TW200922549A - Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound - Google Patents

Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound Download PDF

Info

Publication number
TW200922549A
TW200922549A TW097140229A TW97140229A TW200922549A TW 200922549 A TW200922549 A TW 200922549A TW 097140229 A TW097140229 A TW 097140229A TW 97140229 A TW97140229 A TW 97140229A TW 200922549 A TW200922549 A TW 200922549A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
urea
fluoro
nonen
hydroxy
Prior art date
Application number
TW097140229A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Schroeder
Tanja Heitermann
Original Assignee
Abbott Gmbh & Amp Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Amp Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Amp Co Kg
Publication of TW200922549A publication Critical patent/TW200922549A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Description

200922549 九、發明說明： 【先前技術】 許多有政藥物屬於N•芳基脲化合物類或相關結構類型之 物類7人遺憾地，大多數基於N_芳基腺之活性劑或 4關’。構類型之化合物的結晶形式之特徵在於其在水性液 體中之不良溶解性。 低水溶性藥物，例如根據United States Pharmacopeia (一）24 (2〇〇〇)’第10頁之彼等分類為"實際上不溶"或"不 洛之樂物，亦即溶解性小於約1份/10,000份水（小於約100 μ_ι)之藥物極難於調配以供經口傳遞。在其他問題中， 當藉由經口途徑投與該藥物時其生物可用性趨向於極低。 一低水溶性之特定說明性小分子藥物為化合物卜(⑻_5第 二丁基-二氫茚小基）_3·(1Η_吲唑基）ΚΑβτ_ι〇2)，意 欲用於治療疼痛《最新型TRPV#抗劑。αβτ_ι〇2具有 348.44 g/mol之分子f，且揭示於美國專利第7,〇15，如號 及 WO 2004/1 1 1009 中。 由於諸如患者順應性及味覺掩蔽之多種原因，固體劑型 通常優於液體劑型。然而，在大多數情況下，藥物之口服 固體劑型提供比藥物之口服溶液更低之生物可用性。 醫藥技術令仍然需要諸如ABT_1〇2之低水溶性之活性劑 的適於口服之新穎固體調配物。更尤其且不限於，需要該 具，以下特徵、優勢或益處之至少一者的調配物：可接受 之高藥物濃度；及當口服時可接受之生物可用性。 【發明内容】 I35371.doc 200922549 本發明係關於一種固體分散液產品，其包含至少—種醫 藥活性劑，該產品係藉由以下步驟獲得： a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接受 之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面活性 劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除溶劑以獲得固體分散液產品。 本發明尤其適用於非水溶性或難溶性（或"疏水性”或”親
脂性”）化合物° #化合物在坑下於水中之溶解性小於！ g/100 m卜尤其小於〇丨g/1〇〇 ml時認為其為非水溶性 難溶性的。 在本發明之劑型中，活性劑係以固體分散液形式或較 以固體溶液形式存在。術語"固體分散液1義包含至少兩 ;知之固％、系統（與液態或氣態相對照），立中—種、
=地分散於另—或其他組份中。舉例^，、活性劑U 面=合係分散於包含基質形成劑及醫藥學上可接受之界 m劑的基質中°術語”固體分散液”包涵具有直徑通常 該等二m之小顆粒且一個相分散於另-個相中之系統。當 分散液使㈣統在㈣上及物理上# 或均質或由單相（純力心Π、 ^上料均- 勺U體岭液或”玻璃狀溶液”。 玻璃狀系統，其中、、m於“ 璃狀/合液為均貝 τ貝/合解於玻璃狀溶劑中。玻域曲〜冰 及固體溶液為較佳物理。^ 财&璃狀洛液 線繞射分析精由熱分析（DSC)或X射 fs)所證明’此等系統不含有任何大量呈 乂倣日日態之活性劑。 135371.doc 200922549 在本發明之-實施例中’將至少—種填充劑添加至液體 退合物中，隨後移除溶劑。發現在移除溶劑之前將填充劑 併; 入液體現合物中增加所得固體分散液產品之脆性。此舉 允許固體分散液產品經受直接制錠過程。 較佳地，填充劑基本上不溶於液體混合物。 填充劑之選擇並不受特別限制。填充劑可適當地選自無 機顆粒材料’諸如石夕石、碳酸弼、麟酸詞、二氧化鈦；天 然及預凝膠化澱粉，諸如玉米澱粉、榖物澱粉、馬铃著澱 粉；或其類似物。 然而，填充劑較佳為水溶性的，適用於彼目的之填充劑 可選自糠，諸如乳糖、蔵糖；糖醇，諸如甘露糖醇、山梨 糖醇、木糖醇；或糖醇衍生物。 、 小心根據以下條件選擇活性劑、醫藥學上可接受之基質 形成劑及醫藥學上可接受之界面活性劑之相對量：（1)基本 上全部活性劑應均勻分散於包含基質形成劑及醫藥學上可 ) 接受之界面活性劑的基質中。（2)基質應具有充分機械完整 )生及C疋丨生，尤其基質不應具有冷流。一般而言活性劑 與醫藥學上可接受之基質形成劑的質量比為0.01:1至1:3、 較佳0.05:1至0·2:1 ; 一般而言，活性劑與醫藥學上可接受 之界面活性劑之質量比為0.1:1至1:7、較佳1:4至1:6.5。 一般而言，固體分散液產品包含： 約1至30重量％、較佳約4至15重量。/。之該至少一種醫藥活 性劑； 約1 5至70重量％、較佳約20至5 5重量°/°之該至少一種醫藥 135371.doc 200922549 學上可接受之基質形成劑； 約2至7 0重量％ 性劑；及 約0至80重量％ 劑0 較佳約5至55重量％之該至少一種界面活 較佳約〇至60重量％之諸如填充劑之添加 該基貝形成劑可為任何能夠包埋活性劑及/或負载活性 劑且使基本上非Ha形態之活性劑穩定的試劑。當然可使用 基質形成劑之混合物。 —醫藥學上可接受之基質形成劑適當地選自由環糊精、醫 藥予上可接又之聚合物、脂質或其兩種或兩種以上之組合 組成之群。 用於本發明目的之環糊精為環狀募醣或多醣，例如所謂 的環狀直鏈澱粉（CyCl〇amyloses)或環狀葡聚糖 及類似環狀碳水化合物，其係描述於例如Angew chem 92 (1980)f 343 I^F. Vogtle, Supramolekulare Chemie / 第二版（1992)中。適當及較佳為彼等具有適於與活性劑分 子、尤其在宿主-客體系統意義上相互作用的結構之環糊 精。尤其適當環糊精為彼f由6、7、8或9 α·Μ_㈣鍵聯 之葡萄糖單元組成者’其係稱作α_、β_、卜或5_環糊精。 亦預期與環糊精類似且包含較大數目之葡萄糖或相似糖的 更高結構且其為適當的。 經修飾之環糊精亦適用作環 與氧化烯、烷基鹵、酸氯化物 化羧酸反應製備之產物。因此 ㈣’諸如可藉由使環糊精 、表函代醇、異氰酸醋或自 ’適當實例為環糊精與諸如 135371.doc 200922549 乳化乙稀、氧化丙婦、氧化丁稀或氧化苯乙稀之氧化婦反 應之產物。以此方式形成之環糊精聚醚t的一個、一個以 上或所有經基可經取代。視取代度或聚鍵單元之鏈長而 定，平均莫耳取代度，即與1莫耳環糊精反應之氧化婦的 莫耳數’通常在3與20，_之間’但原則上無上限。尤其 適當實例為環糊精與院化劑反應之產物，該等烧化劑係諸 如C丨-〇22烧基鹵，例如甲其奎、7廿产 ^ 基氣、乙基氣、#丙基氣、正丁 土氯，、丁基氯、节基氯、月桂基氣、硬脂酿基氣、甲基 溴、乙基溴、正丁基溴；及硫酸二烷酯，諸如硫酸二甲酯 或硫酸二乙醋。與烷化試劑反應產生環糊精醚，其中— 個、-個以上或所有經基經炫基喊基團取代。在包含葡萄 糖單元之環糊精存在下，每個葡萄糖單元醚化之平均程度 通常在0.5至3之範圍内、較佳在〇1至2.5之範圍内且尤苴 較佳在1至2之範圍内。尤其較佳為平均趟化程度為以 2.2之甲基化、乙基化或丙基化心、卜環糊精。亦適當 為環糊精醋’其可藉由使環糊精與諸如幾基氣或續酿氯之 酸氯化物反應獲得。尤其適當為碳基氣，諸如乙醯氯 烯醯氯、甲基丙烯醯氣或苯甲醯氣。 、 亦適當為經聚合物修飾之環糊精，即併入聚合物主鏈中 之環糊精及/或已連接至聚合物側鏈或本身為聚合物側鏈 之壤糊精。例如，如Helv· chim.，第崎，⑽& 頁中所述’可例如藉由例如使環糊精與偶合試劑或 父聯試劑或在適當偶合試劑或交聯試劑存在下反應 環糊精單元排列在聚合物主鏈上之經聚合物修飾之= 135371.doc 200922549 精。可藉由例如使經可聚人 單體聚合，例如葬^ 飾之環糊精與其他共聚 系不餘和單體存在下聚人旨在其他乙婦 醋自由基接枝於具有自^或精由將環糊精（甲基）丙稀酸 ^) , ^ , s 规基之聚合物上（例如聚乙烯 μ之Γ精單元為側鏈組份或充當側鏈的經聚合物 糊料單壤：：。用於製備經聚合物修飾之環糊精(其中環 糊積早兀在聚合物之 係使環糊精、去質子化二㈣為其側基）的另—可能性 、 衣；精或其鹼金屬鹽與具有互補反 Γ 之聚合物反應，該等反應性基團係例如酸肝、異 亂酸酯、酸鹵化物或環氧基或虐素。 較佳環糊精為經院基-環糊精，諸如經丙基♦環糊精。 適當脂質可選自犧、三-、二-及單甘油酉旨及碟脂。 較佳基質形成劑為醫藥學上可接受之聚合物。 醫藥干上可接夂之聚合物可選自水溶性聚合物、水分散 性聚合物或水膨脹性聚合物或其任何混合物。若聚合物在 水中形成澄清均質溶液，則認為聚合物具有水溶性。當該 水溶性聚合物在2(TC下在水溶液中以2% (W/V)溶解時，其 較佳具有1至5000 mPa.s、更佳^7〇〇 mpas且最佳5至1〇〇 mPa.s之表觀黏度。水分散性聚合物為當與水接觸時形成 膠態分散液而非澄清溶液之彼等聚合物。一旦與水或水溶 液接觸I，水膨脹性聚合物通常形成橡膠狀凝膠。水溶性 聚合物較佳。 較佳地，用於本發明之醫藥學上可接受之聚合物具有至 少40 C、較佳至少+50°C '最佳80至18〇。(：之Tg。”Tg”意謂 135371.doc -11 - 200922549 玻璃轉移溫度《用於測定有機聚合物的Tg值之方法係描述 於L.H. Sperling之由 John Wiley & Sons, Inc.，1992 出版的 Introduction to Physical Polymer Science”，第二版中。Tg 值可經計算為衍生自構成聚合物的每一個別單體丨之均聚 物之Tg值的加權和：Tg = Σ Wi Xi，其中w為單體i在有機 聚合物中之重量百分數，且x為衍生自單體i的均聚物之Tg 值°均聚物之Tg值可取自J. Brandrup及E.H. Immergut編、 由 John Wiley & Sons，Inc，1975 出版之"p〇lymer Handb〇〇k” 、 第二版。 包含於固體分散液產品中之各種添加劑或甚至活性成份 本身可董士聚合物施加塑化作用I 0此降低聚合物之Tg，使 知/、用於其製備之起始聚合物相比，最終固體分散液產品 /、有稍微較低之Tg ^ —般而言，最終固體分散液產品具有 或更高、較佳15。〇或更高、更佳2〇。〇或更高且最佳 3〇°C或更高之Tg。
舉例而言’較佳醫藥學上可接受之聚合物可選自包含以 下各物之群： 缔基内醯胺之均聚物及共聚物，尤其例如聚乙稀。比 洛啶酮(PVP)之N-乙烯吡咯啶酮的均聚物及共聚物、N_乙 烯比咯啶_與乙酸乙烯酯或丙酸乙稀酯之共聚物； 纖維㈣、纖維㈣及纖維素心旨，尤其甲基纖維辛 纖維素’經院基纖維素，尤其經丙基纖維素，經燒 ^ 土纖、准素尤其㉖丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸纖維 3 丁 —酸纖維素，尤其乙酸鄰苯二甲酸纖維素及鄰苯二 135371.doc 200922549 甲酸經丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素或乙酸 丁二酸羥丙基甲基纖維素； 高分子聚氧化烯’諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯及氧化 乙烯與氧化丙烯之共聚物； 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（可作為K〇Uicoat®自 BASF SE，Ludwigshafen，Germany獲得）； 聚丙稀酸酿及聚曱基丙稀酸S旨’諸如甲基丙稀酸/丙稀 酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸甲醋共聚物、甲 基丙烯酸丁醋/曱基丙稀酸2-二曱基胺基乙酯共聚物、聚 (丙烯酸羥烧酯）、聚（曱基丙稀酸經烧酯）； 聚丙烯醯胺； 乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙婦酯與丁浠酸之共聚 物，部分水解之聚乙酸乙稀S旨（亦稱為部分息化之"聚乙稀 醇"）； 聚乙稀醇； 募醣與多醣’諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠， 或其一或多種之混合物。 其中’較佳為N-乙烯吼咯啶酮之均聚物或共聚物，尤其 N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。尤其較佳聚合物 為60重量％之共聚物N-乙烯》比咯啶酮與4〇重量％之共聚物 乙酸乙稀S旨的共聚物。不同等級之市售N-乙烯η比洛咬_均 聚物（亦稱為聚乙烯吡咯啶酮或PVP) 15、PVP Κ-17、PVP Κ-20、PVP Κ-30、PVP Κ-60、PVP Κ-90及PVP Κ-120。藉由Fikentscher式自PVP在水溶液中 135371.doc • 13- 200922549 相對於水的黏度計算此命名法中提及之κ值。可適當地使 用所有此等均聚物，PVP 12、ρνρ κ_ 15、PVP Κ_ 1 7、 PVPK-20及PVPK-30尤其較佳。 可適當地使用之另一聚合物為K〇Uid〇n@ SR(由BASF SE，Ludwigshafen’ Germany獲得），其包含pvp與聚乙酸乙 稀S旨之混合物。 如本文所使用之術S吾’'醫藥學上可接受之界面活性劑"係 才日西干藥上可接爻之非離子型界面活性劑。界面活性劑可
實現由劑型釋放的活性劑之瞬時乳化作用及/或防止活性 成份在胃腸道之水性體液中沈澱。可使用單一界面活性劑 以及界面活性劑組合。根據本發明之—實施例，固體分散 液產品包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界面活性劑 的組合。 較佳界面活性劑係選自脫水山梨糖醇月旨肪酸輯、聚烷氧 基化脂肪酸酯，諸如聚烧氧基化甘油冑、聚院氧基化脫水 山二糖醇脂肪酸醋’或聚院二醇之脂肪酸醋，脂肪醇之聚 氧土化醚、生月酚化合物或其兩種或兩種以上之混合 物。此等化合物之脂肪酸鏈通常包含8至22個碳原子。: 氧化缚嵌段包含每個分子平均4至5。個氧元佳 氧化乙烯單元。 平乂住 適當脫水山梨糖醇脂肪酸醋為脫水山 ；；：：- ㈣醇…心：::::::：、：脫“ ，田暇S日、脫水山梨糖 135371.doc 14 200922549 醇單硬脂酸s旨、脫水山犁撼赌留B μ 八山木糖酵早月桂酸酯或脫水山梨糖 單油酸i旨。 適當聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸醋之實例為聚氧乙 婦（2〇)脫水山梨糖醇單月桂酸自旨、聚氧乙稀（20)脫水山梨 糖醇單棕櫚酸醋、聚氧乙烯(2〇)脫水山梨糖醇單硬脂酸 酯、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯（丁…如⑧8〇卜聚 氧乙烯（20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯（Tween⑧65卜聚氧乙 烯（20)脫水山梨糖醇三油酸酯（Tween@ 85)、聚氧乙烯（句 脫水山梨糖酵單硬脂酸酯、聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單月 桂酸酯或聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單油酸酯。 藉由例如使天然或氫化甘油酯烷氧基化，或藉由天然或 氫化甘油酯經聚烷二醇之酯基轉移獲得適當聚烷氧基化甘 油醋。市售實例為聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯35、聚氧乙稀 三羥基硬脂酸甘油酯40(Cremophor® RH40, BASF SE)及聚 烧氧基化甘油酯’如彼等在專用商標名Gelucire®及
Labrafil®下可由 Gattefosse獲得者，例如Gelucire® 44/14 (藉由氫化棕桐堅果油經PEG 1 500酯基轉移製備之月桂醯 基聚乙二醇32甘油酯）、Gelucire® 5〇/13(藉由氫化棕櫚油 經PEG 1500酯基轉移所製備之硬脂醯基聚乙二醇32甘油 酯）或Labrafil M1944 CS(藉由杏仁油經PEG 300酯基轉移 所製備之油酿基聚乙二醇6甘油酯）。 聚烷二醇之適當脂肪酸酯為例如PEG 660羥基硬脂酸 (12-經基硬脂酸（70 mol%)與30 mol%乙二醇之聚乙二醇 酯）。 135371.doc -15- 200922549 月曰肪醇之適當聚烷氧基化醚為例如pEG(2)硬脂醯基醚 (Bnj® 72)、聚乙二醇6十六基硬脂醯基醚或聚乙二醇十 六基硬脂醯基醚。 身又而言’生育紛化合物對應於下式
Z — 〇(CHRi-CHR2〇)nH CH„
CH3 ch3 其中z為鍵聯基團，R1及R2彼此獨立為氫或烷基且n 為5至100、較佳1〇至5〇之整數。通常，2為諸如戊二酸、 丁一 S文或己二酸之脂族二元酸之基團。較佳Rl與R2均為 氫。 較佳生育酚化合物為α生育酚聚乙二醇丁二酸酯，其通 常縮寫成維生素E TPGS。維生素E TPGS為藉由以聚乙二 L; 醇1000醋化d_a_ 丁二酸生育酚酯製備的天然來源維生素Ε 之水溶性形式。維生素E TPGS可由Eastman chemical
Company，Kingsport，TN，USA獲得且列於 US 藥典（NF)中。 發現具有限定HLB(親水性親脂性平衡）值之界面活性劑 • 或界面活性劑組合優於其他增溶劑。 HLB 糸統（Fiedler，H.B.，Encylopedia of Excipients，第 5 版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))將數值賦 予界面活性劑’其中親脂性物質接收較低HLB值且親水性 I35371.doc -16- 200922549 物質接收較高HLB值。 在較佳實施例中，醫藥學上可接受之界面活性劑包含至 少一種具有10或更大之HLB值的界面活性劑。 具有10或更大的HLB值之增溶劑可選自Gelucire® 44/14 (HLB 14)、Cremophor® RH40 (HLB 13)、Tween® 65 (HLB 10.5)、Tween® 85 (HLB 11)。較佳之高 HLB增溶劑 為具有聚烷二醇部分基團之生育酚化合物。
在一較佳實施例中，使用增溶劑組合，其包含⑴至少一 種具有聚烷二醇部分基團之生育酚化合物，較佳α生育酚 聚乙二醇丁二酸酿，及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂 ㈣酉旨。纟m合物較佳為乙二醇丁二酸 酯。聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯較佳為聚烷氧基化甘油 -曰生β紛化合物與聚炫氧基化多〗醇脂肪 較佳在0.2:1至1:1之範圍^ 實施例中’活性劑為基於Ν芳基脲之活性劑。基於 姓：：脲之活性劑為在一或兩個氮原子經芳基取代的分子 二==一個脲部分基團且經口投與後施加局部生 ^ Γ 等施加全身效應之生物活性化合物。芳基可 反％或雜it芳族基團或稠合碳環或雜 ·" 經由芳基之碳原子連接至氮 ^ 7常 族或非芳族碳原子錢mu®可經由芳 基取代。 、’、子鍵冑。芳基當然可經其他取代 —般而言 藉由以 下通式表示基於尺-芳基脲之活性劑 I3537l.d〇i 200922549
Gi 戶V.又 .G2 Η 其中
Gi及G2彼此獨立地為碳 反表其係選自笨基、萘基、苯并環 、-土 氫萘基、四氳萘基、笨并環庚烷基 '苯并 環庚烯基、二氬茚基及節基； 衷系克其係選自（二氫）苯并嚼嗅基、苯并啸唾基、 十坐基、苯并售唾基、苯并嚼唾基（benzooxazolyl)、 苯并喔嗤基（benzi〇xaz〇iyl)、苯并^南基卞幻苯并 哌南基苯并間二氧雜戊婦基、（二氫）啥那咬基、（二 幻啥嗤琳基、（二氫）㈣琳基、（二幻異啥琳基、（二 氫)喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤 基、四氫喹啉基、吲唑基、咪唑幷·吡啶基、吡唑幷_ 吡咬基 '。比唾幷·鳴咬基、D比嘻幷·哺咬基、〇比洛幷_吼 啶基、吡哆幷·吼嗪基、σ比嘴幷_嘧啶基、吼吟幷-噁嗪 基、吡哆幷-噻嗪基、吡哆幷-噁唑基、吡哆幷-噻噁唑 基嘧啶幷·嘧啶、喋啶基、4啉基及嗉啶基； 其中G1或G2或兩者可經一或多個取代基取代，該或該等取 代基選自例如由以下基團組成之群：C1_6支鏈或非支 鏈燒基、C!_6_炫基、C〗_6支鏈或非支鏈醯基、支 鏈或非支鏈烷氧基、_素、C1·6支鏈或非支鏈烷氧基 羰基、羥基、胺基、單或二_(C1_4烷基）胺基、單或二· (Cl-4炫基）胺基-S02、氰基、硝基或％灿〇2 ; ζ 為丨，4-伸苯基；且 135371.doc -18 · 200922549 η 為〇或1 ; 或其西藥學上可接受之鹽、醋、展播挪 物 接又心·- Θ日異構體、水合物或溶劑合 在此命名法中，前綴，，（二氫）"意欲意n化合㈣& 該前綴之芳族化合物；因此（二氣）苯并嗔唤基意謂二氣笨 并噁嗪基或笨并噁嗪基等。 在一實施例中，活性劑為至少一種式⑴之化合物 R ^
\ΖΓ-ΑΓ1 -r7
Re (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 係指缺失或一單鍵； Χι 為 N或 CR!; X2為 N 或 CR2 ; X3 為 N、NR3 或 CR3 ; χ4為一鍵、N或CR4 ; X5為N或C ; 其限制條件為X!、X2、χ3及χ4中之至少一者為N ; Ζι為 〇、NH或 S ; Z2為一鍵、NH或〇 ; ΑΐΊ係選自由下列基團組成之群 135371.doc -19- 200922549
R】、R3、R5、116及r7各自獨立地選自由以下基團組成之 群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烧氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烧基幾基烧基、烧基幾氧基、烧硫基、炔基、缓 基、羧烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷 基、甲醯基、甲醯基烷基、齒烷氧基、鹵烷基、鹵烷 硫基、齒素、羥基、羥烷基、巯基、酼基烷基、硝 基、(CF3)2(HO)C-、Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、 RbO(SO)2-、ZAZBN-、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)幾基、 (zazbn)羰基烷基及（ZAZBN)磺醯基； R2及R4各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧烷基、氰基、 氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烷 基、鹵烧氧基、鹵烧基、鹵院硫基、鹵素、經基、經 烷基、酼基、Μ基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、RaO(SO)2-、RbO(SO)2-、ZAZBN-、 (ZAZBN)烷基、（ZAZBN)烷基羰基、（ZAZBN)羰基、 (zazbn)羰基烷基、（zazbn)磺醯基、（zazbn)c(=nh)-、（zazbn)c(=ncn)nh-及（zazbn)c(=nh)nh-; 135371.doc -20- 200922549 R8a為氫或烧基；
Rsb缺失或為氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰氧基、烷基磺酿基氧基、鹵素或羥基； R9、Ri〇、尺丨丨及r12各自個別地選自由以下基團組成之群： 氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基 羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧 基、羧烷基、氰基、氰基烷基、曱醯基、曱醯基烷 基、鹵烧乳基、鹵烧基、鹵烧硫基、齒素、雜芳基、 雜環、羥基、羥烷基、巯基、巯基烷基、硝基、 (CF3)2(HO)C- ' Rb(SO)2RaN- > Ra〇(SO)2- ' Rb〇(SO)2-、ZaZbN-、（ZaZbN)烧基、（ZaZbN)幾基、（zaZbN)裁 基烷基及（ZAZBN)磺醯基，其中4及Zb各自獨立地為 氫、烷基、烷基羰基、曱醯基、芳基或芳基烷基，其 限制條件為Rg、R10、Ru或Rq中之至少_者不為氣， 或1〇及Rn連同其連接之原子一起形成環烷基、環烯 基或雜環； 心3係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、芳基、雜芳 基及鹵素；
Ra為氫或燒基；且
Rb為燒基、芳基或芳基烷基； 其限制條件為當Xs為N時缺失。 至少—種式（I)化合 ;χ3 為 NR3 ; χ4 為一 在本發明之一實施例中，活性劑為
物，其中：…缺失；X丨為CR丨；X2為N 135371.doc 21 200922549
鍵’ X5為N ; z】4〇 ; 2：2為卿；A 之群 1糸選自由以下基團組成
R«2及Rn如式⑴中所定義。 8a、R9、R1〇、Rn、 在本發明之另一實施例中’ 物，其中：…缺失；CRi 鍵’ x5為N ; Z丨為〇 ; 22為職 之群 活丨生劑為至少一種式（I)化合 ’ X2為N ; 乂3為皿3 ; χ4為一 ΑΓΐ係選自由以下基團組成
•R”
Rio R” 基；R3、、p 乳、烷基、鹵素及羥姨
K5心、I及R8a為氫：R
Rn ' R, α τ> , 8b 缺失’且 R9、ri〇、 12及R13如式⑴中所定義。 在本發日月之__ 力—貫施例中’活性劑為至少一種式⑴化合 物，其中. 址* .....缺失；χι為CR! ; X2為N ; X3為NR3 ;又4為一 鍵，X5為N; Z发r». 〜马〇，Z2為NH ; Ar,係選自由以下基團組成 之群 135371.doc 22- 200922549
Rl係選自由以下基團組成之群：1、烧基及践基；R3' R5 R6 R7及R8a為氳；R9、、、Rn及Ri2中之至少一者 獨立㈣自由以下基團組成之群：烧基、烧氧基、烧氧基 烷基、方基、氰基烷基、-素、鹵烷基、.烷氧基及雜 環；R8b缺失；且R丨3如式⑴中所定義。 在本發明之另一實施例中，活性劑為至少一種式⑴化合 物其中.…缺失；义為队；X2為N ; x3為nr3 ; x4為一 鍵Xs為N，ΖΑ 〇，z2為則；Ari係選自由以下基團組成 之群
Rl係選自由以下基團組成之群：氫、烷基及羥烷基；R3、 R5、R6、R7及R8a為氫；R9、、R"及Ri2中之至少一者 獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、烷氧基、烷氧基 烧基、氰基烧基、_素、_烷基及_烷氧基；R8b缺失； 且1^3如式（I)中所定義。 在另—實施例中’活性劑為至少一種式⑴化合物，其中 Ar】為 135371.doc -23- 200922549
VI
Rl 4及Rl5各自個別地選自由以下基團組成之群：氫及烷 基，或R14及R15連同其連接之原子一起形成環烷基 環；
X〗、X2、X3、X4、X5、Ζι、Z2、Ri、R2、R3、R4、^5、 R_6、R7、R8a、R8b、R9、Rio、Rll 及 R12 如式（I)中戶斤定義。 在另一實施例中，活性劑為至少一種式（VII)化合物，
R
R〗4及Rl5各自個別地選自由以下基團組成之群：氫及烷 基，或R14及R15連同其連接之原子一起形成環烷基 環； 135371.doc -24- 200922549 且 x5 、 Ζι 、z
Ri、R2、R3、 R< R, 8b、R9、R_1〇、 R6 ' R7 ' R8a ' R11及R12如式（I)中所定義 涵蓋於該類中之化合物包括： (第一丁基-2,3 -二氫-1H-茚_ι_基）·Ν,_5_異喹啉基 脲； (第一丁基 —虱- ΙΗ-Βρ-1-基曱基 _5_ 異喧 啉基）腺； 、 ()Ν(5-第二丁基 _2,3-一氫-1Η-茚-1_基）_^，_(3_ 曱基 _5_
異喹啉基）脲； (-)Ν-(5 -第二丁基 _2,3_ 二氫-1Η-節 _1_ 基）_Ν__(3_ 甲基 _5_ 異喹啉基）脲； ㈠Ν·(5-第三丁基-2,3-二氫-iH-節異喹啉基 腺， (+) Ν-(5-第二丁基-2,3-二氫-1Η-茚 _1_基）_Ν，_5•異喹啉基 腺； 1^-(5-漠-2,3-二氫-11'1-節-1-基）-]^’-5-異喹琳基膝； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸甲酯； Ν - ( 5 -第三丁基-2，3 -二風-ΙΗ-ip -1-基 ^Ν'-ΙΗ-11 引。坐-4 -基 脲（ABT-102); 4-[({[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-1-甲酸曱酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯； 135371.doc -25- 200922549 N-[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吲唑-4-基脲； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-Ν’-IH-吲唑-4-基脲； 4-[({[5-(三氟曱基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N’-[5-(三氟曱基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 腺； 4_({[(5 - 0底。定_1-基-2,3 -二氮-1H-節-1-基）胺基]幾基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基） 腺， 4-({[(5 -六氮-1H-氮0平-1-基- 2,3 -二氮- ΙΗ-ip -1-基）胺基] 羰基}胺基）-1Η-吲唑-1-曱酸曱酯； N_(5-六氫-1H-氮呼-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-NMH-吲 β坐_ 4 -基腺； Ν-1Η-吲唑-4-基-N’-[(lR)-5-哌啶-1-基-2,3-二氳-1Η-茚-1 -基]腺； Ν-1Η-吲唑-4-基-N'-[(lS)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]脲； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丙酯；及 4_({[(5_第二丁基-2,3 -二氫-1Η-節-1-基）胺基]幾基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸異丁酯； 135371.doc -26- 200922549 所有該等化合物先前均已製備且描述於美國專利7,015,233 中〇 活性劑為式⑴或（VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或刖藥之劑型可藉由抑制辣椒素受體亞型用於治療病症。 該病症可選自疼痛、膀胱過度活化、尿失禁與發炎性熱痛 覺過敏。 如整個說明書及隨附申請專利範圍中所使用，下列術語 具有下列含義： 如本文所使用之術語”烯基”意謂含有2至10個碳且含有 至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳碳雙鍵的直鏈或支鏈 烴。烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、2_丙烯 基、2-甲基-2-丙烯基、3·丁烯基、4_戊烯基、5_己烯基、 2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3_癸烯基。 如本文所使用之術邊M烧氧基”意謂經由氧原子與母分子 部分基團附接之如本文所定義之烷基，烷氧基之代表性實 例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、 丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文所使用之術語"烷氧基烷氧基"意謂經由如本文所 定義之烷氧基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烷 氧基。烷氧基烷氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基 曱氧基、乙氧基甲氧基及2-乙氧基乙氧基。 如本文中所使用之術語"烷氧基烷基"意謂經由如本文中 所定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文中所定義的 烷氧基。烷氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三丁 135371.doc •27· 200922549 氧基曱基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及曱氧基曱基。 如本文所使用之術語"烧氧基数基”意謂經由如本文所定 義之羰基與母分子部分基團附接之如本文所定義之燒氧 基。烷氧基羰基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基幾 基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。 如本文所使用之術語，，烷氧基羰基烷基”意謂經由如本文 所定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烧 氧基羰基。烧氧基羰基烧基之代表性實例包括（但不限 於）3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基及2-第三丁氧基 羰基乙基。 如本文所使用之術語"烷基"意謂含有丨至1〇個碳原子之 直鏈或支鏈烴。烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、甲基己 基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基及正癸基。 如本文所使用之術語"烷基羰基”意謂經由如本文所定義 之羰基與母分子部分基團附接之如本文所定義之燒基。烷 基羰基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基、丨_側氧基丙 基、2,2-二甲基-1 -側氧基丙基、丨·側氧基丁基及丨_側氧基 戊基。 如本文所使用之術語”烷基羰基烷基”意謂經由如本文所 定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烷基 羰基。烷基羰基烷基之代表性實例包括（但不限於）2_側氧 135371.doc -28- 200922549 基丙基、3,3-二甲基_2_側氧基丙基、3-側氧基丁基及3_側 氧基戊基。 如本文所使用之術語"烷基羰氧基"意謂經由氧原子與母 分子部分基團附接之如本文所定義之烷基羰基。烷基羰氧 基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基氧基、乙基羰氧基 及第三丁基羰氧基。 如本文所使用之術語"烷基磺醯基”意謂經由磺醯基與母 分子部分基團附接之如本文所定義之烷基。烷基磺醯基之 代表性實例包括（但不限於）甲基磺醯基及乙基磺醯基。 如本文所使用之術語Η烷硫基"意謂經由硫原子與母分子 部分基團附接之如本文所定義之烷基。烷硫基之代表性實 例包括（但不限於）甲基硫基、乙基硫基、第三丁基硫基及 己基硫基。 如本文所使用之術語，，炔基”意謂含有2至1〇個碳原子且 含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴基。炔基之代表性 實例包括（但不限於）乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基、3 •丁 炔基、2-戊炔基及1_丁炔基。 如本文所使用之術語"芳基,，意謂笨基或雙環或三環稍環 系統’其中該等稠環中之一或多個為笨基。雙環稠環系統 係由稍合至如本文所定義之我基或另―笨基的苯基來例 示：三環稠環系統係由铜合至如本文所定義之環烧基或另 1基的雙環《系統來例示。芳基之代表性實例 (但不限於)蕙&、奠基、第基、節基、萘基、笨基及四氫 萘基。 135371.doc -29- 200922549 如本文所使用之術語"環烷基"意謂含有3至8個碳原子之 飽和單環系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基及環辛基。 如本文所使用之術語"甲醯基"意謂_c(〇)H基團。 如本文所使用之術語"鹵基，，或"鹵素,，意謂、I 或-F 〇 如本文所使用之術語，，齒烷氧基，，意謂經由如本文所定義 之烷氧基與母分子部分基團附接之至少一個如本文所定義 之卤素。_烷氧基之代表性實例包括（但不限於）氣甲氧 基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2备3_氣戊氧基及五氣乙 氧基。 如本文所使用之術語"齒烷基”意謂經由如本文所定義之 烷基與母分子部分基團附接之至少一個如本文所定義之鹵 素。鹵烷基之代表性實例包括（但不限於）氯曱基、2-氟乙 基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯_3_氟戊基。
如本文所使用之術語”雜環"係指含有一或兩個獨立地選 自由氮、氧及硫組成之群的雜原子之3、4、5、6、7或8員 環。3員環具有〇個雙鍵^ 4及5員環具有〇或丨個雙鍵:6 = 環具有0、1個或2個雙鍵。7及8員環具有〇、丨個、^固或] 個雙鍵。本發明之雜環基可經由碳原子或氮原子連接至母 分子部分基團。雜環之代表性實例包括（但不限於）氮雜雙 環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[m]辛烷基、氮雜環丁基、 六氫氣呼基、六氫氮4·(2η)_基、吲唑基、嗎啉基、 八氫異㈣"底嗪基、基"时基、D比略咬基及硫代 135371.doc •30- 200922549 嗎琳基。 如本文所使用之術語"巯基烷基"係指經由如本文所定義 之烧基與母分子部分基團附接之鲸基。巯基烷基之代表性 實例包括（但不限於）2·巯基乙基及3-巯基丙基。 在本發明之一實施例中，活性劑為l-((R)-5-第三丁基_二 氫茚-1-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-脲（ABT102)
或其鹽或水合物或溶劑合物。 在本發明之另—實施例中’活性劑係選自一或多種以下 化合物： N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基 _3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]·ν'-(ι· 甲基-1Η-0引。坐_4 -基）脈， N-[(4i?)-6-氟-2,2-二曱基 _3,4·二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-1Η· 吲唑-4-基脲； Ν-[(4及)-6-氟 _2,2-二甲基 _3,4-二氫-2Η-咣烯-4_ 基]_Ν,_ [(75*)-7-經基 _5,6,7,8-四氫萘 基]腺； Ν-[(4Λ)-6-氟 _2,2-二甲基 _3,4-二氫-2Η-咬稀 _4_ 基]_Ν，_ [(7Λ)-7-經基 _5,6,7,8-四氫萘_1-基]腺； Ν·[(4/?)-6-氟 _2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-ρ克稀-4·基]·ν'_異 喹啉-5-基脲； Ν-[(4/?)-6-氟 _3,3’，4,4'-四氫-2Ή-螺[咣稀-2，1，_環 丁烷]_4_ 135371.doc -31 - 200922549 基]-Ν'-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-1 -3,3'，4,4'-四氫-2Ή-螺[p克烯 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-Ν’-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-6 -氟-3,3，4,4'-四氫- 2Ή-螺[p克烯 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-NMH·吲唑-4-基脲； Ν-[(4Λ)-6-氟-3,3，4,4'-四氫-2Ή-螺[p克稀 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-N’-[(7S)-7·羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； >^-[(451)-6_氟-3,3|，4,4'-四氫-2'11-螺[咬稀_2，1’-環丁炫]-4_ 基]-Ν’-[(76>7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4S>6-氟-3,3丨，4,4|-四氫-2Ή-螺[吭烯 _2，丨，環 丁烷]-4-基]-N’-[(7R)-7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(l -甲基-1H-0引 «•坐-4-基）脲； Ν·[(4β)-6- I -3,4-二氫·2Η-咣烯-4-基]-Ν'-異唾啉-5-基 脲； N-[(4i?)-6 -氟-3，4-二氫-2Η-咬稀-4-基]-Ν'-[(7/?)-7 -經基- '" 5，6,7,8 -四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4Λ)-6-氟-3,4-二氫-21^克烯-4-基]-N'-[(7<S)-7 -經基_ 5,6,7,8-四氫萘_丨_基]脲； Ν·[(4/〇-6’8-二氟·2,2_二甲基_3,4·二氫 _2H 啖烯 _4_基]_ Ν·-(1-甲基-1H-吲唑_4_基）脲； N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2_ 二甲基 _3,4:二氫 _2Η_咣稀 _4_基]_ Ν1-異喹啉_5-基脲； N-[(4i?)-6,8-二氟 _2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η_咣烯-4-基卜 135371.doc -32- 200922549 N’-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 1[(4及）-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-N，-[(7*S>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7/?)-7-經基- 5,6,7,8-四風奈-1-基]腺； N-[(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-[(7S)-7 -輕基-5,6,7,8-四鼠奈-1-基]腺， N-[(4/?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-異 喧琳-5 -基腺， Ν-[(47?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-21^-吭烯-4-基]-^-異 喧琳-5 -基腺， N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-(l-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； Ν-[(4/?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(l-甲基-lH·吲唑·4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基] 曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν’-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-異 喧琳-5 -基腺， N-[(4i〇-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-lH-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'- 135371.doc -33 - 200922549 [(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47?)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7幻-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2·二甲基-3,4-二氳-2H-咣烯-4-基]-N’-IH-吲唑-4-基脲； N-[(4/〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(l-甲基-1H-吲唑-4·基）脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]- Ν'-異喧琳-5 -基腺， Ν-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-[(7i?)-7-海·基- 5,6,7,8-四鼠条-1-基]腺， 1^-[(4/?)-2,2-二曱基-3,4-二氳-211-咣烯-4-基]->1'-[(71^)-7-經基- 5,6,7,8-四氮奈-1-基]腺； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N，-異 嗜嚇 - 8 -基腺， N-[(4i〇-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-(l-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]- Ν’-異啥琳-5 -基腺， N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-IH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4- 135371.doc -34- 200922549 基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4及)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-8-基脲； N-[(4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-NMH-吲唑-4-基脲； 仏[(4及）-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-211-吭烯-4-基]-^-(1-曱基-1H-叫丨唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N’-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47〇-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-異 喹啉-5-基脲； N-[(4JR)-2,2-二乙基- 7- (二氣曱基）-3,4-二氮-2H -ρ克;fcfjj -4_ 基]甲基-1H-吲唑-4-基）脲； Ν-[(47〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-(l-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4/0-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'- 135371.doc -35- 200922549 [(7/0-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4/〇_2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）_3,4_二氫_2Η_咬稀 4-基]-：ΝΤ-(1-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； 义[(47?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-21^-咣烯_4-基]-：^，-(3 甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4/〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4·二氫-2H-咬烯-4-基]-Ν'-異 嚇· - 5 -基 ， N-[(4i〇-2,2-一乙基 _6_氟_3,4_二氯 _2Η_ρ克稀·4_基]暮收 吲唑-4-基脲； _ Ν - ( 1 -甲基-1Η - 0弓丨 〇坐 _ 4 A、\τ ί r / 引坐4-基）_N’_[(4及）_8_(三氟曱基）_3,4·二 氫-2Η-咬稀-4-基]腺； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6 8_二 Ν·-(1·曱基-1H-吲唑冰基）脲； 氟-3,4-二氫-2Η-咬稀_4-基] ί N-[(4i〇-6-氟-2,2-二丙基 _3,4 甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基 _8_氣_3,4 甲基異喹啉-5-基）脲； N-1H.十坐-4H[⑽）_8_( 烯-4-基]脲；N-異喧琳-5-基 烯-4-基]脲。 三氟曱基）-3,4-二 三氟曱基）-3,4-二 氫-2Η-吱 氣-2Η-咬 藉由包含以下步驟 a)製備含有至少一 之基質形成劑、 之方法製備固體分散液產品 :生劑 '至少一種醫藥學上可接受 至丨一種醫藥學上可接受之界面活性 135371.doc -36 - 200922549 劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b)自該液體混合物移除溶獲得固體分散液產品。 如上所述，可有利地將至少—種填充劑添加至液體混合 物中，隨後移除溶劑。 適當溶劑為彼等能夠溶解基質彡 所丞買形成劑者。通常，使用非 水性溶劑。可使用任何此類溶劑，然而醫藥學上可接受之 溶劑較佳，此係由於微| ,、交制 锨里，谷劑可保留於乾燥固體分散液產 品中。適當地’溶劑可選自由以下各物組成之群：院醇 類’諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁 醇；烴類，諸如戊烧、己院、環己院、甲基環己院、甲 本、-甲本，齒化烴類’諸如二氯甲⑥、三氯甲烷、二氣 乙烷、氯苯；陶類，諸如丙㈣；s旨類，諸如乙酸乙… 類，諸如二讀、四氫咬喃；及其兩種或兩種以上之組 合。歸因於可用性、、玄缸处丄π _ 解月b力及醫藥安全性，乙醇尤其較 佳。 可精由使必需成份，亦即醫藥學上可接受之基質形成 劑、活性劑、醫藥學上可接受之界面活性劑及溶劑或溶劑 組合接觸之任何適當方法來製備液體混合物。在一實施例 、藉由將w藥學上可接受之基質形成劑溶解以獲得基質 形成劑溶液且將活性劑及醫藥學上可接受之界面活性劑添 液中來製備液體混合物。所溶解之基質形成劑可 劑溶液中之溶㈣錄劑在基質形成 可比八在單獨溶劑中之溶解性高數倍。 較佳，活性劑其士 土本上元王溶解於液體混合物中。 13537l.doc -37· 200922549 液體混合物具有相對於液體混合物之總重量，高達9〇重 量％、例如0.5至90重量％、在大多數情況下2至6〇重量％之 乾物質含量。 可藉由在此項技術中已知之任何適當方法，諸如噴霧乾 燥、轉鼓式乾燥、帶式乾燥、盤式乾燥、流化床乾燥或其 兩種或兩種以上之組合移除溶劑。舉例而言，可藉由盤式 乾燥（視情況在真空下）或流化床乾燥（視情況在真空下）進 -步乾燥藉由噴霧乾燥所獲得之初級固體分散液粉末。在 —實施例中，移除溶劑包含視情況與—或多個非喷霧乾燥 之乾燥步驟組合的噴霧乾燥步驟。 最終固體分散液產品中H㈣含量較佳為5重量％ 或以下，更佳1重量％或以下。 在噴霧乾燥中’將待乾燥之液體懸浮於例如空氣之氣流 中，亦即將液體轉化為霧狀薄霧(霧化），提供大表面積。 在乾舞室中將霧化液禮暴露於熱氣流中。水份迅速歸且 以由精細、空心球形顆粒組成的粉末形式回收固體使 用广Ot；或甚至更高之進口氣體溫度，歸因於基發， 極速下降至⑽至15代之溫度（㈣出口溫度）。 續旋滾筒乾燥)之原理為將薄膜材料施用於持 之施加點的對面之 夜體材枓 烨哭俜由且* '刮掉所乾燥材料之薄膜。乾 由具有或無”隨體”滾筒的翠—轉鼓 成。轉豉可位於真空室卜便 且 並再循環溶劑。 收集冷绡4軋且回收 135371.doc -38- 200922549 在帶式乾燥器中，使液體散布或噴霧於通過帶下面之數 個加熱板的帶上。藉由蒸汽加熱或電加熱板加熱材料。可 藉由位於帶上之紅外輻射器或微波輻射器另外促進溶劑蒸 發。可在真空腔室中進行帶式乾燥。 ''' 在盤式乾燥中，將液體混合物（或已藉由任何其他方法 預乾燥之刀政液產品）分布於許多盤上。將此等盤置於烘 箱、通常例如空氣之熱氣流中。可另外應用真空。
可隨後將所乾燥之固體分散液產品研磨及/或分類（篩 分）。 隨後可將所乾燥之固體分散液產品填充於膠囊中或可將 其壓實。壓實意謂一種方法，藉此包含該固體分散液產品 之粉末塊在高壓下經密化以獲得具有低孔隙率之壓縮物， 例如錠劑。通常在一製錠機中，更尤其在一介於兩個移動 衝頭之間的鋼沖模内進行粉末塊之壓縮。 至少-種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之 、、.加劑較佳用於壓實該等顆粒。崩冑劑促進壓實物在胃中 ^速朋解且保持所釋放顆粒彼此分離^適當崩解劑為諸如 交聯聚乙烯吡咯啶嗣及交聯羧甲基纖維素鈉之交聯聚合 田牦積劑係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素 (AV1C’、氧化鎂、天然或預明膠化馬鈐薯或玉米澱粉、 聚乙烯醇。 向度分散之二氧化石夕（Aerosil®) 適合流量調節劑係選自 及動物或植物脂肪或壤。 適合潤滑劑係選自聚乙 潤滑劑較佳用於壓實該等顆粒 135371.doc -39- 200922549 二醇（例如:^诃為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂 醯基反丁烯二酸納、滑石及其類似物。 可使用各種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料、有 機或無機顏料（諸如氧化鋁或二氧化鈦）或天然來源之染 料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基淨化劑或 抵抗微生物侵襲之穩定劑。 為促進哺乳動物對該劑型之吸收，有利的賦予該劑型一 適當形狀。可舒適呑服之大錠劑因此較佳係伸長的而非圓 形。 鍵劑上之薄膜包衣進一步有助於易化吞服。薄膜包衣亦 改良味覺且提供精美的外觀。若需要，則該薄膜包衣可為 腸衣。S亥薄膜包衣通常包括諸如經丙基曱基纖維素、經丙 基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物之聚合成膜材 料。除成膜聚合物外’該薄膜包衣可另外包含例如聚乙二 醇之增塑劑、例如Tween®型之界面活性劑及視情況之例 如二氧化鈦或氧化鐵之顏料。該薄膜包衣亦可包含滑石作 為抗黏劑。該薄膜包衣通常低於該劑型之約5重量〇/0。 附圖及以下實例將用來進一步說明本發明，而不限制本 發明。 【實施方式】 實例 ABT 102來源於 Abbott Laboratories, IUin〇is，u.S.A。如 下所述製備其他活性劑。 A.製備活性劑 135371.doc -40- 200922549 實例 1 : Ν-[(4/?)·6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氩 _2H-咣烯-4-基】-Ν’-(1·甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例1Α: 6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 在500 mL圓底燒瓶中添加於甲醇（150 mL)中之1-(5-氣-2-經基苯基）乙酮（20_0 g，130 mmol，Aldrich Chemical)、 丙-2-鋼（19.0 mL，260 mmol)及 °比洛咬（2 1.5 mL，260 mmol) ’產生橙色溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌 48 h。將反應混合物傾入EtOAc(200 mL)中且以1 N HC1(50 mL)、飽和NaHCO3(5 0 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將有機部 分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生橙色殘餘物，其係藉 由矽膠層析法（梯度溶離，0-20% EtOAc/己烷）純化，產生 白色固體狀之標題化合物（14.2 g，73.1 mmol，56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+NH4)+。 實例IB: (5)-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酵 將甲基第三丁醚（34 mL)、（/?)-二苯基（吡咯啶-2-基）甲醇 (1.10 g，4.35 mmol)及甲硼烷二乙基苯胺複合物（18.5 mL，104 mmol)之溶液加熱至45°C，且經75 min，經由加 料漏斗添加於曱基第三丁醚（13 6 mL)中之實例1 A( 1 6.9 g， 87.0 mmol)中。添加後，LCMS展示完全反應。在45°C下再 攪拌15 min後，將反應混合物冷卻至10°C且經10 min以
MeOH(85 mL)處理，保持溫度si5°C(^H2釋出）。在環境溫 度下攪拌30 min後，添加2 N HC1(85 mL)且將反應混合物 攪拌10 min。添加甲基第三丁醚（170 mL)且分溶反應混合 物。以2 N HC1(85 mL)及鹽水（35 mL)洗滌有機部分。以曱 135371.doc -41 - 200922549 基第三丁醚（85 mL)反萃取水性提取物。將所組合之有機 部分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生實例1B(17.4 g， 89.0 mmol)。藉由分析級對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4,6x25 mm，20%異丙醇/己烧’ 23°C，0.5 mL/min)分析展示相對 外消旋參考物（如上所述使用氫硼化納作為還原劑來製備） 為 99% ee。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+。 實例1C : 氟-2,2-二曱基p克炫(-4·胺 將實例 1B(17.1 g，87.0 mmol)於 THF(340 mL)中之混合 物冷卻至-30°C，接著添加甲烷磺酸酐（16.7 mL，131 mmol)。將W-二異丙基乙胺（2 1.3 mL，1 22 mmol)緩慢添 加（内部溫度}24°C)至反應混合物中。30 min後，藉由 LC/MS觀測到約50%轉化率，因此將反應混合物升溫 至-10°C。20 min後，將反應混合物進一步升溫至〇°c。20 min後，再添加Ms20(3.00 g，0.2當量）及W-二異丙基乙 胺（2.8 mL，0.2當量）且將反應混合物攪拌20 min。在〇。〇 下，再添加二異丙基乙胺（1 _40 mL，0· 1當量），將反 應混合物攪拌10 min，接著冷卻至-30°C且以疊氮化四-N-丁基敍（49,5 g ’ 174 mmol)處理。使所得漿料緩慢升溫至 環境溫度隔夜。14 h後，添加曱醇（85 mL)，接著添加2 N NaOH(85 mL ;稍微放熱至27°C)。將反應攪拌30 min，接 著以MTBE(340 mL)及水（170 mL)稀釋。將各層分離且以 水（85 mL)、2 N HCl(2x85 mL)、水（85 mL)及鹽水（34 mL) 洗滌有機層。以MTBE(85 mL)反萃取酸性洗滌液。將所組 合之有機部分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生黃色殘餘 135371.doc 42· 200922549 物’其無需進一步純化即可使用β 將以上疊氮化物粗產物懸浮於THF(305 mL)及水（34 mL) 中且以三苯膦（25.1 g，96.0 mmol)處理。將黃色溶液加熱 至60°C ’歷時2.5 h。將反應混合物冷卻且濃縮以移除 THF。添加二氯甲烷（170 mL)、2 N HC1(85 mL)及水（425 mL) ’形成均質兩相混合物。分溶各層且以二氣曱炫（85 mL)洗滌水性部分。將2 n NaOH(100 mL)添加至水層中， 且接著以二氣曱烷（5x85 mL)萃取、乾燥（Na2S〇4)、過濾且 ?辰縮，產生標題化合物（12.6 g，64.3 mmol，74%)。分析 級對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20% 異丙醇/己 烷’ 23°C ’ 0.5 mL/min)展示相對外消旋參考標準物為91% ee。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。 實例ID : (i〇-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4·胺，羥基-2·苯 基乙酸盥 將實例1C( 12.6 g，64.3 mmol)及異丙醇（126 mL)加熱至 50°C ’ 同時添加（；?)-(-)-扁桃酸（9.79 g，64.3 mmol)。在 43°C下觀測到固體且持續加熱至高達50。(：。將混合物在 50C下老化1〇 min ’接著在50°C下經45 m.in添加己烧（126 mL)。添加後，經90 min將反應混合物逐漸冷卻至環境溫 度’過濾沈澱固體且以1 Π異丙醇-己烷洗滌。將固體在棋 箱中在45°C下放氣乾燥隔夜以得到呈結晶白色固體之標題 化合物（17.2 g，49.5 mmol，77°/。）。藉由分析級對掌性 HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20% 異丙醇 / 己院， mL/min)測得固體不含可偵測之微量異構體且母液展示約 135371.doc •43· 200922549 50% ee，主要為所需異構體。丨η NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_ d6) 57.44-7.37 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J= 11.5, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J= 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 179 (M-16)+ 〇 實例IE : 2-溴-6-氟苯甲醛 在-70〇C 下，經5 min 將 1-溴 _3_ 氟苯（17 3 g，i〇〇 _〇i)添 加至二異丙基醯胺鋰（由在0它下，添加4〇 mL於己烷中之 2.5 N-丁基锂至11.5 g 0.1 Μ二異丙胺中所製備）於THF中之 洛液中。將混合物冷攪拌1 h，此後經1 〇 min添加DMF(8 mL)。將混合物在-70°C下再攪拌40 min，接著以乙酸（26 g)處理。使該混合物升溫至環境溫度，轉移於MTBE(2〇〇 mL)、水（200 mL)與4 N鹽酸（150 mL)之混合物中。分溶各 層且在減壓下濃縮有機部分，產生標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。 實例IF· 4_澳_1-甲基引嗤 將實例 1Ε(2·00 g，9.95 mmol)於 DMSO(3.5 mL)中之溶液 添加至甲基肼（98%，3.20 g 98%試劑，69·6 mm〇i)t。將 混合物在85°C下加熱24 h，接著冷卻至環境溫度且以水（5〇 mL)稀釋。以CH2C12(2x50 mL)萃取溶液且將所組合之有機 層乾燥（MgS〇4)、過濾且在減壓下濃縮，產生標題化合 物，其無需進一步純化即可使用。Ms (DCI/NH3) m/z 2〇2 (M+H).。 135371.doc -44 - 200922549 實例1G: 1-曱基-1丑·吲唑胺 將乙酸把（11)(82 mg，2 mol%)與 Xantphos(287 mg，3 mol%)於甲苯（i〇 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌5 min。向該溶液中添加實例1F(3.68 g，17 4 mm〇l)及二苯 甲酮亞胺（3.00 g，17.4 mmol)於曱苯（30 mL)中之溶液。將 混合物排空且以氮淨化兩次，接著在環境溫度下攪拌i 5 min。添加第三丁醇鈉（i.9〇g，24.4 mmol)且將混合物排空 且以氮淨化。將混合物加熱至80與85°C之間，歷時2 h，冷 卻至環境溫度且以水（3 0 mL)稀釋。將各層分溶且以額外 曱苯（20 mL)萃取水層。將所組合之有機層與6 n HCl(l〇 mL)—起揽拌1 h，接著添加40 mL水以溶解固體。丟棄曱 苯層且過濾水層以移除不溶性物質。添加50% Na〇H將水 層調整為pH 14且過遽並乾燥所得固體，產生標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。 實例 1H : N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣稀-4· 基]-Ν，-(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 向100 mL圓底燒瓿中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸Ν,Ν'-二琥珀醯酯（1.38 g，5.38 mmol)、》比咬（0.43 5 mL，5.3 8 mmol)及實例1G(0.754 g，5.12 mmol)。將棕色溶液在室溫 下攪摔30 min且以實例1D(1.〇〇 g，5.12 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之溶液，接著以N，N•二異丙基乙胺（2 66 mL，15.4 mmol)處理。將反應攪拌1 h，接著傾入EtOAc(200 mL)中 且以飽和NaHCO3(50 mL)及1 N HC1(50 mL)洗滌。將溶液 乾燥（NazSO4)、過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離， 135371.doc •45- 200922549 0-50°/〇 EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，產生灰白色固體狀 之標題化合物（1.54 g，4.18 mmol，82%)。^ NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 8.76 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 9.4, 3.1, 〇.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, 8.8, 4.8 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+ 〇 實例2 : N-[(4i?)_6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】· Ν’-IH-吲唑-4-基腺 實例2A : 4_硝基-1H-吲唑 在4C(機械攪拌）下，以於水（5〇 mL)中之NaN02(20.0 g，289 mmol)處理於乙酸（2〇〇 mL)中之2-曱基-3-硝基苯胺 (20·0 g ’ 131 mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪 拌1 6 h。在減壓下移除溶劑且以水（7〇〇 mL)處理殘餘物且 將其過滤。在真空烘箱中在45°C下，將所過濾之固體乾燥 10 h ’產生標題化合物，其無需進一步純化即可使用。 或者’以2-曱基-3-硝基苯胺（1〇〇 g , 658 mmol)及乙酸 (2000 mL)填充裝備有機械攪拌器及熱電偶之4頸5 [夾套圓 底燒瓶。將溶液冷卻至14°C，且以一份添加之NaN02( 1 00 g ’ 1450 mmol)於水（25 0 mL)中之冷凍（約rc ;冰水浴）溶 液處理。經5 min將内部溫度自14。〇升高至28〇c且在此溫度 下維持5 min ’隨後逐漸冷卻至丨5它。將混合物攪拌24 h且 135371.doc -46· 200922549 接著在減壓下濃縮至約500 mL體積。在環境溫度下，將殘 餘物再懸浮於水（18〇0 mL)中歷時21 h。將所得橙色固體過 濾’以水（3x250 mL)洗滌且在真空烘箱中在7〇〇c下乾燥， 產生97.0 g亮橙色固體狀之標題化合物，其無需進一步純 化即可使用。 實例2B : 4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在0C下’以實例2A(1.33 g’ 1〇.〇 mrn〇i)處理於 n，n_ 二 曱基曱醯胺（5 mL)中之NaH(300 mg，12,5 mm〇1)。使反應 混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。接著以氣曱酸甲醋 (0.90 mL)處理混合物且在室溫下攪拌3 h。以水中止反應 且過遽’產生灰白色固體狀之標題化合物。 或者，向裝備有機械授拌器、熱電偶及加料漏斗之3頸2 L炎套燒瓶中填充實例2A(95.2 g ’ 7 1 6 mmol)及N，N-二甲基 曱醯胺（650 mL)。將深色溶液冷卻至1 且經由加料漏斗 添加DBU(96.0 g，788 mmol)以便内部溫度不超過15。〇。 將混合物冷卻回至1 〇°C後，經由加料漏斗添加氣曱酸甲酯 (108 g，1430 mmol)以便内部溫度不超過25°C。在10°C下 攪拌1 h後’添加1 〇%填酸二氫鉀水溶液（5〇〇 mL)且將混合 物攪拌1 5 h。過濾所得棕色固體且以1 〇%磷酸二氫钟水溶 液（2 X 1 5 0 mL)沖洗反應混合物容器。將清洗液添加至於過 濾器上之固體中。以10%磷酸二氫鉀水溶液（2x200 mL)及 水（2x200 mL)洗滌所得固體，接著在真空烘箱中在川工下 乾燥’產生122 g深褐色固體。將固體在乙酸異丙酯（2000 mL)中再懸浮2 h。將固體過濾，以新鮮乙酸異丙酯（2x250 135371.doc • 47- 200922549 mL)洗條且在真空烘箱中在7〇〇c下乾燥，產生淺棕色固體 狀之標題化合物（110 g，495 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。 實例2C: 4_胺基弓丨嗤-i-曱酸甲酷
在乙醇（20 mL)中組合實例2B(1.66 g，7.50 mmol)及10% Pd/C且將其暴露於氫氣（1個大氣壓）。將反應混合物在8〇〇c 下加熱20 min ’使其冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾。 蒸發；慮液，產生標題化合物（1.22 g，6.35 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+。 實例 2D : N-[(4/J)-6-氟-2,2-二 T 基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’-IH-吲唑-4-基膝 向100 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸N，N'-二琥拍醯酯（1.38 g，5_38 mmol)、a比咬（0.435 mL，5.38 mmol)及實例2C(983 mg ’ 5.12 mmol)。將棕色溶液在室溫 下攪拌30 min且以實例iD(1.〇〇 g，5 12 mm〇1)於乙腈（1〇 mL)中之溶液’接著以N，N_二異丙基乙胺（2 66 mL，15.4 mmol)處理。將反應擾拌1 h，接著傾入乙酸乙酯（2〇〇 mL) 中且以飽和NaHCO3(50 mL)及IN HC1(50 mL)洗滌。將溶 液乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。 將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（15 mL)及MeOH(15 mL) 中’產生黃色溶液。向該溶液中添加5 N NaOH(4.8 mL)且 將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。將反應混合物傾入 EtOAc(200 mL)中且以飽和碳酸氫鈉（5〇 mL)洗滌。將有機 部分乾燥（NazSO4)、過濾且濃縮。矽膠層析法（梯度溶離， 135371.doc •48- 200922549 0-1 0。/〇 MeOH/ CH2C12)純化提供白色非晶形固體狀之標題 化合物（1,10 g，3.11 mmol，83%)。NMR (300 MHz，
DMSOO δ 13.06-13.04 (br s，1H)，8.76 (s，1H)，8.08 (t J =1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.76
Hz，1H)，7.11-6.98 (m，3H)，6.81-6.76 (m，2H)，5.04-4 94 (m, 1H), 2.19 (dd, J — 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, y = 13 2 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) ° MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +39.2 (c 1.0, MeOH)。 實例 3 : N-[(4i?)-6-氟-2,2-二甲基 _3,4·二氩 _2H_ 咣烯·4_基卜 N，-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘_ι_基】脲 實例3A : 8-胺基-1，2,3,4-四氩萘_2_醇 將乙醇（1 L)添加至於授拌反應器中之胺基萘紛（1〇〇 g，610 mmol)、阮尼鎳（40 g，水濕）及氫氧化鈉（4 〇〇 g，8 mol%水性）。將反應器密封且以氫沖洗。將反應混合物在 85°C下攪拌13 h且隨後在100°C下再攪拌8 h。接著將混合 物經由矽藻土墊過濾。將所得溶液以Darco g_60(35 g)處 理且加熱至回流，歷時1 h，接著冷卻至環境溫度且再授 拌3 h。經由石夕藻土（350 g)過遽此混合物且以Et〇Ac(l .5 L) 洗滌該墊。在真空中移除溶劑且添加甲基第三丁趟（1 L)。 將此混合物在50°C下加熱1 5 min、在環境溫度下授拌1 h、 過濾，且在真空中移除溶劑》藉由矽膠層析（梯度溶離，2_ 30% MeOH/CH/l2)純化約一半所得粗固體，產生37 g淺棕 色固體狀之標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 6.96 (t, «/ - 7.6 Hz, 1Η)，6.55 (dd，《/ = ΐ〇·7，7.6 Hz, 2Η)， 135371.doc •49- 200922549 4.44-4.24 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H) 〇 實例3B : (25)-8-胺基-1，2,3,4-四氫萘_2-醇 將實例3A溶解於異丙醇中，加载KChiralpak IC對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下以32%異丙 _ 醇/己烷以20 mL/min之流率溶離。收集較前溶離峰（滯留時 : 間=I6 min)且蒸發溶劑，產生灰白色固體狀之標題化合物 (99.2% ee)。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H) +，181 f、 （M+NH4)+。 實例 3C : N-[(4/?)_6-氟-2,2-二甲基 _3,4_ 二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1_基]腺 向碳酸二（N-琥珀醯亞胺）醋（703 mg，2.75 mmol)於乙腈 (5 mL)中之懸浮液中添加溶解於乙腈（1() mL)及吡啶（0.222 mL，2.75 mmol)中之實例 3B(427 mg，2·62 mmol)。將反 應攪拌20 min，此時添加於乙腈（i〇 mL)及N，N-二異丙基乙 胺（1.37 mL，7.85 mmol)中之實例 ic(510.6 mg，2.62 () mmol)。將反應在環境溫度下授拌1 6 h。添加EtOAc(200 mL)且以水（2x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌反應混合物且 • 將其分溶。將有機部分乾燥（Na2S04)且過濾。在減壓下蒸 發溶劑且由溶液沈澱出白色沉固體。收集固體、將其以乙 醚濕磨且過濾。以乙醚、接著己烷沖洗固體且風乾，產生 米色粉末狀之標題化合物（737 mg，1.92 mmol，73%產 率）。NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 7.70 (d，>/ = 7.9 Hz， 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 135371.doc 50· 200922549 4.93 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98- 3.87 (m，1H)，2.91-2.63 (m，3H)，2.37 (dd，/= 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69 (dd, 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+； [a]23D = +38.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例4 : N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基·3,4·二氩-2H-咣烯-4-基卜 N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基 J脲 (''' 實例 4Α : (2/0-8-胺基-1，2,3,4-四氩萘-2-醇 將實例3Α溶解於異丙醇中，加載於chiralpak 1C對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下用32%異丙 醇/己烷以20 mL/min之流率溶離。收集較後溶離峰（滯留時 間=19 min)且蒸發溶劑’產生灰白色固體狀之標題化合物 (99.6% ee)。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+， 181 (M+NH4)+。 實例 4B : N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4- U 基】-N，-[(7及）-7-羥基-s，6,7,8-四氩萘-1-基】脲 根據實例3 C之程序，以實例4A取代實例3B製備標題化 合物。NMR (3〇〇 mHz，DMSO-c/6) δ 7.69 (d，·/= 7.9 Hz， 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.99- 4.88 (m，1H)，4.86 (d，j = 41 Hz，1H)，4 〇〇 3 88 (m， 1H)，2.90-2.64 (m，3H)，2 35 (dd，j = 16 5, 7 7 Hz，iH), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13-0, 11.1 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 135371.doc -51 - 200922549 3H)，1.27 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+; [a]23D = +34.6。（c 1.0, CH3OH)。 實例 5 : Ν-【(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲 在500 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸N，N'-二玻 ί白醯亞胺醋（1.38 g，5.38 mmol)、《» 比咬（0.43 5 mL， 5.38 mmol)及異啥琳-5-胺（0.738 g，5.12 mmol，Acros)， 產生棕色溶液。將反應在環境溫度下攪拌30 min。向該混 合物中添加於乙腈（10 mL)及N，N-二異丙基乙胺（2.66 mL， 154 mmol)中之實例1C(1.00 g，5·12 mmol)。將反應攪拌 90 min接著濃縮。將混合物以EtOAc(300 mL)稀釋且以飽 和NaHC03(100 mL)洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。藉 由矽膠層析法（梯度溶離，0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物’產生白色固體狀之標題化合物（1.12 g，3.07 mmol， 60%)。巾 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.29 (d，/ = 0.8 Hz， 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.4, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (dd, 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s} 3H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23D = +32.6 (c 0.65, CH3OH)。 實例6:1^-[(4及)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2，11-螺[咬烯-2，1，-環丁 135371.doc -52- 200922549 烧]-4-基]-Ν’-[(7Λ)-7-經基_5,6,7,8-四氩萘-1-基]腺 實例6A: 6_氟螺[咣烷_2，1，_環丁烷]_4_酮 根據實例1A之程序，使用氟_2_羥基苯基）乙酮且以 環丁酮取代丙-2-酮來製備標題化合物。MS (dci/Nh3) m/z 207 (M+H)+。 實例6B :(五)-6-氟螺[咣烷_2，1，·環丁烷卜4_酮〇_曱基肟 在500 mL圓底燒瓶中添加於吡啶（15〇 mL)中之實例 6A(19.4 g，94.9 mmol)及 〇_ 曱胲鹽酸鹽（8.53 mL，112 mmol)以得到黃色溶液。將反應混合物在環境溫度下授拌 54 h，濃縮，以EtOAc(lL)稀釋且以水（4〇〇 mL)洗滌。將有 機部分乾燥（NazS〇4)，過濾且濃縮。藉由石夕膠層析法（梯度 溶離，0-30% EtOAc/己烷）純化所得黃色殘餘物，產生淺 κ色固體狀之標題化合物（21.8 g，94.0 mmol，99%)。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+NH4)+。 實例6C : 6-氟螺[咣烷-2，1’·環丁烷卜4-胺 在含有7 Μ氨（150 mL)之EtOH中攪拌實例6B(21.8 g， 94.0 mmol)及阮尼鎮（5.49 g，水濕p將反應器密封且以氫 沖洗。將反應混合物在32°C下攪拌3 h，冷卻，以 EtOAc(25 0 mL)稀釋且經由石夕藻土塾（5〇 g)過渡。經由石夕膠 塞（50 g)過濾所得溶液且蒸發濾液，產生淺色油狀之標題 化合物（10_8 g，52.1 mmo 卜 56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例6D: (i〇-6-氟螺[咣烷-2，Γ-環丁烷]-4-胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel 〇d 5x;5〇 em，5% 135371.doc . 200922549 異丙醇/己烧+ 0.1¾二乙胺’ 23C.、100 mL/min)拆分實例 6C。收集兩個溶離峰之後者（滯留時間=26·〇 min)且蒸發 溶劑，產生灰白色固體狀（如上所述使用氫硼化鈉作為還 原劑來製備）之標題化合物（相對外消旋參考為99% 。 MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例6E : (i?)-6·氟螺[咣烷-2，Γ-環丁烷]-4-胺，（及)·2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1D之程序，以實例6D取代實例1C來製備標題 (- 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (Μ+Η)+。 實例6F : Ν-[(4及)-6-氟-3,3丨，4,4，-四氩-2丨Η-螺[咣烯-2,1，·環 丁烷]-4-基】-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例6Ε取代實例1D且以實例4Α 取代實例3Β來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz 1H), 4.86 (d, 7 = 4.1 (J Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H) + ; [cx]23d = +62.8。（c 1.0, CH3OH)。 實例7 : N-[(4及)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2，H-螺[咣烯-2，1，-環丁 烷]-4-基】甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.79 (s，1Η)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 135371.doc -54- 200922549 7.28 (d, /= 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J - 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; [a]D23 = +34.45 (c 0.50, CH3OH)。 實例 8 : N-[(4i?)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2Ή-螺[咣烯-2，1’-環丁 烷】-4-基]-N，-1H-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 13.03-13.01 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 2.45-2.06 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; [a]D23 = +24.1 (c 0.70, CH3OH)。 實例 9 : Ν-[(4Λ)-6-氟 _3,3，，4,4，·四氩·2，Η-螺[咬烯-2，1，-環丁 烷]-4-基】-Ν，·[(7*5)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.71 (d，/= 7_3
Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, 4.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H) + ; [a]23D =+68.4° (c 1.0, ch3oh)。 135371.doc •55· 200922549 實例 1〇 . N_[(4S)-6·氟·3,3，，4,4，-四氫·2，Η-螺[咣烯 _2，1，-環 丁院]-4-基】-N’-[(7S)-7-經基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]腺 實例10A : 氟螺[咣烷_21，_環丁烷】_4胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel 〇D 5x5〇 em，5% 異丙醇/己烧+ 〇.1%二乙胺’ 2rc、刚mL/min)拆分實例 6C。收集兩個溶離峰之前者（滞留時間=2〇9 “η)且蒸發 溶劑，產生灰白色固體狀（如上所述使用氫硼化鈉作為還 原劑來製備）之標題化合物（相對外消旋參考為99% ^)。 MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例 10B · Ν-[(45)-6·氟-3,3’，4,4，-四氩-2，H-螺[咣烯·2，1，_環 丁燒卜4-基】·Ν，-[(7α_7_經基_5,6,7,8_四氩萘小基]脲 根據實例3C之程序，以實例1〇Α取代實例⑴製備標題化 合物。hNMRQOOMHz’DMSOOSTJl (υ=7.4Ηζ， 1Η), 7.62 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d5 J= 7.0 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.87 (d> J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2-41-2.02 (m, 6H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M + H)+; [a]23D = _59 5。& i〇, CH3〇H)。 ’ 實例 11 : N-[(4S)H3,3，，4,4，-四氩-2，H-螺[咬烯-2，1，-環 丁烷】-4-基卜N，_[(7R)_7_羥基_5 6 7 8四氩萘j基]脲 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例1〇A 取代實例ID來製備標題化合物。NMR (300 MHz， DMS〇-£/6) δ 7·71 (d，/= 7.4 Hz，1H)，7.61 (s，1H)，7.06- 135371.doc -56- 200922549 6.95 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.74 (d5 J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m5 3H), 2.43-2.03 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [oc]23D = _63.〇〇 (c ι·〇, CH3OH)。 實例 12 : Ν-[(4Λ)-6·氟 _3,4-二氩-2H-咣烯-4-基卜Ν，-(1·甲 基-1Η-吲唑-4-基）脲 實例12Α: 6-氟咬貌_4-酮
根據實例1Α之程序，以三聚甲醛取代丙-2_酮來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 183 (Μ+ΝΗ4)+。 實例12Β : 氟咣烷_4-胺，（Ι〇-2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例ID所述之方法由實例12A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 168 (M+H)+。 實例 C N-[(4 及)_6_氟_3,4_ 二氩·2Η-«»克稀-4·基卜甲 基-1H-吲唑-4-基）躲 人根據實例1H之程序’以實例12B取代實彳_製備標題化 合物。】H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 8.63 (s，1H)，8 〇〇 (d, J = 0.9 Hz, 1Η), 7.70 (d> y = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 2H)，7.18-6.79 (m，5H)，5 〇i 4 88 (m，叫，a ’ 4H), 2.20-1 84 , (m， =-84 (m5 2H); MS (DCI/NH3) m/2 341 (M+H)+; D +37 O 0.15, MeOH)。 實例13 : N-丨 5-基脲 ）_6-氟_3,4_二氫·2Η_咣烯_4·基]渭、異喹啉_ 根據實例5之程序 135371.doc 以實例UB取代實例1(：製備標 題化 -57- 200922549 合物。H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.28 (s，1H)，8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6 〇 Hz> 1H^ 8 36 j = g.l Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.9 Hz，1H)，7.24-6.99 (m，3H)，6.85 (dd，/= 9.0, 4.9 Hz， 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.3，8.3, 3.0 Hz，1H)，2.28-1.96 (m，2H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+; [a]' = +29 〇 (c 〇 25 CH3〇h)。 實例 14 : Ν-[(4Λ)-6-氟_3,4_二氩_2H-咣烯-4-基]-N，-丨(7/0-7· 羥基_5,6,7,8-四氫萘基]脲 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例12B 取代實例1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.1, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = n.2, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 3H), 2.31 (dd, y = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-i.gl (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+； [a]23D = + 66.10 (c ι·〇, i:i DMSO:CH3OH)。 實例 15 : N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基卜Ν，·【(7幻_7_ 羥基-S，6,7,8-四氩萘-1·基】脲 根據實例3C之程序，以實例12Β取代實例iD製備桿題化 合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.74 (d ,〜。 J ~~ 8.0 Hz, 1H)，7.49 (s，1H)，7.13 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，7.1〇_6 % (m， 135371.doc -58- 200922549 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz 1H), 4.90-4.81 (m, 2H)5 4.26 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = ii.3> 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m 1H), 2,90-2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H)} 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, lH); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [a]23D = +62.0。（c 1.0， DMSO:CH3OH)。 實例 16 : N_[(4及)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯 _ 4-基】_N’-(1-甲基-1H-0引峻-4-基）膝 實例16A : 6,8-二氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1A之程序，以1-(3,5-二氟-2-經基苯基）乙酮取 代1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物。Ms (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。 實例 16B: (i?)-6,8-二氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺，羥基-2·苯基乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例1D所述之方法由實例16A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。 實例 16C : N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣 烯-4-基】甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例16Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8·80 (s，1Η)， 8.05 (d, = 0.9 Ηζ，1Η)，7.69 (dd, J = 7.5，0.8 Hz, 1Η)， 7.32-7.15 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, lH),5.06-4.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, 13.3, 6.2 135371.doc -59- 200922549
Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s5 3H); MS (DCI/NHs) m/z 387 (M+H)+; [a]23D = +19.3 (c 0.73, MeOH)。 實例 17 : Ν_[(4/?)·6,8-二氟-2,2-二甲基 _3,4_二氫 _2Η·咣烯-4-基】-Ν’-異喹啉-5-基脲 •根據實例5之程序’以實例16Β取代實例丨c製備標題化 合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9,29 (d，/= 0.8 Ηζ， 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, 8.1
Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H)，1.46 (s，3H)，1.33 (s，3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23D = +26.7 (c 0.70, CH3OH)。 實例 18 : N-[(4i?)-6,8-二氟·2,2·二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-Ν，-【（7Λ)-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 ' :t
“ 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例16B 取代實例1D來製備標題化合物。iH NMR (300 MHz， DMSO-J6) δ 7.71-7.61 (m, 2Η), 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93- 1-82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.68-1.51 135371.doc •60· 200922549 (m，1H)，1.43 (s，3H)，1.30 (s，3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23D = +39.4。（c 1.0, CH3OH)。 實例 19 : N-[(4l?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯 _ 4_基]-Ν，-[(7^_7_羥基_5,6,7,8_四氫萘小基]脲 根據實例3C之程序，以實例16B取代實例ID來製備標題 化合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.72-7.62 (m， 2H)，7.17 (ddd’ J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz，1H)，7.06-6.97 (m， 2H)> 6-9l (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), ί 5.02-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, !Η), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2-!9 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd，《/ = 13.2，11.3 Hz，1H)，1.67-1.52 (m，1H)，1.43 (s， 3H)’ 1.30 (s，3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23D = +42.8° (c i.o, CH3OH)。 實例 20 : N-[(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯_4_ 基]-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 i 實例2〇A : 8-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1 A之程序，以1 -(3-氟-2-經基苯基）乙酮取代ί _ (5-氟-2-羥基苯基）乙酮且使用丙-2-酮製備標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。 實例206:(/?)-8-氣-2,2-二甲基》»克烧-4-胺，（及)_2-經基_2-苯 基乙酸盥 根據實例1B、實例1C及實例1D所述之方法由實例2〇A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。 13537 丨.d〇c • 61 · 200922549 實例 20C : N-[(4jR)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基 Ι-Ν，-[(7Λ)-7-羥基 _5,6,7,8_四氫萘-1_基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例20Β 取代實例1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 4H), 6.87 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99- 3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.36 (dd, J= 16.6, 7.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.3，i〇 9 hz，1H)，1.67-1.51 (m，1H)，1.44 (s，3H)，1·31 (s，3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D = + 35.80 (c l.o, CH3〇H)。 實例 21 : Ν-[(4/?)·8-氟-2,2-二甲基二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-[(7S)-7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例20B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.69 (d，</ = 7.4 Hz, 1H)5 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 2H), 6.87 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, 7.3 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.3 4 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H) + ; [a]23D = +30.7° (c 1.0, CH3OH)。 135371.doc •62· 200922549 實例 22 : Ν-[(4Λ)-8·氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H_咣烯-4-基]-Ν’-異喹琳_5-基脲 根據實例5之程序，以實例20Β取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 9.29 (d，J = 0.9 Ηζ，1Η)，8.78 (s, 1Η)，8.56 (d，6.0 Ηζ，1Η)，8.32 (dd，J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.08-4.91 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H) + ; [cx]23d= +32.5 (c 0.63, CH3OH)。 實例 23 : N-[(4/J)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氩·2Η-咣烯-4- 基]-Ν’-異喹啉-5-基脲 實例23Α : 7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1Α之程序，以1 -(4-氟-2-羥基苯基）乙酮取代1 -(5-氟_2_羥基苯基）乙酮製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。 實例23B:(及)-7_氟_2,2_二甲基咣烷_4-胺，羥基·2-苯 基乙酸里 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例23Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (Μ+Η)+。 實例 23C · Ν-【(4/?)-7·氣 _2,2-二甲基-3,4-二氮-2Η-ρ克稀-4· 基】·Ν’·異喹啉-5·基脲 根據實例5之程序，以實例23Β取代實例1C來製備標題 135371.doc -63- 200922549 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-Α) δ 9.29 (s，1H)， 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), - 1.79 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (m, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [ot]23D= +28.5 (c f 0.82, CH3OH)。 實例 24 N-[(4R)-7-氟·2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）腺 根據實例1H之程序，以實例23B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.74 (s，1H)， 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), Ί.3,1-1.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), c ' 5.03-4.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, y = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS • (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D = +11 (c 0.61, CH3OH) 〇 實例 25 : N-【(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4· 基】-N，-(l-曱基-1H_吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序’以實例20B取代實例1D來製備標題 化合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 8.76 (s, 1H)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 135371.doc -64- 200922549 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D = +13 (c 0.67, CH3OH) ° 實例 26 : N-【(4i?)-2,2-二乙基-6-氣-3,4_ 二氨-2H-»7克稀-4_ 基】-N，-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例26A: 2,2-二乙基-6-氟咣烷-4-酮 在環境溫度下攪拌1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮（30.2 g，196 mmol)及 MeOH(3 00 mL)，且添加 3 -戊酮（41.6 mL，392 mmol)及》比洛。定（17.8 mL，216 mmol)。將混合物加熱至 60°C ’歷時62 h，此時LCMS分析展示完全轉化為產物。 將反應冷卻，濃縮至最小體積之MeOH且添加MTBE(300 mL)。以 2 N HC1(150 mL)、鹽水（60 mL)、2 N NaOH(150 mL)及鹽水（60 mL)洗滌有機物。使溶液通過矽膠塞（30 g)，以MTBE(150 mL)洗滌。濃縮濾液，得到淺棕色油狀 之標題化合物（38.8 g，175 mmol，89%)。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。 實例26B: 氟-2,2-二乙基咣烷_4_胺，（π卜2-羥基·2-苯 基乙酸鹽 根據實例1Β及實例ic所述之方法由實例26Α製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (Μ+Η)+。 實例 26C : N_[(4i?)-2,2-二乙基 _6_氟_3,4_二氩·2Η_咣烯 _4_ 基]-Ν，-（1-甲基-1Η-®弓丨峻_4_基）膝 135371.doc -65- 200922549 根據實例1H之程序’以實例26B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s，1H)， 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d，= 8.3 Hz，1H)，7.09 (dd，/ = 9.4，3 2 Hz， 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.77 (d，/ = 8.2 Hz，1H)，5.01-4.91 (m，1H)，4.01 (s, 3h), 2.19 • (dd, J — 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D = +9.2 (c 〇.61? f CH3OH)。 實例 27 . N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-p克締 _4_基卜n，_ 異喹啉-5-基脲 實例27A : 2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1A之程序，以1-(2-羥基苯基）乙蜩取代1-(5_氟_ 2-羥基苯基）乙酮且使用丙-2_酮來製備標題化合物。 (DCI/NH3) m/z 194 (M+NH4)+。 實例27B: W-2,2-二甲基咬烧_4_胺，（Λ)·2.經基_2苯基乙 U 酸鹽 根據實例IB、實例1C及實例1D所述之方法由實例"A製 • 備標題化合物。MS (APCI) m/z 178 (M+H)+。 ㈣ 27C: N__)_2,2_二甲基 _3，心二氣 _2h 異啥琳-5-基脲 ~N_ 化實_來製備標題 。物。H NMR (3〇〇 MHz，dmso·^ § 9 8.72 (s’ 1Η)，8.55 (d，j = 6 〇 Ηζ，1Η)，8 % (d，j ’ 135371,(j〇c • 66 - 200922549 1H)，7,94 (d，J= 6.1 Hz，1H)，7.76 (d，J= 8.1 Hz，1H), 7.63 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.88 (mj 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m，1H)，1.41 (s，3H)，！ 3〇 (s，3H)。MS (dci/NH3) m/z 348 (M+H)+; [a]23D = +34.1 (c 0.65, CH3OH)。 實例 28 : N-[(4/?)_2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-Ν’-異喹啉_5_基腺 根據實例5之程序，以實例26Β取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ 9·29 (d，= 0.8 Hz, 1Η), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52-1.77 (m, 5H), 0.85-0.94 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D =+34.1 (c 0.46, CH3OH)。 實例 29 : N-[(4/?)-7氟·2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’·1Η-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，以實例23Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 13.02 (br s，1Η)， 8·71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7-32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, iH), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 135371.doc -67- 200922549 5.03-4.93 (m，1H)，2.20 (dd，/ = 13.3，6.1 Hz，1H)，1.78 (dd，厂 13,2，1〇,8 Hz，1H)，1.42 (s，3H)，1.31 (s，3H); MS (DCI/NHs) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +34.7 (c 1.0, CH3OH) 〇 實例 30 · Ν-[(4Λ)-7-氟-2,2-二甲基-3,4_ 二氫 _2H_咬烯·4_ 基]-Ν’-[(7Λ)-7-經基_5,6,7,8_四氩萘4基]脲 根據實例3C之程序，以實例4八取代實例3Β且以實例23Β 取代實例ID來製備標題化合物。(3〇〇 mHz， DMSO-c/e) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-
7.25 (m, 1H), 7,01 (t，/ = 7,8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23〇 = + 20.20 (c 1.0, CH3OH)。 實例 31 : N-[(4/?)-7-氟·2,2·二甲基-3,4-二氩·2Η-咣烯-4-基]-Ν’-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1·基]脲 根據實例3C之程序，以實例23Β取代實例1D製備標題化 合物。】H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.70 (d，/ = 7.5 Ηζ，
1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J 135371.doc • 68· 200922549 •3’7.5Hz，lH)，2.15(dd,J=13.2，6.1Hz，lH)，i.93_ 182 (m，1Ή), L70 (dd，/= 13.4，10.9 Hz, 1H)，1.65-1.51 (m’ 1H)，1,40 (s，3H)，1.28 (s，3H); MS (ESI) m/z 385 (Μ+Η)+· Γίνΐ23 7，叫 D = +26.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例 32 . N](4/f)_8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咬稀·4_ 基】-Ν’-1Η-吲唑_4_基脲 根據實例2D之程序，以實例2〇Β取代實例1D來製備標題 化口 物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-g?6) δ 13.02 (br s，1H)， 8.74 (s，1Η)，8.08 (s，1Η)，7.67 (d，7.5 Hz, 1Η)，7.23 (t, J - 7·9 Hz，1H)，7.14 (d，= 7.4 Hz，1H)，7.11-7.07 (m， 2H), 6.88 (td, J = 8.0> 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, lH), 1.84 (dd, «7 = 13.3, 1〇 9 Hz，ih)，1.46 (s，3H)，1.3 3 〇, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +28.7° (c 〇.32) ch3oh)。 ’ 實例33 : Ν-【(4/?)·2,2-二甲基_7-(三氟甲基）_3,4_二氫-2H_咣 烯-4-基】·Ν，·（1-甲基-1H-吲唑-4-基）腺 實例33Α : 2,2-二甲基(三氟曱基）咣烷_4_酮 將2-經基-4-(三氟甲基）苯甲酸（ι〇·〇 g，48.5 mmol)及 THF(100 mL)之溶液冷卻至<5°C(内部溫度）且添加曱基鋰 (95 mL於Et20中之1.6 Μ溶液，152 mmol)，保持内部溫度 S20°C (減緩添加，曱烧產生）。添加甲基鐘後，使溶液升溫 至環境溫度且搜拌1 h。接著，將溶液再冷卻至1 〇 且以 EtOAc(100 mL)及2 N HC1(100 mL)謹慎處理。將反應混合 135371.doc -69- 200922549 物進一步以EtOAc(l 00 mL)稀釋，接著以水（1 〇〇 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌。將有機物部分乾燥（Na2s〇4)，過濾且濃縮 以得到1-(2-羥基-4-(三氟甲基）苯基）乙酮（1 〇.3 g)，其無需 進一步純化即可使用。 將以上粗1-[2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]乙酮（9.90 g，48.5 mmol)溶解於甲醇（1〇〇 mL)及丙酮（3.56 mL，48.5 mmol)中 且添加吡咯啶（8.02 mL，97.0 mmol)。將反應在環境溫度 下攪拌14 h ; LCMS展示反應完成。濃縮反應混合物且以 EtOAc(300 mL)稀釋，接著以水（1〇〇 mL)、2 N HCl(2xl00 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2xlOO mL)、水（50 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌。將有機部分乾燥（Na2S04)、過濾、濃縮且 藉由矽膠層析法（梯度溶離，0-20% EtOAc/己烷）純化殘餘 物以得到白色固體狀之標題化合物（8.93 g，36.6 mmol， 75%)。MS (ESI) m/z 245 (M+H)+。 實例33B : (Ι?)-7·(三氟甲基）-2,2-二甲基咣烷-4·胺，（Λ)_2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例33Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 246 (Μ+Η)+。 實例 33C : Ν-[(4/?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫 _2Η_ 咣烯-4-基】-N，-(l-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例33Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.81 (s，ιη)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 3 Hz 135371.doc -70· 200922549 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.23 (dd, /= 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.42 (s5 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a]23D = +16° (c 0.78, CH3OH)。 實例 34 : N-[(4/?)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫_211-咣 烯-4-基】-Ν’-異喹啉_5_基脲
根據實例5之程序，以實例33Β取代實例1 C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.29 (d，*/ = 〇·8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, / = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J= 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23D = +26.8° (c 0.50, CH3OH) 〇 實例 35 : N-【(4/?)-6·氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-Ν’-(3·甲基異喹啉_5_基）脲 實例35Α : 3-甲基-5_硝基異喹啉 向3 -甲基異啥琳（3.00 g，20.9 mmol)於濃硫酸（35 mL)中 之〇°C溶液中分4份添加固體硝酸鉀（2.33 g，23.0 mmol)。 將混合物在0°C下攪拌2 h，接著以冰稀釋。以50%水性 NaOH鹼化此混合物（pH 1〇)，以CH2C12(60 mL)萃取其。將 135371.doc -71- 200922549 有機相以鹽水（25 mL)洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且在真空 中移除揮發物。以1:1 EtOAc-己烷濕磨所得固體，將其過 濾且風乾，產生黃色固體狀之標題化合物（1.60，878 mmol，42%) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.30 (s，ιΗ) 8.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = g.l
Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 189 (M+H)+。 實例3δΒ : 3-曱基異喹啉-5-胺 向實例 35A(1.60 g，8.82 mmol)於乙醇（45 mL)及 THF(45 mL)中之溶液中添加10% Pd/C( 100 mg)。將該溶液在環境 溫度下在1個大氣壓之氫氣下氫化16 h。經由石夕藻土塞過 濾混合物且在真空中蒸發揮發物。以1:1 CH2C12-己烷濕磨 所得固體且將其風乾’產生淺綠色固體狀之標題化合物 (1.31 g，8.29 mmol ’ 94%產率）。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.00 (s, 1Η), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 159 (M+H)+。 實例 35C : Ν-【(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4- 基】-N'-(3-甲基異喹啉_5_基）腺 根據實例5之程序，以實例35B取代5-胺基異喹啉來製備 標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO_c/6) δ 9.19 1H)， 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，7.53 (t，j = 7·9 hz，1H)，7.12 (dd，= 9.5，3.0 Hz， 135371.doc -72· 200922549 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。 實例 36 : N -[(4/^)-2,2 -二甲基-3,4 -二氮-2H-P克稀-4-基】-N1-[(7及)-7-羥基-5,6,7,8·四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例27Β 取代實例ID來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, y = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J =16.5, 7.7 Ηζ,ΙΗ), 2.15 (dd, /= 613.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [a]23D +28.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例 37 : N-[(4/?)-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯 _4-基]-N，-輕基 _5,6,7,8-四氮茶-1-基]腺 根據實例3C之程序，以實例27B取代實例ID來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-c/6) δ 7.72 (d, / = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J =7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 135371.doc -73· 200922549 2H)’ 6·73 (dd，8.2, 1.2 Hz，2H)，5.01-4.89 (m，1H)，4.85 (d, J ~ 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2·35 ㈣’ J = 16·4, 7.7 Hz，1H), 2.15 (dd，J = 13.2, 6.2 Hz, 1H)’ 1.92-1.82 (m，1H)，169 (dd，j = 131，1〇 9 Hz，m)， ^64'1’52 (m，1H)，139 (s，3H)，1.27 (s，3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H) ； [a]23D +33.5° (c 1.0, CH3OH) ° 實例 38 · Ν·[(4Λ)_6•氟 _2,2 二甲基·3,4.二氩 _2H 咬稀 _4_ 基】-N’-異喹啉基脲 根據實例5之程序，以8-胺基異喹啉（Combi-Blocks)取代 5-胺基異啥琳來製備標題化合物。1h nmr (3〇〇 MHz, DMSO-^6) δ 9.52 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.7 Hz, 1H)，8.18 (dd，J = 7.6, 0.8 Hz，1H), 7,80 (d，·/ = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.41 (S} 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/e 366 (M+H)+。 實例39 : N-[(4i〇-2,2-二甲基-7-(三軋甲氧基）_3,4-二氩-2H-p克稀-4-基]-曱基-1H-B弓丨咕-4-基）腺 實例39A : 2,2_二曱基_7_(三氟甲氧基）Ρ克烧_4_酮 將伊頓試劑（225 mL)加熱至70°C且添加3-曱基丁 -2-稀酸 (28.1 g ’ 281 mmol)及 3-(三氟甲氧基）苯酚（25.0 g，140 mmol)。30 min後’再添加3-甲基丁 .2-稀酸（1當量，14 g) 135371.doc -74- 200922549
且持續加熱。30 min後，再添加伊頓試劑（15〇 mL)且持續 加熱35 min。冷卻深色溶液且將其傾入冰中。以玢2〇(3〇〇 mL)萃取水性懸浮液且以水（75 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌有 機部分。將有機部分乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮且藉由矽 膠層析法（梯度溶離，〇_20% EtOAc/己烷）純化，產生白色 固體狀之標題化合物（11.7 g，45 〇 mmol，32%)。MS (ESI) m/z 261 (M+H)+ » 實例39B :(及)-7_(三氟甲氧基）_2,2_二甲基咣烧_4_胺，（Λ)_ 2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例39Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 262 (Μ+Η)+。 實例39C : Ν_[(4Ι〇-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H·咬烯·4-基】·Ν，·(1_甲基_1H•吲唑_4·基）膝 根據實例1H之程序，以實例39B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.75 (s，1H)， 8.04 (d，= 〇 9 Ηζ，1Η)，7.70 (dd，= 7.5，0.8 Ηζ，1Η)， 7·43 (dd, j = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7-17 (dt, j = 8t4) 0.8 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J= 8.5, 2.5, 1.2 Hz> 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1<43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+; [a]23D +6.2。（c 0.53, CH3OH)。 實例40 : ν-[(4/〇·2,2-二甲基·7_(三氟甲氧基）-3,4-二氩· 2H-咣烯-4-基]-N，_異喹啉-5-基脲 135371.doc -75· 200922549 根據實例5之程序，以實例39B取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 9.29 (d, ·/ = 〇·8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 2.22 (dd, J = π.3} 6.1 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [a]23D +7 5。（c 〇 45, Ch3〇h)。 實例41 : N-【(4j?)_2,2_二甲基·7_(三氟甲基）_3,4_二氩_2H咣 稀-4_基】-]\’-111-*»5丨蜂-4-基膝 根據實例2D之程序，以實例33B取代實例ID來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO〇 δ 13.02 (br s，1H)， 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz，1H)，7·07 (d，《/= ι·8 Hz, 1H), 6.81 (d，8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.90-Ul (m，1H)，1_44 〇, 3H), 1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [a]23D +21.4。（c 0.30, CH3OH)。 實例42 : N-[(4及)_2,2-二甲基-8·(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]-N’-(l-曱基_1Η_β弓丨唑·4基）脲 實例42Α: 1-(甲氧基甲氧基）_2 (三氟甲基）苯 將2-(三氟甲基）苯酚（12.0 g，74.0 mmol)於二氯甲烷（49 135371.doc -76· 200922549 mL)中之溶液冷卻至5°C，且逐滴添加N，N-二異丙基乙胺 (25.9 mL，148 mmol)及甲氧基甲基氯（8.43 mL，111 mmol) ’保持内部溫度$15°C。在環境溫度下攪拌15 min 後，以MTBE(250 mL)稀釋反應混合物且以2 N HC1(2><50 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2x30 mL)、水（30 mL)及鹽水 (3 0 mL)洗務。將有機部分乾燥（Na2S04)，過渡且濃縮，產 生標題化合物（14.1 g，68.4 mmol，92%)，其無需進一步 純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。 實例42B : 2-羥基-3-(三氟甲基）苯曱酸 將實例 42A(14.1 g，68.4 mmol)於 THF(68 mL)中之溶液 冷卻至-20°C且緩慢添加正丁基鋰（30.1 mL於己烷中之2.5 Μ溶液，75.0 mmol) ’保持溫度在〇°c。在-5至5°C下70 min 後’將反應混合物冷卻至-20°C且經由棕色漿料鼓入c〇2氣 體’保持溫度$-10 °c。反應由棕色聚料變成深紫色溶液變 成黃色溶液。10 min後，將反應混合物進一步冷卻至_2〇。〇 且以2 N HC1(68 mL，140 mmol)處理。為促進反應混合 物’再添加濃HC1(17 mL，總計5當量4M HC1)。30 min 後，添加 MTBE(70 mL)，且以2 N NaOH(70 mL)及水（70 mL)萃取有機部分。以2 N HC1(98 mL)酸化水層且以二氯 曱烧（2\14〇1^)萃取其。將有機部分乾燥^&2804)，過濾 且濃縮，產生黃色固體狀之標題化合物（148 g，718 mmol ’ 99%)，其無需進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。 實例42C: 1-(2-羥基-3-(三氟甲基）苯基）乙酮 135371.doc •77- 200922549 將實例 42Β(14·1 g，68·4 mmol)於 THF(70 mL)中之溶液 冷卻至5°C且添加甲基鋰（133 mL於Et20中之1.6M溶液， 212 mmol) ’保持溫度仝⑼^ (減緩添加，曱烷產生）。移除 冷卻水浴且1 0 min後，藉由LCMS證實反應混合物完成。 將反應冷卻至l〇°C且添加EtOAc(140 mL)及2 N HC1(140 mL)。分溶各層且以水（7〇 mL)及鹽水（28 mL)洗滌有機部 分。將有機部分乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到橙色油 狀之標題化合物（14.0 g，68.6 mmol，99%)，其無需進一 步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+NH4)+。 實例42D : 2,2-二甲基-8-(三氟甲基）咣烷-4-酮 在環境溫度下將粗實例42C( 13.9 g，68.4 mmol)、甲醇 (140 mL)、2-丙酮（10.1 mL，13 7 mmol)及 °比 11 各。定（6.22 ml，75.0 mmol)之溶液攪拌 16 h。添加 EtOAc(430 mL)且以 水（140 mL)、2 N HCl(2x70 mL)、水（70 mL)、2 N NaOH(2x70 mL)、水（70 mL)及鹽水（30 mL)洗滌溶液。將 有機部分乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯 度溶離，0-25% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以得到灰白 色固體狀之標題化合物（9.04 g，37.0 mmol，5 4%總產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+。 實例42E : (/?)-8-(三氟甲基）-2,2-二甲基咣烷-4-胺， 羥基-2-苯基乙酸盥 根據實例1B、實例1C及實例1D中所述之方法由實例42D 製備標題化合物。MS (DCI/NH3 + ) m/z 246 (M+H)+。 實例 42F : Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基·8·(三氟曱基）-3,4-二氩-2H- 135371.doc •78- 200922549 基]-Ν’-(ι_甲基_1Η_β引唑_4基）腺 合I據實：之程序’以實例_代㈣ NMR (3〇〇 mHz, DMSO-^6) δ ppm 8>?9 8.05 (d j = n Λ (s，1H), ' °-9 Hz, 1H), 7.69 (dd5 J = 7.5, 〇.7 Hz IH) •59'7-63 (m, 1H), 7.51 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d j= 7 7 -), ,〇6 (t, ,7 H2j 1H)；6 79 Hz，1H), 5.11-5.01 (m，1H)，4.G1 (s，3H)，2 25
(dd’ 13.3, 6.3 Hz，1H)，1.90 (dd，/= 13.3, 10.8 Hz 1H) 1 4 4( τ 了 / ’ .2 (S，3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a] D +14。（c 0.68, CH3OH)。 實例43 N-[(4及)_2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4_二氣克 烯-4·基】-Ν’-異喹啉-8_基脲 根據實例5之程序，以實例33Β取代實例1C且以8-胺基異 唾淋取代異喹啉胺來製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 9.52 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.7, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (t，J = 7 9 Hz, ih)，7.64-7,55 (m，2H)，7.29-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d, 7= 8.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.45 (s5 3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+。 實例44 : 1^-【(4及)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-211-咣 烯-心基】-1^、異喹琳-5-基脲 根據實例5之程序，以實例42E取代實例1C製備標題化 合物。’H NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 δ 9.31 (s，1H)，8.75 135371.doc -79- 200922549 (s 1H) g c ’ ’ ·56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), . ’ "6·1 Hz, 1H), 7.78 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m，2H)，7 5? rrl r (d，J = 7 8 Hz，1H)，7.06 (t，= 8.3 Hz，2H)， 5.13-5.03 i ττΛ ^ vm, ih), 2.27 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.00-•(瓜’ 1H)，“4 (s，3H)，1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H) ; [a]23D +23.8。〇 G.65, CH3OH)。 實例45 . Ν·[(4及)_2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H_咬 烯·4-基]_ΝΜΗ_η5丨唾_4_基脲 根據實例2D之程序，以實例42E取代實例1D來製備標題 化 口 物 ° H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-c/6) δ 13.02 (br s，1Ή)， 8'77 (S, 1H)s 8·09 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 7.5 Hz, 1H), 7.63- 7.59 (m, 1H), 7.51 (d5 J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 2.26 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10-9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [a]23D +13.8。（c 0.45, CH3OH)。 實例 46 : N-[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】_Ν’-(1·甲基_1H-吲唑-4-基）脲 實例46A· 2,2-二乙基-7-氣咬烧-4-明 根據實例26A之程序，以ι·(4·氟-2-羥基苯基）乙酮取代 1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物。MS (ESI) m/z 240 (M+NH4)+。 實例46B: (i?)-2,2·二乙基-7-氟咣烷-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例46A製備標題 135371.doc -80- 200922549 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。 實例 46C _ 二 6 基-7-氟-3,4_ 二氫-2H-p克締-4_ 基】-n，-(i_甲基服 根據實例1H之程序，以實例46B取代實例1〇來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ 8.73 (s，1H)， 8.04 (d，/ = 0.9 Ηζ，1Η)，7.70 (dd，·/ = 7.5，0·7 Ηζ，1Η)， 7-37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 5H), 0.99- 0.86 (m，6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [〇t]23D +1.0。 (c 0.58, CH3OH)。 實例 47 : N-[(4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）_3,4_二氫 _2H-咣 烯基]-N、[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8·四氫萘小基】腺 根據實例3C之程序’以實例4A取代實例3B且以實例42£ 取代實例ID來製備標題化合物。iH NMR MHz， DMSO-c?6) δ 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, /= 7.4 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H) 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H) + ; [a]23D +28.2。（c j 〇, CH3OH)。 實例 48 : N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-襄-3,4-二氫-211-«»克稀 135371.doc • 81 - 200922549 基]-N、異喹啉基脲
根據實例5之程序，以實例46b取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSOd6) δ 9.28 (d，= 0.8 Ηζ» 1Η), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1-79-1.54 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +8.8。（c 0.25, CH3OH)。 實例 49 : N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）·3,4-二氩·2Η-咣 烯甲基-1Η-吲唑_4_基）脲 實例49Α : 2,2-二乙基-7-(三氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例26A之程序，以1-[2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]乙 酮（如實例33 A中所述來製備）取代1 -(5-氟-2·•羥基笨基）乙嗣 製備標題化合物。MS (ESI) m/z 273 (M+H)+。 實例49B :(及)-2,2·二乙基-7-(三氟甲基）咣烷冰胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例49Α製備桿題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (Μ+Η)+。 實例 49C : Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）_3,4-_ 一1 風 _2Η- 咣烯-4-基】_Ν’_(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例49Β取代實例1D製備^ s 合物。NMR (300 MHz, DMSO-g?6) δ 8.80 1Τ 、，叫，8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7 ., ’.54 (d，j = 135371.doc -82 - 200922549 8.1 Hz’ 1Η)’ 7·29 (d，J = 8」Hz，⑴)，7 27 7 22 (叫 lH)， 7.18 (d，> 8.3 Hz，1H)，7.〇8 (d，j =】8 Hz，m)，6 8〇 ⑷ 7 U Hz，1H)，5.09-4.99 (m，1H)，4.〇i (s，3h)，2.28_2.i9 (m，1H)，1.85-1.53 (m，5H)，〇.96_〇 87 (m，6H); MS (dci/NH3) m/z 447 (M+H)+;[a]23D+8.6。㈣·57，CH3〇h)。 實例5〇 : N·[(卿2,2-二乙基{氣_3,4_二氩·2h咬稀_4_ 基】-Ν’-(1-甲基·1Η-吲唑·4-基）服 實例5〇Α : 2,2-二已基-8·氟咣烷_4_網
根據實例26Α之程序，以1-(3-1-2-羥基苯基）乙酮取代 1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物 。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。 實例50B. (Λ)-2,2-二乙基氟咬烧_4_坡 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例5〇A製備標題 化合物。MS (DCI/NH3 + ) m/z 224 (Μ+Η) + · 實例 50C : Ν-[(4Ι?)-2,2_二乙基 氟 _3,4-二氫-2Η-咣烯-4· 基]-N’-(l-曱基-1Η-0引嗤-4-基）腺 根據實例1Η之程序，以實例5〇β取代實例id來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.75 (s，1Η)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 6H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +7.2° (c 0.57, CH3OH)。 135371.doc 83- 200922549 實例51 · N-[(4i?)-2,2-二乙基-7_(三乾甲基)_3,4-二氮如味 烯-4-基卜N，-異喹啉_5_基脲 根據實例5之程序，以實例49B取代實例^來製備標題 化 5 物 H NMR (300 MHz，DMSO-〇f6) δ 9.29 (d，= 0.6
Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, 7= 11.8, 4.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.24 (dd, / = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+; [a]23D +24.3° (c 0.14, CH3OH)。 實例 52 : N-[(4/?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν，-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例50Β 取代實例1D來製備標題化合物。4 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-i/6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 6.86 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, 7= 7.4 Hz, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-. 3.87 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [ot]23D +22.10 (c 1.0, CH3OH)。 實例 53 : N-[(4i?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氩-2H-咣 烯_4·基]-N，-[(7及）-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 135371.doc •84· 200922549 根據實例3C之鞀广
低序，以實例4A取代實例3B且以實例33B 取代實例1D來塑彳A 衣爾標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-^) δ 7 69 να, ./= 7 9 Hz, 1Η), 7.63 (s, 1Η), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7 0/1 Λ24 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m，3H)，6.74 (d / 一 、，J — 7.5 Hz，1H)，5.08-4.95 (m，1H)，4.87 (d, J = 4.1 Hz im , 5 Lti), 4.00-3.86 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J — c ~ 7.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H)’ i’93.1.83 (m，叫，1.77 (dd，= 13.0，11.5 Hz, 1H)，
^67-1’51 (m’ 1H)，143 (s，3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H) ; [a]23〇 +34.8。〇 1,0, CH3OH)。 實例 54 . N-[(4/?)-2,2-二乙基 _6·氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基Ι-Ν’-[(7Λ)-7-羥基·5,6,7,8_四氫萘_1_基】脲 根據實例3C之程序，以實例4a取代實例3Β且以實例26Β 取代實例1D來製備標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s，1H)，7.08-6.94 (m，4H)，6.83-6.70 (m，2H)，4.96-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 6H), 0.88 (dt, J= 11.9, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H) + ; [a]23〇 +26.4° (c 1.0, CH3OH); MS (DCI/NH3) m/z 394(M+H)+; [a]23D +8.8° 〇 0.25, CH3OH)。 實例55 : Ν-【(4Λ)-2,2·二乙基-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫· 2H-1*克稀-4-基】-N’-(l -甲基-1Η-β弓丨嗅·4_基）膝 -85 - 135371.doc 200922549 實例SSA: W甲氧基甲氣基)_2_(三氟甲氧基）苯 柯據實例42A之程序，以2_(三氟甲氧基）苯紛取代2_(三 氣曱基）苯私來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。 實例S5B : 2-羥基_3_(三氟甲氧基）苯甲酸 根據實例42B之程序，以實例55A取代實例42A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/Z 223 (M+H)+。 實例55C: 1·(2-經基_3_(三氧甲氧基）苯基）乙酮 根據實例42C之程序，以實例55B取代實例42B來製備標 喊化合物。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M十NH4)+。 實例55D . 2,2_二乙基_8_(三氟甲氧基）p克烷_4酮 根據實例42D之程序’以實例ye取代實例42c且以3-戊 睏取代2-丙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 306 (M+NH4)、 實例55E : (i?)-8-(三氟甲基）_2,2-二甲基咣烷-4-胺，（及)-2-羥基-2-苯基乙睃鹽 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例55D製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 實例55F : N-[(4/〇-2,2-二乙基_8_(三氟甲氧基）·3,4_二氫_ 2Η-咣烯-4-基]曱基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例55Ε取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s, 1Η), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 135371.doc •86- 200922549
Hz, 1H)，7.18 (d，j = 8 3 Hz，1H)，6.97 (t, / = 7·9 Hz，1H)， 6.80 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 0.96- 0.87 (m，6H); MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+。 實例 56 · Ν·【(4Λ)-2,2-二乙基 _6-氟·3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】甲基異喹啉_5_基）脲 根據實例5之程序，以實例35B取代異喹啉-5-胺且以實 例26B取代實例1C來製備標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz， DMSO-A) δ 9.19 (s，iH)，8.64 (s，1H)，8.27 (dd，J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz 1H), 7.12 (dd, J= 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.66 (s, 3H) 2.30-2.15 (m，1H)，1.78-1.50 (m，5H)，0.96-0,77 (m，6H). MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+。 實例 57 : N-[(4i〇-2,2-二乙基-8-氟 _3,4-二氫 _2Ϊ^克歸 * 基]異喹啉-S_基脲
根據實例5之程序’以實例5〇B取代實例丨c來製備f θ 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ Q 98 γ } ° (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7 7 ’
Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, y = 8 , M， 1 Hz，1H)， 7.63 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7<02 (d Hz，1H)，6.89 (td，/ = 7.9, 5.0 Hz，1H)，5.07.4 98 (m . 2.24 (dd, J= 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.84-1.53 ?
Vm, iH), 〇 96_ 0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+ 135371.doc -87 - 200922549 + 27.9° (c 0·5 1，CH3OH)。 實例 58 : N-[(4i?)-2,2-二 6 基-6·氟-3,4-二氫·2Η-咣烯-4-基]·Ν’-1Η·吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，使用實例2C且以實例26Β取代實例 1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO-rf6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 2.19 (dd, 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+; [a]23D +31.6。（c 0.76, CH3OH)。 實例59 : N_(l-甲基-1H-吲唑-4-基）-Ν’-[(4/〇-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲 實例59A : 8-(三氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例42D之程序，以三聚甲醛取代2-丙酮製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+NH4)+。 實例59B : (/?)-8-(三氟甲基）咣烷-4-胺，（Ι?)·2-羥基-2-苯基 乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D中所述之方法由實例59Α 製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 218 (Μ+Η)+。 實例 S9C : Ν-(1-甲基·1Η_ 吲唑-4-基）-Ν，-[(4/?)-8-(三氣甲 基）-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]脲 根據實例1Η之程序，以實例59Β取代實例1D來製備標題 化合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.61 (s，1Η) 8·〇〇 (s, 1Η), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = ?>5 Hz 135371.doc -88· 200922549 1Η), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+;· [a]23D +82.2。（c 0.55, MeOH)。 實例 60 : N-[(4/〇-2,2-二乙基 _6,8-二氟-3,4-二氫-2H-咣稀-4-基】-N’-(l_甲基-1H-吲唑_4-基）脲 實例60A: 2,2-二乙基-6,8-二氟ι»克烧嗣 根據實例26Α之程序，以ΐ-(3,5-二氟-2-羥基苯基）乙酮取 代1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+。 實例60B : (Λ)-2,2-二乙基-6,8_二氟p克炫-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例6〇A製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+。 實例 60C : N-[(4i?)-2,2-二乙基·6,8-二氟 _3,4-二氫-2H-咬 烯-4·基]-Ν’-(1·甲基-1H-吲唑-4·基）脲 根據實例1Η之程序，以實例60Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8.79 (s，1Η)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.37-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90-1.49 (m, 5H), 0.90 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; [a]23D + 140 〇 0.58, CH3OH)。 135371.doc -89- 200922549 200922549 一氣-2H-咬稀-4- 實例 6i : ]^_[(4/?)_6_氟_2,2_二丙基 3,4 基]甲基嗤_4_基）腺 實例61A : 2,2-二丙基-8-氟咬烧·4-酮 根據實例26Α之程序，以4_庚明取代3_戊_來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (Μ+ΝΗ4)+。 實例61Β :(及)-6-氟-2,2-二丙基咣烷_4-胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例6以製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (Μ+Η)+。 實例 61C · ν·[(4/?)_6·氣 _2,2-二丙基·3,4·二氫 _2Η_咬稀 _4_ 基]·ν’-(ι -甲基·1H_m4_ 基）脲 根據實例1H之程序，以實例61B取代實例⑴來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.74 (s，1H)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J 7.7 Hz，1H)，7.09-6.96 (m，3H)，6.81-6.74 (m, 2H)， 4-99-4.90 (m, iH), 4.01 (Sj 3H), 2.18 (άά, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H)’ 1·78-1·2ό (m，9H)，0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/：NH3) m/Z 425 (M+H) ; [a]23D +15。（c 0.62, CH3OH)。 實例 62 : N-[(4斗2,2-二乙基 _8_ 氣 _3,4_ 二氩 _2Hj克烯 _4_ 基]·Ν·-(3-甲基異喹啉_s_基）脲 根據實例5之程序’以實例35]5取代異喹啉_5_胺且以實 例5〇B取代實例lc來製備標題化合物。nmr (3〇〇 MHz, DMS〇〇 δ 9.18 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.29 (dd，7.7, 11 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 713 (dd, J = 20·6» 9-4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13537I.doc -90- 200922549 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H) 2 以， Λ 人65 (s, 3H)， 2.24 (dd, 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.53
Vm，5H)，〇.98- 0.81 (m，6H); MS (ESI) m/z 408 (M+H)+。 實例 63 : N-1H-吲唑-4-基-N’-[(4i〇-8-(三氡甲基）·3 4 2H-咣烯_4-基]脲 根據實例2D之程序，以實例59B取代實例1〇製備押題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 13 〇1 卜 1TT、 vs, 1H), 8.58 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.67 (d，7.3 Hz, 1H)，7.62 (d J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, iH) 7.13-7.03 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H) 4.35-4.21 (m, 1H), 2.32-1.97 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; [a]23D +83.3。（c 0.61，MeOH)。 實例64 : N-異喹啉·5_*_Ν，-丨(42〇·8_(三氟甲基）_3,4二氫_ 2H-咬烯-4-基]腺 根據實例5之程序，以實例59B取代實例1(：來製備標題 化合物 ° NMR (3〇〇 MHz，DMSOO δ 9.28 (s，1H)， 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6il Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (app t, / = 7.7 Hz, 1H), 5.10-4.9! (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.38-4-22 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; [a]23D +78.9。（c 0.55, 1:1 CH2Cl2-MeOH)。 實例65 : 氟_22•雙（氟甲基）咣烷_4基】_3-(3_曱基 異喹啉-5-基）脲 135371.doc -91 - 200922549 實例65A: 6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_酮 根據實例1A之程序，使用羥基苯基）乙酮且以 1，3-一氟丙-2-酮取代丙_2_酮來製備標題化合物。Ms (dcj) m/z 248 (M+NH4)+ 〇 實例65B: 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4-醇 根據實例1B之程序，以實例65A取代實例丨八來製備標題 化合物。 MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。 實例65C: 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4-胺 將實例 65B(2.60 g，11.2 mmol)於 THF(52 mL)中之溶液 冷卻至<5°C。向此溶液中添加丨，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一 _ 7-烯（2.51 mL，16_8 mmol)，接著添加二苯基磷醯基疊氮 化物（3，14 mL，14.6 mmol)，保持溫度$5。〇(無放熱）。在 S5°C下2 h後’使反應升溫至環境溫度且攪拌14 h，此時 LCMS指示反應完成。將反應以MtbE(70 mL)稀釋，以2 N NaOH(30 mL)、鹽水、2 N HC1(30 mL)及鹽水（25 mL)洗 # 滌。將有機部分乾燥（NhSCU)且濃縮。藉由矽膠層析法（刹 度溶離，0%-20% EtOAc/己烧）純化所得殘餘物以獲得（及）_ 4-疊氮基-6·氟·2,2-雙（氟甲基）咬烷（2.34 g，9.10 mmol， 81 %產率）。 將以上所製備之疊氮基-6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷 (2.33 g’ 9.06 mmol)及溶劑 MeOH(50 mL)添加至 250 mL不 鏽鋼耐壓瓶中之5% Pd-C(699 mg)中，且在50。〇及30 psi下 攪拌3 h。經由耐綸膜過濾混合物，在未進一步純化之情 135371.doc -92- 200922549 況下使用。 MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。 實例65D : 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺，D·酒石酸鹽 將實例 65C(2.09 g，9.06 mmol)溶解於 MeOH(20 mL)中 且添加D-(-)-酒石酸（1.36 g，9.06 mmol)。無固體形成，因 此添加MTBE(40 mL)。將溶液冷卻至0°C，添加異丙醇（20 . mL)且持續攪拌48 h。過濾所形成之固體且以IPA洗滌。將 所得固體在真空烘箱中在60°C下乾燥，得到實例65D(2.94 r ' g，7.71 mmol，85%產率）。 MS (DCI) m/z 232 (M+H).。 實例65E : (i?)-l-[6-氟·2,2-雙（氟曱基）咣烷-4-基】-3·(3-曱基 異喹啉-5-基）脲 將3-甲基異喹啉-5-胺（0.498 g，3.15 mmol)於二氯曱烷 (10 mL)及吡啶（0.255 mL » 3.15 mmol)中之漿料冷卻至 5°C，且逐滴添加氯曱酸苯酯（0.395 mL，3.15 mmol)。在 5°C下攪拌淡黃色漿料。1〇 min後，添加二異丙基乙胺 （1·83 mL，10.5 mmol)及實例 65D(1.00 g，2.62 mmol)。將 溶液升溫至環境溫度且攪拌2.5 h。將反應混合物以 EtOAc(25 mL)稀釋且以 2 N HCl(2xl5 mL)、鹽水（20 mL)、 2 N NaOH(2xl5 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。將有機部分乾燥 (Na2S04)，濃縮，且藉由矽膠層析法（剃度溶離，0-10% MeOH/DCM，接著50-100% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物 以得到灰白色固體狀之標題化合物（758 mg，1.825 mmol，69.6%產率）。1HNMR(300 MHz，DMSO-ί/6)δppm 135371.doc -93- 200922549 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s> 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 5.1-5.0 (m, iH), 4.8-4.5 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 13.5, 6.0 HZ) 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23〇 +8.1° (c Ο.57, CH3OH)。 實例66 : 甲基異喹啉_5_基）_3_[8_(三氟甲氧基）咣 烷-4-基】脲 實例66A: 1-(丙·2-炔基氧基）_2-(三氟甲氧基）苯 向2 -二乳曱氧基苯朌（ι〇·〇 g，56.1 mmol)於乙腈（12〇 mL)中之溶液中添加碳酸卸（9_31 g，67·4 mmol)及快丙溴 (甲本中 80%，10.0 g，7.70 mL，67.4 mmol)。將反應在環 境溫度下搜袢7天’接著以水稀釋（1 5〇 mL)且以乙趟（300 mL)萃取。分離有機層且濃縮以獲得所需產物（13 〇5 g)， 其無需進一步純化即可使用於下一步驟中。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30-7.23 (m, 2 Η), 7.19-7.13 (m, 1 Η), 7.04-6.95 (m, 1 Η), 4.77 (d, J=2A Hz, 2 H), 2.53 (t，/=2.4 Hz, 1 H)。 實例66B : 1-(3-氣丙_2-炔基氧基）-2-(三氟甲氧基）苯 向實例66A之產物（13.0 g ’ 56.1 mmol)於丙酮（2〇〇 mL)中 之溶液中添加N-氣代丁二醯亞胺（8.99 g，67 3 mm〇1)及乙 酸銀（0.936 g ’ 5.61 mmol)。將反應加熱至回流，歷時16 h，冷卻至環境溫度，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 解於乙醚與水之混合物中，且過濾以移除銀鹽。以乙醚 135371.doc •94- 200922549 (300 mL)萃取濾液。以飽和碳酸氫鈉（75 mL)洗滌所組合之 有機層且濃縮以得到標題化合物（12.85 g)，其無需進一步 純化即可使用於下一步驟中。 NMR (300 MHz, CDC13) 67.30-7.24 (m, 2 Η), 7.15-7.09 (m, 1 Η), 7.01 (tdj /=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H); MS (DCI) m/z 268 (M+NH4)+。 實例60C : 8-(三氟甲氧基）咣烷_4-酮 將實例66B之產物（12.8 g ’ 51·2 mmol)於乙二醇（200 mL) 中之溶液加熱至回流，歷時6小時，冷卻至環境溫度且攪 拌16 h，接著加熱至回流’歷時另外3小時。冷卻後，將 反應混合物傾入水（100 mL)中且以乙醚（250 mL)萃取。將 混合物分溶且濃縮有機部分。藉由矽膠層析法（剃度溶 離，0%-20°/。EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以獲得標題化合 物（3.62 g，28%，三步法）。NMR (300 MHz, CDC13) 67.86 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H)。 實例66D : ($)-8-(三氟甲氧基）咬烧·4_醇 根據實例1Β之程序，以實例66C取代實例1Α來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 7.42-7.12 (m, 2Η), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H); MS (DCI) m/z 217 (M-H20)+。 實例66E: (i〇_8-(三氟甲氧基）吭烷_4_胺 135371.doc ·95· 200922549 根據實例1C之程序，以實例66D取代實例1 b來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) § 7.41 (d，*/= 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.39- 4.15 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.83-1.67 (m，1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。 實例66F : (/f)-8-(三氟甲氧基）p克燒_4_胺，D_酒石酸塑 根據實例65D之程序’以實例66E取代實例65C來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.46 (d，《/ = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 1H), 4.50- 4.24 (m，2H)，3.94 (s，2H)，2.30-2.13 (m，1H)，2.09-1.87 (m，1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。 實例66G : (Λ)-1-(3-曱基異啥琳_5_基）·3·[8_(三氟曱氧 基）咣烷-4-基]脲 在冰浴中冷卻3_曱基異喹啉-5-胺（0.263 g，1.66 mmol) 及0比啶（0.134 mL ’ 1.66 mmol)於二氣甲烷（6 mL)中之懸浮 液。緩慢添加氯曱酸苯酯（0.260 g，0.209 mL，1.66 mmol) 於二氣甲烷（1 mL)中之溶液，且使反應攪拌1〇分鐘，隨後 添加 N，N-二異丙基乙胺（〇·715 g，〇 966 mL，5 53 mm〇1)。 添加實例66G(0.530 g，1.38 mmol)之產物，且使反應在 0°C下攪拌1 h且隨後在環境溫度下攪拌16 h。以二氯甲烷 (10 mL)稀釋反應混合物，添加丨N氫氧化鈉水溶液（5 mL) 且過濾沈澱物。以額外1 N NaOH(5 mL)處理濾液且藉由過 濾收集更多沈澱物。將固體組合，以水濕磨，藉由過濾收 集且乾燥以得到標題化合物（298 mg，52%)。士 nmr ⑻ 135371.doc -96· 200922549 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H); MS (DCI) m/z 418 (M+H)+; [a]23D = +49.60 (c=0.50, 1:1 MeOH-CH2Cl2)。 使用與如上所述相似之方法製備其他化合物。其他化合 物包括以下各物： #-(3-曱基異喹啉-5-基）三氟甲氧基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]脲； iV-[(4i〇-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2打-咣烯-4-基]-#'-(1-曱 基-1/7-吲唑-4-基）脲； 7V-[(47〇-6-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-V-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； AM(4/〇-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2孖-咣烯-4-基]-#，-(3-曱 基異喹啉-5-基）脲； 7V-[(4/?)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#'-(3-曱 基異喹啉-5-基）脲； #-1//-吲唑-4-基-V-[(4i?)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2丑-咣 稀-4-基]腺， #-[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-27/-咣烯-4-基]-#，-[(75)-7-經基- 5,6,7,8-四鼠秦-1-基]脈， #-[(4/〇-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2/7-吭烯-4-基]-W-[(7i〇- 135371.doc -97- 200922549 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基]-^[(7*5)- 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-妒-[(77〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-妒-[(7/?)-7-羥基- 5,6,7，8-四虱奈-1-基]腺；及 iV-[(4/?)-7-氯-2,2-二乙基-3,4·二氫-2//-P克烯·4-基]-#'-[(75)- Γ 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1·基]脲。 Β.製備固體分散液成品及其評估 實例1 :製備ΑΒΤ 1 02固體分散液成品 根據以下方案製備基質形成劑為PVP之固體分散液成 品： (1) 將PVP溶解於乙醇中。PVP Κ30係製成30%(w/w)溶 液，>VP K12係製成50%(w/w)溶液。 (2) 在60 C之烘箱中炼融界面活性劑，且依所指示比率混 合。 (3) 將PVP溶液稱量於棕色破璃瓶中。 . (4)稱量活性劑（ABT 102)且加至PVP溶液中；授拌直至溶 解。 (5) 添加界面活性劑且混合。若界面活性劑部分固化，則 再次加熱。 (6) 若1小時後溶液仍混濁，則進—舟承 ^ 艾添加乙醇且均質化。 根據以下方案製備基質形成劑為經基丙基+環糊精⑽. 135371.doc -98. 200922549 β-CD)之固體分散液產品： (1) 稱量8.5 g ΗΡ-β-CD且溶解於60 g乙醇（無水）中。 (2) 稱量活性劑且溶解於（丨）中。 (3) 熔融界面活性劑且添加至（2)。 ⑷若界面活性劑部分固化，㈣次加熱直至獲得澄清溶 液。 使用Biichi B-191實驗室級喷霧乾燥器進行喷霧乾燥。在 噴霧週期起始之前預熱設備。喷霧後，進行最後乾燥1〇_ 20分鐘，隨後啟始冷卻循環、已使用2組件噴嘴（液體加空 氣’用於霧化）霧化液體。 口服生物可用性研究法 評估生物可用性時，筛選實例中所獲得之固體分散液粉 末且填充於膠囊中或壓縮為錠劑。各膠囊含有16 7 ABT 102 ’ 鍵劑含有 50mg ABT-102。 以隨機化交又研究設計進行研究。 給藥前，將狗（小獵犬，混合性別，約重丨〇 kg)禁食隔 夜，但允許其隨意飲水；給藥前約3 〇分鐘將食物提供給 狗。將相當於25-50 mg ABT 1〇2之單一劑量投於每一隻 狗。給藥後，接著給與約10毫升水。在給藥前且在投藥後 0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15及 24小時自 各動物取得血樣。藉由離心分離血漿與紅血球且冷凍（_2(rc) 直至分析。藉由液相-液相萃取血漿試樣後，進行逆相 HPLC與HPLC-MS/MS定量法，測定ABT 102之濃度。藉由 梯形法，隨研究時程計算曲線下之面積（AUC)。分別於各 135371.doc •99- 200922549 將各組狗之報導值平 含有3-6隻狗之組中評估各劑型 均。 應瞭解上述詳細說明及所附實例僅為說明性的，且不應 視為，制本發明之範疇’其僅由附加申請專利範圍及其等 效物定義。所揭示實施例之各種變化及變更對於熟習此項 技術者將顯*易見。在無㈣其精神及範替況下，·可進
仃5亥等包括（但不限於）與本發明之化學結構、取代基、衍 生物、中門你 A 曰 A 5成法、調配物及/或使用方法有關者的 變化及變更 135371.doc -100- 200922549 ±1、阳^荽^寐絮》-&-塚^^嘀凜吨碉赵耜令韜回：1< 00 1 τ-Η 4.32 1 21.62 1 1 11.83 16.27 45.95 54.05 100.00 8.00 28.2 73.8 卜 1 τ—Η 2.10 1 1 11.89 1 2.10 1 83.92 16.08 100.00 13.04 00 'Ο 1 ^sO 1 5.71 28.57 1 1 1 15.64 21.51 28.57 71.43 100.00 8.00 29.2 73.0 in 1 5.71 28.57 1 1 27.86 1 9.29 28.57 71.43 100.00 8.00 Os ά 寸 1 5.71 28.57 1 1 1 15.59 21.55 28.57 71.43 100.00 8.00 18.4 ά m 1 r-H 6.67 33.33 1 1 1 11.19 15.47 33.33 1 66.67 1_ 100.00 10.00 (N 00 ά (N 1 5.71 28.57 1 1 9.29 1 27.86 28.57 71.43 100.00 8.00 14.4 xj ά 1 r"H 6.67 33.33 1 1 6.67 1 20.00 33.33 66.67 100.00 10.00 00 "si· 七 ά 實例 ABT102 KollidonK12 KollidonK30 Q u 1 ca. S 〇 1 θ TPGS Gelucire 44/14 乙醇 總w/o乙醇 總計 藥物負荷 F(狗)禁食 F(狗)未禁食 H5=.p.u 遛曳Inrels He鉍4«Jtl^=H/1^2pnpooooIS9dI3#^#Tsodlo^s40S2U 檠孽 fi-ca-砩澍=au-ca-dH 03^έΗ0Ώβο3Ι(NsdAd Aon 135371.doc -101 - 200922549 實例2 : 按照以上實例1之程序’製備含有56 13重量％之己醇、 15.36% 之 PVP K30、3.56% 之 Gelucire 44/14、（ 92% 之維生 素E TPGS、21.94%之麥芽糖醇及的液體 混合物 將液體混合物饋入雙轉鼓乾燥器。此乾燥器包含一對轉 鼓，其在與彼此相反之方向上旋轉。藉由循環熱油將轉鼓 加熱至約6(TC之溫度。轉鼓之間的空間形成液池，將液體 混合物引入其。將液體混合物散布於各轉鼓之周圍面上， 兩個轉鼓之間的可調間隙充當控制薄膜厚度之方式。行進 部分旋轉後，藉由刮刀以薄片形式移除乾燥材料。 乾燥轉鼓位於保持在50毫巴（絕對壓力）之壓力下的真空 腔室中。脫去乙醇蒸氣且冷凝。 實例3 : 按照以上實例1之程序，獲得經噴霧乾燥之固體分散液 產品’其具有ABT-102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:維生 、:J 素E TPGS(2.4:33.6:7.8:4.2，重量％)之組成。將經喷霧乾 燥之調配物（48.0重量份）與異麥芽糖醇（48.0重量份）、 Aerosil 200(1.0重量份）及硬脂醯基反丁烯二酸鈉（30重量 份）混和。將混合物填充於硬明膠膠囊中或壓實為錠劑， 其各含有 12.5 mg ABT 102。 以25 mg/狗之劑量投與調配物。每隻狗接受2x12.5 mg實 驗性膠囊或錠劑。結果經展示於下表2中： 135371.doc -102- 200922549 表2 : 25 mg 口服劑量後狗之血漿濃度 劑型 t1/2[hrT Cmax--_Jtig^nL] 膠嚢 3·° 0.17(0.06) Μί_g.7*調和平均值；平均（SEM， 實例4 :
Tmax [hr] 6.3(1.9) 5.7 (23) η = 6) AUC fpg*hr/mL] 1.07 (0.30) 2.94 (0.76) 按照以上實例1之程序，獲得經喷霧乾燥之固體分散液 產品’其具有 ABT-102: Kollidon K30: Gelucire 44/14: Vitamin E TPGS(5.02: 69.99: 16.24: 8·75 ;重量 ％)之組 成。 進行研究以在多個口服劑量後探索大鼠ΑΒΤ-102血漿濃 度。在此研究中’每曰一次投與1〇、3〇或1〇〇 mg/kg/天口 服劑量，歷時連續8天。將化合物製備為經噴霧乾燥材料 於水中之濃度適合於各治療組20 ml/kg/天劑量體積之懸浮 液。 以Sprague-Dawley大鼠（每個劑量組3隻雄性、3隻雌性） 進行研究。在整個研究期間允許動物自由取食及水。在給 藥第一天及最後一天（第8天）測定母藥物之血聚濃度。纟士果 經展示於下表3中： 135371.doc -103- 200922549 表3 :多個口服劑量後大鼠血漿濃度 劑量 Day tl/2 Cmax Cmax/D Tmax AUC AUC/D 10 1 5.90 0.73 (0.12) 0.073 2.3 (0.3) 9.18(1.37) 0.918 8 5.4° 0.60 (0.06) 0.060 3.3 (0.6) 7.25 (0.64) 0.725 30 1 7.80 1.39 (0.18) 0.046 3.0(0.0) 22.22 (4.39) 0.741 8 5.3° 1.32 (0.28) 0.044 3.3 (0.6) 14.95 (1.53) 0.498 100 1 6.3° 2.13 (0.16) 0.021 5.0(1.0) 32.61 (4.54) 0.326 8 5.6° 2.61 (0.20) 0.026 4.5 (0.7) 36.18(4.02) 0.362
*調和平均值；t1/2 [hr] ; Cmax [pg/mL] ; Tmax [hr] ; AUC
[>g.hr/mL] ; AUC/D [pg.hr/mL每 mg/kg] ; Cmax/D [pg/mL 每 mg/kg];平均（SEM); 10、30或100 mg/kg劑量後峰值企漿濃度分別平均為 0.73、1.39及2.13 4§/1111;研究結束時之(：_值與彼等在第 1天量測之同一治療組中平均0.60、1_32及2.61 pg/ml之值 可比。在研究之第一天，AUC值平均為9.2、22.2及32.6 Mg.hr/m卜在第8天，保持恆定在7·3、15及36.2 pg.hr/ml。 實例5 : 按知、以上實例1之程序，獲得經喷霧乾燥之固體分散液 產 α〇 ’ 其具有 ABT-102:Kollidon K3 0:Gelucire 44/14.維生 素 E TPGS(6.0:5 8.0:23.4:12.6 ;重量％)之組成。 進行研究以評估老化對獲自經噴霧乾燥材料之懸浮液的 ABT-102生物可用性之影響。藉由在水中在室溫下攪拌15 分鐘製備懸浮液（5 nig/mL濃度）。接著，將懸浮液儲存、 冷凍直至給藥。將老化1、4及7天之懸浮液與在給藥之日 早上新製備的懸浮液相比。以三個大鼠之組以1〇〇 135371.doc 200922549 (20 ml/kg)之劑量評估各老化懸浮液。在同一研究中評估 所有4個測試調配物。藉由hplC-MS/MS測定母藥物之血 漿濃度。 表4 : 1 〇〇 mg/kg 口服劑量後大鼠血漿濃度 老化t1/2 c職 ％第0日Tmax AUC %第0曰 -105· 200922549 射計。入射光束鍺單色器提供單色Κα 1輻射。使用削弱直 射光束以1度間隔校準繞射計。使用矽粉線位參考標準 (NIST 640c)核查校準。使用 Symphonix軟體（Inel Corp.， Artenay, France)電腦控制儀器且使用Jade軟體（6.5版， Materials Data, Inc., Livermore, CA)分析數據。將試樣加 載於銘試樣爽上且以載玻片壓平。 歸因於各組份之異常，含有Kollidon-30、Gelucire 44/14 及維生素E-TPGS的賦形劑混合物之PXRD圖案展示平滑光 暈（halo)(圖1，上部）。結晶ABT-102在2·9°/2θ具有獨特且 強烈繞射峰（圖1，下部）。此繞射峰可用於鑑別結晶ΑΒΤ-1 02之存在。 自甲醇製備ΑΒΤ-102與各種藥物負載（25%及15%)及聚合 物之經喷霧乾燥的固體分散液（表5)。當固體加熱至100°C 以上時重量減輕經量測為0.2%至8.4%(w/w)。重量減輕主 要歸因於剩餘溶劑甲醇。 表5 :在40°C/75% RH儲存之經喷霧乾燥的固體分散液 實例 ABT-102 聚合物 剩餘溶劑 6-1 25% HPMC-AS 1.7 6-2 25% PVP-VA64 8.4 6-3 25% Kollidon 29/32 4.5 6-4 25% HPMC-E5 3 6-5 15% HPMC-AS 1.7 6-6 15% PVP-VA64 0.2 HPMC-AS =乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素 PVP-VA64 = N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯60/40重量％之 135371.doc -106- 200922549 共聚物
Kollidon 29/32 = PVP K29-32 HPMC-E5 =經丙基甲基纖維素，分子量5,〇〇〇 HPMC-AS =乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素 在40 C /75°/。RH(相對濕度）穩定性腔室儲存固體。圖2展 不（自下至上）儲存6週的實例6-1 ; 6-3 ; 6-4 ; 6-2及儲存4週 的實例6-5及6-6之PXRD。在分別多達6及4週，含有25%及 1 5%(w/w)ABT-1 02的固體分散液調配物中未觀測到顯著結 晶。 如以上實例3所示’ 25 mg劑量之ABT-1 02後，本發明之 ABT 102劑型&供狗之範圍在ο」？至0.37 pg/mi内之Cmax 值及範圍在1.07至2.94 pg.hr/ml内的AUC值。 基於先前進行之ABT-102的人類藥物代謝動力學數據’ 經測定藉由劑量成比例曝露表徵ABT-102之藥物代謝動力 學（Cmax及AUC)。使用脂質-液體調配物產生此數據。然 而’預期本發明之現有喷霧乾燥調配物亦在人類中達成相 似藥物代謝動力學分布。 因此’本發明預期單一劑量投與在患者中提供劑量校正 Cmax "於〇·8與2.4 ng/mi*mg之間的血漿水平分布之ABT-102口服劑型’其中該劑量校正匚爪^為Cmax除以ABT-102 在劑型中的亳克數。 本發明進一步預期ABT-102口服劑型，其具有介於18與 35 ng‘h/ml*mg之間的劑量校正AUC»，其中該劑量校正 AUCTO為單一劑量投與後，AUC〇〇除以ABT-102在劑型中之 135371.doc •107· 200922549 毫克數。 【圖式簡單說明】 圖 1 展示含有 Kollidon-30、Gelucire 44/14 及維生素 E- TPGS之賦形劑混合物（圖1，上部）及結晶aBT-1〇2(圖1 ’下 部）之PXRD圖案；且 圖2展示在4〇。〇/75% rh下儲存4週（上部兩個，具有15% 藥物負載量）及6週（下部4個，具有25%藥物負載量）後經喷 霧乾燥之固體分散液的PXRD圖案。
135371.doc 108-

Claims (1)

  1. 200922549 十、申請專利範圍·· 1.:種包含至少一種醫藥活性劑之固體分散液產品，其係 藉由以下步驟獲得 a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接 受之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面 活性劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除該溶劑，以獲得該固體分散液 產品。 2.::言青求们之固體分散液產品，纟中該活性劑為基於Ν· 方基腺之活性劑。 3·如請求項丨之固體分散液產品，其中先將至少一種填充 劑添加至該液體混合物中後，才移除該或該等溶劑。 °月求項1之固體分散液產品，其中活性劑與醫藥學上 可接受之基質形成劑之質量比為0.01:1至1:3。 5如π求項1之固體分散液產品，其中活性劑與醫藥學上 可接受之界面活性劑之質量比為〇1:1至丨：7。 "6·如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：環糊精、醫 樂學上可接受之聚合物、月旨質或其兩種或兩_以上之組 合〇 7.如吻求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：纖維素醋、 纖維素喊、纖維素醚-酿、麥芽糖糊精、Ν-乙稀料㈣ 均聚物、Ν-乙稀吡咯啶_共聚物及其兩種或兩種以上之 135371.doc 200922549 組合。 8. 如請求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：聚冰乙烯吡 咯。疋_、N ••乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物及其組 合0 9. 如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑係選自由以下各物組成之群：多元醇脂肪 酸®曰、聚院氧基化多元醇脂肪酸酯、聚院氧基化脂肪醇 喊生育酌化合物或其兩種或兩種以上之組合。 10·如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界 面活性劑的組合。 π.如請求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑包含至少一種具有10或1〇以上之HLB值的 界面活性劑。 1 2·如請求項丨0之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑之組合包含⑴至少一種具有聚烷二醇部分 基團之生育酚化合物及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂 肪酸S旨。 13. 如請求項12之固體分散液產品，其中該生育酚化合物為 α生育盼聚乙二醇丁二酸酯。 14. 如請求項12之固體分散液產品，其中該聚烷氧基化多元 醇脂肪酸酯為聚烷氧基化甘油酯。 15. 如凊求項12之固體分散液產品，其中生育酚化合物與聚 135371.doc 200922549 烷氧基化多元醇脂肪酸酯之質量比在〇.2: i Hi 内。 —^ 1:A之範園 16.如請求項1之固體分散液產品，其中該活 (I)表示： 性劑係 由通式
    ⑴， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： 缺失或為一單鍵； Χι 為 N或 CRj ; X2為 N或 CR2 ; X3 為 N、NR3 或 CR3 ; X4為一鍵、N或CR4 ; X5為N或C ; 其限制條件為X〗、X2、X3及X4中之至少一者為N . 乙1為0、NH或S ; ’ Z2為一鍵、NH或0 ;
    Ri ' R3、R: R0及R7各自獨立地選自由以下基團組成之 135371.doc 200922549 群：氮、稀基、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基烧 基、烧氧基幾基、烧氧基幾基炫基、烧基、烧基幾 基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、 羧基、羧烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基 烧基、曱醯基、曱醯基烧基、函烧氧基、鹵烧基、 鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、酼基、毓基烷 基、硝基、（0卩3)2(110)(：-、1^(80)2尺以_、1^0(80)2-、RbO(SO)2-、ZAZBN-、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)羰 基、（ZAZBN)羰基烷基及（ZAZBN)磺醯基； R2及R4各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰 基烧基、院基幾氧基、烧硫基、快基、幾基、叛炫 基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、曱醢 基、曱醯基烷基、i烷氧基、鹵烷基、函烷硫基、 鹵素、經基、經烧基、魏基、疏基烧基、確基、 (cf3)2(ho)c-、Rb(SO)2RaN-、rao(so)2-、rbo(so)2-、zazbn-、（zazbn)烷基、（zazbn)烷基羰基、 (ZAZBN)羰基、（ZAZBN)羰基烷基、（ZAZBN)磺醯 基、（ZAZBN)C(=NH)-、（ZAZBN)C(=NCN)NH-及 (ZaZbN)C(=NH)NH-; R8a為氮或烧基； R8b缺失或為氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 幾氧基、烧基續酸基氧基、_素或經基； 135371.doc 200922549
    R9、Rio、Rn及R12各自個別地選自由以下基團組成之 群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、 芳基、羧基、羧烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、 甲醢基烧基、齒烧氧基、函院基、_烧硫基、鹵 素' 雜芳基、雜環、羥基、羥烷基、酼基、巯基烷 基、,*、（CF3)2(HO)C-、Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、Rb〇(SO)2-、zazbn-、（zazbn)烷基、（zazbn)羰 基、（zazbn)羰基烷基及（zazbn)磺醯基，其中“及 zB獨立地為氫、烷基、烷基羰基、甲醯基、芳基或 ^•基烧基’其限制條件為R9、R10、Rn或R12中之至 少一者不為氫，或Rio及Rii連同其連接之原子一起 形成環烷基、環烯基或雜環； 係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、芳基、雜芳 基及ώ素； RA為氫或烧基；且 Rb為燒基、芳基或芳基烷基； 其限制條件為當x5為N時R8b缺失。 1 7.如π求項1之固體分散液產品，其中該活性劑係選自由 以下各物組成之群：^(R)-5-第三丁基-二氫節]•基）_3_ (^hh4_基）_脲（ABTlQ2)及其鹽或水合物或溶劑合 其中該活性劑係選自由 18·如請求項1之固體分散液產品， 135371.doc 200922549 以下各物組成之群 N-(5-第三丁基-2,3_二氫-1H-茚-^基）^，·％異喹啉基 脲； Ν-(5·第三丁基_2,3_二氫-1H-茚-1-基）-N，-(3-甲基-5-異 喹啉基）脲； (+) N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）_n，-(3-曱基-5-異喹啉基）脲； () N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-N，-(3-甲基-5-Γ" 異喹琳基）脲； (-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）_N，_5_異喹啉 基腺； (+) N-(5-第三丁基-2,3-二氳-1H-茚-1-基）_n，-5-異喹啉 基脲； N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-Ν·-5-異喹啉基脲； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸曱酯； N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-NMH-吲唑-4-基 脲（ABT-102); 4-[({[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}擬 基）胺基]-1H_吲唑-1-甲酸甲酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3·二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸甲酯； N-[(lS)-5 -苐二丁基·2,3_ 二氮·1Η_ 知-1·基]- Ν’ 1Η· 口引 唑-4-基脲； 135371.doc 200922549 N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N，-1H-吲 。坐-4 -基腺； 4-[({[5-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲； 4-({[(5 -旅σ定-1-基- 2,3 -二鼠-1H-知-1-基）胺基]毅基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N’-(5-哌啶-1-基-2,3·二氫-1H-茚-卜 基）脲； 4_({[(5 -六鼠-1Η-鼠呼-1-基- 2,3-二鼠-1Η -知-1-基）胺基] 羰基}胺基）-1Η-吲唑-1-甲酸甲酯； Ν-(5-六氫-1Η-氮呼-1-基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）-Ν·-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-1Η-吲唑-4-基-N’-[(lR)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1Η-印-1 -基]腺， Ν-1Η-°弓丨唑-4-基-N’-[(lS)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲； 4_({[(5-第二丁基-2,3 -二風-1-基）胺基]減基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丙酯；及 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氳-1H-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丁酯； N-[(4i?)_6-氟-2,2·二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N、 (1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲； 135371.doc 200922549 N-[(4i〇-6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-Nl-lH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-[(7*S>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7π)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； Ν-[(470-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異啥琳_5_基脈， N-[(4i〇-6-氟·3,3·，4,4’-四氫-2Ή-螺[吭烯-2，1’-環丁 烷]-4-基]-N，-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，1'-環丁 烷]-4-基]-N’-(l-曱基-1H-。引唑-4-基）脲； N-[(4/?)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]-4-基]吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-6-氟-3,3'，4,4'-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]· 4-基]-N'-[(7*S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(45>6-氟-3,3^,4,4^ 四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]-4-基]-Ν'-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4S)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，1’-環丁 烷]-4-基]-N，-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(l -甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基 脲； 135371.doc 200922549 N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-[(77〇-7-羥基· 5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-Ν'-[(75>7-羥基-5，6，7，8 -四氮秦· -1 -基]脈； N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N’-(l-甲基-1Η-叫丨唑-4-基）脲； Ν-[(4/?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； Ν-[(4/?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N’-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(47〇-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-[(7*S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4/?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7/0-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； N-[(4i?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4/?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-異喧琳-5-基腺， N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； ^^-[(4及）-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2^1-咣烯-4-基]-^-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -9- 200922549 N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹 琳-5 -基腺， 1^-[(4及）-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-咣稀-4-基]-：^’-異唾琳-5-基腺， 义[(4穴)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-21^咣烯-4-基]^-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-[(4/〇-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-吭稀-4-基]-Ν，-[(7及）-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(47?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣浠-4-基]-Ν，-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-1Η-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氳-2Η-咣烯-4-基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(770-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； N-[(4/?)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 135371.doc -10- 200922549 >^-[(4沢)-6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-：^· 異喹啉-8-基脲； N-[(4/?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-Ν·-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2Η-吭烯-4 -基]-N"1 -異啥琳-5 -基腺， N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-NMH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N^Cl-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4/〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-異喹啉-8-基脲； N-[(4及）-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2·二甲基-8-(三氟甲基）·3,4-二氫-2Η-吭烯-4-基]-Ν’-ΙΗ-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -11 - 200922549 ^^-[(47?)-2,2-二乙基-8-氣-3,4-二氣-21'1-17克稀-4-基]-1''1'1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4^)-2,2-二乙基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]--異啥琳-5 -基腺， N-[(47?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(77〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 义[(47〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氳_211-咣烯-4-基]-：^-異喹啉-5-基脲； >^-[(4/?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-吭烯-4-基]-：^-1H-吲唑-4-基脲； N-(l -曱基-1H-吲唑-4-基）-Ν'-[(4π)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]脲； N-[(47?)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-(l-甲基-lH-吲唑-4-基）脲； N-[(4/〇-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N、 (l-曱基-lH-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -12- 200922549 N-[(4i〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氳-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4i?)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； N-異喹啉-5-基-N’-[(4/〇-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲；及 5N-[(4i?)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2i/-咣烯-4-基]-iV’-(l-甲基-l/ί-吲唑-4-基）脲； 7V-[(4i?)-6-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2/7-咣烯-4-基]-#’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 7V-[(4/?)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基] (3-甲基異喹啉-5-基）脲； #-[(47〇-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#1-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； AM/f-吲唑-4-基-iV'-[(4i?)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]脲； #-[(4及）-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2开-咣烯-4-基]-#'-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4幻-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-^’-[(7i?)-7-經基- 5,6,7,8 -四氮奈-1-基]腺， #-[(4及）-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#·-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #，[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-iV’_ [(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 135371.doc -13- 200922549 [(4i?)-7-氯 _2,2-二乙基 _3,4-二氫-2//-咬烯-4-基]-#，- [(7及)-7-經基_5,6,7,8_四氫萘小基]脲； [(4Λ) 7 -氯 _2,2-一乙基 _3,4-二氫克浠-4-基]-JV，· [(75>7-經基-5,6,7,8_四氫萘基]脲，· (幻-1-(3-甲基異喹啉_5_基）_3_[8_(三氟甲氧基）咣烷-4_ 基]脲； (幻·1-[6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_基]_3_(3_甲基異喹 啉-5-基）脲；及其鹽或水合物或溶劑合物。 1 9· 一種醫藥劑型，其包含如請求項丨之固體分散液產品。 2〇· —種用於製備包含至少一種醫藥活性劑之固體分散液產 品的方法’該方法包含 a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接 受之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面 活性劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除該溶劑，獲得該固體分散液產 品。 /’ 21. 如請求項20之方法，其中該液體混合物製法為由該醫藥 學上可接受之基質形成劑溶解獲得基質形成劑溶液，且 將該活性劑及該醫藥學上可接受之界面活性劑添加至該 溶液中。 22. 如請求項20之方法，其中該液體混合物之乾物含量高達 90重量％。 23. 如請求項20之方法，其中藉由喷霧乾燥、轉鼓式乾燥、 帶式乾燥、盤式乾燥或其兩種或兩種以上之組合進行移 13537I.doc -14- 200922549 除該溶劑。 24.如請求項20之方法’其中該溶劑係選自由以下各物組成 之群：烷醇類、烴類、鹵化烴類、_類、酯類、趟類及 其兩種或兩種以上之組合。 25·如請求項20之方法，其進一步包含壓縮該固體分散液產 品，獲得錠劑。 26.如請求項25之方法’其中在壓縮之前添加至少一種選自 流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之添加劑。 27·如請求項20之方法，其進一步包含將該固體分散液產品 填充於膠囊中。 28. 如請求項20之方法’其中先添加至少—種填充劑至該液 體混合物中後，才移除該或該等溶劑。 29. 如請求項20之方法，其中活性劑與醫藥學上可接受之基 質形成劑之質量比為0.01:1至1:3。 30. 如請求項20之方法，其中活性劑與醫藥學上可接受之界 面活性劑之質量比為〇. 1:1至1:7。 31. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 劑係選自由以下各物組成之群：環糊精、醫藥學上可接 受之¾^合物、月曰貝或其兩種或兩種以上之組合。 32. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 劑係選自由以下各物組成之群：纖維素酯、纖維素醚、 纖維素醚-酯、麥芽糖糊精、冰乙烯吡咯啶酮均聚物、 N -乙烯吡咯啶酮共聚物及其兩種或兩種以上之組合。 33. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 135371.doc -15- 200922549 劑係選自由以下各物組成之群：聚N-乙烯対㈣、N. 乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物及其組合。 34.如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受口之界面活性 hJ係k自由以下各物組成之群：多元醇脂肪酸酯、聚烷 氧基化多元醇脂肪酸醋、聚烷氧基化脂肪醇醚、生育酚 化合物或其兩種或兩種以上之組合。 35·如請求項2〇之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界面活性劑的 組合。 如吻求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑包含至少一種具有1 0或10以上之iiLB值的界面活性 劑。 37.如請求項35之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑之組合包含⑴至少一種具有聚烷二醇部分基團之生育 酚化合物及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯。 38’如叫求項37之方法，其中該生育酚化合物為α生育酚聚 乙二醇丁二酸酯。 3 士明求項37之方法，其中該聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯 為聚烷氧基化甘油酯。 40.如清求項37之方法，其中生育酚化合物與聚烷氧基化多 元醇脂肪酸酯之質量比在0.2:1至1:1之範圍内。 135371.doc -16-
TW097140229A 2007-10-19 2008-10-17 Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound TW200922549A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99961307P 2007-10-19 2007-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200922549A true TW200922549A (en) 2009-06-01

Family

ID=40089072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097140229A TW200922549A (en) 2007-10-19 2008-10-17 Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20090143423A1 (zh)
EP (1) EP2197426A2 (zh)
JP (1) JP2011500647A (zh)
KR (1) KR20100090689A (zh)
CN (1) CN101827585A (zh)
AR (1) AR068916A1 (zh)
AU (1) AU2008313620A1 (zh)
BR (1) BRPI0818339A2 (zh)
CA (1) CA2699335A1 (zh)
CL (1) CL2008003092A1 (zh)
CO (1) CO6270303A2 (zh)
CR (1) CR11441A (zh)
DO (1) DOP2010000114A (zh)
EC (1) ECSP10010184A (zh)
GT (1) GT201000095A (zh)
MX (1) MX2010004292A (zh)
PE (1) PE20091041A1 (zh)
RU (1) RU2010119924A (zh)
TW (1) TW200922549A (zh)
UA (1) UA100866C2 (zh)
UY (1) UY31406A1 (zh)
WO (1) WO2009050289A2 (zh)
ZA (1) ZA201002130B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045402A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
TW201020236A (en) * 2008-10-17 2010-06-01 Abbott Lab TRPV1 antagonists
US20100210682A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-19 Abbott Laboratories Repeated Dosing of TRPV1 Antagonists
WO2011032860A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Basf Se Verfahren zur herstellung von zubereitungen von in wasser schwerlöslichen substanzen
CN103260609B (zh) * 2010-12-23 2017-08-11 雅培股份有限两合公司 基于固体分散体的固体延缓制剂
US9757355B2 (en) 2011-01-10 2017-09-12 Celgene Corporation Oral dosage forms of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
UA116237C2 (uk) 2013-03-15 2018-02-26 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Тверда пероральна дозована композиція інгібітору нсv в аморфному стані
CA2916183C (en) 2013-07-03 2022-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system with electronic component
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
CN106456567A (zh) 2014-05-20 2017-02-22 Lts勒曼治疗系统股份公司 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法
CN106456566B (zh) * 2014-05-20 2020-06-16 Lts勒曼治疗系统股份公司 含罗替戈汀的经皮递送系统
WO2017112693A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of anesthesia-induced hypothermia
WO2020092100A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Solid dispersions and pharmaceutical compositions comprising a substituted indane and methods for the preparation and use thereof
MX2022002017A (es) 2019-08-23 2022-03-11 Mochida Pharm Co Ltd Metodo para producir derivado de heterociclideno acetamida.
WO2021039023A1 (ja) 2019-08-23 2021-03-04 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362878A (en) * 1991-03-21 1994-11-08 Pfizer Inc. Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT)
EP0642498A1 (en) * 1992-05-28 1995-03-15 Pfizer Inc. NEW $i(N)-ARYL AND $i(N)-HETEROARYLUREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ACYL COENZYME A:CHOLESTEROL ACYL TRANSFERASE (ACAT)
EP1015046A2 (en) * 1998-07-14 2000-07-05 Em Industries, Inc. Microdisperse drug delivery systems
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US20060089385A1 (en) * 2004-06-08 2006-04-27 Yong Cui Pharmaceutical compositions
EP1796642B1 (en) * 2004-08-27 2008-05-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical compositions in the form of solid dispersions for the treatment of cancer
WO2006113631A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions
KR100715355B1 (ko) * 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
WO2007066189A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
US7745448B2 (en) * 2005-12-28 2010-06-29 Abbott Laboratories Inc. Crystalline N-(4-(4-aminothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-N′-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)urea ethanolate
US8030359B2 (en) * 2006-02-09 2011-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of CETP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR068916A1 (es) 2009-12-16
AU2008313620A1 (en) 2009-04-23
JP2011500647A (ja) 2011-01-06
EP2197426A2 (en) 2010-06-23
WO2009050289A2 (en) 2009-04-23
WO2009050289A3 (en) 2010-03-25
UA100866C2 (ru) 2013-02-11
DOP2010000114A (es) 2010-05-15
BRPI0818339A2 (pt) 2015-04-22
MX2010004292A (es) 2010-08-02
CA2699335A1 (en) 2009-04-23
KR20100090689A (ko) 2010-08-16
ECSP10010184A (es) 2010-06-29
US20090143423A1 (en) 2009-06-04
UY31406A1 (es) 2009-05-29
CN101827585A (zh) 2010-09-08
RU2010119924A (ru) 2011-11-27
PE20091041A1 (es) 2009-08-22
ZA201002130B (en) 2011-11-30
GT201000095A (es) 2012-04-03
CO6270303A2 (es) 2011-04-20
CR11441A (es) 2010-10-25
CL2008003092A1 (es) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200922549A (en) Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound
KR102265644B1 (ko) 글루코키나아제 활성화제의 경구제제 및 이의 제조방법
WO2018149382A1 (zh) 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
TW201041875A (en) JAK kinase modulating compounds and methods of use thereof
WO2014166337A1 (zh) 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
JP2022540818A (ja) Ｒｂｐ４阻害剤の製剤および使用の方法
WO2018103726A1 (zh) 一种溴结构域蛋白抑制剂药物的晶型及其制备方法和用途
CA3216799A1 (en) Formulations of psilocybin
WO2011095057A1 (zh) 苯并咪唑衍生物及其药物组合物和应用
KR20230054394A (ko) 비정질 형태의 malt1 억제제 및 이의 제형
JPWO2019107412A1 (ja) 固体分散体
KR101912224B1 (ko) 타다라필 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP2023511302A (ja) 新規なピラゾール誘導体
SI22383A (sl) Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
JP2002538197A (ja) ベタヒスチンの徐放性組成物
WO2017114452A1 (zh) 喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用
CN114456166B (zh) 5-取代氨基-3-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备与应用
TW202039448A (zh) 有機化合物之結晶形及鹽型及其醫藥組合物
JPS6263519A (ja) 貯蔵安定な固体経口投薬形の医薬組成物
CN102351877A (zh) 噻吩衍生物、其制备方法和用途
CN112933049B (zh) 含无定型态芳杂环化合物的组合物、其制备方法及用途
TW200900408A (en) Fused pyridine derivative
CN111362871B (zh) 取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途
CN103864762A (zh) 3,6-双（吡啶-4-基乙炔基）咔唑衍生物及其制备方法和应用
CN102351878B (zh) 异恶唑衍生物、其制备方法和用途