=5.7,0.5Hz,1H)、7.71(t,J=7.9Hz,1H)、7.64−7.55(m,2H)、7.29−7.23(m,1H)、7.06(d,J=8.5Hz,2H)、5.07(d,J=8.3Hz,1H)、2.25(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.94−1.82(m,1H)、1.45(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例42Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.31(s,1H)、8.75(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.33(d,J=7.7Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,1H)、7.60−7.66(m,2H)、7.52(d,J=7.8Hz,1H)、7.06(t,J=8.3Hz,2H)、5.13−5.03(m,1H)、2.27(dd,J=13.3,6.3Hz,1H)、2.00−1.86(m,1H)、1.44(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+;[α]23 D +23.8°(c0.65,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例42Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.02(br s,1H)、8.77(s,1H)、8.09(s,1H)、7.66(d,J=7.5Hz,1H)、7.63−7.59(m,1H)、7.51(d,J=7.8Hz,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、7.16−6.94(m,2H)、6.81(d,J=8.4Hz,1H)、5.11−5.02(m,1H)、2.26(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.90(dd,J=13.3,10.9Hz,1H)、1.44(s,3H)、1.33(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+;[α]23 D +13.8°(c0.45,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例46A)
2,2−ジエチル−7−フルオロクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例26Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて調製した。MS(ESI)m/z 240(M+NH4)+。
(R)−2,2−ジエチル−7−フルオロクロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例46Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例46Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.73(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(dd,J=7.5,0.7Hz,1H)、7.37−7.25(m,2H)、7.17(d,J=8.3Hz,1H)、6.78−6.70(m,2H)、6.63(dd,J=10.6,2.6Hz,1H)、5.00−4.90(m,1H)、4.01(s,3H)、2.23−2.14(m,1H)、1.77−1.51(m,5H)、0.99−0.86(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+;[α]23 D +1.0°(c0.58,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例42Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=7.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.56(d,J=7.7Hz,1H)、7.50(d,J=7.6Hz,1H)、7.10−6.97(m,3H)、6.74(d,J=7.4Hz,1H)、5.07−4.94(m,1H)、4.86(d,J=4.2Hz,1H)、4.00−3.87(m,1H)、2.91−2.64(m,3H)、2.35(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.22(dd,J=13.3,6.3Hz,1H)、1.93−1.75(m,2H)、1.67−1.50(m,1H)、1.43(s,3H)、1.31(s,3H);MS(ESI)m/z 435(M+H)+;[α]23 D +28.2°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例46Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.28(d,J=0.8Hz,1H)、8.71(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.35(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.66−7.57(m,1H)、7.39−7.33(m,1H)、6.98(d,J=8.2Hz,1H)、6.76(td,J=8.5,2.6Hz,1H)、6.66−6.56(m,1H)、5.01−4.92(m,1H)、2.20(dd,J=13.5,6.0Hz,1H)、1.79−1.54(m,5H)、0.95−0.84(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+;[α]23 D +8.8°(c0.25,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例49A)
2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例26Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(実施例33Aに記載される通りに調製)を用いて調製した。MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
(R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)クロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例49Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例49Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.80(s,1H)、8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.54(d,J=8.1Hz,1H)、7.29(d,J=8.1Hz,1H)、7.27−7.22(m,1H)、7.18(d,J=8.3Hz,1H)、7.08(d,J=1.8Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、5.09−4.99(m,1H)、4.01(s,3H)、2.28−2.19(m,1H)、1.85−1.53(m,5H)、0.96−0.87(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 447(M+H)+;[α]23 D +8.6°(c0.57,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例50A)
2,2−ジエチル−8−フルオロクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例26Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 240(M+NH4)+。
(R)−2,2−ジエチル−8−フルオロクロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例50Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3 +)m/z 224(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例50Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(dd,J=7.5,0.8Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.06−7.19(m,3H)、6.88(td,J=7.9,5.0Hz,1H)、6.76(d,J=8.3Hz,1H)、4.01(s,3H)、2.28−2.19(m,1H)、1.83−1.58(m,6H)、0.96−0.87(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+;[α]23 D +7.2°(c0.57,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例49Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.29(d,J=0.6Hz,1H)、8.76(s,1H)、8.56(d,J=6.0Hz,1H)、8.33(dd,J=7.6,1.0Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.78(d,J=8.1Hz,1H)、7.68−7.49(m,2H)、7.25(d,J=8.1Hz,1H)、7.07(dd,J=11.8,4.9Hz,2H)、5.04(s,1H)、2.24(dd,J=13.6,6.2Hz,1H)、1.80−1.50(m,5H)、1.00−0.80(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+;[α]23 D +24.3°(c0.14,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例50Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.13−6.95(m,4H)、6.86(dt,J=8.0,5.0Hz,1H)、6.73(d,J=7.4Hz,1H)、5.01−4.88(m,1H)、4.86(d,J=4.2Hz,1H)、3.97−3.87(m,1H)、2.90−2.65(m,3H)、2.34(dd,J=16.5,7.6Hz,1H)、2.18(dd,J=13.5,6.1Hz,1H)、1.94−1.81(m,1H)、1.78−1.50(m,6H)、0.90(dt,J=12.1,7.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 413(M+H)+;[α]23 D +22.1°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例33Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=7.9Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.50(d,J=8.1Hz,1H)、7.24(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.07−6.97(m,3H)、6.74(d,J=7.5Hz,1H)、5.08−4.95(m,1H)、4.87(d,J=4.1Hz,1H)、4.00−3.86(m,1H)、2.91−2.64(m,3H)、2.35(dd,J=16.5,7.7Hz,1H)、2.20(dd,J=13.3,6.2Hz,1H)、1.93−1.83(m,1H)、1.77(dd,J=13.0,11.5Hz,1H)、1.67−1.51(m,1H)、1.43(s,3H)、1.31(s,3H);MS(ESI)m/z 435(M+H)+;[α]23 D +34.8°(c1.0,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素
表題の化合物を、実施例3Cの手順に従い、実施例3Bの代わりに実施例4Aを用い、および実施例1Dの代わりに実施例26Bを用いて調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=7.8Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.08−6.94(m,4H)、6.83−6.70(m,2H)、4.96−4.84(m,2H)、3.98−3.87(m,1H)、2.90−2.64(m,3H)、2.34(dd,J=16.4,7.7Hz,1H)、2.15(dd,J=13.5,6.2Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.72−1.47(m,6H)、0.88(dt,J=11.9,7.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 413(M+H)+;[ ]23 D +26.4°(c1.0,CH3OH);MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+;[α]23 D +8.8°(c0.25,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例55A)
1−(メトキシメトキシ)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
表題の化合物を、実施例42Aの手順に従い、2−(トリフルオロメチル)フェノールの代わりに2−(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 222(M+H)+。
2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
表題の化合物を、実施例42Bの手順に従い、実施例42Aの代わりに実施例55Aを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 223(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン
表題の化合物を、実施例42Cの手順に従い、実施例42Bの代わりに実施例55Bを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+NH4)+。
2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例42Dの手順に従い、実施例42Cの代わりに実施例55Cを用い、および2−プロパノンの代わりに3−ペンタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+NH4)+。
(R)−8−(トリフルオロメチル)−2,2−ジメチルクロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例55Dから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例55Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.36(d,J=7.9Hz,1H)、7.29(d,J=8.1Hz,1H)、7.25(d,J=6.7Hz,1H)、7.18(d,J=8.3Hz,1H)、6.97(t,J=7.9Hz,1H)、6.80(d,J=8.3Hz,1H)、5.07−4.98(m,1H)、4.01(s,3H)、2.23(dd,J=13.6,6.0Hz,1H)、1.84−1.56(m,5H)、0.96−0.87(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 463(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、イソキノリン−5−アミンの代わりに実施例35Bを用い、および実施例1Cの代わりに実施例26Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.19(s,1H)、8.64(s,1H)、8.27(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.72(d,J=8.1Hz,1H)、7.53(t,J=7.9Hz 1H)、7.12(dd,J=9.4,3.2Hz,1H)、7.07−6.96(m,2H)、6.81(dd,J=8.9,4.9Hz,1H)、5.04−4.91(m,1H)、2.66(s,3H)、2.30−2.15(m,1H)、1.78−1.50(m,5H)、0.96−0.77(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例50Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H)、8.73(s,1H)、8.55(d,J=6.0Hz,1H)、8.34(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.18−7.07(m,2H)、7.02(d,J=8.3Hz,1H)、6.89(td,J=7.9,5.0Hz,1H)、5.07−4.98(m,1H)、2.24(dd,J=13.6,6.1Hz,1H)、1.84−1.53(m,5H)、0.96−0.87(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+;[α]23 D +27.9°(c0.51,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例2Cを用い、および実施例1Dの代わりに実施例26Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.01(br s,1H)、8.72(s,1H)、8.08(s,1H)、7.67(d,J=7.2Hz,1H)、7.22(d,J=7.8Hz,1H)、6.97−7.11(m,3H)、6.83−6.76(m,2H)、5.01−4.91(m,1H)、2.19(dd,J=13.4,6.2Hz,1H)、1.76−1.52(m,5H)、0.94−0.85(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+;[α]23 D +31.6°(c0.76,CH3OH)。
N−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素
(実施例59A)
8−(トリフルオロメチル)クロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例42Dの手順に従い、2−プロパノンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 234(M+NH4)+。
(R)−8−(トリフルオロメチル)クロマン−4−アミン、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸塩
表題の化合物を、実施例59Aから、実施例1B、実施例1Cおよび実施例1Dに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 218(M+H)+。
N−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例59Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.61(s,1H)、8.00(s,1H)、7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.62(d,J=7.5Hz,1H)、7.55(d,J=7.8Hz,1H)、7.33−7.23(m,1H)、7.16(d,J=8.4Hz,1H)、7.08(app t,J=7.7Hz,1H)、6.94(d,J=7.7Hz,1H)、5.08−4.91(m,1H)、4.55−4.39(m,1H)、4.37−4.23(m,1H)、2.31−2.01(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+;[α]23 D +82.2°(c0.55,MeOH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例60A)
2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例26Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンの代わりに1−(3,5−ジフルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 258(M+NH4)+。
(R)−2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロクロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例60Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 242(M+H)+。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例60Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(s,1H);8.05(d,J=0.9Hz,1H)、7.68(d,J=7.0Hz,1H)、7.37−7.09(m,3H)、6.96(d,J=9.3Hz,1H)、6.80(d,J=8.3Hz,1H)、4.98(t,J=12.6Hz,1H)、4.02(d,J=10.5Hz,3H)、2.23(dd,J=13.6,6.2Hz,1H)、1.90−1.49(m,5H)、0.90(dt,J=10.9,7.5Hz,6H);MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+;[α]23 D +14°(c0.58,CH3OH)。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
(実施例61A)
2,2−ジプロピル−8−フルオロクロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例26Aの手順に従い、3−ペンタノンの代わりに4−ヘプタノンを用いて調製した。MS(DCI/NH3)m/z 268(M+NH4)+。
(R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピルクロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例61Aから、実施例1Bおよび実施例1Cに記載される方法に従って調製した。MS(DCI/NH3)m/z 252(M+H)+。
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素
表題の化合物を、実施例1Hの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例61Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.74(s,1H)、8.04(d,J=0.9Hz,1H)、7.70(d,J=7.2Hz,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、7.09−6.96(m,3H)、6.81−6.74(m,2H)、4.99−4.90(m,1H)、4.01(s,3H)、2.18(dd,J=13.4,6.1Hz,1H)、1.78−1.26(m,9H)、0.94−0.85(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+;[α]23 D +15°(c0.62,CH3OH)。
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、イソキノリン−5−アミンの代わりに実施例35Bを用い、および実施例1Cの代わりに実施例50Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.18(s,1H)、8.64(s,1H)、8.29(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)、7.78−7.68(m,2H)、7.53(t,J=7.9Hz,1H)、7.13(dd,J=20.6,9.4Hz,2H)、7.00(d,J=8.3Hz,1H)、6.89(td,J=8.0,5.0Hz,1H)、5.03(s,1H)、2.65(s,3H)、2.24(dd,J=13.6,6.1Hz,1H)、1.85−1.53(m,5H)、0.98−0.81(m,6H);MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素
表題の化合物を、実施例2Dの手順に従い、実施例1Dの代わりに実施例59Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 13.01(s,1H)、8.58(s,1H)、8.03(s,1H)、7.67(d,J=7.3Hz,1H)、7.62(d,J=7.6Hz,1H)、7.55(d,J=7.8Hz,1H)、7.28−7.16(m,1H)、7.13−7.03(m,2H)、5.07−4.91(m,1H)、4.52−4.39(m,1H)、4.35−4.21(m,1H)、2.32−1.97(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+;[α]23 D +83.3°(c0.61,MeOH)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素
表題の化合物を、実施例5の手順に従い、実施例1Cの代わりに実施例59Bを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.28(s,1H)、8.60(s,1H)、8.54(d,J=6.0Hz,1H)、8.35(dd,J=7.7,0.8Hz,1H)、7.88(d,J=6.1Hz,1H)、7.76(d,J=8.2Hz,1H)、7.68−7.51(m,3H)、7.21(d,J=7.7Hz,1H)、7.08(app t,J=7.7Hz,1H)、5.10−4.91(m,1H)、4.54−4.40(m,1H)、4.38−4.22(m,1H)、2.31−2.01(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+;[α]23 D +78.9°(c0.55,1:1 CH2Cl2−MeOH)。
(R)−1−[6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−イル]−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例65A)
6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−オン
表題の化合物を、実施例1Aの手順に従い、1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エタノンを用い、およびプロパン−2−オンの代わりに1,3−ジフルオロプロパン−2−オンを用いて調製した。MS(DCI)m/z 248(M+NH4)+。
(S)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−オール
表題の化合物を、実施例1Bの手順に従い、実施例1Aの代わりに実施例65Aを用いて調製した。
(R)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−アミン
THF(52mL)中の実施例65B(2.60g、11.2mmol)の溶液を<5℃に冷却した。この溶液に、温度を≦5℃に保ちながら(発熱なし)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(2.51mL、16.8mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(3.14mL、14.6mmol)を添加した。≦5℃で2時間後、反応物を周囲温度まで暖めて14時間撹拌したところ、この時点でLCMSは完全な反応を示した。反応物をMTBE(70mL)で希釈し、2N NaOH(30mL)、食塩水、2N HCl(30mL)および食塩水(25mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0%から20% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、(R)−4−アジド−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン(2.34g、9.10mmol、収率81%)を得た。
(R)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−アミン、D−酒石酸塩
実施例65C(2.09g、9.06mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、D−(−)−酒石酸(1.36g、9.06mmol)を添加した。固体が形成されなかったのでMTBE(40mL)を添加した。この溶液を0℃に冷却し、イソプロパノール(20mL)、撹拌を48時間継続した。形成された固体を濾過し、IPAで洗浄した。得られる固体を真空オーブン内、60℃で乾燥させることで実施例65D(2.94g、7.71mmol、収率85%)を得た。
(R)−1−[6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−イル]−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
ジクロロメタン(10mL)およびピリジン(0.255mL、3.15mmol)中の3−メチルイソキノリン−5−アミン(0.498g、3.15mmol)のスラリーを5℃に冷却し、フェニルクロロホルメート(0.395mL、3.15mmol)を滴下により添加した。この明黄色スラリーを5℃で撹拌した。10分後、ジイソプロピルエチルアミン(1.83mL、10.5mmol)および実施例65D(1.00g、2.62mmol)を添加した。この溶液を周囲温度まで温め、2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、2N HCl(2×15mL)、食塩水(20mL)、2N NaOH(2×15mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機部分を乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0から10% MeOH/DCM、次いで50から100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題の化合物(758mg、1.825mmol、収率69.6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 9.19(s,1H)、8.66(s,1H)、8.25(d,J=7.5Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.74(d,J=9.5Hz,1H)、7.53(t,J=7.9Hz,1H)、7.2−6.9(m,4H)、5.1−5.0(m,1H)、4.8−4.5(m,4H)、2.66(s,3H)、2.35(dd,J=13.5,6.0Hz,1H)、1.99(dd,J=13.5,2.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 416(M+H)+;[α]23 D +8.1°(c0.57,CH3OH)。
(R)−1−(3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−イル]尿素
(実施例66A)
1−(プロプ−2−イニルオキシ)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
アセトニトリル(120mL)中の2−トリフルオロメトキシフェノール(10.0g、56.1mmol)の溶液に炭酸カリウム(9.31g、67.4mmol)および臭化プロパルギル(トルエン中80%、10.0g、7.70mL、67.4mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で数日間撹拌した後、水(150mL)で希釈してジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して所望の生成物(13.05g)を得、これをさらに精製することなしに次行程において用いた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30−7.23(m,2H)、7.19−7.13(m,1H)、7.04−6.95(m,1H)、4.77(d,J=2.4Hz,2H)、2.53(t,J=2.4Hz,1H)。
1−(3−クロロプロプ−2−イニルオキシ)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
アセトン(200mL)中の実施例66Aの生成物(13.0g、56.1mmol)の溶液にN−クロロスクシンイミド(8.99g、67.3mmol)および酢酸銀(0.936g、5.61mmol)を添加した。この反応物を加熱して16時間還流させ、周囲温度に冷却して減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルおよび水の混合液に取り、濾過して銀塩を除去した。濾液をジエチルエーテル(300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(75mL)で洗浄し、濃縮して表題の化合物(12.85g)を得、これをさらに精製することなしに次行程において用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30−7.24(m,2H)、7.15−7.09(m,1H)、7.01(td,J=7.8,1.4Hz,1H)、4.77(s,2H);MS(DCI)m/z 268(M+NH4)+。
8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−オン
エチレングリコール(200mL)中の実施例66Bの生成物(12.8g、51.2mmol)の溶液を加熱して6時間還流させ、周囲温度に冷却して16時間撹拌した後、加熱してさらに3時間還流させた。冷却後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(250mL)で抽出した。混合物を分配し、有機部分を濃縮した。生じる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0%から20% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の化合物(3.62g、3行程で28%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,J=8.1,1.7Hz,1H)、7.44(d,J=7.8Hz,1H)、7.05−6.98(m,1H)、4.66−4.60(m,2H)、2.90−2.84(m,2H)。
(S)−8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−オール
表題の化合物を、実施例1Bの手順に従い、実施例1Aの代わりに実施例66Cを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.42−7.12(m,2H)、6.98−6.89(m,1H)、5.52(d,J=5.4Hz,1H)、4.72−4.61(m,1H)、4.35−4.19(m,2H)、2.11−1.96(m,1H)、1.95−1.83(m,1H);MS(DCI)m/z 217(M−H2O)+。
(R)−8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−アミン
表題の化合物を、実施例1Cの手順に従い、実施例1Bの代わりに実施例66Dを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.41(d,J=7.4Hz,1H)、7.15(d,J=8.2Hz,1H)、6.96−6.84(m,1H)、4.39−4.15(m,2H)、3.92(t,J=5.5Hz,1H)、2.10−1.87(m,3H)、1.83−1.67(m,1H);MS(DCI)m/z 234(M+H)+。
(R)−8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−アミン、D−酒石酸塩
表題の化合物を、実施例65Dの手順に従い、実施例65Cの代わりに実施例66Eを用いて調製した。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.46(d,J=7.9Hz,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.13−6.95(m,1H)、4.50−4.24(m,2H)、3.94(s,2H)、2.30−2.13(m,1H)、2.09−1.87(m,1H);MS(DCI)m/z 234(M+H)+。
(R)−1−(3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−イル]尿素
ジクロロメタン(6mL)中の3−メチルイソキノリン−5−アミン(0.263g、1.66mmol)およびピリジン(0.134mL、1.66mmol)の懸濁液を氷浴内で冷却した。ジクロロメタン(1mL)中のフェニルクロロホルメート(0.260g、0.209mL、1.66mmol)の溶液を徐々に添加し、反応物を10分間撹拌した後、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.715g、0.966mL、5.53mmol)を添加した。実施例66Gの生成物(0.530g、1.38mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間、次いで周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を添加して沈殿を濾過した。濾液を追加の1N NaOH(5mL)で処理し、より多量の沈殿を濾過によって収集した。固体を合わせて水と共に摩砕し、濾過によって収集し、乾燥させて表題の化合物(298mg、52%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 9.17(s,1H)、8.51(s,1H)、8.31(d,J=7.0Hz,1H)、7.74−7.66(m,2H)、7.57−7.48(m,1H)、7.38(d,J=7.8Hz,1H)、7.29(d,J=8.1Hz,1H)、7.18(d,J=7.7Hz,1H)、7.05−6.96(m,1H)、5.05−4.95(m,1H)、4.49−4.38(m,1H)、4.32−4.21(m,1H)、2.63(s,3H)、2.26−2.01(m,2H);MS(DCI)m/z 418(M+H)+;[α]23 D=+49.6°(c=0.50、1:1 MeOH−CH2Cl2)。
N−(3−メチルイソキノリン−5−イル)−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;および
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素。
(実施例1)
ABT102固体分散体生成物の調製
マトリックス形成剤がPVPである固体分散体生成物を以下のプロトコルに従って調製する:
(1)PVPをエタノールに溶解する。PVP K30については30%(w/w)溶液を調製し、PVP K12については50%(w/w)溶液を調製する。
(2)界面活性剤を60℃、オーブン内で溶融し、指示される比率で混合する。
(3)PVP溶液を琥珀ガラス瓶に計り入れる。
(4)活性薬剤(ABT102)を秤量し、PVP溶液に添加する;溶解するまで撹拌する。
(5)界面活性剤を添加して混合する。界面活性剤が部分的に固化する場合、再度暖める。
(6)1時間後に溶液が依然として混濁している場合、さらなるエタノールを添加して均質化する。
(1)8.5g HP−β−CDを秤量し、60g エタノール(無水)に溶解する。
(2)活性薬剤を秤量し、(1)に溶解する。
(3)界面活性剤を溶融し、(2)に添加する。
(4)界面活性剤が部分的に固化する場合、透明溶液が得られるまで再度暖める。
バイオアベイラビリティ評価のため、実施例において得られた固体分散体粉末をふるいがけし、カプセルに充填するか、または錠剤に圧縮した。各々のカプセルは16.7mg ABT102を含有し、錠剤は50mg ABT−102を含有していた。
上記実施例1の手順に従いて、エタノール56.13重量%、PVP K30 15.36%、Gelucire 44/14 3.56%、ビタミンE TPGS 1.92%、マルチトール21.94%およびABT−102 1.10%を含有する液体混合物を調製する。
上記実施例1の手順に従い、ABT−102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:ビタミンE TPGS(2.4:33.6:7.8:4.2;重量%)の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。この噴霧乾燥配合物(48.0重量部)をIsomalt(48.0重量部)、Aerosil 200(1.0重量部)およびステアリルフマル酸ナトリウム(3.0重量部)と配合した。この混合物をハードゼラチンカプセルに充填するか、または錠剤に圧縮したが、これらは各々12.5mg ABT102を含有する。
上記実施例1の手順に従い、ABT−102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:ビタミンE TPGS(5.02:69.99:16.24:8.75;重量%)の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。
上記実施例1の手順に従い、ABT−102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:ビタミンE TPGS(6.0:58.0:23.4:12.6;重量%)の組成を有する噴霧乾燥固体分散体生成物を得た。
物理的安定性の決定
加圧条件下で保存された固体分散体生成物の物理的安定性を監視した。粉末X線回折パターン(PXRD)を記録して、存在するのであれば、ABT−102の結晶化を検出した。
Claims (40)
- 少なくとも1種類の医薬的活性薬剤を含む固体分散体生成物であって、
a)少なくとも1種類の活性薬剤、少なくとも1種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも1種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも1種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
b)溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことによって得られる固体分散体生成物。 - 活性薬剤がN−アリール尿素系活性薬剤である、請求項1の固体分散体生成物。
- 溶媒の除去に先立ち、少なくとも1種類の充填剤を液体混合物に添加する、請求項1の固体分散体生成物。
- 活性薬剤および医薬的に許容されるマトリックス形成剤の質量比が0.01:1から1:3である、請求項1の固体分散体生成物。
- 活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤の質量比が0.1:1から1:7である、請求項1の固体分散体生成物。
- 医薬的に許容されるマトリックス形成剤がシクロデキストリン、医薬的に許容されるポリマー、脂質またはこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。
- 前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がセルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエーテル−エステル、マルトデキストリン、N−ビニルピロリドンホモポリマー、N−ビニルピロリドンコポリマーおよびこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。
- 前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がポリN−ビニルピロリドン、N−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。
- 医薬的に許容される界面活性剤がポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、トコフェリル化合物またはこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。
- 医薬的に許容される界面活性剤が2種類以上の医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせを含む、請求項1の固体分散体生成物。
- 医薬的に許容される界面活性剤が少なくとも1種類の、10以上のHLB値を有する界面活性剤を含む、請求項1の固体分散体生成物分散体生成物。
- 医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせが(i)少なくとも1種類の,ポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物および(ii)少なくとも1種類のポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルを含む、請求項10の固体分散体生成物。
- トコフェリル化合物がαトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項12の固体分散体生成物。
- ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルがポリアルコキシル化グリセリドである、請求項12の固体分散体生成物。
- トコフェリル化合物およびポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルの質量比が0.2:1から1:1の範囲にある、請求項12の固体分散体生成物。
- 活性薬剤が一般式(I)
…は存在しないか、または単結合であり;
X1はNまたはCR1であり;
X2はNまたはCR2であり;
X3はN、NR3またはCR3であり;
X4は結合、NまたはCR4であり;
X5はNまたはCであり;
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり;
Z1はO、NHまたはSであり;
Z2は結合、NHまたはOであり;
Ar1は
R1、R3、R5、R6およびR7は、各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキルおよび(ZAZBN)スルホニルからなる群より選択され;
R2およびR4は,各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)アルキルカルボニル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキル、(ZAZBN)スルホニル、(ZAZBN)C(=NH)−、(ZAZBN)C(=NCN)NH−および(ZAZBN)C(=NH)NH−からなる群より選択され;
R8aは水素またはアルキルであり;
R8bは存在しないか、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであり;
R9、R10、R11およびR12は,各々独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RB(SO)2RAN−、RAO(SO)2−、RBO(SO)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)カルボニルアルキルおよび(ZAZBN)スルホニルからなる群より選択され、ここでZAおよびZBは、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールもしくはアリールアルキルであり、ただし、R9、R10、R11もしくはR12の少なくとも1つは水素以外であり、またはR10およびR11は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環式環を形成し;
R13は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび水素からなる群より選択され;
RAは水素またはアルキルであり;並びに
RBはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
ただし、X5がNであるとき、R8bは存在しない、
固体分散体生成物。 - 活性薬剤が1−((R)−5−tert−ブチル−インダン−1−イル)−3−(1H−インダゾル−4−イル)−尿素(ABT102)およびこれらの塩または水和物または溶媒和物からなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。
- 活性薬剤が、
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(+)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(−)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
(−)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
(+)N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
メチル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素(ABT−102);
メチル4−[({[(1S)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
メチル4−[({[(1R)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−[(1S)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(1R)−5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
メチル4−[({[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
メチル4−({[(5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−(5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)尿素;
メチル4−({[(5−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−(5−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(1R)−5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(1S)−5−ピペリジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]尿素;
イソプロピル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;および
イソブチル4−({[(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4S)−6−フルオロ−3,3’,4,4’−テトラヒドロ−2’H−スピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−8−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−1H−インダゾル−4−イル尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;および
5N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾル−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−1H−インダゾル−4−イル−N’−[(4R)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−[(7S)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
(R)−1−(3−メチルイソキノリン−5−イル)−3−[8−(トリフルオロメトキシ)クロマン−4−イル]尿素;
(R)−1−[6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)クロマン−4−イル]−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;およびこれらの塩または水和物または溶媒和物、
からなる群より選択される、請求項1の固体分散体生成物。 - 請求項1の固体分散体生成物を含む、医薬投薬形態。
- 少なくとも1種類の医薬的に活性の薬剤を含む固体分散体生成物の調製方法であって、
a)少なくとも1種類の活性薬剤、少なくとも1種類の医薬的に許容されるマトリックス形成剤、少なくとも1種類の医薬的に許容される界面活性剤および少なくとも1種類の溶媒を含有する液体混合物を調製し、並びに
b)溶媒を液体混合物から除去して固体分散体生成物を得る、
ことを含む方法。 - 医薬的に許容されるマトリックス形成剤を溶解してマトリックス形成剤溶液を得、並びに活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤をこの溶液に添加することによって液体混合物を調製する、請求項20の方法。
- 液体混合物が90重量%までの乾燥物質含有率を有する、請求項20の方法。
- 溶媒の除去を噴霧乾燥、ドラム乾燥、ベルト乾燥、トレー乾燥またはこれらの2以上の組み合わせによって行う、請求項20の方法。
- 溶媒がアルカノール、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ケトン、エステル、エーテルおよびこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項20の方法。
- 固体分散体生成物を圧縮して錠剤を得ることをさらに含む、請求項20の方法。
- 流動調節剤、崩壊剤、増量剤および潤滑剤から選択される少なくとも1種類の添加物を圧縮に先立って添加する、請求項25の方法。
- 固体分散体生成物をカプセルに充填することをさらに含む、請求項20の方法。
- 溶媒の除去に先立って少なくとも1種類の充填剤を液体混合物に添加する、請求項20の方法。
- 活性薬剤および医薬的に許容されるマトリックス形成剤の質量比が0.01:1から1:3である、請求項20の方法。
- 活性薬剤および医薬的に許容される界面活性剤の質量比が0.1:1から1:7である、請求項20の方法。
- 医薬的に許容されるマトリックス形成剤がシクロデキストリン、医薬的に許容されるポリマー、脂質またはこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項20の方法。
- 前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がセルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースエーテル−エステル、マルトデキストリン、N−ビニルピロリドンホモポリマー、N−ビニルピロリドンコポリマーおよびこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項20の方法。
- 前記医薬的に許容されるマトリックス形成剤がポリN−ビニルピロリドン、N−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項20の方法。
- 医薬的に許容される界面活性剤がポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステル、ポリアルコキシル化脂肪アルコールエーテル、トコフェリル化合物またはこれらの2以上の組み合わせからなる群より選択される、請求項20の方法。
- 医薬的に許容される界面活性剤が2種類以上の医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせを含む、請求項20の方法分散体生成物。
- 医薬的に許容される界面活性剤が少なくとも1種類の、10以上のHLB値を有する界面活性剤を含む、請求項20の方法。
- 医薬的に許容される界面活性剤の組み合わせが(i)少なくとも1種類の,ポリアルキレングリコール部分を有するトコフェリル化合物および(ii)少なくとも1種類のポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルを含む、請求項35の方法。
- トコフェリル化合物がαトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項37の方法。
- ポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルがポリアルコキシル化グリセリドである、請求項37の方法。
- トコフェリル化合物およびポリアルコキシル化ポリオール脂肪酸エステルの質量比が0.2:1から1:1の範囲にある、請求項37の方法。
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