RU2448688C2 - Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента - Google Patents

Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента Download PDF

Info

Publication number
RU2448688C2
RU2448688C2 RU2008140039/15A RU2008140039A RU2448688C2 RU 2448688 C2 RU2448688 C2 RU 2448688C2 RU 2008140039/15 A RU2008140039/15 A RU 2008140039/15A RU 2008140039 A RU2008140039 A RU 2008140039A RU 2448688 C2 RU2448688 C2 RU 2448688C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
extruder
mixing
zone
worm
active ingredient
Prior art date
Application number
RU2008140039/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008140039A (ru
Inventor
Томас КЕССЛЕР (DE)
Томас Кесслер
Йорг БРАЙТЕНБАХ (DE)
Йорг Брайтенбах
Кристоф ШМИДТ (DE)
Кристоф ШМИДТ
Маттиас ДЕГЕНХАРДТ (DE)
Маттиас ДЕГЕНХАРДТ
Йорг РОЗЕНБЕРГ (DE)
Йорг Розенберг
Харальд КРУЛЛЬ (DE)
Харальд КРУЛЛЬ
Original Assignee
Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36754000&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2448688(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ filed Critical Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ
Publication of RU2008140039A publication Critical patent/RU2008140039A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2448688C2 publication Critical patent/RU2448688C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/05—Stirrers
    • B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
    • B01F27/115—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers comprising discs or disc-like elements essentially perpendicular to the stirrer shaft axis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/30—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices
    • B29B7/34—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices
    • B29B7/38—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary
    • B29B7/46—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft
    • B29B7/48—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws
    • B29B7/482—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws provided with screw parts in addition to other mixing parts, e.g. paddles, gears, discs
    • B29B7/483—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws provided with screw parts in addition to other mixing parts, e.g. paddles, gears, discs the other mixing parts being discs perpendicular to the screw axis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/30—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices
    • B29B7/34—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices
    • B29B7/38—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary
    • B29B7/46—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft
    • B29B7/48—Mixing; Kneading continuous, with mechanical mixing or kneading devices with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws
    • B29B7/488—Parts, e.g. casings, sealings; Accessories, e.g. flow controlling or throttling devices
    • B29B7/489—Screws
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/82—Heating or cooling
    • B29B7/826—Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C31/00—Handling, e.g. feeding of the material to be shaped, storage of plastics material before moulding; Automation, i.e. automated handling lines in plastics processing plants, e.g. using manipulators or robots
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/022—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B29C48/04—Particle-shaped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B29C48/07—Flat, e.g. panels
    • B29C48/08—Flat, e.g. panels flexible, e.g. films
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B29C48/402—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders the screws having intermeshing parts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B29C48/405—Intermeshing co-rotating screws
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B29C48/41—Intermeshing counter-rotating screws
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/54—Screws with additional forward-feeding elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/55—Screws having reverse-feeding elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/56—Screws having grooves or cavities other than the thread or the channel
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/57—Screws provided with kneading disc-like elements, e.g. with oval-shaped elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/625—Screws characterised by the ratio of the threaded length of the screw to its outside diameter [L/D ratio]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/64—Screws with two or more threads
    • B29C48/65—Screws with two or more threads neighbouring threads or channels having different configurations, e.g. one thread being lower than its neighbouring thread
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/67—Screws having incorporated mixing devices not provided for in groups B29C48/52 - B29C48/66
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/78—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling
    • B29C48/86—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling at the nozzle zone
    • B29C48/865—Heating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/78—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling
    • B29C48/875—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling for achieving a non-uniform temperature distribution, e.g. using barrels having both cooling and heating zones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/256—Exchangeable extruder parts
    • B29C48/2564—Screw parts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/268—Throttling of the flow, e.g. for cooperating with plasticising elements or for degassing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/285—Feeding the extrusion material to the extruder
    • B29C48/288—Feeding the extrusion material to the extruder in solid form, e.g. powder or granules
    • B29C48/2886—Feeding the extrusion material to the extruder in solid form, e.g. powder or granules of fibrous, filamentary or filling materials, e.g. thin fibrous reinforcements or fillers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/285—Feeding the extrusion material to the extruder
    • B29C48/29—Feeding the extrusion material to the extruder in liquid form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
    • B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
    • B29C48/404—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders the screws having non-intermeshing parts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/76—Venting, drying means; Degassing means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/78—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling
    • B29C48/80—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling at the plasticising zone, e.g. by heating cylinders
    • B29C48/83—Heating or cooling the cylinders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/88—Thermal treatment of the stream of extruded material, e.g. cooling
    • B29C48/90—Thermal treatment of the stream of extruded material, e.g. cooling with calibration or sizing, i.e. combined with fixing or setting of the final dimensions of the extruded article
    • B29C48/906—Thermal treatment of the stream of extruded material, e.g. cooling with calibration or sizing, i.e. combined with fixing or setting of the final dimensions of the extruded article using roller calibration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/88—Thermal treatment of the stream of extruded material, e.g. cooling
    • B29C48/911—Cooling
    • B29C48/9135—Cooling of flat articles, e.g. using specially adapted supporting means
    • B29C48/914—Cooling of flat articles, e.g. using specially adapted supporting means cooling drums
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0038—Plasticisers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0058—Liquid or visquous
    • B29K2105/0064—Latex, emulsion or dispersion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/06—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing reinforcements, fillers or inserts
    • B29K2105/16—Fillers

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Robotics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к устройству для получения твердой дисперсии активного ингредиента. Устройство (экструдер) включает, по крайней мере, два вала, вращающихся в одном направлении (2), где каждый из валов (2) несет множество обрабатывающих элементов, расположенных по оси друг за другом, где обрабатывающие элементы определяют (i) зону загрузки и перемещения (A), (ii) по крайней мере, одну зону смешивания (В), и (iii) зону выгрузки (Е), где обрабатывающие элементы, образующие зону смешивания (В), содержат смешивающий элемент (11, 12, 13), который основан на червячном элементе. 23 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр., 5 ил.

Description

Данное изобретение относится к способу получения твердой дисперсии активного ингредиента, который включает загрузку активного ингредиента и матрицеобразующего агента в экструдер и образование однородного экструдата.
Непрерывный способ получения твердых лекарственных форм, включая твердые растворы, известен в течение некоторого времени и включает превращение расплава полимерного связующего агента, который содержит активные ингредиенты, в требуемую лекарственную форму с применением литья под давлением или экструдирования с последующим формованием (см., например, ЕР-А-240904, ЕР-А-240906 и ЕР-А-337256). Удовлетворительные результаты при этом способе достигаются, если активный ингредиент имеет низкую температуру плавления и/или высокую растворимость в расплавленном полимерном связующем агенте. Активные ингредиенты, имеющие низкую температуру плавления, становятся жидкими при контакте с расплавом полимерного связующего агента, и жидкий активный ингредиент легко диспергируется в расплаве полимерного связующего агента. Альтернативно, активные ингредиенты, обладающие высокой растворимостью в расплавленном полимерном связующем агенте, легко растворяются в расплаве полимерного связующего агента.
Проблемы возникают, если активный ингредиент имеет высокую температуру плавления и/или ограниченную растворимость в расплавленном полимерном связующем агенте. Приемлемая дисперсия активного ингредиента может потребовать применения высоких температур в цилиндре экструдера, относительно длительного времени смешивания и/или высокого сдвигового усилия для обеспечения достаточного смешивания активного ингредиента с расплавом полимерного связующего агента. Это может вызвать местный перегрев и повреждение продукта, особенно при применении чувствительного к сдвиговому усилию и температуре активного ингредиента. Другим недостатком необходимости применения высоких температур в цилиндре экструдера являются высокие энергозатраты.
Далее, в ЕР 0580860 В2 описан способ получения твердой дисперсии лекарственного средства, растворенного в полимере, где применяют двухчервячный экструдер, оборудованный лопастной мешалкой или пластифицирующими блоками. Такие пластифицирующие блоки состоят, например, из дисковых кулачков, расположенных со смещением в виде спиральной лестницы. Вещество выдавливают через узкий заостренный к концу зазор между дисковыми кулачками и кожухом экструдера. Во время прохождения через экструдер материал подвергается воздействию высокого сдвигового усилия, что может приводить к избыточному разрушению активного ингредиента и/или полимера. Сдвиговая деформация также может вызвать избыточный износ экструзионного оборудования.
Задачей данного изобретения является создание способа получения твердой дисперсии активного ингредиента в матрицеобразующем агенте, в частности в полимере, что позволяет избежать применения высокого сдвигового усилия и высоких температур.
Другой задачей данного изобретения является создание способа получения твердой дисперсии активного ингредиента в матрицеобразующем агенте, в частности в полимере, где минимизировано разрушение активного ингредиента, и/или матрицеобразующего агента, и/или вспомогательных веществ.
В данном изобретении представлен способ получения твердой дисперсии активного ингредиента, который включает загрузку активного ингредиента и матрицеобразующего агента в экструдер и образование однородного экструдата. Экструдер содержит, по крайней мере, две вращающиеся оси, где каждая из осей имеет множество обрабатывающих элементов, расположенных по направлению оси один после другого. Обрабатывающие элементы образуют (i) зону загрузки и перемещения, (ii) по крайней мере, одну зону с обратной резьбой и (iii) зону выгрузки. Зона загрузки и перемещения расположена против направления движения, рядом с бункером экструдера, по крайней мере, одна зона с обратной резьбой расположена по направлению движения после зоны загрузки и перемещения, и зона выгрузки расположена последней по направлению движения, рядом со спускным отверстием экструдера. Понятие «по направлению движения» в данном описании относится к направлению, в котором материал движется в экструдере.
Обрабатывающие элементы могут быть сформованы отдельно. Они могут быть подвешены, один за другим, вдоль оси экструдера. Однако также возможен вариант, где обрабатывающие элементы получены интегрально. В этом случае структура поверхности элемента образует такие обрабатывающие элементы.
В соответствии с данным изобретением, обрабатывающие элементы, определяющие зону смешивания, содержат смешивающий элемент на основе червячного элемента. Под смешивающим элементом "на основе червячного элемента" подразумевают элемент, основная форма которого имеет форму червячного элемента, но который модифицирован таким образом, что он оказывает соединяющее или смешивающее действие в дополнение к подающему действию. Лежащий в основе червячный элемент представляет собой червячный элемент, обеспечивающий подачу под давлением (или «движущийся по часовой стрелке»). Полагают, что способ смешивания, осуществляемый смешивающими элементами, является преимущественно распределительным, а не дисперсионным смешиванием.
До сих пор лопастные мешалки или пластифицирующие блоки обычно применяли для перемешивания и пластификации фармацевтических смесей. Такие пластифицирующие блоки состоят из кулачковых шайб, попарно сдвинутых под углом по кругу. Кулачковые шайбы имеют примыкающие поверхности, которые перпендикулярны общему направлению движения в экструдере. Несмотря на то, что такие пластифицирующие блоки обеспечивают эффективное смешивание и гомогенизацию, на краях кулачковых шайб возникает высокое местное напряжение сдвига. Полагают, что такое местное напряжение сдвига является вредным для активного ингредиента или других компонентов.
Предпочтительные смешивающие элементы не имеют плоской поверхности с нормальной параллелью и противоположной общему направлению движения. В частности, смешивающие элементы могут не иметь поверхностей, которые перпендикулярны общему направлению движения.
Смешивающие элементы, применяемые в соответствии с данным изобретением, не имеют примыкающих поверхностей, которые перпендикулярны общему направлению движения.
Обычно смешивающий элемент, применяемый в соответствии с данным изобретением, имеет выемки, образованные в спиральной резьбе червяка червячного элемента. Смешивающие элементы такого типа известны как таковые и описаны, например, в WO 2004/009326 А1, US 5318358 и US 6106142.
Предпочтительный смешивающий элемент имеет множество областей концентрических колец, образованных канавками, сделанными в червячном элементе. Поэтому смешивающий элемент имеет непрерывную спиральную резьбу, которая прерывается только канавками с кольцевыми областями.
Неожиданно было обнаружено, что такие смешивающие элементы обеспечивают достаточную степень смешивания или гомогенизации при меньшем разрушении активного ингредиента или образования других ингредиентов, по сравнению с обычным способом, в котором применяются лопастные мешалки или пластифицирующие блоки. Кроме того, более низкая температура цилиндра экструдера может быть выбрана для получения экструдата того же качества. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что смешивающие элементы в соответствии с данным изобретением обеспечивают лучший эффект самоочищения. Такой эффект самоочищения предотвращает сохранение остатков экструдированного материала в экструдере на длительное время.
Экструдер содержит, по крайней мере, два параллельных вала и, в предпочтительном варианте, является двухчервячным экструдером. Валы могут вращаться в одном направлении или в противоположных направлениях, но предпочтительно вращаются в одном направлении. Экструдер может содержать более двух, например вплоть до шести валов. Обрабатывающие элементы, расположенные на соседних валах, близко стыкуются.
Зона загрузки и перемещения, а также зона выгрузки позволяют осуществляться плавному продвижению материала, загруженного в экструдер, от места подачи до места выгрузки. Обрабатывающие элементы, применяемые в зоне загрузки и перемещения или в зоне выгрузки, обычно имеют форму бесконечного червячного элемента, т.е. элемента, характеризуемого практически непрерывной спиральной резьбой.
В предпочтительных вариантах выполнения обрабатывающие элементы дополнительно включают, по крайней мере, один элемент противодавления. В общем, элемент противодавления расположен по направлению движения от зоны смешивания. Элементы противодавления служат для создания достаточного противодавления для получения желаемой степени смешивания и/или гомогенизации. Элементы противодавления разработаны для наполнения материала, подаваемого в экструдер. Они могут быть получены из червячного элемента, имеющего уменьшенный шаг резьбы по сравнению с подающими элементами. Альтернативно, они могут быть получены из червяка с обратной резьбой таким образом, чтобы они подавали материал в направлении, противоположном общему направлению движения в экструдере. Элемент противодавления может быть получен отдельно от смешивающего элемента или в виде единого целого со смешивающим элементом.
Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения, обрабатывающие элементы определяют
(i) зону загрузки и перемещения,
(ii) первую зону смешивания, расположенную по направлению движения от зоны загрузки и перемещения, и
(iii) промежуточную зону перемещения, расположенную по направлению движения от первой зоны смешивания,
(iv) вторую зону смешивания, расположенную по направлению движения от промежуточной зоны перемещения, и
(v) зону выгрузки.
Предпочтительно, обрабатывающие элементы дополнительно включают элемент противодавления, расположенный по направлению движения и рядом со второй зоной смешивания.
Длину зоны загрузки и перемещения выбирают таким образом, что материал, который загружают а экструдер, значительно размягчается или практически расплавляется к тому моменту, когда материал поступает в (первую) зону смешивания. Предпочтительно, зона загрузки и перемещения составляет от около 20 до около 40% от всей длины вала. Предпочтительно, зона выгрузки составляет от около 15 до около 30% от всей длины вала.
Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения применяется двухчервячный экструдер. Он имеет, по крайней мере, два параллельных, вращающихся в одном направлении вала. В зоне смешивания валы оборудованы сцепляющимися смешивающими элементами. Поверхность смешивающих элементов ограничена дуговыми сегментами, соответствующими внешнему диаметру червяка, диаметру сердцевины червяка и, главным образом, расстоянию между центрами смешивающих элементов. Валы направлены на дуговые сегменты цилиндра экструдера, которые параллельны валам.
Предпочтительно, смешивающий элемент содержит червячные зоны между кольцевыми зонами, которые сначала вызывают рост давления, которое проталкивает вещество через кольцевой зазор между цилиндром экструдера и кольцевой зоной со сдвигом и удлинением, затем давление снова снижается. Повторяющаяся последовательность прохождения рабочего зазора, роста давления, прохождения рабочего зазора и т.д. в смешивающих элементах вызывает определенное напряжение в веществе, то есть однородное напряжение без неправильного напряжения в конкретном активном ингредиенте.
Червячные зоны между кольцевыми зонами смешивающего элемента могут иметь одинаковый шаг резьбы. Однако шаг резьбы таких червячных зон также может быть различным. Согласно предпочтительному варианту выполнения данного изобретения, червячные зоны, по крайней мере, одного смешивающего элемента на каждом валу содержат частично прямую спиральную резьбу червяка и частично обратную спиральную резьбу червяка.
Кольцевой и/или рабочий зазор между кольцевыми зонами и углубленными кольцевыми сегментами цилиндра экструдера может иметь разную высоту для получения достаточного смешивания активного ингредиента с матрицеобразующим агентом. Для этой цели кольцевая зона может соответствовать только диаметру сердцевины червячного вала. Кольцевой зазор также может иметь высоту от 10 процентов до 90 процентов от глубины резьбы червяка. Более того, диаметр кольцевых зон может соответствовать приблизительно расстоянию между центрами двух соседних валов.
До того, как вещество подвергается напряжению во время прохождения через кольцевой или рабочий зазор, оно должно быть перенесено на определенное расстояние с применением резьбовой части для создания требуемого давления. Для этой цели резьбовые части, расположенные между двумя соседними кольцевыми зонами, обычно имеет длину, равную, по крайней мере, 1/10, предпочтительно, по крайней мере, 1/5 диаметра червяка. Выточенные канавки кольцевых зон предпочтительно имеют глубину, равную, например, 1/2 или менее глубины резьбы. Угол боковых сторон резьбы выточенных канавок может быть, например, от 30 до 90 градусов. Предпочтительно, косые канавки вырезаны, в частности, под углом около 60 градусов к оси вала.
Удалением излишков материала с гребней и боковых сторон червяка может быть получен смешивающий элемент с дополнительными зонами. Таким образом, в частности, удалением излишков материала может быть получена зона смешивания с практически нейтральным переносящим действием.
После кольцевых зазоров червячная резьба может продолжаться под тем же шаговым углом. То есть червячные зоны смешивающего элемента могут образовывать непрерывную червячную резьбу за исключением прерываний в области кольцевых зон.
Кольцевые зоны позволяют получить дополнительные диспергирующие поверхности. Значительное увеличение диспергирующей поверхности также может быть достигнуто, если червячные зоны между кольцевыми зонами расположены с нарастающим угловым смещением друг к другу с одинаковым направлением вращения, например с угловым смещением на половину от угла наклона резьбы. Имеющие угловое смещение червячные зоны образуют поверхности, имеющие ступенчатое угловое смещение, в качестве дополнительных диспергирующих поверхностей.
Согласно одному из вариантов выполнения данного изобретения, смешивающий элемент или смешивающие элементы, применяемые на валах двухчервячного экструдера, описаны в WO 2004/009326 А1, которая включена сюда в качестве ссылки. На фигурах 2 и 5 WO 2004/009326 А1 показаны предпочтительные смешивающие элементы, применяемые в соответствии с данным изобретением. Другие примеры описаны ниже со ссылкой на соответствующие иллюстрации.
Твердые дисперсии, полученные способом в соответствии с данным изобретением, содержат один или более активных ингредиентов и, необязательно, дополнительные добавки. Добавки могут применяться для придания желаемых свойств твердым дисперсиям или для облегчения их получения. Хотя активные ингредиенты и добавки могут быть введены в экструдированную смесь на любой подходящей стадии процесса, может быть предпочтительным вводить часть или все активные ингредиенты или добавки в экструдер отдельно от матрицеобразующего агента и/или других компонентов.
Поэтому в одном варианте выполнения способа в соответствии с данным изобретением, по крайней мере, часть матрицеобразующего агента загружают в бункер экструдера, и, по крайней мере, один компонент, выбранный из
(i) остатка матрицеобразующего агента,
(ii) активного ингредиента,
(iii) добавки, и
(iv) их сочетаний,
вводят в экструдер через отверстие в цилиндре экструдера, расположенное по направлению движения, или в зоне смешивания, или в зоне с обратной резьбой.
Предпочтительно, по крайней мере, один компонент вводят в экструдер в месте или близко к соединению зоны загрузки и перемещения и зоны смешивания или зоны с обратной резьбой. Компонент может быть твердым, т.е. порошкообразным, но, предпочтительно, является жидким или сжиженным.
Наиболее предпочтительно, по крайней мере, один компонент содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Вещества, которые загружают в экструдер, плавят для гомогенизации расплава и эффективного диспергирования или растворения активного ингредиента в полимере.
"Плавление" означает переход в жидкое или эластичное состояние, при котором возможно гомогенное внедрение одного компонента в другой. Плавление обычно включает нагревание выше температуры размягчения полимера. Обычно максимальная температура плавления составляет от 70 до 250°C, предпочтительно, от 80 до 180°C, наиболее предпочтительно, от 100 до 140°C.
Цилиндр экструдера нагревают для получения расплава из веществ, загруженных в экструдер. Должно быть понятно, что рабочие температуры также определяются типом экструдера или типом конфигурации внутри применяемого экструдера. Часть энергии, которая необходима для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами, в то время как трение и сдвиг материала в экструдере также могут передавать смеси значительное количество энергии и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.
Для получения гомогенного распределения и достаточной степени дисперсии активного ингредиента расплав, содержащий активный ингредиент, выдерживают в нагретом цилиндре экструдера с подогревом в течение достаточного периода времени.
Согласно другому варианту выполнения данного изобретения, цилиндр экструдера включает несколько зон нагревания. Предпочтительно, часть цилиндра против направления движения от первого смешивающего элемента или первого элемента с обратной резьбой поддерживается при более низкой температуре, чем часть цилиндра по направлению движения от первого смешивающего элемента или первого элемента с обратной резьбой. Было обнаружено, что такое распределение температур дает гомогенный, выровненный и прозрачный экструдат, который, в частности, не повреждается при температурах, слишком высоких для активного ингредиента.
В экструдатах, полученных в соответствии с данным изобретением, один или более активные ингредиенты равномерно диспергированы в полимере. Они включают системы, имеющие мелкие частицы, обычно менее 1 мкм в диаметре, активного ингредиента в полимерной фазе. Эти системы не содержат значительные количества активных ингредиентов в кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, что подтверждается температурным анализом (ДСК) или анализом дифракции рентгеновских лучей (широкоугольное рассеяние рентгеновских лучей - ШРРЛ). Обычно, по крайней мере, 98% масс. от общего количества активных ингредиентов присутствует в аморфном состоянии.
Если экструдат является химически и физически однородным или гомогенным или состоит из одной фазы (что определяется термодинамикой), дисперсию называют «твердым раствором». Твердые растворы активных ингредиентов являются предпочтительными физическими системами.
Полимер не содержит значительные количества летучих растворителей. Понятие «летучий растворитель» охватывает воду и любое соединение, которое является жидким при температуре окружающей среды и обладает более высокой летучестью, чем вода. Обычно матрица содержит менее 25%, предпочтительно, менее 6% и наиболее предпочтительно, менее 3% летучего растворителя.
Предпочтительные экструдаты, полученные способом в соответствии с данным изобретением, содержат:
от около 8 до 99,9% масс. (предпочтительно от 40 до 85% масс., наиболее предпочтительно от 50 до 70% масс.) матрицеобразующего агента (или любого сочетания таких матрицеобразующих агентов),
от около 0,1 до 49% масс. (предпочтительно от 1 до 30% масс.) активного ингредиента или сочетания активных ингредиентов,
от 0 до 25% масс. (предпочтительно от 2 до 15% масс.) по крайней мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, и
от 0 до 25% масс. (предпочтительно от 0 до 15% масс.) добавок.
Матрицеобразующим агентом может быть любой агент, способный отвердевать или загустевать из жидкого состояния, например из расплавленного состояния, с образованием непрерывной матрицы. Конечно, могут применяться смеси матрицеобразующих агентов.
Полезные матрицеобразующие агенты выбирают из многоатомных спиртов (например, спиртов сахаров, производных спиртов сахаров или мальтодекстринов), восков и липидов.
Подходящие спирты сахаров включают: манит, сорбит, ксилит; производные спиртов сахаров включают изомальт или гидрированную конденсированную палатинозу (как описано в DE-A 10262005); другие матрицеобразующие агенты включают мальтодекстрины.
Предпочтительно, матрицеобразующий агент включает фармацевтически приемлемый полимер или смесь фармацевтически приемлемых полимеров. Обычно фармацевтически приемлемые полимеры растворимы в воде или, по крайней мере, диспергируемы в воде.
Как правило, фармацевтически приемлемый полимер, применяемый в соответствии с данным изобретением, имеет Тg, по крайней мере, около +10°C, предпочтительно, по крайней мере, около +25°C, наиболее предпочтительно от около 40° до 180°C. "Тg" означает температуру стеклования. Способы определения значений Tg органических полимеров описаны в "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H.Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Tg может быть рассчитано как взвешенная сумма значений Tg для гомополимеров, полученных из каждого отдельного мономера i в органическом полимере, т.е. Tg=ΣWiXi, где W является массовым процентом мономера i в органическом полимере, и Х является значением Tg для гомополимера, полученного из мономера i. Значения Tg для гомополимеров указаны в "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup and E.H.Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.
Фармацевтически приемлемые полимеры, имеющие определенные выше Тg, позволяют получать твердые дисперсии, которые являются механически стабильными и, в обычных температурных интервалах достаточно устойчивыми к температуре, таким образом, чтобы указанные твердые дисперсии могли применяться в виде лекарственных форм без дальнейшей обработки, или могли быть спрессованы в таблетки с добавлением только незначительного количества таблетирующих добавок. Лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы, имплантаты, пленки, пены, суппозитории.
Фармацевтически приемлемым полимером, содержащимся в композиции, является полимер, который, при растворении при температуре 20°С в водном растворе в количестве 2% (масс./об.), предпочтительно, имеет структурную вязкость от 1 до 50000 мПа·с, более предпочтительно от 1 до 10000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа·с. Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры могут быть выбраны из группы, включающей:
гомополимеры N-виниллактамов, особенно поливинилпирролидон (ПВП);
сополимеры N-виниллактама и одного или более сомономеров, сополимеризуемых с ним, где сомономеры выбирают из азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров; особенно сополимер N-винилпирролидона и винилкарбоксилата, при этом предпочтительные примеры включают сополимер N-винилпирролидона и винилацетата или сополимер N-винилпирролидона и винилпропионата;
сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности, фталат ацетата целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат ацетата гидркосипропилметилцеллюлозы;
графт сополимеры поливинилового спирта - полиэтиленгликоля (доступные как Kollicoat® IR от BASF AG, Ludwigshafen, Germany);
высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты) и поли(гидроксиалкилметакрилаты), поли(этилакрилат-метилакрилат-триметиламмониоэтилметакрилат хлорид);
полиакриламиды;
винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (также называемый как частично смыленный «поливиниловый спирт»);
поливиниловый спирт;
поли(гидроксикислоты), такие как поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота), полиактид-со-гликолид, поли(3-гидроксибутират) и поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат); или смеси одного или более из них.
Среди них предпочтительны гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в частности сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер 60% масс. сополимера N-винилпирролидона и 40% масс. сополимера винилацетата.
Гидроксипропилцеллюлоза является другим примером особенно предпочтительного полимера.
Активные ингредиенты, применяемые в способе в соответствии с данным изобретением, являются биологически активными агентами и включают такие активные ингредиенты, которые оказывают местное физиологическое действие, а также такие, которые оказывают системное действие после перорального введения. Данное изобретение особенно полезно для нерастворимых в воде или плохо растворимых в воде (или «липофильных») соединений. Соединения считаются нерастворимыми в воде или плохо растворимыми в воде, если их растворимость в воде при температуре 25°C составляет менее 1 г/100 мл.
Примеры подходящих активных веществ включают, но не ограничены:
обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, такие как фентанил, индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак, диклофенак натрия, фенопрофен, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, мелоксикам, трамадол и ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб;
противоаритмические лекарственные средства, такие как прокаинамид, хинидин и верапамил;
антибактериальные и противопротозойные агенты, такие как амоксициллин, ампициллин, бензатинпенициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефпрозил, цефуроксим аксетил, цефалексин, хлорамфеникол, хлорохин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клавулановая кислота, клиндамицин, доксициклин, эритромицин, флуклоксациллин натрия, галофантрин, изониазид, сульфат канамицина, линкомицин, мефлохин, миноциклин, нафциллин натрия, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин калия, пириметаминпенициллин калия, пириметаминсульфадоксим и стрептомицин;
антикоагулянты, такие как варфарин;
антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, ребоксетин, аминептин, селегилин, гепирон, имипрамин, карбонат лития, миансерин, милнаципран, нортриптилин, пароксетин, сертралин и 3-[2-[3,4-дигидробензофуро[3,2-с]пиридин-2(1Н)-ил]этил]-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
противодиабетические лекарственные средства, такие как глибенкламид и метморфин;
противоэпилептические лекарственные средства, такие как карбамазепин, клоназепам, этосуксимид, габапентин, ламотригин, леветирацетам, фенобарбитон, фенитоин, примидон, тиагабин, топирамат, валпромид и вигабатрин;
противогрибковые агенты, такие как амфотерицин, клотримазол, эконазол, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, нитрат миконазола, нистатин, тербинафин и вориконазол;
антигистаминные средства, такие как астемизол, циннаризин, ципрогептадин, декарбоэтоксилоратадин, фексофенадин, флунаризин, левокабастин, лоратадин, норастемизол, оксатомид, прометазин и терфенадин;
антигипертензивные лекарственные средства, такие как каптоприл, эналаприл, кетансерин, лизиноприл, миноксидил, празозин, рамиприл, резерпин, теразозин и телмисартан;
антимускариновые агенты, такие как сульфат атропина и гиосцин;
противоопухолевые агенты и антиметаболиты, такие как соединения платины, такие как цисплатин и карбоплатин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; теканы, такие как камптотецин, иринотекан и топотекан; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, виндецин, винкристин и винорелбин; производные нуклеозида и антагонисты фолиевой кислоты, такие как 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и метотрексат; алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, хиорметин, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевины, например, кармустин, ломустин, или другие алкилирующие агенты, например, бусульфан, дакарбазин, прокарбазин, тиотепа; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин и митомицин; антитела HER 2, такие как трастузумаб; производные подофиллотоксина, такие как этопозид и тенипозид; ингибиторы фарнезилтрансферазы; производные антрахинона, такие как митоксантрон;
противомигреневые лекарственные средства, такие как алнидитан, наратриптан и суматриптан;
противопаркинсонические лекарственные средства, такие как мезилат бромокриптина, леводопа и селегилин;
антипсихотические, снотворные и седативные агенты, такие как алпразолам, буспирон, хлордиазепоксид, хлорпромазин, клозапин, диазепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, 9-гидроксиресперидон, лоразепам, мазапертин, оланзапин, оксазепам, пимозид, пипамперон, пирацетам, промазин, рисперидон, селфотел, сероквел, сертиндол, сулпирид, темазепам, тиотиксен, триазолам, трифлуперидол, зипразидон и золпидем;
противоинсультные агенты, такие как лубелузол, оксид лубелузола, рилузол, аптиганел, элипродил и ремацемид;
противокашлевые средства, такие как декстрометорфан и леводропропизин;
противовирусные средства, такие как ацикловир, ганцикловир, ловирид, тивирапин, зидовудин, ламивудин, зидовудин/ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, лопинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, адефовир и гидроксимочевина;
агенты, блокирующие бета-адренорецептор, такие как атенолол, карведилол, метопролол, небиволол и пропанолол;
сердечные инотропные средства, такие как амринон, дигитоксин, дигоксин и милринон;
кортикостероиды, такие как дипропионат беклометазона, бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;
дезинфектанты, такие как хлоргексидин;
мочегонные средства, такие как ацетазоламид, фуросемид, гидрохлортиазид и изосорбид;
ферменты;
эфирные масла, такие как анетол, анисовое масло, тмин, кардамон, масло кассии, цинеол, коричное масло, гвоздичное масло, кориандровое масло, дементолизированное мятное масло, укропное масло, эвкалиптовое масло, эвгенол, имбирь, лимонное масло, горчичное масло, масло померанцевых цветов, мускатное масло, апельсиновое масло, перечная мята, шалфейное масло, масло мяты колосковой, терпинеол и тимьян;
желудочно-кишечные средства, такие как циметидин, цисаприд, клебоприд, дифеноксилат, домперидон, фамотидин, ланзопразол, лоперамид, оксид лоперамида, мезалазин, метоклопрамид, мозаприд, низатидин, норцизаприд, олсалазин, омепразол, пантопразол, перпразол, прукалоприд, рабепразол, ранитидин, ридогрел и сульфасалазин;
гемостатики, такие как аминокапроновая кислота;
агенты, регулирующие липиды, такие как аторвастатин, фенофибрат, фенофиброевая кислота, ловастатин, правастатин, пробукол и симвастатин;
местные анестетики, такие как бензокаин и лигнокаин;
опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, колеин, декстроморамид, дигидрокодеин, гидрокодон, оксикодон и морфин;
парасимпатомиметики и лекарственные средства против слабоумия, такие как АIТ-082, эптастигмин, галантамин, метрифонат, миламелин, неостигмин, физостигмин, такрин, донепезил, ривастигмин, сабкомелин, талсаклидин, ксаномелин, мемантин и лазабемид;
пептиды и белки, такие как антитела, бекаплермин, циклоспорин, такролимус, эритропоэтин, иммуноглобулины и инсулин;
половые гормоны, такие как эстрогены: конъюгированные эстрогены, этинилоэстрадиол, местранол, эстрадиол, эстриол, эстрон; прогестогены; ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, 17-деацетилноргестимат, дезогестрел, диеногест, дидрогестерон, диацетат этинодиола, гестоден, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, ацетат медрокси-прогестерона, мегестрол, норетиндрон, ацетат норетиндрона, норетистерон, ацетат норетистерона, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, прогестерон и ацетат квингестанола;
стимулирующие агенты, такие как силденафил, варденфил;
вазодилаторы, такие как амлодипин, буфломедил, натрит амила, дилтиазем, дипиридамол, тринитрат глицерина, динитрат изосорбида, лидофлазин, молсидомин, никардипин, нафедипин, окспентифиллин и тетранитрат пентаэритритола;
их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые кислотно- или щелочно-аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены обработкой основания активного ингредиента подходящими органическими и неорганическими кислотами.
Активные ингредиенты, содержащие кислотный протон, могут быть превращены в их нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями.
Понятие аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать активные ингредиенты. Примеры таких форм включают гидраты, алкоголяты и подобные.
N-оксидные формы активных ингредиентов включают такие активные ингредиенты, в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Понятие "стереохимически изомерные формы" определяет все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь активные ингредиенты. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию, и активные ингредиенты, содержащие одну или более двойные связи, могут иметь Е- или Z-конфигурацию.
Понятие "фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество", используемое в данном описании, относится к фармацевтически приемлемому ионному или неионному поверхностно-активному веществу. Введение поверхностно-активных веществ особенно предпочтительно для матриц, содержащих плохо растворимые в воде активные ингредиенты. Поверхностно-активное вещество может вызывать мгновенное эмульгирование активного ингредиента, выделяемого из лекарственной формы, и/или предотвращать осаждение активного ингредиента в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества выбирают из:
алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, лауриловый эфир полиоксиэтилена (3), цетиловый эфир полиоксиэтилена (5), стеариловый эфир полиоксиэтилена (2), стеариловый эфир полиоксиэтилена (5); алкилариловые эфиры полиоксиэтилена, например, нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (2), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (3), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена (4) или октилфениловый эфир полиоксиэтилена (3);
сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, например, монолаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-300, дилаурат ПЭГ-400, дистеарат ПЭГ-300 или диолеат ПЭГ-300;
моноэфиры жирных кислот алкиленгликоля, например, монолаурат пропиленгликоля (Lauroglycol®);
сложные эфиры жирных кислот сахарозы, например, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы или дилаурат сахарозы;
моноэфиры жирных кислот сорбита, такие как монолаурат сорбита (Span® 20), моноолеат сорбита, монопальмитат сорбита (Span® 40) или стеарат сорбита,
производные полиоксиэтилен касторового масла, например, полиоксиэтиленглицерин тририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Cremophor® EL; BASF Corp.) или полиоксиэтиленглицерин оксистеарат, такое как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Cremophor® RH 40; BASF Corp.) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Cremophor® RH 60; BASF Corp.); или
блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, также известные как полиоксиэтилен полиоксипропиленовые блоксополимеры или полиоксиэтилен полипропиленгликоль, такой как Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388 или Poloxamer® 407 (BASF Corp.); или
моноэфиры жирных кислот полиоксиэтилен (20) сорбита, например, полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат (Tween® 80), полиоксиэтилен (20) сорбит моностеарат (Tween® 60), полиоксиэтилен (20) сорбит монопальмитат (Tween® 40), полиоксиэтилен (20) сорбит монолаурат (Tween® 20) или смеси одного или более из них.
В расплав могут быть включены различные добавки, например, регуляторы потока, такие как коллоидная двуокись кремния; смазывающие агенты, наполнители, дезинтеграторы или пластификаторы, стабилизаторы или консерванты.
Могут применяться различные другие добавки, например, красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксиды железа или двуокись титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов и стабилизаторы против биохимической активности микроорганизмов.
Эти добавки могут быть введены в смесь активного ингредиента и полимера на любой подходящей стадии процесса. Для простоты обработки, однако, удобно вводить такие добавки в порошковую смесь матрицеобразующего агента и активного ингредиента, которую загружают в экструдер.
Экструдат, выходящий из экструдера, может быть от пастообразного до вязкого. Перед тем как отвердеть, экструдат может быть сформован в практически любую форму. Формование экструдата может удобным образом проводиться с применением каландра с двумя вальцами со встречным вращением с совпадающими выемками на поверхности. Широкий спектр форм таблеток может быть получен с применением вальцов с различными формами выемок. Если вальцы не имеют выемок на поверхности, могут быть получены пленки. Альтернативно, экструдат формуют в желаемую форму литьем под давлением. Альтернативно, экструдат подвергают экструзии профилированных изделий и разрезают на куски либо до (горячая резка), либо после отверждения (холодная резка).
Кроме того, могут быть получены пены, если экструдат содержит пропеллент, такой как газ, например, двуокись углерода, или летучее соединение, например, углеводород с низкой молекулярной массой, или соединение, которое термически разлагается до газа. Пропеллент растворяется в экструдате в условиях относительно высокого давления в экструдере и, когда экструдат выходит из отверстия экструдера, давление резко снижают. Таким образом, растворимость пропеллента снижается и/или пропеллент испаряется с образованием пены.
Необязательно, полученный продукт твердой дисперсии измельчают или размалывают до гранул. Затем гранулы могут быть спрессованы. Прессование означает процесс, в котором порошковую массу, содержащую гранулы, прессуют под высоким давлением для получения прессовки с низкой пористостью, например таблетки. Прессование порошковой массы обычно проводят на таблеточном прессе, более конкретно, в стальной матрице между двумя движущимися прессами.
Предпочтительно, по крайней мере, одну добавку выбирают из регуляторов, дезинтеграторов, наполнителей и смазывающих агентов, применяемых при прессовании гранул. Дезинтеграторы способствуют быстрому разложению прессованной гранулы в желудке и сохраняют высвобождающиеся гранулы отдельно друг от друга. Подходящие дезинтеграторы включают поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон и поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия. Подходящие наполнители (также называемые «наполнители») выбирают из лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Avicel®), силикатов, в частности, двуокиси кремния, талька, картофельного или кукурузного крахмала и изомальта.
Подходящие регуляторы расхода выбирают из высокодиспергированной двуокиси кремния (Aerosil®) и животных или растительных жиров или восков.
Смазывающий агент, предпочтительно, применяют при прессовании гранул. Подходящие смазывающие агенты выбирают из полиэтиленгликоля (например, имеющего Mw от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия и подобных.
Представленные ниже примеры служат для иллюстрации данного изобретения, не ограничивая его.
На фигуре 1 схематически показан разрез экструдера, содержащего червяки, имеющие лопастные мешалки или пластифицирующие блоки, который применяют в сравнительных примерах.
На фигуре 2 схематически показан разрез экструдера, который применяют в примерах в соответствии со способом согласно данному изобретению.
На фигуре 3А и 3В показан один из предпочтительных вариантов смешивающего элемента в соответствии с данным изобретением.
На фигуре 4А и 4В показан другой предпочтительный вариант смешивающего элемента в соответствии с данным изобретением.
На фигуре 5А и 5В показан другой предпочтительный вариант смешивающего элемента в соответствии с данным изобретением.
Так как экструдеры, изображенные на фигурах 1 и 2, являются практически одинаковыми, общая конструкция экструдера описана применительно к фигуре 2.
Экструдер известен сам по себе. Он применяется для получения твердой дисперсии активного ингредиента в матрицеобразующем агенте. Экструдер содержит кожух или цилиндр 1, разделенный на несколько зон в продольном направлении. На стороне впуска экструдера обеспечено отверстие 8 для подачи порошка Р активного ингредиента и матрицеобразующего агента. Обычно на это отверстие размещен бункер, так что порошок Р легко может быть подан в цилиндр 1 экструдера. В направлении движения Х экструдера, то есть в направлении ниже по ходу потока от отверстия 8, расположено дополнительное отверстие 9 для дозирования другого компонента L, такого как поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество закачивают в жидкой или сжиженной форме или дозируют в твердой форме внутрь цилиндра 1. Далее ниже по ходу потока расположено другое отверстие 10 для отсасывания газа G из цилиндра 1 к наружной стороне цилиндра 1. Цилиндр 1 заканчивается по направлению движения головкой, через которую выталкивается дисперсия.
Кроме того, цилиндр 1 экструдера разделен на 3 нагревательные зоны, Н1, Н2 и Н3. Температурой цилиндра 1 в этих нагревательных зонах Н1, Н2 и Н3 можно управлять для управления плавлением дисперсии активного ингредиента и матрицеобразующего агента.
В цилиндре 1 экструдера установлены два параллельных вала 2, один из которых показан на виде в сечении по Фигурах 1 и 2. Предпочтительно, валы 2 вращаются в одном направлении. Валы 2 оборудованы обрабатывающими элементами, расположенными аксиально один за другим. Обрабатывающие элементы расположены в цилиндре 1 экструдера таким образом, что радиальные самые наружные части обрабатывающих элементов являются смежными внутренней стенке цилиндра 1. Только очень небольшой зазор образован между самыми наружными частями обрабатывающего элемента и внутренней стенкой цилиндра 1. Так как на фигурах 1 и 2 представлены только примерные виды различных зон экструдера в продольном направлении, валы 2 с обрабатывающими элементами и цилиндр 1 экструдера показаны отдельно друг от друга.
Вал 2 с обрабатывающими элементами поделен на несколько зон. Самая отдаленная зона против направления движения является зоной загрузки и перемещения А. Расположенная против направления движения сторона этой зоны А расположена рядом с отверстием 8 для загрузки порошка Р в цилиндр 1. По направлению движения от зоны А расположено отверстие 9 в цилиндре 1 для загрузки поверхностно-активного вещества внутрь цилиндра 1. Обрабатывающие элементы зоны загрузки и перемещения А включают червячные элементы 3, которые образуют бесконечный червяк, имеющий направление перемещения Х и однородный шаг резьбы. Поэтому в зоне А порошок Р загружают в экструдер 1 и продвигают в направлении движения X. Зоны нагревания Н1 и Н2 экструдера 1 контролируют таким образом, чтобы вещества в цилиндре 1 начали плавиться в конце зоны загрузки и перемещения А.
По направлению движения от зоны А расположена зона смешивания В. Было обнаружено, что выбор обрабатывающих элементов в зоне смешивания В является основным фактором для качества получаемого экструдата. В этом смысле экструдер на фигуре 1, имеющий обычное устройство, отличается от экструдера на фигуре 2, который применяют в способе в соответствии с данным изобретением.
Как схематически показано на фигуре 1, в обычном экструдере вал 2 оборудован так называемыми лопастными мешалками или пластифицирующими блоками 4, которые состоят из дисковых кулачков.
Как схематически показано на фигуре 2, в экструдере, применяемом в варианте в соответствии с данным изобретением, вал 2 оборудован особым смешивающим элементом 11, который описан более подробно на фигурах 3-5.
По направлению движения от зоны смешивания В расположена промежуточная зона перемещения С. Обрабатывающие элементы промежуточной зоны С такие же, как червячные элементы 3, применяемые в зоне загрузки и перемещения А. Поэтому промежуточная зона С только подает расплав из зоны смешивания В в следующую зону.
По направлению движения от промежуточной зоны перемещения С расположена вторая зона смешивания D. Обрабатывающие элементы, применяемые в данной второй зоне смешивания D обычного экструдера, показаны на фигуре 1, опять же отличаются от обрабатывающего элемента, применяемого в экструдере в соответствии с данным изобретением, который показан на фигуре 2. Промежуточная зона перемещения С и вторая зона смешивания D являются необязательными.
Как схематически показано на фигуре 1, в обычном экструдере вал 2 оборудован лопастными мешалками или пластифицирующими блоками 5 и 6. По направлению движения от пластифицирующих блоков 6 расположен элемент противодавления 7. Элемент противодавления 7 служит для создания достаточного противодавления для получения достаточной степени смешивания и/или гомогенизации. Он накапливает материал в зонах смешивания В и D. Элемент противодавления 7 основан на червячном элементе, имеющем обратный шаг резьбы, который подает расплав в направлении, обратном общему направлению движения Х экструдера.
Необходимо отметить, что элемент противодавления 7, применяемый в обычном экструдере, показанном на фигуре 1, соответствует элементу противодавления 14, применяемому в экструдере в соответствии с данным изобретением, показанным на фигуре 2. Однако, применение такого элемента противодавления 7 в устройстве экструдера, показанного на фигуре 1, известно само по себе. Элемент противодавления 7 применяют в обычном экструдере для того, чтобы результаты способа, в котором применяют обычной экструдер, были сравнимы с результатами способа, в котором применяют экструдер в соответствии с данным изобретением.
Во второй зоне смешивания D экструдера в соответствии с данным изобретением, схематически изображенного на фигуре 2, вал оборудован особыми смешивающими элементами 12, 13, которые описаны более подробно ниже на фигурах 3-5. Смешивающие элементы 12, 13 могут быть идентичны смешивающему элементу 11 первой зоны смешивания В. Однако в варианте, показанном на фигуре 2, смешивающий элемент разделен на зоны 12 и 13, где зона 12 имеет прямое направление перемещения, и зона 13 имеет обратное направление перемещения или обратную резьбу.
По направлению движения от смешивающих элементов 12, 13 расположен элемент смешивания 14, который соответствует элементу противодавления 7, описанному выше.
Необходимо отметить, что длина пластифицирующих блоков 4 соответствует длине смешивающего элемента 11, и длина пластифицирующих блоков 5, 6 соответствует длине смешивающих элементов 12, 13.
По направлению движения от второй зоны смешивания D расположена зона выгрузки Е. Вал 2 экструдера в соответствии с данным изобретением, а также вал 2 обычного экструдера оборудован червячными элементами 3, которые идентичны элементам, применяемым в зонах А и С. В зоне выгрузки Е в головку экструдера подают только расплав.
На практике полимер и материцеобразующий агент загружают в цилиндр 1 экструдера через отверстие 8. Матрицеобразующий агент и активный ингредиент продвигают червячными элементами 3 к смешивающему элементу 11. Зоны нагревания Н1 и Н2 нагревают до температуры, достаточной для плавления полимера и матрицеобразующего агента перед поступлением в смешивающий элемент 11. Также поверхностно-активные вещества загружают через отверстие 9 в цилиндр 1. Затем расплав проходит смешивающий элемент 11 и подается червячными элементами 3 промежуточной зоны перемещения С во вторую зону смешивания D, содержащую смешивающие элементы 12, 13, и затем на элемент противодавления 14. Здесь происходит основное смешивание и плавление. Затем однородный экструдат подают червячными элементами 3 зоны выгрузки Е в головку экструдера.
Далее со ссылкой на фигуры 3-5 представлены примеры смешивающих элементов, которые могут применяться в зонах смешивания В и D,
В общем, смешивающие элементы 15, 20 и 24, показанные на фигурах 3-5, и которые могут применяться в качестве смешивающих элементов 11-13 на двух валах 2, имеющих поперечное сечение 23, состоят из трех дуговых сегментов. Один дуговой сегмент имеет диаметр, соответствующий диаметру внешнего червяка, другой дуговой сегмент имеет диаметр, соответствующий диаметру сердцевины червяка, и другой дуговой сегмент имеет диаметр, радиус которого соответствует расстоянию между центрами двух элементов смешивающего элемента (см. ЕР-В-0002 131).
Далее, смешивающие элементы 15, 20 и 24 содержат отверстие 22, имеющее выступы для соединения с канавками вала 2 таким образом, чтобы смешивающие элементы 15, 20 и 24 могли вращаться вместе с валом 2.
Как можно видеть на фигурах 3А и 3В, смешивающий элемент 15 имеет пять кольцевых зон 16, которые являются концентрическими по отношению к оси вала и расположены на расстоянии друг от друга. Кольцевые зоны 16 получают желобками, выточенными в смешивающем элементе 15. Угол боковой стороны резьбы 18 желобков к оси вала составляет около 60 градусов. Высота кольцевых зазоров 19 между кольцевыми зонами 16 и внутренней стенкой цилиндра экструдера 1 составляет около шага резьбы, т.е. разницу между диаметром сердцевины и внешним диаметром червяка. Диаметр кольцевых зон 8, таким образом, соответствует диаметру сердцевины червяка.
В смешивающем элементе 15 может быть получен непрерывный шаг резьбы, который прерывается только выточенными желобками с кольцевыми зонами 16. Наоборот, червячные зоны смешивающего элемента 15 между кольцевыми зонами 16 также могут быть расположены с увеличивающимся угловым смещением по отношению друг к другу в том же направлении вращения.
Червячные зоны 17а, 17b, 17с, 17d между кольцевыми зонами 16 смешивающего элемента 15 в варианте, показанном на фигурах 3А и 3В, имеют одинаковый шаг резьбы. Смешивающий элемент 15, показанный на фигурах 3А и 3В, может применяться, в частности, в качестве смешивающего элемента 11 в зоне смешивания В, показанной на фигуре 2.
Другой пример смешивающего элемента 20 показан на фигурах 4А и 4В. Смешивающий элемент 20 отличается от смешивающего элемента 15 червячными зонами 21а, 21b, 21с, 21d между кольцевыми зонами 16. Червячные зоны 21а и 21b могут соответствовать 17а и 17b смешивающего элемента 15. Однако червячные зоны 21с и 21d смешивающего элемента 20 отличаются от червячных зон 17с и 17d смешивающего элемента 15. А именно, червячные зоны 21с и 21d содержат червяк смешивания так, что эти зоны 21с и 21d подают расплав в обратном направлении относительно общего направления движения Х экструдера и направлению движения червячных зон 21а и 21b.
Червячные зоны 21а и 21b могут быть сделаны как единое целое с червячными зонами 21с и 21d, как показано на фигурах 4А и 4В. Однако также могут быть сделаны два смешивающих элемента, один из которых содержит червячные зоны 21а и 21b, а другой содержит червячные зоны 21с и 21d. Смешивающий элемент 20 может соответствовать смешивающим элементам 12, 13 второй зоны смешивания D, показанной на фигуре 2.
Другой пример смешивающего элемента 24 показан на фигурах 5А и 5В. В червячных зонах 26а, 26b, 26с и 26d смешивающий элемент 24 аналогичен смешивающему элементу 20, показанному на фигурах 4А и 4В. Червячные зоны 26а и 26b имеют направление резьбы по часовой стрелке, и червячные зоны 26с и 26d имеют направление резьбы против часовой стрелки.
Далее, смешивающий элемент 24 отличается от смешивающих элементов 20 и 15 кольцевым зазором 27 между кольцевыми частями 25 и цилиндром экструдера 1. В примере смешивающего элемента 24 высота кольцевых зазоров 27 составляет около половины глубины резьбы, т.е. разницы между диаметром сердцевины и внешним диаметром червяка. Диаметр кольцевых частей 8, таким образом, соответствует приблизительно расстоянию между центрами двух валов. Больший диаметр кольцевых частей 25 по отношению к диаметру кольцевых частей 16 смешивающих элементов 20 и 15 является барьером для расплава. Было обнаружено, что такой барьер является предпочтительным, если смешивающий элемент 24 применяют в качестве смешивающих элементов 12, 13 во второй зоне смешивания D, как показано на фигуре 2. Барьер обеспечивает зону уплотнения в экструдере, в которой давление экструдата повышается со стороны подачи вещества.
Далее представлены примеры, в которых одна и та же твердая дисперсия активного ингредиента в полимере получена сначала в экструдере с червячным устройством, показанным на фигуре 1, в качестве сравнительного примера, затем в экструдере с червячным устройством, показанным на фигуре 2.
Пример 1 (Сравнительный пример)
Экструдат готовят из ингредиентов, указанных в таблице 1.
Таблица 1
Композиция экструдатов
  Композиция 1 Композиция 2
Лопинавир (активный ингредиент) 24,00% 23,49%
Ритонавир (активный ингредиент) 6,00% 5,87%
Copovidone (полимер) 63,00% 61,66%
Смесь эмульгатора 6,0% 8,0%
Aerosil 200 (вещество, способствующее скольжению) 1,00% 0,98%
Активные ингредиенты, полимер и вещество, способствующее скольжению, тщательно смешивают и полученный порошок загружают в двухчервячный экструдер (ZSK-40, производства Werner & Pfleiderer, Germany). Конфигурация червяка включает пластифицирующие блоки в дополнение к подающим элементам и показана на фигуре 1. Эмульгаторы загружают в экструдер с применением насоса-дозатора для жидкостей. Эмульгаторы добавляют в момент, непосредственно предшествующий моменту, когда материал в экструдере достигает первой зоны с пластифицирующими блоками. Во время процесса экструзии жидкие эмульгаторы смешивают с порошком, и смесь плавят. Смесь обрабатывают в вакууме в последней трети экструдера. Параметры процесса перечислены в таблице 2. После стадии экструдирования материал формуют на каландре и охлаждают, открывая ленту пластообразного экструдата.
Таблица 2
Параметры процесса
  Композиция 1 Композиция 2
Скорость подачи    
порошок [г/ч] 15,7 15,7
жидкость [г/ч] 1,0 1,36
Скорость червяка [об./мин] 100 120
Вакуум [мбар] 350 200
Температура    
цилиндр 1 [°С] 20 20
цилиндры 2+3 [°С] 80 80
цилиндры 4-6 [°С] 100 100
экструзионная головка [°С] 125 125
головка [°С] 125 125
Вращающий момент [% 35 35
от мощности двигателя]    
Внешний вид экструдата гладкий, прозрачный гладкий, прозрачный
Температура экструдата [°С] 125 127-128
Аналитические результаты исследования представлены в таблице 3. Содержание лопинавира/ритонавира и содержание основного продукта разложения ритонавира определяют ВЭЖХ. Содержание воды определяют с применением титрования по Карлу-Фишеру, и тестирование кристалличности проводят с применением ДСК.
Таблица 3
Аналитические результаты экструдатов
  Композиция 1 Композиция 2
Кристалличность нет нет
Лопинавир 102,3% 101,5%
Ритонавир 97,5% 97,0%
Продукт разложения ритонавира 0,28% 0,37%
Соотношение продукта разложения ритонавира/ритонавира 0,287% 0,381%
Содержание воды 1,1% 0,8%
Пример 2
Повторяют методику примера 1. Однако червяки имеют другое устройство: вместо пластифицирующих блоков они содержат смешивающие элементы. Конфигурация этого червяка изображена на фигуре 2. Пластифицирующие блоки в червяке ZSK 40-54 (фигура 1) заменены смешивающими элементами с обеими зонами смешивания эквивалентной длины. Зона смешивания В содержит смешивающий элемент 15 согласно фигуре 3; зона смешивания D содержит смешивающий элемент 20 согласно фигуре 4. Параметры процесса даны в таблице 4, аналитические результаты даны в таблице 5.
Таблица 4
Параметры процесса
  Композиция 1 Композиция 2
Скорость подачи    
порошок [г/ч] 15,7 15,7
жидкость [г/ч] 1,0 1,36
Скорость червяка [об./мин] 100 120
Вакуум [мбар] 350 200
Температура    
цилиндр 1 [°С] 20 20
цилиндры 2+3 [°С] 80 80
цилиндры 4-6 [°С] 100 100
экструзионная головка [°С] 125 125
головка [°С] 125 125
Вращающий момент [% от мощности двигателя] 36 33
Внешний вид экструдата гладкий, прозрачный гладкий, прозрачный
Температура экструдата [°С] 123-124 124
Таблица 5
Аналитические результаты экструдатов
  Композиция 1 Композиция 2
Кристалличность нет нет
Лопинавир 102,7% 102,1%
Ритонавир 99,4% 99,7%
Продукт разложения ритонавира 0,27% 0,36%
Соотношение продукта разложения ритонавира/ритонавира 0,272% 0,361%
Содержание воды 1,3% 0,9%
Из результатов в таблице 3 и таблице 5 видно, что разложение является более отчетливым во время экструзии с применением червяка с пластифицирующими блоками, по сравнению с экструзией с применением червяка со смешивающими элементами.
Более сильное разложение, полученное для композиции 2 по сравнению с композицией 1, может быть объяснено параметрами процесса. Для гомогенного примешивания большего количества эмульгатора в порошковую смесь необходимо увеличить скорость червяка и температуру экструзии (таблицы 2 и 4). Более высокая потребляемая мощность не только дает желаемый гомогенный экструдат, но также увеличение разложения. Так как увеличение скорости червяка обычно происходит вместе с некоторым захватом воздуха в экструдат, вакуум увеличивают для композиции 2. Увеличение вакуума, в свою очередь, ведет к увеличению потребляемой мощности, тем самым способствуя улучшенному смешиванию. Другим следствием является более низкое содержание воды в продукте.

Claims (24)

1. Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента путем загрузки активного ингредиента и матрицеобразующего агента в экструдер с получением однородного экструдата, где экструдер включает, по меньшей мере, два вращающихся вала (2), причем каждый из валов (2) несет множество обрабатывающих элементов, расположенных аксиально друг за другом, и указанные обрабатывающие элементы образуют
(i) зону загрузки и перемещения (А),
(ii) по меньшей мере, одну зону смешивания (В) и
(iii) зону выгрузки (Е),
причем обрабатывающие элемент(ы), образующие зону смешивания (В), содержит(ат) смешивающий элемент (11, 12, 13), базовая форма которого является формой червячного элемента, модифицированного таким образом, что он оказывает соединяющее или смешивающее действие в дополнение к перемещающему действию, причем смешивающий элемент (11, 12, 13) имеет канавки в спиральной нарезке червяка червячного элемента и множество концентрических кольцевых зон (16; 25), образованных желобками, выточенными в червячном элементе.
2. Устройство по п.1, где смешивающий элемент не имеет плоской поверхности с нормалью, параллельной и противоположной общему направлению движения.
3. Устройство по п.1 или 2, где смешивающий элемент (11, 12, 13) не имеет поверхности, которая перпендикулярна общему направлению движения.
4. Устройство по п.1 или 2, где смешивающий элемент (11, 12, 13) не имеет примыкающих поверхностей, которые перпендикулярны общему направлению движения.
5. Устройство по п.1 или 2, где обрабатывающие элементы дополнительно содержат, по крайней мере, один элемент противодавления (14).
6. Устройство по п.5, где элемент противодавления (14) расположен ниже по направлению перемещения относительно зоны смешивания (D).
7. Устройство по п.1 или 2, где валы (2) вращаются в одном направлении.
8. Устройство по п.1 или 2, где валы (2) вращаются в противоположных направлениях.
9. Устройство по п.1 или 2, где обрабатывающие элементы образуют
(i) зону загрузки и перемещения (А),
(ii) первую зону смешивания (В),
(iii) промежуточную зону перемещения (С),
(iv) вторую зону смешивания (D) и
(v) зону выгрузки (Е).
10. Устройство по п.9, где обрабатывающие элементы дополнительно содержат элемент противодавления (14), расположенный ниже по направлению перемещения рядом со второй зоной смешивания (D).
11. Устройство по п.1, где предусмотрена загрузка, по меньшей мере, части материцеобразующего агента в бункер экструдера, и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из
(i) оставшегося матрицеобразующего агента, (ii) активного ингредиента, (iii) добавки, и (iv) их сочетаний,
вводят в экструдер через отверстие (8) в цилиндре экструдера (1), расположенное выше по направлению движения от зоны смешивания (В) или в зоне смешивания (В).
12. Устройство по п.11, где, по меньшей мере, один компонент вводят в экструдер в месте соединения зоны загрузки и перемещения и зоны смешивания (В) или месте, близком к указанному соединению.
13. Устройство по п.11 или 12, где, по меньшей мере, один компонент является жидким или сжиженным.
14. Устройство по п.11 или 12, где, по меньшей мере, один компонент содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
15. Устройство по п.11 или 12, где активный ингредиент диспергирован в полимере в состоянии твердого раствора.
16. Устройство по п.11 или 12, где матрицеобразующий агент содержит фармацевтически приемлемый полимер.
17. Устройство по п.16, где фармацевтически приемлемый полимер выбирают из группы, включающей
гомополимеры N-виниллактамов,
сополимеры N-виниллактама и одного или более сомономеров, выбранных из азотсодержащих мономеров и кислородсодержащих мономеров, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы,
оксиды высокомолекулярных полиалкиленоксидов, полиакрилаты и полиметакрилаты, олиго- и полисахариды, поли(гидроксильные кислоты) или их смеси.
18. Устройство по п.11 или 12, где матрицеобразующий агент содержит соединение, выбранное из полиолов, восков и липидов.
19. Устройство по п.11 или 12, в котором дополнительно предусмотрена загрузка в экструдер, по меньшей мере, одной добавки, выбранной из группы, состоящей из регуляторов потока, смазывающих агентов, наполнителей, дезинтеграторов, пластификаторов, стабилизаторов или консервантов.
20. Устройство по п.1 или 11, где предусмотрено формование экструдата непосредственно в лекарственную форму.
21. Устройство по п.20, где формование проводят каландрованием, литьем под давлением или экструзией профилированных изделий.
22. Устройство по п.20, где дополнительно предусмотрено измельчение отвержденного экструдата.
23. Устройство по п.22, где дополнительно предусмотрено прессование указанной отвержденной дисперсии в таблетку или заполнение капсулы указанной отвержденной дисперсией.
24. Устройство по п.23, где дополнительно предусмотрено нанесение пленочного покрытия на таблетку.
RU2008140039/15A 2006-03-10 2007-03-12 Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента RU2448688C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78139806P 2006-03-10 2006-03-10
EP06004999A EP1832281A1 (en) 2006-03-10 2006-03-10 Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
US60/781,398 2006-03-10
EP06004999.6 2006-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008140039A RU2008140039A (ru) 2010-04-20
RU2448688C2 true RU2448688C2 (ru) 2012-04-27

Family

ID=36754000

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008140040/15A RU2442568C2 (ru) 2006-03-10 2007-03-12 Улучшенный способ получения твердой дисперсии активного ингредиента
RU2008140039/15A RU2448688C2 (ru) 2006-03-10 2007-03-12 Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008140040/15A RU2442568C2 (ru) 2006-03-10 2007-03-12 Улучшенный способ получения твердой дисперсии активного ингредиента

Country Status (20)

Country Link
US (4) US20090311414A1 (ru)
EP (5) EP1832281A1 (ru)
JP (3) JP5512134B2 (ru)
KR (2) KR101453399B1 (ru)
CN (2) CN101400340B (ru)
AT (1) ATE531359T1 (ru)
AU (2) AU2007224486B2 (ru)
BR (2) BRPI0708709A2 (ru)
CA (2) CA2644035C (ru)
CY (1) CY1112273T1 (ru)
DK (2) DK1996163T3 (ru)
ES (2) ES2425176T3 (ru)
HK (3) HK1215188A1 (ru)
MX (2) MX2008010956A (ru)
PL (2) PL1996164T3 (ru)
PT (1) PT1996163E (ru)
RU (2) RU2442568C2 (ru)
SI (1) SI1996163T1 (ru)
WO (2) WO2007104748A2 (ru)
ZA (2) ZA200808563B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619981C2 (ru) * 2015-08-24 2017-05-22 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Аграрный Научный Центр "Донской" Способ производства экструдированного комбикорма с добавкой зеленой массы кормовых трав и экструдер-измельчитель

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1832281A1 (en) 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
JP4746014B2 (ja) * 2007-07-09 2011-08-10 株式会社日本製鋼所 溶融混練脱揮押出機
US20100021540A1 (en) * 2008-02-28 2010-01-28 Abbott Laboratories Tablets and Preparation Thereof
AU2009291764A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Transcu Ltd. Apparatus and method to dispense HPC-based viscous liquids into porous substrates, e.g., continuous web-based process
EP2332941A4 (en) * 2008-09-17 2012-08-08 Cj Cheiljedang Corp STABILIZED SOLIDS DISPERSION FROM ADEFOVIR-DIPIVOXIL AND PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
DE102009040047A1 (de) * 2009-09-04 2011-03-17 Bayer Materialscience Ag Verfahren zur Einarbeitung von Feststoffen in Polymere
ES2511145T3 (es) * 2010-10-14 2014-10-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulación de dispersión sólida de curcuminoides
CA2821659C (en) * 2010-12-23 2019-05-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Solid retard formulations based on solid dispersions
US10968129B1 (en) * 2011-04-26 2021-04-06 Mansour S. Bader Minimizing wastes: method for de-oiling, de-scaling and distilling source water
EP2714683A4 (en) * 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
US20140288108A1 (en) * 2011-11-28 2014-09-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dispersion of lopinavir and ritonavir
US20130172375A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
GB2503710A (en) * 2012-07-05 2014-01-08 Res Ct Pharmaceutical Engineering Gmbh System for producing a solid preparation from a suspension
RU2502599C1 (ru) * 2012-11-14 2013-12-27 Станислав Васильевич Володин Способ изготовления пластмассовых изделий
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
CN105899195B (zh) 2013-05-27 2018-10-19 驶帝生命科学印度私人有限公司 热熔破碎挤出机和方法
FR3007685B1 (fr) * 2013-06-27 2016-02-05 Clextral Element de vis pour une extrudeuse bivis corotative, ainsi qu'extrudeuse bivis corotative correspondante
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
GB201316023D0 (en) * 2013-09-09 2013-10-23 Res Ct Pharmaceutical Engineering Gmbh Continuous low dosing of an active ingredient
EP3110402A1 (en) * 2014-02-28 2017-01-04 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Dapagliflozin compositions
FR3022823B1 (fr) * 2014-06-30 2017-03-10 Michelin & Cie Extrudeuse comportant un fourreau filete
US9586371B2 (en) * 2014-09-02 2017-03-07 Empire Technology Development Llc Method of bonding material layers in an additive manufacturing process
US10105889B2 (en) * 2015-07-29 2018-10-23 The Boeing Company 2-stage extrusion apparatus and method of extrusion
US10933572B2 (en) 2015-07-29 2021-03-02 The Boeing Company 2-stage extrusion apparatus and method of extrusion
US10195779B2 (en) 2015-07-29 2019-02-05 The Boeing Company Systems and methods for making composite structures
US10086548B2 (en) 2015-07-29 2018-10-02 The Boeing Company Extrusion apparatus and method using variable extrusion gate
EP3328603B1 (en) * 2015-07-31 2022-04-06 Steerlife India Private Limited Process and apparatus for continuous granulation of powder material
CN106539689B (zh) * 2015-09-18 2020-05-22 天士力医药集团股份有限公司 一种连续性的液体凝固的智能滴丸机
US11045977B2 (en) * 2015-12-16 2021-06-29 Covestro Deutschland Ag Device and method for dispersing solids, liquids and gases in an extruder
US10327994B2 (en) * 2016-05-02 2019-06-25 Dose Pack Llc System and methods for customized medicine dosages in a capsule
DE102017114841B4 (de) * 2017-07-04 2022-09-15 Aim3D Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Extrusion von thermo-mechanisch verformbaren granulatförmigen Materialien
EP3459527B1 (en) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Method for preparing a solid dosage form comprising antibodies by wet granulation, extrusion and spheronization
KR102104257B1 (ko) * 2018-05-18 2020-04-24 강원대학교산학협력단 열용융압출법을 이용하여 제조된 망간 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도
DE102018004355A1 (de) * 2018-06-01 2019-12-05 Entex Rust & Mitschke Gmbh Mischen von extrudierbaren Kunststoffen mit geringen Mengen anderer Stoffe
GB2591679B (en) * 2018-09-26 2023-06-07 Inventia Healthcare Ltd Curcuminoid composites
CN111941798A (zh) * 2020-06-08 2020-11-17 东南大学 一种双螺杆挤出机的双头-三头捏合块的组合
CN112931317B (zh) * 2021-03-23 2022-04-12 浙江省海洋水产研究所 一种提高刀鲚育苗成活率的方法
CN117500923A (zh) 2021-04-07 2024-02-02 巴特尔纪念研究院 用于鉴定和使用非病毒载体的快速设计、构建、测试和学习技术
CN116330616B (zh) * 2023-05-30 2023-08-29 河北凯力华维包装科技有限公司 一种改性pet材料及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177785C2 (ru) * 1994-08-04 2002-01-10 Квадрант Холдингс Кембридж Лимитед Твердые системы доставки для контролируемого высвобождения включенных в них молекул и способы их приготовления

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829733B2 (ja) 1977-11-19 1983-06-24 積水化学工業株式会社 押出機
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
DE3812567A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US5075291A (en) * 1989-11-22 1991-12-24 Ici Americas Inc. Crystalline sugar alcohol containing uniformly dispersed particulate pharmaceutical compound
WO1992018106A1 (en) * 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
DE4134026C2 (de) * 1991-10-15 1994-04-21 Werner & Pfleiderer Gleichdrallschneckenkneter
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
US5266256A (en) * 1993-02-16 1993-11-30 Rohm And Haas Company Extruder and process modifying residence time distribution
DE4316537A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Basf Ag Zubereitungen in Form fester Lösungen
US6238710B1 (en) * 1993-09-24 2001-05-29 Wm. Wrigley, Jr. Company Method for continuous gum base manufacture
MX9701394A (es) 1994-08-04 1998-03-31 Quadrant Holdings Cambridge Sistemas de administracion de solidos para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en losmismos y metodos para hacer los mismos.
US5472733A (en) * 1994-11-14 1995-12-05 Warner-Lambert Company Dry extrusion cooking of sugar or sugarless products
US5549920A (en) * 1994-12-22 1996-08-27 University Of Alaska Extrusion inactivation of protease enzyme in fish and fish food products
AU725204B2 (en) * 1995-11-23 2000-10-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
HRP970485A2 (en) * 1996-09-13 1998-08-31 Joerg Rosenberg Process for producing solid pharmaceutical forms
DE19641235A1 (de) * 1996-10-07 1998-05-28 Compex Gmbh Compoundier Und Ex Mehrwellige kontinuierlich arbeitende Mischmaschine für plastifizierbare Massen
US8828432B2 (en) * 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
ES2565163T3 (es) * 1996-10-28 2016-03-31 General Mills, Inc. Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
DE19934610A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Bayer Ag Schnellfreisetzende Extrudate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie daraus erhältliche Zubereitungen
IT1308870B1 (it) * 1999-11-09 2002-01-11 L M P Impianti S R L Procedimento per la produzione di materiali polimerici espansi eestrusore per la sua attuazione.
US6499984B1 (en) * 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP2003011193A (ja) * 2001-07-03 2003-01-15 Ono Sangyo Kk 射出および押出成形用スクリュ
WO2003077827A1 (fr) * 2002-03-19 2003-09-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production de medicament solide en dispersion
DE10233213B4 (de) * 2002-07-22 2004-09-09 3+Extruder Gmbh Extruder
DE10242062B4 (de) 2002-09-11 2007-02-15 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Hydrierte kondensierte Palatinose, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7188992B2 (en) * 2003-07-30 2007-03-13 Americhem, Inc. Kneading element and related articles
DE10338180B3 (de) * 2003-08-17 2005-04-28 Erich Roos Verfahren zur Herstellung einer Extruderschnecke, sowie eine danach hergestellte Extruderschnecke
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US20050186427A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-25 The Procter & Gamble Company Lubricious coated applicator
CA2568378C (en) * 2004-05-28 2013-03-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulation obtained from a powder mixture comprising an inorganic pigment
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005173A1 (de) * 2005-01-31 2006-09-14 Beiersdorf Ag Wirkstoffhaltige Selbstklebemassen und deren Herstellung
US20060193896A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Cadbury Adams Usa Llc Process for manufacturing a delivery system for active components as part of an edible composition
US7655728B2 (en) * 2005-06-27 2010-02-02 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Preparation of thermoplastic elastomers by dynamic vulcanization in multi-screw extruders
EP1832281A1 (en) 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
WO2009054533A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Nippon Steel Engineering Co., Ltd. Seismic isolation system for structures

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2177785C2 (ru) * 1994-08-04 2002-01-10 Квадрант Холдингс Кембридж Лимитед Твердые системы доставки для контролируемого высвобождения включенных в них молекул и способы их приготовления

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619981C2 (ru) * 2015-08-24 2017-05-22 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Аграрный Научный Центр "Донской" Способ производства экструдированного комбикорма с добавкой зеленой массы кормовых трав и экструдер-измельчитель

Also Published As

Publication number Publication date
CA2644372C (en) 2015-04-28
WO2007104748A2 (en) 2007-09-20
US20140087060A1 (en) 2014-03-27
CA2644035A1 (en) 2007-09-20
US20090311414A1 (en) 2009-12-17
WO2007104747A2 (en) 2007-09-20
WO2007104747A3 (en) 2007-11-29
KR101417892B1 (ko) 2014-07-16
EP2959890A1 (en) 2015-12-30
EP2386293A1 (en) 2011-11-16
JP2015038115A (ja) 2015-02-26
CN101400340A (zh) 2009-04-01
RU2008140039A (ru) 2010-04-20
JP5512134B2 (ja) 2014-06-04
PL1996164T3 (pl) 2013-10-31
US20140094479A1 (en) 2014-04-03
AU2007224486A1 (en) 2007-09-20
AU2007224486B2 (en) 2013-01-31
CN101400341B (zh) 2012-04-25
CN101400340B (zh) 2012-07-11
AU2007224487B2 (en) 2012-06-28
HK1125861A1 (en) 2009-08-21
CA2644035C (en) 2013-12-24
CN101400341A (zh) 2009-04-01
BRPI0708734A2 (pt) 2011-06-14
HK1215188A1 (zh) 2016-08-19
MX2008010956A (es) 2008-09-08
PL1996163T3 (pl) 2012-03-30
ATE531359T1 (de) 2011-11-15
ES2376764T3 (es) 2012-03-16
AU2007224487A1 (en) 2007-09-20
CA2644372A1 (en) 2007-09-20
EP1996163B1 (en) 2011-11-02
EP1996164B1 (en) 2013-05-15
EP1996163A2 (en) 2008-12-03
ZA200808564B (en) 2009-11-25
RU2008140040A (ru) 2010-04-20
JP2009529516A (ja) 2009-08-20
JP2009533320A (ja) 2009-09-17
DK1996164T3 (da) 2013-08-05
JP5670023B2 (ja) 2015-02-18
HK1123729A1 (en) 2009-06-26
ES2425176T3 (es) 2013-10-11
JP5861057B2 (ja) 2016-02-16
US9205027B2 (en) 2015-12-08
CY1112273T1 (el) 2015-12-09
EP1832281A1 (en) 2007-09-12
RU2442568C2 (ru) 2012-02-20
MX2008011041A (es) 2008-09-10
US20090302493A1 (en) 2009-12-10
KR101453399B1 (ko) 2014-10-22
EP1996164A2 (en) 2008-12-03
US9414992B2 (en) 2016-08-16
ZA200808563B (en) 2009-11-25
KR20090004947A (ko) 2009-01-12
PT1996163E (pt) 2012-02-06
BRPI0708709A2 (pt) 2011-06-07
KR20090010955A (ko) 2009-01-30
WO2007104748A3 (en) 2007-11-29
SI1996163T1 (sl) 2012-03-30
DK1996163T3 (da) 2012-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2448688C2 (ru) Устройство для получения твердой дисперсии активного ингредиента
JP5903686B2 (ja) 固体分散物を基にした固体徐放製剤
EP1898954B1 (en) Composition and dosage form comprising a solid or semi-solid matrix

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 12-2012

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20141128

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200313