PT1996163E - Processo para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA PRODUZIR UMA DISPERSÃO SÓLIDA DE UM INGREDIENTE ATIVO" A presente invenção refere-se a um processo para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente biologicamente ativo que compreende a alimentação do ingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e a formação de um extrudado uniforme.
Um processo continuo para produzir formas farmacêuticas sólidas, que inclui produtos de solução sólidos são conhecidos há algum tempo e acarreta a conversão de uma fusão de um aglutinante polimérico que contém os ingredientes ativos na forma do fármaco requerida por moldagem por injeção ou extrusão e subsequente conformação (ver, por exemplo, EP-A-240 904, EP-A-240 906 e EP-A-337 256) . Resultados satisfatórios são obtidos neste processo quando o ingrediente ativo tem um ponto de fusão baixo e/ou uma alta solubilidade no aglutinante polimérico fundido. Ingredientes ativos que têm um ponto de fusão baixo são liquefeitos em contato com a fusão de aglutinante polimérico, e o ingrediente ativo liquefeito pode ser prontamente disperso na fusão de aglutinante polimérico. Alternativamente, ingredientes ativos que têm uma solubilidade elevada no aglutinante polimérico fundido prontamente dissolvem-se na fusão de aglutinante polimérico.
Problemas ocorrem quando o ingrediente ativo tem um ponto de fusão elevado e/ou uma solubilidade limitada no 2 aglutinante polimérico fundido. Uma dispersão apropriada do ingrediente ativo pode requerer altas temperaturas do tambor da extrusora, um tempo de mistura relativamente longo e/ou cisalhamento alto a fim de ocasionar uma mistura suficiente do ingrediente ativo com a fusão do aglutinante polimérico. Isto pode resultar num sobre- aquecimento local e dano ao produto, especialmente quando um ingrediente ativo sensível ao cisalhamento e à temperatura está a ser utilizado. Uma outra desvantagem da necessidade de altas temperaturas do tambor da extrusora é com os custos elevados de energia.
Além disso, o documento EP 0 580 860 B2 descreve um processo para produzir uma dispersão sólida de um fármaco dissolvido num polímero, em que é utilizada a extrusora de dupla rosca equipada com meios de palheta ou blocos de amassamento. Estes blocos de amassamento consistem, por exemplo, em carnes de disco dispostos desviados da maneira de uma escada em espiral. A substância é pressionada através de um espaço afilado estreito entre os carnes do disco e a alojamento da extrusora. Durante a passagem através da extrusora, o material é assim submetido a forças de cisalhamento locais elevadas, que podem levar à excessiva degradação do ingrediente ativo e/ou do polímero. O cisalhamento pode também causar um desgaste excessivo do equipamento de extrusão.
No documento US 2005/0024986 AI é descrito um elemento de amassamento modificado para uma extrusora de parafuso. O documento DE 103 38 180 B3 descreve um método para produzir um parafuso de extrusora que compreende carnes de disco. 3 0 documento WO 98/18610 AI descreve um método para continuamente encapsular ou integrar um componente numa matriz. O método descrito neste documento compreende a etapa de misturar pelo menos um material de matriz plastificável com pelo menos um plastificante e pelo menos um componente para controlar a taxa de libertação de um encapsulante. A mistura é levada a cabo em condições de baixo cisalhamento para o material plastificável sem substancialmente destruir o pelo menos um material plastificável e para obter uma massa plastificada substancialmente homogénea. A mistura pode ser levada a cabo por uma extrusora que utiliza uma configuração de parafuso de extrusão apropriada para obter a mistura com baixo cisalhamento. Na extrusora pode ser utilizada uma combinação de elementos que transmitem pequenos passos alternados com elementos de mistura distributivos, que são escalonados a um ângulo em relação um ao outro para proporcionar fluxo de vazamento orientado axialmente dentro do barril da extrusora. 0 documento WO 2006/024881 A2 descreve a extrusão de uma mistura que contém um agente farmaceuticamente ativo por meio da utilização de um excipiente plastificante numa quantidade suficiente para atuar como plastificante e também atuar como lubrificante.
Finalmente, o documento US 6,499,984 BI descreve a produção continua de uma granulação farmacêutica e o documento WO 03/077827 AI descreve um outro processo para produzir uma dispersão sólida de fármaco. É um objeto da presente invenção proporcionar um processo 4 para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente biologicamente ativo num agente formador de matriz, em particular num polímero, que evita a necessidade de altas temperaturas ou elevadas forças de cisalhamento locais. É outro objeto da presente invenção proporcionar um processo para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente biologicamente ativo num agente formador de matriz, em particular num polímero, em que a degradação do ingrediente ativo e/ou do agente formador de matriz e/ou das substâncias auxiliares é minimizada. A presente invenção proporciona um processo para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente biologicamente ativo que compreende a alimentação do ingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e a formação de um extrudado uniforme. A extrusora compreende pelo menos dois eixos mecânicos rotativos, cada um dos eixos portando uma pluralidade de elementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro. Os elementos de processamento definem (i) uma seção de alimentação e transporte, (ii) pelo menos uma seção de mistura, e (iii) uma seção de descarga. A seção de alimentação e transporte é posicionada o mais distante a montante, próxima à tremonha da extrusora, a pelo menos uma seção de mistura é posicionada a jusante da seção de alimentação e transporte, e a seção de descarga é posicionada o mais distante a jusante, próxima à abertura de descarga da extrusora. 0 termo "a jusante" como utilizado aqui, refere-se à direção em que o material está a ser transportado na extrusora.
Os elementos de processamento podem ser formados separadamente. Os mesmos podem ser enfileirados, um atrás 5 do outro, ao longo do eixo mecânico da extrusora. No entanto, pode ser também possível que os elementos de processamento sejam formados integrados. Nesse caso, a estrutura da superfície do elemento forma os referidos elementos de processamento.
De acordo com a invenção, o(s) elementos de processamento que define(m) a seção de mistura compreende(m) um elemento de mistura que é derivado de um elemento do tipo parafuso. Um elemento de mistura "que é derivado de um elemento do tipo parafuso" é destinado a significar um elemento cujo formato básico é aquele de um elemento de parafuso, mas que foi modificado de tal modo que exerce um efeito de combinação ou mistura além do efeito de transporte. 0 elemento do tipo de parafuso subjacente é um elemento de parafuso de alimentação positiva (ou "à direita"). Acredita-se que o modo de mistura exercido pelos elementos de mistura de acordo com a invenção é predominantemente distributivo em vez de mistura dispersiva.
Até agora, meios de palheta ou blocos de amassamento têm sido convencionalmente utilizados no amassamento e plastificação de misturas farmacêuticas. Estes blocos de amassamento consistem em discos de carne mutuamente desviados a um ângulo numa direção periférica. Os discos de carne têm faces de apoio que são perpendiculares à direção geral de transporte na extrusora. Enquanto esses blocos de amassamento proporcionam amassamento e homogeneização efetivos, ocorre elevado cisalhamento local nas extremidades dos discos de carne. Acredita-se que este cisalhamento local é prejudicial ao ingrediente ativo ou outros componentes. 6
Os elementos de mistura preferidos não têm uma área de superfície plana com uma paralela normal e oposta à direção de transporte geral. Particularmente, os elementos de mistura podem não ter nenhuma face que seja perpendicular à direção geral de transporte.
Os elementos de mistura utilizados de acordo com a invenção não apresentam faces de apoio que são perpendiculares à direção geral de transporte. 0 elemento de mistura utilizado de acordo com a invenção tem rebaixos formados no filete do parafuso de um elemento do tipo parafuso. Os elementos de mistura desse tipo são conhecidos e, por exemplo, descritos nos documentos WO 2004/009326 Al, US 5,318,358 e US 6,106,142. 0 elemento de mistura de acordo com a invenção tem uma pluralidade de porções de anel concêntrico formadas por ranhuras torneadas num elemento de tipo parafuso. Assim, o elemento de mistura tem um filete de parafuso continuo, que é interrompido apenas por ranhuras torneadas com porções de anel.
Surpreendentemente, verificou-se que estes elementos de mistura possibilitam um grau suficiente de mistura ou homogeneização com menos degradação do ingrediente ativo ou formação de outros ingredientes, comparado a um processo convencional que utiliza meios de palheta ou blocos de amassamento. Além disso, uma temperatura menor do tambor da extrusora pode ser escolhida enquanto ainda se obtém um extrudado da mesma qualidade. Adicionalmente, verificou-se, surpreendentemente, que os elementos de mistura de acordo com a invenção proporcionam um melhor efeito de 7 autolimpeza. Esse efeito de autolimpeza evita que resíduos do material extrudado permaneçam dentro da extrusora durante longos períodos de tempo. A extrusora compreende pelo menos dois eixos mecânicos paralelos ao eixo geométrico e, em formas de realização preferidas, é uma extrusora de parafuso duplo. Os eixos mecânicos podem estar em corrotação ou contrarrotação, mas estão preferencialmente em corrotação. A extrusora pode compreender mais do que dois, por exemplo, até seis eixos mecânicos. Elementos de processamento dispostos em eixos adjacentes se interconectam intimamente. A seção de alimentação e transporte assim como a seção de descarga permitem uma passagem suave do material alimentado para a extrusora a partir da extremidade de alimentação para a extremidade de descarga da extrusora. Os elementos de processamento utilizados na seção de alimentação e transporte ou na seção de descarga são tipicamente na forma de um elemento de parafuso sem fim, isto é um elemento caracterizado por um filete de parafuso essencialmente contínuo.
Em formas de realização preferidas, os elementos de processamento adicionalmente compreendem pelo menos um elemento de retropressão. Em geral, o elemento de retropressão está posicionado a jusante da seção de mistura. Os elementos de retropressão servem para criar uma retropressão suficiente para permitir um grau desejado de mistura e/ou homogeneização. Os elementos de retro-pressão são projetados para acondicionar o material transportado na extrusora. Estes podem ser derivados de um elemento do tipo parafuso que tem um filete de passo reduzido, em relação 8 aos elementos de transporte. Alternativamente, os mesmos podem ser derivados de um parafuso de filete reverso, de tal modo que transferem o material numa direção oposta em relação à direção de transporte geral da extrusora. 0 elemento de retropressão pode ser formado separadamente do elemento de mistura ou integrado com o elemento de mistura.
De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, os elementos de processamento definem (i) uma seção de alimentação e transporte, (ii) uma primeira seção de mistura, posicionada a jusante da seção de alimentação e transporte, e (iii) uma seção de transporte intermédia, posicionada a jusante da primeira seção de mistura, (iv) uma segunda seção de mistura, posicionada a jusante da seção de transporte intermédia, e (v) uma seção de descarga.
Preferencialmente, os elementos de processamento adicionalmente compreendem um elemento de retropressão posicionado a jusante e adjacente à segunda seção de mistura. 0 comprimento da seção de alimentação e transporte é apropriadamente selecionado de tal modo que o material que é alimentado na extrusora tenha sofrido significante amolecimento ou está quase a fundir quando o material entra na (primeira) seção de mistura. Preferencialmente, a seção de alimentação e transporte corresponde de cerca de 20 a cerca de 40% do comprimento total do eixo mecânico. Preferencialmente, a seção de descarga corresponde a cerca de 15 a cerca de 30% do comprimento total do eixo mecânico. 9
De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, é utilizada uma extrusora de parafuso duplo. Esta tem pelo menos dois eixos mecânicos corrotativos paralelos. Na seção de mistura ou nas seções de mistura os eixos mecânicos são equipados com elementos de mistura interconectados. A face dos elementos de mistura é limitada por arcos circulares que correspondem ao diâmetro do parafuso externo, o diâmetro interno do parafuso e, no máximo, a distância de centro dos elementos de mistura. Os eixos são guiados em segmentos circulares do alojamento da extrusora que são paralelos aos eixos mecânicos.
Vantajosamente, o elemento de mistura compreende porções de parafuso entre as porções do anel que primeiro causam uma acumulação de pressão que força a substância através do espaço anular entre o alojamento de extrusora e as porções de anel com ação de cisalhamento e alongamento; a pressão é então reduzida novamente. A sequência recorrente da passagem de espaço de cisalhamento, acumulação de pressão, passagem de espaço de cisalhamento, etc., sobre os elementos de mistura causam uma tensão definida sobre a substância e deste modo uma tensão uniforme, sem indevidamente causar tensão em particular no ingrediente ativo.
As porções de parafuso entre as porções de anel de um elemento de mistura podem ter o mesmo filete de passo. No entanto, o filete de passo destas porções de parafuso pode também ser diferente. De acordo com uma forma de realização vantajosa da presente invenção, as porções de parafuso de pelo menos um elemento de mistura em cada eixo mecânico apresentam parcialmente um filete de parafuso positivo e 10 parcialmente um filete de parafuso reverso. 0 espaço anular e/ou o espaço de cisalhamento entre as porções de anel e os segmentos circulares côncavos do alojamento da extrusora podem ter uma altura diferente para produzir um efeito de mistura suficiente para o ingrediente ativo no agente formador de matriz. Para esse fim a porção de anel pode corresponder apenas ao diâmetro interno do eixo do parafuso. O espaço anular também pode ter uma altura de 10 por cento a 90 por cento da profundidade do filete do parafuso. Além disso, o diâmetro das porções de anel pode corresponder aproximadamente à distância de centro de dois eixos mecânicos adjacentes.
Antes da substância ser tensionada durante a sua passagem através do espaço anular ou de cisalhamento, a mesma tem de ser transportada a uma certa distância de transporte por uma porção de parafuso para acumular a pressão necessária. Para esse fim, as porções de parafuso localizadas entre duas porções de anel adjacentes geralmente têm um comprimento de pelo menos 1/10, preferencialmente pelo menos 1/5 do parafuso diâmetro. As ranhuras torneadas das porções de anel preferencialmente têm uma profundidade de, por exemplo, 1/2 ou menos da profundidade do filete. O ângulo dos flancos das ranhuras torneadas pode ser, por exemplo, 30 a 90 graus. Preferencialmente, ranhuras obliquas são torneadas, em particular num ângulo de cerca de 60 graus, para o eixo geométrico do eixo mecânico.
Por remoção da carga na cristã e flancos do parafuso, o elemento de mistura pode ser proporcionado com outras porções. Deste modo, em particular pode ser proporcionada uma seção de mistura com ação de transporte 11 substancialmente neutra por remoção de carga.
Após os espaços anulares, o filete de parafuso pode continuar no mesmo ângulo de passo. Isso é, as porções de parafuso do elemento de mistura podem formar um filete de parafuso continuo afastado das interrupções torneadas na área das porções de anel.
As porções de anel permitem que superfícies dispersantes adicionais sejam adquiridas. Uma ampliação substancial da superfície dispersante pode além disso ser obtida se as porções de parafuso entre as porções de anel estão dispostas num deslocamento angular progressivo uns com outros com a mesma direção de rotação, por exemplo, num deslocamento angular por metade do ângulo do filete. As porções de parafuso de deslocamento angular formam faces angularmente desviadas num modo em etapas como superfícies dispersantes adicionais.
De acordo com uma forma de realização da invenção o elemento de mistura ou os elementos de mistura utilizados nas árvores da extrusora de parafuso duplo estão descritos no documento WO 2004/009326 Al, que é incorporado aqui por referência. As Figuras 2 e 5 do documento WO 2004/009326 Al ilustram elementos de mistura preferidos utilizados de acordo com a invenção. Outros exemplos estão descritos abaixo com referência aos desenhos anexos.
As dispersões sólidas fabricadas pelo processo da presente invenção contêm um ou mais ingredientes ativos e, opcionalmente, aditivos. Aditivos podem ser utilizados para conferir propriedades desejáveis às dispersões sólidas ou facilitar o fabrico dos mesmos. Embora os ativos e aditivos 12 possam ser incorporados na mistura extrudada em qualquer estágio apropriado do processo, pode ser preferido introduzir uma parte ou todos os ingredientes ativos ou aditivos na extrusora separadamente do agente formador de matriz e/ou outros componentes.
Assim, numa forma de realização do processo de acordo com a invenção, pelo menos parte do agente formador de matriz é alimentada para a tremonha da extrusora e pelo menos um componente selecionado dentre (i) o restante do agente formador de matriz, (ii) um ingrediente ativo, (iii) um aditivo, e (iv) combinações dos mesmos, é introduzido na extrusora através de uma abertura no tambor da extrusora numa posição a montante ou na seção de mistura.
Preferencialmente, pelo menos um componente é introduzido na extrusora numa posição na junção ou próxima à mesma da seção de alimentação e transporte e uma seção de mistura. 0 componente pode ser sólido, por exemplo em pó, mas preferencialmente é liquido ou liquefeito.
Mais preferencialmente, pelo menos um componente compreende um tensioativo farmaceuticamente aceitável.
As substâncias que são alimentadas na extrusora são fundidas a fim de homogeneizar a fusão e dispersar ou dissolver o ingrediente ativo no polímero eficientemente. "Fusão" significa a transição para um estado líquido ou 13 semelhante à borracha em que é possível que um componente seja homogeneamente incorporado no outro. A fusão geralmente envolve aquecer acima do ponto de amolecimento do polímero. Geralmente, a temperatura de fusão máxima está na gama de 70 a 250 °C, preferencialmente 80 a 180 °C, mais preferencialmente 100 a 140 °C. O alojamento da extrusora é aquecido a fim de formar uma fusão das substâncias alimentadas na extrusora. Será entendido que as temperaturas de trabalho também serão determinadas pelo tipo de extrusora ou o tipo de configuração dentro da extrusora que é utilizada. Uma parte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes na extrusora pode ser proporcionada por elementos de aquecimento, enquanto a fricção e cisalhamento do material na extrusora podem também proporcionar a mistura com uma quantidade substancial de energia e ajuda na formação de uma fusão homogénea dos componentes. A fim de obter uma distribuição homogénea e um grau suficiente de dispersão do ingrediente ativo, a fusão contendo ingrediente ativo é mantida no tambor da extrusora de fusão aquecido por um período de tempo suficiente.
De acordo com um outro aspecto da invenção, o tambor da extrusora compreende várias zonas de aquecimento. Preferencialmente, a porção do tambor a montante do primeiro elemento de mistura é mantida a uma temperatura inferior à da porção do tambor a jusante do primeiro elemento de mistura. Verificou-se que essa distribuição de temperatura conduz a um extrudado homogéneo, suave e transparente que, em particular, não foi danificado por temperaturas muito altas para o ingrediente ativo. 14
Nos extrudados produzidos de acordo com a presente invenção, um ou mais ingredientes ativos estão dispersos uniformemente em todo o polímero. Isso abrange sistemas que têm pequenas partículas, tipicamente de menos de 1 pm em diâmetro, de ingrediente ativo na fase de polímero. Estes sistemas não contêm qualquer quantidade suficiente de ingredientes ativos no seu estado cristalino ou microcristalino, como evidenciado por análise térmica (DSC) ou Análise de difração de raio X (WAXS). Tipicamente, pelo menos 98% em peso da quantidade total de ingredientes ativos estão presentes num estado amorfo.
Quando o extrudado é quimicamente e fisicamente uniforme ou completamente homogéneo ou consiste numa fase (como definida por termodinâmica) , a dispersão é chamada de "solução sólida". Solução sólidas de ingredientes ativos são sistemas físicos preferidos. 0 polímero não contém quantidades significantes de solventes voláteis. 0 termo "solvente volátil" destina-se a englobar água e qualquer composto que seja líquido à temperatura ambiente e tem uma maior volatilidade que a água. Tipicamente, a matriz contém menos de 25%, preferencialmente menos de 6%, e o mais preferencialmente menos de 3% em peso de um solvente volátil.
Extrudados preferidos formados pelo processo de acordo com a invenção compreendem: de cerca de 8 a 99, 9% em peso (preferencialmente 40 a 85% em peso, mais preferencialmente 50 a 70% em peso) do agente formador de matriz (ou qualquer combinação de tais agentes 15 formadores de matriz), de cerca de 0,1 a 49% em peso (preferencialmente 1 a 30% em peso) de um ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes ativos, de 0 a 25% em peso (preferencialmente 2 a 15% em peso) de pelo menos um tensioativo farmaceuticamente aceitável, e de 0 a 25% em peso (preferencialmente 0 a 15% em peso) de aditivos. 0 agente formador de matriz pode ser qualquer agente capaz de fixar ou gelificar a partir de um estado liquefeito, por exemplo de um estado fundido, para formar uma matriz continua. Naturalmente, misturas de agentes formadores de matriz podem ser utilizadas.
Agentes formadores de matriz úteis são selecionados dentre polióis (isto é, álcoois de açúcar, derivados de álcool de açúcar, ou maltodextrinas), ceras e lipidos. Álcoois de açúcar apropriados incluem manitol, sorbitol, xilitol; derivados de álcool de açúcar incluem isomalte, ou palatinose condensada hidrogenada (como descrito no documento DE-A 10262005); outros agentes formadores de matriz são maltodextrinas.
Preferencialmente, o agente formador de matriz inclui um polímero farmaceuticamente aceitável ou uma mistura de polímeros farmaceuticamente aceitáveis. Geralmente, os polímeros farmaceuticamente aceitáveis são solúveis em água ou pelo menos dispersáveis em água.
Geralmente, o polímero farmaceuticamente aceitável 16 utilizado na invenção tem um Tg de pelo menos cerca de +10 °C, preferencialmente pelo menos cerca de + 25 °C, mais preferencialmente de cerca de 40 ° a 180 °C. "Tg" significa temperatura de transição vitrea. Métodos para determinar os valores de Tg de polímeros orgânicos são descritos em "Introduction to Physical Polinter Science", 2a. ed. por L. H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. 0 valor de Tg pode ser calculado como a soma ponderada dos valores de Tg para homopolímeros derivados de cada um dos monómeros individuais i que perfazem o polímero, isto é Tg = Σ Wi Xi onde W é a percentagem em peso do monómero i no polímero orgânico e X é o Valor de Tg para o homopolímero derivado do monómero i. Valores de Tg para os homopolímeros estão indicados no "Polimer Handbook", 2a. ed. por J. Brandrup e E. H. Immergut, Editors, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.
Polímeros farmaceuticamente aceitáveis que têm um Tg como definido acima permitem a preparação de dispersões sólidas que são mecanicamente estáveis e, dentro de gamas de temperaturas comuns, temperaturas suficientemente estáveis de modo que dispersões sólidas podem ser utilizadas como formas de dosagem sem processamento adicional ou podem ser compactadas na forma de comprimidos com apenas uma pequena quantidade de auxiliares de formação de comprimidos. Formas de dosagem são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, implantes, películas, espumas, supositórios. O polímero farmaceuticamente aceitável compreendido na composição é um polímero que, quando dissolvido a 20 °C numa solução aquosa a 2% (peso/volume), preferencialmente tem uma viscosidade aparente de 1 a 50 000 mPa.s, mais preferencialmente de 1 a 10 000 mPa.s, e mais 17 preferencialmente de 5 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros preferidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados do grupo que compreende: homopolímeros de N-vinil lactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinil lactama e um ou mais comonómeros copolimerizáveis com os mesmos, os comonómeros sendo selecionados dentre monómeros que contêm azoto e monómeros que contêm oxigénio; especialmente um copolímero de N-vinil pirrolidona e um carboxilato de vinilo, exemplos preferidos são um copolímero de N-vinil pirrolidona e acetato de vinilo ou um copolímero de N-vinil pirrolidona e proprionato de vinilo; ésteres de celulose e éteres de celulose, em particular metilcelulose e etilcelulose, hidroxialquilceluloses, em particular hidroxipropilcelulose, hidroxialquil-alquilceluloses, em particular hidroxipropilmetilcelulose, ftalatos ou succinatos de celulose, em particular acetato ftalato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetil celulose ou acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose; copolímeros de enxerto álcool polivinílico - polietileno glicol (disponível como Kollicoat® IR de BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha); óxidos de polialquileno de peso molecular elevado como polióxido de etileno e polióxido de propileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno; 18 poliacrilatos e polimetacrilatos tais como copolimeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolimeros de ácido metacrilico/metacrilato de metilo, copolimeros de metacrilato de butilo/ metacrilato de 2- dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo) e poli(metacrilatos de hidroxialquilo), poli(cloreto de acrilato de etilo metacrilato de metilo - metacrilato de trimetil- amonioetilo); poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo como copolimeros de acetato de vinilo e ácido crotónico, poliacetato de vinilo parcialmente hidrolisado (também referido para como "álcool polivinílico" parcialmente saponifiçado); álcool polivinílico; poli(hidroxiácidos) como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poliláctido-co-glicólico, poli(3- hidroxibutirato) e poli(3-hidroxibutirato-co-3- hidroxivalerato); ou misturas de um ou mais dos mesmos.
Entre estes, os homopolímeros ou copolimeros de N-vinil pirrolidona, em particular um copolimero de N-vinil pirrolidona e acetato de vinilo, são preferidos. Um polímero particularmente preferido é um copolimero de 60% em peso do copolimero N-vinil pirrolidona e 40% em peso do copolimero acetato de vinilo. A hidroxipropilcelulose é outro exemplo de um polímero particularmente preferido. 19
Os ingredientes ativos utilizados no processo de acordo com a presente invenção são agentes biologicamente ativos e incluem aqueles que exercem um efeito fisiológico local, assim como aqueles que exercem um efeito sistémico, após administração oral. A invenção é particularmente útil para compostos insolúveis em água ou fracamente solúveis em água (ou "lipofilicos")· Compostos são considerados insolúveis em água ou fracamente solúveis em água quando sua solubilidade em água a 25 °C é menos de 1 g/100 mL.
Exemplos de substâncias ativas apropriadas incluem, mas são limitados a: fármacos analgésicos e antiinflamatórios tais como fetanil, indometacina, ibuprofen, naproxeno, diclofenaco, diclofenaco sódico, fenoprofeno, ácido acetilsalicilico, cetoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, meloxicam, tramadol, e inibidores de COX-2 tais como celecoxib e rofecoxib; fármacos antiarritmicos tais como procainamida, quinidina e verapamil; agentes antibacterianos e antiprotozoários tais como amoxicilina, ampicilina, penicilina de benzatina, benzilpenicilina, cefaclor, cefadroxila, cefprozila, axetil cefuroxima, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacina, claritromicina, acido clavulánico, clindamicina, doxixiclina, eritromicina, flucloxacilina sódica, halofantrina, isoniazida, sulfato de canamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina sódica, ácido de nalidixica, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, fenoximatil-penicilina potássica, pirimetamina- 20 sulfadoxima e estreptomicina; anti-coagulantes tais como varfarina; amoxapma, dotiepina, antidepressivos tais como amitriptilina, butriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, fluoxetina, reboxetina, aminaptina, selegilina, gepirona, imipramina, carbonato de litio, mianserina, milnaciprano, nortriptilina, paroxetina, sertralina e 3 —[2 — [3,4-diidrobenzofuro[3,2-c]piridina-2(lH)-il]etil]-2-meti1-4H-pirido[1,2-a] pirimidina-4-ona; fármacos anti-diabéticos como glibenclamida e metformina; fármacos anti-epiléticos tais como carbamazepina, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbitona, fenitoina, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida e vigabatrina; agentes antifúngicos tais como ampotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina e voriconazol; anti-histaminas tais como astemizol, cinarizina, cipro-heptadina, decarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina, norastemizol, oxatomida, prometazina e terfenadina; fármacos anti-hipertensivos tais como captopril, enalapril, cetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosina, ramipril, reserpina, terazosina e telmisartana; 21 agentes anti-muscarínicos tais como sulfato de atropina e hioscina; agentes antineoplásicos e antimetabolitos tais como compostos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel; tecanos tais como camptotecina, irinotecana e topotecana; alcalóidos de vinca tais como vinblastina, vindecina, vincristina e vinorelbina; derivados de nucleósidos e antagonistas de ácido fólico tais como 5-fluorouracil, capecitabina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina e metotrexato; agentes alquilantes como as mostardas de azoto, por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, quiormetina, ifosfamida, melfalan, ou as nitrosoureias, por exemplo carmustina, lomustina, ou outros agentes alquilantes, por exemplo busulfan, dacarbazina, procarbazina, tiotepa; antibióticos tais como daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina, dactinomicina e mitomicina; anticorpos HER 2 como trastuzumab; derivados de podofilotoxina tais como etoposideo e teniposídeo; inibidores de farnesil transferase; derivados de antraquinona tais como mitoxantrona; fármacos anti-enxaqueca tais como alniditana, naratriptana e sumatriptana; fármacos anti-parkinsonianos tais como mesilato de bromocriptina, levodopa e selegilina; agentes antipsicóticos, hipnóticos e sedantes tais como alprazolam, buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, flupentixol, flupenazina, flurazepam, 22 22 olanzapina, promazina, sulpirida, ziprasidona 9-hidroxirisperidona, lorazepam, mazapertina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, risperidona, selfotel, seroquel, sertindol, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, e zolpidem; agentes anti-AVC tais como lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzol, aptiganel, eliprodil e remacernida; antitussigenos, tais como dextrometorfan e laevodropropizina; antivirais tivirapina, didanosina, amprenavir, nelfinavir, como aciclovir, ganciclovir, lovirida, zidovudina, lamivudina, zidovudina/lamivudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, lopinavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir e hidroxiureia; agentes bloqueadores de beta-adrenoceptores tais como atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol e propanolol; agentes inotrópicos cardíacos tais como amrinona, digitoxina, digoxina e milrinona; corticosteróides tais como diproprionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona; desinfetantes tais como clorexidina; diuréticos tais como acetazolamida, furosemida, hidroclorotiazida e isosorbida; 23 enzimas; óleos essenciais tais como anetol, óleo de erva-doce, alcaravia, cardamomo, óleo de cássia, cineol, óleo de canela, óleo de cravo da índia, óleo de coentros, óleo de menta desmentolizado, óleo de endro, óleo de eucalipto, eugenol, gengibre, óleo de limão, óleo de mostarda, óleo de neroli, óleo de noz moscada, óleo de laranja, hortelã-pimenta, salva, hortelã, terpineol e tomilho; agentes gastro-intestinais tais como cimetidina, cisaprida, cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalazina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprida, rabeprazol, ranitidina, ridogrel e sulfasalazina; hemostáticos como ácido aminocapróico; agentes reguladores lipidicos tais como atorvastatina, fenofibrato, ácido fenofibrico, lovastatina, pravastatina, probucol e sinvastatina; anestésicos locais tais como benzocaina e lignocaína; analgésicos opióides tais como buprenorfina, codeína, dextromoramida, di-hidrocodeína, hidrocodona, oxicodona e morfina; galantamina, fármacos parassimpatomiméticos AIT-082, eptastigmina, e anti-demência tais como metrifonata, 24 milamelina, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepezil, rivastigmina, sabcomelina, talsaclidina, xanomelina, memantina e lazabemida; péptidos e proteínas tais como anticorpos, becaplermina, ciclosporina, tacrolimus, eritropoietina, imunoglobulinas e insulina; hormonas sexuais tais como estrogénios: estrogénios conjugados, etiniloestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrógeno; progestrogénios; acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, norgestimato de 17-deacetil, desogestrel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, 3-ceto desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, progesterona e acetato de quingestanol; agentes estimulantes tais como sildenafil, vardenafil; vasodilatadores tais como amlodipina, buflomedil, amil nitrito, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, tetranitrato de oxpentifilina e pentaeritritol; seus N-óxidos, seus ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou sais de adição de base e suas formas estereoqumicamente isoméricas.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis 25 compreendem as formas de sal de adição de ácido que podem ser obtidas convenientemente por meio do tratamento da forma de base do ingrediente ativo com ácidos orgânicos e inorgânicos apropriados.
Os ingredientes ativos que contêm um protão ácido podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de metal não tóxica ou amina pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. 0 termo sal de adição também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os ingredientes ativos são capazes de formar. Exemplos de tais formas são hidratos, alcoolatos e semelhantes.
As formas N-óxidos dos ingredientes ativos compreendem aqueles ingredientes ativos em que um ou vários átomos de azoto são oxidados para o chamado N-óxido. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas" define todas as possíveis formas estereoisoméricas que os ingredientes ativos podem possuir. Em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S e ingredientes ativos que contêm uma ou mais ligações duplas a configuração E ou Z. 0 termo "tensioativo farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui refere-se a um tensioativo iónico e não iónico farmaceuticamente aceitável. A incorporação de tensioativos é especialmente preferida para matrizes que contêm ingredientes ativos fracamente solúveis em água. 0 tensioativo pode efetuar uma emulsificação instantânea do ingrediente ativo liberado da forma de dosagem e/ou evitar 26 a precipitação do ingrediente ativo nos fluidos aquosos do trato gastrointestinal.
Os tensioativos preferidos são selecionados de: éteres alquilicos de polioxietileno, por exemplo éter laurílico de polioxietileno (3), éter cetilico de polioxietileno (5), éter estearilico de polioxietileno (2), éter estearilico de polioxietileno (5) ; éteres alquilarilicos de polioxietileno, por exemplo éter nonilfenilico de polioxietileno (2), éter nonilfenilico de polioxietileno (3) , éter nonilfenilico de polioxietileno (4) ou éter octilfenilico de polioxietileno (3); ésteres de ácido gordo de polietileno glicol, por exemplo monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, distearato de PEG-300 ou dioleato de PEG-300; monoésteres de ácido gordo de alquileno glicol, por exemplo monolaurato de propileno glicol (Lauroglycol®); ésteres de ácido gordo de sacarose, por exemplo monoestearato de sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose ou dilaurato de sacarose; monoésteres de ácido gordo de sorbitano como mono laurato de sorbitano (Span® 20) , monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano (Span® 40) , ou estearato de sorbitano, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, por exemplo tricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) ou oxiesterato de polioxietilenoglicerol como óleo de rícino de 27 polietilenoglicol 40 (Cremophor® RH 40/ BASF Corp.) ou óleo de rícino de polietilenoglicol 60 (Cremophor® RH 60/ BASF Corp.) / ou copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, também conhecidos como copolímeros em bloco de polioxipropileno de polioxietileno ou polioxietileno polipropilenoglicol como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, ou Poloxamer® 407 (BASF Corp.)/ ou monoésteres de ácido gordo de polioxietileno (20) sorbitano, por exemplo monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 40) , monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 20) , ou misturas de um ou mais dos mesmos. Vários aditivos podem ser incluídos na fusão, por exemplo reguladores de fluxo tais como sílica coloidal/ lubrificantes, cargas, desintegrantes, ou plastificantes, estabilizadores ou conservantes. Vários outros aditivos podem ser utilizados, por exemplo corantes tais como corantes azo, pigmentos orgânicos ou inorgânicos tais como óxidos de ferro ou dióxido de titânio, ou corantes de origem natural/ estabilizadores como antioxidantes, estabilizadores leves, sequestrantes de radicais e estabilizadores contra ataque microbiano.
Estes aditivos podem ser incorporados na mistura de ingrediente ativo e polímero em qualquer estágio apropriado 28 do processo. Para maior facilidade de manipulação é, no entanto, conveniente incluir tais aditivos numa mistura pulverulenta do agente formador de matriz e o ingrediente ativo gue está a ser alimentado na extrusora. 0 extrudado que sai da extrusora varia de pastoso a viscoso. Antes de permitir que o extrudado solidifique, o extrudado pode ser diretamente moldado em virtualmente qualquer formato desejado. A conformação do extrudado pode ser convenientemente realizada por uma calandra com dois rolos em contrarrotação com depressões mutuamente alinhadas na sua superfície. Uma extensa variação de formas de comprimido pode ser obtida pela utilização de rolos com formas de depressões diferentes. Se os rolos não tiverem depressões na sua superfície, películas podem ser obtidas. Alternativamente, o extrudado é moldado no formato desejado por moldagem por injeção. Alternativamente, o extrudado é submetido à extrusão de perfil e cortado em pedaços, quer antes (corte quente) ou após a solidificação (corte frio).
Adicionalmente, espumas podem ser formadas se o extrudado contiver um propulsor como um gás, por exemplo dióxido de carbono, ou um composto volátil, por exemplo um hidrocarboneto de baixo peso molecular, ou um composto que é termicamente decomponível na forma de um gás. 0 propulsor é dissolvido no extrudado sob condições de pressão relativamente alta dentro da extrusora e, quando o extrudado emerge do molde da extrusora, a pressão é subitamente liberada. Deste modo, a solvabilidade do propulsor é diminuída e/ou o propulsor vaporiza de modo que uma espuma é formada.
Opcionalmente, o produto de dispersão sólida resultante é 29 moído ou triturado para formar grânulos. Os grânulos podem então ser compactados. Compactar significa um processo em que uma massa de pó compreendendo os grânulos é condensada sob alta pressão a fim de obter um compacto com baixa porosidade, por exemplo um comprimido. A compressão da massa de pó é geralmente feita numa prensa de comprimido, mais especificamente numa matriz de aço entre dois punções em movimento.
Preferencialmente, pelo menos um aditivo selecionado de reguladores de fluxo, desintegrantes, agentes de volume (cargas) e lubrificantes é utilizado na compactação dos grânulos. Os desintegrantes promovem uma rápida desintegração do compacto no estômago e mantêm os grânulos que são liberados separados um do outro. Os desintegrantes apropriados são polímeros reticulados tais como polivinilpirrolidona reticulada e carboximeticelulose sódica reticulada. Os agentes formadores de volume apropriados (também referidos como "cargas") são selecionados de lactose, hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina (Avicel®), silicatos, em particular dióxido de silício, talco, amido de batata ou milho, e isomalte.
Os reguladores de fluxo apropriados são selecionados dentre sílica altamente dispersa (Aerosil®), e gorduras animais ou vegetais ou ceras.
Um lubrificante é preferencialmente utilizado na compactação dos grânulos. Os lubrificantes apropriados são selecionados de polietileno glicol (por exemplo, com um Mw de 1000 a 6000), estearatos de cálcio e magnésio, estearil fumarato de sódio, e semelhantes. 30
Os exemplos seguintes irão servir para ilustrar ainda mais a invenção sem limitá-la. A Figura 1 mostra esquematicamente uma vista em corte da extrusora que compreende parafusos que compreendem meios de palheta ou blocos de amassamento que foi utilizada para os exemplos comparativos. A Figura 2 mostra esquematicamente uma vista em corte da extrusora que foi utilizada para exemplos de acordo com o processo de acordo com a presente invenção; A Figura 3A e a Figura 3B mostram uma forma de realização preferida de um elemento de mistura de acordo com a presente invenção; A Figura 4A e a Figura 4B mostram outra forma de realização preferida de um elemento de mistura de acordo com a presente invenção; e A Figura 5A e a Figura 5B mostram outra forma de realização preferida de um elemento de mistura de acordo com a presente invenção.
As extrusoras mostradas nas Figuras 1 e 2 são geralmente similares, a disposição principal de uma extrusora está descrita com referência à Figura 2. A extrusora já é conhecida per se. A mesma foi utilizada para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo 31 num agente formador de matriz. A extrusora compreende um alojamento ou tambor 1 dividido em várias seções numa direção longitudinal. No lado a montante da extrusora, é proporcionada uma abertura 8 para alimentar um pó P do ingrediente ativo e o agente formador de matriz. Geralmente, uma tremonha é colocada nesta abertura de modo que o pó P pode ser facilmente alimentado no tambor 1 da extrusora. Na direção de transporte X da extrusora, isto é, a jusante da abertura 8, é proporcionada uma outra abertura 9 para dosar um outro componente L, tal como um tensioativo. Aqui, o tensioativo é bombeado em forma liquida ou liquefeita ou dosado na forma sólida para dentro do tambor 1. Ainda mais a jusante, outra abertura 10 é proporcionada para aspirar gás G do interior do tambor 1 para fora do tambor 1. O tambor 1 termina na direção de transporte X num molde, onde a dispersão é expelida.
Além disso, o tambor 1 da extrusora é dividido em três zonas de aquecimento Hl, H2 e H3. A temperatura do tambor 1 nestas zonas de aquecimento Hl, H2 e H3 pode ser controlada a fim de controlar a fusão da dispersão do ingrediente ativo e do agente formador de matriz.
Dentro do tambor 1 de uma extrusora, duas árvores paralelas 2 são dispostas, das quais uma é mostrada em vista em seção das Figuras 1 e 2. Preferencialmente, os eixos mecânicos 2 são de corrotação. Os eixos mecânicos 2 são equipados com elementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro. Os elementos de processamento são dispostos dentro do tambor da extrusora 1 de modo que as porções radialmente externas dos elementos de processamento são adjacentes à parede interior do tambor 1. Apenas um espaço muito pequeno é formado entre as porções externas do elemento de 32 processamento e a parede interior do tambor 1. As Figuras 1 e 2 são apenas representações esquemáticas para mostrar as zonas diferentes de uma extrusora numa direção longitudinal, os eixos mecânicos 2 com os elementos de processamento e o tambor da extrusora 1 são mostrados afastados um do outro. 0 eixo mecânico 2 com os elementos de processamento é dividido em várias seções. A seção mais afastada a montante é uma seção de alimentação e transporte A. 0 lado a montante desta seção A é adjacente à abertura 8 para alimentar o pó P no tambor 1. No lado a jusante da seção A, a abertura 9 do tambor 1 é proporcionada para alimentar um tensioativo para dentro do tambor 1. Os elementos de processamento da seção de alimentação e transporte A são formados por elementos do tipo parafuso 3, que formam um parafuso sem fim que têm a direção de alimentação X e um filete de passo uniforme. Assim, na seção A, o pó P é alimentado na extrusora 1 e transferido na direção a jusante X. As zonas de aquecimento Hl e H2 da extrusora 1 são controladas de modo que as substâncias dentro do tambor 1 começam a fundir na extremidade da seção de alimentação e transporte A. A jusante da seção A, é disposta uma seção de mistura B. Verificou-se que a seleção dos elementos de processamento na seção de mistura B é um fator essencial para a subsequente qualidade do extrudado. Aqui, a extrusora da Figura 1, que mostra uma disposição convencional, difere da extrusora da Figura 2, que foi utilizada no processo da presente invenção.
Como indicado esquematicamente na Figura 1, na extrusora 33 convencional, o eixo mecânico 2 é equipado com os assim chamados meios de palhetas ou blocos de amassamento 4, que consistem de carnes de disco.
Como indicado esquematicamente na Figura 2, na extrusora utilizada numa forma de realização da presente invenção, o eixo mecânico 2 é equipado com um elemento de mistura particular 11 que é descrito em maiores detalhes abaixo com referência às Figuras 3 a 5.
No lado a jusante da seção de mistura B, é formada uma seção de transporte intermediária C. Os elementos de processamento da seção C intermédia são os mesmos elementos do tipo parafuso 3 utilizados na seção de alimentação e transporte A. Assim, a seção de transporte intermédia C somente transfere a fusão da seção de mistura B para a próxima seção. A jusante da seção de transporte intermédia C, é disposta uma segunda seção de mistura D. Os elementos de processamento utilizados nesta segunda seção de mistura D da extrusora convencional, mostrada na Figura 1, novamente difere do elemento de processamento utilizado na extrusora de acordo com a presente invenção, que é mostrado na Figura 2. A seção de transporte intermédia C e a segunda seção de mistura D são opcionais.
Como indicado esquematicamente na Figura 1, na extrusora convencional, o eixo mecânico 2 é equipado com meios de palheta ou blocos de amassamento 5 e 6. No lado a jusante do bloco de amassamento 60, é posicionado um elemento de retropressão 7. O elemento de retropressão 7 serve para criar suficiente retropressão para permitir um grau desejado de mistura e/ou homogeneização. Este acumula o material nas seções de mistura B e D. O elemento de 34 retropressão 7 é derivado de um elemento do tipo parafuso que tem um filete de passo reverso, de modo que transporta a fusão numa direção oposta em relação à direção de transporte geral X da extrusora.
Deve-se mencionar que o elemento de retropressão 7 utilizado na extrusora convencional mostrada na Figura 1 corresponde ao elemento de retropressão 14 utilizado na extrusora de acordo com a presente invenção como mostrado na Figura 2. No entanto, a utilização deste elemento de retropressão 7 em conexão com a disposição da extrusora mostrada na Figura 1 não é conhecido per se. 0 elemento de retropressão 7 foi utilizado na extrusora convencional de modo que os resultados do processo em que a extrusora convencional foi utilizada são comparáveis aos resultados do processo em que a extrusora de acordo com a presente invenção foi utilizada.
Na segunda seção de mistura D da extrusora de acordo com a presente invenção, como indicado esquematicamente na Figura 2, o eixo mecânico é equipado com elementos de mistura particulares 12, 13, que são novamente descritos em maiores detalhes abaixo com referência às Figuras 3 a 5. Os elementos de mistura 12, 13 podem ser idênticos ao elemento de mistura 11 da primeira seção de mistura B. No entanto, na forma de realização mostrada na Figura 2, o elemento de mistura é dividido em porções 12 e 13, a porção 12 tendo uma direção de alimentação positiva e a porção 13 tendo uma direção de alimentação negativa ou um filete reverso. A jusante dos elementos de mistura 12, 13, é disposto um elemento de retropressão 14, o qual corresponde ao elemento de retropressão 7 descrito acima. 35
Deve ser observado que o comprimento de blocos de amassamento 4 corresponde ao comprimento do elemento de mistura 11 e o comprimento de blocos de amassamento 5, 6 corresponde ao comprimento de elementos de mistura 12, 13. A jusante da segunda seção de mistura D, é disposta uma seção de descarga E. 0 eixo mecânico 2 da extrusora de acordo com a presente invenção, assim como o eixo mecânico 2 da extrusora convencional é equipado com elementos do tipo parafuso 3, que são idênticos aos elementos utilizados nas seções A e C. Na seção de descarga E, a fusão é somente alimentada para a matriz da extrusora.
Na prática, um polímero e o agente formador de matriz são alimentados para dentro do tambor 1 da extrusora através da abertura 8. 0 agente formador de matriz e o ingrediente ativo são transportados por elementos de parafuso 3 para o elemento de mistura 11. As zonas de aquecimento Hl e H2 são aquecidas até uma temperatura tal que o polímero e o agente formador de matriz começam a fundir pouco antes do elemento de mistura 11. Aqui também, tensioativos são alimentados através da abertura 9 para dentro do tambor 1. A fusão então passa pelo elemento de mistura 11 e é transportada por elementos de parafuso 3 da seção de transporte intermédia C para a segunda seção de mistura D que compreende os elementos de mistura 12, 13 e depois o elemento de retropressão 14. Aqui, é alcançada a mistura principal e o efeito de fusão. Depois disso, o extrudado uniforme é transferido por elementos de parafuso 3 da seção de descarga E para a matriz da extrusora.
No seguinte, são descritos exemplos de elementos de mistura 36 que podem ser utilizados nas seções de mistura B e D com referência às Figuras 3 a 5.
Geralmente, os elementos de mistura 15, 20, e 24 mostradas na Figuras 3 a 5 e que podem ser utilizados como elementos de mistura 11 a 13 nos dois eixos mecânicos 2 têm um perfil transversal 23 composto de três arcos circulares. Um arco circular tem um diâmetro que corresponde ao diâmetro do parafuso exterior, outro arco circular tem um diâmetro que corresponde ao diâmetro do parafuso central, e um outro arco circular tem um diâmetro cujo raio corresponde à distância de centro dos dois elementos do elemento de mistura (cf. EP- B-0002 131).
Além disso, os elementos de mistura 15, 20, e 24 compreendem um espaço vazio 22 que tem projeções para engate com ranhuras do eixo mecânico 2 de modo que os elementos de mistura 15, 20, e 24 podem ser girados juntos com os eixos mecânicos 2.
Como pode ser visto de Figuras 3A e 3B, o elemento de mistura 15 tem cinco porções de anel 16 que são concêntricas com o eixo geométrico do eixo mecânico e dispostas a uma distância separada do outro. As porções de anel 16 são obtidas por ranhuras convertidas no elemento de mistura 15. O ângulo dos flancos 18 das ranhuras para o eixo geométrico do eixo mecânico é cerca de 60 graus. A altura dos espaços anulares 19 entre as porções de anel 16 e a parede interior do tambor 1 da extrusora é cerca da profundidade do filete, isto é, a diferença entre o diâmetro interno e o diâmetro externo do parafuso. O diâmetro das porções de anel 8 deste modo corresponde ao diâmetro interno do parafuso. 37
No elemento de mistura 15 pode ser formado um filete de parafuso continuo que é interrompido apenas pelas ranhuras torneadas com porções de anel 16. Em contraste, porções de parafuso do elemento de mistura 15 entre porções de anel 16 podem também estar dispostas num deslocamento angular progressivo entre si com a mesma direção de rotação.
As seções de parafuso 17a, 17b, 17c, 17d entre a porção de anel 16 do elemento de mistura 15 na forma de realização mostrada nas Figuras 3A e 3B têm o mesmo passo do parafuso. 0 elemento de mistura 15 mostrado nas Figuras 3A e 3B pode ser utilizado em particular como elemento de mistura 11 na seção de mistura B como mostrado na Figura 2.
Um outro exemplo de um elemento de mistura 20 é mostrado nas Figuras 4A e 4B. O elemento de mistura 20 difere do elemento de mistura 15 nas seções de parafuso 21a, 21b, 21c, 21d entre porções de anel 16. As seções de parafuso 21a e 21b podem corresponder a 17a e 17b do elemento de mistura 15. No entanto, as seções de parafuso 21c e 21d do elemento de mistura 20 diferem das seções de parafuso 17c e 17d do elemento de mistura 15. Isto é, as seções de parafuso 21c e 21d têm um parafuso de filete reverso de modo que essas seções 21c e 21d transportam a fusão numa direção oposta relativa à direção geral de transporte X da extrusora e a direção de transporte das seções de parafuso 21a e 21b.
As seções de parafuso 21a e 21b podem ser formadas integralmente com as seções de parafuso 21c e 21d como mostrado nas Figuras 4A e 4B. No entanto, dois elementos de mistura podem também ser proporcionados, um compreendendo 38 as seções de parafuso 21a e 21b e o outro compreendendo as seções de parafuso 21c e 21d. 0 elemento de mistura 20 pode corresponder aos elementos de mistura 12, 13 da segunda seção de mistura D mostrada na Figura 2.
Um outro exemplo de um elemento de mistura 24 é mostrado nas Figuras 5A e 5B. Como das seções de parafuso 26a, 26b, 26c e 26d, o elemento de mistura 24 é similar ao elemento de mistura 20 mostrado nas Figuras 4A e 4B. As seções de parafuso 26a e 26b têm um filete de parafuso positivo e as seções de parafuso 26c e 26d têm um filete de parafuso negativo ou parafuso de filete reverso.
Além disso, o elemento de mistura 24 difere dos elementos de mistura 20 e 15 no espaço anular 27 entre as porções de anel 25 e o tambor 1 da extrusora. No exemplo do elemento de mistura 24, a altura dos espaços anulares 27 é cerca de metade da profundidade do filete, isto é, metade da diferença entre o diâmetro interno e o diâmetro externo do parafuso. O diâmetro das porções de anel 8 deste modo corresponde aproximadamente à distância do centro dos dois eixos mecânicos um do outro. O maior diâmetro das porções de anel 25 relativo ao diâmetro das porções de anel 16 de elementos de mistura 20 e 15 proporciona uma barreira para o fundido. Verificou-se que tal barreira é vantajosa se o elemento de mistura 24 for utilizado como os elementos de mistura 12, 13 na segunda seção de mistura D como mostrado na Figura 2. A barreira proporciona uma zona de compactação dentro da extrusora em que a pressão da extrudado é elevada no lado de fornecimento de substância. O seguinte apresenta exemplos em que a mesma dispersão sólida de um ingrediente ativo num polímero foi produzida 39 por, primeiro, a extrusora com o disposição de parafuso mostrada na Figura 1 como um exemplo comparativo e, segundo, a extrusora com a disposição de parafuso mostrada na Figura 2.
Exemplo 1 (Exemplo Comparativo)
Um extrudado foi preparado a partir dos ingredientes dados na Tabela 1.
Tabela 1 Composição de extrudados
Formulação 1 Formulação 2 Lopinavir (ingrediente ativo) 24,00% 23,49% Ritonavir (ingrediente ativo) 6, 00% 5,87% Copovidona (polímero) 63,00% 61,66% Mistura de emulsionante 6, 0% 8,0% Aerosil 200 (agente de 1, 00% 0, 98% deslizamento)
Os ingredientes ativos, o polímero e o agente de deslizamento foram completamente misturados e o pó resultante foi alimentado na extrusora de parafuso duplo (ZSK-40, fabricadas por Werner & Pfleiderer, Alemanha). A configuração de parafuso compreendeu blocos de amassarnento em adição a elementos de transporte e é mostrada na Figura 1. Os emulsionantes foram alimentados na extrusora por meio de uma bomba doseadora de líquido. Os emulsionantes foram adicionados numa posição imediatamente antes do material na extrusora alcançar a primeira seção de bloco de amassamento. Durante o processo de extrusão, os emulsionantes líquidos foram misturados com o pó e a mistura foi fundida. Vácuo foi aplicado à mistura no último terço da extrusora. Os parâmetros do processo estão detalhados na Tabela 2. Subsequente à etapa de extrusão, o material foi formado numa calandra e resfriado para revelar 40 uma banda de extrudado em forma de lentilha.
Tabela 2 Parâmetros do processo
Formulação 1 Formulação 2 Taxa de alimentação Pó [g/h] 15,7 15,7 Líquido [g/h] 1,0 1, 36 Velocidade do parafuso [rpm] 100 120 Vácuo [mbar] 350 200 Temperatura tambor 1 [C°] 20 20 tambor 2+3 [C°] 80 80 tambor 4-6 [C°] 100 100 cabeça da matriz [C°] 125 125 matriz [C°] 125 125 Torque [% de potência do motor] 35 35 Aparência do extrudado Liso, transparente Liso, transparente Temperatura do extrudado [C°] 125 127-128
Os resultados dos testes analíticos dos extrudados são dados na Tabela 3. O teor de lopinavir/ritonavir e o teor de um produto de degradação principal de ritonavir foram determinados por HPLC. 0 teor de água foi determinado por titulação de Karl-Fischer, e testes para cristalinidade foram conduzidos por DSC.
Tabela 3 Resultados analíticos de extrudados
Formulação 1 Formulação 2 Cristalinidade Nenhuma Nenhuma Lopinavir 102,3% 101,5% Ritonavir 97,5% 97,0% Produto de degradação de ritonavir 0,28% 0,37% Quantidade relativa do produto de degradação de ritonavir/ritonavir 0,287% 0,381% Teor de água 1,1% 0, 8% 41
Exemplo 2 0 Exemplo 1 foi repetido. No entanto, os parafusos foram projetados diferentemente: em vez de blocos de amassamento, compreendiam elementos de mistura. A configuração deste parafuso está representada na Figura 2. Os blocos de amassamento no parafuso ZSK 40-54 (Figura 1) são substituídos por elementos de mistura com ambas as zonas de mistura sendo equivalentes em comprimento. A seção de mistura B compreende um elemento de mistura 15 de acordo com a Figura 3; a seção de mistura D compreende um elemento de mistura 20 de acordo com Figura 4. Os parâmetros de processo são dados na Tabela 4, os resultados analíticos são dados na Tabela 5.
Tabela 4 Parâmetros de processo
Formulação 1 Formulação 2 Taxa de alimentação pó [g/h] 15,7 15,7 líquido [g/h] 1,0 1,36 Velocidade do parafuso [rpm] 100 120 Vácuo [mbar] 350 200 Temperatura tambor 1 [C°] 20 20 tambor 2+3 [C°] 80 80 tambor 4-6 [C°] 100 100 cabeça da matriz [C°] 125 125 matriz [C°] 125 125 Torque [% de força de motor] 36 33 Aparência do extrudado Lisa, transparente Lisa, transparente Temperatura de extrudado [C°] 123-124 124 42
Tabela 5 Resultados analíticos de extrudados
Formulação 1 Formulação 2 Cristalinidade Sem Sem Lopinavir 102,7% 102,1% Ritonavir 99,4% 99,7% Produto da degradação de ritonavir 0,27% 0, 36% Quantidade relativa do produto de degradação de ritonavir/ritonavir 0,272% 0,361% Teor de água 1,3% 0, 9% A partir dos resultados na Tabela 3 e Tabela 5 é evidente que a degradação é mais acentuada durante a extrusão com um parafuso que suporta blocos de amassamento do que durante uma operação com um parafuso que contém elementos de mistura. A maior degradação observada com Formulação 2 relativa à Formulação 1 pode ser atribuída aos parâmetros do processo. Para misturar homogeneamente a maior quantidade de emulsionante na mistura de pó, tanto a velocidade de parafuso como a temperatura de extrusão, necessitaram ser aumentadas (Tabelas 2 e 4) . A maior fonte de energia não apenas levou ao extrudado homogéneo desejado, mas também a um aumento na degradação. Uma vez que um aumento na velocidade do parafuso geralmente ocorre com algum aprisionamento de ar no extrudado, o vácuo foi aumentado para a Formulação 2. Um maior vácuo, por sua vez, aumenta a energia consumida, contribuindo assim para a mistura melhorada. Outra consequência é um menor teor de água do produto.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2012
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produzir uma dispersão sólida de um ingrediente ativo, que compreende alimentar o ingrediente ativo e um agente formador de matriz a uma extrusora e formar um extrudado uniforme, em que a extrusora compreende pelo menos dois eixos mecânicos rotativos (2), cada um dos eixos mecânicos (2) portando uma pluralidade de elementos de processamento dispostos axialmente um atrás do outro, os elementos de processamento definindo (i) uma seção de alimentação e transporte (A), (ii) pelo menos uma seção de mistura (B), e (iii) uma seção de descarga (E), em que o(s) elemento(s) de processamento que define(m) a seção de mistura (B) compreende(m) um elemento de mistura (11, 12, 13) que é derivado de um elemento do tipo parafuso, caracterizado pelo facto do formato básico do elemento de mistura \—1 \—1 12, 13) ser o formato de um elemento de parafuso, que foi modificado de tal modo que exerce um efeito de combinação ou mistura para além de um efeito de transporte, pelo facto do elemento de mistura (11, 12, 13) ter rebaixos formados no filete do elemento do tipo parafuso, e pelo facto do elemento de mistura (11, 12, 13) ter uma pluralidade de porções de anéis concêntricos (16; 25) formados por ranhuras torneadas dentro do elemento do tipo parafuso.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o elemento de mistura não tem uma área de superfície plana com uma normal que é paralela e oposta à direção de transporte geral. 2
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o elemento de mistura (11, 12, 13) não tem uma face que é perpendicular à direção de transporte geral.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o elemento de mistura (11, 12, 13) não tem faces de apoio que são perpendiculares à direção de transporte geral.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os elementos de processamento compreendem adicionalmente pelo menos um elemento de contrapressão (14).
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o elemento de contrapressão (14) é posicionado a jusante da seção de mistura (D).
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os eixos mecânicos (2) são corrotativos.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os eixos mecânicos (2) são contrarrotativos.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os elementos de processamento definem (i) uma seção de alimentação e transporte (A), (ii) uma primeira seção de mistura (B), (iii) uma seção de transporte intermediária (C), (iv) uma segunda seção de mistura (D), e 3 (v) uma seção de descarga (E).
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, os elementos de processamento adicionalmente compreendem um elemento de retro-pressão (14) posicionado a jusante e adjacente à segunda seção de mistura (D).
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos parte do agente formador de matriz é alimentado numa tremonha da extrusora e pelo menos um componente selecionado de (i) o restante do agente formador de matriz, (ii) um ingrediente ativo, (iii) um aditivo, e (iv) combinações dos mesmos, é introduzido na extrusora através de uma abertura (8) no tambor da extrusora (1) numa posição a montante ou numa seção de mistura (B).
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o pelo menos um componente é introduzido na extrusora numa posição na junção ou próxima à mesma da secção de alimentação e transporte e uma seção de mistura (B).
13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o pelo menos um componente é liquido ou liquefeito. Lisboa, 25 de Janeiro de 2012
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