JP2022540818A - Ｒｂｐ４阻害剤の製剤および使用の方法 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】黄斑変性などの網膜結合タンパク質（ＲＢＰ４）関連疾患の処置に有用な複素環式誘導体化合物および上記化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。【選択図】図２

Description

相互参照
本出願は、２０１９年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，６２２号の利益を主張し、その出願全体は引用によって本明細書に組み込まれる。
レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）に関連する視覚疾患および障害の効果的な処置に対するニーズが医薬分野で存在している。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，６２２号の優先権を主張し、本開示は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
１つの態様では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を含む医薬組成物が提供され、
Figure 2022540818000002
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルキルであり、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000003
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造であり、
上記組成物は分散ポリマーを含む固体分散物を含む。
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000004
 式中、
ｎは０、１、または２であり、
α、β、χ、δ、ε、およびφはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
ＸはＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３と、各Ｙ４の出現は、それぞれ独立して、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ６、Ｏ、Ｎ、ＳＯ２、または－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000005
 式中、
ｎは０であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｙ１とＹ３はそれぞれ、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｙ２はＯ、ＳＯ２、またはＮＲ６であり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
Figure 2022540818000006
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１ｍｇ～２００ｍｇまたは５ｍｇ～２５ｍｇの剤形でＲＢＰ４濃度を低下させるのに有効である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、微粉化された結晶である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形体である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、分散ポリマー中に分子的に分散されている。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、分散ポリマー中に分子的に分散されている。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、分散ポリマー内で非晶質である。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳまたはＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣ－ＡＳである。
特定の実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約１～９９重量％を含む。特定の実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約２０～８０重量％を含む。特定の実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約４０～６０重量％を含む。特定の実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約１～９９重量％、２０～８０重量％、または４０～６０重量％を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１～９９重量％を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の２０～８０重量％を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約４０～６０重量％を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約２０：８０（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約４０：６０（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１～９９重量％、約２０～８０重量％、または約４０～６０重量％を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約２０：８０（ｗ／ｗ）である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約４０：６０（ｗ／ｗ）である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
Figure 2022540818000007
 であり、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳである。
特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍ、またはＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、７～１１ｗｔ％のアセチル含量、１０～１４ｗｔ％のスクシニル含量、２１～２５ｗｔ％のメトキシル含量、および５～９ｗｔ％のヒドロキシプロピル含量を有するＨＰＭＣ－ＡＳである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、１０～１４ｗｔ％のアセチル含量、４～８ｗｔ％のスクシニル含量、２２～２６ｗｔ％のメトキシル含量、および６～１０ｗｔ％のヒドロキシプロピル含量を有するＨＰＭＣ－ＡＳである。
特定の実施形態では、分散ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。特定の実施形態では、ＰＶＰは、式（Ｉ）の化合物と約１０：１～約１：１の比で存在する。特定の実施形態では、ＰＶＰは、式（Ｉ）の化合物と約２：１、約３：１、または約５：１の比で存在する。特定の実施形態では、ＰＶＰは、約７，０００ダルトン～約１１，０００ダルトンの分子量平均分子量を有する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、または界面活性剤、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。特定の実施形態では、固体分散物は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、または界面活性剤、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
特定の実施形態では、固体分散物は１０μｍ未満の平均粒子径を有する。特定の実施形態では、固体分散物は２０μｍ未満の平均粒子径を有する。特定の実施形態では、固体分散物は約１０μｍ～２０μｍの平均粒子径を有する。特定の実施形態では、固体分散物は１０μｍ未満または２０μｍ未満の平均粒子径を有する。
１つの態様では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を含むナノ懸濁医薬組成物が提供され、ここで、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な溶媒中で懸濁される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、あるいはその薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形体である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は微粉化されている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１０００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、またはポリソルベートを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、約０．１％～約５％の濃度で存在する。
特定の実施形態では、医薬組成物はカプセル化される。特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。特定の実施形態では、医薬組成物はカプセルの形態である。特定の実施形態では、医薬組成物は液体製剤である。特定の実施形態では、医薬組成物は経口懸濁液として製剤される。
別の態様では、対象に、治療上有効な量の先の請求項のいずれかに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、眼疾患を処置する方法がある。特定の実施形態では、眼疾患は、網膜におけるリポフスチンの過剰な蓄積によって特徴付けられる疾患である。特定の実施形態では、リポフスチンの過剰な蓄積を特徴とする疾患は、加齢黄斑変性、乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性、若年性黄斑変性（シュタルガルト病）、ベスト病、成人型卵黄様黄斑症（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、地図状萎縮、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、糖尿病網膜症、またはＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患である。
別の態様では、対象におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるための方法であって、治療上有効な量の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法が挙げられる。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．５ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の医薬組成物は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１、２、３、または４回毎日投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、または６ヶ月ごとに１回、投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は１日１回、投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は経口で投与される。特定の実施形態では、対象の血清ＲＢＰ４濃度は、処置後に１μＭ未満に低下させられる。
別の態様では、固体分散物を製造する方法が本明細書に記載され、上記方法は、溶媒を容器に添加する工程と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を容器に添加する工程と、第１の混合物を得るために分散ポリマーを容器に添加する工程と、第１の溶液を得るために式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と分散ポリマーが溶媒に溶けるまで、第１の混合物を混合する工程と、第１の固形物を得るために、第１の溶液を乾式噴霧する工程とを含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、
Figure 2022540818000008
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルキルであり、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000009
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造であり、
上記組成物は分散ポリマーを含む固体分散物を含む。
特定の実施形態では、溶媒は有機溶媒を含む。特定の実施形態では、溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルｔ－ブチルエーテル、石油エーテル、１－プロパノール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、溶媒は９０：１０のジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）である。
特定の実施形態では、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣ－ＡＳである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ＨＰＭＣである。特定の実施形態では、分散ポリマーは、ポリビニルピロリジンである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、
Figure 2022540818000010
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を有する。特定の実施形態では、溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジグリム、１，２，－ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチルメチルケトン、エチレングリコール、ヘキサン、ヘキサメチルリン酸アミド、メタノール、ニトロメタン、ペンタン、２－プロポナール（２－ｐｒｏｐｏｎａｌ）、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
別の態様では、対象におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるための方法が本明細書に記載され、上記方法は、以下の構造
Figure 2022540818000011
 を有する治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含み、医薬組成物は約１０ｍｇの量で化合物を含み、医薬組成物は毎日投与され、および、対象のＲＢＰ４の血清または血漿のレベルは、１μＭ未満に低下させられる。
１つの態様では、化合物１の多形体が本明細書で提供され、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は結晶である。いくつかの実施形態では、多形体は６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも５つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は微粉化されている。いくつかの実施形態では、多形体は、２０μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、または１００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
乾燥（萎縮）型黄斑変性症およびシュタルガルト病の作用機序の概略図を例証する。理論に束縛されることなく、ＲＢＰ４は、レチノール（細胞毒性Ａ２Ｅの前駆体）を視覚サイクルによって網膜に輸送する。化合物１などのＲＢＰ４阻害剤は、場合によっては、ＲＢＰ４関連の視覚疾患および障害を処置するために使用される。 未処置の、ビヒクルで処置した、または化合物１で処置したＡＢＣＡ４－／－ＲＤＨ８－／－マウスのビスレチノイドＡ２Ｅ（眼内ｐｍｏｌ）およびＲＢＰ４（血清）レベルのグラフである。化合物１で処置したマウスは、ビスレチノイドの蓄積が８０％減少した（ｐ＝０．００３、非対合ｔ検定）。 視神経（ＯＮＨ）からの距離（μｍ）の関数としての外核層（ＯＮＬ）の厚さ（μｍ）のグラフである。ＯＮＬは光受容体細胞（桿体および錐体）からなる細胞層である。乾燥型ＡＭＤまたはＳＴＧＤはしばしば、ＯＮＬが薄くなることと光受容体細胞の喪失に関連付けられ、黄斑変性症を示す。ＯＮＬが保たれている化合物１で処置された罹患群と比較して、疾患群（ａｂｃｄ４／ｒｄｈ８ノックアウトマウス）では、ＯＮＬの厚さが有意に減少した。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験における合計３２人の健康な成人を含む５つのコホートについての、ベースラインからの平均ＲＢＰ４減少パーセントを時間の関数（時間）として表したグラフである。各コホートには、化合物１として５０ｍｇ（コホート１）、１００ｍｇ（コホート２）、２００ｍｇ（コホート３）、４００ｍｇ（コホート４）、２５ｍｇ（コホート５）、またはプラセボの単回用量が与えられた。プラセボを受けた個体はグラフに含まれていない。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験における合計３２人の健康な成人を含む５つのコホートについての、ＲＢＰ４濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（時間）として表したグラフである。各コホートには、化合物１として５０ｍｇ（コホート１）、１００ｍｇ（コホート２）、２００ｍｇ（コホート３）、４００ｍｇ（コホート４）、２５ｍｇ（コホート５）、またはプラセボの単回用量が与えられた。プラセボを受けた個体はグラフに含まれていない。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験におけるコホート５についての、ベースラインからの平均ＲＢＰ４減少パーセントを時間の関数（時間）として表したグラフである。コホートの各対象に、２５ｍｇの化合物１またはプラセボを単回用量で与えた。６人の対象に化合物１が投与され、２人の対象にはプラセボが投与された。対象のＦＦとＧＧはプラセボを投与されたようであった。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験におけるコホート５についての、ＲＢＰ４濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（時間）として表したグラフである。コホートの各対象に、２５ｍｇの化合物１またはプラセボを単回用量で与えた。６人の対象に化合物１が投与され、２人の対象にはプラセボが投与された。対象のＦＦとＧＧはプラセボを投与されたようであった。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験における合計３２人の健康な成人を含む５つのコホートについての、化合物１の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（時間）として表したグラフである。各コホートには、化合物１として５０ｍｇ（コホート１）、１００ｍｇ（コホート２）、２００ｍｇ（コホート３）、４００ｍｇ（コホート４）、２５ｍｇ（コホート５）、またはプラセボの単回用量が与えられた。プラセボを受けた個体はグラフに含まれていない。 無作為化二重盲検プラセボ対照の第１相臨床試験におけるコホート５についての、化合物１の濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（時間）（左）として、および、ＲＢＰ４濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間の関数（時間）（右）として示すグラフである。コホートの各対象に、２５ｍｇの化合物１またはプラセボを単回用量で与えた。対象のＦＦとＧＧはプラセボを投与されたようであった。 化合物１（ｍｇ、第１相臨床試験からモデル化）およびフェンレチニド（第２相臨床試験からモデル化）の用量の関数としてのＲＢＰ４濃度（μｍ）のグラフである。第２相のフェンレチニド試験は、ＲＢＰ４が有意に低下した亜集団は、病変の成長が遅かったことを示した。化合物１はフェンレチニドよりも強力であり、臨床に関連する用量でＲＢＰ４を有意に低下させることができる。 結晶性化合物１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）実験において生成されたグラフである。 温度（℃）の関数として熱流Ｑ（Ｗ／ｇ）を示している、結晶性化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 温度（℃）の関数として逆熱流Ｑｒｅｖ（Ｗ／ｇ）を示している、結晶性化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）により生成された結晶性化合物１の画像である。化合物１の形態は、高アスペクト比の直交する針状結晶からなる。 ２０：８０の比率での化合物１と様々なポリマーの混合物についての時間の関数（分）としての化合物１の溶解度（μｇＡ／ｍＬ）のグラフである。 ４０：６０の比率での化合物１と様々なポリマーの混合物についての時間の関数（分）としての化合物１の溶解度（μｇＡ／ｍＬ）のグラフである。 化合物１およびポリマーの複数の噴霧乾燥された分散物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）実験から作成されたグラフである。これらは結晶性ＡＰＩと比較され、噴霧乾燥された分散物が非晶質であることを示す。 温度（℃）の関数として逆熱流Ｑｒｅｖ（ｍＷ）を示している、化合物１およびポリマーの噴霧乾燥された分散物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 温度（℃）の関数として熱流Ｑ（Ｗ／ｇ）を示している、化合物１およびポリマーの噴霧乾燥された分散物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）により生成された噴霧乾燥された化合物１／ポリマー混合物の画像である。分散物の形態は崩壊した球体からなる。粒子の大部分は、すべてのポリマーについて直径が２０ミクロン未満である。 化合物１およびポリマーの噴霧－分散物についての非シンク（ｎｏｎ－ｓｉｎｋ）溶解実験における時間の関数（分）としての化合物１の溶解度（μｇＡ／ｍＬ）のグラフである。 様々な相対湿度サンプルについて温度（℃）の関数として逆熱流Ｑｒｅｖ（ｍＷ）を示している、噴霧乾燥された化合物１組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 様々な相対湿度サンプルについて温度（℃）の関数として逆熱流Ｑｒｅｖ（ｍＷ）を示している、噴霧乾燥された化合物１組成物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 ガラス転移温度（℃）対相対湿度（％）を示している、噴霧乾燥した化合物１組成物の複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフである。 化合物１の様々な固体分散製剤のガラス転移温度に対するＲＨの影響を示すグラフである。 噴霧乾燥された分散組成物またはＡＰＩ対照としてポリマーを含む０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中に懸濁させた化合物１組成物の画像である。画像は、時点０において撮影された。すべての懸濁液は非晶質であった。 噴霧乾燥された分散組成物またはＡＰＩ対照としてポリマーを含む０．５％のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍに懸濁させた化合物１組成物の画像である。画像は２時間の時点において撮影された。すべての懸濁液は非晶質であった。 噴霧乾燥された分散組成物またはＡＰＩ対照としてポリマーを含む０．５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍに懸濁させた化合物１組成物の画像である。画像は６時間の時点において撮影された。すべての懸濁液は非晶質であった。 ポリビニルピロリジンを含む噴霧乾燥された化合物１組成物の複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験で生成されたグラフであり、各混合物のガラス転移温度（℃）を示している。 多形体形態Ａの化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。 多形体形態Ｃの化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。 上から下に、多形体形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｅの化合物１のＸＲＰＤパターンを示す。 多形体形態Ｃの微粉化された化合物１と微粉化されていない化合物１とを比較した溶解度実験の結果のグラフを示す。
本明細書と添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
「アミノ」は－ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は－Ｏ－ラジカルを指す。
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
「イミノ」は＝Ｎ－Ｈラジカルを指す。
「オキシモ」は＝Ｎ－ＯＨラジカルを指す。
「ヒドラジノ」は＝Ｎ－ＮＨ２ラジカルを指す。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）。
「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２～８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）－１－エニル、ペント（ｐｅｎｔ）－１－エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２～８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～６の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および１～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。ある実施形態では、アルキレンは１～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１～２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合され、単結合によりラジカル基に結合される。ある実施形態では、アルケニレンは２～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルケニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基の１以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２～１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは２～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２－Ｃ３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキニレンは５～８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５－Ｃ８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは３～５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３－Ｃ５アルキニレン）。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、カルボシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいは、ヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）である）。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５－１８の炭素原子からの炭素のみを含み、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ」は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）。
「アラルキル」は、式－Ｒｃ－アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「アラルケニル」は、式－Ｒｄ－アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
「アラルキニル」は式－Ｒｅ－アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように、随意に置換される。
「アラルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３～１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３～１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５～７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは飽和している（つまり、単一のＣ－Ｃ結合のみを含む）か、または不飽和（つまり、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）である。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「カルボシクリル」との用語は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルキニル」は、式－Ｒｃ－カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
「カルボシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
Figure 2022540818000012
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１２の炭素原子と１～６つのヘテロ原子を含む、安定した３～１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、それは縮合した環系または架橋した環系を随意に含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である）。
「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ－結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ－ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
「Ｃ－ヘテロシクリル」または「Ｃ－結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ－ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２－モルホリニル、２－ピペリジニルまたは３－ピペリジニルまたは４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、２－ピロリジニルまたは３－ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｃ－ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２～１７の炭素原子と１～６のヘテロ原子を含む、３－１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、フルオロアルキル、シクロアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、シクロアルキルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、アラルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロシクリルアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、ヘテロアリール（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される）であり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である）。
「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含有する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「Ｃ－ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式－Ｒｃ－ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む。
Figure 2022540818000013
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を随意に含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）など、同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある実施形態では、本明細書に開示された化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈの原子と取り替えられている。重水素を含有する化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ｐｐ；Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１； ａｎｄ Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
重水素化出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含む化合物の合成を行うための本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬と構成要素は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学商品会社から市販されている。
ヨードメタン－ｄ３（ＣＤ３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に移動させるために用いられることもある。ＣＤ３Ｉの使用は、ほんの一例として、以下の反応スキーム図で例証されている。
Figure 2022540818000014
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬は、上記還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡｌＤ４の使用は、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証される。
Figure 2022540818000015
重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素－炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。
Figure 2022540818000016
１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成の構成要素が出発物質として使用される合成方法により決定される。
本明細書、実施例、および特許請求の範囲を通じて、様々な成分は例えば、１：２、１：３、１：４、または１：５などの比率で存在するものとして表現されている。特に指定しない限り、このような比率は、各成分の重量比を指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するよう意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。さらに、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、組成物は、実施形態によっては、この疾患にかかる危険に瀕している患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態において、生理学的条件下で、または本明細書に記載される生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意味している。ゆえに、「プロドラッグ」との用語は、薬学的に許容可能な生物学的に活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物はしばしば、哺乳動物生物において溶解度、組織適合、または遅延放出という利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５），ｐｐ．７ ９， ２１ ２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７のなかで提供されている。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
本明細書および特許請求の範囲では、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークが記載されている。本出願におけるＸＲＰＤピーク値は、特に明記のない限り、１．５４０６オングストロームの波長を有する銅線源を用いて得られたものを指す。
本明細書で使用されるように、「化合物１」または「ＣＭＰＤ－１」は、表１に示される化合物番号１を指す。化合物１は以下の構造を有する。
Figure 2022540818000017
 化合物１は、１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）のエタン－１－オンの完全な化学名でも呼ばれる。
ＲＢＰ４阻害化合物
本明細書では、いくつかの実施形態においてＲＢＰ４阻害化合物と、上記化合物を含む医薬組成物とが提供される。主題の化合物および組成物は、ＲＰＢ４を阻害し、かつ、眼の疾患または障害、例えば、加齢黄斑変性、乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性、若年性黄斑変性（シュタルガルト病）、ベスト病、成人型卵黄様黄斑症、地図状萎縮、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、糖尿病網膜症、またはＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患などの処置のために有用である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の構造を有する、代謝性疾患または障害を処置する際に使用するための、化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体について記載しており、
Figure 2022540818000018
 式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＮ－ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000019
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、随意に置換されたアルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体について記載しており、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１－６アルキル、随意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、随意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたＣ１－６アルキル、随意に置換されたＣ３－６カルボシクリル、随意に置換されたＣ３－１０カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２－６Ｎ－ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、随意に置換されたＣ１－６アルキル、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000020
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、随意に置換されたＣ１－６アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である。
本明細書で提供される特定の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体について記載しており、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル、Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６カルボシクリル、Ｃ３－１０カルボシクリルアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ２－６Ｎ－ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000021
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－６アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体について記載しており、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルキルであり、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000022
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である。
本明細書で提供される特定の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体について記載しており、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、
ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000023
 式中、
α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
ＸはＣであり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である。
式（Ｉ）の実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、随意に置換されたＣ１－６アルキル、随意に置換されたＣ３－６シクロアルキル、随意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３－１０ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または随意に置換された（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル、Ｃ３－１０ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＣＮ、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、または（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２である。他の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＣＯＲ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＳＯ２Ｒ７、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、または（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ８）－ＳＯ２Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＯＲ７、－ＣＯＮ（Ｒ７）２、－ＣＮ、（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－ＯＲ７、または（Ｃ０－Ｃ４アルキレン）－Ｎ（Ｒ７）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、または－ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、ＦまたはＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたＣ１－６アルキル、随意に置換されたＣ３－６カルボシクリル、随意に置換されたＣ３－１０カルボシクリルアルキル、随意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２－１０ヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２－６Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６カルボシクリル、Ｃ３－１０カルボシクリルアルキル、Ｃ２－６ヘテロシクリル、Ｃ２－１０ヘテロシクリルアルキルから選択され、あるいは、２つのＲ１１基が、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ２－６Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ３－６カルボシクリルから選択される。特定の実施形態では、２つのＲ１１基は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２－６Ｎ－ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はそれぞれ、ＨまたはＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、ＨまたはＭｅから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態では、ｐは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは０または１である。いくつかの実施形態では、ｐは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｐは２または３である。いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは５である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、随意に置換されたアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、またはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
いくつかの実施形態では、αが存在する場合、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ２はＮであり、ＸはＣであり、χは存在し、βおよびδは存在しない。他の実施形態では、αが存在しない場合、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮＲ３であり、ＸはＣであり、βおよびδは存在し、χは存在しない。特定の実施形態では、αが存在しない場合、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＯまたはＳであり、ＸはＣであり、βおよびδは存在し、χは存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000024
 式中、
ｎは０、１、または２であり、
α、β、χ、δ、ε、およびφはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
ＸはＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３と、各Ｙ４の出現は、それぞれ独立して、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ６、Ｏ、Ｎ、ＳＯ２、または－（Ｃ＝Ｏ）－であり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
いくつかの実施形態では、αが存在する場合、Ｚ１はＯまたはＳであり、Ｚ２はＮであり、ＸはＣであり、χは存在し、βおよびδは存在しない。他の実施形態では、αが存在しない場合、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＮであり、ＸはＣであり、βおよびδは存在し、χは存在しない。特定の実施形態では、αが存在しない場合、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＯまたはＳであり、ＸはＣであり、βおよびδは存在し、χは存在しない。さらなるまたは追加の実施形態では、εおよびφがそれぞれ存在する場合、ｎ＝１であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の各々は独立して、－ＣＲ４－またはＮである。他の実施形態では、εおよびφがそれぞれ存在しない場合、ｎ＝０、１、または２であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３の各々、および各Ｙ４の出現は独立して、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ６、Ｏ、またはＳＯ２である。
いくつかの実施形態では、βとδは存在する。いくつかの実施形態では、α、χ、ε、およびφは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンである。いくつかの実施形態では、ＸはＣである。特定の実施形態では、βとδは存在し、α、χ、ε、およびφは存在せず、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ３であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、ＸはＣである。
いくつかの実施形態では、β、δ、ε、およびφは存在する。いくつかの実施形態では、αおよびχは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＯまたはＮＲ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣである。特定の実施形態では、β、δ、ε、およびφは存在し、αおよびχは存在せず、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＯまたはＮＲ３であり、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、ＸはＣである。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000025
 式中、
ｎは０であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｙ１とＹ３はそれぞれ、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｙ２はＯ、ＳＯ２、またはＮＲ６であり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000026
 ｎは１であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｙ１とＹ４は、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｙ２とＹ３はそれぞれ、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＳＯ２、あるいはＮＲ６であり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000027
 ｎは２であり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
Ｙ１とＹ４は、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｙ２とＹ３はそれぞれ、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＳＯ２、あるいはＮＲ６であり、ならびに、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000028
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000029
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000030
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000031
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000032
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000033
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
Figure 2022540818000034
 －ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＳＯ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
Figure 2022540818000035
 Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
Figure 2022540818000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または、
Figure 2022540818000037
 である。他の実施形態では、Ｒ６は－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＯ２（ｔ－Ｂｕ）、－ＳＯ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または
Figure 2022540818000038
 である。特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または、
Figure 2022540818000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造を有し、
Figure 2022540818000040
 式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３と、各Ｙ４の出現はそれぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり、
ここで、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３はＣＨであり、Ｙ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４はＣＨであり、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４はＣＨであり、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４はＣＨであり、Ｙ１はＮである。
特定の実施形態では、Ａは以下の構造を有する。
Figure 2022540818000041
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または－Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の複素環化合物が表１に提供される。
Figure 2022540818000042
Figure 2022540818000043
Figure 2022540818000044
Figure 2022540818000045
Figure 2022540818000046
Figure 2022540818000047
特定の実施形態では、式（Ｉ）の複素環化合物は、１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４－（３－フルオロ－２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（３－フルオロ－２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン； ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ネオペンチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－ネオペンチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；１－（３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（６－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－メチルブタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－メチルプロパン－１－オン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボニトリル；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；２－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）酢酸；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－メチル－４，
５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボニトリル；１－（３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ２－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）アセテート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェ
ニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；（６，６－ジメチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６，６－ジオキシド－１，４，５，７－テトラヒドロチオピラノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（（クロロメチル）スルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（１－エチル－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－オン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－オン；６－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－オン；５－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－オン；（５，５－ジオキシド－１，４，６，７－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－６－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－エチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；（５－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソブチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（５－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）ブタン－１－オン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（５－（イソプロピルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニトリル；（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５，６－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－
ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（５－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－６－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド；（１－メチル－５，５－ジオキシド－１，４，６，７－テトラヒドロチオピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，６，６－トリメチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（６－（イソプロピルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（エチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）プロパン－１－オン；（１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（オキセタン－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）プロパン－１－オン；（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（イソブチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）ブタン－１－オン；（６－イソブチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－エチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－フルオロ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート；（４－ヒドロキシ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－ヒドロキシ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）エタン－１－オン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ネオペンチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（５－（シクロプロピルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－エチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ピコリノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボニトリル；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（５－ベンゾイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；メチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－
１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－イソニコチノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－ニコチノイル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（５－（ピペラジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）メタノン；１－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５，５－ジオキシド－４，６－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，６－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－エチル－５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（５－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソブチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－エチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メトキシメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（３，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（５，５－ジオキシド－４，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－チエピノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－オキセピノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２，２－ジメチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソブチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；３－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）ブタン－１－オン；（５－イソブチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（イソプロピルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メチル－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（１－エチル－５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（１－メチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（５－（メトキシメチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－イソプロピル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（エチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒ
ドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－エチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－５－（メチルスルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキサミド；（５－（２－メトキシエチル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－メトキシ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン；３，３，３－トリフルオロ－１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン；（５－（オキセタン－３－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－５（１Ｈ）－カルボキシレート；（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－（５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；（４－（３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノン；６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピリミジン－４－カルボン酸；メチル ６－メチル－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピリミジン－４－カルボキシレート；Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；Ｎ－（フェニルスルホニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；Ｎ－（メチルスルホニル）－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；４－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）安息香酸；４－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ベンズアミド；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，７－ジヒドロイソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタン－１－オン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，７－ジヒドロイソキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）エタン－１－オン；（４，５，６，７－テトラヒドロイソキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｃ］イソチアゾール－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；１－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－６，７－ジヒドロイソチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）エタン－１－オン；ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（３－メチルオキセタン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；オキセタン－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；２－（２－ヒドロキシフェニル）－１－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（テトラヒドロチオフェン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，３Ｒ）－２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート；（２Ｒ，４Ｒ）－２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート２－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニルスルファメート；（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メタノン；ｒａｃ－（Ｒ）－１－（２－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－モルホリノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）
（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－モルホリノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－インドール－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピラジン－２－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メトキシピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－メチルピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；（６－クロロピリダジン－３－イル）（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピリダジン－３－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；ピリダジン－４－イル（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）メタノン；４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボン酸；または３－オキソ－３－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）プロパン酸である。
化合物の調製
本明細書で記載される化学反応で使用される化合物は、市販の化学物質および／または化学的な文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ），Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ），Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．），ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ），Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ），Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ），Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ），Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ），Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ），Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．），Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ），Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ），Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ），Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ），Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について記載する記事に対する言及を提供する、適切な参考図書や論説は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２．を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７－２９０７４－５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０－１９－５０９６１８－５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０３１－４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－６０１８０－２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９８７１－１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０－４７１－９３０２２－９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－１９０９５－０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０－４７１－５７４５６－２； ８巻にわたる“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３－５２７－２９６４５－Ｘ； ５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２－２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ； および、７３巻にわたる“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。
代替的に、特定の類似した反応物は、ほとんどの公立図書館や大学の図書館で、および、オンラインデータサービスを介して入手可能である米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の指標によって識別される（詳細については、ワシントンＤＣの米国化学学会にお問い合わせください）。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物の製薬塩の調製と選択のための基準は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２にある。
レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）
血中の唯一のレチノール輸送体であるレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）は、脂肪細胞および肝臓から分泌される。ＲＢＰ４のレベルを下げると、加齢黄斑変性、乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性、若年性黄斑変性（シュタルガルト病）、ベスト病、成人型卵黄様黄斑症、地図状萎縮、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、糖尿病網膜症、またはＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患などの疾患における視力低下につながるリポフシンの蓄積を低減することになり得る。いくつかの実施態様では、ＲＢＰ４を低下させることは、網膜におけるリポフスチンの蓄積を減少させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および製剤は、血清または血漿ＲＢＰ４を低下させ、したがって、網膜におけるリポフスチンの過剰蓄積による視力低下を遅延または停止させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも２０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも２５％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも３０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも４０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも５０％減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも６５％減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８０％減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルがベースラインから少なくとも８５％減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから４８時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１ｍｇ／ｄＬ減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも２ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも５ｍｇ／ｄＬ減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１０ｍｇ／ｄＬ減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが少なくとも１５ｍｇ／ｄＬ減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１μＭ未満に減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１μＭ未満に減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１μＭ未満に減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１．５μＭ未満に減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１．５μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１．５μＭ未満に減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１．５μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが１．５μＭ未満に減少している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが２μＭ未満に減少している。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが２μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから１２時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが２μＭ未満に減少している。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから２４時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが２μＭ未満に減少している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、異性体を投与してから３６時間後に、ＲＢＰ４の血清レベルまたは血漿レベルが２μＭ未満に減少している。
処置方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、それを必要とする対象に投与された場合、ＲＢＰ４経路の変化に関連付けられる疾患を処置または改善するために使用される。いくつかの態様では、本明細書で開示される化合物は、それを必要とする対象に投与された場合、ＲＢＰ４経路の変化に関連付けられる疾患の効果を処置または改善するために使用される。ＲＢＰ４の変化に関連付けられる例示的な疾患は、眼疾患を含む。いくつかの実施態様では、眼疾患は、網膜におけるリポフスチンの過剰な蓄積によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、本明細書で開示される化合物は、それを必要とする対象に投与された場合、眼疾患を処置または改善するために使用される。例示的な眼疾患は、加齢黄斑変性、乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性、若年性黄斑変性（シュタルガルト病）、ベスト病、成人型卵黄様黄斑症（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、地図状萎縮、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、糖尿病網膜症、またはＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患を含む。
加齢黄斑変性
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は一般的な眼の疾患であり、５０歳以上の人の視力低下の主な原因である。加齢黄斑変性は、網膜の中心付近にある小さな点であり、かつ、鮮明な中心視に必要な眼の部分である斑に損傷を与える。ＡＭＤが進行すると、視界の中心付近の領域のぼやけが共通する症状である。時間の経過とともに、ぼやけた領域は大きくなり、対象は、中心視に空白のスポットを生じることがある。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象のＡＭＤを処置するための本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用について記載している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤを阻害する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を阻止する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を軽減する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤの対象を緩和する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤの退行、逆転、または寛解を引き起こす。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤ臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を低減させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤを発症するリスクを防止または低減するために使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＤの素因を有し得るが、まだＡＭＤの症状を経験または示していない対象において、ＡＭＤの臨床症状を発症させないようにする。
乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性
黄斑変性の症例のおよそ８５％～９０％は、「乾燥」（萎縮）型である。６２９０万の世界中の個体がＡＭＤのこの形態を有していると推測され、そのうちの８００万人はアメリカ人である。平均寿命と現在の人口統計の増加により、この数は２０２０年までに３倍なることが予想されている。現在、乾燥型ＡＭＤのためのＦＤＡにより認可された処置は存在しない。処置の不足と高い有病率のために、乾燥型ＡＭＤのための薬物の開発は極めて重要である。臨床的に、萎縮型ＡＭＤは、特殊なニューロン（桿体光受容体および錐体光受容体）が黄斑と呼ばれる網膜の中央部位で死ぬ、ゆっくりと進行する神経変性疾患を表す。組織病理学的および臨床的画像試験では、光受容体の下に位置し、これらの光感知ニューロンの細胞への重大な代謝性のサポートをもたらす網膜色素上皮（ＲＰＥ）中の異常によって、乾燥型ＡＭＤにおける光受容体の変性が引き起こされることが示される。実験および臨床データは、ＲＰＥ中の細胞毒性の自家蛍光脂質タンパク質レチノイド凝集塊（リポフスチン）の過剰蓄積が乾燥型ＡＭＤの主要なトリガーであることを示している。ＲＰＥリポフスチンの主要な細胞毒性の成分は、ピリジニウムビスレチノイド（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｂｉｓｒｅｔｉｎｏｉｄ）Ａ２Ｅである（図１）。さらなる細胞毒性のビスレチノイドは、ｉｓｏＡ２Ｅ、ａｔＲＡＬ ｄｉ－ＰＥ、およびＡ２－ＤＨＰ－ＰＥである。Ａ２－ＤＨＰ－ＰＥ（Ａ２－ジヒドロピリジン－ホスファチジルエタノールアミン）およびａｔＲＡＬｄｉ－ＰＥ（オール－トランス－レチナール二量体－ホスファチジルエタノールアミン）などのＡ２Ｅおよび他のリポフスチンビスレチノイドの形成は、非酵素学的な様式で光受容細胞中で始まり、適切に機能する視覚サイクルの副産物と見なすことができる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象において乾燥（萎縮）型ＡＭＤを処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は乾燥（萎縮）型ＡＭＤを阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤまたはその臨床症状の発症を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤを発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの素因を有し得るが、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの症状をまだ経験も示してもいない患者において、乾燥（萎縮）型ＡＭＤの臨床症状を発症させない。
若年性黄斑変性（シュタルガルト病）
シュタルガルト病（ＳＴＧＤ）は、若年性の作用発現の黄斑変性の遺伝性の形態である。ＳＴＧＤは、網膜中のリポフスチンの劇的な蓄積を特徴とする。ＳＴＧＤは、ＡＢＣＡ４遺伝子の欠損と関連付けられる。リポフスチンビスレチノイドの生産過剰は、ＡＢＣＡ４遺伝子中の劣性変異によって引き起こされた一遺伝子性ＳＴＧＤのソール生化学物質トリガーであると思われる。症状としては、波状視力、盲点、不鮮明さ、奥行覚の喪失、グレアに対する感度、色覚障害、および薄暗い照明への適合の困難が挙げられる。症状は典型的には、２０歳前に発症する。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるＳＴＧＤを処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＳＴＧＤを阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤまたはその臨床症状を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤまたはその臨床症状の発症を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤの対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤの退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤの臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤを発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＧＤの素因を有し得るが、ＳＴＧＤの症状をまだ経験も示してもいない患者において、ＳＴＧＤの臨床症状を発症させない。
ベスト病
卵黄状ジストロフィー（Ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、すなわちベスト病は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）に関与する遺伝的な網膜ジストロフィーであり、黄斑の特徴的な両側性黄色「卵黄」の外観に結びつく。この疾患は、小児期または成人早期に現われる傾向がある。ベスト病は、ＢＥＳＴ１遺伝子中の突然変異によって引き起こされ、これは膜貫通タンパク質ベストロフィン１をコードする。突然変異は、外部の網膜と網膜色素上皮との間のリポフスチンの蓄積につながる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象におけるベスト病を処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はベスト病を阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病またはその臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病またはその臨床症状の発現を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病の対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病の退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病の臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減らす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病を発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ベスト病の素因を有し得るが、ベスト病の症状をまだ経験も示してもいない患者において、ベスト病の臨床症状を発症させない。
地図状萎縮
地図状萎縮は、黄斑の慢性の進行性変性で、後期の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の一部として見られ得る。その疾病は、中心暗点および持続性の視力低下につながる。その病気は、網膜外組織、網膜色素上皮、および脈絡毛細管の局所的な極めて明瞭に区別された萎縮を特徴とする。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象における地図状萎縮を処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮を阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮またはその臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮またはその臨床症状の発症を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮の対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮の退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮の臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減らす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮を発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、地図状萎縮の素因を有し得るが、地図状萎縮の症状をまだ経験も示してもいない患者において、地図状萎縮の臨床症状を発症させない。
成人の卵黄様黄斑症
成人の卵黄様黄斑症は、進行性の視力喪失を引き起こし得る眼障害である。疾病は、黄斑の下にある細胞のリポフスチンの蓄積を引き起こす。疾病は典型的には、４０歳以降に現れる。疾病は、ＲＤＳとＶＭＤ２の遺伝子中の突然変異によって引き起こされ得る。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象における成人の卵黄様黄斑症を処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は成人の卵黄様黄斑症を阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑またはその臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症またはその臨床症状の発現を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症の対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症の退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症の臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減らす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症を発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、成人の卵黄様黄斑症の素因を有し得るが、成人の卵黄様黄斑症の症状をまだ経験も示してもいない患者において、成人の卵黄様黄斑症の臨床症状を発症させない。
シュタルガルト様黄斑ジストロフィー
シュタルガルト様黄斑ジストロフィーは、症候と症状がシュタルガルト病に類似しているが、典型的には、シュタルガルト病よりも小児期の後半に発症する。シュタルガルト様黄斑ジストロフィーは、ＥＶＯＶＬ４遺伝子中の突然変異と関連付けられる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象においてシュタルガルト様黄斑ジストロフィーを処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はシュタルガルト様黄斑ジストロフィーを阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーまたはその臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーまたはその臨床症状の発現を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減らす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーを発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの素因を有し得るが、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの症状をまだ経験も示してもいない患者において、シュタルガルト様黄斑ジストロフィーの臨床症状を発症させない。
糖尿病網膜症
糖尿病網膜症は眼に影響を与える糖尿病合併症である。それは、眼の後ろの光に敏感な組織の血管の損傷によって引き起こされる場合があり、最終的には失明を引き起こす場合がある。網膜の新しい血管が成長できないとき、糖尿病網膜症が引き起こされ得る。糖尿病網膜症は、血管が損傷して閉鎖し、網膜中に新しい異常な血管が成長することから生じる可能性もある。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象において糖尿病網膜症を処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は糖尿病網膜症を阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症またはその臨床症状を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症またはその臨床症状の発現を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象の糖尿病網膜症を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症の退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症の臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症を発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病網膜症の素因を有し得るが、糖尿病網膜症の症状をまだ経験も示してもいない患者において、糖尿病網膜症の臨床症状を発症させない。
ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患
ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ、メンバー４（ＡＢＣＡ４）は、ヒトおよび他の真核生物中のＡＢＣＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＡＢＣＡ４タンパク質は、ほとんど排他的に網膜中で発現し、シュタルガルト疾患、および、黄色斑眼底、錐体桿体ジストロフィー、網膜色素変性症、ならびに加齢黄斑変性を含むがこれらに限定されない他の眼疾患と関連付けられる。ＡＢＣＡ４活性の減少は、毒性のレチノイドおよびリポフスチンの過剰な蓄積と関連付けられる。いくつかの例では、そのような突然変異は、対象のＤＮＡまたはＲＮＡのシーケンシングによって検出される。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、必要とする対象においてＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患を処置するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患を阻害する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患またはそれらの臨床症状の発症を阻止する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患またはそれらの臨床症状の発現を減少させる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の対象を緩和する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の退行、逆転、または寛解を引き起こす。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の臨床症状の数、頻度、期間、または重症度を減らす。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、予防的に投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患を発症するリスクを防ぐか、または減らすために使用される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の素因を有し得るが、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の症状をまだ経験も示してもいない患者において、ＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患の臨床症状を発症させない。
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書にされる少なくとも１つの複素環ＲＢＰ４阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ－オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体とを含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）によって記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、実質的に純粋である。
適切な剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照されたい。）
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、または液体の形態での経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は錠剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤はカプセルとして製剤化される。いくつかの実施形態では、錠剤は固体担体またはアジュバントを含む。液体の医薬組成物は通常、水、石油、動物油あるいは植物油、鉱油、または合成石油などの液体担体を含む。いくつかの実施形態では、生理食塩液、デキストロース、あるいは他のサッカライド溶液、またはグリコールが任意選択的に含まれる。いくつかの実施形態では、カプセルはゼラチンなどの固体担体を含む。
別の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与の剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む。医薬組成物が静脈内、皮膚、または皮下注射のために製剤化される場合、有効成分は、発熱物質を含まずに、適切なｐＨ、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注入、リンガー液注入、または乳酸加ゲル液注入などの等張のビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製することができる。いくつかの実施形態では、防腐剤、安定化剤、緩衝液、抗酸化剤、および／または他の添加剤が含まれる。
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、局所投与のための剤形で提供され、これは、本明細書で提供される化合物と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む。
固体分散物
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は固体分散物を含む。いくつかの例では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む。固体分散物は、いくつかの例では、少なくとも２つの成分、例えば、薬物とポリマーを有する固形組成物である。固体分散物の成分は分子的に分散されてもよく、ここで、分散物中の薬物、ポリマー、および任意の追加の要素がランダムに分布される。いくつかの実施形態では、分子分散物は非晶質である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、分子分散物内で非晶質である。
固体分散物は、当技術分野において既知の多くの方法を使用して調製することができる。ある実施形態では、固体分散物は、溶融方法、溶媒蒸発方法、融解法、混練方法、溶融方法、噴霧乾燥方法、同時粉砕方法、凍結乾燥技術、ホットメルトエクストルージョン、溶融アグロメレーション（ｍｅｌｔ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）、または超臨界流体（ＳＣＦ）技術によって調製される。ある実施形態では、固体分散物は、噴霧乾燥方法を使用して調製される。ある実施形態では、固体分散物は、ホットメルトエクストルージョン方法を使用して調製される。
ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物および分散ポリマーを含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳまたはＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの誘導体または組み合わせから選択される。
ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約２０～８０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約４０～６０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約９５重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約９０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の約１０重量％を含む。
ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約２０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約３０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約４０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約５０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約６０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約７０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約８０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約９０％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の少なくとも約９５％を含む。
ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約９０重量％を含む。ある実施形態では、分散ポリマーは、固体分散物の最大約９５重量％を含む。
ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳである。ＨＰＭＣ－ＡＳは、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＬＦ；ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍ；ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈ；ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＦ；および、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＧを含む、任意のグレードのものであり得る。ＨＰＭＣ－ＡＳはさらに、低い粘度、正常な粘度、高い粘度を含む、任意の粘度のものであってもよい。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、ＬＦを含む。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＦを含む。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＧを含む。いくつかの実施形態では、指標「Ｌ」、「Ｍ」、または「Ｈ」は、ＨＰＭＣ骨格上のアセチル置換基対スクシニル置換基の低、中、または高の比率を指す。いくつかの実施形態では、指標「Ｆ」または「Ｇ」は、微細または粒状の粒子径をそれぞれ指す。
ある実施形態では、Ｌ、Ｍ、またはＨなどの、特定のグレードのＨＰＭＣ－ＡＳが指定される。いくつかの実施形態では、グレードは、ＨＰＭＣ骨格上のセチル置換基対スクシニル置換基の比率を指し、「Ｌ」グレードは低い比率であり、「Ｍ」グレードは中間の比率であり、および「Ｈ」グレードは高い比率である。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｌは、約５～９％のアセチル含量および約１４～１８％のスクシニル含量を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｌは、約２０～２４％のメトキシル含量および約５～９％のヒドロキシプロピル含量をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍは、約７～１１％のアセチル含量および約１０～１４％のスクシニル含量を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍは、約２１～２５％のメトキシル含量および約５～９％のヒドロキシプロピル含量をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈは、約１０～１４％のアセチル含量および約４～８％のスクシニル含量を含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈは、２２～２６％のメトキシル含量および約６０～１０％のヒドロキシプロピル含量をさらに含む。この段落で言及されているパーセンテージは、ＨＰＭＣ－ＡＳ組成物の重量パーセンテージを指す。
ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣである。ある実施形態では、ＨＰＭＣはＨＰＭＣ誘導体である。ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣ誘導体は、低粘度グレード、正常粘度グレード、または高粘度グレードを含む、任意のグレードのものであってもよい。適切なＨＰＭＣまたはＨＰＭＣ誘導体の非限定的な例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標） Ｋ１００Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｆ４Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ３、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ１５ＬＮ、Ｅ１５ＣＬＶ、Ｅ５０、Ｅ５、Ｅ５ＬＶ、Ｅ３、およびＥ３ＬＶ（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｍｉｄｌａｎｄ Ｍｉｃｈから利用可能）が挙げられる。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１０～８０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１０～６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１０～５０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１０～４０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約２０～８０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約２０～６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約２０～５０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約２０～４０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約４０～６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約９５重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約９０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約５重量％を含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約５重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約９０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の少なくとも約９５重量％を含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約５重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約９０重量％を含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の最大約９５重量％を含む。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約５：９５（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約１０：９０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約２０：８０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約３０：７０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約４０：６０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約５０：５０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約６０：４０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約７０：３０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約８０：２０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約９０：１０（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比率は、固体分散物において約９５：５（ｗ／ｗ）である。
ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約５０：５０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約５０：５０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約４０：６０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約４０：６０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約４０：６０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約４０：６０で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約３０：７０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳを含む。
ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約３０：７０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈは、約１０～１４％のアセチル含量および約４～８％のスクシニル含量を含む。
ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５：９５～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１５：８５～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０～約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約１０：９０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約２０：８０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約３０：７０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約４０：６０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。ある実施形態では、固体分散物は、約５０：５０の比率で化合物１およびＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍを含む。いくつかの実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍは、約７～１１％のアセチル含量および約１０～１４％のスクシニル含量を含む。
ある実施形態では、固体分散物は化合物１およびＰＶＰを含む。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：１０～約１：１である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：１０～約１：２である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：５～約１：２である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：５～約１：１である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、または約１：１０である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：２である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：３である。いくつかの実施形態では、化合物１およびＰＶＰの比率は、約１：５である。いくつかの実施形態では、ＰＶＰの分子量は、約７，０００ダルトン～約１１，０００ダルトンである。
ある実施形態では、固体分散物は、５μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、１０μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、２０μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、３０μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、４０μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、５０μｍ未満の平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約１μｍ～２０μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約５μｍ～２０μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約１０μｍ～２０μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約１５μｍ～２０μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約１μｍ～５μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約１μｍ～１０μｍの平均粒子径を有する。ある実施形態では、固体分散物は、約５μｍ～１０μｍの平均粒子径を有する。
ある実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の１～１００重量％を含む。ある実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の２０～８０重量％を含む。ある実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の４０～６０重量％を含む。ある実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の約％１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、または１００重量％を含む。
ある実施形態では、固体分散物を含む医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも２倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも４倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも８倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも１０倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも２０倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも３０倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも４０倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも５０倍改善する。ある実施形態では、固体分散物は、式（Ｉ）の化合物の溶解度を少なくとも６０倍改善する。いくつかの実施形態では、改善は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態と比較して測定される。いくつかの実施形態では、改善は、式（Ｉ）の化合物の非晶質と比較して測定される。いくつかの実施形態では、
追加の要素
ある実施形態では、医薬組成物は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、あるいは界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、あるいは界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
充填材
ある実施形態では、医薬組成物は充填剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は充填剤をさらに含む。充填剤は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物と非反応性である任意の生体適合性物質であり得る。充填剤の非限定的な例としては、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、砂糖、セルロース、修飾されたセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース・ヒドロキシメチル・セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、ラクトース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、充填剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
甘味料
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は甘味料をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は甘味料をさらに含む。甘味料の非限定的な例としては、水溶性の甘味剤、例えば、単糖類、二糖類、および多糖類、例えば、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、高果糖コーンシロップ、マルトース、転化糖（スクロースに由来するフルクトースとグルコースの混合物）、部分的に加水分解されたデンプン、コーンシロップ固体、およびジヒドロカルコン；水溶性の人工甘味料、例えば、水溶性サッカリン塩、つまり、ナトリウムあるいはカルシウムのサッカリン塩、シクラメート塩、ナトリウム、アンモニウム、３，４－ジヒドロ－６－メチル－１，２，３－オキサチアジン－４－オン－２，２－ジオキシドのカルシウム塩、３，４－ジヒドロ－６－メチル－１，２，３－オキサチアジン－４－オン－２，２－ジオキシド（アセスルファム－Ｋ）のカリウム塩）、サッカリンの遊離酸形態など；ジペプチドベースの甘味料、例えば、Ｌ－アスパラギン酸由来の甘味料、例えば、Ｌ－アスパルチル－Ｌ－フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）、Ｌ－α－アスパルチル－Ｎ－（２，２，４，４－テトラメチル－３－チエタニル）－Ｄ－アラニンアミド水和物、Ｌ－アスパルチル－Ｌ－フェニルグリセリンおよびＬ－アスパルチル－Ｌ－２，５，ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ－アスパルチル－２，５－ジヒドロ－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－アスパルチル－Ｌ－（１－シクロヘキサン）－アラニンなど；ならびに、天然に存在する水溶性甘味料に由来する水溶性甘味料、例えば、スクラロースとして知られている、例えば、通常の糖（スクロース）の塩素化誘導体が挙げられる。
ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、甘味料は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
崩壊剤
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は崩壊剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は崩壊剤をさらに含む。崩壊剤の非限定的な例としては、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、粘土、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、崩壊剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
湿潤剤
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は湿潤剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は湿潤剤をさらに含む。湿潤剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｗａｘ）、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、リン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アラビアガム、コレステロール、トラガント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ＰＥＧ化硬化ヒマシ油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥまたはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドとジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセリンエステル、エチレングリコールパルミトステアレート、ポリオキシグリセライド（ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、アルキル・アリール・ポリエーテル・アルコール、およびオレイン酸ポリグリセリル（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、湿潤剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
滑剤
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は滑剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は滑剤をさらに含む。滑剤の非限定的な例としては、コロイド状二酸化ケイ素、トーク（ｔａｌｋ）、トウモロコシデンプン、金属ケイ酸塩、高級脂肪酸金属塩、金属酸化物、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
滑沢剤
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は滑沢剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は滑沢剤をさらに含む。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、滑沢剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
界面活性剤
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物のいくつかの実施形態では、医薬組成物は界面活性剤をさらに含む。ある実施形態では、医薬組成物の固体分散物は界面活性剤をさらに含む。界面活性剤の非限定的な例としては、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｅｌ ｓｕｌｆａｔｅ）（ＳＬＳ）、マクログリセロールリシノール酸（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）あるいはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシル－６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１３０ ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル－３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４８／１６）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０）、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８５）、ポリオキシエチレングリセリルトリオレエート （ｔａｇｏｔ－ＴＯ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）－８０）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）－２０）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約１～９９重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約１０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約２０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約３０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約４０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約５０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約６０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約７０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約８０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の約９０重量％を含む。
ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約１０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約２０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約３０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約４０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約５０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約６０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約７０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約８０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の最大約９０重量％を含む。
ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約１０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約２０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約３０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約４０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約５０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約６０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約７０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約８０重量％を含む。ある実施形態では、界面活性剤は、医薬組成物の少なくとも約９０重量％を含む。
固体分散物の製造方法
式（Ｉ）の化合物を含むものなどの、医薬組成物を製造する方法が本明細書に記載されている。本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される固体分散物製剤のいずれかを調製するために使用されてもよい。ある実施形態では、固体分散物を製造する方法は、
ｉ．溶媒を容器に添加する工程と、
ｉｉ．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を容器に添加する工程と、
ｉｉｉ．第１の混合物を得るために分散ポリマーを容器に添加する工程と、
ｉｖ．第１の溶液を得るために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と分散ポリマーとが溶媒に溶けるまで第１の混合物を混合する工程と、
ｖ．第１の固形物を得るために、第１の溶液を乾式噴霧する工程と、
ｖｉ．固体分散物を得るために、第１の固形物を乾燥させる工程と、を含む。
固体分散物を製造する方法のある実施形態では、溶媒は有機溶媒である。ある実施形態では、溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルｔ－ブチルエーテル、石油エーテル、１－プロパノール、メチルエチルケトン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ある実施形態では、溶媒は無極性溶媒と極性溶媒の混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は９５：５の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は９０：１０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は８５：１５の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は８０：２０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は７５：２５の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は７０：３０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は６０：４０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は５０：５０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は４０：６０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は３０：７０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は２０：８０の無極性：極性である。ある実施形態では、溶媒は１０：９０の無極性：極性である。
ある実施形態では、溶媒はクロロホルムとメタノールの混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は９５：５のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は９０：１０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８５：１５のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８０：２０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７５：２５のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７０：３０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は６０：４０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は５０：５０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は４０：６０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は３０：７０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は２０：８０のクロロホルム：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は１０：９０のクロロホルム：メタノールである。
ある実施形態では、溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は９５：５のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は９０：１０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８５：１５のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８０：２０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７５：２５のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７０：３０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は６０：４０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は５０：５０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は４０：６０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は３０：７０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は２０：８０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は１０：９０のジクロロメタン：メタノールである。
ある実施形態では、溶媒はジクロロメタンとエタノールの混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は９５：５のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は９０：１０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は８５：１５のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は８０：２０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は７５：２５のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は７０：３０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は６０：４０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は５０：５０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は４０：６０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は３０：７０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は２０：８０のジクロロメタン：エタノールである。ある実施形態では、溶媒は１０：９０のジクロロメタン：エタノールである。
ある実施形態では、溶媒はアセトンとメタノールの混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は９０：１０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８５：１５のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は８０：２０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７５：２５のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は７０：３０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は６０：４０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は５０：５０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は４０：６０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は３０：７０のアセトン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は２０：８０のジクロロメタン：メタノールである。ある実施形態では、溶媒は１０：９０のアセトン：メタノールである。
ある実施形態では、溶媒は酢酸エチルとアセトニトリルの混合物である。ある実施形態では、溶媒は９５：５の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は９５：５の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は９０：１０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は８５：１５の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は８０：２０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は７５：２５の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は７０：３０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は６０：４０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は５０：５０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は４０：６０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は３０：７０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は２０：８０の酢酸エチル：アセトニトリルである。ある実施形態では、溶媒は１０：９０の酢酸エチル：アセトニトリルである。
固体分散物を製造する方法のある実施形態では、分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳまたはＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびそれらの誘導体または組み合わせからなる群から選択される。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳである。ある実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣである。いくつかの実施形態では、分散ポリマーは、ＰＶＰである。
いくつかの実施形態では、分散ポリマーは特定のグレードのＨＰＭＣ－ＡＳである。いくつかの実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｌである。いくつかの実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｍである。いくつかの実施形態では、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｈである。いくつかの実施形態では、分散ポリマーは、ＰＶＰである。いくつかの実施形態では、ＰＶＰは、約７０００ダルトン～約１１０００ダルトンの分子量を有する。
固体分散物を製造する方法のある実施形態では、方法は、追加の要素を第１の混合物に添加する工程をさらに含む。ある実施形態では、追加の要素は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、界面活性剤、またはそれらの任意の組み合わせである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
Figure 2022540818000048
 または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ－オキシド、立体異性体、あるいはその異性体を有する。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造
Figure 2022540818000049
 または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ－オキシド、立体異性体、あるいはその異性体を有し、固体分散物として製剤化される。
ナノ懸濁医薬製剤
式（Ｉ）の化合物、特に化合物１を含むナノ懸濁医薬組成物も本明細書で提供される。ナノ懸濁液は、薬学的に許容可能な溶媒において溶解度が低い化合物に理想的に適した製剤である。そのような製剤は、そのような化合物の改善されたバイオアベイラビリティをもたらすことができる。ナノ懸濁液は典型的には、平均粒子径が１０００ｎｍ未満の安定した多型形態の所望のＡＰＩを含み、それはその後、液体（水など）に懸濁される。理想的には、ＡＰＩは、ＡＰＩの多形形態に変更を加えることなく、長期間にわたって製剤に安定して懸濁されたままになる。そのような製剤はしばしば、懸濁液中にＡＰＩを維持するのを援助するために界面活性剤または乳化剤などのさらなる試薬を含む。
一態様では、ナノ懸濁医薬組成物が明細書で提供され、上記ナノ懸濁医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、またはその異性体を含み、薬学的に許容可能な溶媒に懸濁される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は化合物１である。いくつかの実施形態では、化合物１は、本明細書で提供される多形体「形態Ｃ」である。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁医薬製剤は、示された量の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、最大で約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１０００ｎｍ未満の平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｎｍ～約１，０００ｎｍの平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約２５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約２５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約１００ｎｍ～約１，０００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約２５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、約２５０ｎｍ～約１０００ｎｍ、約５００ｎｍ～約７５０ｎｍ、約５００ｎｍ～約１０００ｎｍ、または約７５０ｎｍ～約１０００ｎｍの平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、または約１，０００ｎｍの平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、または約７５０ｎｍの平均粒子径を有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、最大約１００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、または約１，０００ｎｍの平均粒子径を有する。
結果として生じる懸濁液の粒子径分布は、任意の機器を使用して測定することができる。一例は、Ｃｉｌａｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ１１９０を使用するレーザー回折である。粒子の画像は、例えば、顕微鏡「Ｏｌｙｍｐｕｓ」を使用して得ることができる。解像能は、例えば、ｐＩＯＮ μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒによって決定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は微粉化される。化合物は、ミリングあるいはジェットミリングなどの任意の適切な方法によって微粉化され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、界面活性剤または賦形剤などの最終製剤中にある任意の追加の添加剤を含む溶液でミリングされる（ｍｉｌｌ）。
いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、溶媒は水および追加の溶媒である。溶媒としては、限定されないが、エタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサン、およびグリコールが挙げられる。
水性分散媒体のｐＨは、当業者に知られている技術によって調節することができる。理想的には、ｐＨは、中立付近など、対象によって容認されるｐＨであるべきである。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約７である。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約６である。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約６～約８である。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約５～約９である。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約６～約７である。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤のｐＨは約５～約７である。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁製剤は界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、液体の表面張力を低下させて拡散を容易にし、２つの液体間の界面張力を低下させる湿潤剤である。界面活性剤は通常、両親媒性の有機化合物であり、したがって、それらは有機溶媒と水の両方に可溶性である。界面活性剤は、液体－気体界面で吸着することにより水の表面張力を減少させる。さらに、それらは、液－液界面で吸着することにより油と水との間の界面張力を減少させる。
界面活性剤は２つの主要な集団、すなわち、イオン性（陰イオン性、陽イオン性、および双性イオン性）（デュアル電荷）と非イオン性とに分類される。
非イオン界面活性剤の例としては、限定されないが、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）のコポリマー（別名、ポロキサマー）（アルキルポリグルコシド、例えば、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、脂肪族アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ ８０、およびドデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポロキサマーを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリソルベートである。
イオン性界面活性剤の例としては、限定されないが、レルフルオロオクタノエート（ｒｅｒｆｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）、ペルトルオロオクタンスルホネート（ｐｅｒｔｌｕｏｒｏｏｃｔａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、アルキルベンゼンスルホネート、石鹸、または脂肪酸塩（陰イオン性）、セチルトリアンモニウムブロミド（別名、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド）（ＣＴＡＢ）、および他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）（陽イオン性）、ドデシルベタイン、コカミドプロピルベタイン、およびココアンフォグリシネート（ｃｏｃｏ ａｍｐｈｏ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）（双性イオン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＳＤＳを含む。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．０１％～約１％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１％～約０．１％、約０．０１％～約０．２％、約０．０１％～約０．３５％、約０．０１％～約０．５％、約０．０１％～約０．７５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約０．１％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．５％、約０．０５％～約０．７５％、約０．０５％～約１％、約０．１％～約０．２％、約０．１％～約０．３５％、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約０．７５％、約０．１％～約１％、約０．２％～約０．３５％、約０．２％～約０．５％、約０．２％～約０．７５％、約０．２％～約１％、約０．３５％～約０．５％、約０．３５％～約０．７５％、約０．３５％～約１％、約０．５％～約０．７５％、約０．５％～約１％、または約０．７５％～約１％の濃度の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、約０．７５％、または約１％の濃度の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、少なくとも約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、または約０．７５％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、最大で約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、約０．７５％、または約１％の濃度の界面活性剤を含む。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は約０．０１％～約１％の濃度でＳＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１％～約０．１％、約０．０１％～約０．２％、約０．０１％～約０．３５％、約０．０１％～約０．５％、約０．０１％～約０．７５％、約０．０１％～約１％、約０．０５％～約０．１％、約０．０５％～約０．２％、約０．０５％～約０．３５％、約０．０５％～約０．５％、約０．０５％～約０．７５％、約０．０５％～約１％、約０．１％～約０．２％、約０．１％～約０．３５％、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約０．７５％、約０．１％～約１％、約０．２％～約０．３５％、約０．２％～約０．５％、約０．２％～約０．７５％、約０．２％～約１％、約０．３５％～約０．５％、約０．３５％～約０．７５％、約０．３５％～約１％、約０．５％～約０．７５％、約０．５％～約１％、または約０．７５％～約１％の濃度のＳＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、約０．７５％、または約１％の濃度のＳＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、少なくとも約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、または約０．７５％の濃度でＳＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、最大で約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３５％、約０．５％、約０．７５％、または約１％の濃度のＳＤＳを含む。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤としては、限定されないが、ＰＶＰ、ＣＭＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、およびグリセリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は低分子量ポリマーである。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＰＣ、またはＰＶＰである。いくつかの実施形態では、賦形剤はＨＰＣである。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．１％～約５％の濃度で賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約１．５％、約０．１％～約２％、約０．１％～約３％、約０．１％～約４％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約３％、約０．５％～約４％、約０．５％～約５％、約１％～約１．５％、約１％～約２％、約１％～約３％、約１％～約４％、約１％～約５％、約１．５％～約２％、約１．５％～約３％、約１．５％～約４％、約１．５％～約５％、約２％～約３％、約２％～約４％、約２％～約５％、約３％～約４％、約３％～約５％、または、約４％～約５％の濃度の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％の濃度の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、少なくとも約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、または約４％の濃度で賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、最大で約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％の濃度で賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は約０．１％～約５％の濃度でＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約１．５％、約０．１％～約２％、約０．１％～約３％、約０．１％～約４％、約０．１％～約５％、約０．５％～約１％、約０．５％～約１．５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約３％、約０．５％～約４％、約０．５％～約５％、約１％～約１．５％、約１％～約２％、約１％～約３％、約１％～約４％、約１％～約５％、約１．５％～約２％、約１．５％～約３％、約１．５％～約４％、約１．５％～約５％、約２％～約３％、約２％～約４％、約２％～約５％、約３％～約４％、約３％～約５％、または、約４％～約５％の濃度のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％の濃度のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、少なくとも約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、または約４％の濃度でＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、ナノ懸濁液は、最大で約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、または約５％の濃度のＨＰＣを含む。
ある実施形態では、ナノ懸濁液が提供され、ここで、結果として生じるナノ懸濁液は、室温（２２℃）で１、５、１０、１５、２０、または２５日を超えて安定している。ある実施形態では、ナノ懸濁液が提供され、ここで、結果として生じるナノ懸濁液は、室温（２２℃）で１、２、３、または４週間を超えて安定している。ある実施形態では、ナノ懸濁液が提供され、ここで、結果として生じるナノ懸濁液は、室温（２２℃）で１、３、６、１２、１８、または２４ヶ月を超えて安定している。いくつかの実施形態では、安定性は、化合物の粒子径または粒子径分布の変化によって測定される。いくつかの実施形態では、安定性は、化合物の化学的安定性によって測定される。いくつかの実施形態では、安定性は、化合物の多形体の変化によって測定される。
化合物１の多形体
化合物１の新規で特有の多形体が本明細書で提供される。この多形体は「形態Ｃ」として本明細書に記載される。この多形体は、実施例のセクションで提供される様々な方法から容易に調製されることが分かった。形態Ｃは、高い熱力学的安定性を有する結晶性固体であり、化合物１の医薬製剤に十分に適している。
図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の多形体が本明細書で提供される。図１６は、限定して、約６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０を含む、多くの°２シータで多数のピークを示す。アプリケーションのＸＲＰＤピーク値は、特に明記されていない限り、１．５４０６オングストロームの波長を有する銅源を使用して得られたものを指す。
一態様では、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物の多形体が本明細書で提供され、
Figure 2022540818000050
 ここで、式（Ｉ）の化合物は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表される少なくとも３つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表される少なくとも４つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表される少なくとも５つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表される少なくとも６つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
一態様では、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物の多形体が本明細書で提供され、
Figure 2022540818000051
 ここで、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－１．０°シータ）で表される少なくとも３つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－１．０°シータ）で表される少なくとも４つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－１．０度のシータ）で表される少なくとも５つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－１．０°シータ）で表される少なくとも６つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－１．０°シータ）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
一態様では、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物の多形体が本明細書で提供され、
Figure 2022540818000052
 ここで、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される少なくとも３つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される少なくとも４つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．２度のシータ）で表される少なくとも５つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される少なくとも６つの特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、および１４．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、および１７．２°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、および２３．５°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、および２７．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、および２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表される特徴的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、１４．１、および１７．２°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、１４．１、および２３．５°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、１４．１、および２７．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、１４．１、および２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。
いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および１７．２°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２３．５°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２７．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。
いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および１７．２°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２３．５°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２７．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１４．１、および２９．０°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。
いくつかの実施形態では、多形体は、１４．１、１７．２、および２３．５°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは２９．０（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは２７．１（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは９．３（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは６．７（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、多形体は、９．３、１７．２、２３．５、および２７．１°２シータ（＋／－０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは１４．１（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは２９．０（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは６．７（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１７．２、および２３．５°２シータ（＋／－ ０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは１４．１（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは２９．０（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは２７．１（＋／－０．２°シータ）でピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１７．２、２３．５、および２７．１°２シータ（＋／－ ０．２°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．１（＋／－０．２°シータ）でピークを含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２９．０（＋／－０．２°シータ）でピークを含む。
いくつかの実施形態では、多形体は、６．７、９．３、１７．２、２３．５、および２７．１°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表されるＸ線粉末回折パターンを含む特徴的ピークを示す。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、１４．１（＋／－０．５°シータ）でピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、２９．０（＋／－０．５°シータ）でピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図１６に示されるものと実質的に同一のピークを含む。
いくつかの実施形態では、多形体は、約２２８℃での吸熱の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
さらに、図１５に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同一のＸＲＰＤパターンを有する形態Ａとして本明細書で言及される化合物１の多形体も本明細書で提供される。
投与方法と処置レジメン
本明細書に記載される少なくとも式（Ｉ）の１つの化合物を含む組成物の用量は、患者の状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子に応じて異なる。
医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプと重症度、有効成分の特定の形態、および投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および治療レジメンは、治療的利益および／または予防的利益（例えば、改善された臨床アウトカム）、または症状の重症度の軽減を提供するのに十分な量の組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、開示される化合物のいずれか１つの投与から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。ある治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
予防的用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。
経口用量は典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。しかし、一般的には、成人の処置に利用される用量は典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。ある実施形態では、経口用量は、１日当たり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの範囲である。ある実施形態では、経口用量は、１日当たり約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの範囲である。ある実施形態では、経口用量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、都合よく提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２０ｍｇで対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大約０．１ｍｇ、最大約０．５ｍｇ、最大約１ｍｇ、最大約５ｍｇ、最大約１０ｍｇ、最大約１５ｍｇ、最大約２０ｍｇ、最大約２５ｍｇ、最大約３０ｍｇ、最大約３５ｍｇ、最大約４０ｍｇ、最大約４５ｍｇ、最大約５０ｍｇ、最大約５５ｍｇ、最大約６０ｍｇ、最大約６５ｍｇ、最大約７０ｍｇ、最大約７５ｍｇ、最大約８０ｍｇ、最大約８５ｍｇ、最大約９０ｍｇ、最大約９５ｍｇ、最大約１００ｍｇ、最大約１０５ｍｇ、最大約１１０ｍｇ、最大約１１５ｍｇ、最大約１２０ｍｇ、最大約１２５ｍｇ、最大約１３０ｍｇ、最大約１３５ｍｇ、最大約１４０ｍｇ、最大約１４５ｍｇ、最大約１５０ｍｇ、最大約１５５ｍｇ、最大約１６０ｍｇ、最大約１６５ｍｇ、最大約１７０ｍｇ、最大約１７５ｍｇ、最大約１８０ｍｇ、最大約１８５ｍｇ、最大約１９０ｍｇ、最大約１９５ｍｇ、最大約２００ｍｇ、最大約２２５ｍｇ、最大約２４０ｍｇ、最大約２５０ｍｇ、最大約２７５ｍｇ、最大約３００ｍｇ、最大約３２５ｍｇ、最大約３５０ｍｇ、最大約３７５ｍｇ、最大約４００ｍｇ、最大約４２５ｍｇ、最大約４５０ｍｇ、最大約４７５ｍｇ、または最大約５００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大約０．１ｍｇ、最大約０．５ｍｇ、最大約１ｍｇ、最大約５ｍｇ、最大約１０ｍｇ、最大約１５ｍｇ、または最大約２０ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１０ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５ｍｇ、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２４０ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも３２５ｍｇ、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも３７５ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４２５ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも４７５ｍｇ、または少なくとも５００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇの量で、対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２０ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大０．１ｍｇ、最大０．５ｍｇ、最大１ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大５０ｍｇ、最大１００ｍｇ、または最大２００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約０．１ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ）、１日当たり約１５ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約７５ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、または１日当たり約４００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約０．１ｍｇ、１日当たり約０．５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ、または１日当たり約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大０．１ｍｇ、１日当たり最大０．５ｍｇ、１日当たり最大１ｍｇ、１日当たり最大５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり最大２５ｍｇ、１日当たり最大５０ｍｇ、１日当たり最大１００ｍｇ、または１日当たり最大２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも０．１ｍｇ、１日当たり少なくとも０．５ｍｇ、１日当たり少なくとも１ｍｇ、１日当たり少なくとも５ｍｇ、１日当たり少なくとも１０ｍｇ、１日当たり少なくとも２５ｍｇ、１日当たり少なくとも５０ｍｇ、１日当たり少なくとも１００ｍｇ、または１日当たり少なくとも２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１ｍｇ～約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、最大０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり最大０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、約０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり約０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、少なくとも約０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約１５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約７５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約５０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約２５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、１日当たり少なくとも約０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約５０ｍｇである。ある実施形態では、毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１～約２５、約０．０１～約１、約０．１～約５、約１～約１０、約１～約５、約０．５～～約５、または約５～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または有効量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に応じて変更される。
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかし、ある実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。
こうした治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、それを必要とする対象に経口的または非経口的に投与される。本明細書に使用されているように、非経口投与とは、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、膀胱内、および皮下の投与を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、それを必要とする対象に経口的または静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、それを必要とする対象に経口的に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、それを必要とする対象に静脈内に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物は、哺乳動物に１日にわたって複数回、例えば、２、３、４回以上毎日投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、または６ヶ月ごとに１回、投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される複素環ＲＢＰ４阻害化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、あるいは異性体は、毎日投与される。
前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に、単回投与でのように投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。
患者の状態が改善するある実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に減らされるか、または一定の期間にわたり一時的に止められる（例えば、「休薬日」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超えるなど、２日～１年の間である。休薬期間中の用量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日～７日と様々である。一実施形態では、休薬期間の長さは７日である。一実施形態では、休薬期間の長さは１４日である。一実施形態では、休薬期間の長さは２８日である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は医薬組成物として投与される。前述の態様のいずれかでは、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として対象に投与されるさらなる実施形態がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、あるいは異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物の一部として、最大０．１ｍｇ、最大０．５ｍｇ、最大１ｍｇ、最大５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大２５ｍｇ、最大５０ｍｇ、最大１００ｍｇ、または最大２００ｍｇの量で、対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１５ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１ｍｇ～約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの量で対象または患者に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体は、式（Ｉ）の化合物を含む固体分散物を含む医薬組成物として、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量で対象または患者に投与される。
実施例１：黄斑変性マウスモデルの化合物１の処置
Ａｂｃｄ４／ｒｄｈ８ダブルノックアウトマウスは未処置であったか、または化合物１で処置された。野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスも正常な対照として使用した。化合物１で処置したマウスは、網膜において有意に低いレベルのＡ２Ｅと、血清において低いレベルのＲＢＰ４とを有していた（図２）。乾燥型ＡＭＤまたはシュタルガルトなどの疾患は、眼の外顆粒層（ＯＮＬ）の菲薄化および光受容細胞の喪失と関連し、黄斑変性を示す。ＯＮＬ厚さは、ＯＮＬが保たれている化合物１で処置した病気群と比較して、病気群（ａｂｃｄ４／ｒｄｈ８ノックアウトマウス）において有意に減少した（図３）。
実施例２：化合物１の第１相単回投与ヒト臨床試験
対象。対象の集団は４０人の健康なボランティアからなる。
目的。本試験の目的は、化合物１の単回投与の全身的な安全性および眼の安全性を特徴付け、化合物１の単回投与の薬物動態（ＰＫ）を特徴付け、薬力学（ＰＤ）マーカーであるレチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）の血清レベルに対する化合物１の単回投与の効果を決定することであった。
試験デザインおよび期間。試験は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続単回投与の試験であった。５つの投与レベルがあった。各コホートは８人の対象からなり、６人の対象は化合物１を受け、２人の対象はプラセボを受けた。
単回漸増用量処置群。コホート１～３は１日目から３日目まで、コホート４および５は１～４日目まで研究ユニットに存在した。１日目のベースラインの安全性およびＰＤマーカーを得た。対象は１日目の朝に単回経口投与を受けた。最初のコホートにおいて３日目まで、後のコホートにおいて４日目まで、安全性、ＰＫ、およびＰＤを得た。
対象の数。単回漸増群には４０人の対象がいた。
安全性評価。安全性は、有害事象、身体検査、眼科検査（細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳下眼底検査（ｄｉｌａｔｅｄ ｏｐｈｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｙ）および眼圧を含む）、視力、Ｄ－２８色覚テキスト、視野、夜間視力質問票（複数回投与のみ）、バイタルサイン （血圧、心拍数、体温、呼吸数）、体重、鑑別および血小板を伴うＣＢＣ、血液生化学検査（ｓｅｒｕｍ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、尿検査、およびＥＣＧの採取によって評価した。
初期段階の臨床試験で、患者におけるＱＴｃ延長の評価に関して、ＩＣＨ Ｅ１４の推奨事項に従って、１２－誘導心電図を実施した。１、２、８、１５、および１６日目に、ＥＣＧを３回繰り返して実施した。視力は、糖尿病網膜症の早期治療試験（ＥＴＤＲＳ）の視力表１および２を使用して測定した。その表は、眼の高さで壁に掛けられているＥＴＤＲＳライトボックスに置かれたか、またはスタンドに置かれた。部屋の照明はオフィスレベルであり、対象とライトボックスの間で均一であった。患者の眼から視力表までの距離は、４．０メートルであった。視力試験がＥＲＧと同じ日に行なわれた場合、視力試験を瞳孔拡張の前に完了した。
評価項目（ＰＫ）。血漿のＰＫサンプリングを、すべての対象において実施した（例えば、投与前、１～３および１５～１７日目の投与後０．５、１、１．５、２、３、４、８、８、１０、１２、１６、２４、３６、および４８時間；他の日の投与前トラフ値；および、回数はトキシコキネティクスに基づいて最終決定した）。質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法と組み合わせた高圧液体クロマトグラフィーを使用して、化合物１の濃度を決定した。
評価項目（ＰＤ）。検証済みの市販のＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血清ＲＢＰ４を測定した。ベースラインで、ならびに１日目（約６時間）、２日目（投与後２４～３６時間）、および４日目（最も高い投与量のコホートのみ）での、１０％のトロピカミドおよび３０分間の暗順応を使用して、全界磁ＥＲＧ測定（Ｆｕｌｌ－ｆｉｅｌｄ ＥＲＧ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を瞳孔拡張後に記録した。反応は両眼から同時に得られ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ Ｖｉｓｉｏｎ（ＩＳＣＥＶ）の標準杆状体反応（０．０３ｃｄ／ｍ２－秒）と暗所での組み合わせた反応（１．５ｃｄ／ｍ２－秒）、およびバックグラウンド照明（３４ｃｄ／ｍ２）の存在下での３１Ｈｚのフリッカー反応（ｆｌｉｃｋｅｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（２．２５ｃｄ／ｍ２－秒）と１Ｈｚの錐状体反応（ｃｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（２．２５ｃｄ／ｍ２－秒）を含む。
視覚サイクルの阻害は、光退色が測定された後のＥＲＧ ｂ－波の振幅の回復の遅れによって証明された。全界磁の退色光（ｆｕｌｌ－ｆｉｅｌｄ ｂｌｅａｃｈｉｎｇ ｌｉｇｈｔ）（５５６ｃｄ／ｍ２）に１０分間露光した後、ＥＲＧの回復を１０分間隔で６０分間測定した。
治験薬。化合物１は、カプセル中の微粉化粉末として提供された。投与レベルは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇであった。
標的治療域。１μＭ（２ｍｇ／ｄＬ）より下のＲＢＰ４血清中濃度の減少および維持としての定義は、地図状萎縮を呈する乾燥型ＡＭＤ患者においてフェンレチニド（Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅｓ）第２ｂ相試験で定義された。
統計分析。ＩＰを受けた対象全員を安全集団に含める。ＩＰを受け、かつ少なくとも１つの処理後の試料あるいは決定を有する対象全員を、ＰＫ分析集団に含めた。分析は処置割り当てによるものであった。安全性は、ＡＥをモニタリングすることによって、および検査と臨床試験でのベースラインからの変化によって評価した。ＡＥを、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用してコード化し、器官別大分類（ＳＯＣ）と優先用語、重症度、治験薬と試験手順との関係、および治験薬投与量ごとに要約した。分析したＥＣＧパラメーターには、心拍数、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃＢ、およびＱＴｃＦ間隔が含まれる。他の検査の分析は、プロトコルにおいて指定された。
ＰＫパラメーターは、記述統計（平均、標準偏差、変動係数［ＣＶ］、中央値、最小値、および最大値）を使用して処置ごとに要約した。ＡＵＣ０－ｉｎｆ、ＡＵＣ０－ｔ、およびＣｍａｘについて幾何平均を決定した。以下のＰＫパラメーターを測定した：内挿なしにデータから直接得られる、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最高血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）；終末血漿濃度の対数線形回帰によって決定される、見かけの終末消失速度定数（λＺ）；線形台形法（ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｍｅｔｈｏｄ）によって計算される、時間０から最終濃度測定時点（ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｓｔ ｍｅａｓｕｒｅａｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）；０．６９３／λＺとして計算される、見かけの血漿終末消失半減期（ｔ１／２）；時間０から無限までの血漿中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）（ここで、ＡＵＣ０－ｉｎｆ＝ＡＵＣ０－ｔ＋Ｃｔ／λｚであり、Ｃｔは最終濃度測定時点である）；および、見かけの総血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）；ならびに、終末相中の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）。
ＥＲＧについて以下の評価項目を計算した：各時点での暗順応した退色前桿体振幅（ｐｒｅｂｌｅａｃｈ ｒｏｄ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）；％ベースラインとしての各時点での暗順応した退色前桿体振幅；光退色からの回復－－６０分の回復での％桿体振幅に対する退色直前の桿体振幅；および、光退色から桿体振幅が＞９０％回復するまでの時間。
結果。すべてのコホートは、ベースラインからＲＢＰ４レベルの有意な減少を示し（図４Ａ）、２ｍｇ／ｄＬ未満に到達した（図４Ｂ）。例示的な個々のコホート（コホート５）についての結果を、図５および６に示す。他のコホートは同様の結果を示した。コホート５の対象では、ＲＢＰ４血清中濃度が８０％減少し、および少なくとも７０％の減少が３日間維持された。コホート１および２の対象では、ＲＢＰ４血清中濃度が９０％減少し、および少なくとも７０％の減少が３日間維持された。コホート３の対象では、ＲＢＰ４血清中濃度が９０％減少し、および少なくとも７０％の減少が４日間維持された。コホート４の対象では、ＲＢＰ４血清中濃度が９０％減少し、および少なくとも７０％の減少が５日間維持された。５つのコホートすべてのＰＫデータを図７に示し、コホート５の各対象のＰＫ／ＰＤデータを図８に示す。他のコホートからの結果は同様の結果を示した。その結果をさらに、第２相のフェンレチニド臨床研究からの結果を用いてモデル化した（図９）。
実施例３：化合物１のための第１相複数回漸増用量ヒト臨床試験
実施例２の臨床試験の一般的なフォーマットに、変更を加えて従った。試験は、３つのコホート、および最大で合計２４人の対象（１つのコホート当たり８人の対象）を含む。化合物１の開始用量は１０ｍｇであり、その後のコホートの用量は２５ｍｇと５０ｍｇである。本明細書に記載される製剤として化合物１を投与した。投与用量を毎日投与した。試験は、スクリーニング期間（２８日目～１日目）、チェックイン（１日目）、治験薬の投与（１～１４日目）、処置期間（２～１７日目）、経過観察のための電話連絡（２０日目）、および試験終了（ＥＯＳ）訪問（２３日目）で構成される。対象は無作為に割り当てられ、以下のように化合物１またはプラセボの医薬組成物を受ける：６人の対象が活性薬物を受け、２人の対象がプラセボを受ける。評価後に、中程度またはより高い投与量レベルが試験されるべきであると決意される場合、さらなるコホート（１つのコホート当たり８人の対象）が登録され得る。治験審査委員会（ＩＲＢ）は、この修正されたアプローチについて通知を受ける。２３日目までの安全性データは、次の投与コホートへの段階的増大前に各投与コホートについて、盲検法で安全審査委員会によって審査される。委員会によって必要であるとみなされると、追加データ（例えば、ＰＫデータ）も審査される場合がある。対象は、１～１４日目に、治験薬の投与前に少なくとも１０時間にわたり一晩絶食する（水以外は食べたり飲んだりしない）。対象は、治験薬の投与後４時間にわたり絶食したままである。対象は、１日目から１７日目の退院まで臨床ユニットに拘束される。２８日のスクリーニング期間を含む試験の期間は、約５１日である。
図５Ｆは、上に示されるように実施された試験の結果を示す。このコホートの対象は、１４日の期間にわたって１０ｍｇの化合物１の毎日投与を繰り返し受けた。この処置レジメンは、化合物１を受けているすべての対象において１μＭの血清中濃度より下にＲＢＰ４を一貫して減少させた（ベースラインからの７０％のＲＢＰ４減少に相当）。対象は、１日目の第１の初回投与の後に５０％のＲＢＰ４減少を示し、これは、その後の投与後に９０％までさらに減少した。９０％のＲＢＰ４減少は、１０ｍｇの毎日投与の２週間にわたって維持された。
実施例４：ＳＴＧＤ１小児患者の処置
ＡＢＣＡ４遺伝子および定義された病変サイズの少なくとも２つの病源性突然変異を含む、常染色体劣性シュタルガルト病（ＳＴＧＤ１）に関連する症状を呈する１０～２０歳の１０人の患者を、化合物１の医薬組成物またはプラセボで最大１８ヶ月間処置する。主要評価項目は、ＰＫ／ＰＤおよびＲＢＰ４減少である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例５：ＳＴＧＤ１患者の処置
ＡＢＣＡ４遺伝子および定義された病変サイズの少なくとも２つの病源性突然変異を含む、常染色体劣性シュタルガルト病（ＳＴＧＤ１）に関連する症状を呈する１２～４０歳の１２０人の患者は、無作為に割り当てられ、最大１８ヶ月間、化合物１の医薬組成物またはプラセボを受ける。主要評価項目は、ＰＫ／ＰＤ、ＲＢＰ４減少、および、スペクトラルドメイン光干渉断層計（ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｄｏｍａｉｎ－Ｏｐｔｉｃａｌ Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＤ－ＯＣＴ）によって測定されるような、ｅｎ ｆａｃｅ Ｄ－ＯＣＴによって測定される楕円面のゾーン欠損の領域の平均変化率である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例６：ヒトにおける（乾燥型）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置
乾燥型ＡＭＤに関連する症状を呈する少なくとも１８歳の１００人の患者は、無作為に割り当てられ、最大４８週間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、地図状萎縮（ＧＡ、ｍｍ２）サイズのベースラインからの変化、網膜のドルーゼン体積（ｍｍ３）のベースラインからの変化、黄斑の感度（ＤＢ）の変化、ベースラインからの片眼での読書速度（単語／分）の変化である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例７：ヒトにおける（滲出型）加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する活性な原発性または再発性の中心窩下脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を含む、新生血管／滲出型ＡＭＤに関連する症状を呈する少なくとも５０歳の１００人の患者は無作為に割り当てられ、最大４８週間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、１６週目までの早期治療糖尿病網膜症試験（ＥＴＤＲＳ）プロトコルを使用して測定された最高矯正視力スコアの変化である。副次的な評価項目は、ＥＴＤＲＳプロトコルを使用して測定されるように、ベースラインと比べて１６週目での最高矯正視力スコアにおける＞／＝１５文字を得る対象のパーセント；ＥＴＤＲＳプロトコルを使用して測定されるように、最高矯正視力スコアにおける経時的な（１６週間）ベースラインからの平均変化；眼の検査によって同定されたおよび／または自発的に報告された眼の有害事象の発生率および重症度（４８週目）；ＯＣＴによって評価される網膜中央亜領域の厚さおよび網膜の病変の厚さのベースラインから４、８、１２、および１６週目までの変化；身体診察、バイタルサインの変化、臨床検査異常性によって特定された、および／または自発的に報告された、全身的な有害事象の発生率および重症度（４８週目）；ならびに、１６週目でのＦＦＡの病変サイズのベースラインからの変化である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例８：ヒトにおけるベスト病の処置
遺伝子ＢＥＳＴ１における突然変異によって引き起こされたベスト病または他の眼疾患に関連する症状を呈する少なくとも１８歳の５０人の患者は、無作為に割り当てられ、最大２４ヶ月間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、ベースラインと比べた１２ヶ月目でのＯＣＴによって測定される網膜中心厚さの平均変化と、ベースラインと比べた１２ヶ月目での蛍光眼底血管撮影中に見られた漏出領域の変化である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例９：ヒトにおける成人の卵黄様黄斑症の処置
成人の卵黄様黄斑症に関連する症状を呈する少なくとも１８歳の５０人の患者は、無作為に割り当てられ、最大２４ヶ月間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、ベースラインと比べた１２ヶ月目でのＯＣＴによって測定される網膜中心厚さの平均変化と、ベースラインと比べた１２ヶ月目での蛍光眼底血管撮影中に見られた漏出領域の変化である。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例１０：ヒトにおける糖尿病網膜症の処置
糖尿病網膜症に関連する症状を呈する４５～７５歳の５０人の患者は、無作為に割り当てられ、最大２４ヶ月間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病網膜症試験）尺度によって評価される最高矯正視力（ＢＣＶＡ）；膜神経線維層（ＲＮＦＬ）、神経細胞層（ＧＣＬ）、網膜の厚さ、およびスペクトラルドメイン光干渉断層計（ＳＤ－ＯＣＴ）によって評価された網膜中央の厚さ；ならびに、色眼底撮影（Ｃｏｌｏｕｒ Ｆｕｎｄｕｓ Ｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ）によって評価されるｉｃｒｏａｎｅｕｒｙｓｍターンオーバーである。アウトカムを、０、６、１２、１８、および２４ヶ月目に評価する。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例１１：ヒトにおける地図状萎縮の処置
地図状萎縮に関連する症状を呈する少なくとも５０歳の５０人の患者は、無作為に割り当てられ、最大１２ヶ月間、化合物１の医薬組成物または標準治療を受ける。主要評価項目は、ＦＡＦ（眼底自発蛍光）によって測定される２４週目のベースラインからの平方根の地図状萎縮（ＧＡ）病変サイズの変化である。ベースラインからの正の変化は、地図状萎縮病変領域のサイズの増大を示す（悪化：疾患進行）。当業者によく知られている方法に従って結果を分析する。
実施例１２：化合物１の特徴付け
化合物１のＸＲＰＤ特徴付け
化合物１（ＣＭＰＤ－１）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを、メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６Ｇを使用して得た。分析に使用したパラメーターを以下の表２に示す。結果として生じるディフラクトグラムを図１０Ａに示す。回折パターンは、化合物１が結晶性材料であることと一致していた。
Figure 2022540818000053
化合物１のＤＳＣ特徴付け
メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、ＲＣＳ９０冷却器を備えたＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００を使用して、示差走査熱量測定によって、化合物１の試料を分析した。分析に使用したパラメーターを以下の表３に示す。実験の２つの複製を実施し、再現可能な結果が得られた。図１０Ｂに示される結果として生じるサーモグラムは、約２２９℃の化合物１の融解温度（Ｔｍ）を示したが、２７５℃までの分解は示さなかった。
Figure 2022540818000054
化合物１のＤＳＣ特徴付けによるメルトクエンチ
メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、ＲＣＳ９０冷却器を備えたＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００を使用して、変調示差走査熱量測定によって、化合物１の試料を分析した。分析に使用したパラメーターを以下の表４に示す。実験の２つの複製を実施し、再現可能な結果が得られた。図１０Ｃ示される結果として生じるサーモグラムは、約９３℃のガラス転移温度（Ｔｇ）、約１３６℃の結晶化温度（Ｔｃ）、および１．３７のＴｍ／Ｔｇ率を示す。１．３７のＴｍ／Ｔｇ率は、中程度の物理的安定性を示す。理論に拘束されることなく、化合物１がゴム状状態になった直後に観察されたＴｃは、結晶化する傾向を示していた。
Figure 2022540818000055
化合物１のＳＥＭ特徴付け
化合物１（ＣＭＰＤ－１）の試料を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって分析した。この分析から結果として生じる画像形態は、図１０Ｄで見ることができる。化合物１の形態は、高アスペクト比の直交針状結晶からなった。この形態は、ＳＥＭによる、非晶質固体分散物における低レベルの結晶度の検出に好都合であった。
化合物１の溶媒シフトアッセイの特徴付け
生体関連媒体（ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉａ）における過飽和および持続性を改善する際のポリマー賦形剤の効果を評価するために、溶媒シフトアッセイを実施した。２５ｍｇ／ｍＬの濃縮された溶解されたストックを生成するために、化合物１をＤＭＳＯに溶解した。その後、事前に溶解したポリマー賦形剤を含む、絶食時小腸内模擬腸液（Ｆａｓｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ）（ＦａＳＳＩＦ）溶液すなわちＦａＳＳＩＦ溶液に、ストックＡＰＩ溶液を添加して、化合物１の最終濃度を０．５ｍｇ／ｍＬにした。化合物１：最終溶液中のポリマー賦形剤の比は、２０：８０または４０：６０（ｗ／ｗ）のいずれかであった。試料をＨＰＬＣによって分析し、１時間にわたる様々な時点での化合物１の動的溶解度を評価した。結果として生じるクロマトグラムを図１０Ｅと図１０Ｆに示す。表５は、実験中に化合物１を溶液中に維持する際のポリマー性能の計算を示す。
Figure 2022540818000056
実施例１３：化合物１を含む固体分散物の調製および特徴付け
分散物の調製
実施例１２における溶媒シフトアッセイから特定された化合物１および鉛ポリマーの固体分散物（ＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、およびＳｏｌｕｐｌｕｓ）を、２０：８０および４０：６０の化合物１：ポリマーの比で調製した。ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、およびＨＰＭＣＡＳ－Ｈは、Ａｓｈｌａｎｄ Ａｑｕａｓｏｌｖ（登録商標）ブランドであった。これらのポリマーの特徴を表６Ａに示し、化合物１の混合物と所望量のポリマーを噴霧溶媒中で混合し、その後、２液ノズル（２－ｆｌｕｉｄ ｎｏｚｚｌｅ）、１．５ｍｍのエアキャップ、および０．７ｍｍの液体チップ（Ｌｉｑｕｉｄ ｔｉｐ）を備えたＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０ Ｌａｂ Ｓｃａｌｅ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ上で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥機を、メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って操作した。各組成物に使用される特定のパラメーターを、以下の表６Ｂおよび表７に示す。
Figure 2022540818000057
Figure 2022540818000058
Figure 2022540818000059
化合物１を含む固体分散物のＸＲＰＤ特徴付け
上で調製した化合物１を含む固体分散物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムを、メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６Ｇを使用して得た。分析に使用したパラメーターを以下の表８に示す。結果として生じるディフラクトグラムを図１１Ａに示す。回折パターンは、ポリマーおよび化合物１のそれぞれの調製のための非晶質分散物が得られたことを示す。
Figure 2022540818000060
化合物１を含む固体分散物のＭＤＳＣ特徴付け
化合物１を含む固体分散物の試料を、メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、ＲＣＳ９０冷却器を備えたＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００を使用して、示差走査熱量測定によって分析した。分析に使用したパラメーターを以下の表９に示す。各分散物に対して、実験の３つの複製を実施した。逆熱流を示す結果として生じるサーモグラムを、図１１Ｂに示す。ガラス転移温度およびガラス転移温度の開始を、以下の表１０に示す。注目すべきことに、すべての試料は図１１Ｂの単一のガラス転移温度を示し、このことは良好な均質性を示していた。さらに、Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含む分散物以外の試料はすべて、９０℃より上のガラス転移温度を示し、これは分散物の安定性の良好な兆候である。図１１Ｃは、逆熱流のサーモグラムを示す。４０：６０の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｈおよび４０：６０の化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含む試料は、約１５０～１６０℃で生じる発熱性事象を示し、可能性のある再結晶化事象を示している。
Figure 2022540818000061
Figure 2022540818000062
化合物１を含む固体分散物のＳＥＭ特徴付け
化合物１を含む固体分散物の試料を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって分析した。この分析から結果として生じる画像形態は、図１１Ｄで見ることができる。すべての分散物は、噴霧乾燥された分散物に典型的である崩壊した球形を示した。試験されたすべてのポリマーは、２０μｍ未満の粒子が大半を占め、ＨＰＭＣ、Ｅ３ＬＶは １０μｍ未満の粒子が大半を占める試料を含む。
化合物１を含む固体分散物の非シンク溶解特徴付け
化合物１を含む固体分散物の試料を、非シンク溶解実験で分析した。分散物試料および適切な（ｎｅａｔ）化合物１を、１０００ｕｇ／ｍＬの化合物１の濃度で、０．１Ｎ ＨＣｌ媒体に懸濁した。その後、遠心分離し、未溶解材料をペレット化することによって各試料の濃度を測定し、上清のアリコートを、濃度についてＨＰＬＣによって評価した。その後、材料を、Ｄｉｓｔｅｋ ２１００Ｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ装置、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩによって撹拌した。機器を、メーカーによって提供される標準的な機器手順にしたがって操作した。実験に使用したパラメーターを、以下の表１１に示す。３０分後、胆汁塩を含む当量のＦａＳＳＩＦ緩衝液を添加することによって、媒体をＦａＳＳＩＦに調節し、化合物１の理論的濃度を１～５００μｇ／ｍＬにした。その後、各試料中の化合物１の溶解された濃度をＨＰＬＣによって定期的に評価した。各時点の結果として生じる濃度のプロットは、図１１Ｅ示され得る。このデータから、０．１Ｎ ＨＣｌ中の化合物１の最大濃度（ＣｍａｘＧＢ）、ＦａＳＳＩＦ中の化合物１の最大濃度（ＣｍａｘＩＢ）、曲線下面積（ＡＵＣ５－１８０ ＩＢ、ｍｉｎ＊μｇＡ／ｍＬで測定）、化合物１の最終濃度（Ｃ２１０）、および適切な化合物１に対する曲線下面積の増加（ＡＵＣ５－１８０ ＩＢはＡＰＩよりも増加する）をすべて計算した。これらの結果として生じる値は、以下の表１２で見ることができる。
Figure 2022540818000063
Figure 2022540818000064
化合物１を含む固体分散物のＴｇ対ＲＨの特徴付け
化合物１を含む選択された固体分散物の試料を、メーカーによって提供される標準的な機器手順に従って、ＲＣＳ９０冷却器を備えたＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００を使用して、示差走査熱量測定によって分析した。実験に使用したパラメーターを、以下の表１３に示す。それぞれの分散物を、複数の％相対湿度（ＲＨ）（３２．８％、５０．０％、および７５．３％）で試験した。０％のＲＨでの初期のランから計算したＴｇを比較として使用した。実験の２つの複製を、各相対湿度で各分散物に対して実行した。２０：８０のＣＭＰＤ－１：ＨＰＭＣ Ｅ３ＬＶの分散物についての逆熱流を示す、結果として生じるサーモグラムを図１２Ａに示す。２０：８０のＣＭＰＤ－１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｈおよび４０：６０のＣＭＰＤ－１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｈの分散物についての逆熱流を示すサーモグラムを図１２Ｂに示す。２０：８０のＣＭＰＤ－１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍおよび４０：６０のＣＭＰＤ－１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍの分散物についての逆熱流を示すサーモグラムを図１２Ｃに示す。各実験のガラス転移温度を決定し、以下の表１４に示す。さらに、各試料のガラス転移温度に対するＲＨの効果を示すプロットを作成し、これは図１２Ｄで見ることができる。各分散物について、相対湿度の増加は、ガラス転移温度の低下と関連していた。
Figure 2022540818000065
Figure 2022540818000066
化合物１を含む固体分散物の懸濁液評価
化合物１を含む選択された固体分散物の懸濁液を、懸濁液の安全性を評価するために、０．５ｗｔ％のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ中で調製した。１００ｍｇ／ｍＬの濃度の懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬの化合物１または４０ｍｇ／ｍＬの化合物１）の５ｍＬを、乳鉢と乳棒で調製し、シンチレーションバイアルに移した。試料を連続的に撹拌し、ｔ＝０、２、および６時間で偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって特徴付けた。図１３Ａは、ｔ＝０時点でのＰＬＭ画像を示す。これらの画像は、化合物１を含む分散物の懸濁液がすべて非晶質であり、外観が均質であったことを示す。この時点で、懸濁液はすべて１６ｇａの経管栄養針により注射することができる。図１３Ｂは、２時間の時点での同じ試料のＰＬＭデータを示す。懸濁液はすべて依然として非晶質であり、外観または一貫性に変化はなかった。図１３Ｃは、６時間の時点での試料のＰＬＭデータを示す。２０％の化合物１の分散物は、６時間後に外観または注射可能性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）の変化を示さなかった。４０％の化合物１の分散物は、この時点で（おそらく凝集の増加により）懸濁液の注射可能性の減少を示した。
実施例１４：化合物１およびポリビニルピロリジンを含むさらなる固体分散物
実施例１３において上で提供される固体分散物に加えて、類似した方法を使用してさらなる固体分散物を調製した。化合物１とＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ（ＢＡＳＦ）の様々な混合物。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦは、約７，０００～約１１，０００ダルトンの重量平均分子量および約４００～６００ｇ／Ｌの容積密度を有するポリビニルのピロリジンポリマーである。
２：１、３：１、および５：１のＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦ：化合物１の比で、噴霧乾燥された分散物として、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ ＰＦと化合物１の混合物を調製した。その分散物を、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、ＨＰＬＣ、ＴＧＡ、およびＮＭＲを含む様々な様式で特徴付けた。これらの分析の各々の結果は、以下の表１５に示され得る。図１４は、混合物の各々について結果として生じるＤＳＣトレース、ならびに、噴霧乾燥プロセスにさらされる前と後の両方の化合物１自体を示す。
Figure 2022540818000067
実施例１５：化合物１の多形体分析
化合物１の１つの試料を、受け取ったまま分析した。これは溶媒和されず、熱重量分析（ＴＧ）の結果は、２３０℃以下で０．７７％の重量減少を示した。カールフィッシャー分析により、ごく少量の水（０．２２％）が示された。２３２．６０℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって観察された吸熱事象は、融解である可能性が高い。それは吸湿性ではなかった。化合物１をさらにＸＲＰＤによって分析した（図１５を参照）。化合物１のこの多形体を形態Ａとして指定した。
いくつかの溶媒中の化合物１の溶解度を評価した。アリコート中の試験溶媒を、固体の秤量した部分に添加することによって、実験を実施した。溶解が生じたかどうかは、各溶媒アリコートの添加後に目視検査によって判断した。結果を表１６に示す。溶解度の数値は、試料を溶解するために使用される溶媒の総量を試料の重量で割ることによって計算した。実際の溶解度は、大きすぎる溶媒アリコートを使用したために、または、溶解速度が遅いために、計算された数値より大きい場合がある。実験中に溶解が生じなかった場合、溶解度の数値は「未満」として表される。第１の溶媒アリコートの添加で溶解が生じた場合、溶解度の数値は、「以上」として表される。
Figure 2022540818000068
多形体スクリーン
化合物１の約３０の試料を、多形体を生成する試みで、様々な条件下で生成した。Ａ、Ｂ、およびＣの３つの多形体が観察された。生成および分析した試料を表１７に示す。
Figure 2022540818000069
第一段階の多形体スクリーン中の化合物１の多形性の挙動に基づいて、さらなる多形体のスクリーニングを実施した。さらなる多形体を生成する試みで、約３０の追加試料を様々な条件下で生成した。さらなる多形体は観察されなかった。生成および分析した試料を表１８と表１９に示す。
Figure 2022540818000070
Figure 2022540818000071
特徴付けのために、形態ＢおよびＣをより大規模で調製することを決定した（表１９）。スケールアップ実験から形態Ｄと呼ばれる新規な形態が観察された。化合物１の試料を、ＡＭＲＩプロセスを使用して結晶化した。そのプロセスは、約０．５ｇの尺度で実施した。試料を定期的に収集し、実験全体にわたって多形形態をモニタリングするためにＸＲＰＤによって分析した（表２０）。結果として生じる材料のＸＲＰＤパターンは、少量の形態Ｃと形態Ａの混合物であった。
Figure 2022540818000072
新規な多形体の特徴付け
形態Ｂ：特徴付けデータを表２１に示す。これはジクロロメタン溶媒和物であり、ＴＧ結果は、１２５℃未満での６．５１％の重量減少を示し、これはジクロロメタンの０．４モルに相当する。約０．２５モルのジクロロメタンがＮＭＲスペクトルで観察され、これは四分の一のジクロロメタン溶媒和物であることを示唆している。ＴＧとＮＭＲから計算されたジクロロメタンの量の矛盾は、ＮＭＲ分析前の溶媒の損失が原因である可能性が高い。結晶構造に取り込まれたジクロロメタンの量は変わる場合がある。カールフィッシャー分析により、ごく少量の水（０．１９％）が示された。２３３．５５℃でＤＳＣによって観察された吸熱事象は、融解である可能性が高い。これは吸湿性ではない。
Figure 2022540818000073
形態Ｂの試料を１２５℃に加熱し、その温度で約１０分間保持した。結果として生じる材料のＸＲＰＤ分析により、それが形態Ａに変換したことが示される（表２２）。
Figure 2022540818000074
形態Ｃ：特徴付けデータを表２３に示す。これは溶媒和されず、ＴＧ結果は、２３０℃以下での０．５１％の重量減少を示す。カールフィッシャー分析により、ごく少量の水（０．２０％）が示された。２２７．８２℃でのＤＳＣによって観察された吸熱事象は、融解である可能性が高い。これは吸湿性ではない。形態Ｃの例示的なＸＲＰＤパターンは図１５で見ることができ、これは、Ｘ軸上の°２シータおよびＹ軸上のカウントを示す。
Figure 2022540818000075
形態Ｄ：特徴付けデータを表２４に示す。これはジクロロメタン溶媒和物であり、ＴＧ結果は、１２５℃以下での９．９５％の重量減少を示し、これはジクロロメタンの０．６モルに相当する。しかし、その重量減少は、実験の初めに生じていたため、揮発性成分の信頼できる測定値ではない場合がある。ジクロロメタンの約１．１モルがＮＭＲスペクトルで観察され、これはモノ－ジクロロメタン溶媒和物であることを示唆している。カールフィッシャー分析により、ごく少量の水（０．２５％）が示された。２３３．３７℃でのＤＳＣによって観察された吸熱事象は、融解である可能性が高い。これは吸湿性ではない。
Figure 2022540818000076
多形体の相対的安定性
ある範囲の温度で最も安定した形態を決定するために、競合スラリー実験を実施した。形態Ｃは、試験した温度範囲で形態Ａよりも熱力学的に安定していることが分かった。
形態Ｄは不安定であることが分かり、周囲条件下で形態Ｂはと迅速に変換する。形態Ｂは、加熱されると、形態Ａに変換することが分かった。
形態Ｃは、５～６０℃の温度範囲で形態Ａよりも熱力学的に安定していることが分かった。形態Ａは形態Ｃより高い融点を有し、これにより、２つの形態が互変的（ｅｎａｎｔｉｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）に関連していることが示唆される。形態Ｃは、結晶化およびさらなる開発のために最良の標的多形体形式であると決定された。
実施例１６：化合物１の多形体形態Ｃのナノ懸濁製剤
多形体形態Ｃの化合物１の原材料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって特徴付けた。この材料は、高度に結晶性であることが分かった。
ナノ懸濁液のスクリーニング
０．４ｍＬのビヒクル（表２４Ｂに表記）を、１．５ｍＬのプラスチックチューブ中で０．２ｍＬのミリングビーズ（ｍｉｌｌｉｎｇ ｂｅａｄｓ）（０．５ｍｍ）と２：１の比の混合し、その後、２００ｍｇ／ｍＬの標的濃度を得ることを目的とし、化合物１の適切な化合物をその系に添加する。その後、連続的なミリングのためにＭＭ４００上にそれらを置く。特徴付けの結果から、５つのビヒクルを、２５００ｒｐｍのＭＭ－４００機器によって０．４ｍＬの小規模で１２．５時間試み、３つのビヒクル（Ｆ２、Ｆ３、およびＦ５）が、Ｄ５０において２４０～２６０ｎｍで、およびＤ９０において４００～４４０ｎｍで、ＰＳＤの良好で同様の結果を示した。
Figure 2022540818000077
得られたナノ懸濁液を２ｍＬのガラスバイアルに移し、その後、５℃および２５℃下で保存した。１～４週間保存した後に、懸濁液をＸＲＰＤ、ＺＰＰＳ、およびＵＰＬＣ分析用にサンプリングして、可能性のある物理的および化学的な変化を確認した。安定性の結果に基づいて、プロトタイプＦ１、Ｆ２、Ｆ３、およびＤ４の粒子径は増大したが、プロトタイプＦ５（水中のビヒクル０．５％のＨＰＭ ＳＬ／０．２％ＳＤＳを含むナノ懸濁液）の粒子径は、ほとんど変わらなかった。４つの製剤はすべて、物理的および化学的に安定していた。ＰＫとＴｏｘ試験のための以下のスケールアップのために、プロトタイプＦ５を選択した。
ナノ懸濁液のスケールアップ
０．９０９１ｇのＡＰＩを秤量して１２ｍＬのステンレス鋼ポットに入れ、２００ｍｇ／ｍＬを標的をとして４．５ｍＬのビヒクルＦ５を系に添加し、次に、０．５ｍｍのジルコニウムビーズの１．５ｍＬを添加した。試料をＰＭ４００で５時間粉砕した。試料を６つの遠心分離管に移し、ＭＭ４００で粉砕し続けた。試料をＭＭ４００で４時間粉砕した。試料をＺＰＰＳおよびＸＲＰＤによって試験した。ナノ懸濁液製品を１０ｍＬのチューブに移し、ビヒクル（ＦＲ００９６５－２－０５０５－ビヒクル）で５ｍｇ／ｍＬ（５０ｍＬ、化合物１－懸濁液－５ｍｇ／ｍＬ）および１０ｍｇ／ｍＬ（５０ｍＬ、化合物１－懸濁液－１０ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、ＵＰＬＣおよびＺＰＰＳによって試料（５ｍｇ／ｍＬおよび１０ｍｇ／ｍＬ）を試験した。
～２００ｍｇの化合物１を秤量して２ｍＬのバイアルに入れ、１ｍＬのビヒクル（ＦＲ００９６５－２－０５０５－ビヒクル）を添加して２００ｍｇ／ｍＬの標的にし、その後、０．５ｍｍのジルコニウムビーズの０．５ｍＬを添加した。２つの試料を並行して作成する。ＭＭ４００で試料を粉砕する。試料を、ＺＰＰＳ、純度、およびＸＲＰＤによって試験した。得られたナノ懸濁液を２ｍＬのガラスバイアルに移し、その後、４℃および－２０℃で保存した。１週間～３か月間保存した後、懸濁液を、ＸＲＰＤ、ＺＰＰＳ、およびＵＰＬＣ分析のためにサンプリングし、可能性のある物理的および化学的な変化を確認した。
５つのプロトタイプの製剤スクリーニングおよび安全性の結果に基づいて、Ｆ５（２００ｍｇ／ｍＬを標的とする、ビヒクル：２％のＨＰＣ ＳＬ／０．２％ＳＤＳ）は、４週間で粒子の増大を～５０ｎｍにおさえ、最良の性能を示した（ＲＴ／５℃で、Ｄ５０において２６０ｎｍ～３３０ｎｍ、Ｄ９０において３８８ｎｍ～４９３／５７９ｎｍ）。その他の安定性の特徴付けは、最初と同じままであった。
実施例１７：多形体のさらなる分析
製剤開発を支援するために、化合物１の物理化学的特徴付けを実施した。医薬品有効成分（ＡＰＩ）の固体特性（例えば、物理的状態、熱分析、水蒸気収着、および多型）、物性（例えば、粒子形態および粒子径）、固有安定性（例えば、高温のＡＰＩ化学的安定性）、および生物薬剤特性（例えば、溶解度、溶解、および生物薬剤パラメーター）を試験するために、実験を実施した。
多形体の確認
化合物１の３つのバッチを受け取り、分析した。材料の化学構造を、１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データ（図１７）により、３つのバッチが結晶状態にあることが示された。上記実施例１５で示されるように、ＸＲＰＤパターンは、１つのバッチが形態Ａであり、第２のバッチが形態Ｃであり、第３のバッチが形態Ｅと呼ばれるさらに別の形態であることを示した（図１７の上部、中間、下部をそれぞれ参照）。
第３のバッチは、以前分析されていない多形体（形態Ｅ）を含んでいたため、５００ｍｇという比較的小規模で、提供された結晶化条件によってこのバッチが再現可能かどうかを確認する必要があった。５００ｍｇの化合物を約２０ｍＬの約１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、真空下で溶媒を取り除き、結果として生じる固体を真空オーブン中で１日乾燥させた。ＸＲＰＤデータは、湿気（乾燥前）と乾燥（乾燥後）の固体の両方が形態Ｅであることを示した。これにより、形態Ｅの生成が再現可能であることが示された。医薬開発の視点から、最も熱力学的に安定した形態が非常に好ましい。したがって、相対的な物理的安定性の観点から、多形性の関係をさらに理解する必要がある。
湿度効果
形態Ｃは、熱力学的に安定形である（５～６０℃の温度範囲で）（実施例１５）。報告された安定した形態と新たに発見された形態との間の相対的な多形性の安定性を決定することは重要であった。形態Ｃと形態Ｅの間の相対的な物理的安定性を、最初に、高い相対湿度（ＲＨ）レベル（例えば、８８％および９５％のＲＨ）で２つの試料を保管することによって評価した。形態Ｃを８８％のＲＨに７日間曝露させ、その後、９５％のＲＨにさらに８日間曝露させた場合、多形体に変化はなかった。形態Ｅに関しては、８８％のＲＨで１６日間保管した後も多形体は変化しなかった。しかし、材料は、９５％のＲＨにさらに７日間曝露された後、形態Ａ、Ｃ、およびＥの混合物になった。この観察により、形態Ｃが周囲温度で形態Ｅよりも熱力学的に安定である可能性があり、高いＲＨ％が形態Ｅから形態Ｃへの変換を動力学的に促進することが強く示唆された。
スラリー実験
高温での相対的な多形安定性をさらに系統的に評価するために、スラリー（溶媒媒介方法）を、６０℃、８０℃、および１００℃の温度で、水性および有機的な条件下で、形態ＡとＣの間、形態ＣとＥの間、および形態ＡとＥの間の多形競合試験を設定した。各混合物の元の多形体は、１日撹拌した後に、ＸＲＰＤによって確認される形態Ｃに変換した。さらに、周囲条件下の形態Ｅのみのスラリーを、水とＩＰＡの両方で設定した。同様に、１日の撹拌後に形態Ｃを検出した。データにより、形態Ｃが１００℃以下の温度で最も熱力学的に安定した多形体であったことが証明された。これらの結果は、形態Ｃが相対的なより安定した形態であるという結論を間接的に裏付けた。したがって、形態Ｃ（ＡＰＩの最も熱力学的に安定した形態）を製剤開発のために選択した。加えて、多形体の固体物性を包括的に理解するために、物理化学的な特徴付けを実施した。
多形体の固体特徴付け
偏光光学顕微鏡により、形態ＡとＣの両方は、複屈折が存在する針状の形状であることが示された。しかし、形態Ｅは、複屈折が存在する不規則な形状の粒子であった。
吸湿重量分析は、わずかな水分の取り込みを示した（例えば、９０％の相対湿度で、形態Ｅと形態Ｃのそれぞれ約１．６％と０．８％の重量増加があり、多形相の非吸湿性の性質を示唆している）。２５℃での２つの完全な水分吸着等温線は、顕著な相転移を示さなかった。加えて、ＸＲＰＤ分析によって裏付けられるように、吸湿重量分析で試験された多形体は、６０℃／０％のＲＨで乾燥させた後も変化しなかった。
熱分析をさらに使用して、化合物１の３つのバッチを特徴付けた。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、形態Ａ、形態Ｃ、および形態Ｅのバッチにおいて、それぞれ２３４℃、２２９℃、および２３５℃で吸熱ピークを示した。加えて、熱重量分析（ＴＧＡ）データは、形態Ｅバッチの重量減少を示さなかった。形態Ｃの比較的低い融解温度は、形態Ｃが形態Ａまたは形態Ｅとエナンチオトピックな関係にあることを示した。なぜなら、スラリー実験に基づいてより高い熱力学的安定性を有する多形体は、別の多形体とモノトロピックな関係にある場合、より高い融解温度を示すと予想されるからである。転移温度を超えると、多形体のエナンチオトロピック多形体ペアの相対的安定性が逆転する。この場合、セクション２．１．２．２のスラリー試験の結果は、形態Ｃが１００℃未満で安定していることを示し、製造プロセスが１００℃を超えないことが予想されるため、形態Ｃ対形態Ａまたは形態Ｅのエナンチオトピックな関係は、製造プロセスにおける多形体制御に関するリスクを減らす。したがって、転移温度の決定は必要ではない。
溶解度増強アプローチのスクリーニング
ＡＰＩ（化合物１）のいくつかの生物学的に関連するパラメーターをＡＰＩに対して得た。ＡＰＩのＬｏｇＤ７．４は、３．２３（Ｐｉｏｎ，Ｉｎｃ．）であるために決定され、これにより、振盪フラスコ分配実験を使用して、ＡＰＩが、恐らく低い溶解度を有する疎水性の化合物であることが示唆される。加えて、頂端から基底外側および基底外側から頂端への方向のＣａｃｏ－２単層を介する透過性によって、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓにより決定される顕著な流出がない、吸収能分類では高い分類に、ＡＰＩを分類した。これらの２つの生物薬剤パラメーターに基づくと、この化合物は、おそらくＢＣＳクラスＩＩである。溶解度の増強は、投与用のＡＰＩのバイオアベイラビリティにとって重要である。したがって、溶解度からの制限を克服するために、いくつかの実験を行って、製剤開発で利用される様々な溶解度増強アプローチを評価した。
溶媒スクリーニング－周囲温度：ＡＰＩ溶解度をスクリーニングするために（製剤開発と溶解方法開発での液体剤形の実現可能性評価の一部として）、周囲温度での溶解度増強のために多くの溶媒系を選択した。様々な溶媒中で材料（形態Ｃ）の懸濁液を調製し、周囲温度で３または４日間撹拌した。平衡化した懸濁液を遠心機によって単離し、濾液をＨＰＬＣに注入し、各溶媒系でのＡＰＩの平衡溶解度を決定した。周囲温度での詳細な平衡溶解度データを表５に要約する。１０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度が、１００ｘ臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の濃縮ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液で観察された。加えて、１～５ｍｇ／ｍＬの間のＡＰＩの溶解度が、ＥｔＯＨ、ＰＥＧ ４００、プロピレングリコール、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ＮＦ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ＥＰ、Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、５ｘと１０ｘのＣＭＣでのＳＬＳ、およびＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰで観察された。
Figure 2022540818000078
Figure 2022540818000079
溶媒スクリーニング－高温：周囲温度での平衡溶解度に加えて、８０℃の高温でのＡＰＩの飽和溶解度を、いくつかの選択された賦形剤での可能性のある溶解度増強の計測するために、視覚的に評価した。ＡＰＩ（１６または２０ｍｇ／ｍＬ）の高い溶解度を達成したため、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭを、ソフトゲルカプセル中の製剤開発のための可能性のある脂質ビヒクルとして選択した。
非晶形
製剤開発での固体分散物アプローチの実現可能性を評価するために、調節された示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）によって材料のガラス転移温度を決定した。予備ＴＧＡデータは、ＡＰＩを最大２６０℃に加熱すると、材料が分解により継続的な重量減少を開始することを示唆していた。したがって、ＤＳＣパンでインサイチュ非晶質材料を調製する際に、終了温度が２６０℃を超えないようにするべきである。生のＡＰＩを２５から２５０℃に加熱し、その後、－６０℃に急冷することによって、非晶質試料を生成した。非晶質試料を－６０℃から２５０℃にゆっくりと加熱することによって、ガラス転移温度（Ｔｇ）を測定した。Ｃと形態Ａからインサイチュで生成された非晶質材料のＴｇは、それぞれ９３℃と９７℃であった。２つのＴｇ値における矛盾は、単に、試料中の水分含有量または化学的純度の変動が原因であり得る。
高温の化学的安定性
高温でのＡＰＩの化学的安定性を評価するために（製剤開発における固体分散物アプローチの実現可能性評価の別の部分として）、ＤＳＣ実験を、２２９℃の融解温度（Ｔｍ）を有する形態Ｃのバッチを使用して実施した。ＡＰＩを、ＤＳＣでいくつかの保持期間を用いて様々な温度に加熱した。ＤＳＣパン中で結果として得られた固体を、ＤＭＳＯで抽出した。ＡＰＩの溶液を調製し、ＨＰＬＣに注入し、アッセイと関連物質を決定した。ＨＰＬＣデータでは、不純物（ＨＰＬＣでＲＲＴ＝０．８を有する）は、対照試料以外の調製された試料すべてに存在することが示された。これにより、ホットメルトエクストルージョンによる固体分散物の実現可能性は、さらなる調査が必要であることが直接示唆された。ホットメルトエクストルージョンにおけるＡＰＩ分解に対する可能性のある解決法の１つは、ＡＰＩの化学的な完全性を維持するために、プロセス温度を下げることができる可塑剤を添加することかもしれない。
粒子経の減少
製剤開発を容易にする目的で、見かけの溶解度／溶解性に対するＡＰＩの粒子経の減少の影響を調べるために、安定した多形体（形態Ｃ）を有するバッチの微粉化を実施した。供給圧力に７０ｐｓｉおよび粉砕圧力に４０ｐｓｉを使用して、２－インチＳｔｕｒｔｅｖａｎｔ ＳＤＭ２ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒジェットミルを使用して、この粉末バッチを微粉化した。偏光光学顕微鏡法によって粒子形態を調べ、湿式法を使用する粒子径分析器によって粒子径を調べ、およびＸＲＰＤによって物理的形態について、得られた微粉化された材料を調べた。微粉化した材料は通常の針状の形態を失い、約１０μｍ未満の粒子径を有する微粒子に変換された。しかし、微粉化後のＸＲＰＤ分析によって材料の結晶性質から裏付けられるように、粒子の複屈折は残っていた。
Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＳＵＣＥＬＬモジュール）を使用する、粒子径分析の湿式法を採用した。微粉化していない材料と微粉化した材料の粒度測定プロファイルは、光学顕微鏡法からのデータと非常に一致していた。詳細な粒度測定プロファイルデータを表２６に要約する。
Figure 2022540818000080
溶解
溶解プロファイルに対するＡＰＩの粒子経の減少の影響を評価するため、製剤効果（例えば、粒子径）を区別するより高い感度のための非シンク条件での溶解について、微粉化していない形態Ｃと微粉化した形態ＣのＡＰＩ材料を評価した。必要な量（約２２２ｍｇ）のＡＰＩをそれぞれすすいで、～０．４６ｍｇ／ｍＬのＡＰＩの公称溶解度を有する水中に５００ｍＬの０．３６％のＳＬＳを含む溶解容器に入れた。水中の０．３６％のＳＬＳ中のＡＰＩの溶解度を、ＳＬＳ濃度対溶解度プロファイルに基づいて０．４４４７ｍｇ／ｍＬとして計算した。図１８に示されるように、微粉化したＡＰＩは、微粉化していない対応物と比較して、７５分までの増強された溶解速度と全体的な放出率を示した。微粉化した試料の溶解速度の増強は、顕微鏡像と粒度測定によって裏付けられるように、微粉化後の表面積の増加による可能性が高い。
結論
化合物１を、固体物性、物性、固有の安定性、および生物薬剤特性について、包括的に特徴付けた。すべてのバッチ（例えば、形態Ａ、Ｃ、およびＥ）は、複屈折が存在し、かつ湿気が低い結晶状態であった。形態Ｃは、湿度とスラリーの試験によって確認されるように、１００℃未満で最も熱力学的に安定した多形体であった。
剤形を開発するために利用することができる、溶解速度に対する粒子径の効果を観察した。固体分散物アプローチの実現可能性のためのＡＰＩの非晶質形態は、９３℃または９７℃でのガラス転移温度を示した。しかし、ＡＰＩの分解は、ホットメルトエクストルージョンによる固体分散物アプローチに対する懸念事項であったが、これは噴霧乾燥方法によって軽減され得る。
１００ｘＣＭＣのＳＬＳ中の１０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度、および１２の溶媒系中の１～５ｍｇ／ｍＬの間の溶解度を有する溶媒系のリストのために、ＡＰＩの溶解度増強をスクリーニングした。加えて、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭにおけるより高い溶解度（例えば、１６および２０ｍｇ／ｍＬ）が高温での閾値溶解度試験で達成され、これにより、ソフトゲルカプセルからの投与および毒物学試験に有望であることが示唆される。

Claims (63)

  1. 固体分散物を含む医薬組成物であって、前記固体分散物は、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体、
    Figure 2022540818000081
     （式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルキルであり、
    Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンであり、
    ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
    Ａは以下の構造を有し、
    Figure 2022540818000082
     式中、
    α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
    ＸはＣであり、
    Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
    Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造である）、および、
    （ｉｉ）分散ポリマー
    を含む、医薬組成物。
  2. Ａは以下の構造を有し、
    Figure 2022540818000083
     式中、
    ｎは０、１、または２であり、
    α、β、χ、δ、ε、およびφはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
    Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
    ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
    ＸはＣであり、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３と、各Ｙ４の出現は、それぞれ独立して、ＣＲ４、Ｃ（Ｒ５）２、ＮＲ６、Ｏ、Ｎ、ＳＯ２、または－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
    式中、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＣＮ、または－ＣＦ３であり、
    Ｒ５はＨまたはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、
    ならびに、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ａは以下の構造を有し、
    Figure 2022540818000084
     式中、
    ｎは０であり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、
    Ｙ１とＹ３はそれぞれ、ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２であり、
    Ｙ２はＯ、ＳＯ２、またはＮＲ６であり、ならびに、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはオキセタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、
    Figure 2022540818000085
     あるいは、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）の化合物は、１ｍｇ～２００ｍｇまたは５ｍｇ～２５ｍｇの剤形でＲＢＰ４濃度を低下させるのに有効である、請求項１－４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. 式（Ｉ）の化合物は、微粉化された結晶である、請求項１－５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  7. 式（Ｉ）の化合物は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形体である、請求項１－６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. 式（Ｉ）の化合物は、非晶質であり、分散ポリマー中に分子的に分散されている、請求項１－７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. 前記分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１－８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  10. 分散ポリマーはＨＰＭＣを含む、請求項１－９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  11. 分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳを含む、請求項１－６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  12. 分散ポリマーは、固体分散物の約１～９９重量％、２０～８０重量％、または４０～６０重量％を含む、請求項１－１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  13. 式（Ｉ）の化合物は、固体分散物の約１～９９重量％、約２０～８０重量％、または約４０～６０重量％を含む、請求項１－１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  14. 式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約２０：８０（ｗ／ｗ）である、請求項１－１３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  15. 式（Ｉ）の化合物：分散ポリマーの比は、固体分散物中で約４０：６０（ｗ／ｗ）である、請求項１－１４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  16. 式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2022540818000086
     であり、分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
  17. 分散ポリマーは、７～１１ｗｔ％のアセチル含量、１０～１４ｗｔ％のスクシニル含量、２１～２５ｗｔ％のメトキシル含量、および５～９ｗｔ％のヒドロキシプロピル含量を有するＨＰＭＣ－ＡＳである、請求項１０－１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  18. 分散ポリマーは、１０～１４ｗｔ％のアセチル含量、４～８ｗｔ％のスクシニル含量、２２～２６ｗｔ％のメトキシル含量、および６～１０ｗｔ％のヒドロキシプロピル含量を有するＨＰＭＣ－ＡＳである、請求項１０－１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  19. 分散ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、請求項１－９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  20. ＰＶＰは、式（Ｉ）の化合物と約１０：１～約１：１の比で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. ＰＶＰは、式（Ｉ）の化合物と約２：１、約３：１、または約５：１の比で存在する、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
  22. ＰＶＰは、約７，０００ダルトン～約１１，０００ダルトンの分子量平均分子量を有する、請求項１９－２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  23. 充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、または界面活性剤、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１－２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  24. 固体分散物は、充填剤、甘味料、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、滑沢剤、または界面活性剤、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１－２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  25. 固体分散物は１０μｍ未満または２０μｍ未満の平均粒子径を有する、請求項１－２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  26. 式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を含む、ナノ懸濁医薬組成物であって、
    Figure 2022540818000087
     式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、またはアルキルであり、
    Ｒ２は－Ｈ、－ＯＨ、またはハロゲンであり、
    ｐは０、１、２、３、４、または５であり、
    Ａは以下の構造を有し、
    Figure 2022540818000088
     式中、
    α、β、χ、およびδはそれぞれ独立して、存在しないか、または存在し、存在する場合、各々は結合であり、
    ＸはＣであり、
    Ｚ１はＳ、Ｏ、またはＮであり、
    Ｚ２はＳ、Ｏ、Ｎ、またはＮＲ３であり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはオキセタンであり、ならびに、
    Ｂは、置換または非置換の縮合した５員、６員、または７員の環構造であり、
    ここで、式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容可能な溶媒中で懸濁される、ナノ懸濁医薬組成物。
  27. 式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2022540818000089
     あるいは、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体である、請求項２６に記載のナノ懸濁医薬組成物。
  28. 式（Ｉ）の化合物は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す多形体である、請求項２７に記載のナノ懸濁医薬組成物。
  29. 式（Ｉ）の化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項２６－２８のいずれか１つに記載のナノ懸濁医薬製剤。
  30. 式（Ｉ）の化合物は微粉化されている、請求項２６－２９のいずれか１つに記載のナノ懸濁医薬製剤。
  31. 式（Ｉ）の化合物は、１０００ｎｍ未満の平均粒子径を有する、請求項２６－３０のいずれか１つに記載のナノ懸濁医薬製剤。
  32. 界面活性剤をさらに含む、請求項２６－３１のいずれか１つに記載のナノ懸濁医薬製剤。
  33. 界面活性剤は約０．０１％～約１％の濃度で存在する、請求項３２に記載のナノ懸濁医薬製剤。
  34. 界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、またはポリソルベートを含む、請求項３２または３３に記載のナノ懸濁医薬製剤。
  35. 賦形剤をさらに含む、請求項２６－３４のいずれか１つに記載のナノ懸濁医薬製剤。
  36. 賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項３５に記載のナノ懸濁医薬製剤。
  37. 賦形剤は、約０．１％～約５％の濃度で存在する、請求項３５または３６に記載のナノ懸濁医薬組成物。
  38. 医薬組成物は錠剤の形態である、請求項１－２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  39. 医薬組成物はカプセルの形態である、請求項１－３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  40. 治療上有効な量の請求項１－３９のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、眼疾患を処置する方法。
  41. 眼疾患は、網膜におけるリポフスチンの過剰な蓄積によって特徴付けられる疾患である、請求項４０に記載の方法。
  42. リポフスチンの過剰な蓄積を特徴とする疾患は、加齢黄斑変性、乾燥（萎縮）型加齢黄斑変性、若年性黄斑変性（シュタルガルト病）、ベスト病、成人型卵黄様黄斑症、地図状萎縮、シュタルガルト様黄斑ジストロフィー、糖尿病網膜症、またはＡＢＣＡ４遺伝子関連網膜疾患である、請求項４１に記載の方法。
  43. 対象におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるための方法であって、治療上有効な量の請求項１－３５のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
  44. 治療上有効な量の医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４０－４３のいずれか１つに記載の方法。
  45. 治療上有効な量の医薬組成物は、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４０－４４のいずれか１つに記載の方法。
  46. 治療上有効な量の医薬組成物は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４０－４５のいずれか１つに記載の方法。
  47. 医薬組成物は、１、２、３、または４回、毎日投与される、請求項４０－４６のいずれか１つに記載の方法。
  48. 医薬組成物は、毎日、一日おきに、一日おきに週に３日、２週ごとに、３週ごとに、４週ごとに、５週ごとに、３日おきに、４日おきに、５日おきに、６日おきに、毎週、隔週、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、月に１回、月に２回、月に３回、２ヶ月ごとに１回、３ヶ月ごとに１回、４ヶ月ごとに１回、５ヶ月ごとに１回、または６ヶ月ごとに１回、投与される、請求項４０－４６のいずれか１つに記載の方法。
  49. 医薬組成物は毎日１回投与される、請求項４０－４６のいずれか１つに記載の方法。
  50. 医薬組成物は経口投与される、請求項４０－４９のいずれか１つに記載の方法。
  51. 対象の血清ＲＢＰ４濃度は、処置後に１μＭ未満に低下させられる、請求項４０－５０のいずれか１つに記載の方法。
  52. 固体分散物を製造する方法であって、
    （ｉ）溶媒を容器に添加する工程と、
    （ｉｉ）請求項１－４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を容器に添加する工程と、
    （ｉｉｉ）第１の混合物を得るために分散ポリマーを容器に添加する工程と、
    （ｉｖ）第１の溶液を得るために式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と分散ポリマーが溶媒に溶けるまで、第１の混合物を混合する工程と、
    （ｖ）第１の固形物を得るために、第１の溶液を乾式噴霧する工程とを含む、方法。
  53. 分散ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース－アセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 分散ポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳまたはポリビニルピロリジンである、請求項５２または５３に記載の方法。
  55. 式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、
    Figure 2022540818000090
     あるいは、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を有する、請求項５２－５４のいずれか１つに記載の方法。
  56. 溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジグリム、１，２，－ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチルメチルケトン、エチレングリコール、ヘキサン、ヘキサメチルリン酸アミド、メタノール、ニトロメタン、ペンタン、２－プロポナール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５２－５５のいずれか１つに記載の方法。
  57. 対象におけるＲＢＰ４の血清濃度を低下させるための方法であって、
    以下の構造、
    Figure 2022540818000091
     を有する治療上有効な量の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、結晶、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、代謝産物、Ｎ－オキシド、立体異性体、または異性体を含む医薬組成物を、対象に投与する工程を含み、
    医薬組成物は約１０ｍｇの量で投与され、
    医薬組成物は毎日投与され、および、
    対象のＲＢＰ４の血清または血漿のレベルは１μＭ未満に低下させられる、方法。
  58. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物の多形体であって、
    Figure 2022540818000092
     多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも３つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、他形体。
  59. 多形体は結晶である、請求項５４に記載の多形体。
  60. 多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された少なくとも５つの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５８または５９に記載の多形体。
  61. 多形体は、６．７、９．３、１４．１、１７．２、２３．５、２７．１、および／または２９．０°２シータ（＋／－０．５°シータ）で表された特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項５８または５９に記載の多形体。
  62. 多形体は微粉化されている、請求項５８－６１のいずれか１つに記載の多形体。
  63. 多形体は、２０μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、または１００ｎｍ未満の平均粒子径を有する、請求項５８－６２のいずれか１つに記載の多形体。
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