CN103260609B - 基于固体分散体的固体延缓制剂 - Google Patents

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Abstract

包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，其包含活性剂、N‑乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物和药学上可接受的聚乙烯醇‑聚亚烷基二醇接枝共聚物。用于制备所述制剂的方法。

Description

基于固体分散体的固体延缓制剂
发明领域
本发明涉及包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，其中活性剂分散于聚合物基体中；以及用于制备这样的制剂的方法。
公知为通过熔体加工来生产制剂以在一种或多种热塑性聚合物的基体中形成活性剂如药物的固体分散体。
在欧洲专利EP 0240904和EP 0240906中记载了水溶性聚合物如乙烯基吡咯烷酮共聚物或羟丙基纤维素的熔体挤出物。
固体分散体的药物释放特征及其在一段时间内的稳定性可能受到聚合物基体的组合物的影响，其中药物是分散的。
例如，EP 0 544 144 A1记载了由熔体挤出物制备的药学上的延缓制剂(retardformulation)，其中聚合物基体包含水溶性聚(甲基)丙烯酸酯和水不溶性羟丙基纤维素的混合物。这样的固体分散体产品被报道为在一段时间内保持其药物释放特征，即提供良好的储存稳定性，并且在机械应力下保持稳定，因此在消化道中使获得从片剂中的正常药物释放。
在WO 96/25151中记载了具有聚合物基体的熔体加工的固体分散体，其包含水溶性和水不溶性纤维素衍生物的混合物。这种聚合物混合物的比例被报道为决定了药物释放速率，因此使当在药学上的制剂中使用时能够调节延缓效果。
易溶性聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物Kollicoat IR主要用于生产用于片剂的瞬时释放包衣。
WO 2007/115381记载了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如Kollicoat IR的用途，即用于生产具有低水溶性和溶解速率的药物如伊曲康唑的固体分散体。在Kollicoat IR的基体中包含15、20或25 %伊曲康唑的熔体挤出物被报道为显示出明显比包含20 %玻璃状或晶体伊曲康唑的物理混合物更快的药物释放。然而，在Kollicoat IR中包含40 %伊曲康唑的熔体挤出物显示出包含药物多晶形物、独立的玻璃状药物相和明显更慢的药物释放速率。
Janssens等 (Eur J Pharm Sci 30:288-294, 2007)报道了伊曲康唑在Kollicoat IR中的固体分散体中，聚合物显示出半晶态，并且在挤出过程中其结晶度由于暴露于热和剪切力而增大。
Six等 (J Pharm Sci 93(1):124-131, 2004)记载了由形成两相体系的伊曲康唑、相对慢速溶解的聚合物Eudragit E100和相对快速溶解的聚合物PVPVA64制备并显示出增大的溶解速率的固体分散体。
在WO 01/34119中记载了包含水溶性载体如聚乙二醇(PEG)和结晶抑制剂如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或羟丙基纤维素(HPMC)的药学上的制剂。
如上文所记载的，已经具有通过聚合物的特定组合调整固体分散体产品的物理化学性质的途径。然而，需要鉴定出进一步的聚合物组合以使获得固体分散体产品的制备和分散于其中的活性剂的药物释放速率的精确调节。
尽管已经提出Kollicoat IR作为熔体加工的固体分散体产品中的载体，但在某些情况下已经观察到不可接受水平的残留药物结晶度。这将显示出对于某些难溶性药物而言，Kollicoat IR的溶解能力是不足够的。而且，获得均匀熔体所需要的高挤出温度是不被期望的。
出乎意料地，目前已经发现聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物如Kollicoat IR和N-乙烯基内酰胺的热塑性聚合物的混合物可以用作药物固体分散体的基体聚合物，其中药物释放速率通过所述聚合物的比例是可调节的。
发明概述
因此，本发明提供了包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，相对于固体分散体产品的总重量，该熔体加工的固体分散体产品包含
(a)一种或多种活性剂；
(b)10-90 % (w/w)的至少一种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物；和
(c)5-60 % (w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物。
所述固体分散体产品包含药学上可接受的聚合物(b)和(c)的混合物，其中一种或多种活性剂为均匀分配的。
由聚合物(b)和(c)形成的基体可以是所述聚合物的均匀混合物，其整体上是化学和物理均匀的或仅有一相（如热力学上定义的）组成。
可选择地，聚合物(b)和(c)的混合物可以形成相分离的或微相分离的多组分体系，其包括彼此混溶的两相或更多相。因此，一种聚合物可以形成散布于其他聚合物中的区域，或者两种聚合物形成共连续结构，其中单个聚合物相是相互缠结的(intertwined)和相互锁连的(interlocked)。在这些情况下，在聚合物形成两个或更多个彼此不混溶的相的情况下，活性剂可以存在于接枝聚合物中或热塑性聚合物相中或这两者中。存在于单个相中的活性剂的浓度由其分配系数确定。
本发明还提供了用于制备本文中所描述的制剂的方法，该方法包括：
(a)从包含一种或多种活性剂的混合物制备均匀熔体；相对于混合物的总重量；10-90 % (w/w)的至少一种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物；和5-60 %(w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物；
(b)迫使由此获得的熔体通过一个或多个喷嘴；和
(c)使熔体固化以获得固体分散体产品。
附图的简要说明
图1示出布洛芬从包含布洛芬、Kollidon VA64和百分比变化的Kollicoat IR的固体分散体产品中的释放。
图2示出布洛芬从包含布洛芬和Kollidon K17和百分比变化的Kollicoat IR的固体分散体产品中的释放。
图3示出非诺贝特从包含非诺贝特和Kollidon VA64和百分比变化的KollicoatIR的固体分散体产品中的释放。
图4示出非诺贝特从包含非诺贝特和Kollidon K17和百分比变化的Kollicoat IR的固体分散体产品中的释放。
图5示出扑热息痛从包含扑热息痛和Kollidon VA64和百分比变化的KollicoatIR的固体分散体产品中的释放。
图6示出扑热息痛从包含扑热息痛和Kollidon K17和百分比变化的Kollicoat IR的固体分散体产品中的释放。
发明的具体描述
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”是指如下化合物：当包含其的本发明的制剂以医学上治疗或美容上处理或医学上预防所要求的量给药时，没有导致急性毒性，或者通过消耗最大推荐摄入量的包含本发明制剂的营养品而被吸收。有利地，本发明制剂的所有组分都是药学上可接受的。
在本文中描述的固体分散体产品中使用的药学上可接受的热塑性聚合物是能够充当固体可熔化溶剂的聚合物。它们形成用于一种或多种活性剂的分散，并尤其用于溶解的基体。优选地 ，所述聚合物为在含水介质中至少部分可溶解的或可溶胀的，有利地在使用条件下如此，特别是如果所述制剂意在口服给药时，在消化道中的生理条件下如此。最优选地，所述聚合物是水溶性的聚合物。
N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物可以选自N-乙烯基吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的均聚物和共聚物，和N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，或其一种或多种的混合物。实例包括60 % (w/w)1-乙烯基-2-吡咯烷酮和40 % (w/w)乙酸乙烯酯的共聚物如Kollidon VA 64 (BASF)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物如Kollidon K17。
术语“接枝共聚物”是指其中第一聚合物的链接枝到第二聚合物链上的共聚物。换句话说，接枝共聚物具有一种从具有不同化学组成的聚合物链的侧面“生长出来(growingout)”的聚合物链。
包含在本文中描述的固体分散体产品中的药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物为其中乙烯醇聚合物的链从聚亚烷基二醇链的侧面生长出来的共聚物。
接枝共聚物可通过将聚氧化烯烃与乙酸乙烯酯接枝获得，接枝共聚由自由基引发。出于这个目的，可以使用在聚合条件下分解成自由基的常规的聚合引发剂。可选择地，通过高能量辐射引发聚合。
一种制备接枝共聚物的方法是将合适的聚氧化烯烃溶解于乙酸乙烯酯中，加入聚合引发剂并连续式或间歇式地进行聚合。另一种可行的工序是半连续式方式，其中首先取出待聚合的混合物的一些（例如10%，并且其由聚氧化烯烃、乙酸乙烯酯和引发剂构成），并加热至聚合温度，并且在聚合已经开始之后，随着聚合继续进行，加入其余的待聚合的混合物。如果以间歇式或优选连续式，首先取出聚氧化烯烃并加热至聚合温度，并且立即加入全部的乙酸乙烯酯和引发剂也可以获得接枝共聚物。
通过加入碱如NaOH或KOH或酸，并且如果需要的话，加热该混合物，来进行接枝共聚物的水解，其导致获得含有乙烯醇单元的接枝共聚物。这种类型的聚合物记载于欧洲专利EP 0219048和DE 10 77 430中。
数均分子量为2,000-100,000，特别是4,000-50,000的聚氧化乙烯优选用作接枝基体。在所述接枝共聚物中，聚亚烷基二醇与乙烯醇聚合物的重量比通常为1:0.2-1:10，优选为1:0.5-1:6的范围。可以水解最高达乙酸乙烯酯-聚亚烷基二醇接枝共聚物的乙酸酯基团的15%。适当地，根据本发明使用的聚乙烯醇-聚亚烷基接枝共聚物的根据Fikentscher的K值为10-200，优选20-100（在25℃下，在乙酸乙酯中的1%比强度溶液(strength by weightsolution)中测定）。
在一种实施方案中，聚乙烯醇-聚亚烷基接枝共聚物的乙烯基聚合物链为具有如下通式结构的聚乙烯醇链
-(CH2-CH(OH))n-
和具有如下通式结构的聚亚烷基二醇链
HO-(CH2-CH2-O)m-H,
其中Σn为250-1000，特别是650-850；并且m为100-500，特别是200-300。符号"n"代表单个聚乙烯醇链的重复单元数，并且Σn意在表示乙烯醇重复单元总数/聚乙烯醇-聚亚烷基接枝共聚物分子。
优选的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如Kollicoat IR（可获自BASF AG,Ludwigshafen, Germany）由约75 %(w/w)聚乙烯醇(PVA)单元和约25 % (w/w)聚乙二醇(PEG)单元和任选0.3 % (w/w)硅胶组成，硅胶可以改善接枝共聚物的流动性质。这样的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物包括粘度为20 % (w/w)水溶液中约90 mPa·s-约140 mPa·s，特别是约115 mPa·s的那些；以及数均分子量为约45,000道尔顿的那些。
在本发明的一个实施方案中，一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物与N-乙烯基内酰胺的一种或多种热塑性聚合物的重量比为约1:1-约1:8，特别是约1:2-约1:5。
本文中描述的固体分散体产品可以相对于所述产品总重量包含约1至最高达60%(w/w)，例如最高达40 % (w/w), 最高达30 % (w/w), 最高达20 % (w/w)或约1至约10%(w/w)的一种或多种活性剂。
特别地，本文中所描述的固体分散体产品中所包含的一种或多种活性剂可以选自药学上的活性剂、美容上的活性剂和营养增补剂。本发明尤其可用于水不溶性或水难溶性（或“亲脂性”）化合物。当化合物在25℃下在水中的溶解度小于1 g/100 ml时，认为它们是水不溶性或水难溶性的。
合适的药学上的活性成分的实例包括但不限于：
止痛剂和抗炎药如芬太尼、消炎痛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、双氯芬酸钠、非诺洛芬、乙酰水杨酸、酪洛芬、纳布美通、扑热息痛、吡罗昔康、美洛昔康、曲马朵，和COX-2引发剂如塞来昔布和罗非考昔；
心律失常药如普鲁卡因胺、奎尼丁和戊脉安；
抗菌剂和抗原虫剂如阿莫西林、氨苄青霉素、苄星青霉素、苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢罗齐、头孢呋辛酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、强力霉素(doxyxycline)、红霉素、氟氯西林钠、卤泛群、异烟肼 、硫酸卡那霉素、洁霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑青霉素、青霉素V钾、磺胺多辛乙胺嘧啶(pyrimethamine-sulfadoxime)和链霉素；
阻凝剂如华法林；
抗抑郁药如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、度硫平、多虑平、氟西汀、瑞波西汀、安咪奈丁、司来吉兰、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安色林、米那普、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林、和3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
抗糖尿病药如格列苯脲和二甲双胍；
抗癫痫药如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普里米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；
抗真菌剂如两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑；
抗组胺药如阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、脱羰乙氧基氯雷他定、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、诺思咪唑、奥沙米特、异丙嗪和特非那定；
抗高血压药如卡托普利、依那普利、酮色林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；
抗毒蕈碱剂如硫酸阿托品和东莨菪碱。
抗肿瘤剂和抗代谢物如铂化合物，如顺铂和卡铂；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；tecans如喜树碱、伊立替康和拓扑替康；长春花生物碱如长春花碱、长春地辛(vindecine)、长春新碱和长春瑞滨；核苷衍生物和叶酸拮抗剂如5-氟尿嘧啶、卡培它滨、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和甲氨蝶呤；烷基化剂如氮芥，例如环磷酰胺、瘤可宁、恩比兴、异环磷酰胺、美法仑，或亚硝基脲，例如卡莫司汀、环己亚硝脲，或其他烷基化剂，例如白消安、达卡巴嗪、甲基苄肼、噻替哌；抗生素如道诺霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、争光霉素、更生霉素和丝裂霉素；HER2抗体如曲妥单抗；足叶草莓素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷；法尼西基转移酶引发剂；蒽醌衍生物如米托蒽醌(mitoxantron)；
抗偏头痛药如阿尼地坦、那拉曲坦和舒马曲坦；
抗帕金森病药如甲磺酸溴隐亭、左旋多巴和司来吉兰；
安定药、安眠药和镇静剂如阿普唑仑、丁螺环酮、利眠宁、氯丙嗪、氯氮平、安定、三氟噻吨、氟非那嗪、氟胺安定、9-羟利培酮、氯羟去甲安定、马扎派汀、奥氮平、去甲羟基安定、哌咪清、酰胺哌丁苯、吡拉西坦、普马嗪、利培酮、selfotel、思瑞康、舍吲哚、舒必利、羟基安定、氨砜噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮和唑吡坦；
抗中风剂如鲁贝鲁唑、鲁贝鲁唑氧化物、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地和瑞马酰胺；
止咳药如右美沙芬和左羟丙哌嗪(laevodropropizine)；
抗病毒药如阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、齐多夫定/拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、安普那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦和羟基脲；
Β-肾上腺受体阻断剂如阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和心得安；
心肌收缩药如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛和甲氰吡酮；
皮质类固醇如二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和去炎松；
消毒剂如洗必泰；
利尿剂如乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪和异山梨醇；
酶；
肠胃病药如甲氰米胍、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、洛哌丁胺氧化物、美沙拉嗪、胃复安、莫沙必利、尼扎替丁、去甲西沙必利、奥沙拉秦、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡比利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多格和柳氮磺胺吡啶；
止血剂如氨基己酸；
HIV蛋白酶抑制化合物如利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、沙奎那韦、5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺、1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S,3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基 1,3-噻唑烷-4-叔丁酰胺、5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1,3-噻唑烷-4-叔丁酰胺、[1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁烷二酰胺、安瑞那韦；DMP-323；DMP-450；奈非那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕里那韦、地瑞纳韦、RO033-4649、氟沙那韦、P-1946、BMS 186,318、SC-55389a；BILA 1906 BS、替拉那韦；
脂质调节剂如阿托伐他汀、非诺贝特、非诺贝特酸、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考和辛伐他汀；
局部麻醉药如苯佐卡因和利诺卡因；
麻醉性镇痛药如丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、二氢可待因、氢可酮、氧可酮和吗啡；
拟副交感神经药和抗痴呆药如AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、塔克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、沙克美林、他沙利定、呫诺美林、美金刚和拉扎贝胺；
多肽和蛋白质如抗体、贝卡普勒明、环孢霉素、他克莫司、红细胞生成素、免疫球蛋白和胰岛素；
性激素如雌激素： 共轭雌激素、乙炔雌激素、炔雌醇甲醚、雌甾二醇、雌三醇、雌酮、孕激素、乙酸氯地孕酮、乙酸环丙孕酮、17-脱乙酰炔诺肟酯、去甲孕烯、地诺孕素、地屈孕酮、双乙酸炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、炔雌烯醇、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、异炔诺酮、炔诺肟酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、孕酮和醋炔醚；
刺激剂如西地那非、伐地那非；
血管舒张药如氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸戊酯、地尔硫卓、双嘧达莫、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱和季戊四醇四硝酸酯；
其N-氧化物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其水合物、其溶剂化物、其立体化学异构体形式、和其多晶形物。
药学上可接受的酸加成盐包括通常可以通过采用合适的有机酸和无机酸处理活性成分的碱形式所获得的酸加成盐形式。
通过采用合适的有机碱和无机碱处理包含酸性质子的活性成分可以转化成其无毒金属或胺加成盐形式。
术语“加成盐”也包括活性成分能够形成的水合物和溶剂加成物形式。这样的形式的实例为水合物、醇化物等。
活性成分的N-氧化物形式包括其中一个或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物的那些活性成分。
术语“立体化学异构形式”定义了活性成分可以具有的所有可能的立体异构形式。特别地，立体中心可以具有R-或S-构型，并且含有一个或多个双键的活性成分可以具有E-或Z-构型。
本文中所描述的固体分散体产品还可以包含至少一种塑化剂，例如5-20 % (w/w)的至少一种塑化剂。
如本文中所使用的，术语“塑化剂”包括能够塑化包含在固体分散体产品中的聚合物的所有化合物。塑化剂应该能够降低一种或多种聚合物的玻璃化转变温度或软化点，从而使得在热熔体挤出期间获得更低的加工温度、挤出机扭矩和压力。塑化剂通常也降低了聚合物熔体的粘度，从而使得在热熔体挤出期间获得更低的加工温度和挤出机扭矩。
可用于本发明中的塑化剂包括，以示例形式并不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小有机分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型塑化剂、二甘醇、聚（丙二醇）、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物和聚（乙二醇）。
这样的塑化剂可以为乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇和其他的聚（乙二醇）化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羟乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯(acetyl triethyl citrate)、柠檬酸三丁酯和羟乙酸烯丙酯。所有这样的塑化剂为可从如Aldrich或Sigma Chemical Co.的来源商购。
PEG基塑化剂可商购或可以通过各种方法制备，如Poly (ethylene glycol)Chemistry中所公开的： Biotechnical and Biomedical Applications (J. M. Harris编著; Plenum Press, NY)，其教导以引用的方式并入本文。实例包括数均分子量为600-6,000道尔顿，特别是1,000-2,000道尔顿的聚乙二醇。
在制剂中所使用的塑化剂的量将取决于其组成、物理性质、对待塑化的聚合物的效果、与制剂的其他组分的相互作用、溶解治疗化合物的能力或在制备药学上的制剂中考虑的其他因素。存在于制剂中的塑化剂的量影响其性质。举例而言，当塑化剂为PEG时，其含量将通常不超过所述制剂的约40% (w/w)。
各种添加剂可以包含在本发明的制剂中，例如润滑剂、填料、崩解剂、防腐剂或稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和对抗微生物侵袭的稳定剂、染料如偶氮染料、有机或无机颜料如铁氧化物或二氧化钛、或天然来源的染料、pH调节剂以及改变或掩盖制剂的味道和/或气味的化合物如甜味剂、调味剂和香味剂。
固体分散体产品的基体由一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物；一种或多种N-乙烯基内酰胺的热塑性聚合物和任选存在的塑化剂形成。特别优选所述固体分散体产品中的一种或多种活性剂以基本上非晶态存在。这包含其中一种或多种活性剂的非晶区域基本散布在基体中的状态，和其中一种或多种活性剂为分子地分散于基体中的状态或者在该状态下在构成多组分体系的至少一种聚合物相中，基体由相分离的多组分体系组成。当聚合物相中的一种或多种活性剂的所述分散体使得活性剂和聚合物的体系在整体上为化学和物理均匀或均一时，这样的固体分散体将被称为“固溶体”或“分子分散体”。分子分散体的状态对应于活性剂在聚合物相中的最大可能的均匀化。
已知的分析方法可以用于研究这样的固体分散体的状态，所述分析方法例如差示扫描量热法(DSC)或广角X射线散射测量（WAXS测量）。基本非晶态的DSC分析测量缺少熔化峰，其在结晶纯物质下发生并通常为吸热的。鉴定基本非晶态的另一种可能性是强度的降低和/或WAXS分析中不存在典型的X射线衍射信号。
固体分散体产品的制备可以通过将一种或多种活性剂、一种或多种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物、以及一种或多种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物共混；加热共混物以获得均匀熔体；并使熔体固化以获得固体分散体产品。应该广义地理解术语“熔体”和“熔化”。对于本文的目的，这些术语不仅是指从固态变成液态，还能够指转变成玻璃态或橡胶态，并且其中对于混合物的一种组分而言可以差不多均匀地包埋到其他组分中。在特别情况下，一种组分将熔化并且其他的一种或多种组分将溶于熔体中，从而形成溶液，其在冷却后可以形成具有有利的溶解性的固体分散体。共混和加热通常在装了护套用于加热的混合机或捏合机中进行。
用于制备本发明的制剂的优选方法包括：
(a)相对于混合物的总重量计，将一种或多种活性剂；10-90 % (w/w)的至少一种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物；和5-60 % (w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物共混；
(b)加热所述共混物以获得均匀熔体；
(c) 迫使由此获得的熔体通过一个或多个喷嘴；和
(d)使熔体固化以获得固体分散体产品。
可以在一个或多于一个适合这个目的的装置如挤出机或捏合机挤出机中进行步骤a)-c)。优选地，所述共混物在挤出机的混合部分中经历混合作用。
挤出机本身是已知的。挤出机包括在纵向上分割成数个部分的外壳或料筒。在挤出机的上游侧，提供了开口以用于进料一种或多种活性剂、一种或多种N-乙烯基内酰胺的药学上可接受的热塑性聚合物、一种或多种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物和任何其他组分如本文中所描述的一种或多种塑化剂和/或添加剂。通常，进料斗位于这个开口处，从而通常为粉末形式的成分可以容易地进料至挤出机的料筒中。料筒在输送方向上在模头处终止，分散体在模头处排出。
挤出机包括至少一个转轴。可选择地，其可以包括两个或最多达六个转轴。所述轴可以是同向转动或逆向转动。位于邻近轴上的加工元件紧密地相互啮合。
每个轴装载多个加工元件，该加工元件在轴向上为一个置于另一个后面。加工元件限定了进料部分和输送部分、至少一个混合部分和排出部分。进料部分和输送部分位于最远处的上游，靠近挤出机的进料斗，至少一个混合部分位于进料部分和输送部分的下游，并且排出部分位于最远处的下游，靠近挤出机的排出口。本文中所使用的术语“下游”是指材料在挤出机中输送的方向，即输送方向。
进料部分和输送部分以及排出部分的加工元件通过螺杆式元件形成。优选地，这些螺杆式元件形成具有进料方向和等螺距的蜗杆。因此，在进料部分和输送部分中，将粉末进料至挤出机中并在下游方向上输送，例如以0.5-1.5 h或0.5-1.0 kg/h的进料速率。
在一个或多个混合部分中，通过混合或捏合将待加工的材料均匀化。通常已经在捏合和塑化药学上的混合物中使用桨叶方式或捏合块。这些捏合块由在圆周方向上以一定角度互相偏移的凸轮盘构成。凸轮盘具有在挤出机中垂直于总体输送方向的邻接面。可选择地，由包括源自螺杆式元件的混合元件的一个或多个加工元件限定一个或多个混合部分。“源自螺杆式元件的”混合元件意在指其基础形状为螺杆元件的基础形状的元件，但其已经被改造从而其除了输送效果之外还形成配混或混合效果。下面的螺杆式元件可以具有正螺纹（正向进料，“向右旋转的”）的螺杆元件，可以具有逆螺纹（负向进料，“向左旋转的”）螺杆元件或其组合。优选的混合元件具有多个由转动进入螺杆式元件的凹槽形成的同心环部分。因此，混合元件具有连续的螺杆螺纹，其仅由带有环部分的转动凹槽中断。有利地，混合元件包括环部分之间的螺杆部分，所述环部分首先引起压力上升，其迫使物质通过挤出机外壳和环部分之间的环状间隙，伴随着剪切作用和拉伸；然后压力再次下降。
挤出机轴可以进一步包括一个或多于一个的逆螺纹部分，优选排列在（最后的）混合部分后面并由逆螺纹元件限定。逆螺纹元件具有带有相对于螺杆式元件的逆螺纹的螺杆，所述螺杆式元件可以排列在限定挤出机的总体输送方向的进料部分和输送部分中。因此，逆螺纹元件以相对于挤出机的总体输送方向的反方向输送材料，并用于形成足够的背压以使获得期望程度的混合和/或均匀化。逆螺纹元件设计为装填挤出机中输送的材料。因此，其还可以被称为背压元件。
使进料至挤出机的物质熔化，以使熔体均匀化并将活性剂充分地分散或优选为溶解在基体中。“熔化”是指转变成液态或橡胶态，在这样的状态下，一种组分可以均匀地包埋在另一种中。熔化通常涉及加热到高于聚合物的软化点。通常，最高熔体温度在70-200℃，例如110-190℃，优选不高于160℃，例如不高于140℃的范围内。
加热挤出机外壳以由进料至挤出机的物质形成熔体。将理解为工作温度也将由挤出机的类型或所使用的挤出机内的构造类型确定。熔化、混合和溶解挤出机中的组分所需要的一部分能量可以通过加热元件提供，而挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供大量能量并有助于形成组分的均匀熔体。
为了获得活性剂的均匀分布和充分程度的分散，将熔体保持在熔体挤出机的加热料筒中足够长的时间。
从挤出机中排出的挤出物为从膏状到粘稠状的范围。在使挤出物固化之前，挤出物可以直接成形为几乎任何期望的形状。挤出物的成形通常可以通过具有其表面上互相匹配的凹部(depression)的两个反向旋转的辊的压延机进行。宽范围的片剂形式可以通过使用具有不同形式的凹部的辊获得。如果辊在其表面上不具有凹部，则能够形成膜。可选择地，通过注塑将挤出物模塑成期望的形状。可选择地，或者在固化之前（热切）或之后（冷切）使挤出物经历型材挤出并切成片。
任选地，将从这样的熔体挤出过程获得的固体分散体产品研磨或磨碎成颗粒。然后可以将颗粒压实。压实是指其中将包含颗粒的粉末块在高压下浓缩从而获得低孔隙率的压实物例如片剂的过程。压实粉末块通常在压片机中完成，更具体地在两个移动的冲床之间之间的钢模头中完成。
对于口服给药的本发明的制剂，可以使用各种剂型包括液体或半固体形式，如乳剂、微乳剂和悬浮液，以及固体形式如粒剂、胶囊、丸剂、粉剂或片剂。
乳剂和微乳剂可以是水包油或油包水型，并含有分散体或分散相形式的本发明的制剂。这些乳剂或微乳剂可以通过存在已知用于这个目的的乳化剂来稳定。
颗粒由本发明制剂的固体颗粒组成，每个颗粒代表粉粒的附聚物。优选在压实颗粒中使用润滑剂。合适的润滑剂选自聚乙二醇（例如Mw为1,000-6,000）、硬脂酸镁和硬脂酸钙、富马酸硬脂酯钠等。可以为使用者提供单剂量制品，例如包装在小包（小袋）、纸包或小瓶中的颗粒，或要求合适的规格的多剂量制品。然而，在很多情况下，这样的颗粒不代表实际的药物形式，而是在制造特定药物形式中的中间体，例如待压实成片剂的片剂颗粒、待包装到硬明胶胶囊中的胶囊颗粒或冲剂或用于在摄入前放在水中的口服悬浮液的颗粒。
作为胶囊，通常将本发明的制剂包装到由两个装配在一起的片构成的硬壳或软质的一片闭合壳（其形状和尺寸可以变化）中。同样可以将本发明的制剂嵌入或包封或包埋在合适的聚合物中的基体即微胶囊和微球粒中。硬胶囊和软胶囊主要由明胶构成，而后者具有合适含量的塑化物质如甘油或山梨醇。硬明胶胶囊用于承装具有固体稠度例如粒剂、粉剂或丸剂的本发明制剂。软明胶胶囊特别适合用于具有半固体稠度并且如果要求的话也具有粘稠液体稠度的制剂。
丸剂为粒度范围为直径约0.5-2 mm的本发明的颗粒制剂。具有窄粒度分布优选0.8-1.2 mm和基本上圆形形状都是优选的。
片剂是特别用于口服使用的固体制品。本发明范围内的“口服给药”的含义特别是术语“经口”或“摄取”的含义，因此片剂用于活性剂在胃肠道中的吸收或作用。特定的实施方案是包衣片剂、分层片剂、层压片剂、具有改进释放的活性剂的片剂、骨架片剂、泡腾片剂、咀嚼片剂或丸剂。本发明制剂通常包含至少一部分必需的片剂赋形剂如粘合剂、填料、助流剂和润滑剂以及崩解剂。如果需要的话，本发明制剂的片剂还包含其他合适的赋形剂，例如帮助制片的赋形剂如润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和硬脂酸钙、滑石和硅酮、动物脂肪或植物脂肪，尤其是氢化形式和在室温下是固体的那些。包衣片剂另外包含合适的包衣材料，例如具有包衣助剂的膜衣剂，尤其是下文提到的那些。包衣片剂尤其包括糖衣片剂和膜衣片剂。
粉剂是粒度通常小于1 mm的本发明制剂的细分散固体。关于粒剂的上文叙述相应地应用。
相比于不包含一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物而代替地包含等量的一种或多种N-乙烯基内酰胺聚合物的固体分散体，本文中描述的固体分散体产品显示出所包含的一种或多种活性剂延缓释放到周围的含水介质中。活性剂从固体分散体产品的释放可以根据第<711>章Dissolution of United States Pharmacopeia (USP 33, 2010)，在37℃的温度下并以50 rpm的搅拌速度使用USP装置2（桨叶）和500 ml溶解介质测定。可以借助于HPLC和UV/Vis光度测量法检测一种或多种溶解的活性剂。
80%的来自本文中所描述的固体分散体的一种或多种活性剂（包含20%(w/w)的一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物例如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如Kollicoat IR）的释放可以消耗比来自不包含一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物但包含等量的一种或多种N-乙烯基内酰胺聚合物的固体分散体的长至少10 %，例如至少20 %、至少40 %、至少100 %、并且最高达200 %。80%的来自本文中所描述的固体分散体的一种或多种活性剂（包含40%(w/w)的一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物例如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如Kollicoat IR）的释放可以消耗比来自不包含一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物但包含等量的一种或多种N-乙烯基内酰胺聚合物的固体分散体的长至少50 %，例如至少100 %、至少150 %、至少200 %、至少300%、并且最高达1000 %。
使用一种或多种N-乙烯基内酰胺的热塑性聚合物与一种或多种聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物的混合物使得获得可以调节的粘度。
实施例
实施例1： 固体分散体产品的制备
具有表1-3中所示组成的固体分散体产品制备如下：
通过使用转子实验室搅拌机GT95 (Rotor Lips AG, Uetendorf, Switzerland)干混合表1中所给出的成分来制备药学上的化合物、一种或多种聚合物和一种或多种赋形剂的共混物。然后，使用装配有棒状模头(7 mm x 13 mm)的双螺杆挤出机(Haake PTW 16mm, Thermo Scientific, Karlsruhe, Germany)，在约130℃的挤出温度下使所述成分熔化并对其加工。使用实验室压延机使熔体棒直接成形为重量约225 mg的单剂量单元(晶状体(lentils))。
表1： 布洛芬固体分散体产品的组成
* 可获自BASF。
表2： 非诺贝特固体分散体产品的组成
* 可获自BASF。
表3： 扑热息痛固体分散体产品的组成
* 可获自BASF。
此外，参照物固体分散体产品由表4中所示成分制备。参照物固体分散体产品如上文所描述的制备，然而，挤出温度必须升高至约180℃以获得均匀熔体。
表4： 参照物固体分散体产品的组成
实施例2： 固体分散体产品的药物释放特征分析
根据第<711>章Dissolution of United States Pharmacopeia (第2版, 2008-2009)，对在实施例1中制备的固体分散体产品的晶状体分析药物释放。至此，使用USP装置2（桨叶），在37℃的温度下并以50 rpm的搅拌速度将0.7 g固体分散体产品与500 ml溶解介质（0.01 M HCl，其用于包含扑热息痛的固体分散体产品、磷酸缓冲剂pH 7.2，其用于包含布洛芬的固体分散体产品、水中的0.05 M SDS，其用于包含非诺贝特的固体分散体产品）混合。开始搅拌后，5 ml样品消耗5、10、15、20、30、45、60、90、120和180 min。通过HPLC和UV/Vis光度测量法，使用某个标准来测定溶解于溶解介质中的药物的量。由于多次取样，应用体积校正。
如图1-6中所示例的，药物布洛芬、非诺贝特或扑热息痛从其中等于产品总重量的20 % (w/w)的量的Kollidon被Kollicoat IR替代的固体分散体产品的释放明显慢于从不含Kollicoat IR的固体分散体的释放。从其中等于产品总重量的40 % (w/w)的量的Kollidon被Kollicoat IR替代的固体分散体产品的药物释放速率甚至更低。
实施例3： 通过拉曼光谱仪分析固体分散体产品
使用拉曼显微镜(Aramis型号，来自Horiba)，对实施例1中制备的固体分散体产品的样品分析残留药物结晶度。至此，将待分析的固体分散体产品的挤出物晶状体研磨以给出平面，然后通过拉曼光谱仪对其检测。将一组所得的拉曼光谱（一个光谱用于固体分散体产品的各组分）平滑化、归一化并校正基线，并用于建立评估各个组分的均匀性和分布的模型。结果示于表5中。
表5： 固体分散体产品的均匀性和结晶度

Claims (8)

1.包含熔体加工的固体分散体产品的制剂，相对于所述产品总重量，该熔体加工的固体分散体产品包含：
(a)一种或多种活性剂；
(b)10-90％(w/w)的至少一种药学上可接受的热塑性聚合物，其选自水溶性N-乙烯基吡咯烷酮均聚物和N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的水溶性共聚物；和
(c)5-60％(w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物，其中所述接枝共聚物的接枝基体是聚氧化乙烯，其具有4,000-50,000道尔顿的数均分子量，并且其中在所述接枝共聚物中，聚亚烷基二醇与乙烯醇聚合物的重量比为1:0.5-1:6。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述固体分散体产品进一步包含5-20％(w/w)的至少一种塑化剂。
3.权利要求2所述的制剂，其中所述塑化剂为数均分子量为600-6,000道尔顿的聚乙二醇。
4.权利要求1-3任一项所述的制剂，其中药学上可接受的接枝共聚物包含具有如下通式结构的乙烯醇聚合物链：
-(CH2-CH(OH))n-
和具有如下通式结构的聚亚烷基二醇链：
HO-(CH2-CH2-O)m-H。
5.权利要求1-3任一项所述的制剂，其中所述一种或多种活性剂以基本上非晶态存在。
6.权利要求1-3任一项所述的制剂，其中所述活性剂选自布洛芬、非诺贝特和扑热息痛。
7.制备权利要求1所述的制剂的方法，其包括：
(a)相对于混合物的总重量计；将一种或多种活性剂；10-90％(w/w)的至少一种选自水溶性N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的水溶性共聚物的药学上可接受的热塑性聚合物；和5-60％(w/w)的至少一种药学上可接受的聚乙烯醇-聚亚烷基二醇接枝共聚物共混；
(b)加热所述共混物以获得均匀熔体；
(c)迫使由此获得的熔体通过一个或多个喷嘴；和
(d)使熔体固化以获得固体分散体产品；
和
其中所述接枝共聚物的接枝基体是聚氧化乙烯，其具有4,000-50,000道尔顿的数均分子量，并且其中在所述接枝共聚物中，聚亚烷基二醇与乙烯醇聚合物的重量比为1:0.5-1:6。
8.权利要求7所述的方法，其中步骤(b)在挤出机中进行，并且共混物在挤出机的混合部分中经历混合作用。
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