CN102083420B - 包含聚合物载体组合物的剂型 - Google Patents

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Abstract

药物剂型，其包含至少一种分散在聚合物粘合剂组合物中的活性成分的固体分散体产品，所述的聚合物载体组合物包含a)具有至少95％重量的乙烯基吡咯烷酮均聚物具有范围为1000至13000的分子量的分子量分布；和b)具有从5000至1500000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物。所述的剂型优选通过熔化挤出法制备。聚合物载体组合物呈现出较高的药物溶出能力并使熔化物粘度降低，而不破坏机械性能和剂型的贮存稳定性。

Description

包含聚合物载体组合物的剂型
本发明涉及药物剂型，特别是用于口服施用的剂型，其包含分散在聚合物载体组合物中的活性成分的固体分散体产品，和制备剂型的方法。
活性药物成分(也称为“药物”)的口服剂型的潜在有用性量度是剂型口服施用后观察到的生物利用度。多种因素可影响口服施用药物的生物利用度。这些因素包括水中溶解度、药物通过胃肠道的吸收、制剂规格和首过作用。水中溶解度是这些因素中最重要的一个因素。不幸的是，许多已知药物的结晶形式特征是在水性液体中的溶解度差，其影响溶出速率和生物利用度。
已经通过形成药物的固体分散体来努力改善固体剂型所提供的生物利用度。因为当与液体介质如胃液接触时其中所含的组分易于形成液体溶液，因此固体分散体是优选的物理系统。这种易于溶解可能至少部分是由于将组分从固体分散体中溶解出来所需的能量低于将组分从大量结晶固相中溶解出来所需的能量这一事实。
形成固体分散体作为改善难溶活性成分的溶出速率的手段一般涉及亲水聚合物系统。固体分散体技术在药物产品开发中的障碍是将结晶药物稳定地转化为分散状态或无定形状态需要大量的载体。
熔化工艺技术常用于形成固体分散体。这些方法涉及例如，通过热熔挤出机饲粉混合制备活性成分和亲水聚合物的均匀熔化物。为了获得充分均匀和溶出的药物，熔化物的粘度必须足够低。因为聚合物熔化物的粘度一般在较高温度下降低，应用足够高的温度将得到更均匀和更好溶出的药物。但是，在升高温度下大量的熔化与混合步骤可能将药物暴露于“热历史”中，其中药物的纯度与效价被显著程度地降低。
某些引起了聚合物的增塑作用的添加剂加入至熔化物中，有助于药物在一定程度上在较低温度下溶解。但是，大量这类添加剂倾向于破坏机械性能和剂型的贮存稳定性，并使药物更易于重结晶。
WO 97/26866公开了通过包含Fikentscher K值为30的N-乙烯基吡咯烷酮均聚物，一种N-乙烯基吡咯烷酮的水溶性共聚物和生理学可接受的钠盐或钾盐的熔化物的挤出和成型得到的非甾体镇痛药的制备。
在一篇标题为“无定形形式的制剂和稳定性-实用指南”的论文中，其可在以下网址上得到：https://kuscholarworks.ku.edu/dspace/bitstream/ 1808/1176/1/SC08 T Rades.pdf，T.Rades描述了一个由Kollidone 17和Kollidone 30的混合物组成的易混合赋形剂混合物的实例。
有开发改善的固体剂型的持续的需要。特别广受欢迎的是用于形成固体分散体的聚合物载体组合物，它们呈现出较高的药物溶出能力和/或使熔化物粘度降低，而不破坏机械性能和剂型的贮存稳定性。
现已发现某些亲水性聚合物可被均匀地混合，并且仅有一个玻璃化转变温度。这些聚合物合金由于其卓越的热力学和机械性能，很有意义。
本发明涉及包含至少一种分散在聚合物载体组合物中的活性成分的固体分散体产品的药物剂型，所述的聚合物载体组合物包含
a)具有至少95％重量的均聚物具有范围为1000至13000的分子量的分子量分布的乙烯基吡咯烷酮均聚物；和
b)具有从5000至1500000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物。
乙烯基吡咯烷酮共聚物具有从5000至1500000，优选10000至80000的重均分子量。其可选自水溶性药物可接受的乙烯基吡咯烷酮共聚物。当在20℃以2％(w/v)溶解于水溶液中时，共聚物优选地具有1至5000m.Pa.s的表观粘度，更优选为1至700mPa.s，并且最优选为5至1000mPa.s。
在优选的实施方案中，乙烯基吡咯烷酮共聚物与其数均分子量的比值(Mw/Mn)为1.5至5.0范围，优选2.0至4.5范围。据信Mw/Mn比值在此范围内有利于固体分散体产品的硬度和耐磨性。
优选地，用于本发明的乙烯基吡咯烷酮共聚物具有至少40℃的Tg，优选至少+50℃，最优选从80℃至180℃。“Tg”是指玻璃化转变温度。用于测定有机聚合物的Tg值的方法在“物理聚合物科学介绍”第2版，L.H.Sperling，John Wiley & Sons，Inc.，1992出版中有所描述。Tg值可计算为组成聚合物每个单体i演变的均聚物的Tg值的权重和：Tg＝∑Wi Xi，其中W是单体i在有机聚合物中的重量百分数，且X是衍生自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可见于“聚合物手册”，第2版，J.Brandrupand E.H.Immergut编辑，由John Wiley & Sons，Inc.，1975年出版。
用于本发明的乙烯基吡咯烷酮包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮(下面也简单地称为乙烯基吡咯烷酮)单体和至少一种非乙烯基吡咯烷酮共聚用单体。一般地，乙烯基吡咯烷酮共聚物包含相当于共聚物总重的20％-80％、优选30％-70％重量的乙烯基吡咯烷酮单元。
共聚用单体可适宜地选自含羧酸酯基团的单体，例如巴豆酸或马来酸酐；或含胺或酰胺基团的共聚用单体例如乙烯胺、N，N’-二甲基丙烯酰胺、二烷基氨基烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如，二甲基氨基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，二烷基氨基烷基苯乙烯，例如，二甲基氨基甲基苯乙烯，或N-乙烯基咪唑。含氨基基团的共聚用单体可以是非季铵化的或季铵化的，如GAFQUAT-734的情况(50％季铵化共聚物的80％N-乙烯基-2-吡咯烷酮和20％二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)。
但是优选的共聚用单体是乙烯基酯，例如乙烯基醋酸酯或乙烯基丙酸酯。乙烯基醋酸酯是最优选的共聚用单体。
特别优选的乙烯基吡咯烷酮共聚物是60％重量的N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，和40％重量的乙烯基醋酸酯的共聚物，其可从BASF SE，Ludwigshafen，德国商购得到，商品名Kollidone VA64或Kollidone K28。
乙烯基吡咯烷酮均聚物也称为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。用于本发明的乙烯基吡咯烷酮均聚物具有至少95％重量的聚合物有从1000至13000范围，优选在2000至11000范围分子量的分子量分布。
用于本发明的不同级别的乙烯基吡咯烷酮均聚物可商购得到，例如PVP K12、PVP K15或PVP K 17。术语中所指的K值是通过Fikentscher公式由PVP在水溶液中的相对于水的粘度计算的。本发明中使用的特别优选的乙烯基吡咯烷酮均聚物包含PVP K12或PVP K17或两者的混合物。
在优选的实施方案中，聚合物载体组合物呈现出单一的玻璃化转变温度Tg，由差示扫描量热法(DSC)测定。通常，Tg采用乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基吡咯烷酮均聚物相应的玻璃化转变温度之间的中间值。单一Tg的出现表明单个聚合物是彼此在分子水平上的混合物，得到了聚合物合金或均匀体系，其组成了热力学上定义的单相。
通常，a)乙烯基吡咯烷酮均聚物与b)乙烯基吡咯烷酮共聚物的重量比在5∶95至50∶50的范围，优选为10∶90至40∶60。
在本发明的剂型中，活性成分以固体分散体，或优选固体溶液的形式存在。术语“固体分散体”定义了包含至少两种成分的系统，其中一种成分被均匀分散在另一种成分或多种成分中的固体状态(相对于液体或气体状态)中。术语“固体分散体”包括具有小粒子的系统，一般直径上小于1μm，其中一相分散在另一相中。
在优选的固体溶液中，活性成分被分子分散在聚合物载体组合物中。一般地，这些系统是化学和物理均匀的，或整体上均匀，或组成一相(如热力学中定义的)。这样的固体分散体也称作“固体溶液”或“玻璃态溶液”。玻璃态溶液是均匀的、玻璃态体系，其中溶质被溶解在玻璃态溶剂中。玻璃态溶液和固体溶液是优选的物理系统。这些系统不包含任何显著量的以结晶或微晶状态存在的活性成分，如热力学分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)所显示的。
根据本发明的剂型特征为极好的稳定性，并且，特别是显示出高的抵抗活性成分(一种或多种)的重结晶或降解。
固体分散体产品可另外包含选自增溶剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂。
在一个实施方案中，根据本发明的剂型是通过以下方法得到的：
a)制备包含至少一种活性成分、聚合物载体组合物和至少一种溶剂的液体混合物，和
b)从液体混合物中去除溶剂以获得固体分散体产品。
在另一个实施方案中，根据本发明的剂型是通过以下方法获得的，其包括：
a)制备所述的至少一种活性成分和聚合物载体组合物的均匀熔化物，和
b)使熔化物凝固以获得固体分散体产品。
任选地，将固体分散体产品研磨并压制成片。
通常，固体分散体产品包含，相对于固体分散体产品总重的约0.001％至80％，优选约5％至50％的至少一种活性成分。
通常，固体分散体产品包含，相对于固体分散体产品总重的约99.99％至20％，优选约95％至50％的聚合物载体组合物。
在优选的实施方案中，固体分散体产品包含，相对于固体分散体产品总重的约0.1至40％重量，优选约0.5％至10％重量的至少一种药物可接受的增溶剂。
虽然本发明的剂型可整体地由固体分散体产品组成，但是添加剂与助剂常用于将固体分散体产品制成剂型。通常，剂型包含基于固体剂型总重的至少10％、优选至少40％、和最优选至少45％的固体分散体产品。
药物活性成分是生物学活性成分，并包括发挥局部生理学作用以及在口服施用后发挥全身作用的那些。本发明特别用于水不溶性或水难溶性(或“疏水性”或“亲脂性”)化合物。当化合物在25℃的水中溶解度小于1g/100ml，特别是小于0.1g/100ml时，被视为水不溶的或水难溶。
适宜的药物活性成分实例，包括但不限于：
镇痛和抗炎药如芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、双氯芬酸钠、菲诺洛芬、对乙酰水杨酸、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、美洛昔康、曲马多和COX-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔；
抗心律失常药如普鲁卡因胺、奎尼丁和维拉帕米；
抗细菌药和抗原虫药如阿莫西林、氨苄西林、苄星青霉素、苄基青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢罗齐、头孢呋新乙酰氧乙酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、多西环素(doxyxycline)、红霉素、氟氯青霉素钠、氯氟菲醇、异烟肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星(nortloxacin)、氧氟沙星、苯唑西林、苯氧甲基青霉素钾、乙胺嘧啶-磺胺多辛和链霉素；
抗凝剂如华法林；
抗抑郁药如阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯丙帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司来吉兰、吉吡隆、米帕明、碳酸锂、米安舍林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林和3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；
抗糖尿病药如格列本脲和二甲双胍；
抗癫痫药如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、硫加宾、托吡酯、丙戊酰胺和氨己烯酸；
抗真菌剂如两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和伏立康唑；
抗组胺药如阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴司汀、氯雷他定、去甲阿司咪唑、奥沙米特、异丙嗪和特非那定；
抗高血压药如卡托普利、依那普利、酮舍林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪和替米沙坦；
抗毒蕈碱药如硫酸阿托品和东莨菪碱；
抗肿瘤药和抗代谢物如铂化合物如顺铂和卡铂；紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛；替康类(tecans)如喜树碱、伊立替康和拓扑替康；长春花碱类如长春碱、长春地辛(vindecine)、长春新碱和长春烯碱；核苷衍生物和叶酸拮抗剂如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和甲氨蝶呤；烷化剂如氮芥类，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥(chiormethine)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲类，例如卡莫司汀、洛莫司汀或其它烷化剂，例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼、噻替哌；抗生素如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素和丝裂霉素；HER 2抗体如曲妥单抗；鬼臼毒素衍生物如依托泊苷和替尼泊苷；法尼基(famesyl)转移酶抑制剂；蒽醌(anthrachinon)衍生物如米托蒽醌；酪氨酸激酶抑制剂如格列卫；PARP抑制剂；BCL2抑制剂；
抗偏头痛药如阿尼地坦、那拉曲坦和舒马普坦；
抗帕金森病药如甲磺酸溴隐亭、左旋多巴和司来吉兰；
抗精神病药、催眠药和镇静药如阿普唑仑、丁螺旋酮、氯氮
Figure BPA00001280906000071
、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、三氟噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌啶醇、齐拉西酮和唑吡坦；
抗中风药如芦贝鲁唑、氧化芦贝鲁唑、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地和瑞马西胺；
镇咳药如右美沙芬和左羟丙哌嗪(laevodropropizine)；
抗病毒药如阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、齐多夫定/拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、安泼那韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦和羟基脲；
β-肾上腺素受体阻滞剂如阿替洛尔、卡维洛尔、美托洛尔、奈必洛尔和普萘洛尔；
心脏正性肌力药如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛和米力农；
皮质类固醇如丙酸倍氯米松、倍他米松、布地缩松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和去炎松；
消毒剂如氯己定；
利尿药如乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪和异山梨醇；
酶类；
胃肠药如西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、氧化洛哌丁胺、美沙拉秦、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、诺西沙必利(norcisapride)、奥沙拉秦、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多格雷和柳氮磺吡啶；
止血剂如氨基己酸；
HIV蛋白酶抑制化合物如利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、沙奎那韦、5(S)-Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺、1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羟基-4-丁酰基1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺、5-异喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺、[1S-[1R-(R-)，2S*])-N′-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺、安泼那韦、DMP-323、DMP-450、奈非那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、达如那韦、RO033-4649、福沙那韦、P-1946、BMS186,318、SC-55389a、BILA 1906BS、替拉那韦；
调血脂药如阿托伐他汀、非诺贝特、非诺贝酸、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考和辛伐他汀；
局部麻醉剂如苯佐卡因和利多卡因；
阿片样镇痛剂如丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、二氢可待因、氢可酮、羟考酮和吗啡；
拟副交感神经药和抗痴呆药如AIT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲磷脂、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、沙可美林、他沙利定、呫诺美林、美金刚和拉扎贝胺；
肽类和蛋白质类如抗体类、贝卡普勒明、环孢素、他克莫司、红细胞生成素、免疫球蛋白类和胰岛素；
性激素类如雌激素类：结合雌激素类、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮；孕激素类；醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、17-脱乙酰基诺孕酯、去氧孕烯、地诺孕素、去氢孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋炔诺酮、去甲脱氢羟孕酮、醋酸去甲脱氢羟孕酮(norethisterone acetate)、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、孕酮和醋酸氢炔雌醚；
兴奋剂(stimulating agents)如西地那非、伐地那非；血管扩张药如氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫
Figure BPA00001280906000091
双嘧达莫、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱和硝酸戊四醇酯；
它们的N-氧化物、它们的可药用的酸或碱加成盐以及它们的立体化学异构形式。
可药用的酸加成盐包括可通过用适宜的有机酸或无机酸处理碱形式的活性成分而方便地获得的酸加成盐形式。
可以通过用适宜的有机和无机碱进行处理而将含有酸性质子的活性成分转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。
术语“加成盐”还包括活性成分能形成的水合物和溶剂加成形式。该类形式的实例有例如水合物、醇合物等。
活性成分的N-氧化物形式包括其中一个或若干个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些活性成分。
术语“立体化学异构形式”定义了活性成分可具有的所有可能的立体异构形式。特别是，立体中心(stereogenic center)可以具有R-或S-构型，含有一个或多个双键的活性成分可具有E-或Z-构型。
固体分散体产品可包含一种或多种增塑剂。增塑剂的用量优选不超过相对于固体分散体产品总重量的15％，并且更优选不超过重量的5％。用于本发明的增塑剂包含有机、优选非挥发性化合物，例如C7-C30-烷醇、乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇例如季戊四醇和己醇、聚亚烷基二醇类、优选具有200至1000的分子量，例如聚乙二醇(如，PEG300、PEG400)、聚丙二醇和聚乙二醇/丙二醇类、硅酮类、芳香羧酸酯类(例如，二烷基邻苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、对苯二甲酸酯)或脂族二羧酸酯类(例如，二烷基己二酸酯、癸二酸酯、壬二酸酯、枸橼酸和酒石酸酯，特别是枸橼酸三乙酯)、脂肪酸酯类例如甘油单-、二-或三乙酸酯或磺琥二乙酯钠。特别优选的增塑剂选自三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇及其混合物。
固体分散体产品可包含至少一种药物可接受的增溶剂。本文使用的术语“药物可接受的增溶剂”是指药物可接受的非离子表面活性剂。增溶剂可起到使从剂型中释放的活性成分瞬间乳化的作用并/或防止活性成分在胃肠道的水性体液中沉淀。可使用单一增溶剂以及增溶剂的组合。
优选的增溶剂选自脱水山梨酸酯类、聚烷氧基化脂肪酸酯类如，聚烷氧基化甘油酯类、聚烷氧基化脱水山梨酸酯类或聚亚烷基二醇脂肪酸酯类、脂肪醇的聚烷氧基醚类、生育酚化合物或其两种或多种的混合物。这些化合物中的脂肪酸链通常包括8至22个碳原子。聚亚烷基氧嵌段物每个分子包含平均4至50个亚烷基氧单元，优选亚乙基氧单元。
适宜的脱水山梨醇脂肪酸酯是脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯(
Figure BPA00001280906000101
60)、脱水山梨醇单油酸酯(
Figure BPA00001280906000102
80)、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯或脱水山梨醇单油酸酯。
适宜的聚烷氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯类的实例是聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(
Figure BPA00001280906000103
80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(
Figure BPA00001280906000104
65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯(
Figure BPA00001280906000105
85)、聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单油酸酯。
适宜的聚烷氧基化甘油酯类是通过例如天然或氢化甘油酯类或天然或氢化甘油酯类用聚亚烷基二醇烷氧基化获得的。可商购获得的实例是聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯40(
Figure BPA00001280906000106
RH40，BASF AG)和聚烷氧基化甘油酯类像那些以商品名
Figure BPA00001280906000107
和从Gattefosse得到的
Figure BPA00001280906000108
例如
Figure BPA00001280906000109
44/14(月桂酸聚乙二醇32甘油酯类，通过氢化棕榈仁油用PEG1500转酯作用制备的)、
Figure BPA00001280906000111
50/13(硬脂酸聚乙二醇32甘油酯类，通过氢化棕榈油用PEG1500转酯作用制备)或Labrafil M1944CS(油酸聚乙二醇6甘油酯类，由杏仁油用PEG300转酯作用制备)。
适宜的聚亚烷基二醇的脂肪酸酯是，例如，PEG660羟基硬脂酸(12-羟基硬脂酸(70mol％)与30mol％乙二醇的聚乙二醇酯)。
适宜的脂肪醇聚烷氧基化醚是，例如，PEG(2)硬脂醇醚(
Figure BPA00001280906000112
72)、聚乙二醇6鲸蜡醇硬脂醇醚或聚乙二醇25鲸蜡醇硬脂醇醚。
一般而言，生育酚化合物相应为下式
Figure BPA00001280906000113
其中Z是连接基团，R1和R2彼此独立地是氢或C1-C4烷基，且n是从5至100，优选10至50的整数。一般地，Z是脂族二元酸的基团，例如戊二酸、琥珀酸、或己二酸。优选地，R1和R2都是氢。
优选的生育酚化合物是α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其常缩写为维生素E TPGS。维生素E TPGS是天然来源维生素E的水溶形式，通过d-α-生育酚琥珀酸酯用聚乙二醇1000酯化制备。维生素E TPGS是从EastmanChemical Company，Kingsport，TN，美国商购得到，并且被收载在美国药典中(NF)。
除了以上定义的乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物外，聚合物载体组合物可包括其他药物可接受的聚合物。这些可选自：
纤维素酯类和纤维素醚类，特别是甲基纤维素和乙基纤维素、羟基烷基纤维素类、特别是羟丙基纤维素，羟基烷基烷基纤维素类、特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯类或琥珀酸酯类，特别是纤维素醋酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯；
高分子量聚亚烷基氧化物类例如聚氧乙烯和聚氧丙稀和氧乙烯和氧丙稀共聚物；
聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物类(以
Figure BPA00001280906000121
IR从BASF AG商购得到，Ludwigshafen，德国)；
聚丙烯酸酯类和聚甲基丙稀酸酯类例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(羟基烷基丙烯酸酯类)、聚(羟基烷基甲基丙烯酸酯类)；
聚丙烯酰胺类；
醋酸乙烯聚合物类例如醋酸乙烯和巴豆酸的共聚物，部分羟基化聚乙烯醋酸酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)，
聚乙烯醇，
寡糖和多糖例如角叉胶类、半乳甘露聚醣类和黄原胶或一种或多种的混合物。
可适用的另外的聚合物是
Figure BPA00001280906000122
SR(从BASF AG，Ludwigshafen，德国商购得到)，其包含PVP和聚醋酸乙烯酯的混合物。
固体分散体产品可用多种方法制备。一种方法是溶剂挥发法。在溶剂挥发法中，将至少一种活性成分、聚合物载体组合物和固体分散体产品的任选成分溶于常用溶剂或溶剂的组合中，并且接着将溶剂通过蒸发从溶液中去除。
适宜的溶剂是能使活性成分以及构成聚合物载体组合物的乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物溶解或溶剂化的那些溶剂。可使用任何溶剂，但是优选药物可接受的溶剂，因为痕量溶剂可剩余在干燥的固体分散体产品中。适宜地，溶剂可选自烷醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇；烃类，例如戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃；和两种或多种溶剂的组合。乙醇由于其易得性、溶解能力和药物安全性是特别优选的。
可通过任何适宜接触成分的方法制备液体混合物，即乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物，活性成分，任选成分和溶剂或溶剂组合。在一个实施方案中，液体混合物是通过溶解乙烯基吡咯烷酮均聚物和乙烯基吡咯烷酮共聚物以获得聚合物载体溶液，并向溶液中加入活性成分制备的。溶解的聚合物载体组合物可对活性成分发挥溶解度改善作用；因此，在聚合物载体溶液中的活性成分的溶解度可能比仅在溶剂中的溶解度高数倍。
液体混合物具有含量高达相对于液体混合物总重90％的重量的干燥物质，例如0.5％至90％重量，在多数情况下2至60％的重量。
溶剂(一种或多种)可通过任何本领域已知的方法去除，例如喷雾干燥、鼓式干燥、带式干燥、托盘干燥或两种或多种的组合。
在喷雾干燥中，待干燥的液体被混悬在气流中，例如，空气中，即液体被转化成雾状(雾化)，提供大表面积。雾化液体被暴露在干燥室的热气流中。湿气迅速挥发并且固体以细、空的球状颗粒回收。可使用高达250℃或甚至更高的气体入口温度，由于挥发，气体温度迅速降低至约30至150℃(气体出口温度)。
鼓式干燥方法的原理(滚筒干燥)是将材料的薄膜加在持续转动的、加热的金属鼓的光滑表面上。干燥物质的膜被持续用位于液体材料施加点反面的固定刀刮掉。
在带式干燥器中，液体铺展或喷在带上，将其通过数个带下的加热板。材料通过蒸汽加热或电加热板加热。溶剂的蒸发可另外通过位于带上的红外加热器或微波加热器进行。
在托盘干燥中，液体混合物分布在许多托盘上。将它们放在烘箱中，通常在热气流，例如，空气中。可另外使用真空。
然后可以将干燥的固体分散体产品研磨和/或分类(筛分)。
干燥的固体分散体产品可被填装胶囊或可以压制。压制是指包含固体分散体产品的粉末物质在高压下被密实以获得低孔隙率的压实物例如片剂的方法。粉末物质的压制通常是在压片机中进行的，更具体地在两个移动的冲之间的钢模中进行。
本发明的一方面，固体分散体产品也可通过喷雾包衣得到，即，通过将液体混合物喷至核芯上。传统上使用术语“喷雾包衣”并且是指片芯上活性成分/聚合物载体组合物的衣层或层。术语核芯广义用于描述液体混合物可被喷雾在其上的任何固体基质，因此固体分散体形成核芯上的一层。
优选地，核芯在喷雾衣层溶液中有小于10重量％的溶解度，更优选地少于5重量％，再优选少于1重量％。核芯可以是药学上惰性的。核芯可以是固体颗粒或物体，其在相关体液中不崩解。或者，核芯可包含崩解剂，其将引起层状颗粒在相关体液中崩溃。核芯主要是为了装载固体分散体产品层。核芯材料的实例是糖珠、蜡珠、玻璃珠、乳糖、微晶纤维素、聚合物珠、淀粉、胶态二氧化硅、磷酸钙、碳酸钙、和含钙盐和赋形剂等。核芯可以用任何已知方法制备，例如熔融-或喷雾冷凝、挤出/滚圆、制粒、喷雾干燥等。
或者，核芯可以是剂型例如，片剂、小丸、多颗粒或胶囊。剂型可包含相同或不同的药物，并且可提供速释或控释。喷雾包衣无定形药物至剂型上可用于不同药物的组合治疗。
核芯可以是任何性状、大小和粒度分布的。在一个实施方案中，核芯一般为有光滑表面的球形。在另一个实施方案中，核芯粒度范围为约1μm至约3000μm，优选从约10μm至约1000μm，更优选从约50μm至约500μm。为了得到均匀的最终产品一般需要使用窄粒度分布的核芯。
核芯可以是团状物、颗粒，或根据本发明的有一层或多层的分层的。核芯团状物和颗粒可用本领域常规使用的任何方法制备，例如喷雾干燥、真空干燥或喷雾制粒。
优选地，固体分散体产品用熔融挤出制备。熔融挤出法包含以下步骤：制备活性成分或活性成分的组合、聚合物载体组合物和固体分散体产品的任选成分均匀熔化物，并冷却熔化物至其凝固。“熔化”是指向液体或橡胶状态转变，其可能是一种成分均匀地嵌在另一种成分中。一般地，一种成分将熔化，并且另一种成分将溶于该熔化物中，并因此形成溶液。熔化常涉及加热至药物可接受聚合物的软化点以上。熔化物的制备可用多种方式进行。成分的混合可发生在熔化物形成之前、期间或之后。例如，成分可首先混合然后熔化，或同时混合并熔化。通常，该熔化物被匀化以便充分分散活性成分。同样，可方便地首先熔化药物可接受的聚合物，然后混合并匀化活性成分。
熔化温度通常在70℃至250℃的范围，优选在80℃至180℃的范围，更优选在100℃至140℃的范围。
为了防止在过程中空气的进入，并且借此避免氧化和其他影响活性成分或熔化物的其他成分的缺点，该方法可以在保护性气体，优选惰性气体例如氮气或二氧化碳中进行。
活性成分可直接使用，或者以溶液或分散在适宜溶剂例如醇类、脂肪烃类或酯类中的分散体形式使用。可使用的另一种溶剂是液体二氧化碳。溶剂在熔化物制备时被去除，例如被蒸去。
在熔化物中可包括各种添加剂，例如流动性调节剂例如胶态二氧化硅、填充剂(填充剂)、崩解剂、增塑剂、稳定剂例如抗氧剂、光稳定剂、自由基清除剂、或抗微生物进攻的稳定剂。
熔化和/或混合在常规用于此目的的仪器中进行。特别适宜的是挤出机或捏合机。适宜的挤出机包括单螺杆挤出机，交互重叠螺杆挤出机或其它多螺杆挤出机，其可以同向转动或反向转动并任选装有捏合盘或其他螺纹元件用于混合或分散熔化物。应理解工作温度将同样由挤出机种类或挤出机内使用的构造种类决定的。在挤出机中熔化、混合和溶解成分所需的部分能量可由加热元件提供。但是，在挤出机中材料的摩擦和剪切也提供了基本量的能量至混合物，并帮助形成了成分的均匀熔化物。
从挤出机中得到的挤出物是糊状至粘稠的。在使挤出物凝固前，挤出物可直接形成事实上任何需要的形状。挤出物的成型可方便地通过带两个反相转动的辊压机、在其表面互相匹配压制的轮压机中进行。很宽范围的片剂形式可通过使用不同形式的压制获得。如果辊压机在其表面没有压制，可得到膜。或者，挤出物通过注塑成型被模制成所需性状。或者，挤出物接受型材挤压并被切成片，不论是在凝固前(热切)或是凝固后(冷切)。
另外，如果挤出物包含推进剂例如气体，例如二氧化碳，或挥发性化合物，例如低分子量烃，或热降解成气体的化合物，则可形成泡沫。将推进剂在挤出机内的相对高压条件下溶于挤出物中，当挤出物从挤出机模中出现时，压力被突然释放。因此，推进剂的溶解性被降低，和/或推进剂汽化因此形成泡沫。
任选地，将得到的固体溶液产品碾碎或研磨成颗粒。然后可将颗粒填装至胶囊中，或可以被压制。压制是指包含颗粒的粉末物质在高压下密实以获得低孔隙率的压实物例如片剂的方法。粉末物质的压制通常是在压片机中进行，更具体地在两个移动的冲之间的钢模中进行。
选自流动性调节剂、崩解剂、填充剂(填充剂)和润滑剂的至少一种添加剂，优选地用于颗粒的压制。崩解剂促进了压制物在胃中迅速崩解，并保持释放的颗粒彼此分开。适宜的崩解剂是交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适宜的填充剂(也称为“填充剂”)选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素
Figure BPA00001280906000161
氧化镁、马铃薯或玉米淀粉、益寿糖、聚乙烯醇。
适宜的流动性调节剂选自高度分散的二氧化硅
Figure BPA00001280906000162
和动物或植物脂肪或蜡类。
润滑剂优选用于压制颗粒。适宜的润滑剂选自聚乙二醇(例如，具有从1000至6000的Mw)、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、滑石粉等。
可使用各种其他添加剂，例如着色剂例如偶氮类着色剂、有机或无机色素例如氧化铝或二氧化钛、或天然来源的着色剂、稳定剂例如抗氧剂、光稳定剂、自由基清除剂、或抗微生物进攻的稳定剂。
根据本发明的剂型可提供为包含数层剂型的形式，例如层状或多层片。它们可以是开放型或闭合型。“闭合剂型”是一层被至少另一层包围的那种。多层型具有可以加工彼此不相容的两种活性成分、或者活性成分的释放特性可被控制的优点。例如，可能提供：在外层中的一层包括活性成分的初始剂量，在内层中包括活性成分的维持剂量。多层片型可通过压制两层或多层颗粒制备。或者，多层剂型可通过称为“共挤出”的方法制备。实质上，所述方法包括如上文解释的至少两种不同熔化组合物的制备，并将这些熔化组合物通过连接的共挤出模。共挤出模的形状取决于所需药物的形状。例如，带简易模间隙的模、所谓的槽模、和带环形缝的模是适宜的。
为了方便剂型被哺乳动物摄取，给出适当形状的剂型是优选的。因此可舒适吞服的大片优选椭圆形而非圆形。
片膜衣进一步对方便吞服有贡献。膜衣同样改善了味道，并提供了优美的外观。如果需要，膜衣可以是肠溶衣。膜衣通常包括聚合物膜形成材料例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了膜形成聚合物、膜衣可进一步包含增塑剂、例如聚乙二醇，表面活性剂，例如
Figure BPA00001280906000171
型，和任选色素，例如二氧化钛或氧化铁。膜衣层也可包含滑石粉作为抗黏着剂。膜衣通常占剂型重量的约5％以下。
以下实施例和附图将用于进一步解释本发明而非限制。
图1显示了Kollidone VA64/Kollidone 90F的50/50(重量)混合物的DSC热分析图(试验进行双份)；
图2显示了Kollidone VA64/Kollidone 90F混合物对混合物组成的玻璃化转变温度的曲线；
图3显示了Kollidone VA64/Kollidone K17 60/40(重量)的DSC热分析图(试验进行双份)；
图4显示了Kollidone VA64/Kollidone K17 40/60(重量)的DSC热分析图(试验进行双份)；
图5显示了Kollidone VA64/Kollidone K17混合物对混合物组成的玻璃化转变温度的曲线。
实施例：
Kollidone VA64(60％共聚物重量的N-乙烯基吡咯烷酮和40％共聚物重量的醋酸乙烯酯的共聚物)、Kollidone K17(聚乙烯吡咯烷酮Mw在7000至11000之间)和Kollidone 90F(聚乙烯吡咯烷酮Mw在1000000和1500000之间)购自BASF SE，Ludwigshafen，德国。
Kollidone VA64/Kollidone 90F和Kollidone VA64/Kollidone K17分别以10/90、20/80、30/70、40/60、50/50、60/40、70/30、80/20、90/10的比例(重量)粉末混合物通过称重适量的聚合物并在球磨机中以50Hz混合30秒钟进行制备。
DSC分析是使用Mettler Toledo(Schwerzenbach，瑞士)进行的。DSC 1仪通过STAR软件9.10版控制。称取约6mg重量的以上混合物和纯聚合物的样品至开放的铝锅中。在20至220℃之间记录热分析图(在VA64/90F的第三次试验中为20至250℃)，以10℃/min的速率。
Kollidone VA64/Kollidone 90F混合物显示出明显的两相特性，有两个玻璃化转变温度(见图1)。这两个独立的玻璃化转变温度可归属为两个单个聚合物。这意味着聚合物的熔化未导致获得单相(如热力学中的定义)组成的均一体系聚合物的分子水平的混合。加热至250℃产生了相似的结果。
当在混合物中Kollidone 90F的比例超过重量的50％时，玻璃化转变温度Tg从约104℃升高至110℃，可归因于Kollidone VA64(见图2)。这表明小量的Kollidone 90F溶于Kollidone VA64。另一方面，归属为Kollidone 90F的Tg主要地独立于聚合物混合物组成。
Kollidone VA64和Kollidone K17的混合物呈现出单一玻璃化转变温度，其发生在相应的单个聚合物的玻璃化转变温度之间的中间温度(见图3、5)。在包含20％、50％和60％重量的Kollidone K17的混合物中，观察到小的转变，其可归属为Kollidone K17(Kollidone VA64/Kollidone K17的60/40混合物的热分析图示于图4中)。但是，归属于Kollidone K17的转变高度显著低于归属为聚合物混合物的玻璃化转变高度。因此，认为在这些试验中的第二个玻璃化转变的发生是由于初始粉末混合物的不均匀引起的。

Claims (10)

1.药物剂型，其包含至少一种分散在聚合物载体组合物中的活性成分的固体分散体产品，所述的聚合物载体组合物包含
a)具有至少95％重量的均聚物具有范围为1000至13000的分子量的分子量分布的乙烯基吡咯烷酮均聚物；和
b)具有从10000至80000的重均分子量的乙烯基吡咯烷酮共聚物，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物包含相当于共聚物总重的20％-80％重量的乙烯基吡咯烷酮单元，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物是乙烯基吡咯烷酮和至少一种选自乙酸乙烯基酯和丙酸乙烯基酯的乙烯基酯的共聚物。
2.权利要求1的剂型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮共聚物具有从1.5至5.0范围内的Mw/Mn比值。
3.权利要求1的剂型，其中所述的乙烯基吡咯烷酮均聚物选自PVPK12或PVP K17或两者的混合物。
4.权利要求1的剂型，其中所述的聚合物载体组合物呈现单一的Tg。
5.权利要求1的剂型，其中所述的a)与b)的重量之比在5∶95至50∶50的范围之内。
6.权利要求1的剂型，其中所述的活性成分以分子形式分散在聚合物载体组合物中。
7.权利要求1的剂型，其中所述的固体分散体产品可另外包含选自增溶剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂。
8.制备权利要求1的药物剂型的方法，该方法包括：
a)制备包含至少一种活性成分、聚合物载体组合物和至少一种溶剂的液体混合物，和
b)从液体混合物中去除溶剂以获得固体分散体产品。
9.制备权利要求1的药物剂型的方法，该方法包括：
a)制备所述的至少一种活性成分和聚合物载体组合物的均匀熔化物，和
b)使熔化物凝固以获得固体分散体产品。
10.权利要求9的方法，另外包括研磨所述的固体分散体产品并将所述的固体分散体产品压制成片剂。
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