KR20100087170A - Ｎ-아릴 우레아계 약물의 고체 분산액 생성물 - Google Patents

Ｎ-아릴 우레아계 약물의 고체 분산액 생성물

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KR20100087170A
KR20100087170A KR1020107010979A KR20107010979A KR20100087170A KR 20100087170 A KR20100087170 A KR 20100087170A KR 1020107010979 A KR1020107010979 A KR 1020107010979A KR 20107010979 A KR20107010979 A KR 20107010979A KR 20100087170 A KR20100087170 A KR 20100087170A
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루돌프 슈뢰더
탄야 하이터만
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애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

하나 이상의 N-아릴 우레아계 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물은, a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고, b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득함으로써 수득된다.

Description

Ｎ-아릴 우레아계 약물의 고체 분산액 생성물{Solid dispersion product of N-aryl urea-based drugs}
다수의 포텐트 약물(potent drug)은 N-아릴 우레아 화합물 또는 관련 구조 형태의 화합물의 부류에 속한다. 불행하게도, 대부분의 N-아릴 우레아계 활성제의 결정성 형태는 수성 액체에서의 불량한 용해도를 특징으로 한다.
수 용해도가 낮은 약물, 예를 들어, 문헌[참조: United States Pharmacopeia (USP) 24 (2000), p. 10]에 따라 "실질적으로 불용성" 또는 "불용성"으로서 분류된 것들, 즉 물 10,000부당 약 1부 미만(약 100㎍/ml 미만)의 용해도를 갖는 것들은 경구 전달용으로 제형화하기에는 아주 어렵다. 기타 문제 중에서, 이러한 약물의 생체이용율은, 경구 경로로 투여될 경우, 매우 낮은 경향이 있다.
수 용해도가 낮은 구체적인 예시적 소분자 약물은 다중 표적화 단백질 티로신 키나제(PTK) 억제제인 화합물 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT-869)이다. 분자량이 375.4g/mol인 이 화합물은 애보트 라보라터리즈(Abbott Laboratories)의 국제 특허 공보 제WO 2004/113304호에 기재되어 있다.
다양한 이유, 예를 들어, 환자 순응성 및 미각 차폐 때문에, 고체 투여형이 액체 투여형에 비해 일반적으로 바람직하다. 그러나, 대부분의 예에서, 약물의 경구 고체 투여형은 약물의 경구 용액보다 낮은 생체이용율을 제공한다.
약제학적 분야에서는 경구 투여용으로 적합한 ABT-869와 같은 수 용해도가 낮은 N-아릴 우레아계 활성제의 신규한 고체 제형이 여전히 필요하다. 보다 특히 및 제한 없이, 다음 특징, 장점 또는 이점 중의 하나 이상을 갖는 상기한 제형이 필요하다: 약물의 허용가능한 고농도 및 경구 투여될 경우 허용되는 생체이용율.
본 발명은
a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고,
b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득함으로써 수득되는, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 수불용성 또는 불량한 수용성(또는 "소수성" 또는 "친유성") 화합물에 유용하다. 화합물은 25℃에서의 이들의 수 용해도가 1g/100ml 미만, 특히 0.1g/100ml 미만일 경우, 수 불용성 또는 불량한 수용성인 것으로 간주된다.
본 발명의 투여형에서, 활성제는 고체 분산액으로서 또는, 바람직하게는 고체 용액으로서 존재한다. 용어 "고체 분산액"은 2개 이상의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조적으로)의 시스템을 규정하고, 여기서, 한 성분은 기타 성분 또는 성분들 전반에 균일하게 분산된다. 예를 들어, 활성제 또는 활성제의 배합물은 매트릭스 형성제(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스에 분산된다. 용어 "고체 분산액"은 다른 상에 분산된 한 상의, 통상적으로 직경 1㎛ 미만인 소립자를 갖는, 시스템을 포함한다. 상기한 성분의 분산액이, 시스템이 (열역학적으로 규정된) 한 상 전반에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질하거나 한 상으로 이루어지도록 존재하면, 이러한 고체 분산액은 "고체 용액" 또는 "유리질 용액(glassy solution)"이라고 칭명된다. 유리질 용액은 용질이 유리질 용매에 용해된 균질한 유리질 시스템이다. 유리질 용액 및 고체 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이들 시스템은 열 분석(DSC) 또는 X-선 회절 분석(WAXS)으로 입증된 바와 같이, 상당량의 활성제를 이들의 결정성 또는 미세결정성 상태로 함유하지 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 하나 이상의 충전제를 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 첨가한다. 충전제를 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 도입하면 수득된 고체 분산액 생성물의 취성이 증가한다고 밝혀졌다. 이는 고체 분산액 생성물이 직접 정제 제조 공정에 적용될 수 있게 한다.
바람직하게는, 충전제는 본질적으로 액체 혼합물에 불용성이다.
충전제의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 충전제는 적합하게는 무기 미립자 물질, 예를 들어, 실리카, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이산화티탄; 천연 및 예비-젤라틴화 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 곡물 전분, 감자 전분 등으로부터 선택될 수 있다.
그러나, 충전제는 바람직하게는 수용성이다. 그 목적에 유용한 충전제는 당, 예를 들어, 락토스, 수크로스; 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨; 또는 당 알콜 유도체로부터 선택될 수 있다.
활성제, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 상대량은 다음 고려되어야 할 조건으로부터 선택된다: (1) 본질적으로 모든 활성제는 매트릭스 형성제(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스 전반에 걸쳐 균일하게 분산되어야 한다. (2) 매트릭스는 충분한 기계적 무결성(mechanical integrity) 및 안정성을 가져야 한다; 특히 매트릭스는 냉간 유동을 나타내지 않아야 한다. 일반적으로, 활성제 및 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량비는 0.01:1 내지 1:3, 바람직하게는 0.05:1 내지 0.2:1이고; 일반적으로 활성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)의 질량비는 0.1:1 내지 1:7, 바람직하게는 1:4 내지 1:6.5이다.
일반적으로, 고체 분산액 생성물은 상기한 하나 이상의 약제학적 활성제 약 1 내지 30중량%, 바람직하게는 약 4 내지 15중량%, 상기한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제 약 15 내지 70중량%, 바람직하게는 약 20 내지 55중량%, 상기한 하나 이상의 계면활성제 약 2 내지 70중량%, 바람직하게는 약 5 내지 55중량% 및 첨가제, 예를 들어, 충전제 약 0 내지 80중량%, 바람직하게는 약 0 내지 60중량%를 포함한다.
매트릭스 형성제는 활성제를 매립시키고/시키거나 활성제를 적하하고, 본질적으로 무정형 상태의 활성제를 안정화시킬 수 있는 제제일 수 있다. 매트릭스 형성제의 혼합물은 물론 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제는 적합하게는 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위한 사이클로덱스트린은 사이클릭 올리고- 또는 폴리사카라이드, 예를 들어, 소위 사이클로아밀로스 또는 사이클로글루칸, 및, 예를 들어, 문헌[참조: Angew. Chem. 92 (1980) p. 343 또는 F. Vogtle, Supramolekulare Chemie, 2nd Edition, (1992)]에 기술된 유사한 사이클릭 탄수화물이다. 특히 호스트-게스트 시스템 면에서 활성제 분자와의 상호작용에 적합한 구조를 갖는 사이클로덱스트린이 적합하고 바람직하다. 특히 적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ- 또는 δ-사이클로덱스트린으로 칭명되는 6, 7, 8 또는 9α-1,4-글리코사이드로 결합된 글루코스 단위로 이루어진 것들이다. 사이들로덱스트린에 유사하고 다수의 글루코스 또는 유사한 당으로 이루어진 고급 구조가 또한 가능하고 적합하다.
개질된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 알킬렌 옥사이드, 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 에피할로하이드린, 이소시아네이트 또는 할로겐화 카복실산과 반응시켜 제조할 수 있는 생성물이 또한 사이클로덱스트린으로서 적합하다. 따라서, 적합한 예는 사이클로덱스트린과 알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 스티렌 옥사이드와의 반응 생성물이다. 이러한 방식으로 형성된 사이클로덱스트린 폴리에테르 중의 하나, 하나 이상 또는 모든 하이드록실 그룹은 치환될 수 있다. 치환 정도 또는 폴리에테르 단위의 쇄 길이에 따라, 평균 몰 치환도(즉 1mol의 사이클로덱스트린이 반응하는 알킬렌 옥사이드의 mol 수)는 일반적으로 3 내지 20,000이지만, 원칙적으로 상한치가 없다. 특히 적합한 예는 알킬화제, 예를 들어, C1-C22-알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 이소프로필 클로라이드, n-부틸 클로라이드, 이소부틸 클로라이드, 벤질 클로라이드, 라우릴 클로라이드, 스테아릴 클로라이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-부틸 브로마이드 및 디알킬 설페이트, 예를 들어, 디메틸 설페이트 또는 디에틸 설페이트와 사이클로덱스트린과의 반응 생성물이다. 알킬화제와의 반응으로 하나, 하나 이상 또는 모든 하이드록실 그룹이 알킬 에테르 그룹으로 치환된 사이클로덱스트린 에테르를 유도한다. 글루코스 단위로 이루어진 사이클로덱스트린의 경우, 글루코스 단위당 평균 에테르화도는 일반적으로 0.5 내지 3의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 2.5의 범위, 특히 바람직하게는 1 내지 2의 범위내이다. 평균 에테르화도가 1.5 내지 2.2인 메틸화, 에틸화 또는 프로필화 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린이 특히 바람직하다. 사이클로덱스트린을 산 클로라이드, 예를 들어, 카보닐 또는 설포닐 클로라이드와 반응시켜 수득가능한 사이클로덱스트린 에스테르가 또한 적합하다. 카보닐 클로라이드, 예를 들어, 아세틸 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드가 특히 적합하다.
중합체 개질된 사이클로덱스트린, 즉 중합체의 주쇄에 도입된 사이클로덱스트린 및/또는 중합체의 측쇄에 부착되거나 중합체의 자체 측쇄인 사이클로덱스트린이 또한 적합하다. 사이클로덱스트린 단위가 중합체의 주쇄에 배열된 중합체 개질된 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 문헌[참조: Helv. Chim. Acta, Vol. 48, (1965), p. 1225]에 기술된 바와 같이, 사이클로덱스트린을 적합한 커플링 또는 가교결합 시약과 또는 이들의 존재하에 반응시켜 수득할 수 있다. 사이클로덱스트린 단위가 측쇄 성분이거나 측쇄로서 작용하는 중합체 개질된 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 사이클로덱스트린 (메트)아크릴레이트를 기타 에틸렌계 불포화 단량체의 존재하에 중합시키거나 유리 하이드록실 그룹, 예를 들어, 폴리비닐 알콜을 갖는 중합체 상에서 사이클로덱스트린 (메트)아크릴레이트의 유리 라디칼 그래프팅으로 기타 공단량체와 중합되는 중합가능한 그룹으로 개질된 사이클로덱스트린으로 수득할 수 있다. 중합체의 측쇄 그룹 상 또는 측쇄 그룹으로서 사이클로덱스트린 단위로 중합체 개질된 사이클로덱스트린을 제조할 다른 가능성은 사이클로덱스트린, 탈양성자된 사이클로덱스트린 또는 이들의 알칼리 금속 염을 보충성 반응성 그룹, 예를 들어, 무수물, 이소시아네이트, 산 할라이드 또는 에폭시 그룹 또는 할로겐을 갖는 중합체와 반응시키는 것이다.
바람직한 사이클로덱스트린은 하이드록시알킬-사이클로덱스트린, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
적합한 지질은 왁스, 트리-, 디- 및 모노글리세라이드 및 인지질로부터 선택될 수 있다.
바람직한 매트릭스 형성제는 약제학적으로 허용되는 중합체이다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 수용성 중합체, 수분산성 중합체 또는 수 팽윤성 중합체 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 중합체는, 이들이 물 중의 투명한 균질한 용액을 형성할 경우, 수용성으로 간주된다. 20℃에서 2%(w/v)에서 수용액에 용해될 경우, 수용성 중합체는 바람직하게는 1 내지 5000mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 5 내지 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 수분산성 중합체는, 물과 접촉시, 투명한 용액보다는 콜로이드성 분산액을 형성하는 것들이다. 물 또는 수용액과 접촉시, 수-팽윤성 중합체는 통상적으로 고무상 겔을 형성한다. 수용성 중합체가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 중합체의 Tg는 40℃ 이상, 바람직하게는 +50℃ 이상, 가장 바람직하게는 80 내지 180℃이다. "Tg"는 유리 전이 온도를 의미한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌[참조: "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992]에 기술되어 있다. Tg 값은 중합체를 구성하는 각각의 개별적 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값의 칭량된 합: Tg = ∑WiXi로서 계산되고, 여기서, W는 유기 중합체 중의 단량체 i의 중량%이고, X는 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값이다. 단독중합체에 대한 Tg 값은 문헌[참조: "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup 및 E. H. Immergut, Editors, published by John Wiley &Sons, Inc., 1975]으로부터 얻을 수 있다.
고체 분산액 생성물에 함유된 각종 첨가제 또는 심지어 활성 성분(들) 자체는 중합체에 가소화 효과를 발휘할 수 있고, 따라서 중합체의 Tg를 저하시켜 최종 고체 분산액 생성물이 이의 제조용으로 사용된 출발 중합체보다 다소 낮은 Tg를 갖도록 할 수 있다. 일반적으로, 최종 고체 분산액 생성물의 Tg는 10℃ 이상, 바람직하게는 15℃ 이상, 보다 바람직하게는 20℃ 이상, 가장 바람직하게는 30℃ 이상이다.
예를 들어, 바람직한 약제학적으로 허용되는 중합체는
N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체,
셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트;
고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜-그래프트 공중합체(독일 루트비히샤펜 소재의 바스프 아게(BASF AG)로부터 KollicoatR IR로서 시판됨);
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트),
폴리아크릴아미드,
비닐 아세테이트 중합체, 예를 들어, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한, 부분 비누화된 "폴리비닐 알콜"로서 칭명됨),
폴리비닐 알콜,
올리고- 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검 또는 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 특히 바람직한 중합체는 공중합체의 60중량%인 N-비닐 피롤리돈 및 공중합체의 40중량%인 비닐 아세테이트의 공중합체이다.
적합하게 사용될 수 있는 추가의 중합체는 PVP 및 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함하는 KollidonR SR(독일 루트비히샤펜 소재의 바스프 아게로부터 시판됨)이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 의미한다. 계면활성제는 투여형으로부터 방출된 활성제의 순간 유화를 유효하게 하고/하거나 위장관의 수성 유체에서 활성 성분의 침전을 방지할 수 있다. 단일 계면활성제 및 계면활성제의 배합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 양태에 따라, 고체 분산액 생성물은 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함한다.
바람직한 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리알콕실화 글리세라이드, 폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르, 지방 알콜의 폴리알콕실화 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 이들 화합물 중의 지방산 쇄는 통상적으로 8 내지 22개의 탄소원자를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드 블록은 분자당 평균 4 내지 50개의 알킬렌 옥사이드 단위, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.
적합한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SpanR 60), 소르비탄 모노올레에이트(SpanR 80), 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트이다.
적합한 폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(TweenR 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트(TweenR 65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트(TweenR 85), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노올레이트이다.
적합한 폴리알콕실화 글리세라이드는, 예를 들어, 천연 또는 수소화 글리세라이드의 알콕실화 또는 폴리알킬렌 글리콜에 의한 천연 또는 수소화 글리세라이드의 에스테르교환으로 수득된다. 시판되는 예는 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레에이트 35, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리하이드록시스테아레이트 40 (CremophorR RH40, BASF AG) 및 게트포쎄(Gattefosse)로부터의 독점 상표 GelucireR 및 LabrafilR, 예를 들어, GelucireR 44/14(수소화 팜 핵유와 PEG 1500의 에스테르교환에 의해 제조된 라우로일 마크로골 32 글리세라이드), GelucireR 50/13(수소화 팜 핵유와 PEG 1500의 에스테르교환에 의해 제조된 스테아로일 마크로골 32 글리세라이드) 또는 Labrafil M1944 CS(살구씨 오일과 PEG 300의 에스테르교환에 의해 제조된 올레오일 마크로골 6 글리세라이드)하에 수득가능한 것들과 같은 폴리알콕실화 글리세라이드이다.
폴리알킬렌 글리콜의 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어, PEG 660 하이드록시-스테아르산(30mol%의 에틸렌 글리콜을 갖는 12-하이드록시스테아르산(70mol%)의 폴리글리콜 에스테르)이다.
적합한 지방 알콜의 폴리알콕실화 에테르는, 예를 들어, PEG (2) 스테아릴 에테르(BrijR 72), 마크로골 6 세틸스테아릴 에테르 또는 마크로골 25 세틸스테아릴 에테르이다.
일반적으로, 토코페릴 화합물은 이하 화학식에 상응한다.
Figure pct00001
상기 식에서,
Z는 연결 그룹이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
n은 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다. 통상적으로, Z는 지방족 이염기성 산, 예를 들어, 글루타르산, 석신산 또는 아디프산의 잔기이다. 바람직하게는, R1 및 R2는 둘 다 수소이다.
바람직한 토코페릴 화합물은 통상 비타민 E TPGS로서 약칭되는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이다. 비타민 E TPGS는 d-α-토코페릴 산 석시네이트를 폴리에틸렌 글리콜 1000으로 에스테르화하여 제조된 천연 비타민 E의 수용성 형태이다. 비타민 E TPGS는 미국 테네시주 킹스포츠 소재의 이스트만 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Company)로부터 시판되고, 미국 약전(NF)에 나열된다.
소정의 HLB(친수성 친유성 균형) 값을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제들의 배합물이 기타 가용화제에 비해 바람직하다고 밝혀졌다.
HLB 시스템(참조: Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))은 수치 값이 계면활성제에 기인한다고 간주하고, 친지성 물질은 낮은 HLB 값을 수용하고, 친수성 물질은 높은 HLB 값을 수용한다.
바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함한다.
HLB 값이 10 이상인 가용화제는 GelucireR 44/14(HLB 14), CremophorR RH40(HLB 13), TweenR 65(HLB 10.5), TweenR 85(HLB 11)로부터 선택될 수 있다. 바람직한 고 HLB 안정화제는 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 토코페릴 화합물이다.
바람직한 양태에서, (i) 폴리알킬렌글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물, 바람직하게는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는 가용화제의 배합물이 사용된다. 토코페릴 화합물은 바람직하게는 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이다. 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르는 바람직하게는 폴리알콕실화 글리세라이드이다. 토코페릴 화합물 및 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비는 바람직하게는 0.2:1 내지 1:1의 범위내이다.
한 양태에서, 활성제는 N-아릴 우레아계 활성제이다. N-아릴 우레아계 활성제는 하나 또는 둘 다의 질소원자가 아릴 그룹으로 치환된 이들의 분자 구조에 하나 이상의 우레아 잔기를 포함하고 국소적 생리학적 효과를 발휘하는 생물학적 활성 화합물 및 경구 투여후 전신 효과를 발휘하는 생물학적 활성 화합물이다. 아릴 그룹은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 융합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹일 수 있다. 질소원자로의 결합은 일반적으로 아릴 그룹의 탄소원자를 통해서이다. 융합된 방향족 그룹은 방향족 또는 비방향족 탄소원자를 통해 질소원자에 결합될 수 있다. 아릴 그룹은 물론 추가의 치환체로 치환될 수 있다.
일반적으로, N-아릴 우레아계 활성제는 다음 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00002
상기 식에서,
G1 및 G2는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐, 벤조사이클로헵테닐, 인다닐및 인데닐로부터 선택되는 카보사이클릭 환;
벤족사지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 퀴날디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 푸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 인다졸릴, 이미다조-피리디닐, 피라졸로-피리디닐, 피라졸로-피리미디닐, 피롤로-피리미디닐, 피롤로-피리디닐, 피리도-피라지닐, 피리도-피리미디닐, 피리도-옥사지닐, 피리도-티아지닐, 피리도-옥사졸릴, 피리도-티옥사졸릴, 피리미도-피리미딘, 프테리디닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐로부터 선택되는 환 시스템이고;
여기서, G1 또는 G2 또는 이들 둘 다는 C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 아실, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알콕시, 할로겐, C1 -6 측쇄 또는 직쇄 알킬옥시카보닐, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1 -4 알킬)아미노, 모노- 또는 디-(C1 -4 알킬)아미노-SO2, 시아노, 니트로 또는 H2NSO2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
Z는 1,4-페닐렌이고,
n은 0 또는 1이다.
한 양태에서, 활성제는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염이다.
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
A는 인돌릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)알키닐, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시 및 LR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, R3, R4 및 R5 중의 적어도 둘은 LR6이 아니고;
L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각 그룹은 이의 왼쪽 말단이 A에 결합되도록 표기된 것이고;
R6은 수소, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 1,3-벤조디옥솔릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1,3-벤조디옥솔릴은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 양태에서, 활성제는 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염이다.
화학식 II
Figure pct00004
상기 화학식 II에서,
X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각 그룹은 이의 왼쪽 말단이, R3 및 R4로 치환된 환에 결합되도록 표기된 것이고;
R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, A, R1, R2, R3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, A, R1, R2, R3, R4 및 R5가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 1,3-벤조디옥솔릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 사이클로펜틸이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 사이클로펜틸이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 사이클로알킬이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 사이클로펜틸인 사이클로알킬이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 O이고; R5가 LR6이고; R6이 티에닐인 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 S이고; R5가 LR6이고; R6이 티에닐인 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R7, R8 및 R9가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알킬 및 (NRaRb)카보닐알케닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 A가 페닐이고; X가 NR9이고; R5가 LR6이고; R6이 티에닐인 헤테로사이클릴이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1 및 R2가 수소 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 상기 치료의 필요성이 인지된 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 상기 치료의 필요성이 인지된 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 L이 CH2C(O)NR7이고; X, R1, R2, R3, R4, R7, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 CH2C(O)NR7이고; R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 CH2C(O)NR7이고; R1, R2, R3, R4, R7, R9, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 CH2C(O)NR7이고; R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 CH2C(O)NR7이고; R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 CH2C(O)NR7이고; R1, R2, R3, R4 및 R7이 수소이고; R9가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L, R1, R2, R3, R4, R9, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 나머지가 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 나머지가 하이드록시, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4 중의 하나가 수소이고, 나머지가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7, R8 및 R9가 수소이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고; R9가 알킬이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고; R9가 알킬이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R7 및 R8이 수소이고; R9가 알킬이고; R4가 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고, 나머지가 할로이고; R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 할로이고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소이고, R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 헤테로사이클릴알콕시이고; R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소이고, R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 헤테로사이클릴알콕시이고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고, L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고, m 및 n이 0이고, R7 및 R8이 수소이고, R9가 수소이고, R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 헤테로사이클릴알콕시이고, 여기서, 헤테로사이클릴은 모르폴리닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 옥소로 임의로 치환된 피롤리디닐 및 3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐(여기서, 아릴은 페닐이다), 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐(여기서, 헤테로사이클릴은 티에닐이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴옥시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 아릴옥시알킬이고, 여기서, 아릴은 할로로 임의로 치환된 페닐이고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 피리디닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 피페라지닐은 알킬로 임의로 치환되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 헤테로사이클릴옥시알킬이고, 여기서, 헤테로사이클릴은 피리디닐이고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2 중의 하나가 수소이고 나머지가 알콕시, 알콕시알콕시 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3 및 R4가 수소, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3 및 R4 중의 하나가 수소이고 나머지가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3 및 R4 중의 하나가 수소이고 나머지가 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3 및 R4가 수소이고; R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3 및 R4가 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 NR9이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R7 및 R8이 수소이고; R9가 수소이고; R1 및 R2가 수소이고; R3 및 R4가 알킬이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Rc 및 Rd가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; X, L, Ra, Rb, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1이 헤테로사이클릴알콕시이고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1이 헤테로사이클릴알콕시이고, 여기서, 헤테로사이클릴은 모르폴리닐이고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 O이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1이 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m, n, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R10 및 R11이 화학식 II에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1, R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1이 헤테로사이클릴알콕시이고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1은 헤테로사이클릴알콕시이고, 여기서, 헤테로사이클릴은 모르폴리닐이고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 X가 S이고; L이 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n이고; m 및 n이 0이고; R1이 알콕시, 알킬, 할로 및 할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2, R3, R4, R7 및 R8이 수소이고; R10 및 R11이 수소, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRaRb 및 아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴옥시는 페녹시이고; Ra 및 Rb가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 상기 치료의 필요성이 인지된 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염을 상기 치료의 필요성이 인지된 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 다음 용어는 지시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 또다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 그룹을 의미한다. 본 발명의 바람직한 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 3이다. 가장 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 그룹, 또는 하나 이상의 융합 환이 페닐 그룹인 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템을 의미한다. 바이사이클릭 융합 환 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 페닐 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 또는 또다른 페닐 그룹으로 예시된다. 트리사이클릭 융합 환 시스템은 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 바이사이클릭 융합된 환 시스템, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 또는 또하나의 페닐 그룹으로 예시된다. 아릴 그룹은 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 제2 아릴 그룹, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 제2 아릴 그룹, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴옥시의 아릴 파트, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 파트는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴옥시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소원자 및 1 내지 3개의 환을 갖는 비방향족 사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기서, 각 5원 환은 하나의 이중 결합을 갖고, 각 6원 환은 하나 또는 두 개의 이중 결합을 갖고, 각 7원 및 8원 환은 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 9원 내지 10원 환은 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로헥세닐, 옥타하이드로나프탈레닐 및 노르보르닐레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[3.1.1]헵틸 및 아다만틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 할로알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 할로알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 환이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 환인 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3원 또는 4원 환, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 환으로 예시된다. 3원 및 4원 환은 이중 결합을 갖지 않고, 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6원 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 대표적인 모노사이클릭 환 시스템의 예는 아제티딘, 아제핀, 아지리딘, 디아제핀, 1,3-디옥솔란, 디옥산, 디티안, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥사디아졸, 옥사디아졸린, 옥사디아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라진, 테트라졸, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오펜, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폰, 티오피란, 트리아진, 트리아졸 및 트리티안을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 환 시스템은 페닐 환에 융합된 상기한 모노사이클릭 환 시스템, 본원에 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 또는 또다른 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환 시스템으로 예시된다. 대표적인 바이사이클릭 환 시스템의 예는 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티오피란, 벤조디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 신놀린, 디하이드로벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 나프티리딘, 이소벤조푸란, 이소벤조티오펜, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 피라노피리딘, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린 및 티오피라노피리딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 환 시스템은 페닐 환에 융합된 상기 바이사이클릭 환 시스템, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹, 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 또는 또다른 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환 시스템으로 예시된다. 대표적인 트리사이클릭 환 시스템의 예는 아크리딘, 카바졸, 카볼린, 디벤조푸란, 디벤조티오펜, 나프토푸란, 나프토티오펜, 옥산트렌, 페나진, 페녹사틴, 페녹사진, 페노티아진, 티안트렌, 티오크산텐 및 크산텐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 그룹은 당해 그룹에서 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합될 수 있다.
본 발명의 헤테로사이클릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd, (NRcRd)알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴옥시의 아릴 파트, 제2 헤테로사이클릴 그룹 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 파트는 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 그룹으로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알케닐"은 하나 이상의 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴옥시알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 하이드록시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "-NRaRb"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Ra 및 Rb를 의미한다. Ra 및 Rb는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴, 아릴알킬 및 아릴카보닐의 아릴 파트, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐의 헤테로사이클릴 파트는 알케닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알케닐"은 하나 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 -NRaRb 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알킬"은 하나 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)알키닐"은 하나 이상의 -NRaRb 그룹으로 치환된 알키닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 (NRaRb) 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)카보닐알케닐"은 하나 이상의 (NRaRb)카보닐 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(NRaRb)카보닐알킬"은 하나 이상의 (NRaRb)카보닐 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "-NRcRd"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Rc 및 Rd를 의미한다. Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 아릴, 아릴알킬의 아릴 파트, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 파트는 알케닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 추가로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)알킬"은 하나 이상의 -NRcRd 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2를 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료학적으로 허용되는 염"은 수용성 또는 유용성 또는 분산가능하고 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 질환 치료에 적합하고, 합당한 이익/위험 비로 적합하고 이들의 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 의미한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 -NRaRb 그룹을 적합한 산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 중의 -NRaRb 그룹은 메틸, 에텔, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4급화될 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 프로드럭으로서 존재할 수 있다. 용어 "치료학적으로 허용되는 프로드럭"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험비로 적합하고, 이들의 의도된 용도에 유효한 프로드럭 또는 쯔비터이온을 의미한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들어, 혈액 중에서의 가수분해로 화학식 I 또는 II의 모 화합물로 신속하게 생체내 변환되는 화합물을 의미한다.
대표적인 화학식 I 및 II의 화합물은 다음과 같다:
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메톡시페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(디메틸아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-페닐아세트아미드;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-클로로페닐)아세트아미드;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)아세트아미드;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
(2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드
(2E)-3-{3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}-N,N-디메틸아크릴아미드;
(2E)-3-(3-아미노-4-4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-페닐-1H-인다졸-7-일)-N,N-디메틸아크릴아미드;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
2-[4-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N-(3-메틸페닐)아세트아미드;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-메틸페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-페녹시페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(4-모르폴리닐메틸)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1,2-벤즈이속사졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(2-메톡시에톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(메톡시메톡시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-하이드록시-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-페닐우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-에틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-플루오로-6-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-6-[(디에틸아미노)메틸]-7-플루오로-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(3-피리디닐옥시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-6-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-4-브로모-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
4-(1H-인돌-5-일)-1H-인다졸-3-아민;
N-{4-[3-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2,6-디메틸페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-하이드록시페닐)우레아;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드;
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}메탄설폰아미드;
N-[3-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-2-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(5-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-페닐우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
N-{2-[(3-아미노-4-{4-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]페닐}-1H-인다졸-7-일)옥시]에틸}벤젠설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]벤젠설폰아미드;
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(이소프로필아미노)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(4-클로로페녹시)메틸]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
4-(1H-인돌-5-일)-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-3-아민;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(1H-피롤-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드;
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]티오펜-2-설폰아미드;
N-(2-{[3-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)티오펜-2-설폰아미드
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-3-플루오로페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-시아노페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-니트로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-메톡시-페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-1,3-벤조디옥솔-5-일우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-(트리플루오로메톡시)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시-페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디플루오로페닐)-우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)-우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)-우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸-페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(디메틸아미노)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-1,3-벤조디옥솔-5-일우레아
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸-페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-에틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-(트리플루오로-메톡시)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메톡시페닐)-우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3,5-비스(트리플루오로-메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메틸-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-메톡시-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-4-일]페닐}-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3,5-디메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-플루오로페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}-2-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-(4-{3-아미노-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-4-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)-2-하이드록시페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-티엔-3-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-7-피리딘-4-일-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-브로모페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-5-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-브로모-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조산;
메틸3-[({[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]아미노}카보닐)아미노]-4-플루오로벤조에이트;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아
N-[2-({3-아미노-4-[4-({[(3-플루오로페닐)아미노]카보닐}아미노)페닐]-1H-인다졸-7-일}옥시)에틸]메탄설폰아미드; 및
N-(4-{3-아미노-7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-4-일}페닐)-N'-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(1-아세틸-3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(4-브로모-3-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1-페닐-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-{4-[3-아미노-7-(3-피리딘-3-일프로폭시)-1H-인다졸-4-일]페닐}-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-페닐우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-티엔-3-일우레아; 및
N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-사이클로펜틸우레아
본 발명의 한 양태에서, 활성제는 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT869) 또는 이들의 염 또는 수화물 또는 용매화물이다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 단백질 티로신 키나제를 억제하는데 유용하다. 고체 분산액 생성물 또는 본 발명의 고체 분산액 생성물을 함유하는 투여형은 치료학적으로 허용되는 양의 화합물을 상기 치료의 필요성이 인지된 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법에 사용된다.
상기 고체 분산액 생성물은
a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고,
b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득함을 포함하는 방법으로 제조된다.
상기한 바와 같이, 하나 이상의 충전제를 유리하게는 용매(들)를 제거하기 전에 액체 혼합물에 첨가할 수 있다.
적합한 용매는 매트릭스 형성제를 용해시키거나 가용화시킬 수 있는 것들이다. 임의의 상기한 용매가 사용될 수 있지만, 미량의 용매가 건조된 고체 분산액 생성물에 잔류할 수 있기 때문에, 약제학적으로 허용되는 용매가 바람직하다. 적합하게는, 용매는 알칸올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올; 탄화수소, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠; 케톤, 예를 들어, 아세톤; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 에테르, 예를 들어, 디옥산, 테트라하이드로푸란; 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이들의 이용가능성, 용해력 및 약제학적 안전성 때문에 에탄올이 특히 바람직하다.
액체 혼합물은 이의 본질적 성분, 즉 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 활성제, 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 용매 또는 용매들의 배합물을 접촉시키는 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 한 양태에서, 액체 혼합물은 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제를 용해시켜 매트릭스 형성제 용액을 수득하고, 활성제 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 용액에 첨가하여 제조한다. 용해된 매트릭스 형성제는 활성제에 대해 용해도 향상 효과를 발휘할 수 있고, 따라서 매트릭스 형성제 용액에서의 활성제의 용해도는 용매 단독에서의 이의 용해도보다 수배 더 높을 수 있다. 바람직하게는, 활성제는 본질적으로 액체 혼합물에 완전히 용해된다.
액체 혼합물은, 당해 액체 혼합물의 충 중량을 기준으로 하여, 90중량% 이하, 예를 들어, 0.5 내지 90중량%, 대부분의 경우 2 내지 60중량%의 무수 물질 함량을 갖는다.
용매(들)는 당해 기술 분야에 공지된 적합한 방법, 예를 들어, 분무-건조, 드럼 건조, 벨트 건조, 트레이 건조, 유동층 건조 또는 이들 중의 둘 이상의 조합으로 제거할 수 있다. 예를 들어, 분무 건조로 수득된 제1 고체 분산액 분말을 트레이 건조(임의로 진공하에) 또는 유동층 건조(임의로 진공하에)로 추가로 건조시킬 수 있다. 한 양태에서, 용매의 제거는 임의로 분무 건조 이외의 하나 이상의 건조 단계를 조합한 분무 건조 단계를 포함한다.
최종 고체 분산액 생성물 중의 잔류 용매 함량은 바람직하게는 5중량% 이하, 보다 바람직하게는 1중량% 이하이다.
분무 건조에서, 건조될 액체는 기류에, 예를 들어, 공기에 현탁시킨다, 즉 액체를 안개형 안개(분무됨)로 전환시켜 거대한 표면적을 제공한다. 분무된 액체를 건조 챔버에서 뜨거운 가스 유동에 노출시킨다. 수분은 신속하게 증발하고, 고체를 미세한 중공 구형 입자로 이루어진 분말로서 회수한다. 250℃ 까지의 또는 심지어 그 이상의 가스 유입구 온도가 사용될 수 있고, 증발로 인해, 가스 온도는 매우 신속하게 약 30 내지 150℃(가스의 유출구 온도)로 강하한다.
드럼 건조 공정(롤러 건조)의 원리는 물질의 박막이 연속적으로 회전하는 가열된 금속 드럼의 평활한 표면에 도포된다는 것이다. 건조된 물질의 필름은 액체 물질의 도포 지점에 대향 위치된 고정 나이프로 연속적으로 박리된다. 건조기는 "위성" 롤러를 포함하거나 포함하지 않고 단일 드럼 또는 한 쌍의 드럼으로 이루어진다. 드럼(들)은 진공 챔버에 위치된다. 편리하게는, 용매 증기를 수집하고, 용매를 회수하고 재순환시킨다.
벨트 건조기에서, 액체를 벨트 아래의 수개의 가열된 플레이트를 통과하는 벨트 상에 살포하거나 분무한다. 물질은 스팀 가열되거나 전기적으로 가열된 플레이트로 가열한다. 용매의 증발은 추가로 벨트 상에 위치된 적외선 라디에이터 또는 마이크로웨이브 라디에이터에 의해 추가로 수행될 수 있다. 벨트 건조는 진공 챔버에서 수행될 수 있다.
트레이 건조에서, 액체 혼합물(또는 임의의 기타 방법으로 예비 건조된 분산액 생성물)을 다수의 트레이 위에 분포시킨다. 이들을 오븐에 일반적으로 뜨거운 기체의 스트림, 예를 들어, 공기의 스트림으로 위치시킨다. 진공이 추가로 적용될 수 있다.
이어서, 건조된 고체 분산액 생성물을 분쇄하고/하거나 분류(체질)할 수 있다.
이어서, 건조된 고체 분산액 생성물을 캡슐에 충전시킬 수 있거나 압착시킬 수 있다. 압착은 고체 분산액 생성물을 포함하는 분말 괴상을 고압하에 치밀하게 하여 저다공성 콤팩트, 예를 들어, 정제를 수득하는 공정을 의미한다. 분말 괴상의 압축은 일반적으로 정제 압축기로, 보다 구체적으로 2개의 이동 펀치 사이의 강철 다이로 수행한다.
유동 조절제, 붕해제, 벌크화제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 바람직하게는 과립을 압착시키는데 사용한다. 붕해제는 위에서 콤팩트의 신속한 붕해를 촉진시키고, 유리된 과립을 서로 개별적으로 유지시킨다. 적합한 붕해제는 가교결합된 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스이다. 적합한 벌크화제는 락토스, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로스(AvicelR), 산화마그네슘, 천연 또는 예비젤라틴화 감자 또는 옥수수 전분, 폴리비닐 알콜로부터 선택된다.
적합한 유동 조절제는 고 분산된 실리카(AerosilR) 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스로부터 선택된다.
윤활제는 바람직하게는 과립을 압착시키는데 사용된다. 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(예: Mw 1000 내지 6000), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석 등으로부터 선택된다.
각종 기타 첨가제, 예를 들어, 염료, 예를 들어, 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예를 들어, 산화알루미늄 또는 이산화티탄, 또는 천연 염료; 안정화제, 예를 들어, 산화방지제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저 또는 미생물 공격에 대한 안정화제가 사용될 수 있다.
포유동물에 의한 이러한 투여형의 흡수를 촉진시키기 위해, 투여형을 적합한 형태로 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편리하게 팽윤될 수 있는 거대한 정제는 바람직하게는 형태가 원형이기 보다는 신장된 형태이다.
정제 상의 피막은 추가로 용이하게 팽윤될 수 있도록 한다. 피막은 또한 맛을 향상시키고, 우아한 외관을 제공한다. 경우에 따라, 피막은 장용피일 수 있다. 피막은 일반적으로 중합성 필름 형성 물질, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름 형성 중합체 이외에, 피막은 추가로 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, TweenR 형태 및 임의로 안료, 예를 들어, 이산화티탄 또는 이산화철을 포함할 수 있다. 피막은 또한 항부착제로서 활석을 포함할 수 있다. 피막은 일반적으로 투여형의 약 5중량% 미만을 차지한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 추가로 예시한다.
실시예 1: 고체 분산액 생성물의 제조
매트릭스 형성제가 PVP인 고체 분산액 생성물은 다음 프로토콜에 따라 제조한다:
(1) PVP를 에탄올에 용해시킨다. PVP K30은 30%(w/w) 용액을 제조하고, PVP K12는 50%(w/w) 용액을 제조한다.
(2) 60℃ 오븐에서 계면활성제를 용융시키고, 지시된 비로 혼합한다.
(3) PVP 용액을 호박색 유리병에 칭량한다.
(4) 활성제(ABT 869)를 칭량하고, PVP 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다.
(5) 계면활성제를 첨가하고 혼합한다. 계면활성제가 부분적으로 고화되면, 다시 가온시킨다.
(6) 용액이 1시간 후에 여전히 혼탁하면, 추가의 에탄올을 첨가하여 균질화시킨다.
매트릭스 형성제가 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)인 고체 분산액 생성물은 다음 프로토콜에 따라 제조한다:
(1) 8.5g의 HP-β-CD를 칭량하여 60g의 에탄올(무수)에 용해시킨다.
(2) 활성제를 칭량하여 (1)에 용해시킨다.
(3) 계면활성제를 용융시키고, (2)에 첨가한다.
(4) 계면활성제가 부분적으로 고화되면, 투명한 용액이 수득될 때까지 다시 가온한다.
분무 건조는 뷔히(Buchi) B-191 랩 규모 분무 건조기를 사용하여 수행하였다. 장치는 분무 주기가 시작되기 전에 예열하였다. 분무 후, 최종 건조는 냉각 주기를 개시하기 전에 10 내지 20분 동안 수행하였다. 액체 분무를 위해, 2성분 노즐(분무를 위한 액체 + 공기)을 사용하였다.
경구 생체이용율 연구를 위한 프로토콜
생체이용율 평가를 위해, 실시예에서 수득된 고체 분산액 분말을 스크리닝하고, 캡슐에 충전시키거나 정제로 압축시켰다.
연구는 무작위 크로스-오버 연구 디자인으로 수행하였다.
개(비글 개, 혼합된 성별, 약 10kg으로 칭량)는 27% 지방을 갖는 균형된 식이를 제공하고, 물은 임의로 허용하거나(금식되지 않음), 밤새 식이 없이 물은 임의로 허용하여(금식됨) 두었다. 각각의 개에게 투여 약 30분 전에 히스타민 100㎍/kg 피하 투여하였다. ABT 869의 단일 투여량을 각 개에게 투여하였다. 투여량은 약 10ml의 물에 따른다. 혈액 샘플을 투여 전 및 약물 투여 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 및 24시간 후에 각 동물로부터 수득하였다. 혈장을 원심분리로 적혈구로부터 분리하고, 분석 때까지 동결시켰다(-30℃). 활성 성분의 농도는 혈장 샘플의 저파장 자외선 검출에 이어 액체-액체 추출을 사용하는 역상 HPLC로 측정하였다. 곡선하 면적(AUC)은 연구 동안 트레피조이드 방법(trapezoidal method)으로 계산하였다. 각 투여형은 3 내지 6마리의 개를 함유하는 한 그룹으로 평가하고, 기록된 값은 각 그룹의 개에 대한 평균이다.
상기한 절차에 따라, 다음 조성을 갖는 ABT 869 고체 분산액 생성물을 제조하였다: 6% ABT-869: 54.8% K30: 23.4% Gelucire 44/14: 15.6% 비타민 E TPGS.
생체이용율은 20mg/개를 사용하여 상기한 바와 같이 시험하였다. 연구는 크로스오버 연구 디자인으로 참조로서 액체 임상 제형(에탄올-계면활성제 용액 중의 4.0중량% ABT 869)을 사용하여 수행하였다. 각 투여형을 5마리 개를 함유하는 한 그룹으로 평가하고, 기록된 값은 각 그룹의 개에 대한 평균이다.
Figure pct00005
실시예 2:
상기 실시예 1의 절차에 따라, 56.13중량%의 에탄올, 15.36%의 PVP K30, 3.56%의 Gelucire 44/14, 1.92%의 비타민 E TPGS, 21.94%의 말티톨 및 1.10%의 ABT-869를 함유하는 액체 혼합물을 제조한다.
액체 혼합물을 트윈-드럼 건조기에 공급한다. 이 건조기는 서로 반대 방향으로 회전하는 한쌍의 드럼을 포함한다. 드럼은 열매체 오일을 순환시켜 약 60℃의 온도로 가열한다. 드럼 사이의 공간은 액체 혼합물이 도입되는 액체 풀을 형성한다. 액체 혼합물을 각 드럼의 원주면 위에 살포하고, 두 드럼 사이의 조정가능한 갭은 필름 두께를 조절하는 수단으로서 작용한다. 회전 파트 이동 후, 건조된 물질을 스크래퍼 나이프로 얇은 시트 형태로 제거한다.
건조 드럼은 50mbar의 압력(절대 압력)에서 유지된 진공 챔버에 위치시킨다. 에탄올 증기를 배출하고, 응축시킨다.

Claims (39)

  1. a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고,
    b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득함으로써 수득된, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 상기 용매(들)를 제거하기 전 상기 액체 혼합물에 첨가되는, 고체 분산액 생성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량 비가 0.01:1 내지 1:3인, 고체 분산액 생성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 질량 비가 0.1:1 내지 1:7인, 고체 분산액 생성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 말토덱스트린, N-비닐 피롤리돈 단독중합체, N-비닐 피롤리돈 공중합체 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 폴리 N-비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방 알콜 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는, 고체 분산액 생성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물이 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인, 고체 분산액 생성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르가 폴리알콕실화 글리세라이드인, 고체 분산액 생성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물 및 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비가 0.2:1 내지 1:1의 범위내인, 고체 분산액 생성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염인, 고체 분산액 생성물.
    화학식 I
    Figure pct00006

    상기 화학식 I에서,
    A는 인돌릴, 페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)알키닐, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시 및 LR6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, R3, R4 및 R5 중의 적어도 둘은 LR6이 아니고;
    L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각 그룹은 이의 왼쪽 말단이 A에 결합되도록 표기된 것이고;
    R6은 수소, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 1,3-벤조디옥솔릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1,3-벤조디옥솔릴은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴옥시, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 제2 헤테로사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, -NRcRd 및 (NRcRd)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 수소, 알케닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 활성제가 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이들의 염인, 고체 분산액 생성물.
    화학식 II
    Figure pct00007

    상기 화학식 II에서,
    X는 O, S 및 NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 하이드록시알킬, (NRaRb)알콕시, (NRaRb)알케닐, (NRaRb)알킬, (NRaRb)카보닐알케닐 및 (NRaRb)카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 (CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n 및 CH2C(O)NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고, 각 그룹은 이의 왼쪽 말단이, R3 및 R4로 치환된 환에 결합되도록 표기된 것이고;
    R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드록시알킬 및 (NRaRb)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 카복시, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로알킬설포닐 및 헤테로사이클릴설포닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc 및 Rd는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아(ABT869) 또는 이들의 염 또는 수화물 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고체 분산액 생성물.
  18. 제1항의 고체 분산액 생성물을 포함하는 약제학적 투여형.
  19. a) 하나 이상의 활성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고,
    b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)를 제거하여 고체 분산액 생성물을 수득함을 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함하는 고체 분산액 생성물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 액체 혼합물이, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제를 용해시켜 매트릭스 형성제 용액을 수득하고, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 상기 용액에 첨가함으로써 제조되는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 액체 혼합물의 건조 물질 함량이 90중량% 이하인, 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 용매의 제거가 분무 건조, 드럼 건조, 벨트 건조, 트레이 건조 또는 이들 중의 둘 이상의 조합으로 수행되는, 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 용매가 알칸올, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 케톤, 에스테르, 에테르 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 고체 분산액 생성물을 압축시켜 정제를 수득함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 유동 조절제, 붕해제, 벌크화제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 압축 전에 첨가되는, 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 고체 분산액 생성물을 캡슐에 충전시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제19항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 상기 용매(들)를 제거하기 전에 상기 액체 혼합물에 첨가되는, 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 질량 비가 0.01:1 내지 1:3인, 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 질량 비가 0.1:1 내지 1:7인, 방법.
  30. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 사이클로덱스트린, 약제학적으로 허용되는 중합체, 지질 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 말토덱스트린, N-비닐 피롤리돈 단독중합체, N-비닐 피롤리돈 공중합체 및 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제가 폴리 N-비닐피롤리돈, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  33. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방 알콜 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  34. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물을 포함하는 방법.
  35. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제가 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 배합물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 잔기를 갖는 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르를 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물이 α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르가 폴리알콕실화 글리세라이드인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 토코페릴 화합물 및 상기 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르의 질량 비가 0.2:1 내지 1:1의 범위내인 방법.
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