CN101827584A - N-芳基脲基药物的固态分散体产品 - Google Patents

N-芳基脲基药物的固态分散体产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开了包含至少一种N-芳基脲基药学活性剂的固态分散体产品，其通过下列方式获得：a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及b)从所述液体混合物中除去所述溶剂(们)，以获得所述固态分散体产品。

Description

N-芳基脲基药物的固态分散体产品
技术领域
许多强效药属于N-芳基脲类化合物及其相关结构类型的化合物的类别。不幸地是，大多数N-芳基脲基活性剂的晶型的特征在于在含水液体中具有弱的溶解度。
背景技术
低水溶解度药物，例如根据美国药典(USP)24(2000)，p.10被分为″实际上不溶解的″或″不溶解的″的那些药物，即，具有每10,000份水小于约1份药物的溶解度(小于约100μg/ml)的药物非常难以配制成口服递送。连同其它问题一道，当通过口服途径给药时，这些药物的生物利用度趋向于非常低。
一种具体的说明性的低水溶解度的小分子药物是化合物N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT-869)，多靶蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂。这种化合物，其具有375.4g/mol的分子量，在Abbott Laboratories的国际专利公开号WO 2004/113304中被公开。
由于各种原因，例如患者顺从性和遮味，固体剂型通常优于液体剂型。但是，在大多数情况中，一种药物的口服固体剂型比该药物的口服溶液具有更低的生物利用度。
在药物领域中，仍需要一种低水溶解度的N-芳基脲基活性剂如ABT-869的新固态剂型，其适合于口服给药。更特别地并且没有任何限制地，仍需要这样一种制剂，其具有下列特征、优点或益处中的至少一个：该药物的可被接受的高浓度；以及当口服给药时的可被接受的生物利用度。
发明内容
本发明涉及一种固态分散体产品，其包含至少一种药学活性剂，其通过下列方式获得：
a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及
b)从所述液体混合物中除去所述溶剂(们)，以获得所述固态分散体产品。
本发明特别用于水不溶性的或差水溶性的(或″疏水性的″或″亲脂性的″)化合物。当化合物在25℃在水中的溶解度小于1g/100ml时，尤其是小于0,1g/100ml时，它们被认为是水不溶性的或差水溶性的。
在本发明的剂型中，所述活性剂以固态分散体的形式存在，或者优选以固态溶液的形式存在。术语″固态分散体″是指一种固态形式的体系(与液态或气态形式相对)，其包含至少两种组分，其中一种组分均匀地分散在另一组分或诸组分中。例如，活性剂或诸活性剂的组合分散在由基质成型剂(们)和药学上可接受的表面活性剂(们)组成的基质中。术语″固态分散体″包含具有分散在另外一种相中的一相的小颗粒的体系，典型地小于1μm直径。当组分的所述分散体如此而使得该体系整体上在化学和物理方面是均匀或均质的或者由(如热力学中定义的)一个相组成时，这样的固态分散体将被称作″固态溶液″或″玻璃状溶液″。玻璃状溶液是一种均匀的、玻璃状体系，其中将溶质溶于一种玻璃状溶剂中。玻璃状溶液和固态溶液是优选的物理体系。这些体系不含有任何大量的以其结晶或微晶形态的活性剂，正如通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(WAXS)所证明的那样。
在本发明的一种实施方案中，在除去所述溶剂(们)之前，将至少一种填料(filler)加入到所述液体混合物中。人们发现，向所述液体混合物中加入填料，接着除去溶剂(们)，增加了所获得的固态分散体产品的脆性。这使得固态分散体产品可以进行直接制片加工。
优选地，所述填料在所述液体混合物中是基本上不溶性的。
填料的选择没有特别限制。所述填料可以适宜地选自无机颗粒状物质例如二氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、二氧化钛；天然和预胶凝化的淀粉如玉米淀粉、谷物淀粉、马铃薯淀粉；等等。
然而，所述填料优选是水溶性的。为此，有用的填料可以选自糖如乳糖、蔗糖；糖醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇；或糖醇衍生物。
活性剂、药学上可接受的基质成型剂和药学上可接受的表面活性剂的相对数量可以根据牢记下列条件进行选择：(1)基本上全部活性剂应该均匀地分散在由基质成型剂(们)和药学上可接受的表面活性剂(们)组成的基质中。(2)所述基质应该具有足够的机械完整性和稳定性；特别地，所述基质不应该表现出冷流。一般而言，活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3，优选0.05∶1至0.2∶1；通常活性剂和药学上可接受的表面活性剂(们)的质量比为0.1∶1至1∶7，优选1∶4至1∶6.5。
一般地，所述固态分散体产品包含
约1至30％重量，优选约4至15％重量的所述至少一种药学活性剂，
约15至70％重量，优选约20至55％重量的所述至少一种药学上可接受的基质成型剂，
约2至70％重量，优选约5至55％重量的所述至少一种表面活性剂，和
约0至80％重量，优选约0至60％重量的添加剂例如填料。
所述基质成型剂可以是能够嵌入活性剂和/或装载活性剂并且能够稳定主要无定形状态的活性剂的任何试剂。当然，可以使用基质成型剂的混合物。
所述药学上可接受的基质成型剂适宜地选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。
对于本发明目的的环糊精类是环状寡糖或多糖，例如所谓的环状多糖(cycloamyloses)或环状葡聚糖，以及类似的环状碳水化合物，其例如描述在Angew.Chem.92(1980)p.343或F.
Figure GPA00001103854000031
SupramolekulareChemie，2nd Edition，(1992)中。适宜的和优选的是那些环糊精类，其具有适用于与活性剂分子相互作用的结构，特别是在主体-客体体系的意义上。特别适宜的环糊精类是由6、7、8或9α-1，4-glycosidically连接的葡萄糖单元组成的那些，其被称为α-、β-、γ-或δ-环糊精类。类似于环糊精类并且由较大数目的葡萄糖或类似的糖组成的更高结构也是可以想象的并且适宜的。
也适宜作为环糊精类的是改性的环糊精类，诸如例如，通过反应环糊精类与氧化烯、烷基卤化物、酰基氯、表卤代醇类、异氰酸酯或卤代羧酸制得的产品。因此，适宜的例子是环糊精类与氧化烯例如环氧乙烷、氧化丙烯、氧化丁烯或氧化苯乙烯反应的产物。以这种方式生成的环糊精聚醚中的一个、大于一个或全部羟基可以被替代。取决于聚醚单元的取代度或链长，平均摩尔取代度，即与1摩尔环糊精反应的氧化烯的摩尔数，通常在3至20,000之间，但是原则上没有上限。特别适宜的例子是环糊精类与烷基化试剂反应的产物，所述烷基化试剂例如是C1-C22-烷基卤化物，例如氯代甲烷、乙基氯、异丙基氯、正丁基氯、异丁基氯、苄基氯、月桂基氯、硬脂基氯、甲基溴、乙基溴、正丁基溴和硫酸二烷基酯如例如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。与烷基化试剂的反应导致环糊精醚，其中一个、大于一个或全部的羟基被烷基醚基团取代。对于由葡萄糖单元组成的环糊精类，每葡萄糖单元的平均醚化度通常在0.5至3的范围内，优选在0.1至2.5的范围内，特别优选在1至2的范围内。特别优选甲基化的、乙基化的或丙基化的α-、β-、γ-环糊精类，其具有1.5至2.2的平均醚化度。其它适宜的是环糊精酯，其可以通过环糊精类与类酰基氯如羰基氯或磺酰氯反应获得。特别适宜的是羰基氯如乙酰氯、丙烯酰氯、(甲基)丙烯酰氯或苯甲酰氯。
其它适宜的是聚合物-改性的环糊精类，即结合入聚合物主链的那些环糊精类和/或与聚合物侧链连接的环糊精类或是聚合物侧链本身。例如，通过环糊精类与适宜的偶合试剂或交联试剂反应或在适宜的偶合试剂或交联存在下反应，可以获得聚合物-改性的环糊精类，其中所述环糊精单元排列在所述聚合物的主链中，例如如Helv.Chim.Acta，Vol.48，(1965)，p.1225中所述。例如，通过用可与其它共聚单体聚合的可聚合基团改性的环糊精类，例如通过环糊精(甲基)丙烯酸酯在其它烯属不饱和单体存在下聚合或通过用游离羟基诸如例如聚乙烯醇将环糊精(甲基)丙烯酸酯游离基接枝到聚合物上，可以获得聚合物-改性的环糊精类，其中所述环糊精单元是侧链组分或充当侧链。制备聚合物-改性的环糊精类(其具有在聚合物侧基上或作为聚合物侧基的环糊精单元)另一种可能是将环糊精类、去质子化的环糊精类或它们的碱金属盐与具有互补反应基团的聚合物反应，所述互补反应基团例如是酸酐、异氰酸酯、酰基卤或环氧基或卤素。
优选的环糊精类是羟烷基-环糊精类，例如羟丙基-β-环糊精。
适宜的类脂类可以选自石蜡、三-、二-、以及单酸甘油脂和磷脂类。
优选的基质-成型剂是药学上可接受的聚合物。
所述药学上可接受的聚合物可以选自水溶性聚合物、水可分散性聚合物或水可膨胀性聚合物或其任何混合物。如果聚合物在水中形成一种澄清的均匀溶液，那么它们被认为是水溶性的。当在20℃在含水溶液中以2％(w/v)溶解时，所述水溶性聚合物优选具有1-5000mPa.s的表观粘度，更优选具有1-700mPa.s的表观粘度，以及最优选具有5-100mPa.s的表观粘度。水可分散性聚合物是那些，当与水接触时，其会形成胶态分散体而不是澄清溶液。当与水或含水溶液接触时，水可膨胀性聚合物典型地形成一种橡胶状凝胶。水溶性聚合物是优选的。
优选地，在本发明中使用的药学上可接受的聚合物具有至少40℃的Tg，优选具有至少+50℃的Tg，最优选具有80℃至180℃的Tg。″Tg″是指玻璃化转变温度。测定有机聚合物Tg值的方法描述在″Introductionto Physical Polymer Science″，第二版，L.H.Sperling，由John Wiley&Sons，Inc.，1992出版。所述Tg值可以以衍生自各个单体i的每一个的均聚物的Tg值的加权总和的形式计算，所述单体i构成所述聚合物：Tg＝∑Wi Xi，其中W是单体i在有机聚合物中的重量％，以及X是均聚物的Tg值，所述均聚物衍生于单体i。该均聚物的Tg值可以取自″PolymerHandbook″，第二版，J.Brandrup和E.H.Immergut编辑，由John Wiley&Sons，Inc.出版，1975。
包含在固态分散体产品中的各种添加剂或甚至活性组分(们)本身可以对聚合物起到增塑作用，因此降低聚合物的Tg，这样最终的固态分散体产品比用来制备它的起始聚合物具有稍微较低的Tg。通常，该最终的固态分散体产品具有10℃或更高的Tg，优选具有15℃或更高的Tg，更优选地具有20℃或更高的Tg，以及最优选具有30℃或更高的Tg。
例如，优选的药学上可接受的聚合物可以选自：
N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或丙酸乙烯基酯，
纤维素酯和纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；
高分子聚氧化烯例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；
聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(例如以
Figure GPA00001103854000061
IR由BASF AG，Ludwigshafen，德国得到)；
聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，
聚丙烯酰胺，
乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的″聚乙烯醇″)；
聚乙烯醇，
寡糖和多糖例如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或其一种或多种的混合物。
在这些当中，优选N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是60％重量的所述共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和40％重量的所述共聚物，乙酸乙烯酯的共聚物。
可以适宜地使用的其它聚合物是
Figure GPA00001103854000062
SR(可以从BASF AG，Ludwigshafen，德国中获得)，其包含PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物。
在此所使用的术语″药学上可接受的表面活性剂″是指药学上可接受的非离子型表面活性剂。所述表面活性剂可以实现从所述剂型中释放出的活性剂的瞬间乳化，和/或避免所述活性组分在胃肠道的含水液体中沉淀。可以使用单一表面活性剂以及表面活性剂的组合。根据本发明的一种实施方案，所述固态分散体产品包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。
优选的表面活性剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪酸酯，诸如，例如，聚烷氧基化的甘油酯、聚烷氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚(亚烷基)二醇的脂肪酸酯，脂肪醇的聚烷氧基化的醚，生育酚基(tocopheryl)化合物或其两种或多种的混合物。在这些化合物中的脂肪酸链通常包含8-22个碳原子。所述聚氧化烯嵌段每分子包含平均4-50个氧化烯单元，优选环氧乙烷单元。
适宜的脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(
Figure GPA00001103854000063
60)、脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure GPA00001103854000071
80)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯。
适宜的聚烷氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure GPA00001103854000072
80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(
Figure GPA00001103854000073
65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(
Figure GPA00001103854000074
85)、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单油酸酯。
适宜的聚烷氧基化的甘油酯例如通过天然或氢化的甘油酯的烷氧基化反应获得，或通过天然或氢化的甘油酯与聚(亚烷基)二醇进行酯交换反应获得。市场上可买到的例子是聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯40(RH40，BASF AG)和聚烷氧基化的甘油酯，象以注册商标
Figure GPA00001103854000076
和
Figure GPA00001103854000077
从Gattefosse获得的那些，例如，
Figure GPA00001103854000078
44/14(月桂酰基聚乙二醇(macrogol)32甘油酯，其通过氢化棕榈仁油与PEG1500酯交换制得)，
Figure GPA00001103854000079
50/13(硬脂酰基聚乙二醇32甘油酯，通过氢化棕榈油与PEG 1500酯交换制得)或Labrafil M1944 CS(油酰基聚乙二醇6甘油酯，通过杏仁油与PEG 300酯交换制得)。
适宜的聚(亚烷基)二醇的脂肪酸酯例如是PEG 660羟基硬脂酸(12-羟基硬脂酸(70mol％)与30mol％乙二醇的聚二醇酯)。
适宜的脂肪醇的聚烷氧基化醚例如是PEG(2)硬脂基醚(
Figure GPA000011038540000710
72)、聚乙二醇6鲸蜡基硬脂基醚或聚乙二醇25鲸蜡基硬脂基醚。
一般说来，所述生育酚基化合物对应于下式
Figure GPA00001103854000081
其中Z是连接基，R1和R2互相独立地是氢或C1-C4烷基，以及n是5-100的整数，优选是10-50的整数。典型地，Z是脂族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的残基。优选地，R1和R2两个都是氢。
所述优选的生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，其通常简写成维生素E TPGS。维生素E TPGS是一种天然-来源的维生素E的水溶性形式，其通过d-α-生育酚基酸琥珀酸酯与聚乙二醇1000酯化制得。维生素E TPGS可以购自Eastman化学公司，Kingsport，TN，美国并被列在美国药典(NF)中。
人们发现，具有规定HLB(亲水性亲油性平衡)值的表面活性剂或表面活性剂的组合相对于增溶剂是优选的。
HLB体系(Fiedler，H.B.，Encyclopedia of Excipients，5th ed.，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))为表面活性剂增添了数值，亲脂性物质具有较低的HLB值，而亲水性物质具有较高的HLB值。
在优选实施方案中，所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种具有HLB值为10或以上的表面活性剂。
HLB值为10或以上的增溶剂可以选自
Figure GPA00001103854000082
44/14(HLB 14)、
Figure GPA00001103854000083
RH40(HLB 13)、
Figure GPA00001103854000084
65(HLB 10.5)、
Figure GPA00001103854000085
85(HLB11)。优选的高HLB增溶剂是具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物。
在一种优选的实施方案中，使用一种增溶剂的组合，其包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物，优选α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，以及(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。所述生育酚基化合物优选是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯优选是聚烷氧基化的甘油酯。生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比优选在0.2∶1到1∶1的范围内。
在一种实施方案中，所述活性剂是N-芳基脲基活性剂。N-芳基脲基活性剂是生物活性化合物，其在它们的分子结构中包含至少一个脲部分，其中一个或两个氮原子被芳基取代，并且其口服给药后发挥局部的生理作用，以及发挥全身作用的那些。所述芳基可以是碳环或杂环芳基或稠合的碳环或杂环芳基。与氮原子连接通常是通过芳基的碳原子。稠合芳基可以通过芳香族的或非芳香族的碳原子与氮原子连接。所述芳基当然可以被其它取代基取代。
一般地，N-芳基脲基活性剂由下面的通式表示
Figure GPA00001103854000091
其中
G1和G2互相独立地是选自苯基、萘基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烷基、苯并环庚烯基、茚满基和茚基的碳环；
环体系，其选自苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹哪啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、四氢喹啉基、吲唑基、咪唑并-吡啶基、吡唑并-吡啶基、吡唑并-嘧啶基、吡咯并-嘧啶基、吡咯并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、吡啶并-噁嗪基、吡啶并-噻嗪基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻噁唑基(thioxazolyl)、嘧啶并-嘧啶、蝶啶基、噌啉基和萘啶基；
其中G1或G2或两者可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-6支链或不分枝的烷基、C1-6卤代烷基、C1-6支链或不分枝的酰基、C1-6支链或不分枝的烷氧基、卤素、C1-6支链或不分枝的烷氧羰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基-SO2、氰基、硝基或H2NSO2，
Z是1，4-亚苯基，和
n是0或1，
或其药学上可接受的盐、酯、异构体、水合物或溶剂合物。
在一种实施方案中，所述活性剂由式(I)表示
Figure GPA00001103854000101
或其治疗上可接受的盐，其中
A选自吲哚基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基；
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)链烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)炔基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和LR6；条件是R3、R4和R5中的至少两个不是LR6；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的左端与A连接的情况下画出；
R6选自氢、芳基、环烷基、杂环基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其中所述1，3-苯并间二氧杂环戊烯基可以任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，所述活性剂是式(II)的化合物
Figure GPA00001103854000111
或其治疗上可接受的盐，其中
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)链烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的左端与被R3和R4取代的环连接的情况下画出；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基；
R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRcRd；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中X是O以及A、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；以及Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中X是S，以及A、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；以及Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中X是NR9，以及A、R1、R2、R3、R4、R5和R9如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；R9选自氢和烷基；以及Rc和Rd选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是1，3-苯并间二氧杂环戊烯基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；以及R9选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基是环戊基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基是环戊基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；R9选自氢和烷基；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是环烷基，其中所述环烷基是环戊基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；以及R9选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，其中所述杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是O；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基是噻吩基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，其中所述杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是S；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基是噻吩基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；以及R3、R4、R7和R8是氢。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是任选被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R9如式(I)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基选自呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基，其中所述杂环基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、羟基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基链烯基；R3和R4独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R7和R8是氢；R9选自氢和烷基；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A是苯基；X是NR9；R5是LR6；R6是杂环基，其中所述杂环基是噻吩基；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1和R2独立地选自氢和烷氧基；R3、R4、R7和R8是氢；以及R9选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，以及与其结合的治疗上可接受的载体。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的患者中抑制蛋白激酶的方法，该方法包含给予该患者治疗可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包含给予该患者治疗可接受量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中L是CH2C(O)NR7；以及X、R1、R2、R3、R4、R7、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是CH2C(O)NR7；以及R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是CH2C(O)NR7；以及R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7是氢；R9选自氢和烷基；R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7是氢；R9选自氢和烷基；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是CH2C(O)NR7；R1、R2、R3、R4和R7是氢；R9选自氢和烷基；R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代和卤代烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、X、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；以及L、R1、R2、R3、R4、R9、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9选自烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基；以及Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；以及R1、R2、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一选自氢和卤代以及另一个选自羟基、羟烷基和(NRaRb)烷基；以及Ra、Rb、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一选自氢和卤代以及另一个选自羟基、羟烷基和(NRaRb)烷基；R3和R4之一是氢以及另一个选自烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRcRd；Ra和Rb独立地选自氢和烷基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7、R8和R9是氢；R4选自氢和卤代；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRcRd；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7、R8和R9是氢；R4选自氢和卤代；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7、R8和R9是氢；R4选自氢和卤代；以及R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代和卤代烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7和R8是氢；R9是烷基；R4选自氢和卤代；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRcRd；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7和R8是氢；R9是烷基；R4选自氢和卤代；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R7和R8是氢；R9是烷基；R4选自氢和卤代；以及R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代和卤代烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是卤代；以及R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是卤代；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9，L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n是0，R7和R8是氢，R9是氢，R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基烷氧基；以及R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9，L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n是0，R7和R8是氢，R9是氢，R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基烷氧基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9，L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n，m和n是0，R7和R8是氢，R9是氢，R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基烷氧基，其中所述杂环基选自吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡咯基、任选被氧代取代的吡咯烷基、和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)烷氧基；以及Ra、Rb、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)烷氧基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)烷氧基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基，其中所述芳基是苯基，卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基，其中所述杂环基是噻吩基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基烷基；以及R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自芳氧基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基烷基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是芳氧基烷基，其中所述芳基是任选被卤代取代的苯基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基，其中所述杂环基选自吡啶基和噻吩基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基烷基，其中所述杂环基选自吗啉基和哌嗪基，其中所述哌嗪基任选被烷基取代；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个是杂环基氧基烷基，其中所述杂环基是吡啶基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自烷氧基、烷氧基烷氧基和烷基；以及R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2之一是氢以及另一个选自烷氧基、烷氧基烷氧基和烷基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；以及R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；R3和R4之一是氢以及另一个选自烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；以及R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；R3和R4之一是氢以及另一个选自烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基和羟基；以及R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；R3和R4是氢；以及R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；R3和R4是氢；以及R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是NR9；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R7和R8是氢；R9是氢；R1和R2是氢；R3和R4是烷基；以及R10和R11选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Rc和Rd独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)链烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；以及X、L、Ra、Rb、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O，以及L、R1、R2、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRaRb；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1是杂环基烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRaRb；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1是杂环基烷氧基，其中所述杂环基是吗啉基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是O；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1选自烷氧基、烷基、卤代和卤代烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S，以及L、R1、R2、R3、R4、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；以及m、n、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10和R11如式(II)中所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRaRb；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1、R2、R3、R4、R7和R8是氢；以及R10和R11独立地选自氢、烷基、卤代和卤代烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1是杂环基烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRaRb；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1是杂环基烷氧基，其中所述杂环基是吗啉基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种式(II)的化合物，其中X是S；L是(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n；m和n是0；R1选自烷氧基、烷基、卤代和卤代烷氧基；R2、R3、R4、R7和R8是氢；R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧羰基、烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRaRb和芳氧基，其中所述芳氧基是苯氧基；以及Ra和Rb独立地选自氢和烷基。
在另一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐，以及与其结合的治疗上可接受的载体。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的患者中抑制蛋白激酶的方法，该方法包含给予该患者治疗可接受量的式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一种实施方案中，本发明提供一种在公认需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法，该方法包含给予该患者治疗可接受量的式(II)的化合物或其治疗上可接受的盐。
当用于本说明书中时，下列术语具有所述的含义：
在此所使用的术语″链烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
在此所使用的术语″烷氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″烷氧基烷氧基″是指通过另一烷氧基与母体分子部分连接的烷氧基。
在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指被至少一个烷氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″烷氧羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
在此所使用的术语″烷基″是指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。本发明的优选烷基具有1-3个碳原子。最优选的烷基是甲基和乙基。
在此所使用的术语″烷基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
在此所使用的术语″芳基″是指苯基，或双环或三环稠和环体系，其中所述稠和环的一个或多个是苯基。双环稠和环体系的例子是与如在此所定义的单环环烯基、如在此所定义的单环环烷基或另一个苯基稠合的苯基。三环稠和环体系的例子是与如在此所定义的单环环烯基、如在此所定义的单环环烷基或另一个苯基稠合的双环稠和环体系。芳基包括，但不局限于，蒽基、薁基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；其中所述第二芳基、所述芳基烷氧基、芳烷基和芳氧基的芳基部分、所述杂环基和所述杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和氧代。
在此所使用的术语″芳烷基″是指被至少一个芳基取代的烷基。
在此所使用的术语″芳基羰基″是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳基烷氧基″是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″芳氧基烷基″是指通过烷基与母体分子部分连接的芳氧基。
在此所使用的术语″芳基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的芳基。
在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-。
在此所使用的术语″羧基″是指-CO2H。
在此所使用的术语″氰基″是指-CN。
在此所使用的术语″环烯基″是指具有三至十个碳原子和一至三个环的非芳香族的环状的或双环环体系，其中每个五元环具有一个双键，每个六元环具有一个或两个双键，每个七元环和八元环具有一至三个双键，以及每个九元环至十元环具有一至四个双键。环烯基的实例包括，但不局限于，环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基(norbornylenyl)。
在此所使用的术语″环烷基″是指具有3-12个碳原子的饱和单环、双环或三环烃环体系。环烷基的实例包括，但不局限于，环丙基、环戊基、环己基、二环[3.1.1]庚基和金刚烷基。
本发明的环烷基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代。
在此所使用的术语″卤代″和″卤素″是指F、Cl、Br和I。
在此所使用的术语″卤代烷氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
在此所使用的术语″卤代烷基″是指被一个、两个、三个或四个卤原子取代的烷基。
在此所使用的术语″卤代烷基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的卤代烷基。
在此所使用的术语″杂环基″表示单环、双环或三环环体系，其中一个或多个环是含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的四-、五-、六-或七-元环。单环环体系例如是含有独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任何3-或4-元环；或含有一个、两个或三个杂原子的5-、6-或7-元环，其中所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。所述3-和4-元环没有双键，所述5-元环具有0-2个双键以及所述6-和7-元环具有0-3个双键。单环环体系的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷、氮杂
Figure GPA00001103854000301
氮杂环丙烷、二氮杂1，3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、异噁唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑和三噻烷。双环环体系的例子是与苯环、在此所定义的单环环烷基、在此所定义的单环环烯基或另一个单环杂环基环体系稠合的任何上述单环环体系。双环环体系的代表性例子包括但不局限于，苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、benzodioxine、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、噌啉、二氢苯并咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、萘啶、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、酞嗪、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉和噻喃并吡啶。三环环体系的例子是与苯环、在此所定义的单环环烷基、在此所定义的单环环烯基或另一个单环杂环基环体系稠合的任何上述双环环体系。三环环体系的代表性例子包括，但不局限于，吖啶、咔唑、咔啉、二苯并呋喃、二苯并噻吩、萘并呋喃、萘并噻吩、oxanthrene、吩嗪、吩噻噁(phenoxathin)、吩噁嗪、吩噻嗪、噻蒽、噻吨和呫吨。杂环基可以通过该基团内的碳原子或氮原子与母体分子部分连接。
本发明的杂环基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)烷基和氧代；其中所述芳基、所述芳基烷氧基、芳烷基和芳氧基的芳基部分、第二杂环基和杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和氧代。
在此所使用的术语″杂环基链烯基″是指被至少一个杂环基取代的链烯基。
在此所使用的术语″杂环基烷氧基″是指通过烷氧基与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″杂环基烷基″是指被至少一个杂环基取代的烷基。
在此所使用的术语″杂环基氧基″是指通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″杂环基氧基烷基″是指被至少一个杂环基氧基取代的烷基。
在此所使用的术语″杂环基磺酰基″是指通过磺酰基与母体分子部分连接的杂环基。
在此所使用的术语″羟基″是指-OH。
在此所使用的术语″羟基烷氧基″是指通过烷氧基与母体分子部分连接的羟基。
在此所使用的术语″羟烷基″是指被至少一个羟基取代的烷基。
在此所使用的术语″硝基″是指-NO2。
在此所使用的术语″-NRaRb″表示两个基团，Ra和Rb，其通过氮原子与母体分子部分连接。Ra和Rb独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基，其中所述芳基、所述芳烷基和芳基羰基的芳基部分、所述杂环基、所述杂环基烷基和杂环基磺酰基的杂环基部分可以进一步任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氧代。
在此所使用的术语″(NRaRb)链烯基″表示被至少一个-NRaRb基团取代的链烯基。
在此所使用的术语″(NRaRb)烷氧基″表示通过烷氧基与母体分子部分连接的-NRaRb基团。
在此所使用的术语″(NRaRb)烷基″表示被至少一个-NRaRb基团取代的烷基。
在此所使用的术语″(NRaRb)炔基″表示被至少一个-NRaRb基团取代的炔基。
在此所使用的术语″(NRaRb)羰基″表示通过羰基与母体分子部分连接的(NRaRb)基团。
在此所使用的术语″(NRaRb)羰基链烯基″表示被至少一个(NRaRb)羰基取代的链烯基。
在此所使用的术语″(NRaRb)羰基烷基″表示被至少一个(NRaRb)羰基取代的烷基。
在此所使用的术语″-NRcRd″表示两个基团，Rc和Rd，其通过氮原子与母体分子部分连接。Rc和Rd独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述芳基、所述芳烷基的芳基部分、所述杂环基和所述杂环基烷基的杂环基部分可以进一步任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基和氧代。
在此所使用的术语″(NRcRd)烷基″表示被至少一个-NRcRd基团取代的烷基。
在此所使用的术语″氧代″是指＝O。
在此所使用的术语″磺酰基″是指-SO2-。
本发明的化合物可以以治疗上可接受的盐的形式存在。在此所使用的术语″治疗上可接受的盐″表示本发明化合物的盐或两性离子形式，其是水或油溶性的或可分散的，其适合于治疗疾病且没有过分的毒性、刺激和过敏反应；其具有合理的益处/风险比，并且其对它们的预期用途来说是有效的。所述盐可以在化合物最终分离和提纯期间制备或通过化合物的-NRaRb基团与适宜的酸反应来分离。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，在本发明的化合物中，-NRaRb基团可以被甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和steryl的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物季铵化。可以用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
本发明的化合物还可以以治疗上可接受的前药的形式存在。术语″治疗上可接受的前药″是指前药或两性离子，其适合于与患者的组织接触使用，而没有过度毒性、刺激性和过敏反应，具有合理的益处/风险比例，以及对于它们的预期用途是有效的。所述术语″前药″是指例如通过在血液中水解，在体内迅速转化为式(I)或(II)的母体化合物的化合物。
式(I)和(II)的代表性化合物是：
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(二甲氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-苯乙酰胺；
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-氯苯基)乙酰胺；
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺；
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}-N，N-二甲基丙烯酰胺；
(2E)-3-{3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}-N，N-二甲基丙烯酰胺；
(2E)-3-(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
2-[4-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N-(3-甲基苯基)乙酰胺。
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-甲基苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-苯氧基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1，2-苯并异噁唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(甲氧基甲氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-羟基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-苯基脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-溴苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(二乙氨基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-乙基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-氟-6-(羟甲基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-6-[(二乙氨基)甲基]-7-氟-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(3-吡啶基氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-6-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-4-溴-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲唑-3-胺；
N-{4-[3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2，6-二甲基苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-羟基苯基)脲；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
N-[3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-2-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(5-氟-2-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-苯基脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
N-{2-[(3-氨基-4-{4-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1H-吲唑-7-基)氧基]乙基}苯磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氯苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]苯磺酰胺；
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(异丙氨基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(4-氯苯氧基)甲基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
4-(1H-吲哚-5-基)-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-3-胺；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；
N-(2-{[3-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲唑-7-基]氧基}乙基)噻吩-2-磺酰胺
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二乙氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氟苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-3-氟苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氰基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-硝基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲氨基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-(三氟甲氧基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(二甲氨基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基脲
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟-4-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲氧基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异噁唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(3-溴苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3，5-二甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异噻唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-氟苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}-2-氟苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(3-氯苯基)脲；
N-(4-{3-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-4-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲氧基甲氧基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-2-羟基苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(羟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-噻吩-3-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-7-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-溴苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-氟-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-5-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(3-氯-4-氟苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-溴-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸；
3-[({[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]氨基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸甲酯；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲
N-[2-({3-氨基-4-[4-({[(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1H-吲唑-7-基}氧基)乙基]甲磺酰胺；和
N-(4-{3-氨基-7-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-N′-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(1-乙酰基-3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-7-氟-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(4-溴-3-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1-苯基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-{4-[3-氨基-7-(3-吡啶-3-基丙氧基)-1H-吲唑-4-基]苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-苯基脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)苯基]-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-噻吩-3-基脲；和
N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-环戊基脲。
在本发明的一种实施方案中，所述活性剂是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT869)或其盐或水合物或溶剂合物。
式(I)或(II)的化合物可用于抑制蛋白酪氨酸激酶。固态分散体产品或含有本发明的固态分散体产品的剂型用在公认需要这种治疗的患者中治疗癌症的方法中，所述方法包含给予所述患者治疗上可接受量的化合物。
所述固态分散体产品通过下述方法进行制备，其包含：
a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及
b)从所述液体混合物中除去所述溶剂(们)，以获得所述固态分散体产品。
如上所述，在除去所述溶剂(们)之前，将至少一种填料可以有利地加入到所述液体混合物中。
适宜的溶剂是那些，其能够溶解(dissolving)或溶解(solubilising)所述基质成型剂。可以使用任何这样的溶剂，然而，药学上可接受的溶剂是优选的，因为痕量的溶剂可以保留在干燥的固态分散体产品中。适宜地，所述溶剂可以选自链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇；烃类，例如戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃；以及其两种或多种的组合。由于乙醇的利用度、溶解力和药物安全性，因此乙醇是特别优选的。
所述液体混合物可以通过任何适宜的将其必需的组分接触的方法进行制备，所述必需的组分即药学上可接受的基质成型剂、活性剂、药学上可接受的表面活性剂以及溶剂或诸溶剂的组合。在一种实施方案中，所述液体混合物通过如下方式制得：将所述药学上可接受的基质成型剂溶解以获得一种基质成型剂溶液，接着向该溶液中加入所述活性剂和所述药学上可接受的表面活性剂。该溶解的基质成型剂可以对活性剂起到一种增强溶解度的作用；因此，活性剂在基质成型剂溶液中的溶解度可以比它在单独溶剂中的溶解度要高出若干倍。优选地，所述活性剂基本上完全溶于所述液体混合物中。
相对于液体混合物的总重量，该液体混合物具有最高达90％重量的干物质含量，例如0.5-90％重量，在大多数情况中为2-60％重量。
可以通过本领域已知的任何适宜方法除去溶剂(们)，例如喷雾干燥、转鼓式干燥、带式干燥、盘式干燥、流化床干燥或其两种或多种干燥方法的组合。例如，通过喷雾干燥获得的初级固态分散体粉末可以通过盘式干燥(任选在真空中)或流化床干燥(任选在真空中)进行进一步干燥。在一种实施方案中，溶剂去除包含喷雾干燥步骤，任选地与一种或多种除喷雾干燥外的干燥步骤联合使用。
在最终固态分散体产品中的残余溶剂含量优选是5％重量或更少，更优选为1％重量或更少。
在喷雾干燥中，将所述待干燥液体悬浮在气流中，例如悬浮在空气中，即所述液体被转化为雾状的轻雾(雾化)，提供大的表面积。将所述雾化液体在干燥室中暴露于热气流中。所述水分快速蒸发，以粉末形式回收所述固体，所述粉末由细小的、空心的球状颗粒组成。由于蒸发，气体温度非常迅速地降至约30-150℃(所述气体的出口温度)的温度，可以使用最高达250℃或甚至更高的气体进口温度。
转鼓式干燥法(辊筒式干燥)的原理是物质的薄膜被施加到连续旋转的热金属桶的光滑表面上。干燥后的物质的薄膜通过位于所述液体物质的作用点对面的固定刀连续地被刮掉。所述干燥机由单个滚筒组成或由一对滚筒组成，有或者没有″卫星″滚筒。所述滚筒(们)可以位于真空室内。方便地，收集溶剂蒸气，将溶剂回收并再循环。
在带式干燥机中，所述液体涂敷或喷涂到皮带上，该皮带通过位于皮带下的若干加热板。所述物质通过蒸汽加热的或电加热的板进行加热。可以通过位于皮带上方(over)的红外散热器或微波散热器进一步促进溶剂的蒸发。皮带干燥可以在真空室中进行。
在盘式干燥中，所述液体混合物(或已经通过任何其它方法预干燥的分散液产物)分布在若干托盘中。将这些托盘放在烘箱中，通常在热气流中，例如热空气气流中。可以进一步施加真空。
然后，所述干燥的固态分散体产品可以进行研磨和/或筛分(筛选)。
然后，所述干燥的固态分散体产品可以填充到胶囊中或可以进行压实。压实是指一种方法，凭借此方法包含所述固态分散体产品的粉末物质在高压下进行压实，以便获得低孔隙率的压块，例如片剂。所述粉末物质的压实通常在压片机中进行，更具体地说在两个移动冲压机间的钢模中进行。
选自流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂优选在所述粒剂的压实中使用。崩解剂促进所述压实块在胃中快速崩解并保持释放出的颗粒相互分离。适宜的崩解剂是交联聚合物例如交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适宜的填充剂选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素
Figure GPA00001103854000551
氧化镁、天然或预胶凝化的马铃薯或玉米淀粉、聚乙烯醇。
适宜的流动调节剂选自高度分散的二氧化硅
Figure GPA00001103854000552
以及动物或植物脂肪或蜡。
润滑剂优选在压实所述颗粒的过程中使用。适宜的润滑剂选自聚乙二醇(例如具有1000至6000的Mw)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、滑石粉等。
可以使用各种其它添加剂，例如染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、游离基清除剂或抗微生物攻击的稳定剂。
为了促进这种剂型被哺乳动物摄取，将剂型做成合适的形状是有利的。因此，可以舒服地被吞服的大片剂优选是长形的而不是圆形的。
片剂上的薄膜包衣进一步促进其可以容易地被吞服。薄膜包衣还改善口味和提供精美的外观。如果需要的话，所述薄膜包衣可以是肠衣。所述薄膜包衣通常包括聚合薄膜形成材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除薄膜形成聚合物之外，所述薄膜包衣可以进一步包含增塑剂，例如，聚乙二醇，表面活性剂，例如
Figure GPA00001103854000553
类型，以及任选地颜料，例如二氧化钛或铁氧化物。所述薄膜包衣还可以包含滑石粉作为防粘剂。所述薄膜包衣通常占该剂型重量的小于约5％。
下列实施例将用来进一步说明本发明，而不是对本发明构成限制。
具体实施方式
实施例1：固态分散体产品的制备
其中所述基质成型剂是PVP的固态分散体产品根据下列方案进行制备：
(1)将PVP溶解在乙醇中。对于PVP K30，制备30％(w/w)溶液，对于PVP K12，制备50％(w/w)溶液。
(2)将表面活性剂在60℃在烘箱中熔融，并以所示比例混合。
(3)将PVP溶液称量到琥珀色玻璃瓶中。
(4)对活性剂(ABT 869)称量并将其加入到PVP溶液中；搅拌直到溶解为止。
(5)加入表面活性剂并混合。如果表面活性剂部分固化，将其再次温热。
(6)1小时后，如果溶液仍然是混浊的，加入额外的乙醇并搅匀。
其中所述基质成型剂是羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的固态分散体产品根据下列方案进行制备：
(1)称重8.5g HP-β-CD并将其溶于60g乙醇(无水的)中。
(2)将活性剂称重并溶于(1)中。
(3)将表面活性剂熔融并加入到(2)中。
(4)如果表面活性剂部分固化，将其再次温热，直到获得一种澄清溶液为止。
喷雾干燥使用Büchi B-191实验室规模的喷雾干燥器进行。将所述设备进行预加热，接着开始进行喷雾循环。喷雾后，进行最后干燥10-20分钟，然后开始冷却循环。对于液体的雾化，使用两组分喷嘴(液体加空气用于雾化)。
口服生物利用度研究的方案
对于生物利用度评价，筛选实施例中获得的固态分散体粉末并填充到胶囊中或压缩成片剂。
该研究在随机化的交叉研究设计中进行。
狗(小猎犬，混合性别，体重约10kg)接受平衡膳食，其中含有27％脂肪，并且允许随意给水(非禁食)或不给饮食过夜和随意给水(禁食)。在给药前约30分钟，每只狗接受100μg/kg皮下给予组胺。ABT 869的单次剂量给予每只狗。给药后给予约10毫升水。在给药前以及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12和24小时后获取每只动物的血样。离心将血浆与红细胞分离，冷冻(-30℃)直到进行分析为止。液-液提取血浆样品后，通过具有低波长UV检测的反相HPLC，测定活性组分的浓度。在整个研究的时间过程内通过梯形法计算曲线下面积(AUC)。每种剂型在含有3-6只狗的组中进行评价；所述数值以每组中狗的平均值进行报道。
按照上面步骤，制备具有下列组成的ABT 869固态分散体产品：6％ABT-869：54.8％K30：23.4％Gelucire 44/14：15.6％维生素ETPGS。
如上所述以20mg/狗测试生物利用度。所述研究在液体临床制剂(4.0％重量ABT 869在乙醇-表面活性剂溶液中)作为参比物的情况下在交叉研究设计中进行。每种剂型在含有5只狗的组中进行评价；所述数值以每组中狗的平均值进行报道。
  Cmax(μg/ml)   Tmax(hr)   t1/2(hr)   AUC0-∞(μg·hr/ml)   CmaxPt.est.   AUCPt.est.
  临床参比物 0.35 1.2 0.7 0.62
  固态分散体 0.42 0.9 0.8 0.74 1.07 1.04
实施例2：
按照上面实施例1的步骤，制备一种液体混合物，其含有56.13％重量的乙醇，15.36％的PVP K30，3.56％的Gelucire 44/14，1.92％的维生素E TPGS，21.94％的麦芽糖醇和1.10％的ABT-869。
所述液体混合物被送到双滚筒(twin-drum)干燥机中。此干燥机包含一对滚筒，其彼此以相反方向旋转。通过循环热油，将所述滚筒加热至约60℃的温度。滚筒间的空间形成一个液池，所述液体混合物被加入到该液池中。将所述液体混合物涂敷在各个滚筒的环形表面上；两个滚筒间的可调节间隙用作为一种控制薄膜厚度的手段。进行部分旋转后，所述干燥物质以薄板的形式通过刮刀除去。
将所述干燥滚筒放置于真空室中，所述真空室维持在50mbar(绝对压力)的压力下。抽出乙醇蒸汽并浓缩。

Claims (39)

1.一种固态分散体产品，其包含至少一种药学活性剂，其通过下列方式获得：
a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及
b)从所述液体混合物中除去所述溶剂，以获得所述固态分散体产品。
2.权利要求1的固态分散体产品，其中在除去所述溶剂之前，将至少一种填充剂加入到所述液体混合物中。
3.权利要求1的固态分散体产品，其中活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3。
4.权利要求1的固态分散体产品，其中活性剂与药学上可接受的表面活性剂的质量比为0.1∶1至1∶7。
5.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。
6.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自纤维素酯、纤维素醚、麦芽糖糊精类、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其两种或多种的组合。
7.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其组合。
8.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂选自多元醇脂肪酸酯、多烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、多烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其两种或多种的组合。
9.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。
10.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种HLB值为10或以上的表面活性剂。
11.权利要求9的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂的组合包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。
12.权利要求11的固态分散体产品，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。
13.权利要求11的固态分散体产品，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。
14.权利要求11的固态分散体产品，其中生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比在0.2∶1到1∶1的范围内。
15.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂由式(I)表示
Figure FPA00001103853900021
或其治疗上可接受的盐，其中
A选自吲哚基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基；
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)链烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)炔基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和LR6；条件是R3、R4和R5中的至少两个不是LR6；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的左端与A连接的情况下画出的；
R6选自氢、芳基、环烷基、杂环基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，其中所述1，3-苯并间二氧杂环戊烯基可以任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、杂环基烷基、羟基、羟烷基、硝基、-NRcRd和(NRcRd)烷基；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、和杂环基。
16.权利要求15的固态分散体产品，其中所述活性剂由式(II)表示
或其治疗上可接受的盐，其中
X选自O、S和NR9；
R1和R2独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基链烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟烷基、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)链烯基、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基链烯基和(NRaRb)羰基烷基；
R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；
L选自(CH2)mN(R7)C(O)N(R8)(CH2)n和CH2C(O)NR7，其中m和n独立地是0或1，以及其中每个基团在它的左端与被R3和R4取代的环连接的情况下画出的；
R7和R8独立地选自氢和烷基；
R9选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、芳基、杂环基烷基、羟烷基和(NRaRb)烷基；
R10和R11独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、芳氧基、芳基烷基、羧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基和-NRcRd；
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基和杂环基磺酰基；和
Rc和Rd独立地选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基。
17.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂选自N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT869)或其盐或水合物或溶剂合物。
18.一种药物剂型，其包含权利要求1的固态分散体产品。
19.一种制备包含至少一种药学活性剂的固态分散体产品的方法，其中所述方法包含：
a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及
b)从所述液体混合物中除去所述溶剂，以获得所述固态分散体产品。
20.权利要求19的方法，其中所述液体混合物通过将药学上可接受的基质成型剂溶解以获得一种基质成型剂溶液，接着将所述活性剂和所述药学上可接受的表面活性剂加入到所述溶液中而制备。
21.权利要求19的方法，其中所述液体混合物具有最高达90％重量的干物质含量。
22.权利要求19的方法，其中除去所述溶剂通过喷雾干燥、转鼓式干燥、带式干燥、盘式干燥或其两种或多种的组合进行。
23.权利要求19的方法，其中所述溶剂选自链烷醇、烃、卤代烃、酮、酯、醚以及其两种或多种的组合。
24.权利要求19的方法，其进一步包含将所述固态分散体产品压缩以获得片剂。
25.权利要求24的方法，其中在压缩前，加入至少一种添加剂，所述添加剂选自流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。
26.权利要求19的方法，其进一步包含将所述固态分散体产品填充到胶囊中。
27.权利要求19的方法，其中在除去所述溶剂之前，将至少一种填料加入到所述液体混合物中。
28.权利要求19的方法，其中活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3。
29.权利要求19的方法，其中活性剂与药学上可接受的表面活性剂的质量比为0.1∶1至1∶7。
30.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。
31.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自纤维素酯、纤维素醚、麦芽糖糊精类、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其两种或多种的组合。
32.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其组合。
33.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂选自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其两种或多种的组合。
34.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。
35.权利要求19的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种HLB值为10或以上的表面活性剂。
36.权利要求34的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂的组合包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。
37.权利要求36的方法，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。
38.权利要求36的方法，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。
39.权利要求36的方法，其中生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比在0.2∶1到1∶1的范围内。
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