JP6152519B2 - 水難溶性薬物およびポリマーの医薬複合物 - Google Patents
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Description
好ましい薬物投与経路は経口である;しかし、薬物が、一度、この経路で投与されると、有効であり、所望の臨床応答を提供するためには、薬物は溶解して消化管内で吸収されることができなければならない。したがって、低水溶性の薬物は通常、経口投与したとき生物利用性が不十分でもあり、それは、薬物が非常に限られた量で血流に到達することを意味する。このため、難溶性薬物の経口デリバリーは、ここ数年で、先進的な薬学研究の最大の難問の1つになっている。事実、既存の薬物の約40%および全ての新規化学物質の50%超が、水に不溶性であるか難溶性であると算出されており、固有の吸収問題を有する可能性がある。
1)少なくとも1つの水難溶性薬物を、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップ;
2)少なくとも1つの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、ステップ1)の薬液に溶解させるステップ;
3)少なくとも1つのポリマー担体を、ステップ2)で調製した溶液で膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ;
4)ステップ3)の膨潤した複合物から、プロセス溶媒を除去するステップ。
1〜2bis)少なくとも1つの水難溶性薬物と水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも1つの架橋されていないポリマーを、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップ;
3)ステップ1〜2bis)で調製される溶液で、少なくとも1つのポリマー担体を膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ;
4)プロセス溶媒を、ステップ3)の膨潤した複合物から除去すること。
a1)少なくとも1つの薬物を、プロセス溶媒または溶媒混合物に溶解させるステップ;
a2)ポリマー担体を、ステップa1)で調製した溶液で膨潤させ、膨潤した複合物をこのようにして得るステップ;
a3)プロセス溶媒を、ステップa2)の膨潤した複合物から除去し、二元複合物(薬物およびポリマー担体)をこのようにして得るステップ;
a4)少なくとも1つの水および有機溶剤可溶性ポリマーを、プロセス溶媒または溶媒混合物に溶解させるステップ;to
a5)ステップa3)の二元複合物を、ステップa4)の溶液で膨潤させ、膨潤した三元複合物をこのようにして得るステップ;
a6)プロセス溶媒を、ステップa5)の膨潤した三元複合物から除去し、三元複合物をこのようにして得るステップ。
以下の実験を、本発明の非限定的な例として提示する。すべての場合に、三元複合物は「SAMPLE」として明示し、既知の二元ビオライズ複合物は「REFERENCE」として明示する。
1.1.薬物:本明細書では、本発明の複合物のための代表的な難溶性薬物として、フェノフィブレート(FF)、ニフェジピン(ND)およびニメスリド(NM)を使用する。フェノフィブレートは、非pH依存的溶解度を有する水難溶性(0.3〜0.8μg/ml)である。ニフェジピンは、その非pH依存的平衡溶解度(5μg/ml)が、フェノフィブレートのそれより高いとしても、やはり難溶性である。ニメスリドも水難溶性であり、pH2.5で約20μg/mlからpH10で約90μg/mlまでの範囲の、pH依存的溶解度を有する。
2.1 乾燥減量試験。試料サイズは約1.5〜2.5gである。熱天秤Mettler−Toledo HR73を使用し、高速傾斜適用、感度レベル3で恒量にて自動停止により、到達する100℃の加熱温度で、試験を実施する。試験結果を開始(湿)重量のパーセンテージ損失として表現し、プロセスステップ中の複合物への有機溶剤の量の概算に使用する。
1)1ステップ試験:pH1.2の水性バッファーを使用する;薬物濃度を10分間連続的に測定する。
2)2ステップ(または二段階)試験:試験材料を、pH6.8のリン酸バッファー500ml中に、撹拌しながら分散させ、溶解した薬物濃度を10分間連続的に測定し、次いで13.5mlのオルトリン酸(85%)を加えてpHを約1.2に下げ、溶解した薬物濃度を、試験を終える前にさらに10分間測定する。
3.1 マニュアル方法
別段の定めがない限り、バッチサイズの複合物は10gである;この方法で製造されるバッチに適用されるプロセスの詳細を、関連試料コードと共に、表2および表3に報告する。標的薬物の必要量を正確に秤量し、磁気撹拌しながら、適量のプロセス溶媒(別段の定めがない限り、アセトン)に溶解させる。次いで、必要量の水および有機溶剤可溶性ポリマーを正確に秤量し、撹拌しながら、アセトンに溶解した薬物溶液に加える。ポリマーが完全に溶解するかまたは均質の分散になるまで、撹拌を続ける。別段の定めがない限り、アセトンの量は、選択された有機溶剤中でのこの担体ポリマーの「膨張指数」に従って、架橋ポリビニルピロリドンの重量の約2.3倍である。この有機溶液を、好適なサイズのセラミック製乳鉢に予め量り入れておいた必要量の架橋ポリビニルピロリドン上に徐々に注ぐ。塊形成を避け、かつ可能な限り速く液体を架橋ポリビニルピロリドン粒子中に吸収させて溶媒蒸発乾燥を最小限にするために、小さい金属製スパーテルを使用して、液体と固体を混合する。湿潤および塊形成の終わりに、ポリマーは完全に膨潤するはずであり、粘性のあるクリームとして現れ、これをガラス製のペトリ皿に速やかに移す。膨潤生成物の小標本を乾燥減量試験(LoD)用に採取し、次いでペトリ皿を、蒸気と平衡状態にある液体アセトンが入っている密閉されたガラス製デシケータに移し、この有機溶剤に富む大気下で14〜16時間保存して、最小限の溶媒損失で、膨潤したポリマーの塊中に溶液を均一分布させる。次いで、均質な膨潤材料をデシケータから取り出し、1試料を溶媒定量化用に採取し、残余生成物をフードの下に置いて(別段の定めがない限り、ほぼ室温で約75〜90分間)、硬い外皮を形成せずに、溶媒のアリコートを蒸発乾燥させる(予備乾燥)。次いで、ペトリ皿を予熱した真空オーブン内に移し、内部温度を50℃に維持するように設定する;溶媒定量化用の試料を採取する。暫くしてから、複合物LoDが、プロセス開始時に測定された架橋ポリビニルピロリドンのそれと同等以下になるまで、(別段の定めがない限り、約120〜180分間)、(約40℃で)乾燥を続ける。最終的にセラミック製の乳鉢において手動で製粉される、乾燥した複合物を、ポリエチレン製の袋に閉じ込められたプラスチック容器に移し、特性化まで室温で保存する。
別段の定めがない限り、バッチサイズの複合物は150gである;この方法で製造されるバッチに適用されるプロセスの詳細および試料コードを表4に記載する。前述の通りに、薬物ならびに水および有機溶剤可溶性ポリマーの必要量を有機溶剤に溶解させる。その間に、必要量の架橋ポリビニルピロリドンを秤量し、1.5リットル低剪断双腕ミキサー/造粒機(Battaggion IP1.5/T)の容器に移す;造粒機蓋をしっかり閉め、次いで混合を開始し、予め調製した有機溶液を、10〜15分で液体配布が完了するように選択した速度で蠕動ポンプ(Flocon 1003)を使用して、架橋ポリビニルピロリドンに加える。混合アーム回転方向を10分毎に切り替えて、湿潤材料を室温で30分間塊形成させ、次いで1試料を乾燥減量試験用に採取する。アセトン蒸気の存在下、室温でさらに90分間、湿潤材料塊形成を続け、膨潤したポリマー塊内に溶液を一様に分布させる。溶媒除去完了のために真空オーブンに定量的に移しやすい湿潤粉体を得るためには、溶媒のアリコートを均質な膨潤した複合物(粘性のあるクリーム状)から除去しなければならない。Battaggion内での予備乾燥は、溶媒除去を加速しかつ塊形成を減らすために、約50℃の熱流体を循環させることによって造粒機容器温度を高め、5℃に冷却した溶媒回収システム液に接続された真空ポンプ(Rietschle)で減圧し、かつ生成物を混合しながら実施する。別段の定めがない限り、予備乾燥期間は約40分である。次いで、部分的に乾燥した複合物をトレーに載せて、予熱し、55℃の内部温度を維持するように設定し、造粒機に使用したものと同じポンプおよび溶媒回収システムに接続した、真空オーブン(Vuototest,Mazzali)内に移す。CPVPの乾燥減量値と同様またはそれ以下の値が測定されるまで、乾燥を続ける(別段の定めがない限り、約120分間)。
バッチサイズの複合物は1800gである;製造されるバッチに関する詳細は、表4に報告する。下記の変更を除けばセクション3.2で実験規模プロセスに関して記載した通りにプロセスを実施する:A)10リットル低剪断双腕ミキサー/造粒機(Battaggion IP10)およびWatson Marlowe蠕動ポンプを使用する;B)造粒機チャンバが大容量であるため、50℃の代わりに、55℃の加熱液体温度で、造粒機内への予備乾燥ステップを実施する(別段の定めがない限り、約35分間);C)真空オーブン内での最終乾燥は、50℃で実施し(別段の定めがない限り、約360分間)、生成物を4つのトレーに分配する。
4.1.フェノフィブレート高薬物負荷複合物(20%および25%)
4.1.1 REFERENCE 1、REFERENCE 2、SAMPLE 1、SAMPLE 2、SAMPLE 3、SAMPLE 4、SAMPLE 5、SAMPLE 7:これらの複合物は20%薬物負荷を有し、またセクション3.1に記載のマニュアルプロセスを用いて、10gバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表2に示す。フェノフィブレート/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、全ての二元複合物で1:4であり、全ての三元複合物で1:3である。アセトン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約2.3である。全ての三元複合物で、フェノフィブレート/水および有機溶剤可溶性ポリマーの重量比は1:1である。
4.2.1 REFERENCE 4、SAMPLE 8:これらの複合物は、10%薬物負荷を有し、またセクション3.1に記載のマニュアルプロセスを用いて、15gバッチサイズで製造される。フェノフィブレート:架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、三元複合物で1:8であり、二元複合物で1:9である。アセトン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約2.3である。三元複合物で、フェノフィブレート/水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は1:1である。
4.3.1 REFERENCE 7、SAMPLE 11、SAMPLE 13:これらの複合物は20%薬物負荷を有し、セクション3.2に記載の通りに、1.5リットル低剪断ミキサー−造粒機Battaggion IP1.5/T内で、150gバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表4に示されており、SAMPLE 11については表9も参照されたい。薬物/担体の重量比は、二元複合物では1:4であり、三元複合物では1:3である。アセトン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約2.3である。三元複合物で、フェノフィブレート/水および有機溶剤可溶性ポリマーの比率は1:1である。
5.1 REFERENCE 8、SAMPLE 14、SAMPLE 15:これらの複合物は20%薬物負荷を有し、またセクション3.1に記載のマニュアルプロセスを用いて、15gバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表5に示す。ニフェジピン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物および三元複合物でそれぞれ1:4および1:3である。アセトン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約2.3である。三元複合物で、ニフェジピン/水および有機溶剤可溶性ポリマーの重量比は1:1である。
6.1 SAMPLE 16、REFERENCE 9:これらの複合物は16.7%薬物負荷を有し、またセクション3.1に記載のマニュアルプロセスを用いて、12gバッチサイズで製造される。プロセスの詳細は、表5に示す。ニメスリド/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物および三元複合物で、それぞれ1:5および1:4である。アセトン/架橋ポリビニルピロリドンの重量比は、二元複合物でも三元複合物でも、約1.35である。三元複合物で、ニメスリド/N−ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーの重量比は1:1である。
7.2 複合物のソリッドステート特性
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(SAMPLE 1,図3)、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーコポリマー(SAMPLE 3,図4)、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー(SAMPLE 5,図5)を含む20%薬物負荷三元複合物のDSCトレースで、フェノフィブレート融解の証拠は何も見られない。したがって、DSC走査条件により誘導される薬物/賦形剤相互作用は、前もって排除されている(本明細書では報告しない、薬物/賦形剤ブレンドの予備的分析で)ことを考えると、こうした複合物では、全てのフェノフィブレートが、非晶形であると想定される。
8.1 有効成分、賦形剤および物理的ブレンドのソリッドステート特性
ニフェジピンと、2つの水および有機溶剤可溶性ポリマー(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー)との間の、物理的ブレンドのDSCで、DSC走査条件により誘導される相互作用の可能性が指摘されている。図30に示す通り、薬物とビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーとの物理的ブレンドで、ニフェジピン融解に対応するピークの顕著な形状変形、高さ低下および温度変化が明白である。架橋ポリビニルピロリドンとの物理的ブレンドにおける相互作用は、何も指摘されていない。
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーを有する三元複合物における、ニフェジピンのソリッドステート特性の評価に、DSC走査を使用することはできない。図31に示す20%二元複合物(REFERENCE 8)のDSC走査から、薬物のアリコートが結晶形で存在することが分かる。ニフェジピン融解ピークに関連した融解エンタルピーの顕著な減少から、REFERENCE 8が結晶質(ナノサイズの可能性が高い)薬物と非晶質薬物の両者を含むことが示唆される。
結晶質ニフェジピン原材料そのままおよび調査した水有機溶剤可溶性ポリマーの何れか1つとブレンドした結晶質ニフェジピン(1:1重量比)の可溶化速度論的プロフィールを図32に示す。ブレンドのSKプロフィールは上向きに変化し、異なる形状は有効成分単独のそれに関連がある。ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーもジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーもニフェジピンの可溶化を増進する(図33)。またニフェジピンについても、三元複合物(SAMPLE 14およびSAMPLE 15)の溶解度性能は、同等の薬物負荷の二元複合物(REFERENCE 8)のそれより優れている。
9.1 複合物のソリッドステート特性
粉末X線ディフラクトグラムの評価によれば、SAMPLE 16複合物もREFERENCE 9複合物も非晶質ニメスリドのみを含むようである:結晶質有効成分回折バンドは何も見られない。
SAMPLE 16、REFERENCE 9およびREFERENCE 10の可溶化速度論を図34に示す。比較可能なニメスリドのソリッドステートにもかかわらず、SAMPLE 16およびREFERENCE 9のSKトレースは明らかに異なるように見え、三元複合物の溶解度ピークは顕著に高い(約70μg/mlと約30μg/ml)。REFERENCE 10のSKトレースは、SAMPLE 16のSKトレースとREFERENCE 9のSKトレースとの間である;溶解度ピークは、二元複合物のそれより高いが、三元複合物のそれより低い。この結果から、三元複合物のより高い溶解度性能は、専ら水および有機溶剤可溶性ポリマーの沈殿インヒビター作用(たとえあったとしても)に起因するのではないことが示唆される。
10.1 溶媒除去:予備乾燥ステップ:造粒機;乾燥ステップ:造粒機、真空オーブン、流動床
複合物(SAMPLES 17およびSAMPLE 12)は、セクション3.3に記載の通りに、10L低剪断ミキサー/造粒機(Battagion IP10)内、1,800gバッチサイズで調製される。予備乾燥ステップの終点は、シリーズAの実験(90分の長い予備乾燥ステップ:SAMPLE 17)およびシリーズBの実験(35分の短い予備乾燥ステップ:SAMPLE 12)についてそれぞれ約10%および40%のLoD値で一定である。詳細を表10に示す。
薬物負荷20%w/wを有する、フェノフィブレート、架橋ポリビニルピロリドンおよびビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー(重量比1:3:1)を含む、複合物(SAMPLE 18)を、セクション3.2に記載の通り、150gバッチサイズで、低剪断ミキサー/造粒機(Battagion IP1.5/T)を使用して調製する。均質化の終了後、造粒機の容器を50℃に加熱し、結果として造粒機チャンバ内部の圧力が約0.3〜0.4バールになる真空を適用して、膨潤生成物を15分間予備乾燥する。予備乾燥の終わりに得られる湿潤材料は、約16.5%というLoDを有する。45gのアリコート2つを予備乾燥した材料から採取し、以下の通りの条件に従って実施される乾燥ステップ用に、2つの乾燥装置に移す。
Claims (10)
- 少なくとも1つの水難溶性薬物、少なくとも1つのポリマー担体、および、水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも1つの化学的に架橋されていないポリマーを含む複合物を調製する方法が、
1)少なくとも1つの水難溶性薬物を、プロセス溶媒またはプロセス溶媒混合物に溶解させるステップと、
2)水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも1つの化学的に架橋されていないポリマーを、ステップ1)の薬液中に溶解させるステップと、
3)少なくとも1つのポリマー担体を、ステップ2)で調製される前記溶液で膨潤させて、膨潤した複合物をこのようにして得るステップと、
4)前記プロセス溶媒を、ステップ3)の前記膨潤した複合物から除去するステップと、
を含み、
ステップ4)が、約410分以下の時間および35℃乃至60℃の温度で実施され、
前記ポリマー担体が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉、架橋メチルセルロースからなる群から選択され、
水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、メチルビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択される
ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、ステップ4)が、約360分以下の時間で実施されることを特徴とする方法。
- 請求項2に記載の方法において、ステップ4)が、約240分以下の時間で実施されることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、ステップ4)が、約120分以下の時間で実施されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法において、ステップ4)が、40℃乃至55℃の温度で実施されることを特徴とする方法。
- 少なくとも1つの水難溶性薬物、少なくとも1つのポリマー担体、および、水にも有機溶剤にも可溶性である、少なくとも1つの化学的に架橋されていないポリマーを含む複合物であって、
前記複合体が0.8%以下の残留結晶化度を有し、
前記ポリマー担体が、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋シクロデキストリン、架橋デキストラン、架橋澱粉、架橋メチルセルロースからなる群から選択され、
水にも有機溶剤にも可溶性である、前記化学的に架橋されていないポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、アクリルポリマーおよびメタクリルポリマーならびにそれらのコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、ポリアミノアルキルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、メチルビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール−カプロラクタム−ビニルピロリドンコポリマーからなる群から選択される
ことを特徴とする複合物。 - 請求項6に記載の複合物において、前記薬物と前記ポリマー担体との間の重量比が1:0.5〜1:50であることを特徴とする、複合物。
- 請求項6または7に記載の複合物において、前記薬物と前記化学的に架橋されていないポリマーとの間の重量比が1:0.1〜1:10であることを特徴とする、複合物。
- 請求項6乃至8の何れか1項に記載の複合物において、100部の複合物に対して、1部の薬物、1〜18部のポリマー担体、0.5〜1.5部の化学的に架橋されていないポリマーを含むことを特徴とする、複合物。
- 請求項7乃至9の何れか1項に記載の複合物、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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