KR20110046457A

KR20110046457A - 폴리머 담체 조성물을 포함하는 약제 제형

Info

Publication number: KR20110046457A
Application number: KR1020117002349A
Authority: KR
Inventors: 베른트 라이폴트; 외르크 브라이텐바흐; 마르쿠스 매거라인; 클라우디아 팩하우저; 토마스 케슬러
Original assignee: 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2009-06-30
Publication date: 2011-05-04
Also published as: JP5717628B2; BRPI0914918A2; US20140200278A1; CN102083420A; EP2140861A1; CA2729148A1; JP5976086B2; US9402909B2; CA2729148C; RU2519679C2; WO2010000740A1; EP2303242A1; ES2699075T3; RU2519679C9; RU2011103085A; JP2015063549A; JP2011526592A; AU2009265737B2; US20110182891A1; KR101812508B1

Abstract

본 발명은 폴리머 담체 조성물에 분산된 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산 생성물을 포함하는 약제 제형(dosage form)에 관한 것으로서, 상기 폴리머 담체 조성물은, 95 중량% 이상의 비닐피롤리돈 호모폴리머가 1,000 내지 13,000 범위이내의 분자량 분포를 지니는, 비닐피롤리돈 호모폴리머 a)와 5,000 내지 1,500,000의 중량 평균 분자량을 지닌 비닐피롤리돈 코폴리머 b)를 포함한다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 용융 압출 공정에 의해 제조된다. 본 발명의 폴리머 담체 조성물은 높은 약물 용해력을 나타내고, 제형의 기계적 특성과 저장 안정성을 악화시킴이 없이 용융물의 점도를 감소시킬 수 있다.

Description

폴리머 담체 조성물을 포함하는 약제 제형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING POLYMERIC CARRIER COMPOSITION}

본 발명은 폴리머 담체 조성물에 분산된 활성 성분의 고체 분산 생성물을 포함하는, 약제 제형(dosage form), 특히 경구 투여용 제형 그리고 이러한 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

활성 약제 성분 ("약물"로도 일컬어짐)의 경구용 제형의 잠재적 유용성의 척도는 제형의 경구 투여 이후 관찰되는 생체이용률이다. 다양한 인자가 경구 투여된 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 인자들로는 수용해도(aqueous solubility), 위장관 전체에 걸친 약물 흡수율, 투여 강도(dosage strength) 및 초회통과(first-pass) 효과가 있다. 수용해도가 이러한 인자들 중 가장 중요한 하나이다. 불운하게도, 공지된 많은 약물의 결정형은 수성 액체 중의 용해도가 불량하다는 것을 특징으로 하며, 이는 그러한 약물들의 용해율과 생체이용률에 영향을 미친다.

약물의 고체 분산물을 형성함으로써 고체 제형에 의해 제공되는 생체이용률을 개선시키려는 노력이 경주되었다. 고체 분산물이 바람직한 시스템인데, 이는 그러한 분산물내의 성분들이 위액과 같은 액체 매질와 접촉하는 경우 용이하게 액체 용액을 형성하기 때문이다. 용이한 용해는 적어도 부분적으로는 고체 분산물로부터 성분들을 용해시키는 데에 필요한 에너지가 결정성 벌크(bulk) 고체상으로부터 성분들을 용해시키는 데에 필요한 에너지 보다 작다는 사실에 기인할 수 있다.

난용성(poorly soluble) 활성 성분들의 용해율을 향상시키기 위한 수단으로서 고체 분산물을 형성하는 것은 전형적으로 친수성 폴리머 시스템을 포함한다. 약제 생성물 개발에서 고체 분산 기술과 관련된 장애 요인은 결정성 약물을 분산된 상태 또는 비정질 상태로 안정하게 전환시키는 데에 대량의 담체가 필요하다는 것이다.

고체 분산물을 형성하기 위해 용융 가공(melt-processing) 기술이 빈번하게 사용된다. 이러한 방법은, 예를 들어 분말 블렌드(blend)를 공급하여 고온용융(hot-melt) 압출기를 통과시킴으로써, 활성 성분과 친수성 폴리머의 균질한 용융물을 제조하는 것을 포함한다. 약물의 적절한 균질화와 용해를 달성하기 위해, 용융물의 점도는 충분히 낮아야 한다. 온도가 높아질 수록 폴리머의 용융 점도가 대체로 낮아지므로, 충분히 높은 온도를 이용하면 약물의 우수한 균질화와 용해가 일어날 것이다. 그러나, 상승된 온도에서 수행되는 벌크 용융 및 혼합 단계는 약물을 "열이력(heat history)"에 노출시킬 수 있는데, 이 경우 약물의 순도와 효능이 현저한 정도로 감소된다.

폴리머의 가소화를 일으키도록 특정 첨가제들을 용융물에 혼입하는 것은 다소 낮은 온도에서 약물을 용해시키는 것을 보조한다. 그러나, 이러한 첨가제들을 다량으로 사용하면 제형의 기계적 특성과 저장 안정성이 악화되고 약물이 더욱 재결정화되기 쉽게 만드는 경향이 있다.

WO 97/26866에는 피켄트쉐르(Fikentscher) K 값이 30인 N-비닐피롤리돈의 호모폴리머, N-비닐피롤리돈의 수용성 코폴리머 및 생리적으로 허용되는 나트륨 또는 칼륨 염의 혼합물을 함유하는 용융물을 압출하고 성형함으로써 수득되는 비스테로이드성 진통제의 제법이 기재되어 있다.

표제가 "Formulation and stability of amorphous forms - a practical guide"이고 웹사이트 주소 https://kuscholarworks.ku.edu/dspace/bitstream/1808/1176/1/SC08_T_Rades.pdf에서 입수할 수 있는 티. 레이즈(T. Rades)의 논문에는 Kollidone 17과 Kollidone 30의 혼합물로 구성된 혼화성 부형제 혼합물의 한 가지 예가 기재되어 있다.

개선된 고체 제형을 개발할 필요가 계속적으로 존재한다. 보다 높은 약물 용해력을 나타내고/거나 제형의 기계적 특성과 저장 안정성을 악화시킴이 없이 용융물의 점도를 감소시킬 수 있는 고체 분산물을 형성하기 위한 폴리머 담체 조성물이 특히 요구된다.

특정 친수성 폴리머들은 균질하게 혼합될 수 있고 오로지 하나의 유리 전이 온도를 지니는 것으로 현재 밝혀졌다. 이러한 폴리머 얼로이(alloy)들은 특별한 열적 그리고 기계적 특성으로 인해 매우 관심을 끈다.

본 발명은 폴리머 담체 조성물에 분산된 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산 생성물을 포함하는 약제 제형에 관한 것으로서, 상기 폴리머 담체 조성물은,

a) 95 중량% 이상의 비닐피롤리돈 호모폴리머가 1000 내지 13,000의 범위 이내의 분자량을 지니도록 하는 분자량 분포를 지닌, 비닐피롤리돈 호모폴리머; 및

b) 5000 내지 1,500,000의 중량 평균 분자량을 지닌 비닐피롤리돈 코폴리머를 포함한다.

비닐피롤리돈 코폴리머는 5000 내지 1,500,000, 바람직하게는 10,000 내지 80,000의 중량 평균 분자량을 지닌다. 이는 수용성이고 약제학적으로 허용되는 비닐피롤리돈 코폴리머들로부터 선택될 수 있다. 20℃에서 2 % (w/v)로 수용액에 용해되는 경우, 코폴리머는 바람직하게는 1 내지 5000 mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700 mPa.s, 가장 바람직하게는 5 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 지닌다.

바람직한 구체예에서, 비닐피롤리돈 코폴리머의 중량 평균 분자량 대 이의 수평균 분자량의 비(Mw/Mn)는 1.5 내지 5.0, 바람직하게는 2.0 내지 4.5의 범위에 존재한다. 이러한 범위내의 Mw/Mn 비는 고체 분산 생성물의 경도 및 내마모성과 관련하여 유리하다.

바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 비닐피롤리돈 코폴리머는 40℃ 이상, 바람직하게는 +50℃ 이상, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 180℃의 Tg를 지닌다. "Tg"는 유리 전이 온도를 의미한다. 유기 폴리머의 Tg 값을 결정하는 방법은 문헌 ["Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition, by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992]에 기재되어 있다. Tg 값은 폴리머를 구성하는 각각의 개별 모노머 i로부터 유래되는 호모폴리머에 대한 Tg 값의 가중 합계(weighted sum)로서 계산될 수 있다: Tg = Σ W_iX_i (여기서, W는 유기 폴리머내의 모노머 i의 중량 퍼센트이고, X는 모노머 i로부터 유래되는 호모폴리머에 대한 Tg 값이다). 호모폴리머에 대한 Tg 값은 문헌 ["Polymer Handbook", 2nd Edition, J. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975]을 참조할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 비닐피롤리돈 코폴리머는 N-비닐-2-피롤리돈 (이하에서 간단히 비닐피롤리돈이라고 일컬어짐) 모노머와 비닐피롤리돈이 아닌 하나 이상의 코모노머(comonomer)를 함유한다. 일반적으로, 비닐피롤리돈 코폴리머는 이러한 코폴리머의 전체 중량을 기준으로 하여 20 내지 80 중량%, 바람직하게는 30 내지 70 중량%의 비닐피롤리돈 단위를 포함한다.

코모노머는 카르복실레이트기 함유 모노머, 예를 들어 크로톤산 또는 말레산 무수물; 또는 아민기 또는 아미드기 함유 코모노머, 예를 들어 비닐아민, N,N'-디메틸아크릴아미드, 디알킬아미노 알킬아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 예를 들어 디메틸아미노에틸아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 디알킬아미노알킬 스티렌, 예를 들어 디메틸아미노메틸 스티렌, 또는 N-비닐 이미다졸로부터 적절하게 선택될 수 있다. 아민기 함유 코모노머는 4차화되지 않거나 GAFQUAT-734 (80% N-비닐-2-피롤리돈과 20% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 50% 4차화된 코폴리머)의 경우에서와 같이 4차화될 수 있다.

그러나, 바람직한 코모노머는 비닐에스테르, 예를 들어 비닐아세테이트 또는 비닐프로피오네이트이다. 비닐아세테이트가 가장 바람직한 코모노머이다.

특히 바람직한 비닐피롤리돈 코폴리머는 60 중량%의 N-비닐 피롤리돈과 40 중량%의 비닐 아세테이트의 코폴리머이며, 이는 BASF SE (Ludwigshafen, Germany)로부터 Kollidone VA64 또는 Kollidone K28로 입수할 수 있다.

비닐피롤리돈 호모폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP)로도 일컬어진다. 본 발명에서 유용한 비닐피롤리돈 호모폴리머는 이러한 폴리머의 95 중량% 이상이 1000 내지 13,000, 바람직하게는 2,000 내지 11,000의 범위 이내의 분자량을 지니도록 하는 분자량 분포를 지닌다.

본 발명에서 유용한 다양한 등급의 비닐피롤리돈 호모폴리머가 시판되고 있고, 이의 예로는 PVP K12, PVP K15 또는 PVP K17이 있다. 상기 명칭과 관련된 K-값은 물의 점도에 대한 수용액 중의 PVP의 점도로부터 피켄트쉐르의 공식에 의해 계산된다. 본 발명에 사용하려는 특히 바람직한 비닐피롤리돈 호모폴리머는 PVP K12 또는 PVP K17 또는 이들의 혼합물로 구성된다.

바람직한 구체예에서, 폴리머 담체 조성물은 시차 주사 열량법(DSC)에 의해 측정한 경우 하나의 유리 전이 온도 Tg를 나타낸다. 일반적으로, 상기 Tg는 비닐피롤리돈 코폴리머와 비닐피롤리돈 호모폴리머의 상응하는 유리 전이 온도들 사이의 중간 지점을 차지한다. 하나의 Tg가 존재한다는 것은, 열역학적으로 규정되는 하나의 상으로 구성되는 폴리머 얼로이 또는 균질 시스템을 달성하도록 분자 수준에서 개개의 폴리머가 서로의 내부로 블렌딩됨을 나타낸다.

일반적으로, a) 비닐피롤리돈 호모폴리머 대 b) 비닐피롤리돈 코폴리머의 중량비는 5:95 내지 50:50, 바람직하게는 10:90 내지 40:60의 범위에 존재한다.

본 발명의 제형에서, 활성 성분은 고체 분산물 또는 바람직하게는 고체 용액으로서 존재한다. "고체 분산물"이라는 용어는, 하나의 성분이 나머지 성분(들)의 전체에 걸쳐 고르게 분산되어 있는 2개 이상의 성분을 포함하는, (액체 또는 기체 상태와는 대조적으로) 고체 상태로 존재하는 시스템을 의미한다. "고체 분산물"이라는 용어는, 하나의 상(phase)이 또 다른 상에 분산되어 있는, 전형적으로 직경이 1 μm 이하인 작은 입자를 지닌 시스템을 포함한다.

바람직한 고체 용액에서, 활성 성분은 폴리머 담체 조성물에 분자단위로(molecularly) 분산되어 있다. 전형적으로, 이러한 시스템은 화학적으로 그리고 물리적으로 전반에 걸쳐 균일 또는 균질하거나, (열역학적으로 규정되는 경우) 하나의 상으로 구성된다. 또한, 이러한 고체 분산물은 "고체 용액" 또는 "유리질 용액(glassy solution)"으로 일컬어진다. 유리질 용액은 용질이 유리질 용매에 용해되어 있는 균질한 유리질 시스템이다. 유리질 용액과 고체 용액은 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 시스템은 열분석(DSC) 또는 X선 회절 분석(WAXS)에 의해 분석한 경우 결정질 또는 미정질 상태의 활성 성분을 임의의 현저한 양으로 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 제형은 뛰어난 안정성을 특징으로 하고, 특히 활성 성분(들)의 재결정화 또는 분해에 대해 높은 내성을 나타낸다.

고체 분산 생성물은 가용화제(solubilizer), 흐름 조절제(flow regulator), 붕해제(disintegrant), 증량제(bulking agent) 및 윤활제(lubricant)로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 제형은,

하나 이상의 활성 성분, 폴리머 담체 조성물 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하는 단계 a) 및

상기 액체 혼합물로부터 용매(들)을 제거하여 고체 분산 생성물을 수득하는 단계 b)를 포함하는 방법에 의해 수득된다.

다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제형은,

하나 이상의 활성 성분과 폴리머 담체 조성물의 균질한 용융물을 제조하는 단계 a) 및

상기 용융물을 고화시켜서 고체 분산 생성물을 수득하는 단계 b)를 포함하는 방법에 의해 수득된다.

임의로, 고체 분산 생성물은 분쇄(grinding)되고 정제로 타정(compressing)된다.

일반적으로, 고체 분산 생성물은 이러한 고체 분산 생성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 50 중량%의 하나 이상의 활성 성분을 포함한다.

일반적으로, 고체 분산 생성물은 이러한 고체 분산 생성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 99.99 내지 20 중량%, 바람직하게는 95 내지 50 중량%의 폴리머 담체 조성물을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 고체 분산 생성물은 이러한 고체 분산 생성물의 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%의 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다.

본 발명의 제형은 전적으로 고체 분산 생성물로 구성될 수 있지만, 이러한 고체 분산 생성물을 제형으로 제형화하는 데에 첨가제와 애쥬번트가 보통 사용된다. 일반적으로, 제형은 고체 제형의 전체 중량을 기준으로 하여 10 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상, 가장 바람직하게는 45 중량% 이상의 고체 분산 생성물을 포함한다.

약제학적 활성 성분은 생물학적 활성 물질로서, 경구 투여된 후 국소적 생리 효과를 발휘하는 물질 뿐만 아니라 전신 효과를 발휘하는 물질을 포함한다. 본 발명은 수불용성 또는 수난용성 (또는 "소수성" 또는 "친지성") 화합물에 대해 특히 유용하다. 화합물은 25℃에서의 이의 수용해도가 1 g/100 ml 이하, 특히 0.1 g/100 ml 이하인 경우, 수불용성 또는 수난용성인 것으로 간주된다.

적절한 약제학적 활성 성분의 예로는 비제한적으로 다음과 같은 것들이 있다:

진통 및 항염증 약물, 예를 들어 펜타닐, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 페노프로펜, 아세틸살리실산, 케토프로펜, 나부메톤, 파라세타몰, 피록시캄, 멜록시캄, 트라마돌, 및 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 및 로페콕시브;

항부정맥(anti-arrhythmic) 약물, 예를 들어 프로카인아미드, 퀴니딘 및 베라파밀;

항균 및 항원충제, 예를 들어 아목시실린, 암피실린, 벤즈아틴 페니실린, 벤질페니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세프프로질, 세푸록심 악세틸, 세팔렉신, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 플루클록사실린 소듐, 할로판트린, 이소니아지드, 카나마이신 설페이트, 린코마이신, 메플로퀸, 미노사이클린, 나프실린 소듐, 날리딕스산, 네오마이신, 노르틀록사신, 오플록사신, 옥사실린, 페녹시메틸-페니실린 포타슘, 피리메타민-설파독심 및 스트렙토마이신;

항응고제, 예를 들어 와파린;

항우울제, 예를 들어 아미트립틸린, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 도티에핀, 독세핀, 플루옥세틴, 레복세틴, 아미넵틴, 셀레질린, 제피론, 이미프라민, 리튬 카르보네이트, 미안세린, 밀나시프란, 노르트립틸린, 파록세틴, 세트랄린 및 3-[2-[3,4-디히드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-2(1H)-일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;

항당뇨 약물, 예를 들어 글리벤클라미드 및 메트포르민;

항간질 약물, 예를 들어 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 가바펜틴, 라모트리진, 레베티라세탐, 페노바르비톤, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로미드 및 비가바트린;

항진균제, 예를 들어 암포테리신, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케노코나졸, 미코나졸 니트레이트, 니스타틴, 테르비나핀 및 보리코나졸;

항히스타민, 예를 들어 아스테미졸, 신나리진, 시프로헵타딘, 데카르보에톡시로라타딘, 펙소페나딘, 플루나리진, 레보카바스틴, 로라타딘, 노르아스테미졸, 옥사토미드, 프로메타진 및 테르페나딘;

항고혈압 약물, 예를 들어 캅토프릴, 에날라프릴, 케탄세린, 리시노프릴, 미녹시딜, 프라조신, 라미프릴, 레세르핀, 테라조신 및 텔미사르탄;

항무스카린제, 예를 들어 아트로핀 설페이트 및 히오스신;

항신생물제(antineoplastic agent) 및 항대사물질, 예를 들어 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴 및 카르보플라틴; 택산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 테칸, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈데신, 빈크리스틴 및 비노렐빈; 뉴클레오시드 유도체 및 폴산 길항제, 예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 메토트렉세이트; 알킬화제, 예를 들어 니트로젠 머스타드, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 또는 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴, 로무스틴, 또는 다른 알킬화제, 예를 들어 부설판, 다카르바진, 프로카르바진, 티오테파; 항생제, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신 및 미토마이신; HER 2 항체, 예를 들어 트라스투주맙; 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드 및 테니포시드; 파메실 트라스퍼라아제 억제제; 안트라키논 유도체, 예를 들어 미톡산트론; 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어 글리벡; PARP 억제제; BCL2 억제제;

항편두통 약물, 예를 들어 알니디탄, 나라트립탄 및 수마트립탄;

항파킨슨 약물(anti-Parkinsonian drug), 예를 들어 브로모크립틴 메실레이트, 레보도파 및 셀레질린;

항정신병, 최면 및 진정제, 예를 들어 알프라졸람, 부스피론, 클로르디아제폭시드, 클로르프로마진, 클로자핀, 디아제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 9-히드록시리스페리돈, 로라제팜, 마자페르틴, 올란자핀, 옥사제팜, 피모지드, 피팜페론, 피라세탐, 프로마진, 리스페리돈, 셀포텔, 세로퀴얼, 세르틴돌, 설피리드, 테마제팜, 티오틱센, 트리아졸람, 트리플루페리돌, 지프라시돈 및 졸피뎀;

항뇌졸중제, 예를 들어 루벨루졸, 루벨루졸 옥사이드, 릴루졸, 앱티가넬, 엘리프로딜 및 레마세미드;

진해제(antitussive), 예를 들어 덱스트로메토르판 및 래보드로프로피진;

항바이러스제, 예를 들어 아시클로비어, 간시클로비어, 로비리드, 티비라핀, 지도부딘, 라미부딘, 지도부딘/라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바카비어, 로피나비어, 암프레나비어, 네비라핀, 에파비렌즈, 델라비르딘, 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 아데포비어 및 히드록시우레아;

베타-아드레날린수용체 차단제, 예를 들어 아테놀롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 네비볼롤 및 프로파놀롤;

심근수축제(cardiac inotropic agent), 예를 들어 암리논, 디지톡신, 디곡신 및 밀리논;

코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 부데소니드, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론;

소독제, 예를 들어 클로르헥시딘;

이뇨제, 예를 들어 아세타졸아미드, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드 및 이소소르비드;

효소;

위장관 약물, 예를 들어 시메티딘, 시사프리드, 클레보프리드, 디페녹실레이트, 돔페리돈, 파모티딘, 란소프라졸, 로페라미드, 로페라미드 옥사이드, 메살라진, 메토클로프라미드, 모사프리드, 니자티딘, 노르시사프리드, 올살라진, 오메프라졸, 판토프라졸, 페르프라졸, 프루칼로프리드, 라베프라졸, 라니티딘, 리도그렐 및 설파살라진;

지혈제(haemostatic), 아미노카프로산;

HIV 프로테아제 억제 화합물, 예를 들어 리토나비어, 로피나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 5(S)-Boc-아미노-4(S)-히드록시-6-페닐-2(R)페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드, 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)3-아미노-2-히드록시-4-부타노일 1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드, 5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드, [1S-[1R-(R-),2S^*])-N'-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-2히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]-부탄디아미드, 암프레나비어; DMP-323; DMP-450; 넬피나비어, 아타자나비어, 티프라나비어, 팔리나비어, 다루나비어, RO033-4649, 포삼프레나비어, P-1946, BMS 186,318, SC-55389a; BILA 1906 BS, 티프라나비어;

지질 조절제, 예를 들어 아토르바스타틴, 페노피브레이트, 페노피브르산, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프로부콜 및 심바스타틴;

국소 마취제, 예를 들어 벤조카인 및 리그노카인;

오피오이드(opioid) 진통제, 예를 들어 부프레노르핀, 코데인, 덱스트로모르아미드, 디히드로코데인, 히드로코돈, 옥시코돈 및 모르핀;

부교감신경유사작용제(parasympathomimetic) 및 항치매 약물, 예를 들어 AIT-082, 엡타스티그민, 갈란타민, 메트리포네이트, 밀라멜린, 네오스티그민, 피소스트그민, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 사브코멜린, 탈사클리딘, 크사노멜린, 메만틴 및 라자베미드;

펩티드 및 단백질, 예를 들어 항체, 베카플레르민, 시클로스포린, 타크롤리무스, 에리트로포이에틴, 면역글로불린 및 인슐린;

성호르몬, 예를 들어 에스트로겐: 컨쥬게이션된 에스트로겐, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론; 프로게스토겐; 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 17-데아세틸 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디드로게스테론, 에티노디올 디아세테이트, 게스토덴, 3-케토 데소게스트렐, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 프로게스테론 및 퀸게스타놀 아세테이트;

자극제, 예를 들어 실데나필, 바르데나필;

혈관확장제, 예를 들어 아믈로디핀, 부플로메딜, 아밀 니트라이트, 딜티아젬, 디피리다몰, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 리도플라진, 몰시도민, 니카르디핀, 니페디핀, 옥스펜티필린 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트;

이들의 N-옥사이드, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 이들의 입체화학적 이성질체 형태.

약제학적으로 허용되는 산 부가염은 활성 성분의 염기 형태를 적절한 유기 및 무기 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있는 산 부가염 형태를 포함한다.

산성 양성자를 함유하는 활성 성분은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 비독성인 이의 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다.

또한, "부가염"이란 용어는 활성 성분이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

활성 성분의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수 개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 활성 성분을 포함한다.

"입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 활성 성분이 지닐 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태를 의미한다. 특히, 입체생성 중심은 R-배열 또는 S-배열을 지닐 수 있고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 활성 성분은 E-배열 또는 Z-배열을 지닐 수 있다.

고체 분산 생성물을 하나 이상의 가소제를 함유할 수 있다. 가소제의 양은 이러한 고체 분산 생성물의 전체 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 15 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량%를 초과하지 않는다. 본 발명에서 유용한 가소제는 유기 화합물, 바람직하게는 비휘발성 화합물, 예를 들어 C₇-C₃₀-알카놀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리메틸올프로판, 트리에틸렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄올, 예를 들어 펜타에리트리톨 및 헥산올, 폴리알킬렌 글리콜, 바람직하게는 분자량이 200 내지 1,000인 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 300, PEG 400), 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌/프로필렌 글리콜, 실리콘, 방향족 카르복실산 에스테르 (예를 들어, 디알킬 프탈레이트, 트리멜리트산 에스에르, 벤조산 에스테르, 테레프탈산 에스테르) 또는 지방족 디카르복실산 에스테르 (예를 들어, 디알킬 아디페이트, 세바스산 에스테르, 아젤라산 에스테르, 시트르산 및 타르타르산 에스테르, 특히 트리에틸시트레이트), 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트 또는 소듐 디에틸 설포숙시네이트를 포함한다. 특히 바람직한 가소제는 글리세릴 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

고체 분산 생성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 가용화제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 가용화제"라는 용어는 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 지칭한다. 가용화제는 제형으로부터 방출되는 활성 성분의 즉시 에멀젼화를 수행할 수 있고/거나 위장관의 수성 유체에 활성 성분이 침전되는 것을 방지할 수 있다. 하나의 가용화제 뿐만 아니라 가용화제들의 조합물이 사용될 수 있다.

바람직한 가용화제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리알콕실화된 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리알콕실화된 글리세리드, 폴리알콕실화된 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르, 지방 알코올의 폴리알콕실화된 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택된다. 이러한 화합물들 중 지방산 사슬은 통상적으로 8개 내지 22개의 탄소 원자를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드 블록은 평균적으로 분자 당 4개 내지 50개의 알킬렌 옥사이드 단위, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.

적절한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 (Span® 60), 소르비탄 모노올레에이트 (Span® 80), 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트이다.

적절한 폴리알콕실화된 소르비탄 지방산 에스테르의 예로는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (Tween® 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween® 65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트 (Tween® 85), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노올레에이트가 있다.

적절한 폴리알콕실화된 글리세리드는, 예를 들어 천연 또는 수소첨가된 글리세리드의 알콕실화에 의해 또는 천연 또는 수소첨가된 글리세리드와 폴리알킬렌 글리콜의 에스테르교환반응에 의해 수득된다. 시판되는 예로는 폴리옥시에틸렌 글리세롤 리시놀레에이트 35, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리히드록시스테아레이트 40 (Cremophor® RH40, BASF AG) 그리고 가테포세((Gattefosse)로부터 상표명 Gelucire® 및 Labrafil®로 구입할 수 있는 제품과 같은 폴리알콕실화된 글리세리드, 예를 들어 Gelucire® 44/14 (수소첨가된 야자씨유(palm kernel oil)와 PEG 1500의 에스테르교환반응에 의해 제조되는 라우로일 마크로골 32 글리세리드), Gelucire® 50/13 (수소첨가된 팜유와 PEG 1500의 에스테르교환반응에 의해 제조되는 스테아로일 마크로골 32 글리세리드) 또는 Labrafil M1944 CS (살구씨유(apricot kernel oil)와 PEG 300의 에스테르교환반응에 의해 제조되는 올레오일 마크로골 6 글리세리드)가 있다.

폴리알킬렌 글리콜의 적절한 지방산 에스테르는 예를 들어 PEG 660 히드록시스테아르산 (12-히드록시스테아르산 (70 mol%)과 30 mol% 에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르)이다.

지방 알코올의 적절한 폴리알콕실화된 에테르는 예를 들어 PEG (2) 스테아릴 에테르 (Brij® 72), 마크로골 6 세틸스테아릴 에테르 또는 마크로골 25 세틸스테아릴 에테르이다.

일반적으로, 토코페릴 화합물은 하기 화학식에 상응한다:

상기 식에서, Z는 연결 기이고, R1와 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고, n은 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다. 전형적으로, Z는 지방족 2가산, 예를 들어 글루타르산, 숙신산 또는 아디프산의 잔기이다. 바람직하게는, R1과 R2는 둘 모두 수소이다.

바람직한 토코페릴 화합물은 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이며, 이는 통상적으로 비타민 E TPGS로 약칭된다. 비타민 E TPGS는 d-알파-토코페릴 산 숙시네이트와 폴리에틸렌 글리콜 1000의 에스테르화반응에 의해 제조되는 수용성 형태의 천연원료 비타민 E이다. 비타민 E TPGS는 이스트맨 케미컬 컴퍼니(Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA)로부터 입수할 수 있고, 이는 US 약전 (NF)에 등재되어 있다.

폴리머 담체 조성물은 상기 규정된 비닐피롤리돈 호모폴리머와 비닐피롤리돈 코폴리머에 더하여 다른 약제학적으로 허용되는 폴리머를 포함할 수 있다. 상기 다른 폴리머는 다음과 같은 것들로부터 선택될 수 있다:

셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르, 특히 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 프탈레이트 또는 숙시네이트, 특히 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트;

고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 코폴리머,

폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그래프트 코폴리머 (BASF AG (Ludwigshafen, Germany)로부터 Kollicoat®로서 입수할 수 있음);

폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트),

폴리아크릴아미드,

비닐 아세테이트 폴리머, 예를 들어 비닐 아세테이트와 크로톤산의 코폴리머, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로도 일컬어짐),

폴리비닐 알코올,

올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물.

적절하게 사용될 수 있는 또 다른 폴리머는 PVP와 폴리비닐아세테이트의 혼합물을 포함하는 Kollidon® SR (BASF AG, Ludwigshafen, Germany)로부터 입수할 수 있음)이다.

고체 분산 생성물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 한 가지 방법은 용매 증발 방법이다. 용매 증발 방법의 경우, 하나 이상의 활성 성분, 폴리머 담체 조성물 및 고체 분산 생성물의 임의의 성분들이 하나의 공통 용매 또는 용매들의 조합물에 용해된 후, 용매가 증발에 의해 용액으로부터 제거된다.

적절한 용매는 활성 성분 뿐만 아니라 폴리머 담체 조성물을 구성하는 비닐피롤리돈 호모폴리머와 비닐피롤리돈 코폴리머를 용해시키거나 가용화시킬 수 있는 것들이다. 이러한 임의의 용매가 사용될 수 있지만, 약제학적으로 허용되는 용매가 바람직한데, 이는 미량의 용매가 건조된 고체 분산 생성물에 남아있을 수 있기 때문이다. 적절하게는, 용매는 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올; 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 톨루엔, 크실렌; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로메탄, 트리클로로메탄, 디클로에탄, 클로로벤젠; 케톤, 예를 들어 아세톤; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트; 에테르, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란; 및 이들 중 둘 이상의 조합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 에탄올이 이용가능성, 용해력 및 약제학적 안전성으로 인해 특히 바람직하다.

액체 혼합물은 이의 성분들, 즉, 비닐피롤리돈 호모폴리머와 비닐피롤리돈 코폴리머, 활성 성분, 임의의 성분들 및 용매 또는 용매들의 조합물을 접촉시키는 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 상기 액체 혼합물은, 비닐피롤리돈 호모폴리머와 비닐피롤리돈 코폴리머를 용해시켜서 폴리머 담체 용액을 수득하고, 이러한 용액에 활성 성분을 첨가함으로써 제조된다. 용해된 폴리머 담체 조성물은 활성 성분에 대해 용해도 향상 효과를 발휘할 수 있고, 이에 따라 폴리머 담체 용액 중의 활성 성분의 용해도는 용매 단독 중의 이의 용해도 보다 수 배 더 높을 수 있다.

액체 혼합물은 이러한 액체 혼합물의 전체 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이하, 예를 들어 0.5 내지 90 중량%, 대부분의 경우에는 2 내지 60 중량%의 건조 물질 함량을 지닌다.

용매(들)은 당 분야에 공지된 임의의 적절한 방법, 예를 들어 분무 건조, 드럼 건조, 벨트 건조, 트레이 건조 또는 이들 중 둘 이상의 조합에 의해 제거될 수 있다.

분무 건조의 경우, 건조시키려는 액체가 가스 흐름, 예를 들어 공기 중에 부유되는데, 즉, 액체가 안개(fog)같은 미스트(mist)로 전환되어 (분무화됨), 큰 표면적을 제공한다. 분무화된 액체는 건조 챔버내에서 고온 가스의 흐름에 노출된다. 수분이 신속히 증발하고, 고형물은 미세한 구형의 중공 입자들로 구성된 분말로서 회수된다. 250℃ 이하이거나 그 보다 높은 가스 유입 온도가 사용될 수 있는데, 이는 증발로 인해 가스 온도가 약 30 내지 150℃의 온도 (가스의 유출 온도)로 매우 신속히 떨어지기 때문이다.

드럼 건조 공정 (롤러 건조)의 원리는 물질의 얇은 필름이 연속적으로 회전하는 가열된 금속 드럼의 매끄러운 표면으로 적용된다는 것이다. 건조된 물질의 필름은 액체 물질의 적용 지점의 반대쪽에 위치한 고정 나이프(stationary knife)에 의해 연속적으로 벗겨내 진다.

벨트 건조기의 경우, 액체는 벨트 아래에 있는 수 개의 가열 플레이트 위를 이동하는 벨트상으로 퍼지게 되거나 분무된다. 물질은 스팀 가열되거나 전기 가열된 플레이트에 의해 가열된다. 용매의 증발은 벨트 위쪽에 위치한 적외선 라디에이터 또는 마이크로파 라디에이터에 의해 추가로 촉진된다.

트레이 건조의 경우, 액체 혼합물은 다수의 트레이 위에 분포된다. 이러한 트레이들은 오븐, 통상적으로 고온 가스, 예를 들어 공기의 스트림 중에 넣어진다. 진공이 추가로 적용될 수 있다.

그 후, 건조된 고체 분산 생성물은 분쇄되고/되거나 분류될 (체로 걸러질(sieved)) 수 있다.

그 후, 건조된 고체 분산 생성물은 캡슐에 충전되거나 압축(compacted)될 수 있다. 압축이란 고체 분산 생성물을 포함하는 분말 덩어리가 고압하에서 고밀화되어 다공도가 낮은 압축물, 예를 들어 정제를 수득하게 하는 공정을 의미한다. 통상적으로 분말 덩어리의 타정은 정제 프레스(tablet press), 더욱 상세하게는 2개의 이동식 펀치(punch) 사이에 있는 스틸 다이(steel die)에서 수행된다.

본 발명의 또 다른 일면에서, 고체 분산 생성물은 또한 분무 코팅에 의해, 즉, 액체 혼합물을 미리형성된 코어(preformed core)상으로 분무함으로써 수득될 수 있다. "분무 코팅"이란 용어는 통상적인 의미로 사용되며, 활성 성분/폴리머 담체 조성물을 코어상으로 코팅하거나 코어상에 층을 형성하는 것을 지칭한다. 코어란 용어는 임의의 고체 기질로서, 액체 혼합물이 그러한 고체 기질상으로 분무되어 고체 분산물이 상기 코어상에 층으로서 형성되게 할 수 있는 임의의 고체 기질을 의미하도록 광범위하게 사용된다.

바람직하게는, 코어는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱더 바람직하게는 1 중량% 이하의 분무 코팅 용액중의 용해도를 지닌다. 코어는 약제학적으로 비활성일 수 있다. 코어는 고체 입자 또는 물체일 수 있고, 이는 관련 체액내에서 붕해되지 않는다. 또한, 코어는 층을 이루는 입자가 관련 체액내에서 붕괴되게 하는 붕해제를 포함할 수 있다. 코어는 주로 고체 분산 생성물의 층(들)을 함유하도록 의도된다. 코어 물질의 예로는 슈가 비드(sugar bead), 왁스 비드(wax bead), 글래스 비드(glass bead), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리머 비드, 전분, 콜로이드성 실리카, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 및 칼슘 함유 염 및 부형제 등이 있다. 코어는 임의의 공지된 방법, 예를 들어 용융 응고(melt-congealing) 또는 분무 응고(spray-congealing), 압출/구형화, 과립화, 분무-건조 등에 의해 제조될 수 있다.

또한, 코어는 정제, 알약, 다중입자(multiparticulate) 또는 캡슐과 같은 제형일 수 있다. 제형은 동일하거나 상이한 약물을 함유할 수 있고, 즉시 방출 또는 조절 방출을 제공할 수 있다. 제형상으로 무정형 약물을 분무 코팅하는 것이 다양한 약물의 조합 요법을 위해 유용할 수 있다.

코어는 임의의 형태, 크기, 및 크기 분포를 지닐 수 있다. 한 가지 구체예에서, 코어는 전반적으로 구형이며 표면이 매끄럽다. 또 다른 구체예에서, 코어의 크기는 약 1 μm 내지 약 3000 μm, 바람직하게는 약 10μm 내지 약 1000μm, 더욱 바람직하게는 약 50μm 내지 약 500μm이다. 균일한 최종 생성물을 수득하기 위해, 협소한 크기 분포를 지닌 코어를 사용하는 것이 보통 요망된다.

코어는 본 발명에 따라 하나 이상의 층(들)이 형성된 응집체, 과립 또는 입자일 수 있다. 코어 응집체 및 과립은 당 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 방법, 예를 들어 분무 건조, 진공 건조, 또는 분무 과립화에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 고체 분산 생성물은 용융 압출에 의해 제조된다. 용융 압출 공정은 활성 성분 또는 활성 성분들의 조합물, 폴리머 담체 조성물 및 고체 분산 생성물의 임의의 성분들의 균일한 용융물을 제조하는 단계 및 이러한 용융물이 고화될 때까지 상기 용융물을 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 하나의 성분이 다른 성분내에 균일하게 임베딩되는(embeded) 것이 가능한 액체 또는 고무같은(rubbery) 상태로 전이되는 것을 의미한다. 전형적으로, 하나의 성분이 용융되고, 그러한 용융물에 나머지 성분들이 용해되어, 용액을 형성한다. 용융은 약제학적으로 허용되는 폴리머의 연화점 보다 높게 가열하는 것을 통상적으로 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 일어날 수 있다. 성분들을 혼합하는 것은 용융물의 형성 전, 용융물의 형성 동안 그리고 용융물의 형성 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 먼저 성분들이 혼합된 후 용융될 수 있거나 동시에 혼합되어 용융될 수 있다. 통상적으로, 용융물은 활성 성분들을 효율적으로 분산시키도록 균질화된다. 또한, 먼저 약제학적으로 허용되는 폴리머를 용융시킨 후 활성 성분들을 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다.

용융 온도는 통상적으로 70 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 180℃, 가장 바람직하게는 100 내지 140℃이다.

공기가 공정에 들어가는 것을 방지함으로써 활성 성분 또는 용융물의 나머지 구성성분들에 산화 및 다른 불리한 영향이 미치지 않도록 하기 위해, 공정은 보호 가스, 바람직하게는 질소 또는 이산화탄소와 같은 비활성 가스의 분위기에서 수행될 수 있다.

활성 성분들은 그 자체로 사용되거나 알코올, 지방족 탄화수소 또는 에스테르와 같은 적절한 용매 중의 용액 또는 분산물로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 또 다른 용매는 액체 이산화탄소이다. 용매는 용융물의 제조시에 제거되는데, 예를 들어 증발된다.

다양한 첨가제가 용융물에 포함될 수 있는데, 이러한 첨가제로는 흐름 조절제, 예를 들어 콜로이드성 실리카; 윤활제, 증량제 (충전제), 붕해제, 가소제, 안정화제, 예를 들어 산화방지제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저(radical scavenger), 또는 미생물 공격에 대한 안정화제가 있다.

용융 및/또는 혼합은 이러한 목적을 위해 통상적인 장치에서 수행된다. 특히 적합한 장치는 압출기 또는 니더(kneader)이다. 적절한 압출기로는 싱글 스크류(single screw) 압출기, 인터메싱 스크류(intermeshing screw) 압출기 또는 다른 멀티스크류(multiscrew) 압출기, 바람직하게는 트윈 스크류(twin screw) 압출기가 있으며, 이는 동일방향 회전식(co-rotating) 또는 역방향 회전식(counter-rotating)일 수 있고 용융물을 혼합 또는 분산시키기 위해 니딩 디스크(kneading disk) 또는 다른 스크류 엘리먼트가 장착되어 있거나 장착되어 있지 않을 수 있다. 작업 온도는 또한 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기내의 구성의 종류에 의해 결정되는 것으로 인식된다. 압출기내에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는 데에 필요한 에너지의 일부는 가열 엘리먼트에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기내에서의 물질의 마찰력 및 전단력이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하여 성분들의 균질한 용융물을 형성하는 것을 보조할 수 있다.

압출기로부터 배출되는 압출물은 반죽같은(pasty) 상태에서 끈적끈적한(viscous) 상태에 걸쳐 있다. 압출물을 고화시키기 전에, 압출물은 실질적으로 임의의 요망되는 형태로 직접 성형될 수 있다. 압출물의 성형은 표면상에 상호 매칭되는 디프레션(depression)을 갖는 2개의 역회전 롤러를 지닌 캘린더에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 다양한 형태의 디프레션을 지닌 롤러를 사용함으로써 광범위한 정제 형태가 획득될 수 있다. 롤러가 이의 표면상에 디프레션을 지니지 않는 경우, 필름이 수득될 수 있다. 또한, 압출물은 사출 성형에 의해 요망되는 형태로 성형된다. 또한, 압출물은, 고화 전에 (핫컷(hot-cut)) 또는 고화 후에 (콜드컷(cold-cut)), 프로파일(profile) 압출에 적용되어 조각으로 절단된다.

또한, 압출물이 추진제, 예를 들어 가스, 예를 들어 이산화탄소, 또는 휘발성 화합물, 예를 들어 저분자량 탄화수소, 또는 가스로 열분해될 수 있는 화합물을 함유하는 경우 포움(foam)이 형성될 수 있다. 추진제는 압출물내에서 비교적 높은 압력 조건하에서 압출물에 용해되고, 압출물이 압출기 다이로부터 나오는 경우 압력이 급격히 해제된다. 따라서, 추진제의 용해가능성(solvability)이 감소되고/거나 추진제가 기화하여 포움이 형성된다.

임의로, 생성된 고체 용액 생성물은 과립으로 밀링(milled)되거나 분쇄된다. 그 후, 과립은 캡슐내로 충전되거나 압축될 수 있다. 압축이란 과립을 포함하는 분말 덩어리가 고압하에서 고밀화되어 다공도가 낮은 압축물, 예를 들어 정제를 수득하게 하는 공정을 의미한다. 통상적으로 분말 덩어리의 타정은 정제 프레스, 더욱 상세하게는 2개의 이동식 펀치 사이에 있는 스틸 다이에서 수행된다.

바람직하게는 흐름 조절제, 붕해제, 증량제 (충전제) 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제가 과립을 압축하는 데에 사용된다. 붕해제는 위에서 압축물의 신속한 붕해를 촉진하고, 유리된 과립이 서로 떨어져 있게 한다. 적절한 붕해제는 가교된 폴리머, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 적절한 증량제 ("충전제"로도 일컬어짐)는 락토오스, 칼슘 히드로겐포스페이트, 미정질 셀룰로오스 (Avicel®), 마그네슘 옥사이드, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트(isomalt), 폴리비닐 알코올로부터 선택된다.

적절한 흐름 조절제는 고도로 분산된 실리카 (Aerosil®), 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스로부터 선택된다.

바람직하게는 윤활제가 과립을 압축하는 데에 사용된다. 적절한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 1000 내지 6000의 MW를 지님), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 등으로부터 선택된다.

다양한 다른 첨가제가 사용될 수 있는데, 이러한 첨가제의 예로는 염료, 예를 들어 아조 염료, 유기 또는 무기 색소, 예를 들어 알루미늄 옥사이드 또는 이산화티탄, 또는 천연 염료; 안정화제, 예를 들어 산화방지제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저, 또는 미생물 공격에 대한 안정화제가 있다.

본 발명에 따른 제형은 수 개의 층으로 구성된 제형, 예를 들어 적층 또는 다층 정제로서 제공될 수 있다. 이는 개방형 또는 폐쇄형으로 존재할 수 있다. "폐쇄 제형"은 하나의 층이 하나 이상의 다른 층에 의해 완전히 둘러싸인 것이다. 다층형은 서로 양립가능하지 않은 2개의 활성 성분들이 프로세싱(processed)되게 하거나 활성 성분(들)의 방출 특성이 제어될 수 있게 하는 이점을 지닌다. 예를 들어, 외부층들 중 하나에 활성 성분을 포함시킴으로써 최초 투여량(initial dose)을 제공하고 내부층(들)에 그러한 활성 성분을 포함시킴으로써 유지 투여량(maintenance dose)을 제공하는 것이 가능하다. 다층 정제 유형은 2개 또는 그 초과의 과립층을 타정함으로써 생성될 수 있다. 또한, 다층 제형은 "공압출(coextrusion)"로서 공지된 공정에 의해 생성될 수 있다. 본질적으로, 상기 공정은 상기 설명된 2개 이상의 상이한 용융 조성물을 제조하고, 이러한 용융 조성물을 공동(joint) 공압출 다이내로 이동시키는 것을 포함한다. 공압출 다이의 형태는 요구되는 약물 형태에 좌우된다. 예를 들어, 슬롯 다이(slot die)로 명명되는 플레인 다이 갭(plain die gap)을 지닌 다이 그리고 환형 슬릿을 지닌 다이가 적합하다.

포유류에 의한 그러한 제형의 섭취를 용이하게 하기 위해, 상기 제형에 적절한 형태를 부여하는 것이 유리하다. 따라서, 편안하게 삼켜질 수 있는 커다란 정제는 바람직하게는 둥근 형태라기 보다는 기다란 형태가 된다.

정제상의 필름 코트(film coat)는 정제가 용이하게 삼켜질 수 있게 하는 데에 추가로 기여한다. 또한, 필름 코트는 맛을 개선시키고, 세련된 외관을 제공한다. 요망되는 경우, 필름 코트는 장용 코트일 수 있다. 필름 코트는 통상적으로 폴리머 필름 형성 물질, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 코폴리머를 포함한다. 필름 코트는 필름 형성 폴리머에 더하여 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어 Tween® 타입, 그리고 임의로 색소, 이산화티탄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 필름 코팅은 접착방지제(anti-adhesive)로서 탈크를 포함할 수 있다. 필름 코트는 통상적으로 제형의 약 5 중량% 이하를 차지한다.

하기 실시예 및 첨부된 도면은 본 발명을 추가로 예시하는 기능을 하며, 본 발명을 제한하지 않는다.

도 1은 Kollidone VA64/Kollidone 90F의 50/50 (중량 기준) 혼합물의 DSC 써모그램(thermogram)을 도시한다 (실험은 2중으로 수행됨).
도 2는 혼합물의 조성에 대한 Kollidone VA64/Kollidone 90F 혼합물의 유리 전이 온도의 플롯을 도시한다.
도 3은 Kollidone VA64/Kollidone K17의 60/40 (중량 기준) 혼합물의 DSC 써모그램을 도시한다 (실험을 2중으로 수행됨).
도 4는 Kollidone VA64/Kollidone K17의 40/60 (중량 기준) 혼합물의 DSC 써모그램을 도시한다 (실험을 2중으로 수행됨).
도 5는 혼합물의 조성에 대한 Kollidone VA64/Kollidone K17 혼합물의 유리 전이 온도의 플롯을 도시한다.

실시예:

Kollidone VA64 (60 중량%의 N-비닐 피롤리돈과 40 중량%의 비닐 아세테이트의 코폴리머), Kollidone K17 (Mw가 7,000 내지 11,000인 폴리비닐피롤리돈) 및 Kollidone 90F (Mw가 1,000,000 내지 1,500,000인 폴리비닐피롤리돈)을 BASF SE (Ludwigshafen, Germany)로부터 구입하였다.

폴리머의 적절한 양을 칭량하고 볼 밀(ball mill)에서 50 Hz로 30초간 혼합함으로써, 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 90/10 (중량 기준) 비의 Kollidone VA64/Kollidone 90F 및 Kollidone VA64/Kollidone K17의 분말 혼합물 각각을 준비하였다.

STAR 소프트웨어 버전 9.10에 의해 제어되는 Mettler Toledo (Schwerzenbach, Switzerland) DSC 1 기기를 사용하여 DSC 분석을 수행하였다. 중량이 약 6 mg인 순수한 폴리머들의 샘플과 상기 혼합물들의 샘플을 개방 알루미늄 팬에서 측정하였다. 20 내지 220℃ (VA64/90 F 혼합물의 세 번째 실행에서는 20 내지 250℃)에서 10℃/분의 속도로 써모그램을 기록하였다

Kollidone VA64/Kollidone 90F 혼합물은 2개의 유리 전이 온도를 지닌 매우 뚜렷한 2상 특성을 나타내었다 (도 1 참조). 개별적 유리 전이 온도는 개개의 폴리머에 기인한 것일 수 있다. 이는 폴리머들의 용융이, (열역학적으로 규정되는 경우) 하나의 상으로 구성된 균질한 시스템을 수득하도록, 분자 수준에서 폴리머들의 블렌딩을 일으키지 않았음을 의미한다. 250℃까지 가열한 경우 유사한 결과가 나타났다.

혼합물 중의 Kollidone 90F의 비율이 50 중량%를 초과하는 경우, Kollidone VA64로 인한 유리 전이 온도 Tg는 약 104℃에서 약 110℃로 증가하였다 (도 2 참조). 이는 소량의 Kollidone 90F이 Kollidone VA64에 용해됨을 나타낸다. 다른 한편, Kollidone 90F로 인한 Tg는 폴리머 혼합물의 조성과 대체로 무관하다.

Kollidone VA64와 Kollidone K17의 혼합물은 하나의 유리 전이 온도를 나타내었는데, 이러한 온도는 개개의 폴리머의 상응하는 유리 전이 온도들 사이의 중간 지점을 차지한다 (도 3, 5 참조). 20 중량%, 50 중량% 및 60 중량%의 Kollidone K17을 함유하는 혼합물의 경우, 약간의 전이가 관찰되었는데, 이는 Kollidone K17로 인한 것일 수 있다 (Kollidone VA64/Kollidone K17의 60/40 혼합물의 써모그램은 도 4에 도시되어 있음). 그러나, Kollidone K17로 인한 전이의 높이는 폴리머 블렌드로 인한 유리 전이의 높이 보다 현저히 낮았다. 따라서, 이러한 실험들에서 두 번째 유리 전이의 발생은 최초 분말 혼합물의 불균질성에 의해 초래된 것으로 간주된다.

Claims

폴리머 담체 조성물에 분산된 하나 이상의 활성 성분의 고체 분산 생성물을 포함하는 약제 제형(dosage form)으로서, 상기 폴리머 담체 조성물이,
a) 95 중량% 이상의 비닐피롤리돈 호모폴리머가 1,000 내지 13,000의 범위 이내의 분자량을 지니도록 하는 분자량 분포를 지닌, 비닐피롤리돈 호모폴리머; 및
b) 5,000 내지 1,500,000의 중량 평균 분자량을 지닌 비닐피롤리돈 코폴리머를 포함하는, 약제 제형.
제 1항에 있어서, 상기 비닐피롤리돈 코폴리머가 1.5 내지 5.0의 Mw/Mn 비를 지니는, 제형.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 비닐피롤리돈 코폴리머가 이러한 코폴리머의 전체 중량을 기준으로 하여 20 내지 80 중량%의 비닐피롤리돈 단위를 포함하는, 제형.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 비닐피롤리돈 코폴리머가 비닐피롤리돈과 하나 이상의 비닐에스테르의 코폴리머인, 제형.
제 4항에 있어서, 상기 비닐에스테르가 비닐아세테이트인, 제형.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비닐피롤리돈 호모폴리머가 PVP K12 또는 PVP K17, 또는 PVP K12와 PVP K17의 혼합물로 구성되는, 제형.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 담체 조성물이 하나의 Tg를 나타내는, 제형.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a) 대 b)의 중량비가 5:95 내지 50:50인, 제형.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분이 상기 폴리머 담체 조성물에 분자단위로(molecularly) 분산되어 있는, 약제 제형.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산 생성물이 가용화제(solubilizer), 흐름 조절제(flow regulator), 붕해제(disintegrant), 증량제(bulking agent) 및 윤활제(lubricant)로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 고체 제형.
제 1항의 고체 제형을 제조하는 방법으로서,
a) 상기 하나 이상의 활성 성분, 상기 폴리머 담체 조성물 및 하나 이상의 용매를 함유하는 액체 혼합물을 제조하고,
b) 상기 액체 혼합물로부터 상기 용매(들)을 제거하여 고체 분산 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항의 고체 제형을 제조하는 방법.
제 1항의 고체 제형을 제조하는 방법으로서,
a) 상기 하나 이상의 활성 성분과 상기 폴리머 담체 조성물의 균질한 용융물을 제조하고,
b) 상기 용융물을 고화시켜서 고체 분산 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항의 고체 제형을 제조하는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 고체 분산 생성물을 분쇄(grinding)하고, 상기 고체 분산 생성물을 정제로 타정(compressing)하는 것을 추가로 포함하는, 방법.