KR20100090689A - Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물 - Google Patents

Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100090689A
KR20100090689A KR1020107010874A KR20107010874A KR20100090689A KR 20100090689 A KR20100090689 A KR 20100090689A KR 1020107010874 A KR1020107010874 A KR 1020107010874A KR 20107010874 A KR20107010874 A KR 20107010874A KR 20100090689 A KR20100090689 A KR 20100090689A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
urea
chromen
fluoro
indazol
Prior art date
Application number
KR1020107010874A
Other languages
English (en)
Inventor
루돌프 슈뢰더
탄야 하이터만
Original Assignee
애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 filed Critical 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Publication of KR20100090689A publication Critical patent/KR20100090689A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Abstract

하나 이상의 N-아릴 우레아계 약제학적 활성제 또는 관련 구조 형태의 제제를 포함하는 고체 분산액 생성물은 a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계, b) 액체 혼합물로부터 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득하는 단계에 의해 수득된다.

Description

Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물{Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound}
다수의 포텐트 약물(potent drug)은 N-아릴 우레아 화합물 또는 관련 구조 형태의 화합물의 부류에 속한다. 불행하게도, 대부분의 N-아릴 우레아계 활성제 또는 관련 구조 형태의 화합물의 결정 형태는 수성 액체에서의 불량한 용해도를 특징으로 한다.
수 용해도가 낮은 약물, 예를 들어, 문헌[참조: United States Pharmacopeia (USP) 24 (2000), p. 10]에 따라 "실질적으로 불용성" 또는 "불용성"으로서 분류된, 즉 물 10000부당 약 1부 미만(약 100㎍/ml 미만)의 용해도를 갖는 것들은 경구 전달용으로 제형화하기에는 아주 어렵다. 기타 문제 중에서, 이러한 약물의 생체이용률은, 경구 경로로 투여될 경우, 매우 낮은 경향이 있다.
수 용해도가 낮은 구체적인 예시적 소분자 약물은 통증 치료용으로 의도된 최고의 TRPV1 길항제인 화합물 1-((R)-5-3급-부틸-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(ABT-102)이다. ABT-102는 348.44g/mol의 분자량을 갖고, 미국 특허 제7,015,233호 및 국제공개공보 제WO 2004/111009호에 기재되어 있다.
다양한 이유, 예를 들어, 환자 순응성 및 미각 차폐 때문에, 고체 투여형(dosage form)이 액체 투여형에 비해 일반적으로 바람직하다. 그러나, 대부분의 예에서, 약물의 경구 고체 투여형은 약물의 경구 용액보다 낮은 생체이용률을 제공한다.
약제학적 분야에서는 경구 투여용으로 적합한 ABT-102와 같은 수 용해도가 낮은 활성제의 신규한 고체 제형이 여전히 필요하다. 보다 특히, 제한 없이, 다음 특징, 장점 또는 이점 중의 하나 이상을 갖는 상기한 제형이 필요하다: 약물의 허용가능한 고농도 및 경구 투여될 경우 허용되는 생체이용률.
본 발명은
a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계,
b) 액체 혼합물로부터 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득하는 단계에 의해 수득되는, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 수 불용성이거나 불량하게 수 가용성인(또는 "소수성인" 또는 "친유성인") 화합물에 유용하다. 화합물들이 25℃에서의 이들의 수 용해도가 1g/100ml 미만, 특히 0.1g/100ml 미만일 경우, 수 불용성이거나 불량하게 수 가용성인 것으로 간주된다.
본 발명의 투여형에서, 활성제는 고체 분산액으로서 또는, 바람직하게는 고체 용액으로서 존재한다. 용어 "고체 분산액"은 2개 이상의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조적으로)의 시스템을 규정하고, 여기서, 한 성분은 기타 성분 또는 성분들 전반에 균일하게 분산된다. 예를 들어, 활성제 또는 활성제의 배합물은 매트릭스 형성제(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스에 분산된다. 용어 "고체 분산액"은 다른 상에 분산된 한 상의 통상적으로 직경 1㎛ 미만인 소립자를 갖는 시스템을 포함한다. 상기한 성분의 분산액이, 시스템이 (열역학적으로 규정된) 한 상 전반에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질하거나 한 상으로 이루어지도록 존재하면, 이러한 고체 분산액은 "고체 용액" 또는 "유리질 용액(glassy solution)"이라고 칭명된다. 유리질 용액은 용질이 유리질 용매에 용해된 균질한 유리질 시스템이다. 유리질 용액 및 고체 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이들 시스템은 열 분석(DSC) 또는 X-선 회절 분석(WAXS)으로 입증된 바와 같이, 상당량의 활성제를 이들의 결정성 또는 미세결정성 상태로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 하나 이상의 충전제가 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 첨가된다. 충전제를 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 혼입하면 수득된 고체 분산액 생성물의 취성이 증가한다고 밝혀졌다. 이는 고체 분산액 생성물이 직접 정제 제조 공정에 적용될 수 있게 한다.
바람직하게는, 상기 충전제는 본질적으로 액체 혼합물에 불용성이다.
충전제의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 충전제는 적합하게는 무기 미립자 물질, 예를 들어, 실리카, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이산화티타늄; 천연 및 예비 젤라틴화 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 시리얼 전분, 감자 전분 등으로부터 선택될 수 있다.
그러나, 충전제는 바람직하게는 수 가용성이다. 그 목적에 유용한 충전제는 당, 예를 들어, 락토스, 수크로스; 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨; 또는 당 알콜 유도체로부터 선택될 수 있다.
활성제, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 상대량은 명심해야 할 다음 조건으로부터 선택된다: (1) 본질적으로 모든 활성제는 매트릭스 형성제(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어야 한다. (2) 매트릭스는 충분한 기계적 무결성(mechanical integrity) 및 안정성을 가져야 한다. 특히 매트릭스는 냉간 유동을 나타내지 않아야 한다. 일반적으로, 활성제 및 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량비는 0.01:1 내지 1:3, 바람직하게는 0.05:1 내지 0.2:1이고; 일반적으로 활성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)의 질량비는 0.1:1 내지 1:7, 바람직하게는 1:4 내지 1:6.5이다.
일반적으로, 고체 분산액 생성물은 상기한 하나 이상의 약제학적 활성제 약 1 내지 30중량%, 바람직하게는 약 4 내지 15중량%, 상기한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제 약 15 내지 70중량%, 바람직하게는 약 20 내지 55중량%, 상기한 하나 이상의 계면활성제 약 2 내지 70중량%, 바람직하게는 약 5 내지 55중량% 및 첨가제, 예를 들어, 충전제 약 0 내지 80중량%, 바람직하게는 약 0 내지 60중량%를 포함한다.
매트릭스 형성제는 활성제를 내포할 수 있고/있거나 활성제로 부하될 수 있고, 본질적으로 무정형 상태의 활성제를 안정화시킬 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 매트릭스 형성제의 혼합물은 물론 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제는 적합하게는 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위한 사이클로덱스트린은 사이클릭 올리고- 또는 폴리사카라이드, 예를 들어, 소위 사이클로아밀로스 또는 사이클로글루칸, 및, 예를 들어, 문헌[참조: Angew. Chem. 92 (1980) p. 343 또는 F. Vogtle, Supramolekulare Chemie, 2nd Edition, (1992)]에 기술된 유사한 사이클릭 카보하이드레이트이다. 특히 호스트-게스트 시스템 면에서 활성제 분자와의 상호작용에 적합한 구조를 갖는 사이클로덱스트린이 적합하고 바람직하다. 특히 적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ- 또는 δ-사이클로덱스트린으로 칭명되는 6, 7, 8 또는 9α-1,4-글리코사이드로 결합된 글루코스 단위로 이루어진 것들이다. 사이들로덱스트린에 유사하고 다수의 글루코스 또는 유사한 당으로 이루어진 고급 구조가 또한 가능하고 적합하다.
개질된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 알킬렌 옥사이드, 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 에피할로하이드린, 이소시아네이트 또는 할로겐화 카복실산과 반응시켜 제조할 수 있는 생성물이 또한 사이클로덱스트린으로서 적합하다. 따라서, 적합한 예는 사이클로덱스트린과 알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 스티렌 옥사이드와의 반응 생성물이다. 이러한 방식으로 형성된 사이클로덱스트린 폴리에테르 중의 하나, 하나 이상 또는 모든 하이드록실 그룹은 치환될 수 있다. 치환도 또는 폴리에테르 단위의 쇄 길이에 따라, 평균 몰 치환도, 즉 1mol의 사이클로덱스트린이 반응하는 알킬렌 옥사이드의 mol 수는 일반적으로 3 내지 20,000이지만, 원칙적으로 상한치가 없다. 특히 적합한 예는 사이클로덱스트린과 알킬화제, 예를 들어, C1-C22-알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 이소프로필 클로라이드, n-부틸 클로라이드, 이소부틸 클로라이드, 벤질 클로라이드, 라우릴 클로라이드, 스테아릴 클로라이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-부틸 브로마이드 및 디알킬 설페이트, 예를 들어, 디메틸 설페이트 또는 디에틸 설페이트와의 반응 생성물이다. 알킬화제의 반응으로 하나, 하나 이상 또는 모든 하이드록실 그룹이 알킬 에테르 그룹으로 치환된 사이클로덱스트린 에테르를 유도한다. 글루코스 단위로 이루어진 사이클로덱스트린의 경우, 글루코스 단위당 평균 에테르화도는 일반적으로 0.5 내지 3의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 2.5의 범위, 특히 바람직하게는 1 내지 2의 범위내이다. 평균 에테르화도가 1.5 내지 2.2인 메틸화, 에틸화 또는 프로필화 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린이 특히 바람직하다. 사이클로덱스트린을 산 클로라이드, 예를 들어, 카보닐 또는 설포닐 클로라이드와 반응시켜 수득가능한 사이클로덱스트린 에스테르가 또한 적합하다. 카보닐 클로라이드, 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드가 특히 적합하다.
중합체 개질된 사이클로덱스트린, 즉 중합체의 주쇄에 혼입된 사이클로덱스트린 및/또는 중합체의 측쇄에 부착되거나 중합체의 측쇄 자체인 사이클로덱스트린이 또한 적합하다. 사이클로덱스트린 단위가 중합체의 주쇄에 배열된 중합체 개질된 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 문헌[참조: Helv. Chim. Acta, Vol. 48, (1965), p. 1225]에 기술된 바와 같이, 사이클로덱스트린을 적합한 커플링 또는 가교결합 시약과 또는 이들의 존재하에 반응시켜 수득할 수 있다. 사이클로덱스트린 단위가 측쇄 성분이거나 측쇄로서 작용하는 중합체 개질된 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 사이클로덱스트린 (메트)아크릴레이트를 기타 에틸렌계 불포화 단량체의 존재하에 중합시키거나 유리 하이드록실 그룹, 예를 들어, 폴리비닐 알콜을 갖는 중합체 상에서 사이클로덱스트린 (메트)아크릴레이트의 유리 라디칼 그래프팅으로 기타 공단량체와 중합되는 중합가능한 그룹으로 개질된 사이클로덱스트린으로 수득할 수 있다. 중합체의 측쇄 그룹 상 또는 측쇄 그룹으로서 사이클로덱스트린 단위를 갖는 중합체 개질된 사이클로덱스트린을 제조하기 위한 다른 가능성은 사이클로덱스트린, 탈양성자화된 사이클로덱스트린 또는 이들의 알칼리 금속 염을 상보적 반응성 그룹, 예를 들어, 무수물, 이소시아네이트, 산 할라이드 또는 에폭시 그룹 또는 할로겐을 갖는 중합체로 반응시키는 것이다.
바람직한 사이클로덱스트린은 하이드록시알킬-사이클로덱스트린, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
적합한 지질은 왁스, 트리-, 디- 및 모노글리세라이드 및 인지질로부터 선택될 수 있다.
바람직한 매트릭스 형성제는 약제학적으로 허용되는 중합체이다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 수용성 중합체, 수분산성 중합체 또는 수 팽윤성 중합체 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 중합체는, 이들이 물 중의 투명한 균질한 용액을 형성할 경우, 수 가용성으로 간주된다. 20℃에서 수용액에 2%(w/v)로 용해될 경우, 수 가용성 중합체는 바람직하게는 1 내지 5000mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 5 내지 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 수분산성 중합체는, 물과 접촉시, 투명한 용액보다는 콜로이드성 분산액을 형성하는 것들이다. 물 또는 수용액과 접촉시, 수-팽윤성 중합체는 통상적으로 고무상 겔을 형성한다. 수 가용성 중합체가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 중합체의 Tg는 40℃ 이상, 바람직하게는 +50℃ 이상, 가장 바람직하게는 80 내지 180℃이다. "Tg"는 유리 전이 온도를 의미한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌[참조: "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992]에 기술되어 있다. Tg 값은 중합체를 구성하는 각각의 개별적 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값의 칭량된 합, Tg = ∑WiXi로서 계산되고, 여기서, W는 유기 중합체 중의 단량체 i의 중량%이고, X는 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값이다. 단독중합체에 대한 Tg 값은 문헌[참조: "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup 및 E. H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975]으로부터 취할 수 있다.
고체 분산액 생성물에 함유된 각종 첨가제 또는 심지어 활성 성분(들) 자체는 중합체에 가소화 효과를 발휘하고, 따라서 중합체의 Tg를 저하시켜 최종 고체 분산액 생성물이 이의 제조용으로 사용된 출발 중합체보다 다소 낮은 Tg를 갖도록 할 수 있다. 일반적으로, 최종 고체 분산액 생성물의 Tg는 10℃ 이상, 바람직하게는 15℃ 이상, 보다 바람직하게는 20℃ 이상, 가장 바람직하게는 30℃ 이상이다.
예를 들어, 바람직한 약제학적으로 허용되는 중합체는
N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체,
셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에테르-에스테르, 특히 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트;
고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜-그래프트 공중합체(독일 루트빅스하펜 소재의 바스프 에스이(BASF SE)로부터 KollicoatR IR로서 시판됨);
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트),
폴리아크릴아미드,
비닐 아세테이트 중합체, 예를 들어, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한, 부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알콜"로서 칭명됨),
폴리비닐 알콜,
올리고- 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검 또는 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 특히 바람직한 중합체는 공중합체의 60중량%의 N-비닐 피롤리돈과 공중합체의 40중량%의 비닐 아세테이트의 공중합체이다. 상이한 등급의 시판되는 N-비닐 피롤리돈 단독중합체(또한 폴리비닐피롤리돈 또는 PVP로서 칭명됨)는 PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-20, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 및 PVP K-120이다. 이 명명법에서 언급된 K-값은 물의 점도에 대한 수용액에서의 PVP의 점도로부터 피켄트셔 식(Fikentscher's formula)으로 계산된다. 이들 모두가 적합하게 사용될 수 있고, PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-20 및 PVP K-30이 특히 바람직하다.
적합하게 사용될 수 있는 추가의 중합체는 PVP 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함하는 KollidonR SR(독일 루트빅스하펜 소재의 바스프 에스이로부터 시판됨)이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 의미한다. 계면활성제는 투여형으로부터 방출된 활성제를 순간 유화시키고/시키거나 위장관의 수성 유체에서 활성 성분의 침전을 예방할 수 있다. 단일 계면활성제 및 계면활성제들의 배합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 양태에 따라, 고체 분산액 생성물은 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함한다.
바람직한 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리알콕실화 글리세라이드, 폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 폴리알콕실화 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 이들 화합물 중의 지방산 쇄는 통상적으로 8 내지 22개의 탄소원자를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드 블록은 분자당 평균 4 내지 50개의 알킬렌 옥사이드 단위, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.
적합한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SpanR 60), 소르비탄 모노올레에이트(SpanR 80), 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트이다.
적합한 폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(TweenR 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트(TweenR 65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트(TweenR 85), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노올레이트이다.
적합한 폴리알콕실화 글리세라이드는, 예를 들어, 천연 또는 수소화된 글리세라이드의 알콕실화 또는 폴리알킬렌 글리콜에 의한 천연 또는 수소화 글리세라이드의 에스테르교환으로 수득된다. 시판되는 예는 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레에이트 35, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리하이드록시스테아레이트 40 (CremophorR RH40, BASF SE) 및 게트포쎄(Gattefosse)로부터의 상표명 GelucireR 및 LabrafilR, 예를 들어, GelucireR 44/14(수소화된 팜 핵유(kernel oil)와 PEG 1500의 에스테르교환에 의해 제조된 라우로일 마크로골 32 글리세라이드), GelucireR 50/13(수소화된 팜 핵유와 PEG 1500의 에스테르교환에 의해 제조된 스테아로일 마크로골 32 글리세라이드) 또는 Labrafil M1944 CS(살구씨 오일과 PEG 300의 에스테르교환에 의해 제조된 올레오일 마크로골 6 글리세라이드)하에 수득가능한 것들과 같은 폴리알콕실화 글리세라이드이다.
폴리알킬렌 글리콜의 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어, PEG 660 하이드록시-스테아르산(30mol%의 에틸렌 글리콜을 갖는 12-하이드록시스테아르산(70mol%)의 폴리글리콜 에스테르)이다.
적합한 지방 알콜의 폴리알콕실화 에테르는, 예를 들어, PEG (2) 스테아릴 에테르(BrijR 72), 마크로골 6 세틸스테아일 에테르 또는 마크로골 25 세틸스테아릴 에테르이다.
일반적으로, 토코페릴 화합물은 하기 화학식에 상응한다.
Figure pct00001
상기 화학식에서,
Z는 연결 그룹이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
n은 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다. 통상적으로, Z는 지방족 이염기성 산, 예를 들어, 글루타르산, 석신산 또는 아디프산의 잔기이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 수소이다.
바람직한 토코페릴 화합물은 통상 비타민 E TPGS로서 약칭되는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이다. 비타민 E TPGS는 d-α-토코페릴 산 석시네이트와 폴리에틸렌 글리콜 1000을 에스테르화하여 제조된 천연 비타민 E의 수 가용성 형태이다. 비타민 E TPGS는 미국 테네시주 킹스포트 소재의 이스트만 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Company)로부터 시판되고, 미국 약전(NF)에 기재된다.
소정의 HLB(친수성 친유성 균형) 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 배합물이 기타 가용화제에 비해 바람직하다고 밝혀졌다.
HLB 시스템(참조: Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))은 수치 값이 계면활성제에 기인한다고 간주하고, 친유성 물질은 낮은 HLB 값을 수용하고, 친수성 물질은 높은 HLB 값을 수용한다.
바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
HLB 값이 10 이상인 가용화제는 GelucireR 44/14(HLB 14), CremophorR RH40(HLB 13), TweenR 65(HLB 10.5), TweenR 85(HLB 11)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 고 HLB 안정제는 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 토코페릴 화합물이다.
바람직한 양태에서, (i) 폴리알킬렌글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물, 바람직하게는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는 가용화제의 배합물이 사용된다. 토코페릴 화합물은 바람직하게는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이다. 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르는 바람직하게는 폴리알콕실화 글리세라이드이다. 토코페릴 화합물 및 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비는 바람직하게는 0.2:1 내지 1:1의 범위내이다.
한 양태에서, 활성제는 N-아릴 우레아계 활성제이다. N-아릴 우레아계 활성제는 하나 또는 두 개의 질소원자가 아릴 그룹으로 치환된 이들의 분자 구조에 하나 이상의 우레아 잔기를 포함하고 국소적 생리학적 효과를 발휘하는 생물학적 활성 화합물 및 경구 투여후 전신 효과를 발휘하는 것들이다. 아릴 그룹은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹일 수 있다. 질소원자에 대한 결합은 일반적으로 아릴 그룹의 탄소원자를 통해서이다. 융합된 방향족 그룹은 방향족 또는 비방향족 탄소원자를 통해 질소원자에 결합될 수 있다. 아릴 그룹은 물론 추가의 치환체로 치환될 수 있다.
일반적으로, N-아릴 우레아계 활성제는 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00002
상기 화학식에서,
G1 및 G2는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐, 벤조사이클로헵테닐, 인다닐및 인데닐로부터 선택되는 카보사이클릭 환;
(디하이드로)벤족사지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, (디하이드로)벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, (디하이드로)퀴날디닐, (디하이드로)퀴나졸리닐, (디하이드로)퀴녹살리닐, (디하이드로)이소퀴놀리닐, (디하이드로)퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 푸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 이미다조-피리디닐, 피라졸로-피리디닐, 피라졸로-피리미디닐, 피롤로-피리미디닐, 피롤로-피리디닐, 피리도-피라지닐, 피리도-피리미디닐, 피리도-옥사지닐, 피리도-티아지닐, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티옥사졸릴, 피리미도-피리미딘, 프테리디닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택되는 환 시스템이고;
여기서, G1 또는 G2 또는 둘 다는, 예를 들어, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 아실, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알콕시, 할로겐, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1 -4 알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1 -4 알킬)아미노-SO2, 시아노, 니트로 또는 H2NSO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
Z는 1,4-페닐렌이고,
n은 0 또는 1이다.
이 명명법에서, 접두사 "(디하이드로)"는 디하이드로 화합물 또는 접두사가 없는 방향족 화합물을 의미하도록 의도되고; 따라서, (디하이드로)벤족사지닐은 디하이드로벤족사지닐 또는 벤족사지닐 등을 의미한다.
한 양태에서, 활성제는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭이다.
[화학식 I]
Figure pct00003
---는 부재하거나 단일 결합이고;
X1은 N 또는 CR1이고;
X2는 N 또는 CR2이고;
X3은 N, NR3 또는 CR3이고;
X4는 결합, N 또는 CR4이고;
X5는 N 또는 C이고; 단, X1, X2, X3, 및 X4 중의 하나 이상은 N이고;
Z1은 O, NH 또는 S이고;
Z2는 결합, NH 또는 O이고;
Ar1은 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Figure pct00004
R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8a는 수소 또는 알킬이고;
R8b는 부재하거나 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 개별적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고, 단 R9, R10, R11 또는 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고;
R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RA는 수소 또는 알킬이고;
RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; 단, R8b는 X5가 N이면 부재한다.
본 발명의 한 양태에서, 활성제는 ---가 부재하고, X1이 CR1이고; X2가 N이고; X3이 NR3이고; X4가 결합이고; X5가 N이고; Z1이 O이고; Z2가 NH이고; Ar1이 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Figure pct00005
R8b가 부재하고; R1, R3, R5, R6, R7, R8a, R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성제는 ---가 부재하고, X1이 CR1이고; X2가 N이고; X3이 NR3이고; X4가 결합이고; X5가 N이고; Z1이 O이고; Z2가 NH이고; Ar1이 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고
Figure pct00006
R1이 수소, 알킬, 할로겐 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고; R8b가 부재하고; R9, R10, R11, R12 및 R13이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성제는 ---가 부재하고; X1이 CR1이고; X2가 N이고; X3이 NR3이고; X4가 결합이고; X5가 N이고; Z1이 O이고; Z2가 NH이고; Ar1이 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 , R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고; R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상이 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8b가 부재하고; R13이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 활성제는 ---가 부재하고; X1이 CR1이고; X2가 N이고; X3이 NR3이고; X4가 결합이고; X5가 N이고; Z1이 O이고; Z2가 NH이고; Ar1이 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Figure pct00008
R1이 수소, 알킬 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3, R5, R6, R7 및 R8a가 수소이고; R9, R10, R11 및 R12 중의 하나 이상이 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R8b가 부재하고; R13이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 활성제는 Ar1이 화학식 VI이고,
[화학식 VI]
Figure pct00009
R14 및 R15가 각각 개별적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하고, X1, X2, X3, X4, X5, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R1O, R11 및 R12가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물이다.
다른 양태에서, 활성제는 하나 이상의 화학식 VII의 화합물이다.
[화학식 VII]
Figure pct00010
상기 화학식 VII에서,
Ar1은 화학식 VI이고,
화학식 VI
Figure pct00011
R14 및 R15는 각각 개별적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R14 및 R15는 이들이 결합된 원자와 함꼐 사이클로알킬 환을 형성하고,
X5, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R10, R11 및 R12는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
부류 내에서 예상되는 화합물은 다음을 포함한다:
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
(+) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
(-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
(-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
(+) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아(ABT-102);
메틸 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
메틸 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
메틸 4-[({[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
메틸 4-({[(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아;
메틸 4-({[(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
N-(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
이소프로필 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트; 및
이소부틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트.
이들 화합물 모두는 이미 제조되었고, 미국 특허 제7,015,233호에 기술되었다.
활성제가 화학식 I 또는 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭인 투여형을 바닐로이드 수용체 서브타입을 억제하여 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 장애는 통증, 방광 과활동성, 요실금 및 염증성 열 통각 과민증으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 사용된 바와 같이, 다음 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 2개의 수소를 제거하여 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐의 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알콕시의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 2-에톡시에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬의 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐알킬의 예는 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의된 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐의 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐알킬의 예는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐옥시의 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐의 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오의 예는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 3급-부틸설파닐 및 헥실설파닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐의 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 또는 하나 이상의 융합 환이 페닐 그룹인 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템을 의미한다. 비사이클릭 융합 환 시스템은 본원에 정의된 사이클로알킬 그룹에 융합된 페닐 그룹, 또는 다른 페닐 그룹으로 예시된다. 트리사이클릭 융합 환 시스템은 본원에서 정의된 사이클로알킬 그룹에 융합된 비사이클릭 융합 환 시스템, 또는 다른 페닐 그룹으로 예시된다. 대표적인 아릴의 예는 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에서 정의된 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알콕시의 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-클로로-3-플루오로펜틸옥시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알킬의 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환을 의미한다. 3원 환은 0개의 이중 결합을 갖는다. 4원 및 5원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합을 갖는다. 6원 환은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는다. 7원 및 8원 환은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클의 예는 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자비사이클로[2.2.1.]옥타닐, 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로아족신-(2H)-일, 인다졸, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀린, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토알킬"은 본원에서 정의된 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 머캅토 그룹을 의미한다. 대표적인 머캅토알킬의 예는 2-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 활성제는 1-((R)-5-3급-부틸-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(ABT102)
Figure pct00012
또는 이의 염 또는 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 활성제는 하나 이상의 다음 화합물로부터 선택된다:
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3!4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3!4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
N-이소퀴놀린-5-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아.
고체 분산액 생성물은
a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계,
b) 액체 혼합물로부터 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
상기한 바와 같이, 하나 이상의 충전제는 유리하게는 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 첨가할 수 있다.
적합한 용매는 매트릭스 형성제를 용해시키거나 가용화시킬 수 있는 것들이다. 통상적으로, 비수성 용매가 사용된다. 이러한 용매가 사용될 수 있지만, 미량의 용매가 건조된 고체 분산액 생성물에 잔류할 수 있기 때문에 약제학적으로 허용되는 용매가 바람직하다. 적합하게는, 용매는 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올; 탄화수소, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠; 케톤, 예를 들어, 아세톤; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 에테르, 예를 들어, 디옥산, 테트라하이드로푸란; 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이의 이용가능성, 용해력 및 약제학적 안정성에 기인하여 에탄올이 특히 바람직하다.
액체 혼합물은 이의 본질적 성분, 즉 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 활성제, 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 용매 또는 용매들의 배합물을 접촉시키는 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 한 양태에서, 액체 혼합물은 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제를 용해시켜 매트릭스 형성제 용액을 수득하고, 활성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 용액에 첨가하여 제조한다. 용해된 매트릭스 형성제는 활성제에 대해 용해도 향상 효과를 발휘할 수 있고, 따라서 매트릭스 형성제 용액 중의 활성제의 용해도는 용매 단독에서의 이의 용해도보다 몇 배 더 높을 수 있다. 바람직하게는, 활성제는 본질적으로 액체 혼합물 중에 완전히 용해된다.
액체 혼합물은 액체 혼합물의 충 중량에 비해, 90중량% 이하, 예를 들어, 0.5 내지 90중량%, 대부분의 경우 2 내지 60중량%의 무수 물질 함량을 갖는다.
용매(들)는 당해 기술 분야에 공지된 적합한 방법, 예를 들어, 분무-건조, 드럼 건조, 벨트 건조, 트레이 건조, 유동상 건조 또는 이들 중의 둘 이상의 조합으로 제거할 수 있다. 예를 들어, 분무 건조로 수득된 제1 고체 분산액 분말을 트레이 건조(임의로 진공하에) 또는 유동상 건조(임의로 진공하에)로 추가로 건조시킬 수 있다. 한 양태에서, 용매의 제거는 임의로 분무 건조 이외의 하나 이상의 건조 단계와 함께 분무 건조 단계를 포함한다.
최종 고체 분산액 생성물 중의 잔류 용매 함량은 바람직하게는 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 1중량% 이하이다.
분무 건조에서, 건조될 액체는 가스 유동에, 예를 들어, 공기에 현탁시킨다, 즉 액체를 안개형 연무(fog-like mist)(미립화됨(atomized))로 전환시켜 넓은 표면적을 제공한다. 분무된 액체를 건조 챔버에서 고온 가스 유동에 노출시킨다. 수분은 신속하게 증발하고, 고체를 미세한 공동 구형 입자로 이루어진 분말로서 회수한다. 250℃ 이하 또는 심지어 그 이상의 가스 유입구 온도가 사용될 수 있고, 증발로 인해, 가스 온도는 매우 신속하게 약 30 내지 150℃(가스의 유출구 온도)로 강하한다.
드럼 건조 공정(롤러 건조)의 원리는 물질의 박막이 연속적으로 회전하는 가열된 금속 드럼의 평탄한 표면에 도포된다는 것이다. 건조된 물질의 필름은 액체 물질의 도포 지점에 대향 위치된 고정 나이프로 연속적으로 박리된다. 건조기는 "위성(satellite)" 롤러를 포함하거나 포함하지 않고 단일 드럼 또는 한 쌍의 드럼으로 이루어진다. 드럼(들)은 진공 챔버에 위치된다. 편리하게는, 용매 증기를 수집하고, 용매를 회수하고 재사용한다.
벨트 건조기에서, 벨트 아래의 다수의 가열된 플레이트를 통과하는 벨트 상에 상기 액체를 살포하거나 분무한다. 물질은 스팀 가열되거나 전기적으로 가열된 플레이트로 가열한다. 용매의 증발은 추가로 벨트 상에 위치된 적외선 라디에이터 또는 마이크로웨이브 라디에이터에 의해 추가로 촉진될 수 있다. 벨트 건조는 진공 챔버에서 수행될 수 있다.
트레이 건조에서, 액체 혼합물(또는 임의의 기타 방법으로 예비 건조된 분산액 생성물)을 다수의 트레이에 대해 분포시킨다. 이들을 오븐에 일반적으로 고온 가스, 예를 들어, 공기의 스트림에 위치시킨다. 진공이 추가로 적용될 수 있다.
이어서, 건조된 고체 분산액 생성물을 분쇄하고/하거나 분류할(체질할) 수 있다.
이어서, 건조된 고체 분산액 생성물을 캡슐에 충전시킬 수 있거나 압착시킬 수 있다. 압착은 고체 분산액 생성물을 포함하는 분말 괴상을 고압하에 치밀하게 하여 저다공성 콤팩트, 예를 들어, 정제를 수득하는 공정을 의미한다. 분말 괴상의 압축은 일반적으로 정제 압축기로, 보다 구체적으로 2개의 이동성 펀치 사이의 강철 다이로 수행한다.
유동 조절제, 붕해제, 벌킹제(bulking agent) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제는 바람직하게는 과립을 압착시키는데 사용된다. 붕해제는 위에서 콤팩트의 신속한 붕해를 촉진시키고, 유리된 과립을 서로 개별적으로 유지시킨다. 적합한 붕해제는 가교결합된 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스이다. 적합한 벌킹제는 락토스, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로스(AvicelR), 산화마그네슘, 천연 또는 예비젤라틴화 감자 또는 옥수수 전분, 폴리비닐 알콜로부터 선택된다.
적합한 유동 조절제는 매우 분산된 실리카(AerosilR) 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스로부터 선택된다.
윤활제는 바람직하게는 과립을 압착시키는데 사용된다. 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(예: Mw 1000 내지 6000), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석 등으로부터 선택된다.
각종 기타 첨가제, 예를 들어, 염료, 예를 들어, 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예를 들어, 산화알루미늄 또는 이산화티타늄, 또는 천연 염료; 안정제, 예를 들어, 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 스캐빈저 또는 미생물 공격에 대한 안정제가 사용될 수 있다.
포유동물에 의한 이러한 투여형의 흡수를 촉진시키기 위해, 투여형에 적합한 형태를 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편리하게 팽윤될 수 있는 거대한 정제는 바람직하게는 형태가 원형이기 보다는 신장된다.
정제 상의 피막은 추가로 용이하게 팽윤될 수 있도록 한다. 피막은 또한 맛을 향상시키고, 우아한 외관을 제공한다. 경우에 따라, 피막은 장용피일 수 있다. 피막은 일반적으로 중합성 필름 형성 물질, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름 형성 중합체 이외에, 피막은 추가로 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, TweenR 형태 및 임의로 안료, 예를 들어, 이산화티타늄 또는 산화철을 포함할 수 있다. 피막은 또한 부착방지제로서 활석을 포함할 수 있다. 피막은 일반적으로 투여형의 약 5중량% 미만을 차지한다.
수반되는 도면 및 다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시하기 위해 제공될 것이다.
도 1은 Kollidon-30, Gelucire 44/14 및 Vitamin E-TPGS를 함유하는 부형제 혼합물(도 1, 상부) 및 결정성 ABT-102(도 1, 하부)의 PXRD 패턴을 도시한다.
도 2는 40℃/75% RH에서 4주(상부 2개, 15% 약물 부하) 및 6주(하부 4개, 25% 약물 부하) 동안 저장한 후 분무 건조된 고체 분산액의 PXRD 패턴을 도시한다.
실시예
ABT 102는 미국 일리노이주 소재의 아보트 러보러터리즈(Abbott Laboratories)로부터 입수했다. 기타 활성제는 이하 기술된 바와 같이 제조했다.
A. 활성제의 제조
실시예 1: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 1A: 6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-온
500ml 환저 플라스크에 메탄올(150ml) 중의 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-에탄온(20.0g, 130mmol, Aldrich Chemical), 프로판-2-온(19.0ml, 260mmol) 및 피롤리딘(21.5ml, 260mmol)을 첨가하여 오렌지색 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200ml)에 붓고, 1N HCl(50ml), 포화된 NaHCO3(50ml) 및 염수(5OmL)로 세척한다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 오렌지색 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(14.2g, 73.1mmol, 56%)을 백색 고체로서 제공했다. MS (DCl/NH3) m/z 208 (M+NH4)+.
실시예 1B: (S)-6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-올
메틸 3급-부틸에테르(34mL), (R)-디페닐(피롤리딘-2-일)메탄올(1.10g, 4.35mmol) 및 보란-N,N-디에틸아닐린 착물(18.5mL, 104mmol)의 용액을 45℃로 가열하고, 메틸 3급-부틸에테르(136mL) 중의 실시예 1A(16.9g, 87.0mmol)를 적가 펀넬을 통해 75분 동안 첨가했다. 첨가 후, LCMS는 완료된 반응을 나타냈다. 45℃에서 추가로 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, MeOH(85mL)로 10분 동안 처리하고, 온도를 15℃ 이하(H2 방출)로 유지시킨다. 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 2N HCl(85mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 메틸 3급-부틸에테르(170mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 분배했다. 유기 부분을 2N HCl(85mL) 및 염수(35ml)로 세척했다. 수성 추출물을 메틸 3급-부틸에테르(85ml)로 역추출했다. 합한 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 실시예 1B(17.4g, 89.0mmol)를 제공했다. 분석용 키랄 HPLC(Chiralcel OJ 4.6 x 25mm, 20% 이소프로판올/헥산, 23℃, 0.5mL/min)에 의한 분석은 라세미체 참조(환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 상기한 바와 같이 제조됨)에 대해 99% ee를 나타냈다. MS (DCl/NH3) m/z 197 (M+H)+.
실시예 1C: (R)-6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민
THF(340mL) 중의 실시예 1B(17.1g, 87.0mmol)의 혼합물을 메탄설폰산 무수물(16.7mL, 131mmol)을 첨가하여 -30℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(21.3mL, 122mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가했다(내부 온도: 24℃ 이하). 30분 후, 약 50%의 전환을 LC/MS로 관찰하였고, 따라서 반응 혼합물을 -10℃로 가온시켰다. 20분 후, 반응 혼합물을 0℃로 다시 가온시켰다. 20분 후, 추가의 Ms2O(3.00g, 0.2당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8mL, 0.2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 0℃에서, 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.40mL, 0.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, -30℃로 냉각시키고, 테트라-N-부틸암모늄 아지드(49.5g, 174mmol)로 처리했다. 생성되는 슬러리를 밤새 주위 온도로 서서히 가온시켰다. 14시간 후, 메탄올(85mL)에 이어, 2N NaOH(85mL; 27℃로 약간 발열)를 첨가했다. 반응물을 30분 동안 교반시킨 다음, MTBE(340mL) 및 물(170mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(85mL), 2N HCl(2 x 85mL), 물(85mL) 및 염수(34mL)로 세척했다. 산성 세척물을 MTBE(85mL)로 역추출했다. 합한 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 황색 잔사를 수득했다.
상기 조악한 아지드 생성물을 THF(305mL) 및 물(34mL)에 현탁시키고, 트리페닐포스핀(25.1g, 96.0mmol)으로 처리했다. 황색 용액을 2.5시간 동안 60℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 THF를 제거했다. 디클로로메탄(170mL), 2N HCl(85mL) 및 물(425mL)을 첨가하여 균질한 이상 혼합물을 형성했다. 층을 분배하고, 수성 부분을 디클로로메탄(85mL)으로 세척했다. 2N NaOH(100mL)를 수성 층에 첨가한 다음, 디클로로메탄(5 x 85mL)으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물(12.6g, 64.3mmol, 74%)을 수득했다. 분석용 키랄 HPLC(Chiralcel OJ 4.6 x 25mm, 20% 이소프로판올/헥산, 23℃, 0.5mL/min)는 라세미체 참조 표준에 대해 91% ee를 나타냈다. MS (DCl/NH3) m/z 196 (M+H)+.
실시예 1D: (R)-6-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
실시예 1C(12.6g, 64.3mmol) 및 이소프로판올(126mL)을 50℃로 가열하면서 (R)-(-)-만델산(9.79g, 64.3mmol)을 첨가했다. 43℃에서, 고체를 관찰하고, 50℃ 이하로 계속 가열했다. 혼합물을 50℃에서 10분 동안 숙성시킨 다음, 헥산(126mL)을 50℃에서 45분 동안 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 90분 동안 점차적으로 주위 온도로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 1:1 이소프로폴-헥산으로 세척했다. 고체를 45℃ 오븐에서 밤새 공기 배출로 건조시켜 표제 화합물(17.2g, 49.5mmol, 77%)을 결정성 백색 고체로서 수득했다. 고체는 분석용 키랄 HPLC(Chiralcel OJ 4.6 x 25mm, 20% 이소프로판올/헥산, 0.5mL/min)로 검출가능한 최소 이성체를 갖지 않고, 모액은 목적하는 이성체에 대하여 약 50% ee를 나타냈다.
Figure pct00013
실시예 1E: 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드
1-브로모-3-플루오로벤젠(17.3g, 100mmol)을 -70℃에서 THF 중의 리튬 디이소프로필아미드(0℃에서 헥산 중의 40mL의 2.5 N-부틸리튬을 11.5g의 0.1M 디이소프로필아민에 첨가하여 제조함)의 용액에 5분 동안 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 차갑게 교반시킨 다음, DMF(8mL)를 10분 동안 첨가했다. 혼합물을 추가로 40분 동안 -70℃에서 교반시킨 다음, 아세트산(26g)으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, MTBE(200ml), 물(200ml) 및 4N 염산(150ml)의 혼합물로 옮긴다. 층을 분배하고, 유기 부분을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 제공한다. MS (DCl/NH3) m/z 202 (M+H)+.
실시예 1F: 4-브로모-1-메틸-1H-인다졸
DMSO(3.5mL) 중의 실시예 1E(2.00g, 9.95mmol)의 용액을 메틸하이드라진(98%, 3.20g의 98% 시약, 69.6mmol)에 첨가했다. 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 물(50ml)로 희석했다. 용액을 CH2Cl2(2x 50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물을 제공했다. MS (DCl/NH3) m/z 202 (M+H)+.
실시예 1G: 1-메틸-1H-인다졸-3-아민
톨루엔(10mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(82mg, 2mol%) 및 Xantphos(287mg, 3 mol%)의 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 용액에 톨루엔(30mL) 중의 실시예 1F(3.68g, 17.4mmol) 및 벤조페논 이민(3.00g, 17.4mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 배출시키고, 질소로 2회 퍼징시킨 후, 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 나트륨 3급-부톡사이드(1.90g, 24.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 배출시키고, 질소로 퍼징시켰다. 혼합물을 2시간 동안 80 내지 85℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(30ml)로 희석했다. 층을 분배하고, 수성 층을 추가의 톨루엔(20ml)으로 추출했다. 합한 유기 층을 6N HCl(10mL)로 1시간 동안 교반시킨 다음, 40mL의 물을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 톨루엔 층을 버리고, 수성 층을 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 수성 층을 50% NaOH를 첨가하여 pH 14로 조정하고, 생성되는 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 제공했다. MS (DCl/NH3) m/z 202 (M+H)+.
실시예 1H: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
100mL의 환저 플라스크에 아세토니트릴(15mL) 중의 N,N'-디석시닐 카보네이트(1.38g, 5.38mmol), 피리딘(0.435ml, 5.38mmol) 및 실시예 1G(0.754g, 5.12mmol)를 첨가했다. 갈색 용액을 30분 동안 실온에서 교반시키고, 아세토니트릴(10ml) 중의 실시예 1D(1.00g, 5.12mmol)의 용액에 이어, N,N-디이소프로필에틸아민(2.66ml, 15.4mmol)으로 처리했다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc(200mL)에 붓고, 포화된 NaHCO3(50mL) 및 1N HCl(50ml)로 세척했다. 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.54g, 4.18mmol, 82%)을 회백색 고체로서 제공했다.
Figure pct00014

실시예 2: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸- 4-일우레아
실시예 2A: 4-니트로-1H-인다졸
아세트산(200mL) 중의 2-메틸-3-니트로아닐린(20.0g, 131mmol)을 4℃(기계적 교반)에서 물(50mL) 중의 NaNO2(20.0g, 289mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물(700mL)로 처리하고, 여과했다. 여과된 고체를 진공 오븐에서 10시간 동안 45℃에서 건조시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물을 제공했다.
또는, 기계적 교반기 및 열전쌍이 장착된 4구 5L 자켓팅된 환저 플라스크에 2-메틸-3-니트로아닐린(100g, 658mmol) 및 아세트산(2000ml)을 충전시켰다. 용액을 14℃로 냉각시키고, 한 분획으로 첨가된 물(250mL) 중의 냉각된(약 1℃; 빙수욕) NaNO2(100g, 1450mmol) 용액으로 처리했다. 내부 온도를 5분 동안 14℃에서 28℃로 증가시키고, 이 온도에서 5분 동안 잔류시키고, 점차적으로 15℃로 냉각시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 약 500ml의 용적으로 농축시켰다. 잔사를 주위 온도에서 21시간 동안 물(1800mL)에 재현탁시켰다. 생성되는 오렌지색 고체를 여과하고, 물(3 x 250ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물을 밝은 오렌지색 고체로서 97.0g을 수득했다.
실시예 2B: 메틸 4-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 NaH(300mg, 12.5mmol)를 0℃에서 실시예 2A(1.33g, 10.0mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 메틸 클로로포르메이트(0.90mL)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공했다.
또는, 기계적 교반기, 열전쌍 및 적가 펀넬이 장착된 3구 2L 자켓팅된 플라스크에 실시예 2A(95.2g, 716mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(650ml)를 충전시켰다. 짙은 용액을 10℃로 냉각시키고, DBU(96.0g, 788mmol)를 적가 펀넬을 통해 첨가하여 내부 온도가 15℃를 초과하지 않도록 했다. 혼합물을 10℃로 다시 냉각시킨 후, 메틸 클로로포르메이트(108g, 1430mmol)를 적가 펀넬을 통해 첨가하여 내부 온도가 25℃를 초과하지 않도록 했다. 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물(500mL) 중의 수성 10% 인산칼륨 이산(diacid)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 생성되는 갈색 고체를 여과하고, 반응 혼합물 용기를 물 중의 수성 10% 인산칼륨 이산(2 x 150ml)으로 세정했다. 세정물을 여과기 상의 고체에 첨가했다. 생성되는 고체를 물(2 x 200mL) 중의 수성 10% 인산칼륨 이산 및 물(2 x 200ml)로 세척한 다음, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 122g의 암갈색 고체를 수득했다. 고체를 2시간 동안 이소프로필 아세테이트(2000mL)에 재현탁시켰다. 고체를 여과하고, 새로운 이소프로필 아세테이트(2 x 250ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물(110g, 495mmol)을 담갈색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 222 (M+H)+.
실시예 2C: 메틸 4-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트
실시예 2B(1.66g, 7.50mmol) 및 10% Pd/C를 에탄올(20mL)에서 합하고, 수소 기체(1atm 압력)에 노출시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 증발시켜 표제 화합물(1.22g, 6.35mmol)을 제공했다. MS (DCl/NH3) m/z 192 (M+H)+.
실시예 2D: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
100mL의 환저 플라스크에 아세토니트릴(15mL) 중의 N,N'-디석시닐 카보네이트(1.38g, 5.38mmol), 피리딘(0.435ml, 5.38mmol) 및 실시예 2C(983mg, 5.12mmol)를 첨가했다. 갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 아세토니트릴(10mL) 중의 실시예 1D(1.00g, 5.12mmol)의 용액에 이어, N,N-디이소프로필에틸아민(2.66ml, 15.4mmol)으로 처리했다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(200mL)에 붓고, 포화된 NaHCO3(50mL) 및 1N HCl(50ml)로 세척했다. 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다.
생성되는 잔사를 테트라하이드로푸란(15mL) 및 MeOH(15mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득했다. 이 용액에 5N NaOH(4.8mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200mL)에 붓고, 포화된 중탄산나트륨(50ml)으로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-10% MeOH/CH2Cl2 사용)로 정제하여 표제 화합물(1.1Og, 3.11mmol, 83%)을 백색 무정형 고체로서 제공했다.
Figure pct00015

실시예 3: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
실시예 3A: 8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
에탄올(1L)을 교반 반응기(stirred reactor) 중의 8-아미노-2-나프톨(100g, 610mmol), 라니 니켈(40g, 수 습윤) 및 수산화나트륨(4.00g, 8mol% 수성)에 첨가했다. 반응기를 밀봉하고, 수소로 살포했다. 반응 혼합물을 85℃에서 13시간 동안 교반시킨 다음 100℃에서 추가로 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 생성되는 용액을 Darco G-60(35g)으로 처리하고, 1시간 동안 환류 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고, 추가로 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 셀라이트(350g)를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc(1.5L)로 세척했다. 용매를 진공하에 제거하고, 메틸 3급-부틸 에테르(1L)를 첨가했다. 이를 15분 동안 50℃에서 가열한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거했다. 생성되는 조악한 고체의 약 1/2을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(구배 용출, 2-30% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 37g의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득했다.
Figure pct00016
실시예 3B: (2S)-8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 3A를 이소프로판올에 용해시키고, Chiralpak IC 키랄 HPLC 컬럼(30cm ID x 250cm)에 로딩하고, 25℃에서 20mL/분의 유속으로 32% 이소프로판올/헥산으로 용출시켰다. 초기 용출 피크(체류 시간 = 16분)를 수집하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 99.2% ee 회백색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+.
실시예 3C: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
아세토니트릴(5mL) 중의 디(N-석신이미딜) 카보네이트(703mg, 2.75mmol)의 현탁액에 아세토니트릴(10mL) 및 피리딘(0.222mL, 2.75mmol) 중에 용해된 실시예 3B(427mg, 2.62mmol)를 첨가했다. 반응물을 20분 동안 교반시키고, 그 동안 아세토니트릴(10mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.37mL, 7.85mmol) 중의 실시예 1C(510.6mg, 2.62mmol)를 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc(200mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물(2 x 200mL) 및 염수(200ml)로 세척하고, 분배했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 백색 고체를 용액으로부터 침전시켰다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 연마하고, 여과했다. 고체를 디에틸 에테르로 세정한 다음, 헥산으로 세정하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(737mg, 1.92mmol, 73% 수율)을 베이지색 분말로서 제공했다.
Figure pct00017

실시예 4: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
실시예 4A: (2R)-8-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
실시예 3A를 이소프로판올에 용해시키고, Chiralpak IC 키랄 HPLC 컬럼(30cm ID x 250cm)에 로딩하고, 25℃에서 20mL/분의 유속으로 32% 이소프로판올/헥산으로 용출시켰다. 후자 용출 피크(체류 시간 = 19분)를 수집하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 99.6% ee 회백색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 164 (M+H)+, 181 (M+NH4)+.
실시예 4B: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00018

실시예 5: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
500ml의 환저 플라스크에 아세토니트릴(15mL) 중의 N,N'-디석신이미딜 카보네이트(1.38g, 5.38mmol), 피리딘(0.435ml, 5.38mmol) 및 이소퀴놀린-5-아민(0.738g, 5.12mmol, Acros)을 첨가하여 갈색 용액을 수득했다. 반응물을 30분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 아세토니트릴(10mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.66ml, 154mmol) 중의 실시예 1C(1.00g, 5.12mmol)를 첨가했다. 반응물을 90분 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3(100mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(1.12g, 3.07mmol, 60%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00019

실시예 6: N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
실시예 6A: 6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 사용하고 프로판-2-온을 사이클로부탄온으로 치환하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 207 (M+H)+.
실시예 6B: (E)-6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-온 O-메틸 옥심
500ml 환저 플라스크에 피리딘(150mL) 중의 실시예 6A(19.4g, 94.9mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.53ml, 112mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 54시간 동안 교반시키고, 농축시키고, EtOAc(1L)로 희석하고, 물(400ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성되는 황색 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(21.8g, 94.0mmol, 99%)을 담황색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 224 (M+NH4)+.
실시예 6C: 6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민
실시예 6B(21.8g, 94.0mmol) 및 라니 니켈(5.49g, 수 습윤)을 7M 암모니아(150mL)를 함유하는 EtOH에서 교반시켰다. 반응기를 밀봉하고, 수소로 살포했다. 반응 혼합물을 32℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, EtOAc(250mL)로 희석하고, 셀라이트 패드(50g)를 통해 여과했다. 생성되는 용액을 실리카 겔 플러그(50g)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 표제 화합물(10.8g, 52.1mmol, 56%)을 엷은 오일로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 208 (M+H)+.
실시예 6D: (R)-6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민
실시예 6C를 반-제조용(semi-preparative) 키랄 HPLC(Chiralcel OD 5 x 50cm, 5% 이소프로판올/헥산 + 0.1% 디에틸아민, 23℃, 100mL/min)로 용해시켰다. 2개의 용출 피크 중의 후자(체류 시간 = 26.0분)를 수집하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 라세미체 참조(환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 상기한 바와 같이 제조함)에 대한 99% ee 회백색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 208 (M+H)+.
실시예 6E: (R)-6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민 (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 6D로 치환하여 실시예 1D의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 208 (M+H)+.
실시예 6F: N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 6E로, 실시예 3B를 실시예 4A로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00020

실시예 7: N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 6E로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00021

실시예 8: N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 6E로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00022

실시예 9: N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 6E로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00023

실시예 10: N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
실시예 10A: (S)-6-플루오로스피로[크로만-2,1'-사이클로부탄]-4-아민
실시예 6C를 반-제조용 키랄 HPLC(Chiralcel OD 5 x 50cm, 5% 이소프로판올/헥산 + 0.1% 디에틸아민, 23℃, 100mL/min)로 분리했다. 2개의 용출 피크 중의 전자(체류 시간 = 20.9분)를 수집하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 라세미체 참조(환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 상기한 바와 같이 제조함)에 대해 99% ee 회백색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 208 (M+H)+.
실시예 10B: N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 10A로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00024

실시예 11: N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로 치환하고 실시예 1D를 실시예 10A로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00025

실시예 12: N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 12A: 6-플루오로크로만-4-온
표제 화합물은 프로판-2-온을 파라포름알데히드로 치환하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 183 (M+NH4)+.
실시예 12B: (R)-6-플루오로크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라서 실시예 12A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3+) m/z 168 (M+H)+.
실시예 12C: N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 12B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00026

실시예 13: N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 12B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00027

실시예 14: N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 12B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00028

실시예 15: N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 12B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00029

실시예 16: N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 16A: 6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 230 (M+NH4)+.
실시예 16B: (R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 16A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 214 (M+H)+.
실시예 16C: N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 16B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00030

실시예 17: N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 16B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00031

실시예 18: N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 16B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00032

실시예 19: N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 16B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00033

실시예 20: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
실시예 2OA: 8-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하고, 프로판-2-온을 사용하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 212 (M+NH4)+.
실시예 2OB: (R)-8-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2- 페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 20A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 196 (M+H)+.
실시예 2OC: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 20B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00034

실시예 21: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 20B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00035

실시예 22: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 20B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00036

실시예 23: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
실시예 23A: 7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 212 (M+NH4)+.
실시예 23B: (R)-7-플루오로-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2- 페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 23A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 196 (M+H)+.
실시예 23C: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 23B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00037
실시예 24: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 23B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00038

실시예 25: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시에 20B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00039

실시예 26: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 26A: 2,2-디에틸-6-플루오로크로만-4-온
1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온(30.2g, 196mmol) 및 MeOH(300mL)를 주위 온도에서 교반시키고, 3-펜탄온(41.6ml, 392mmol) 및 피롤리딘(17.8ml, 216mmol)을 첨가했다. 혼합물을 62시간 동안 60℃로 가열하고, 그 시점에 LCMS 분석은 생성물로의 깨끗한 전환을 나타낸다. 반응물을 냉각시키고, MeOH의 최소 용적으로 농축시키고, MTBE(300mL)를 첨가했다. 유기물을 2N HCl(150ml), 염수(60ml), 2N NaOH (150ml) 및 염수(60ml)로 세척했다. 용액을 실리카 겔의 플러그(30g)를 통해 통과시키고, MTBE(150ml)로 세척했다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(38.8g, 175mmol, 89%)을 담갈색 오일로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 240 (M+NH4)+.
실시예 26B: (R)-6-플루오로-2,2-디에틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물을 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 26A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 224 (M+H)+.
실시예 26C: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 26B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00040

실시예 27: N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
실시예 27A: 2,2-디메틸크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하고, 프로판-2-온을 사용하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 194 (M+NH4)+.
실시예 27B: (R)-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 27A로부터 제조했다. MS (APCI) m/z 178 (M+H)+.
실시예 27C: N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 27B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00041

실시예 28: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 26B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00042

실시예 29: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시에 23B로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00043
실시예 30: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 23B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00044

실시예 31: N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 23B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00045

실시예 32: N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 20B로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00046

실시예 33: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 33A: 2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)크로만-4-온
2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤조산(10.0g, 48.5mmol) 및 THF(100mL)의 용액을 5℃ 미만(내부 온도)으로 냉각시키고, 메틸리튬(Et2O 중의 1.6M 용액 95mL, 152mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 20℃ 이하(서서히 첨가, 메탄 생성)로 유지시킨다. 메틸리튬 첨가에 이어, 용액을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 10℃로 재냉각시키고, EtOAc(100mL) 및 2N HCl(100ml)로 조심스럽게 처리한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추가로 희석시킨 다음, 물(100mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 1-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온(10.3g)을 수득했다.
상기로부터 조악한 1-[2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온(9.90g, 48.5mmol)을 메탄올(100mL) 및 아세톤(3.56mL, 48.5mmol)에 용해시키고, 피롤리딘(8.02mL, 97.0mmol)을 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반시키고; LCMS는 반응 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(300mL)로 희석시킨 다음, 물(100mL), 2N HCl(2 x 100mL), 물(50mL), 2N NaOH (2 x 100mL), 물(50mL) 및 염수(20mL)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(8.93g, 36.6mmol, 75%)을 백색 고체로서 수득했다. MS (ESI) m/z 245 (M+H)+.
실시예 33B: (R)-7-(트리플루오로메틸)-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 33A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 246 (M+H)+.
실시예 33C: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 33B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00047

실시예 34: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 33B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00048

실시예 35: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
실시예 35A: 3-메틸-5-니트로이소퀴놀린
진한 황산(35mL) 중의 3-메틸이소퀴놀린(3.00g, 20.9mmol)의 0℃ 용액에 고체 질산칼륨(2.33g, 23.0mmol)을 4분획으로 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 얼음으로 희석했다. 이 혼합물을 50% 수성 NaOH로 염기성화하고(pH 10), CH2Cl2(60ml)로 추출했다. 유기 상을 염수(25ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 휘발물을 진공하에 제거했다. 생성되는 고체를 1:1 EtOAc-헥산으로 연마하고, 여과하고 공기 건조시켜 표제 화합물(1.60 , 8.78mmol, 42%)을 황색 고체로서 제공했다.
Figure pct00049
실시예 35B: 3-메틸이소퀴놀린-5-아민
에탄올(45mL) 및 THF(45mL) 중의 실시예 35A(1.60g, 8.82mmol)의 용액에 10% Pd/C(100mg)를 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 수소 1atm하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 휘발물을 진공하에 증발시켰다. 생성되는 고체를 1:1 CH2Cl2-헥산으로 연마하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(1.31g, 8.29mmol, 94% 수율)을 담녹색 고체로서 제공했다.
Figure pct00050
실시예 35C: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
표제 화합물은 5-아미노이소퀴놀린을 실시예 35B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00051

실시예 36: N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로 치환하고 실시예 1D를 실시예 27B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00052

실시예 37: N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 27B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00053

실시예 38: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아
표제 화합물은 5-아미노이소퀴놀린을 8-아미노이소퀴놀린(Combi-Blocks)으로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00054

실시예 39: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-H-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 39A: 2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)크로만-4-온
이튼 시약(225mL)을 70℃로 가열하고, 3-메틸부트-2-엔산(28.1g, 281mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페놀(25.0g, 140mmol)을 첨가했다. 30분 후, 추가의 3-메틸부트-2-엔산(1당량, 14g)을 첨가하고, 계속 가열했다. 30분 후, 추가의 이튼 시약(150mL)을 첨가하고, 35분 동안 계속 가열했다. 짙은 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 수성 현탁액을 Et2O(300ml)로 추출하고, 유기 부분을 물(75mL) 및 염수(50ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(11.7g, 45.0mmol, 32%)을 백색 고체로서 수득했다. MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
실시예 39B: (R)-7-(트리플루오로메톡시)-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 39A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3+) m/z 262 (M+H)+.
실시예 39C: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]- N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 39B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00055

실시예 40: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 39B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00056

실시예 41: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시에 33B로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00057

실시예 42: N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 42A: 1-(메톡시메톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
디클로로메탄(49mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)페놀(12.0g, 74.0mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(25.9ml, 148mmol) 및 메톡시메틸 클로라이드(8.43ml, 111mmol)를 적가하고 내부 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 주위 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE(250mL)로 희석하고, 2N HCl(2 x 50ml), 물(50ml), 2N NaOH(2 x 30ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물(14.1g, 68.4mmol, 92%)을 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 207 (M+H)+.
실시예 42B: 2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산
THF(68mL) 중의 실시예 42A(14.1g, 68.4mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 30.1mL, 75.0mmol)을 서서히 첨가하고 온도를 0℃에서 유지시켰다. -5 내지 5℃에서 70분 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, CO2 기체를 갈색 슬러리를 통해 버블링시키고, 온도를 -10℃ 이하로 유지시켰다. 반응물은 갈색 슬러리에서 짙은 자주색 용액을 거쳐 황색 용액으로 되었다. 10분 후, 반응 혼합물을 추가로 -20℃로 냉각시키고, 2N HCl(68ml, 140mmol)로 처리했다. 반응 혼합을 촉진시키기 위해, 추가의 진한 HCl(17ml, 4M HCl 총 5당량)을 첨가했다. 30분 후, MTBE(70mL)를 첨가하고, 유기 부분을 2N NaOH(70mL) 및 물(70ml)로 추출했다. 수성 층을 2N HCl(98mL)로 산성화하고, 디클로로메탄(2 x 140ml)으로 추출했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물(14.8g, 71.8mmol, 99%)을 황색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 207 (M+H)+.
실시예 42C: 1-(2-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄온
THF(70mL) 중의 실시예 42B(14.1g, 68.4mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 메틸리튬(Et2O 중의 1.6M 용액 133mL, 212mmol)을 첨가하고, 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다(서서히 첨가, 메탄 생성). 냉각욕을 제거하고, 10분 후, 반응 혼합물을 LCMS로 완료되었다. 반응물을 10℃로 냉각시키고, EtOAc(140mL) 및 2N HCl(140mL)을 첨가했다. 층을 분배하고, 유기 부분을 물(70mL) 및 염수(28ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물(14.0g, 68.6mmol, 99%)을 오렌지색 오일로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 222 (M+NH4)+.
실시예 42D: 2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)크로만-4-온
조악한 실시예 42C(13.9g, 68.4mmol), 메탄올(140ml), 2-프로판온(10.1ml, 137mmol) 및 피롤리딘(6.22mL, 75.0mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc(430mL)를 첨가하고, 용액을 물(140ml), 2N HCl(2 x 70ml), 물(70ml), 2N NaOH(2 x 70ml), 물(70ml) 및 염수(30ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(9.04g, 37.0mmol, 54% 총 수율)을 회백색 고체로서 수득했다. MS (DCl/NH3) m/z 262 (M+NH4)+.
실시예 42E: (R)-8-(트리플루오로메틸)-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2- 페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C, 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 42D로부터 제조했다. MS (DCl/NH3+) m/z 246 (M+H)+.
실시예 42F: N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 42E로 치환하여 실시에 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00058

실시예 43: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 33B로, 이소퀴놀린-5-아민을 8-아미노이소퀴놀린으로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00059

실시예 44: N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 42E로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00060

실시예 45: N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 42E로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00061

실시예 46: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 46A: 2,2-디에틸-7-플루오로크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하여 실시예 26A의 절차에 따라 제조했다. MS (ESI) m/z 240 (M+NH4)+.
실시예 46B: (R)-2,2-디에틸-7-플루오로크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기재된 방법에 따라 실시예 46A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 224 (M+H)+.
실시예 46C: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 46B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00062

실시예 47: N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 42E로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00063

실시예 48: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 46B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00064

실시예 49: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 49A: 2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-[2-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄온(실시예 33A에 기술된 바와 같이 제조됨)으로 치환하여 실시예 26A의 절차에 따라 제조했다. MS (ESI) m/z 273 (M+H)+.
실시예 49B: (R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 49A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 274 (M+H)+.
실시예 49C: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 49B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00065

실시예 50: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 5OA: 2,2-디에틸-8-플루오로크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(3-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하여 실시예 26A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 240 (M+NH4)+.
실시예 5OB: (R)-2,2-디에틸-8-플루오로크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 50A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3+) m/z 224 (M+H)+.
실시예 5OC: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 50B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00066

실시예 51: N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 49B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00067

실시예 52: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 50B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.

실시예 53: N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 33B로 치환하여 실시예 3C에 따라 제조했다.
Figure pct00069
실시예 54: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아
표제 화합물은 실시예 3B를 실시예 4A로, 실시예 1D를 실시예 26B로 치환하여 실시예 3C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00070

실시예 55: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 55A: 1-(메톡시메톡시)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠
표제 화합물은 2-(트리플루오로메틸)페놀을 2-(트리플루오로메톡시)페놀로 치환하여 실시예 42A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 222 (M+H)+.
실시예 55B: 2-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤조산
표제 화합물은 실시예 42A를 실시예 55A로 치환하여 실시예 42B의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 223 (M+H)+.
실시예 55C: 1-(2-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온
표제 화합물은 실시예 42B를 실시예 55B로 치환하여 실시예 42C의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 238 (M+NH4)+.
실시예 55D: 2,2-디에틸-8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-온
표제 화합물은 실시예 42C를 실시예 55C로 치환하고, 2-프로판온을 3-펜탄온으로 치환하여 실시예 42D의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 306 (M+NH4)+.
실시예 55E: (R)-8-(트리플루오로메틸)-2,2-디메틸크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 55D로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 290 (M+H)+.
실시예 55F: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 55E로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00071

실시예 56: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
표제 화합물은 이소퀴놀린-5-아민을 실시예 35B로 치환하고 실시예 1C를 실시예 26B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00072

실시예 57: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 50B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00073

실시예 58: N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아
표제 화합물은 실시예 2C를 사용하고, 실시예 1D를 실시예 26B로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00074

실시예 59: N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아
실시예 59A: 8-(트리플루오로메틸)크로만-4-온
표제 화합물은 2-프로판온을 파라포름알데히드로 치환하여 실시예 42D의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 234 (M+NH4)+.
실시예 59B: (R)-8-(트리플루오로메틸)크로만-4-아민, (R)-2-하이드록시-2-페닐아세트산 염
표제 화합물은 실시예 1B, 실시예 1C, 및 실시예 1D에 기술된 방법에 따라 실시예 59A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 218 (M+H)+.
실시예 59C: N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 59B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00075

실시예 60: N-[(4R)-2,2-디에틸-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 6OA: 2,2-디에틸-6,8-디플루오로크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온으로 치환하여 실시예 26A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 258 (M+NH4)+.
실시예 6OB: (R)-2,2-디에틸-6,8-디플루오로크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 60A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 242 (M+H)+.
실시예 6OC: N-[(4R)-2,2-디에틸-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 60B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00076

실시예 61: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
실시예 61A: 2,2-디프로필-8-플루오로크로만-4-온
표제 화합물은 3-펜탄온을 4-헵탄온으로 치환하여 실시예 26A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 268 (M+NH4)+.
실시예 61B: (R)-6-플루오로-2,2-디프로필크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B 및 실시예 1C에 기술된 방법에 따라 실시예 61A로부터 제조했다. MS (DCl/NH3) m/z 252 (M+H)+.
실시예 61C: N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 61B로 치환하여 실시예 1H의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00077

실시예 62: N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
표제 화합물은 이소퀴놀린-5-아민을 실시예 35B로 치환하고, 실시예 1C를 실시예 50B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00078

실시예 63: N-1H-인다졸-4-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1D를 실시예 59B로 치환하여 실시예 2D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00079

실시예 64: N-이소퀴놀린-5-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아
표제 화합물은 실시예 1C를 실시예 59B로 치환하여 실시예 5의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00080

실시예 65: (R)-1-[6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-일]-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
실시예 65A: 6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-온
표제 화합물은 1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에탄온을 사용하고, 프로판-2-온을 1,3-디플루오로프로판-2-온으로 치환하여 실시예 1A의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl) m/z 248 (M+NH4)+.
실시예 65B: (S)-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-올
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 65A로 치환하여 실시예 1B의 절차에 따라 제조했다. MS (DCl) m/z 232 (M+H)+.
실시예 65C: (R)-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-아민
THF(52mL) 중의 실시예 65B(2.60g, 11.2mmol)의 용액을 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 이 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.51ml, 16.8mmol)에 이어, 디페닐포스포릴 아지드(3.14ml, 14.6mmol)를 첨가하여 온도를 5℃ 이하(발열 없음)로 유지시킨다. 5℃ 이하에서 2시간 후, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 14시간 동안 교반시키고, 이때 LCMS는 완전한 반응을 지시했다. 반응물을 MTBE(70ml)로 희석하고, 2N NaOH(30ml), 염수, 2N HCl(30ml) 및 염수(25ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0%-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-4-아지도-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만(2.34g, 9.10mmol, 81% 수율)을 수득했다.
상기 제조된 (R)-4-아지도-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만 (2.33g, 9.06mmol) 및 용매 MeOH(50mL)를 250mL 스테인레스 스틸 압력병 중의 5% Pd-C(699mg)에 첨가하고, 50℃ 및 30psi에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되었다. MS (DCl) m/z 232 (M+H)+.
실시예 65D: (R)-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-아민, D-타르타르산 염
실시예 65C(2.09g, 9.06mmol)를 MeOH(20mL)에 용해시키고, D-(-)-타르타르산(1.36g, 9.06mmol)을 첨가했다. 어떤 고체도 형성되지 않았고, 따라서 MTBE(40mL)를 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소프로판올(20ml), 및 48시간 동안 계속 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하고, IPA로 세척했다. 생성되는 고체를 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜 실시예 65D(2.94g, 7.71mmol, 85% 수율)를 수득했다. MS (DCl) m/z 232 (M+H)+.
실시예 65E: (R)-1-[6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-일]-3-(3- 메틸이소퀴놀린-5-일)우레아
디클로로메탄(10mL) 중의 3-메틸이소퀴놀린-5-아민(0.498g, 3.15mmol)의 슬러리 및 피리딘(0.255ml, 3.15mmol)을 5℃로 냉각시키고, 페닐 클로로포르메이트(0.395ml, 3.15mmol)를 적가했다. 담황색 슬러리를 5℃에서 교반시켰다. 10분 후, 디이소프로필에틸아민(1.83ml, 10.5mmol) 및 실시예 65D(1.00g, 2.62mmol)를 첨가했다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(25mL)로 희석하고, 2N HCl(2 x 15ml), 염수(20ml), 2N NaOH(2 x 15ml) 및 염수(20ml)로 세척했다. 유기 부분을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0-10% MeOH/DCM에 이어, 50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(758mg, 1.825mmol, 69.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00081

실시예 66: (R)-1-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)-3-[8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-일]우레아
실시예 66A: 1-(프로프-2-이닐옥시)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠
아세토니트릴(120mL) 중의 2-트리플루오로메톡시페놀(10.0g, 56.1mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.31g, 67.4mmol) 및 프로파길 브로마이드(톨루엔 중의 80%, 10.0g, 7.70ml, 67.4mmol)를 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 7일 동안 교반시킨 다음, 물(150mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(300ml)로 추출했다. 유기층을 분리시키고 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 목적하는 생성물(13.05g)을 수득했다.
Figure pct00082
실시예 66B: 1-(3-클로로프로프-2-이닐옥시)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠
아세톤(200mL) 중의 실시예 66A의 생성물(13.0g, 56.1mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(8.99g, 67.3mmol) 및 은 아세테이트(0.936g, 5.61mmol)를 첨가했다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거했다. 잔사를 디에틸 에테르와 물의 혼합물에 용해시키고, 여과하여 은 염을 제거했다. 여액을 디에틸 에테르(300ml)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화된 중탄산나트륨(75mL)으로 세척하고, 농축시켜 추가의 정제 과정 없이 사용되는 표제 화합물(12.85g)을 수득했다.
Figure pct00083
실시예 66C: 8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-온
에틸렌 글리콜(200mL) 중의 실시예 66B의 생성물(12.8g, 51.2mmol) 용액을 6시간 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 16시간 동안 교반시킨 다음, 추가로 3시간 동안 환류 가열했다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 디에틸 에테르(250ml)로 추출했다. 혼합물을 분배시키고, 유기 부분을 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(구배 용출, 0%-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.62g, 3단계에 대해 28%)을 수득했다.
Figure pct00084
실시예 66D: (S)-8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-올
표제 화합물은 실시예 1A를 실시예 66C로 치환하여 실시예 1B의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00085
실시예 66E: (R)-8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-아민
표제 화합물은 실시예 1B를 실시예 66D로 치환하여 실시예 1C의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00086
실시예 66F: (R)-8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-아민, D-타르타르산 염
표제 화합물은 실시예 65C를 실시예 66E로 치환하여 실시예 65D의 절차에 따라 제조했다.
Figure pct00087
실시예 66G: (R)-1-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)-3-[8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-일]우레아
디클로로메탄(6mL) 중의 3-메틸이소퀴놀린-5-아민(0.263g, 1.66mmol) 및 피리딘(0.134ml, 1.66mmol)의 현탁액을 빙욕에서 냉각시켰다. 디클로로메탄(1mL) 중의 페닐 클로로포르메이트(0.260g, 0.209ml, 1.66mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응물을 10분 교반시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.715g, 0.966ml, 5.53mmol)을 첨가했다. 실시예 66G의 생성물(0.530g, 1.38mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 주위 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10ml)으로 희석하고, 1N 수성 수산화나트륨(5mL)을 첨가하고, 침전물을 여과했다. 여액을 추가의 1N NaOH(5mL)로 처리하고, 추가의 침전물을 여과로 수집했다. 고체를 합하고, 물로 연마하고, 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물(298mg, 52%)을 수득했다.
Figure pct00088
기타 화합물은 상기한 바와 유사한 방법론을 사용하여 제조했다. 추가의 화합물은 다음을 포함한다:
N-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
N-1H-인다졸-4-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아; 및
N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아.
B. 고체 분산액 생성물의 제조 및 이의 평가
실시예 1: ABT 102 고체 분산액 생성물의 제조
매트릭스 형성제가 PVP인 고체 분산액 생성물은 다음 프로토콜에 따라 제조한다:
(1) PVP를 에탄올에 용해시킨다. PVP K30은 30%(w/w) 용액을 제조하고, PVP K12는 50%(w/w) 용액을 제조한다.
(2) 60℃ 오븐에서 계면활성제를 용융시키고, 지시된 비로 혼합한다.
(3) PVP 용액을 갈색 유리병(amber glass bottle)에서 칭량한다.
(4) 활성제(ABT 102)를 칭량하고, PVP 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 교반시킨다.
(5) 계면활성제를 첨가하고 혼합한다. 계면활성제가 부분적으로 고화되면, 다시 가온한다.
(6) 용액이 1시간 후에 여전히 혼탁하면, 추가의 에탄올을 첨가하여 균질화시킨다.
매트릭스 형성제가 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)인 고체 분산액 생성물은 다음 프로토콜에 따라 제조한다:
(1) 8.5g의 HP-β-CD를 칭량하여 60g의 에탄올(무수)에 용해시킨다.
(2) 활성제를 칭량하여 (1)에 용해시킨다.
(3) 계면활성제를 용융시키고, (2)에 첨가한다.
(4) 계면활성제가 부분적으로 고화되면, 투명한 용액이 수득될 때까지 다시 가온한다.
분무 건조는 뷔히(Buchi) B-191 랩 규모 분무 건조기를 사용하여 수행했다. 장치는 분무 주기가 시작되기 전에 예열했다. 분무 후, 최종 건조는 냉각 주기를 개시하기 전에 10 내지 20분 동안 수행되었다. 액체 미립화(atomization)를 위해, 2성분 노즐(미립화를 위한 액체 + 공기)을 사용했다.
경구 생체이용률 연구를 위한 프로토콜
생체이용률 평가를 위해, 실시예에서 수득된 고체 분산액 분말을 스크리닝하고, 캡슐에 충전시키거나 정제로 압축시켰다. 각 캡슐은 16.7mg의 ABT 102를 함유하고, 정제는 50mg의 ABT-102를 함유했다.
연구는 무작위 크로스-오버 연구 도안으로 수행했다.
개(비글 개, 혼합 종, 약 10kg으로 칭량됨)는 투여 전에 밤새 금식되었지만, 물은 임의로 허용되었고; 음식은 투여 약 30분 전에 개에게 제공되었다. 25 내지 50mg의 ABT 102에 상응하는 단일 투여량을 각 개에게 투여했다. 투여량은 약 10ml의 물이 따랐다. 혈액 샘플을 투여 전 및 약물 투여 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 및 24시간 후에 각 동물로부터 수득했다. 혈장을 원심분리로 적혈구로부터 분리하고, 분석 때까지 동결시켰다(-20℃). ABT 102의 농도는 액체-액체 추출에 이어 혈장 샘플의 HPLC-MS/MS 정량화에 사용하는 역상 HPLC로 측정했다. 곡선하 면적(AUC)은 연구 동안 트레피조이드 방법(trapezoidal method)으로 계산했다. 각 투여형은 3 내지 6마리의 개를 함유하는 그룹에서 평가했고, 기록된 값은 각 그룹의 개에 대한 평균이다.
상기 상세한 설명 및 동반되는 실시예는 단지 예시용이고 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 규정되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다고 이해된다. 기술된 양태에 대한 각종 변화 및 변형은 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명하다. 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 본 발명의 사용 방법에 관련된 것들을 제한 없이 포함하는 각종 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있다.
Figure pct00089
실시예 2:
상기 실시예 1의 절차에 따라, 56.13중량%의 에탄올, 15.36%의 PVP K30, 3.56%의 Gelucire 44/14, 1.92%의 비타민 E TPGS, 21.94%의 말티톨 및 1.10%의 ABT-102를 함유하는 액체 혼합물을 제조한다.
액체 혼합물을 트윈-드럼 건조기에 공급한다. 이 건조기는 서로 반대 방향으로 회전하는 한쌍의 드럼을 포함한다. 드럼은 열유(thermal oil)를 순환시켜 약 60℃의 온도로 가열한다. 드럼 사이의 공간은 액체 혼합물이 도입되는 액체 풀을 형성한다. 액체 혼합물을 각 드럼의 원주면 위에 살포하고, 두 드럼 사이의 조정가능한 갭은 필름 두께를 조절하는 수단으로서 작용한다. 회전 파트 이동 후, 건조된 물질을 스크래퍼 나이프로 얇은 시트 형태로 제거한다.
건조 드럼은 50mbar의 압력(절대 압력)에서 유지된 진공 챔버에 위치시킨다. 에탄올 증기를 배출하고, 응축시킨다.
실시예 3:
상기 실시예 1의 절차에 따라, ABT-102: Kollidon K30: Gelucire 44/14: 비타민 E TPGS(2.4:33.6:7.8:4.2; 중량%)의 조성을 갖는 분무 건조된 고체 분산액 생성물을 수득했다. 분무 건조된 제형(48.0중량부)을 이소말트(48.0중량부), 에어로실(Aerosil) 200(1.0중량부) 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트(3.0중량부)와 블렌딩했다. 혼합물을 각각 12.5mg의 ABT 102를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키거나 정제로 압축시켰다.
제형을 25mg/개(dog)의 용량으로 투여했다. 각각의 개는 2 x 12.5mg 실험 캡슐제 또는 정제를 수용한다. 결과는 이하 표 2에 제시한다:
Figure pct00090
실시예 4:
상기 실시예 1의 절차에 따라, ABT-102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:비타민 E TPGS(5.02:69.99:16.24:8.75; 중량%)의 조성을 갖는 분무 건조된 고체 분산액 생성물을 수득했다.
연구를 수행하여 래트에게 다수 경구 투여 후 ABT-102 혈장 농도를 조사했다. 이 연구에서, 10, 30 또는 100mg/kg/일 경구 투여량을 연속 8일 동안 1일 1회 투여했다. 화합물을 각 처리 그룹에서 20mL/kg/일 투여 용적에 적합한 농도에서 물 중의 분무 건조된 물질의 현탁액으로서 제조했다.
연구를 스프라그-다울리 래트(투여 그룹 당 3마리 수컷, 3마리 암컷)로 수행했다. 동물은 연구 내내 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 허용되었다. 모 약물의 혈장 농도를 투여 첫날(1일) 및 최종일(8일)에 측정했다. 결과는 이하 표 3에 제시한다.
Figure pct00091
10, 30 또는 100mg/kg 투여후의 피크 혈장 농도는 각각 0.73, 1.39 및 2.13㎍/ml로 평균되고; 연구 말기의 Cmax 값은 1일에 측정된 값에 필적하고, 동일 처리 그룹에서 평균 0.60, 1.32 및 2.61㎍/ml였다. AUC 값은 연구 1일에 평균 9.2, 22.2 및 32.6㎍·hr/ml이었고, 8일에는 7.3, 15 및 36.2㎍·hr/ml로 일정하게 유지되었다.
실시예 5:
상기 실시예 1의 절차에 따라, ABT-102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:비타민 E TPGS(6.0:58.0:23.4:12.6; 중량%)의 조성을 갖는 분무 건조된 고체 분산액 생성물을 수득했다.
연구를 수행하여 분무 건조된 물질의 현탁액으로부터 수득된 ABT-102 생체이용률에 대한 숙성 효과를 평가했다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 물 중에서 교반하여 제조했다(5mg/ml 농도). 이어서, 현탁액을 투여할 때까지 냉장 저장했다. 1, 4 및 7일 동안 숙성된 현탁액은 투여 아침에 새롭게 제조된 현탁액과 비교했다. 숙성된 현탁액 각각은 3마리 래트의 그룹에서 100mg/kg(20mL/kg)의 투여량으로 평가했다. 모두 4개의 시험 제형을 동일 연구에서 평가했다. 모 약물의 혈장 농도를 HPLC-MS/MS로 측정했다.
Figure pct00092
투여 전 1일 동안 또는 4일 동안 숙성된 현탁액으로부터 수득된 피크 혈장 농도 및 AUC 값은 새롭게 제조된 현탁액으로부터 수득된 값에 필적하거나 약간 더 높았다. 그러나, 투여 7일 전에 제조된 현탁액으로부터 수득된 혈장 농도는 새로 제조된 현탁액으로부터 수득된 것보다 약 30% 낮았다. 이 연구로부터의 결과는 매 3일 내지 4일 동안 제조된 현탁액이 래트에게 경구 투여 후 새롭게 제조된 현탁액으로부터 수득된 것에 필적할 만한 혈장 농도를 제공한다는 것을 제시한다.
실시예 6: 물리적 안정성 측정
응력이 가해진 조건에서 저장된 고체 분산액 생성물의 물리적 안정성을 모니터링했다. 경우에 따라, 분말 X-선 회절 패턴(PXRD)을 기록하여 ABT-102의 결정을 검출했다.
PXRD 데이터는 곡선 위치 민감성 검출기 및 평형 빔 광학이 장착된 G3000 회절계(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 수집했다. 회절계는 40kV 및 30mA에서 구리 음극 튜브(1.5kW 미세한 초점)로 작동시켰다. 입사 빔 게르마늄 단색화장치는 단색성 Kα1 방사선을 제공했다. 회절계는 1°간격에서 감쇠된 직접 빔을 사용하여 보정했다. 보정은 규소 분말 라인 위치 참조 표준(NIST 640c)을 사용하여 체크했다. 장치는 심포닉 소프트웨어(Symphonix software)(Inel Corp., Artenay, France)를 사용하여 컴퓨터 조절했고, 데이터는 제이드 소프트웨어(Jade software)(version 6.5, Materials Data, Inc., Livermore, CA)를 사용하여 분석했다. 샘플을 알루미늄 샘플 홀더 상에 부하하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평준화시켰다.
Kollidon-30, Gelucire 44/14 및 비타민 E-TPGS를 함유하는 부형제 혼합물의 PXRD 패턴은 각 성분의 무질서도에 기인하여 완만한 후광(halo)을 나타낸다(도 1, 상부). 결정성 ABT-102는 2.9°/2θ에서 독특하고 강한 회절 피크를 갖는다(도 1, 하부). 이 회절 피크를 사용하여 결정성 ABT-102의 존재를 확인할 수 있다.
각종 약물 부하량(25% 및 15%) 및 중합체를 갖는 ABT-102의 분무 건조된 고체 분산액을 메탄올로부터 제조했다(표 5). 고체가 100℃ 이상으로 가열될 경우, 중량 손실이 0.2% 내지 8.4%(w/w)인 것으로 측정되었다. 중량 손실은 주로 잔류 용매인 메탄올에 기인했다.
Figure pct00093
HPMC-AS = 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트
PVP-VA64 = N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 60/40 중량% 공중합체
Kollidon 29/32 = PVP K29-32
HPMC-E5 = 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 분자량 5,000
HPMC-AS = 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트
고체를 40℃/75% RH(상대 습도) 안정성 챔버에서 저장했다. 도 2는 6주 동안 저장된 실시예 6-1; 6-3; 6-4; 6-2; 및 4주 동안 저장된 실시예 6-5 및 6-6의 PXRD를 (하부로부터 상부로) 도시한다. 각각 6주 및 4주까지 25% 및 15%(w/w) ABT-102를 함유하는 고체 분산액 제형에서 어떤 중요한 결정화도 관찰되지 않았다.
상기 실시예 3에 제시된 바와 같이, 본 발명의 ABT-102 투여형은 25mg 투여량의 ABT-102를 개에게 투여 후, 0.17 내지 0.37㎍/ml의 Cmax 값 및 1.07 내지 2.94㎍.hr/ml의 AUC 값을 제공한다.
ABT-102에 대한 이미 수행된 사람 약동학적 데이터를 기초하여, ABT-102의 약동학이 투여량 비례 노출(Cmax 및 AUC)을 특징으로 한다는 것이 측정되었다. 이 데이터는 액체-액체 제형화를 사용하여 생성되었다. 그러나, 본 발명의 전류 분무 건조된 제형이 또한 사람에게 유사한 약동학적 프로파일을 달성한다는 것이 예상된다.
따라서, 본 발명은 ABT-102 경구 투여형을 예상하고, 여기서 단일 투여량 투여는 환자에게 0.8 내지 2.4ng/ml*mg의 투여량 보정된 Cmax를 갖는 혈장 수준 프로파일을 제공하고, 상기한 투여량 보정된 Cmax는 투여형에서 ABT-102의 mg 수로 나눈 Cmax이다.
본 발명은 추가로 18 내지 35ng.h/ml*mg의 투여량 보정된 AUC∞를 갖는 ABT-102 경구 투여형을 예상하고, 여기서 상기한 투여량 보정된 AUC∞는 단일 투여량 투여 후 투여형에서 ABT-102의 mg 수로 나눈 AUC∞이다.

Claims (40)

  1. a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계,
    b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득하는 단계에 의해 수득된, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 N-아릴 우레아계 활성제인, 고체 분산액 생성물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 상기 용매(들)를 제거하기 전에 상기 액체 혼합물에 첨가되는, 고체 분산액 생성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량 비가 0.01:1 내지 1:3인, 고체 분산액 생성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 질량 비가 0.1:1 내지 1:7인, 고체 분산액 생성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에테르-에스테르, 말토덱스트린, N-비닐 피롤리돈 단독중합체, N-비닐 피롤리돈 공중합체 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 폴리 N-비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방 알콜 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물이 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인, 고체 분산액 생성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르가 폴리알콕실화 글리세라이드인, 고체 분산액 생성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물 및 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비가 0.2:1 내지 1:1의 범위내인, 고체 분산액 생성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인, 고체 분산액 생성물.
    화학식 I
    Figure pct00094

    ---는 부재하거나 단일 결합이고;
    X1은 N 또는 CR1이고;
    X2는 N 또는 CR2이고;
    X3은 N, NR3 또는 CR3이고;
    X4는 결합, N 또는 CR4이고;
    X5는 N 또는 C이고; 단, X1, X2, X3, 및 X4 중의 하나 이상은 N이고;
    Z1은 O, NH 또는 S이고;
    Z2는 결합, NH 또는 O이고;
    Ar1은 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Figure pct00095

    R1, R3, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)알킬카보닐, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬, (ZAZBN)설포닐, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH- 및 (ZAZBN)C(=NH)NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8a는 수소 또는 알킬이고;
    R8b는 부재하거나 수소, 알콕시, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐옥시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 개별적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알키닐, 아릴, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로알콕시, 할로알킬, 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 머캅토알킬, 니트로, (CF3)2(HO)C-, RB(SO)2RAN-, RAO(SO)2-, RBO(SO)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)알킬, (ZAZBN)카보닐, (ZAZBN)카보닐알킬 및 (ZAZBN)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 ZA 및 ZB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 아릴 또는 아릴알킬이고, 단 R9, R10, R11 또는 R12 중의 하나 이상은 수소가 아니거나, R10 및 R11은 이들이 결합된 원자와 함께 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클 환을 형성하고;
    R13은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RA는 수소 또는 알킬이고;
    RB는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; 단, R8b는 X5가 N이면 부재한다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 1-((R)-5-3급-부틸-인단-1-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-우레아(ABT102) 및 이의 염 또는 수화물 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 활성제가
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
    (+) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
    (-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-(3-메틸-5-이소퀴놀리닐)우레아;
    (-) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
    (+) N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
    N-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-5-이소퀴놀리닐우레아;
    메틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아(ABT-102);
    메틸 4-[({[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    메틸 4-[({[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-[(1S)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(1R)-5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    메틸 4-[({[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]아미노}카보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[5-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
    메틸 4-({[(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-(5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)우레아;
    메틸 4-({[(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-(5-헥사하이드로-1H-아제핀-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1R)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(1S)-5-피페리딘-1-일-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]우레아;
    이소프로필 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    이소부틸 4-({[(5-3급-부틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아미노]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4S)-6-플루오로-3,3',4,4'-테트라하이드로-2'H-스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6,8-디플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-7-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-8-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-이소퀴놀린-5-일우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-1H-인다졸-4-일우레아;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
    N-이소퀴놀린-5-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
    5N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-[(4R)-8-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아;
    N-1H-인다졸-4-일-N'-[(4R)-8-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-6-플루오로-2,2-디프로필-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-2,2-디에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7R)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    N-[(4R)-7-클로로-2,2-디에틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일]-N'-[(7S)-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]우레아;
    (R)-1-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)-3-[8-(트리플루오로메톡시)크로만-4-일]우레아;
    (R)-1-[6-플루오로-2,2-비스(플루오로메틸)크로만-4-일]-3-(3-메틸이소퀴놀린-5-일)우레아; 및 이들의 염 또는 수화물 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  19. 제1항의 고체 분산액 생성물을 포함하는 약제학적 투여형(dosage form).
  20. a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계,
    b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제를 용해시켜 매트릭스 형성제 용액을 수득하고, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 상기 용액에 첨가함으로써 상기 액체 혼합물이 제조되는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 액체 혼합물의 건조 물질 함량이 90중량% 이하인, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 용매의 제거가 분무 건조, 드럼 건조, 벨트 건조, 트레이 건조 또는 이들 중의 둘 이상의 조합으로 수행되는, 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 용매가 알칸올, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 에스테르, 에테르 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 고체 분산액 생성물을 압축시켜 정제를 수득함을 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 유동 조절제, 붕해제, 벌킹제(bulking agent) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 압축 전에 첨가되는, 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 고체 분산액 생성물을 캡슐에 충전시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제20항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 상기 용매(들)를 제거하기 전에 상기 액체 혼합물에 첨가되는, 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량 비가 0.01:1 내지 1:3인, 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 질량 비가 0.1:1 내지 1:7인, 방법.
  31. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에테르-에스테르, 말토덱스트린, N-비닐 피롤리돈 단독중합체, N-비닐 피롤리돈 공중합체 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  33. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 폴리 N-비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방 알콜 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함하는, 방법.
  36. 제20항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물이 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르가 폴리알콕실화 글리세라이드인, 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물 및 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비가 0.2:1 내지 1:1의 범위내인, 방법.
KR1020107010874A 2007-10-19 2008-10-17 Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물 KR20100090689A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99961307P 2007-10-19 2007-10-19
US60/999,613 2007-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100090689A true KR20100090689A (ko) 2010-08-16

Family

ID=40089072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010874A KR20100090689A (ko) 2007-10-19 2008-10-17 Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20090143423A1 (ko)
EP (1) EP2197426A2 (ko)
JP (1) JP2011500647A (ko)
KR (1) KR20100090689A (ko)
CN (1) CN101827585A (ko)
AR (1) AR068916A1 (ko)
AU (1) AU2008313620A1 (ko)
BR (1) BRPI0818339A2 (ko)
CA (1) CA2699335A1 (ko)
CL (1) CL2008003092A1 (ko)
CO (1) CO6270303A2 (ko)
CR (1) CR11441A (ko)
DO (1) DOP2010000114A (ko)
EC (1) ECSP10010184A (ko)
GT (1) GT201000095A (ko)
MX (1) MX2010004292A (ko)
PE (1) PE20091041A1 (ko)
RU (1) RU2010119924A (ko)
TW (1) TW200922549A (ko)
UA (1) UA100866C2 (ko)
UY (1) UY31406A1 (ko)
WO (1) WO2009050289A2 (ko)
ZA (1) ZA201002130B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045402A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
TW201020236A (en) * 2008-10-17 2010-06-01 Abbott Lab TRPV1 antagonists
US20100210682A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-19 Abbott Laboratories Repeated Dosing of TRPV1 Antagonists
WO2011032860A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Basf Se Verfahren zur herstellung von zubereitungen von in wasser schwerlöslichen substanzen
CN103260609B (zh) * 2010-12-23 2017-08-11 雅培股份有限两合公司 基于固体分散体的固体延缓制剂
US9757355B2 (en) 2011-01-10 2017-09-12 Celgene Corporation Oral dosage forms of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
UA116237C2 (uk) 2013-03-15 2018-02-26 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Тверда пероральна дозована композиція інгібітору нсv в аморфному стані
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
CN106456567A (zh) 2014-05-20 2017-02-22 Lts勒曼治疗系统股份公司 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法
CN106456566B (zh) * 2014-05-20 2020-06-16 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
WO2017112693A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of anesthesia-induced hypothermia
WO2020092100A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
MX2022002017A (es) 2019-08-23 2022-03-11 Mochida Pharm Co Ltd Metodo para producir derivado de heterociclideno acetamida.
WO2021039023A1 (ja) 2019-08-23 2021-03-04 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362878A (en) * 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
EP0642498A1 (en) * 1992-05-28 1995-03-15 Pfizer Inc. NEW $i(N)-ARYL AND $i(N)-HETEROARYLUREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ACYL COENZYME A:CHOLESTEROL ACYL TRANSFERASE (ACAT)
EP1015046A2 (en) * 1998-07-14 2000-07-05 Em Industries, Inc. Microdisperse drug delivery systems
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US20060089385A1 (en) * 2004-06-08 2006-04-27 Yong Cui Pharmaceutical compositions
EP1796642B1 (en) * 2004-08-27 2008-05-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical compositions in the form of solid dispersions for the treatment of cancer
WO2006113631A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions
KR100715355B1 (ko) * 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
WO2007066189A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
US7745448B2 (en) * 2005-12-28 2010-06-29 Abbott Laboratories Inc. Crystalline N-(4-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-N′-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)urea ethanolate
US8030359B2 (en) * 2006-02-09 2011-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of CETP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR068916A1 (es) 2009-12-16
AU2008313620A1 (en) 2009-04-23
JP2011500647A (ja) 2011-01-06
EP2197426A2 (en) 2010-06-23
WO2009050289A2 (en) 2009-04-23
WO2009050289A3 (en) 2010-03-25
UA100866C2 (ru) 2013-02-11
DOP2010000114A (es) 2010-05-15
BRPI0818339A2 (pt) 2015-04-22
MX2010004292A (es) 2010-08-02
TW200922549A (en) 2009-06-01
CA2699335A1 (en) 2009-04-23
ECSP10010184A (es) 2010-06-29
US20090143423A1 (en) 2009-06-04
UY31406A1 (es) 2009-05-29
CN101827585A (zh) 2010-09-08
RU2010119924A (ru) 2011-11-27
PE20091041A1 (es) 2009-08-22
ZA201002130B (en) 2011-11-30
GT201000095A (es) 2012-04-03
CO6270303A2 (es) 2011-04-20
CR11441A (es) 2010-10-25
CL2008003092A1 (es) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100090689A (ko) Ｎ―아릴 우레아계 화합물을 함유하는 고체 분산액 생성물
AU2019215231B2 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
US11155533B2 (en) Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
JP5524220B2 (ja) 医薬配合物５１４
US20210228489A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
JP7333340B2 (ja) 高い活性薬剤ローディングを有する固体剤形
Vialpando et al. Evaluation of three amorphous drug delivery technologies to improve the oral absorption of flubendazole
CN112353762A (zh) 具有改善的生物利用度的药物组合物
Sun et al. A mesoporous silica based platform to enable tablet formulations of low dose drugs by direct compression
Lu et al. Supersaturated controlled release matrix using amorphous dispersions of glipizide
EP2956121B1 (en) Solid dispersions of low-water solubility actives
KR20100087170A (ko) Ｎ-아릴 우레아계 약물의 고체 분산액 생성물
JP6152519B2 (ja) 水難溶性薬物およびポリマーの医薬複合物
US20150374827A1 (en) Solid dispersions of low-water solubility actives
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CZ2016717A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující stabilní amorfní formu Vemurafenibu
WO2017020878A1 (en) Solid forms of amorphous dolutegravir

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid