CN105829303A - 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105829303A
CN105829303A CN201480069706.1A CN201480069706A CN105829303A CN 105829303 A CN105829303 A CN 105829303A CN 201480069706 A CN201480069706 A CN 201480069706A CN 105829303 A CN105829303 A CN 105829303A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isoxazole
benzo
phenyl
compound
trifluoromethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480069706.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105829303B (zh
Inventor
M.格劳普
Y.卢
J.A.扎布洛基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN105829303A publication Critical patent/CN105829303A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105829303B publication Critical patent/CN105829303B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及钠通道抑制剂的化合物，并且涉及它们在治疗各种病状中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在具体实施方案中，通过式(I)给出了化合物的结构，其中X、Y、Z、R2、R3、R4、p和q如本文中所述，并且涉及化合物的制备方法和用途，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
相关申请的交叉引用
依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2013年12月20日提交的美国临时申请No.61/919,605的优先权，将其全部内容并入本申请中作为参考。
技术领域
本发明涉及新化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
背景技术
晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见的神经和心脏病症与异常(INaL)增强有关，其造成哺乳动物(特别是人)中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，PathophysiologyandPharmacologyoftheCardiac“LateSodiumCurrent”,PharmacologyandTherapeutics119(2008)326-339。因此，在哺乳动物(特别是人)中选择性地抑制(INaL)的化合物在治疗这样的病状中是有用的。
需要的是提供在哺乳动物(特别是人)中选择性抑制(INaL)的新化合物。
发明内容
因此，在一些实施方案中，本发明提供了作为晚钠通道阻断剂起作用的新化合物。在一个实施方案中，提供了式I化合物、或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物：
其中：
Y为-L-R1或通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
X为CR8或N；
Z为CR9或N；
L为-O-、-NR5-、-NR5(CHR6)n-、-O(CHR6)n、-O(CHR6)nC(O)-、-O(CHR6)nC(O)O-、-O(CHR6)nNH-、-O(CHR6)nC(O)NH-、-O(CHR6)nNHC(O)O-或-O(CHR6)mNHS(O)2-；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
R3为氢、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代，条件是当R3为氢时，则p为1或2；
每个R4独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或-COCH3；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OH或-NH2；
R7为氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R8与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R9为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
每个m独立地为2、3、4或5；
每个n独立地为1、2、3、4或5；和
p和q各自独立地为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明提供了式IA化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式IB化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式IC化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式ID化合物：
一些实施方案提供了一种使用式I、IA、IB、IC或ID，或全文中所述的其他通式的化合物治疗哺乳动物(特别是人)的疾病或病症的方法，所述疾病或病症适合于通过晚钠通道阻断剂治疗。这样的疾病包括心血管疾病，如房性和室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛(Prinzmetal’sangina)、稳定型和不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病和间歇性跛行。这样的疾病还可以包括糖尿病和糖尿病相关病症，例如，糖尿病性周围神经病变。这样的疾病还可以包括影响神经肌肉系统导致疼痛、癫痫发作或瘫痪的病症。这样的疾病还可以包括长QT综合征(即LQT1、LQT2、LQT3、LQT4或LQT5)，其包括但不限于减少由SCN5A的基因突变引起的QT间隔的延长。该疾病还可包括肥厚性心肌病。因此，本发明化合物和它们的可药用盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物和/或互变异构体形式潜在地用作用于治疗上述疾病的药物。
在具体实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的本发明化合物(例如，式I化合物或全文中所述的其他通式化合物)和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
本文通篇描述了本发明。此外，文中还公开了发明的具体实施方案。
发明详述
1.定义和通用参数
如在本发明书中所使用的，以下单词和短语通常意在具有如下阐明的含义，除非使用这些单词和短语的上下文另外指明。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，或1至15个碳原子，或1至10个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价支链或直链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团加以举例说明。
术语“亚烷基”是指二价支链或直链饱和烃链，在一些实施方案中该烃链具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子或1、2、3、4、5或6个碳原子)。该术语例如为如下基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“芳烷基”是指与亚烷基共价相连的芳基，其中芳基和亚烷基如本发明中所定义。“任选取代的芳烷基”是指与任选取代的亚烷基共价相连的任选取代的芳基。该芳烷基例如为苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等。
术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“任选取代的芳烷氧基”是指共价连接任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。
术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价支链或直链的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基基团包括乙烯基(ethenyl或vinyl)，即-CH＝CH2)、1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的二价支链或直链的不饱和烃基团。
术语“炔基”是指单价的不饱和烃，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳叁键，例如1、2或3个碳-碳叁键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-C≡CCH3)等。
术语“亚炔基”是指二价的不饱和烃，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳叁键)。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是烷基或–Y1-Z1，其中Y1是亚烷基并且Z1是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
术语“C1-3卤代烷基”是指具有1至3个共价连接1至7个，或1至6个，或1至3个卤素的碳原子的烷基基团，其中烷基和卤素如本文中所定义。在一些实施方案中，C1-3卤代烷基包括，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
术语“C1-3羟基烷基”是指具有共价连接羟基的碳原子的烷基基团，其中烷基和羟基如本文中所定义。在一些实施方案中，C1-3羟基烷基包括，例如2-羟基乙基。
术语“C1-3氰基烷基”是指具有共价连接氰基的碳原子的烷基基团，其中烷基和氰基如本文中所定义。在一些实施方案中，C1-3氰基烷基包括，例如2-氰基乙基。
术语“C1-3卤代烷氧基”是指具有1至3个共价连接1至7个，或1至6个，或1至3个卤素的碳原子的烷氧基基团，其中烷基和卤素如本文中所定义。在一些实施方案中，C1-3卤代烷氧基包括，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3-氟丙氧基。
术语“环烷基”是指3至20个碳原子或3至10个碳原子的环状烷基基团，其具有单环或多稠环。这样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基和二环[2.2.1]庚基，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满基等，条件是连接点是通过环烷基基团。
术语“环烯基”是指具有单环或多稠环并具有至少一个双键并且在一些实施方式中具有1至2个双键的3-20个碳原子的环状烷基基团。
术语“环烷氧基”是指基团环烷基-O-。
术语“环烯氧基”是指基团环烯基-O-。
术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多稠环(稠合环)(例如萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳香碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。
术语“芳基氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多稠环的单价饱和基团，在环内具有1至40个碳原子和选自氮、硫、磷和/或氧的1至10个杂原子，和1至4个杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内的杂原子之一连接到分子的剩余部分。
术语“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。
该杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。含氮杂环基和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮菲、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含氮的N-烷氧基-杂芳基化合物。
术语“杂芳基氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基，条件是两个R基团不都是氢，或R独立地为基团-Y2-Z2，其中Y2是任选取代的亚烷基并且Z2是烯基、环烯基或炔基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“烷基胺”是指R-NH2，其中R是烷基。
术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中每个R独立地是烷基。
术语“三烷基胺”是指NR3，其中每个R独立地是烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“叠氮基”是指基团
术语“酮基”或“氧代”是指基团＝O。
术语“羧基”是指-C(O)-OH基团。
术语“酯”或“羧基酯”是指-C(O)OR基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可被烷基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)nRa任选进一步取代，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基且n为0、1或2。
术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“羧基烷基”是指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基基团，其中烷基和环烷基为本发明所定义，且可被烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa任选地进一步取代，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基且n为0、1或2。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或其中两个R基团连接形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。
术语“酰氧基”是指-OC(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限制，所有取代基可被1、2或3个取代基任选地进一步取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra为烷基、芳基或杂芳基，且n为0、1或2。
术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-N(Rd)C(O)OR，其中R是烷基，并且Rd是氢或烷基。除非通过定义另外限定，否则每个烷基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“氨基羰基氨基”指基团-NRcC(O)NRR，其中Rc是氢或烷基，并且每个R是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)nRa，其中Ra是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。
术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。
术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯和碘。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生并且该描述包括其中所述事件或情况发生以及其中它不发生二者。
“取代的”基团包括其中单价取代基连接至取代的基团的单个原子(例如形成支链)的实施方案，也包括其中取代基可以使键连至取代的基团的两个相邻原子的二价桥接基团，从而在取代的基团上形成稠合环的实施方案。
当在本发明中描述给定的基团(部分)连接到第二基团且未明确连接位点时，该给定基团可以在给定基团的任何可用位点处与第二基团的任何可用位点相连。例如，当连接位点未明确时，“烷基-取代的苯基”可以在烷基的任何可用位点处与苯基的任何可用位点相连。关于这一点，“可用位点”是该基团的一个位点，在本发明中该基团的氢可被取代基取代。
给定通式的化合物(例如，式I化合物，其还包括式I、IA、IB、IC或ID)旨在涵盖本发明化合物，以及该化合物的可药用盐、可药用酯、异构体、互变异构体、溶剂合物、同位素、水合物、多晶型物和前药。此外，本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，并可作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体产生。在任何给定的化学式的给定化合物中存在的立体异构体的数目取决于存在的不对称中心的数目(存在2n种可能的立体异构体，其中n是不对称中心的数目)。单独的立体异构体可以通过拆分处于合成的某一合适阶段的中间体的外消旋或非外消旋混合物、或通过常规方式拆分化合物来获得。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，除非另有明确指明，否则所有这些旨在通过本说明书的结构来描述。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对彼此不能重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语"(±)"用来表示外消旋混合物。
“非对映异构体”是这样的立体异构体，其具有至少两个不对称原子，但其彼此不是镜像。
绝对立体化学是按照顺序规则系统(CahnIngoldPrelogRSsystem)规定的。当化合物是纯对映异构体时，可以用R或S来指定在每个手性碳处的立体化学。其绝对构型未知的拆分化合物依赖于它们在钠D线的波长处旋转偏振光的平面的方向(右旋-或左旋)指定为(+)或(-)。
一些化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示何种互变异构体，且无论互变异构体间平衡的性质如何，本领域技术人员均理解该化合物为同时包含酰胺和亚胺酸互变异构体，因而，含酰胺的化合物被理解为包括其亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“治疗有效量”是指如下面所定义的，给药于需要这样治疗的哺乳动物(特别是人)时，足以实现治疗的量。治疗有效量将根据治疗的患者和病症、患者的体重和年龄、病症的严重性、给药方式等而变化，这可以容易地由本领域技术人员来确定。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可在晶体堆积方面(堆积多晶型)产生区别或在相同分子的不同构象异构体间在堆积方面(构象多晶型)产生区别。
术语“前药”是指式I、IA、IB、IC或ID的化合物，该化学基团在体内可被转化和/或从分子的其余部分断离以提供活性药物、其可药用盐或其生物活性代谢产物。
本文中给出的任何通式或结构，包括式I、IA、IB、IC或ID化合物，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种不同同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这样的同位素标记的化合物可以用在代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术中，例如正电子断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用在患者的放射性治疗中。
本发明还包括式I、IA、IB、IC或ID的化合物，其中连接碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现出提高的代谢抗性，并且因此，当给药于哺乳动物(特别是人)时提高任何式I化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法来合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始原料。
本发明的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢及药代动力学)性质，涉及分布、代谢以及排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代可以提供因更高的代谢稳定性而产生的某种治疗优点，例如，体内半衰期的增加、所需剂量的减少和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物对PET或SPECT研究是有用的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常能够通过以下制备：实施在如下所述的反应方案或实施例以及制备例中公开的操作，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。应当理解，在本文中的氘被认为是在式I化合物中的取代基。
这样的较重同位素(尤其是氘)的浓度能够通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有明确指明为具体同位素的原子是指该原子的任何合适的同位素。除非另外指明，当一个位置明确指明为"H"或"氢"时，该位置被理解为具有的氢为其天然丰度同位素组成。因此，在本发明化合物中，任何被明确指明为氘(D)的原子是指氘。
术语“治疗(treatment或treating)”是指为了以下目的将发明的化合物给药于具有由晚INa电流抑制缓解的疾病的哺乳动物(例如人)：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不出现；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况中，本发明化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。
给定化合物的术语“可药用盐”是指这样的盐，其保留给定化合物的生物有效性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。可药用碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等的盐。合适的胺的具体实例包括(仅以举例的方式)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
可药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本发明所用，“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。辅助的活性组分也可以掺入到组合物中。
“冠心病”或“心血管疾病”是指由以下中的任一个或多个产生的心脏血管疾病：例如，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、心律失常、心绞痛(包括运动引发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠状动脉综合征、糖尿病和间歇性跛行。
“间歇性跛行”是指与外周动脉疾病相关的疼痛。“外周动脉疾病”或PAD是指周围血管闭塞性疾病(PVD)。PAD影响心脏和脑外的动脉。PAD最常见的症状是当行走、爬梯或运动时髋、大腿或小腿的疼痛痉挛。该疼痛被称为间歇性跛行。当列出症状间歇性跛行时，其旨在包括PAD和PVD。
心律失常是指任何异常的心律。心动过缓是指异常缓慢的心律，而心动过速是指异常快速的心律。如本发明所用，治疗心律失常旨在包括治疗室上性心动过速，如心房颤动、心房扑动、房室结折返性心动过速、房性心动过速和室性心动过速(VT)，包括特发性室性心动过速、心室颤动、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速(TorsadedePointes)(TdP)。
“长QT综合征”或“LQTS”是由心脏细胞中被称为离子通道的蛋白质结构或调节离子通道活性的蛋白质结构的功能障碍而引起的。这些通道控制离子(如钾、钠和钙分子)的流动。这些离子在细胞中的流入和流出产生心脏的电活动。这些通道的异常可以是后天的或先天的。后天形式通常是由处方药物引起的，然而当在产生或“编码”控制电复极化的多种通道之一的几种基因之一发生突变时则产生先天形式。突变的基因产生异常通道形成，由于这些异常通道是功能失调的，心脏的电复极化所需时间变得更长。通过心电图(ECG,EKG)上延长的QT间期而证明这一点。
“QT延长”或延长的QT间期使得心脏容易发生多形性室性心动过速，其中一种为快速异常心律，被称为尖端扭转型室性心动过速。校正的QT间期(或“QTc”)表示标准化为60次/分钟的心率的QT间期。存在几种计算QTc的方法，如Bazett公式(QTB＝QT/√RR)、Fridericia公式(QTB＝QT/3√RR)或基于回归的方法(QTLC＝QT+0.154(1-RR)，其中RR为从一个QRS波群的起点到下一个QRS波群起点的间期。
先天性LQTS是通过在15种基因中的至少一种中的突变引起的，其中在三种基因中的突变占基因型阳性病例的约70％(LQT1-LQT3)：
疾病 基因 染色体 离子通道或蛋白质
LQT1 KCNQ1(KVLQT1) 11p15.5 IKs亚单元*
LQT2 HERG 7q35-46 IKr
LQT3 SCN5A 3q21-24 INa
LQT4 ANKB 4q25-27 锚蛋白B
LQT5 KCNE1(MinK) 21q22.1 IKs亚单元
*KVLQT1新突变的纯合子携带者具有Jervell,Lange-Nielsen综合征。KVLQT1和MinK共组装形成IKs通道。
对于后天性LQTS以及先天性LQTS，上表中所列的LQT疾病和离子通道均相同。当在产生或“编码”控制电复极化的离子通道或离子通道调节剂之一的几种基因之一发生突变时，产生LQTS的先天形式。存在先天LQTS的至少15种不同的形式，表征为LQT1-LQT15。它们最初通过ECG扫描的不同形状来表征，并随后与特异性基因突变相联系。LQT1形式是最常见的，其占基因型患者的约30-35％。LQT2其次，为约25-30％，且来自SCN5A突变的LQT3占据约5-10％。具有两种突变的患者似乎占所有患者的低于1％，但随着使用更新的基因技术对更多的患者进行研究，该数据可能会变化。
“肥厚性心肌病”是这样一种疾病，其中心脏肌肉(心肌)变得异常肥厚或肥大。该变厚的心肌会使得心脏在泵血时更加困难。肥厚性心肌病可影响心脏的电系统。HCM是最常见的遗传性心脏疾病，其在约500人中就影响1个人。它是由编码心脏肌节的重要成分的基因中的常染色体显性突变引起的。临床上识别HCM为无法解释的左心室(LV)肥大(通常心室壁厚度≥15mm)，且缺少其它能够产生该观察到的肥大程度的心脏状况或全身性状况。通常的症状包括呼吸短促、心绞痛、心悸、疲劳和晕厥。在少数患者中，心源性猝死会是第一征兆。HCM是年轻人中心源性猝死的主要诱因。
2.命名法
使用用于命名化合物的ACD/命名软件(AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto)提供本发明化合物名称。其他化合物或基团可以用通用名，或系统名或非系统名进行命名。用式I的代表性化合物来说明本发明化合物的命名和编号：
将其命名为3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑。
3.化合物
因此，在典型实施方案中，本发明提供了作为晚钠通道阻断剂起作用的新化合物。在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物、或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物：
其中
Y为-L-R1或通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
X为CR8或N；
Z为CR9或N；
L为-O-、-NR5-、-NR5(CHR6)n-、-O(CHR6)n、-O(CHR6)nC(O)-、-O(CHR6)nC(O)O-、-O(CHR6)nNH-、-O(CHR6)nC(O)NH-、-O(CHR6)nNHC(O)O-或-O(CHR6)mNHS(O)2-；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
R3为氢、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代，条件是当R3为氢时，则p为1或2；
每个R4独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或-COCH3；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OH或-NH2；
R7为氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R8与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R9为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
每个m独立地为2、3、4或5；
每个n独立地为1、2、3、4或5；和
p和q各自独立地为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明提供了式IA化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式IB化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式IC化合物：
在另一实施方案中，本发明提供了式ID化合物：
在一些实施方案中，Y为通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代。
在一些实施方案中，Y为通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基和氧代，其中所述C1-C6烷基任选被1-3个卤素或-OH所取代。
在一些实施方案中，Y为-L-R1。
在一些实施方案中，L为-O(CHR6)n-。
在一些实施方案中，每个R6独立地为氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代。
在一些实施方案中，R1为
在一些实施方案中，R1为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，当R1为氢或C1-C6烷基时，则L不是-O-或-NR5-。
在一些实施方案中，R2为氟、甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R3为卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代。
在一些实施方案中，R3为氢、氟、-CF3、-OCF3、-O-CH2-CF3或环丙基。
在一些实施方案中，R4为氟、氯、甲基、甲氧基或-OCF3。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，X为CR8。
在一些实施方案中，R8为氢。
在一些实施方案中，Z为N。
在一些实施方案中，Z为CR9。
在一些实施方案中，R9为氢。
在一些实施方案中，q为0或1。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q为1。
在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，该化合物选自：
3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-甲氧基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
5-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑；
7-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-甲氧基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
7-甲氧基-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
6-甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
6-氟-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-氟-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
6-氟-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
4-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
3-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-异丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(噁唑-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
2-(1-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈；
3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
1-甲基-4-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
3-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
1-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(R)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
(S)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮；
3-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(R)-3-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮；
3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(哒嗪-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)噁唑烷-2-酮；
3-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
1-(2-((7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
3-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(异喹啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
4-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-3-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
1-(2-((7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮；
3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-3-(噁唑-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙腈；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(S)-2-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；
(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(S)-1-(2-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮；
1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮；
(S)-3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(R)-3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯；
(S)-3-(吗啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(R)-3-(吗啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
(S)-1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉代)乙-1-酮；
(R)-1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉代)乙-1-酮；
(R)-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丙-2-胺；
(S)-3-甲基-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丁-2-胺；
(R)-1-(1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丙-2-基)吡咯烷-2-酮；
(S)-1-(3-甲基-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮；
1-(吡咯烷-1-基)-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙-1-酮；
N-异丙基-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酰胺；
N-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
3-(嘧啶-2-基氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(吡啶-2-基氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N-(嘧啶-2-基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N-(环丙基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-吗啉代-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N-异丙基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮；
1-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮；
3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯并[d]异噁唑；
(1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；
5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑并[5,4-c]吡啶；
N-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
N,N-二乙基-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酰胺；
3-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((3-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
3-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
7-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑；
N-(噁唑-2-基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺；和
2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯；
或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
4.其它实施方案
在一些实施方案中，本发明提供的化合物在响应于给药晚钠通道阻断剂的已知病症或疾病的治疗中是有效的，所述病症包括，但不限于，心血管疾病，如心房和心室性心律失常，包括心房颤动，普林兹迈托氏(变异性)心绞痛，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心脏、肾脏、肝脏和大脑中的局部缺血和再灌注损伤，运动引发的心绞痛，肺动脉高压、包括收缩性和舒张性心力衰竭的充血性心脏病，以及心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明提供的作为晚钠通道阻断剂起作用的化合物可以用于治疗影响神经肌肉系统从而导致疼痛、瘙痒、癫痫发作或麻痹的疾病或用于治疗糖尿病或降低的胰岛素敏感性，以及与糖尿病相关的病状，如糖尿病性周围神经病变。
本发明的某些化合物也可以在调节神经元钠通道，即，Nav1.1、1.2、1.3、1.7或/或1.8中具有足够的活性，并且可以具有适当的药代动力学特性，使得它们可以对于中枢和/或周围神经系统具有活性。因此，本发明的一些化合物还可以用于治疗神经性起源的癫痫或疼痛或瘙痒或头疼。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(特别是人)体内通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗可以缓和的病状的方法，所述方法包括向需要的哺乳动物(特别是人)给药治疗有效剂量的式I、IA、IB、IC或ID或其它通式的化合物或文中所公开的化合物。在另一个实施方案中，所述病状是选自以下的一种或多种：房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
在另一个实施方案中，所述病状是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。在进一步的实施方案中，所述病状导致神经性疼痛、癫痫、头疼、癫痫发作或瘫痪中的一种或多种。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(特别是人)的糖尿病的方法，其包括给需要的哺乳动物给药治疗有效剂量的式I、IA、IB、IC或ID或其它通式的化合物或文中所公开的化合物。糖尿病是一种特征为血糖过高所；脂质、碳水化合物和蛋白质的代谢改变；和血管疾病并发症的风险升高的疾病。糖尿病是日益严重的公众健康问题，因为其与递增的年龄和肥胖相关。
主要存在两种类型的糖尿病：1)I型，也被称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和2)II型，也被称为胰岛素独立型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。两种类型的糖尿病均是由于循环胰岛素量的不足和/或周围组织对胰岛素的响应降低而引起的。
I型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素(一种“开启”机体细胞、使得葡萄糖进入其中并为其提供动力的激素)导致的。I型糖尿病的并发症包括心脏病和中风；视网膜病(眼病)；肾病(肾病变)；神经病变(神经损伤)；以及对良好的皮肤、足和含服健康的维护。
II型糖尿病是由于机体无法产生足够的胰岛素或者细胞无法使用由机体天然生成的胰岛素而导致的。该病症被称为胰岛素抵抗，其中机体无法对胰岛素实现最优使用。II型糖尿病通常伴随高血压，并因此可导致心脏疾病。在患有II型糖尿病的患者中，压力、感染和药物(如皮质激素)也可导致严重升高的血糖水平。伴随着脱水，患有II型糖尿病的患者中严重的血糖升高可导致血液渗透压的增加(高渗状态)。该状态可导致失明。
已经建议雷诺嗪(INaL的选择性抑制剂)可能是一种抗糖尿病药，其在糖尿病小鼠中引起β-细胞保持并以葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌(参见，Y.Ning等，J.PharmacolExpTher.2011，337(1)，50-8)。因此，考虑了式I、IA、IB、IC或ID或其它通式的化合物或文中所公开的化合物能够用作用于治疗糖尿病的抗糖尿病药。
5.药物组合物和给药
根据本发明提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。因而本发明提供了药物组合物，其含有：作为活性成分的一种或多种本发明所述的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂，和佐剂。该药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂共同给药。该药物组合物以制药领域中公知的方式制备(参见，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)；以及ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。
所述药物组合物可以通过任何具有相似效用药剂的公认的给药模式以单剂量或多剂量形式给药，例如，如在引用作为参考的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射，静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆设备，如支架，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物来给药。
一种给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明的新组合物可用于注射给药，包括水或油悬浮液、或乳液，采用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液、以及类似的药物载体。通常也将盐水溶液用于注射，但在本公开的上下文中是较不优选的。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达到预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可注射的无菌溶液的制备如下：在具有上文所列举的各种其它成分的适当溶剂中加入所需量的根据本发明化合物，如果需要的话，接着通过过滤灭菌。一般，分散剂的制备如下：将各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包含基本的分散介质和以上所列举的所需的其它成分。在无菌粉末用于制备可注射的无菌溶液的情况中，优选的制备方法采用真空干燥和冻干技术，其由先前无菌过滤的溶液产生活性成分以及任何额外的所需成分的粉末。优选地，对于胃肠外给药，制备无菌可注射溶液，其含有治疗有效量(例如0.1至700mg)的本发明所述的化合物。然而应理解，该化合物的实际给药量通常由医师根据相关情况来决定，包括所要治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
口服给药是给药根据本发明化合物的另一途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂或类似物进行。在制备包含本文所述的至少一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以使可以呈现胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上所述)，对于活性成分而言，其起到载剂、载体或介质的作用。因而，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软胶囊和硬胶囊、可注射无菌溶液以及无菌封装的粉末。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可包括：润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及调味剂。
通过采用本领域已知的操作可以配制出本发明化合物，以便在对患者给药后可提供活性成分的快速、持续或延缓释放。用于口服给药的控释递送系统包括含有聚合物涂布的贮器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控释系统的实例在美国专利3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。本发明使用方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。该透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或不连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见，例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。可构造该贴剂以用于连续、脉冲或按需要递送药剂。
组合物优选以单位剂量形式配制。术语“单位剂量形式”是指物理上分离的单位，其适合作为人患者和其他哺乳动物的单元剂量，每个单位包含预定量的经计算产生所期望的治疗效应的活性物质，并与合适的药物赋形剂结合(例如，片剂、胶囊、安瓿)。一般以药学上有效的量来给药这些化合物。优选，对于口服给药，每个剂量单位包含1mg至2g，或可替换地，或100mg至500mg的本文中所描述的化合物，而对于肠外给药，优选包含0.1mg至700mg，或可替换地，0.1mg至100mg的本文中所描述的化合物。然而，将理解的是，实际上给药的化合物的含量通常将由医师根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物及其相关活性，个体病人的年龄、体重和应答，病人症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂这样的固体组合物，主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物均为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使组合物可以容易被细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其它方式进行复方以提供剂型，其具有作用时间长、或保护免受胃的酸性条件的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止成分在胃中崩解并使得内部成分完整地进入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于该肠溶层或包衣，这些材料包括许多聚合物酸，以及聚合物酸与这样的材料(如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素)的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含适当的如上文所述的可药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给药，以产生局部或全身性效应。优选的可药用溶剂中的组合物可用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置，或者雾化装置与面罩吸入器或间歇式正压呼吸机相连直接吸入。可以适当的方式通过递送制剂的装置给药溶液、悬浮剂或粉末组合物，优选口服或鼻内给药。
组合治疗
通过给药本发明的晚钠通道阻断剂治疗的患者经常呈现的疾病或病症能从用其他治疗剂治疗而获益。这些疾病或病症具有心血管特性或涉及肺病、代谢紊乱、胃肠道障碍等。此外，通过给药本发明的晚钠通道阻断剂治疗的一些冠心病患者呈现的病症可通过用作为抗生素、止痛剂和/或抗抑郁药以及抗焦虑药的治疗剂治疗而获益。
心血管药剂组合治疗
能从本发明的晚钠通道阻断剂与其他治疗剂组合治疗获益的心血管相关疾病或病症包括但不限于：心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动引发的心绞痛、变异型心绞痛；心律失常；间歇性跛行；心肌梗塞，包括非-STE心肌梗塞(NSTEMI)；肺性高血压，包括肺动脉高压；心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒张性心力衰竭以及具有保留射血分数的心力衰竭(舒张期功能障碍)、急性心力衰竭；或复发性局部缺血。
适合于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药、抗心力衰竭药、抗血栓药、抗心律失常药、抗高血压药和降脂药。
本发明的晚钠通道阻断剂与适合于治疗心血管相关病症的治疗剂的共同给药使得能够提高目前接受治疗的患者的护理治疗标准。在一些实施方案中，本发明的晚钠通道阻断剂与雷诺嗪共同给药。
抗心绞痛药
抗心绞痛药包括β-阻断剂,钙通道阻断剂和硝酸酯。β阻断剂减少心脏对氧的需要，通过减少其工作负载导致心率降低和强心脏收缩减少。β-阻断剂的实例包括醋丁洛尔阿替洛尔倍他洛尔比索洛尔/氢氯噻嗪比索洛尔卡替洛尔艾司洛尔拉贝洛尔美托洛尔(XL)、纳多洛尔普萘洛尔索他洛尔和噻吗洛尔
硝酸酯扩张动脉和静脉，从而提高冠状动脉血流量并降低血压。硝酸酯的实例包括硝酸甘油、硝酸酯贴剂、硝酸异山梨酯以及5-单硝酸异山梨酯。
钙通道阻断剂防止钙向心脏和血管细胞内的正常流动，导致血管舒张，从而提高血液和氧向心脏的供应。该通道阻断剂的实例包括氨氯地平苄普地尔地尔硫卓费乐地平硝苯地平尼莫地平尼索地平维拉帕米和尼卡地平。
抗心力衰竭药
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂和强心苷类。利尿剂消除在组织和循环系统中的过量流体，从而缓解了许多心力衰竭的症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗呋塞米布美他尼螺内酯和依普利酮
血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂通过扩张血管和降低对血流的阻力而减少心脏的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利卡托普利依那普利福辛普利赖诺普利 莫昔普利培哚普利喹那普利雷米普利和群多普利
血管扩张剂通过使血管舒张和扩张而减少对血管的压力。血管扩张剂的实例包括肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可乐定和甲基多巴。ACE抑制剂、硝酸酯、钾通道活化剂和钙通道阻断剂也起到血管扩张剂的作用。
强心苷类是提高心脏收缩力量的化合物。这些化合物增强心脏的泵送能力并改善不规则的心跳活动。强心苷类的实例包括洋地黄、地高辛和洋地黄毒苷。
抗血栓药
抗血栓药抑制血液的凝固能力。存在三种主要类型的抗血栓药-血小板抑制剂、抗凝血药和溶血栓药。
血小板抑制剂抑制血小板的凝固活性，从而减少血管中的凝块。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹啶、氯吡格雷普拉格雷双嘧达莫、西洛他唑、潘生丁、磺吡酮、双嘧达莫、吲哚美辛和糖蛋白llb/llla抑制剂、如阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽β阻断剂和钙通道阻断剂也具有血小板抑制作用。
抗凝血药防止血凝块生长变大并防止新凝块的形成。抗凝血药的实例包括比伐卢定华法林未分级的肝素、低分子量肝素、达那肝素、来匹卢定和阿加曲班。
溶血栓药的作用是分解已有血凝块。溶血栓药的实例包括链激酶、尿激酶和替奈普酶(TNK)和组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)。
抗心律失常药
抗心律失常药用于治疗心率和心律的障碍。抗心律失常药的实例包括胺碘酮、决奈达隆、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因和普罗帕酮。强心苷类和β阻断剂也被用作抗心律失常药。
与胺碘酮和决奈达隆的组合尤其有意义(参见美国专利申请公开2010/0056536和美国专利申请公开2011/0183990，其全文合并于此)。
抗高血压药
抗高血压药用于治疗高血压，即其中血压持续高于正常值的病症。高血压与心血管疾病的许多方面有关，包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和凝块形成。抗高血压药的实例包括α-1-肾上腺素能拮抗剂，如哌唑嗪甲磺酸多沙唑嗪盐酸哌唑嗪哌唑嗪、泊利噻嗪和盐酸特拉唑嗪β-肾上腺素能拮抗剂，如普萘洛尔纳多洛尔噻吗洛尔美托洛尔和吲哚洛尔中枢α-肾上腺素能受体激动剂，如盐酸可乐定盐酸可乐定和氯噻酮醋酸胍那苄盐酸胍法辛甲基多巴甲基多巴和氯噻嗪甲基多巴和氢氯噻嗪复合α/β-肾上腺素能拮抗剂，如拉贝洛尔卡维地洛肾上腺素能神经元阻断剂，如胍乙啶利血平作用于中枢神经系统的抗高血压药，如可乐定甲基多巴胍那苄抗血管紧张素II药；ACE抑制剂，如培哚普利卡托普利依那普利赖诺普利血管紧张素-II受体拮抗剂，如坎地沙坦依普沙坦依贝沙坦氯沙坦替米沙坦缬沙坦钙通道阻断剂，如维拉帕米地尔硫卓硝苯地平 利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普钠二氮嗪(IV)、肼苯哒嗪米诺地尔米诺地尔；和钾通道活化剂，如阿里卡林、比卡林、克罗卡林、依马卡林、尼可地尔和吡那地尔。
降脂药
降脂药用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂药的实例包括苯扎贝特环丙贝特和他汀类药物，如阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀、匹伐他汀帕伐他汀罗苏伐他汀和辛伐他汀
在本发明中，呈现急性冠心病事件的患者经常患有继发性医学病症，如代谢紊乱、肺部障碍、周围血管障碍或胃肠道障碍中的一种或多种。该患者可受益于包括对患者给药本文公开的化合物(例如，式I、IA、IB、IC或ID)组合至少一种治疗剂的组合治疗的治疗。
肺部障碍组合治疗
肺部障碍是指与肺有关的任何疾病或病症。肺部障碍的实例包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿。
用于治疗肺部障碍的治疗剂的实例包括：支气管扩张剂(包括β2激动剂和抗胆碱能类)、皮质激素和电解质补充剂。用于治疗肺部障碍的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林沙丁胺醇沙美特罗(Serevent)、茶碱、异丙托溴铵噻托溴铵甲基泼尼松龙镁和钾。
代谢紊乱组合治疗
代谢紊乱的实例包括但不限于：糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖、葡糖不耐受、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
用于治疗代谢紊乱的治疗剂的实例包括抗高血压药和降脂药，如上述“心血管药剂组合治疗”部分中所描述的。用于治疗代谢紊乱的其它治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类和肠降血糖素类似物。
周围血管障碍组合治疗
周围血管障碍是与位于心脏和脑外部的血管(动脉和静脉)相关的疾病，包括，例如外周动脉疾病(PAD)，即当供应血液到内部器官、臂和腿的动脉因为动脉粥样硬化而变得完全或部分堵塞时产生的病症。
胃肠道障碍组合治疗
胃肠道障碍是指与胃肠道相关的疾病或病症。胃肠道障碍的实例包括胃食管返流疾病(GERD)、炎性肠病(IBD)、胃肠炎、胃炎和消化性溃疡病和胰腺炎。
用于治疗胃肠道障碍的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑兰索拉唑艾美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑；H2阻断剂、如西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁前列腺素、如米索前列醇硫糖铝；和抗酸药。
抗生素,止痛药,抗抑郁药和抗焦虑药组合治疗
患有急性冠心病事件的患者呈现的病症受益于一种或多种治疗剂(其为抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑药)与本发明中公开的化合物(例如，式I、IA、IB、IC或ID)的组合给药。
抗生素
抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或使其停止生长的治疗剂。抗生素的实例包括：β-内酰胺抗生素，包括青霉素类(阿莫西林)；头孢菌素类，如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢羟氨苄头孢氨苄头孢拉定头孢克洛头孢呋辛酯头孢丙烯劳拉头孢头孢克肟头孢泊肟酯头孢布坦头孢地尼头孢曲松碳青霉烯类和单酰胺菌素类；四环素类，如四环素；大环内酯抗生素，如红霉素；氨基糖苷类，如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星；喹诺酮类，如环丙沙星；环肽类，如万古霉素、链阳菌素类、多粘菌素类；林可胺类，如克林霉素；唑烷酮类，如利奈唑胺；和磺胺抗生素类，如磺胺异唑。
止痛药
止痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。止痛药的实例包括阿片类和吗啡模拟剂，如芬太尼和吗啡；对乙酰氨基酚；NSAID和COX-2抑制剂。由于本发明的晚钠通道阻断剂通过抑制NaV1.7和1.8钠通道来治疗神经性疼痛的能力，其与止痛药的组合是特别希望的。参见美国专利申请公开20090203707。
抗抑郁药和抗焦虑药
抗抑郁药和抗焦虑药包括用于治疗焦虑障碍、抑郁的那些药剂以及用作镇静药和镇定剂的那些药剂。抗抑郁药和抗焦虑药的实例包括苯并二氮类，如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑；苯并二氮类(enzodiazepines)；巴比土酸盐类；格鲁米特；水合氯醛；甲丙氨酯；舍曲林 依他普仑 氟西汀 文拉法辛(XR、)；西酞普兰 帕罗西丁曲唑酮阿米替林和安非他酮
因此，本发明的一个方面提供了一种组合物，其包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少一种治疗剂。在可替换的实施方案中，该组合物包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少两种治疗剂。在进一步的可替换的实施方案中，该组合物包含本发明的晚钠通道阻断剂和至少三种治疗剂、本发明的晚钠通道阻断剂和至少四种治疗剂，或本发明的晚钠通道阻断剂和至少五种治疗剂。
组合治疗的方法包括：共同给药包含本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂的单一制剂，基本上同时给药超过一种包含本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂的制剂，以任何顺序相继给药本发明的晚钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂，其中优选存在本发明的晚钠通道阻断剂与一种或多种治疗剂同时发挥其治疗作用的时间段。
6.实施例化合物的合成
本发明化合物可以使用本文中公开的方法及其常规改进来制备，所述常规改进通过本文中公开的内容以及本领域中公知的方法是显而易见的。除了本文中的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文中所述的典型化合物的合成，例如，具有由式I、IA、IB、IC或ID，或全文中所述的其他通式或化合物的一种或多种描述的结构的化合物，可以如在以下实施例中所描述的那样来完成。如果可行，试剂可以通过商业途径购买，例如购自SigmaAldrich或其他的化学品供应商。
一般合成
根据本发明化合物的典型的实施方案可以使用下述的通用反应方案来合成。从本文中给出的描述中显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料代替起始原料来改变通用方案从而获得相应不同的产物。合成说明之后，提供了如何变化起始原料从而提供相应产物的大量实施例。对于限定了取代基的给定期望产物，必要的起始原料通常可以通过检验来确定。起始原料可以获自商业来源或使用公开方法来合成。为了合成本发明实施方案的化合物，检验待合成化合物的结构将提供各取代基的特征。基于本文中给出的实施例，通过简单的检验步骤，最终产物的特征通常使得必要起始原料的特征显而易见。
合成反应参数
可以使用，例如，以下的一般方法和操作，从容易获得的起始原料来制备本发明化合物。将认识到在给出典型或优选方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他方法条件，除非另外指出。最佳的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作来决定。
此外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规的保护基团来防止某些官能团发生不期望的反应。各官能团的合适的保护基团以及对具体官能团的保护和脱保护来说合适的条件是本领域众所周知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,Wiley,NewYork以及其中引用的参考文献中描述了多种保护基团。
此外，本发明化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将该化合物作为纯的立体异构体制备，或将其分离为纯的立体异构体，即作为独立的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集混合物)都被包括在本发明的范围内。可以使用例如本领域众所周知的任选的活性起始原料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离该化合物的外消旋混合物。
以下反应的起始原料为已知化合物，或者可以通过已知操作或其显而易见的修改方案而制备。例如，多种起始原料可获自商业供应商，如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它可通过标准参考文献中所述的操作或其显而易见的修改方案而制备，如FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-15(JohnWiley,andSons,1991)、Rodd'sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5,andSupplementals(ElsevierSciencePublishers,1989)、organicReactions,Volumes1-40(JohnWiley,andSons,1991)、March'sAdvancedOrganicChemistry,(JohnWiley,andSons,5thEdition,2001)和Larock'sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在结合其进行描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、甲醇、吡啶等)。除非有相反规定，在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
术语“q.s.(足量)”是指添加足够的量以实现所描述的功能，例如使溶液达到期望的体积(即100％)。
式I化合物的合成
通过首先提供苯并异噁唑核心，然后使用合适的偶合条件(例如Suzuki偶合、Mitsunobu反应、烷基化等)连接所需的取代基可制备式I(包括式IA、IB、IC或ID)的化合物。以下方案1和2中显示了用于合成式I化合物的示例性步骤。
方案1显示了式I化合物的制备，其中L1包括连接至苯并异噁唑核心的-O-基团，其中LG为离去基团(例如卤素)和烷基，X、Z、R1、R2、R3、R4、p和q如文中所定义。
方案1
在方案1中，将合适取代的5-溴-2-羟基苯甲酸酯1-2(其可由相应的苯甲酸1-6通过标准的酯化条件获得)与合适取代的芳基硼酸或酯在钯催化剂存在下偶合得到联芳基酯1-3。通过与羟胺加热将该酯转化成异羟肟酸(hydroxamicacid)1-4。通过用羰基二咪唑环化获得羟基苯并异噁唑1-5。通过在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在DMF中与合适的卤化物反应，或者通过在偶氮二甲酸酯试剂(DIAD、DEAD等)和三苯基膦存在下，在Mitsunobu条件下与醇反应来实现1-5的烷基化以获得化合物1-1。
或者，使用标准条件将苯甲酸1-6转化成异羟肟酸1-7，随后环化成羟基苯并异噁唑1-8。通过在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在DMF中与合适的烷基卤化物反应，或者通过在偶氮二甲酸酯试剂(DIAD、DEAD等)和三苯基膦存在下，在Mitsunobu条件下与醇反应来获得烷基化的产物1-9。然后通过在钯催化剂存在下，在标准的Suzuki偶合条件下与合适取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶合，将溴苯并异噁唑1-9转化成化合物1-1。上述方案中的每个中间体可在进行后面的步骤前进行分离和/或纯化，或者不经分离直接用于下面的步骤。
方案2和3显示式I化合物的制备，其中L1包括连接至苯并异噁唑核心的-NH-基团，或Y为杂环基或杂芳基环。在方案2和3中，LG为离去基团(例如卤素)，且Z、X、R1、R2、R3、R4、p和q如文中所定义。
方案2
在方案2中，通过在钯催化剂存在下，在标准的Suzuki偶合条件下与合适取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶合，将氯苯并异噁唑2-1转化成化合物2-2。可将化合物2-2进行分离和/或纯化，或者不经分离直接用于下面的步骤。通过在碱如二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，与合适的胺反应来实现2-2的胺化以获得化合物2-3和2-4。通过使用微波反应器可促进该反应。
方案3
在方案3中，通过在钯催化剂存在下，在标准的Suzuki偶合条件下与合适取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶合，将氨基苯并异噁唑3-1转化成化合物3-2。可将化合物3-2进行分离和/或纯化，或者不经分离直接用于下面的步骤。通过在标准的还原胺化条件下，典型地使用干燥剂，随后加入还原剂如硼氢化钠，与合适的含羰基的化合物反应实现3-2的烷基化以获得3-3。
还将认识到任何取代基的添加可以导致产生多种异构产物，可以使用常规技术分离和纯化其中任何一种或全部。
实施例
包括以下实施例以阐明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表了发明人发现的在本发明的实践中作用良好的技术，并因而可以认为构成用于其实践的优选模式。然而，依照本发明公开的内容，本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围时，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
缩写和缩略词列表
缩写意义
℃摄氏度
anal分析级
ATP腺苷-5'-三磷酸
ATXII地中海槽沟海葵毒素(Anemoniasulcatatoxin)
ACN乙腈
CHO中国仓鼠卵巢
conc.浓缩的，浓的
d二重峰
DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
dd双二重峰
DCM二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙基胺
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
dppf1,1'-二(二苯基膦)二茂铁
EA乙醇
ECF胞外液
EDTA乙二胺四乙酸
EGTA乙二醇四乙酸
equiv/eq当量
ESI电喷雾离子化
Ac乙酸盐/酯
Et乙基
g克
HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐
hERG人Ether-à-go-go相关基因
HPLC高效液相色谱
h小时
Hz赫兹
IC50半数抑制浓度
IMR-32人神经母细胞瘤细胞系
J偶合常数
Kg千克
kHz千赫兹
LCMS/LC-MS液相色谱-质谱
M摩尔浓度
m多重峰
m/z质荷比
M+质量峰
M+H质量峰加氢
Me甲基
mg毫克
MHz兆赫兹
min/m分钟
ml/mL毫升
mM毫摩尔浓度
mmol毫摩尔
nmol纳摩尔
mOsmol毫渗摩尔
MRM磁共振显微仪
MS质谱
ms毫秒
mV毫伏
mw微波
N当量浓度
mol摩尔
NMR核磁共振
pA皮安
Ph苯基
prep制备型
q.s.足以实现所描述的功能的量
Rf保留因子
RT/rt室温
s秒
s单峰
SEM平均标准偏差
t三重峰
TBTonic阻断
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TTX河豚毒素
UDB使用依赖性阻断
WT野生型
δ化学位移
μg微克
μL/μl微升
μM微摩尔浓度
μm微米
μmol微摩尔
实施例1：3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
步骤1：将5-溴水杨酸甲酯(5g,21.6mmol)溶于90mL1,4-二噁烷和10mL水中。加入10mL50％羟胺水溶液，并将混合物在室温搅拌24小时。将混合物真空浓缩后，加入水。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到5-溴-N,2-二羟基苯甲酰胺(4.12g,17.76mmol)，为灰白色固体。
步骤2：将5-溴-N,2-二羟基苯甲酰胺(4.12g,17.76mmol)悬浮于100mLTHF中。加入羰基二咪唑(5.76g,35.5mmol)，并将混合物在回流下加热3小时。将溶剂真空蒸发，加入100mL水，并在快速搅拌下将该溶液用1NHCl酸化至pH1。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到5-溴苯并[d]异噁唑-3-醇(3.71g,17.3mmol)，为灰白色固体。
步骤3：将5-溴苯并[d]异噁唑-3-醇(200mg,0.93mmol)、2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(200mg,1.21mmol)和碳酸铯(1g)在10mLDMF中混合，并在室温搅拌两天。将反应混合物用60mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到O-烷基化的产物5-溴-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑(120mg,0.39mmol)。
步骤4：将5-溴-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑(120mg,0.39mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(120mg,0.58mmol)、碳酸钾(500mg)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg,0.034mmol)在6mLDMF中混合。加入3mL水，并将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用60mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑(94mg,0.24mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.07–8.01(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.40(m,3H),5.67(s,2H).MS：388(MH+).
使用上述步骤，用合适的硼酸代替，合成下列化合物。
实施例2：5-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.98–7.93(m,1H),7.84(dt,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.80–7.71(m,2H),7.58–7.50(m,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),5.67(s,2H).MS：406(MH+).
实施例3：5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.75–7.71(m,1H),7.69(d,1H),7.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.31(m,1H),7.29–7.22(m,1H),5.66(s,2H),2.25(s,3H).MS：402(MH+).
实施例4：5-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.84–7.79(m,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.16–7.11(m,1H),7.07–6.98(m,1H),5.66(s,2H),3.81(s,3H).MS：418(MH+).
实施例5：3-((4-甲基嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.05(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.73(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),5.60(s,2H),2.46(s,3H).MS：402(MH+).
实施例6：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.01(t,J＝1.4Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.82(dd,J＝10.8,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),5.67(s,2H).m/z：390(MH+)
实施例7：5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.37(dt,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.66(s,2H),2.34(s,3H).m/z：402(MH+).
实施例8：5-(4-氯-3-氟苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92–7.85(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),5.67(s,2H).m/z：356(MH+)
实施例9：3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝4.9Hz,2H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝4.9Hz,1H),5.70(s,2H).m/z：372(MH+)
实施例10：3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.81(ddd,J＝7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.78–7.75(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),5.67(s,2H).m/z：388(MH+)
实施例11：6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.56–7.48(m,2H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.24(s,1H),5.27(s,2H),3.77(s,3H).m/z：418(MH+).
实施例12：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.69(dd,J＝9.9,1.7Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(s,1H),5.25(s,2H),3.76(s,3H).m/z：420(MH+).
实施例13：5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.57(t,J＝8.2Hz,1H),7.46(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.32–7.26(m,2H),5.28(s,2H),3.78(s,3H).m/z：386(MH+)
实施例14：6-甲氧基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝4.9Hz,2H),7.50(t,J＝4.9Hz,1H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),7.37(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.31(s,1H),5.36(s,2H),3.85(s,3H),2.35(s,3H).m/z：432(MH+)
实施例15：5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.61–7.56(m,1H),7.44–7.39(m,3H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),5.28(s,2H),3.77(s,3H).m/z：386(MH+).
实施例16：7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.88–7.83(m,3H),7.81(t,J＝1.4Hz,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),5.66(s,2H),2.49(s,3H).m/z：402(MH+).
实施例17：7-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.01(dd,J＝12.2,1.5Hz,1H),7.97–7.89(m,3H),7.54–7.40(m,3H),5.69(s,2H).m/z：406(MH+).
实施例18：7-甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.67–7.63(m,2H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),5.66(s,2H),2.49(s,3H),2.48(s,3H).m/z：416(MH+).
实施例19：7-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.0Hz,2H),7.93–7.89(m,1H),7.86(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.75(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),5.66(s,2H),2.50(s,3H).m/z：402(MH+).
实施例20：5-(6-环丙基吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.76(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.05(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),5.67(s,2H),2.14(tt,J＝7.7,5.2Hz,1H),1.00–0.93(m,4H).m/z：345(MH+).
实施例21：3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.58(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.21(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),5.67(s,2H),5.04(q,J＝9.1Hz,2H).m/z：403(MH+).
实施例22：7-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.94–7.85(m,2H),7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.51–7.40(m,4H),5.66(s,2H),4.04(s,3H).m/z：418(MH+).
实施例23：7-甲氧基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.37(dt,J＝8.5,1.5Hz,1H),5.65(s,2H),4.04(s,3H),2.35(s,3H).m/z：432(MH+).
实施例24：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.52(t,J＝1.5Hz,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.42(t,J＝1.3Hz,1H),5.66(s,2H),4.01(s,3H).m/z：420(MH+).
实施例25：7-甲氧基-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.47(t,J＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36–7.31(m，1H)，7.28–7.23(m，1H)，7.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),5.64(s,2H),3.96(s,3H),2.28(s,3H).m/z：432(MH+).
实施例26：6-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.61–7.58(m,1H),7.56(s,1H),7.54–7.49(m,2H),7.49–7.40(m,3H),5.63(s,2H),2.31(s,3H).m/z：402(MH+)
实施例27：6-甲基-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.62–7.57(m,1H),7.55(s,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.63(s,2H),2.32(s,6H).m/z：416(MH+)
实施例28：5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.82(dd,J＝9.8,1.4Hz,1H),7.73–7.60(m,4H),7.46(t,J＝4.9Hz,1H),5.64(s,2H),2.23(s,3H).m/z：404(MH+)
实施例29：6-甲基-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.9Hz,2H),7.63–7.58(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.62(s,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H).m/z：416(MH+)
实施例30：5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.9Hz,2H),8.07–8.02(m,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),5.67(s,2H).m/z：384(MH+)
实施例31：6-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J=4.9Hz,2H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.80(d,J=10.5Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),7.52–7.44(m,3H),5.65(s,2H).m/z：406(MH+)实施例32：6-氟-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J=4.9Hz,2H),7.94(d,J=7.3Hz,1H),7.79(d,J=10.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(dt,J=8.6,2.1Hz,1H),7.48(t,J=4.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),5.65(s,2H),2.33(s,3H).m/z：420(MH+)实施例33：6-氟-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J=4.9Hz,2H),8.02(d,J=6.9Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.81(t,J=7.6Hz,1H),7.75–7.70(m,1H),7.48(t,J=4.9Hz,1H),5.66(s,2H).m/z：408(MH+)实施例34：6-氟-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.79(s,1H),7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(t,J＝4.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.35(m,1H),7.31–7.24(m,1H),5.64(s,2H),2.16(s,3H).m/z：420(MH+)
实施例35：5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-6-氟-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(d,J＝10.4Hz,1H),7.69(t,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝4.9Hz,1H),7.42(dt,J＝8.4,1.7Hz,1H),5.65(s,2H).m/z：402(MH+)
实施例36：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.70(m,2H),7.66(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),7.28–7.21(m,1H),5.70(s,2H),2.30–2.25(m,1H),2.23(s,3H),1.19–1.11(m,2H),1.04–0.96(m,2H).m/z：432(MH+)
实施例37：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.84–7.77(m,3H),5.72(s,2H),2.28(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.20–1.12(m,2H),1.05–0.97(m,2H).m/z：402(MH+)
实施例38：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(dt,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.90(dt,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.87–7.77(m,3H),7.71–7.63(m,1H),5.71(s,2H),2.27(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.18–1.11(m,2H),1.04–0.97(m,2H).m/z：420(MH+)
实施例39：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–7.74(m,2H),7.69(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.14–7.10(m,1H),7.04–6.98(m,1H),5.69(s,2H),3.80(s,3H),2.26(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.18–1.11(m,2H),1.04–0.97(m,2H).m/z：448(MH+)
实施例40：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.82–7.79(m,1H),7.76(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),7.37(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),5.71(s,2H),2.34(s,3H),2.28(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.19–1.12(m,2H),1.05–0.98(m,2H).m/z：432(MH+)
实施例41：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.91(m,1H),7.86(dt,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.8Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.38–7.31(m,1H),5.71(s,2H),2.27(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.18–1.11(m,2H),1.04–0.98(m,2H).m/z：436(MH+)
实施例42：3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
步骤1：在搅拌下将偶氮二甲酸二异丙基酯(0.38mL,0.70mmol)加入到5-溴苯并[d]异噁唑-3-醇(100mg,0.47mmol)、三苯基膦(184mg,0.70mmol)和氧杂环丁烷-2-基甲醇(62mg,0.70mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将挥发物真空蒸发，并将残余物在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-溴-3-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑(114mg,0.40mmol)。
步骤2：将5-溴-3-(嘧啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑(114mg,0.40mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(100mg,0.49mmol)、碳酸钾(500mg)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(25mg,0.034mmol)在3mLDMF中混合。加入1.5mL水，并将混合物于60℃搅拌30分钟。将反应混合物用60mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(115mg,0.31mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.99(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),5.16–5.06(m,1H),4.65–4.49(m,4H),2.81–2.68(m,1H),2.68–2.56(m,1H).MS：366(MH+).
实施例43：3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
步骤1：将5-溴水杨酸甲酯(5g,21.6mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(4.43g,21.6mmol)、碳酸钾(10g)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(800mg,1.09mmol)在10mLDMF中混合。加入5mL水，并将混合物在50℃搅拌60分钟。将反应混合物用300mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在120g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到4-羟基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(5.7g,18.3mmol)。
步骤2：用10分钟的时间，将4-羟基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸酯(5.7g,18.3mmol)在10mL1,4-二噁烷中的溶液加入到10mL50％KOH水溶液和10mL50％羟胺水溶液的混合物中。将反应混合物在室温搅拌4小时。用浓HCl酸化后，将形成的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥。
步骤3：将步骤2的沉淀溶于50mLTHF中。加入羰基二咪唑(6.23g,38.4mmol)并搅拌10分钟。加入12mL三乙胺，并将混合物加热回流2小时。冷却后，将挥发物真空除去。向残余物中加入50mL水，并用1NHCl将pH调节至pH为1。将形成的沉淀过滤，用水洗涤，并干燥，得到5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(4.5g,15.2mmol)，为黄褐色固体。
步骤4：在搅拌下将40％偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯溶液(0.27mL,0.51mmol)加入到5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(100mg,0.34mmol)、树脂上的三苯基膦(3mmol/g)(330mg,1mmol)和1-甲基咪唑-4-基甲醇(60mg,0.51mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将挥发物真空蒸发，并将残余物在12g硅胶上使用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到标题化合物(40mg,0.103mmol)，为微黄色油状物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.97(m,2H),7.89–7.81(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.59(s,3H).MS：390(MH+).
使用相同的步骤，但在步骤4中用合适的醇取代替，合成下列化合物：
实施例44：3-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.01–7.91(m,2H),7.90–7.79(m,2H),7.79–7.71(m,1H),7.46–7.39(m,2H),5.54(s,2H),4.06(s,3H).MS：391(MH+).
实施例45：3-((1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.00–7.92(m,3H),7.90–7.81(m,2H),7.76–7.66(m,2H),7.46–7.38(m,2H),5.39(s,2H).MS：376(MH+).
实施例46：4-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.93(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.73(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.49–7.41(m,2H),4.47–4.39(m,2H),3.44(t,J＝9.5,8.4Hz,1H),3.17(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),3.06–2.90(m,1H),2.35(dd,J＝16.7,9.0Hz,1H),2.14(dd,J＝16.7,6.9Hz,1H).MS：393(MH+).
实施例47：3-((1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.94(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.33(d,J＝1.1Hz,1H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),5.52(s,2H),4.10(q,J＝7.3Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).MS：404(MH+).
实施例48：3-((1-异丙基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.93(m,2H),7.89–7.80(m,2H),7.80–7.72(m,1H),7.46–7.39(m,3H),7.00–6.94(m,1H),5.54(s,2H),4.60(p,J＝6.5Hz,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H).MS：418(MH+).
实施例49：3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.61(m,5H),7.49–7.39(m,3H),7.15(s,1H),5.52(s,2H),4.08(q,J＝7.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H).MS：404(MH+).
实施例50：3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.0Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.14(d,J＝1.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.71(s,3H).MS：390(MH+).
实施例51：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dt,J＝6.8,1.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.00–7.93(m,2H),7.89–7.81(m,2H),7.74(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.54(dt,J＝9.2,1.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),7.26(ddd,J＝8.9,6.7,1.2Hz,1H),6.90(td,J＝6.8,1.1Hz,1H),5.58(s,2H).MS：426(MH+).
实施例52：3-((2,5-二甲基噁唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.92(m,2H),7.90–7.82(m,2H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),5.29(s,2H),2.37(s,3H),2.34(s,3H).MS：405(MH+).
实施例53：3-(噁唑-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝0.8Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),7.32(d,J＝0.8Hz,1H),5.62(s,2H).MS：377(MH+).
实施例54：2-(1-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)环丙基)乙腈
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–8.00(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),4.35(s,2H),2.87(s,2H),0.87–0.79(m,2H),0.75–0.68(m,2H).MS：389(MH+).
实施例55：3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.78–7.69(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.31(t,J＝1.2Hz,1H),6.88(t,J＝1.0Hz,1H),4.67(t,J＝4.9Hz,2H),4.48(t,J＝4.9Hz,2H).MS：390(MH+).
实施例56：1-甲基-4-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.93(m,2H),7.90–7.79(m,2H),7.77–7.69(m,1H),7.49–7.41(m,2H),4.47–4.37(m,2H),3.54(dd,J＝10.0,8.1Hz,1H),3.31–3.24(m,1H),2.92(七重峰,J＝6.7Hz,1H),2.72(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.23(dd,J＝16.8,6.6Hz,1H).MS：407(MH+).
实施例57：3-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.93–7.87(m,1H),7.87–7.79(m,2H),7.73(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.19(d,J＝1.3Hz,1H),6.71(d,J＝1.3Hz,1H),4.67(t,J＝4.9Hz,2H),4.39(t,J＝5.0Hz,2H),2.33(s,3H).MS：404(MH+).
实施例58：3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.99(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.89–7.79(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),4.82–4.69(m,4H).MS：391(MH+).
实施例59：1-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.93–7.89(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.73(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),4.54(t,J＝5.3Hz,2H),3.67(t,J＝5.3Hz,2H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(dd,J＝8.6,7.5Hz,2H),1.91(tt,J＝7.8,6.7Hz,2H).MS：407(MH+).
实施例60：3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.90(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.76–7.69(m,1H),7.48–7.39(m,2H),4.58–4.51(m,2H),3.80–3.73(m,2H),3.33(s,3H).MS：354(MH+).
实施例61：(R)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.93(m,3H),7.89–7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),4.44(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),4.29(dd,J＝10.3,6.5Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),2.39–2.08(m,3H),1.96–1.84(m,1H).MS：393(MH+).
实施例62：(S)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.93(m,3H),7.89–7.80(m,2H),7.73(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),4.44(dd,J＝10.3,4.3Hz,1H),4.29(dd,J＝10.3,6.6Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),2.39–2.08(m,3H),1.96–1.84(m,1H).MS：393(MH+).
实施例63：3-(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,2H),8.09–8.04(m,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),4.70(t,J＝4.8Hz,2H),4.57(t,J＝4.8Hz,2H).MS：391(MH+).
实施例64：3-((1-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.88–7.81(m,2H),7.71(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.59–7.35(m,8H),7.16(d,J＝1.3Hz,1H),5.42(s,2H).MS：452(MH+).
实施例65：3-((1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.47(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.06–7.89(m,5H),7.90–7.79(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(ddd,J＝7.2,4.9,1.1Hz,1H),5.50(s,2H).MS：453(MH+).
实施例66：3-(2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.99–7.89(m,2H),7.90–7.80(m,2H),7.76–7.69(m,1H),7.48–7.41(m,2H),6.90(s,2H),4.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.22(t,J＝6.6Hz,2H).MS：390(MH+).
实施例67：3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.8Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.73(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),6.88(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(s,2H),3.83(s,3H).MS：418(MH+).
实施例68：3-(2-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.85–7.78(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.48–7.41(m,3H),6.22(t,J＝2.1Hz,1H),5.01–4.88(m,1H),4.74–4.61(m,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H).MS：404(MH+).
实施例69：3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.90–7.78(m,3H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),5.77(s,1H),4.71(t,J＝5.2Hz,2H),4.43(t,J＝5.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.04(s,3H).MS：418(MH+).
实施例70：3-((4-吗啉代嘧啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝6.2Hz,1H),8.04(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),6.74(d,J＝6.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.59–3.47(m,8H).MS：473(MH+).
实施例71：(S)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),4.86–4.71(m,2H),3.95–3.77(m,1H),3.73–3.55(m,1H),3.17–3.06(m,1H),2.97(s,3H),2.88–2.74(m,1H),2.37–1.69(m,3H).MS：393(MH+).
实施例72：(R)-3-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.99(dt,J＝4.8,2.3Hz,2H),7.93–7.82(m,2H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,1.2Hz,2H),5.40(t,J＝7.9Hz,1H),3.39–3.20(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.26–2.11(m,1H).MS：379(MH+).
实施例73：3-((5-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.58(s,1H),8.09–8.03(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),5.58(s,2H),2.51(s,3H).MS：402(MH+).
实施例74：3-(哒嗪-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dt,J＝8.5,1.9Hz,2H),7.91–7.82(m,2H),7.83–7.72(m,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),5.79(s,2H).MS：388(MH+).
实施例75：3-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)噁唑烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.94–7.90(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.58(t,J＝5.1Hz,2H),4.25(dd,J＝8.9,7.0Hz,2H),3.75–3.63(m,4H).MS：409(MH+).
实施例76：3-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.86(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.73(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.1Hz,2H),4.73(t,J＝5.0Hz,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H).MS：419(MH+).
实施例77：3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.98(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.86–7.78(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),5.15–5.02(m,1H),4.78–4.61(m,2H),1.59(d,J＝6.9Hz,3H).MS：405(MH+).
实施例78：3-(2-吗啉代乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99–7.92(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.54(t,J＝5.5Hz,2H),3.59–3.52(m,4H),2.81(t,J＝5.5Hz,2H),2.53–2.48(m,4H).MS：409(MH+).
实施例79：3-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.86–7.78(m,3H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.00–4.87(m,1H),4.65(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),4.58(dd,J＝10.5,9.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.14(s,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H).MS：433(MH+).
实施例80：1-(2-((7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝12.2,1.5Hz,1H),7.93–7.82(m,2H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.55(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H),1.90(p,J＝7.6Hz,2H).MS：425(MH+).
实施例81：3-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.12–8.06(m,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),5.49(s,2H),3.84(s,3H).MS：417(MH+).
实施例82：3-(异喹啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(s,1H),8.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.81(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),5.71(s,2H).MS：437(MH+).
实施例83：3-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18–7.94(m,3H),7.92–7.81(m,2H),7.76(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.31(s,2H).MS：377(MH+).
实施例84：3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.03–7.93(m,2H),7.93–7.83(m,2H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),4.79(t,J＝4.9Hz,2H),4.72(t,J＝4.9Hz,2H).MS：409(MH+).
实施例85：4-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝7.9Hz,2H),7.88–7.81(m,2H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.11–2.79(m,10H).MS：457(MH+).
实施例86：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝5.1Hz,1H),8.10–8.04(m,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),8.00–7.92(m,1H),7.91–7.84(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),5.81(s,2H).MS：456(MH+).
实施例87：7-甲基-3-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.86–7.81(m,2H),7.80(dd,J＝2.0,1.1Hz,1H),7.78–7.74(m,1H),7.45–7.37(m,2H),5.53(s,2H),4.06(s,3H),2.51(s,3H).m/z：405(MH+)
实施例88：1-(2-((7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85–7.79(m,2H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.51(t,J＝5.3Hz,2H),3.65(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.18(t,J＝8.1Hz,2H),1.89(p,J＝7.6Hz,2H).m/z：421(MH+)
实施例89：3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.98(s,1H),7.84–7.80(m,2H),7.79(t,J＝1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dt,J＝8.2,1.2Hz,2H),4.83–4.65(m,4H),2.50(s,3H).m/z：405(MH+)
实施例90：3-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.90–7.83(m,3H),7.81(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),6.88(d,J＝5.8Hz,1H),5.56(s,2H),3.84(s,3H),2.50(s,3H).m/z：432(MH+)
实施例91：7-甲基-3-(噁唑-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝0.9Hz,1H),7.89–7.80(m,4H),7.47–7.39(m,2H),7.32(d,J＝0.9Hz,1H),5.61(s,2H),2.51(s,3H).
m/z：391(MH+)
实施例92：3-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
将5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(100mg,0.34mmol)、3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(150mg,0.91mmol)和碳酸铯(300mg)在5mLDMF中混合，并在室温搅拌直至HPLC显示苯并异噁唑起始原料完全消失。将反应混合物用60mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(80mg,0.21mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.93(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.73(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),4.53(s,2H),4.33(d,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,3H).MS：380(MH+).
使用相同的步骤，但用合适的卤化物代替，合成下列化合物：
实施例93：3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44–8.37(m,1H),8.03–7.93(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.74(dt,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.46–7.38(m,2H),7.34(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),5.59(s,2H),2.42(s,3H).MS：401(MH+).
实施例94：3-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(dt,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.91–7.78(m,3H),7.78–7.71(m,1H),7.56(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),5.64(d,J＝1.9Hz,2H).MS：405(MH+).
实施例95：3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.79–7.68(m,2H),7.49–7.40(m,3H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(s,2H),2.48(s,3H).MS：401(MH+).
实施例96：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.77(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.71(s,2H),2.28(tt,J＝8.4,4.9Hz,1H),1.25–1.09(m,2H),1.08–0.97(m,2H).MS：418(MH+).
实施例97：(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.93(m,2H),7.90–7.82(m,2H),7.77–7.70(m,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),5.06(t,J＝5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.41(d,J＝6.0Hz,2H),3.78(d,J＝5.4Hz,2H).MS：396(MH+).
实施例98：3-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.08–8.02(m,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.81(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),7.33(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),5.96(q,J＝6.5Hz,1H),1.75(d,J＝6.5Hz,3H).MS：401(MH+).
实施例99：3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–8.02(m,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.75(s,2H),2.53(s,3H).MS：392(MH+).
实施例100：3-((5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.02(m,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.75(s,2H),3.22(七重峰,J＝7.0Hz,1H),1.30(d,J＝7.0,Hz,6H).MS：420(MH+).
实施例101：3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.96(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.77(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),5.91(s,2H),2.74(s,3H).MS：408(MH+).
实施例102：3-((3-甲基异噁唑-5-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),6.63(s,1H),5.62(s,2H),2.25(s,3H).MS：391(MH+).
实施例103：2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙腈
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),5.50(s,2H).MS：335(MH+).
实施例104：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-7-氟-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),7.95–7.87(m,3H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),5.73(s,2H),2.28(tt,J＝8.7,4.9Hz,1H),1.20–1.09(m,2H),1.08–0.97(m,2H).MS：436(MH+).
实施例105：3-((5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-7-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.80(m,4H),7.47–7.39(m,2H),5.70(s,2H),2.51(s,3H),2.34–2.21(m,1H),1.19–1.11(m,2H),1.04–0.98(m,2H).
m/z：432(MH+)
实施例106：7-甲基-3-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90–7.83(m,3H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.40(m,3H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.49(s,2H),2.51(s,3H),2.48(s,3H).m/z：415(MH+)
实施例107：(S)-2-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在搅拌下，将40％偶氮二甲酸二异丙基酯的甲苯溶液(0.27mL,0.51mmol)加入到5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(100mg,0.34mmol)、树脂上的三苯基膦(3mmol/g)(330mg,1mmol)和1-甲基咪唑-4-基甲醇(60mg,0.51mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将挥发物真空蒸发，并将残余物在12g硅胶上使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物(104mg,0.22mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.92(m,2H),7.89–7.81(m,2H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.51–4.40(m,2H),4.20–4.11(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.09–1.93(m,3H),1.86–1.78(m,1H),1.35(s,9H).MS：479(MH+).
实施例108：(S)-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
将实施例107(95mg,0.20mmol)溶于2mL4NHCl的1,4二噁烷溶液中，并在室温搅拌2小时。加入二乙基醚，并将形成的沉淀过滤，用二乙基醚洗涤并干燥，得到标题化合物(76mg,0.18mmol)，为HCl盐。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(br,1H),9.35(br,1H),8.06–8.02(m,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.88–7.80(m,2H),7.76(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.1,1.6Hz,2H),4.71(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.2,7.8Hz,1H),4.10–3.98(m,1H),3.32–3.16(m,2H),2.21–1.75(m,4H).MS：379(MH+).
实施例109：(S)-1-(2-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
将实施例108(65mg,0.16mmol)溶于2mL无水吡啶中。加入乙酸酐(0.1mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。将挥发物真空蒸发，并将残余物在12g硅胶上使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物(54mg,0.13mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.91(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.78–7.69(m,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),4.54–4.30(m,3H),3.59–3.38(m,2H),2.14–1.83(m,7H).MS：421(MH+).
使用相同的合成路线合成下列化合物：
实施例110：1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.93(m,2H),7.90–7.81(m,2H),7.77–7.70(m,1H),7.49–7.41(m,2H),4.60(d,J＝6.8Hz,2H),4.25(t,J＝8.5Hz,1H),4.06–3.92(m,2H),3.72(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.19–3.07(m,1H),1.74(s,3H).MS：407(MH+).
实施例111：(S)-3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.86(m,2H),7.84–7.77(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),4.76–4.33(m,3H),3.98–2.96(m,6H),1.20(s,9H).MS：495(MH+).
实施例112：(R)-3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.88(m,2H),7.84–7.77(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.75–4.32(m,3H),3.97–3.02(m,6H),1.20(s,9H).MS：495(MH+).
实施例113：(S)-3-(吗啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(br,2H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),4.72–4.57(m,2H),4.09(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),3.93(dt,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.87：–3.70(m,3H),3.46–3.26(m,1H),3.22–3.11(m,1H).MS：395(MH+).
实施例114：(R)-3-(吗啉-3-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,2H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),4.71–4.56(m,2H),4.09(dd,J＝12.2,3.1Hz,1H),3.98–3.70(m,4H),3.41–3.27(m,1H),3.23–3.11(m,1H).MS：395(MH+).
实施例115：(S)-1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉代)乙-1-酮
酰胺异构体的混合物的NMR。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.79(m,4H),7.78–7.69(m,1H),7.49–7.42(m,2H),4.85–4.26(m,3H),4.15–3.75(m,3H),3.64–2.85(m,3H),[2.10(s),1.98(s)3H].MS：437(MH+).
实施例116：(R)-1-(3-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)甲基)吗啉代)乙-1-酮
酰胺异构体的混合物的NMR.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.79(m,4H),7.78–7.69(m,1H),7.49–7.42(m,2H),4.85–4.27(m,3H),4.15–3.77(m,3H),3.64–2.84(m,3H),[2.10(s),1.98(s)3H].MS：437(MH+).
实施例117：(R)-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丙-2-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(br,3H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.87–7.78(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),4.57(dd,J＝10.8,3.8Hz,1H),4.43(dd,J＝10.8,7.0Hz,1H),3.79–3.72(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H).MS：353(MH+).
实施例118：(S)-3-甲基-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丁-2-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(br,3H),8.16–8.10(m,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),4.53(dd,J＝11.2,6.7Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),2.14(h,J＝6.9Hz,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H).MS：381(MH+).
实施例119：(R)-1-(1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丙-2-基)吡咯烷-2-酮
将实施例117(23mg,0.059mmol)溶于2mLTHF中。加入三乙胺(0.041mL,0.29mmol)，并然后加入4-氯丁酰氯(11mg,0.077mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并然后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，蒸发。将残余物溶于5mLTHF中。加入60％NaH的油混悬液(50mg)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用5mL水终止，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，蒸发，并在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物(25mg,0.048mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.89–7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.56–4.39(m,3H),3.46–3.34(m,2H),2.22–2.13(m,2H),1.94–1.77(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).MS：421(MH+).
使用相同的步骤合成下列化合物：
实施例120：(S)-1-(3-甲基-1-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.86(m,1H),7.86–7.79(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),4.65–4.52(m,2H),4.05(ddd,J＝10.4,7.3,4.3Hz,1H),3.45–3.31(m,2H),2.28–2.12(m,2H),2.11–1.97(m,1H),1.96–1.81(m,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H).MS：449(MH+).
实施例121：1-(吡咯烷-1-基)-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙-1-酮
步骤1：将5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(500mg,1.69mmol)、2-溴乙酸叔丁基酯(500mg,2.56mmol)和碳酸铯(1.65g)在5mLDMF中混合，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用80mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(285mg,0.70mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–8.01(m,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.00(s,2H),1.42(s,9H).MS：410(MH+).
步骤2：将2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(285mg,0.70mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入2mL三氟乙酸，并将混合物在室温搅拌3小时。将挥发物真空蒸发，并将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸(160mg,0.453mmol)。
步骤3：将2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸(50mg,0.142mmol)溶于3mLDMF中。加入吡咯烷(30mg,0.425mmol)，随后加入HATU(81mg,0.212mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用60mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并蒸发。将产物在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，随后由乙腈/水重结晶来纯化，得到标题化合物(30mg,0.073mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–8.00(m,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.91–7.83(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.12(s,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.33(t,J＝6.9Hz,2H),1.91(p,J＝6.8Hz,2H),1.78(p,J＝6.9Hz,2H).MS：407(MH+).
使用相同的步骤合成下列化合物：
实施例122：N-异丙基-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酰胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09–8.02(m,2H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.90–7.81(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),4.83(s,2H),3.99–3.86(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H).MS：395(MH+).
实施例123：N-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙基)嘧啶-2-胺
将2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙胺盐酸盐(57mg,0.152mmol)和2-(甲磺酰基)嘧啶(96mg,0.608mmol)在微波管中溶于2mL乙醇中。加入三乙胺(0.1mL)，并将混合物在微波中于120℃加热1小时。将所有的挥发物真空除去，并将残余物在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到标题化合物(40mg,0.096mmol)。MS：417(MH+).
实施例124：3-(嘧啶-2-基氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
将化合物A(0.100g,0.34mmol)和B(0.268g,1.69mmol)加入到0.2-5mL微波管中。加入DMF(3mL)。将混合物搅拌，并在微波中于120℃加热30min，然后过滤。将滤液通过HPLC纯化。将来自HPLC的级分合并，加入K2CO3(0.5g)，用EtOAc萃取。浓缩该有机溶液。将生成的物质通过使用1％MeOH的EtOAc溶液的短硅胶柱过滤，得到标题化合物(6.4mg,5％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.03(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.95–7.88(m,2H),7.83–7.75(m,2H),7.45(t,J＝4.8Hz,1H),7.44–7.39(m,2H).m/z：374(MH+)
实施例125：3-(吡啶-2-基氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
将化合物A(0.133g,0.45mmol)和B(0.05g,0.45mmol)混合，并于200℃加热过夜。将混合物通过HPLC纯化，将级分合并，加入K2CO3(0.5g)，用EtOAc萃取，浓缩，然后通过制备型TLC(Rf＝0.14，20％DCM/己烷)纯化，得到标题化合物(4.3mg,3％).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.61(m,1H),8.26(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.12–8.03(m,2H),7.80–7.71(m,2H),7.59–7.51(m,2H),7.50–7.41(m,3H).m/z：373(MH+).
实施例126：N-(嘧啶-2-基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
将A(3.13g,13.5mmol)、B(2.77g,13.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.00g,1.35mmol)、碳酸钾(5.58g,40.4mmol)混合。加入甲苯(30mL)、2-异丙醇(15mL)、水(20mL)。将生成的混合物在N2保护下于120℃搅拌15min，该反应完成。将生成的混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并用硅胶柱(Rf＝0.16，2％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到目标产物C(2.44g,58％)。
在0.2-0.5ml微波管中加入C(0.050g,0.159mmol)、D(0.25g,2.0mmol)和DBU(0.12g)。将混合物在微波中于160℃加热1.5h。搅拌下加入水直至形成沉淀，过滤，用水洗涤。将生成的沉淀通过使用0.5％MeOH的EtOAc溶液的制备型TLC纯化，然后通过HPLC纯化。将来自HPLC的级分合并，加入K2CO3(0.5g)，用EtOAc萃取。将来自萃取液的有机溶液浓缩。将生成的物质通过使用1％MeOH的EtOAc溶液的短硅胶柱过滤，得到标题化合物(5.8mg,9.4％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.9,0.9Hz,2H),8.36–8.31(m,1H),7.89–7.83(m,1H),7.83–7.76(m,2H),7.70(t,J＝6.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.40(t,J＝4.9Hz,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H).m/z：387(MH+)
使用相同的步骤合成下列化合物：
实施例127：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25–8.08(m,1H),7.92–7.79(m,3H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),3.54-3.45(m,4H),2.53-2.47(m,4H),2.23(s,3H).m/z：378(MH+)
实施例128：N-(环丙基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.94(m,1H),7.58(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),6.82(t,J＝5.5Hz,1H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),1.01–0.82(m,1H),0.32–0.19(m,2H),0.08–-0.01(m,2H).m/z：349(MH+)
实施例129：N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.71–7.59(m,2H),7.55(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H).m/z：400(MH+)
实施例130：3-吗啉代-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23–8.17(m,1H),7.91–7.80(m,3H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.40(m,2H),3.85–3.72(m,4H),3.57–3.43(m,4H).m/z：365(MH+).
实施例131：N-异丙基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.80–7.75(m,2H),7.52(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),3.86–3.62(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H).m/z：337(MH+).
实施例132：3-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝1.1Hz,1H),8.41(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),8.08(t,J＝1.4Hz,1H),8.01–7.93(m,3H),7.54–7.46(m,2H),7.30(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H).m/z：346(MH+).
实施例133：N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.89–7.80(m,3H),7.62(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),3.16(s,6H).m/z：323(MH+).
实施例134：(R)-5-(((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.14(m,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.07(t,J＝5.9Hz,1H),3.86(p,J＝6.0Hz,1H),3.40–3.21(m,2H),2.28–2.03(m,3H),1.89–1.72(m,1H).m/z：392(MH+).
实施例135：1-(2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.11(t,J＝5.6Hz,1H),3.51–3.35(m,6H),2.17(t,J＝8.1Hz,2H),1.89(tt,J＝7.8,6.6Hz,2H).m/z：406(MH+).
实施例136：3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.57(s,1H),8.42(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.55–7.45(m,2H).m/z：347(MH+).
实施例137：N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.10(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.22(t,J＝5.8Hz,1H),4.47(t,J＝5.8Hz,2H),3.70(q,J＝5.9Hz,2H).m/z：390(MH+).
实施例138：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.08(m,2H),8.03–7.97(m,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.51–7.44(m,2H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),2.53(s,3H).m/z：360(MH+).
实施例139：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.43–8.38(m,1H),8.09(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.99–7.92(m,3H),7.77(t,J＝1.3Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),2.23(d,J＝1.1Hz,3H).m/z：360(MH+).
实施例140：3-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.02–7.94(m,3H),7.54–7.45(m,2H).m/z：380(MH+).
实施例141：3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.40(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.9,1H),7.89–7.85(m,2H),7.56–7.44(m,2H),2.47(s,3H).m/z：361(MH+).
实施例142：3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.51(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.03–7.94(m,5H),7.56–7.48(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.34–7.25(m,1H).m/z：422(MH+).
实施例143：3-(4-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝1.3Hz,1H),8.43–8.39(m,1H),8.08(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.00–7.92(m,3H),7.61(d,J＝1.4Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),1.30(s,9H).m/z：402(MH+).
实施例144：3-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.05(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.94–7.89(m,2H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),3.37(p,J＝6.8Hz,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).m/z：388(MH+).
实施例145：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯并[d]异噁唑
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),8.79–8.74(m,1H),8.45(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.99–7.93(m,2H),7.55–7.47(m,2H).m/z：414(MH+).
实施例146：(1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝1.4Hz,1H),8.40(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.01–7.93(m,3H),7.84(q,J＝1.0Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),5.10(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(dd,J＝5.7,1.0Hz,2H).m/z：376(MH+).
实施例147：5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
将A(0.575g,2.70mmol)、B(0.834g,4.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.200g,0.27mmol)、碳酸钾(0.746g,5.40mmol)混合。加入甲苯(4mL)、2-异丙醇(2mL)、水(4mL)。然后将该管形瓶盖紧盖子，于100℃搅拌3.6h。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过硅胶柱(Rf＝0.13，在20％EtOAc/己烷中)纯化，得到标题化合物(0.523g,66％).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–8.12(m,1H),7.83(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.50–7.44(m,2H),6.45(s,2H).m/z：295(MH+).
实施例148：3-(嘧啶-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑并[5,4-c]吡啶
使用与实施例1类似的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例148。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.84(d,J＝4.9Hz,2H),8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.35–8.26(m,2H),7.53–7.43(m,3H),5.73(s,2H).MS：389(MH+).
实施例149：N-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
将实施例147(0.1g,0.34mmol)、C(0.047g,0.34mmol)在MeOH(2mL)中混合，加入两滴HOAc。将悬浮液在室温搅拌2-3天。加入氰基硼氢化钠(0.180g,2.35mmol)。将生成的混合物在室温搅拌过夜，用NaHCO3水溶液终止，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，浓缩，用HPLC纯化。将TFA盐形式的生成的产物用K2CO3/EtOAc萃取以除去盐分，得到母体化合物标题化合物(0.0357g,25％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.8Hz,1H),8.35–8.31(m,1H),7.85(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.59(t,J＝6.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),6.82(d,J＝5.8Hz,1H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H),3.87(s,3H).m/z：417(MH+).
实施例150：N,N-二乙基-2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酰胺
使用类似于实施例121的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例150。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.93(m,2H),7.90–7.82(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.21(s,2H),3.36–3.29(m,4H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.0Hz,3H).MS：409(MH+).
实施例151：3-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
使用类似于实施例43的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例151。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝1.4Hz,1H),8.73–8.65(m,2H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.92–7.83(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),5.65(s,2H).MS：388(MH+).
实施例152：3-((3-甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
使用类似于实施例43的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例152。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),5.67(s,2H),2.64(s,3H).MS：402(MH+).
实施例153：3-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
使用类似于实施例43的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例153。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.95(m,2H),7.92–7.83(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),6.25(q,J＝6.6Hz,1H),2.51(s,3H),1.85(d,J＝6.6Hz,3H).MS：406(MH+).
实施例154：3-((5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
使用类似于实施例92的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例154。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.95(m,2H),7.90–7.82(m,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),5.88(s,2H),2.55(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),1.28–1.15(m,2H),1.07–0.98(m,2H).MS：434(MH+).
实施例155：7-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑
使用类似于实施例92的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例155。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),7.95–7.87(m,3H),7.48–7.41(m,2H),5.78(s,2H),2.54(s,3H).MS：410(MH+).
实施例156：N-(噁唑-2-基甲基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-胺
使用类似于实施例149的合成步骤，使用合适的起始原料制备实施例156。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.06(d,J＝0.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.82–7.73(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H).m/z：376(MH+).
实施例157：2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-醇(500mg,1.69mmol)、2-溴乙酸叔丁基酯(500mg,2.56mmol)和碳酸铯(1.65g)在5mLDMF中混合，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用80mL乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并真空蒸发。在12g硅胶上使用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液的快速色谱法纯化，得到2-((5-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(285mg,0.70mmol)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–8.01(m,1H),7.98(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.90–7.83(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.00(s,2H),1.42(s,9H).MS：410(MH+).
实施例158
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
混合上述成分并填充入硬明胶胶囊。
实施例159
使用以下成分制备片剂制剂：
混合该成分，并压制以形成片剂。
实施例160
制备含有以下成分的干粉吸入制剂：
成分重量％
活性成分5
乳糖95
将活性成分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入装置中。
实施例161
如下制备每片含有30mg的活性成分的片剂：
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目的美国标准筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，其接着通过16目的美国标准筛。将如此生产的颗粒在50℃至60℃干燥并通过16目的美国标准筛。然后将之前通过30目的美国标准筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入至颗粒中，其在混合之后在压片机上压制以生产每片重量为120mg的片剂。
实施例162
如下制备栓剂，每个含有25mg的活性成分：
成分量
活性成分25mg
饱和脂肪酸甘油酯至2,000mg
将活性成分通过60目的美国标准筛，并悬浮在之前利用最小的必需热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾倒至标称2.0g容量的栓剂模中，并使其冷却。
实施例163
如下制备悬浮剂，每5.0mL剂量含有50mg的活性成分：
将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目的美国标准筛，接着与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下添加。然后加入足量的水以生产所需要的体积。
实施例164
可如下制备皮下制剂：
成分量
活性成分5.0mg
玉米油1.0mL
实施例165
制备具有以下组成的可注射制剂：
实施例166
制备具有以下组成的局部制剂：
将以上除水之外的所有成分混合，并在搅拌下加热至60℃。然后在强烈搅拌下加入足量的60℃的水以乳化各成分，接着加入足量的水至100g。
实施例167
持续释放组合物
本发明的持续释放制剂如下制备：化合物和pH-依赖性粘合剂以及任何任选的赋形剂直接混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱的水溶液的存在下造粒，该强碱被喷入混合的粉末中。将颗粒干燥、过筛，与任选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合并压制成片剂。优选的强碱水溶液为碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)在水中的溶液(任选地含有至多25％的水混溶性溶剂，如低级醇)。
得到的片剂可以用任选的成膜剂包衣，用于辨识、遮味的目的和用以提高吞咽的适宜性。成膜剂将典型地以片剂重量的2％至4％的量的范围存在。合适的成膜剂是本领域熟知的，包括羟丙甲纤维素、阳离子型甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸甲基-丁基酯共聚物-E-Pharma)等。这些成膜剂可以任选地包含色素、增塑剂和其它补充成分。
压制的片剂优选具有足以经受8Kp压力的硬度。片剂大小主要取决于片剂中化合物的含量。片剂将包括约5mg至约1g化合物。在一些实施方案中，片剂将包括约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg或约750mg的化合物。
为了影响溶出速率，控制在该期间含有化合物的粉末被湿混的时间。优选地，总粉末混合时间，即在该期间粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，范围将在1-10分钟，优选2-5分钟。在造粒之后，将颗粒从造粒机中移出并置于流化床干燥器中用于在约60℃干燥。
实施例168
在以下示例性实施例中利用本文描述的方法和本领域熟知的那些方法进行活性测定。
心脏钠电流筛选测定：
心脏晚钠电流(晚INa)测定和峰值钠电流(峰INa)测定在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行，其使用全细胞膜片钳技术来测量通过细胞膜的电流。该测定使用HEK293(人胚肾)细胞系，其异源表达野生型人心脏钠通道hNav1.5，其购自Millipore(Billerica,MA)。没有β亚单位与Na通道α亚单位共表达。用标准组织培养操作维持细胞，且用在培养基中400μg/mL遗传霉素维持稳定的通道表达。实验在23-25℃进行。
对于晚INa和峰INa的测定，串联电阻补偿设定为100％，且自动实施串联电阻和全细胞补偿。电流在25kHz下数字化，且在5kHz下低通滤波，并储存于SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
化合物原料由吉利德样品库(GileadSampleBank)常规地在瓶中制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。用于筛选晚INa的细胞外溶液由以下组成：140mMNaCl、4mMKCl、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES和10mM右旋糖，使用NaOH将pH调节至7.35。细胞内溶液包含：105mMCsF、20mMCsCl、10NaF、2mMEGTA、10mMHEPES和10mM右旋糖，使用CsOH将pH调节至7.35。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。在针对晚INa和峰INa测定的每个实验的最后使用的用来测量基线电流的0mMNa细胞外溶液(0Na-ECF)含有：140氯化胆碱；4mMKCl,1.8mMCaCl2；1mMMgCl2；10mMHEPES和10mM右旋糖，使用CsOH将pH调节至7.35。
晚INa筛选测定:
针对晚INa测定，通过使细胞膜从-120mV的保持电位去极化至-20mV持续250毫秒(ms)，使钠通道每10秒被激活一次(0.1Hz)。
测试化合物以确定它们在阻断晚钠电流中的活性。晚INa通过向细胞外溶液中加入10μM七氟菊酯(拟除虫菊酯)而产生。为了筛选的目的，将晚INa定义为在电压步进至-20mV期间在240ms和265ms之间的平均电流。在建立全细胞记录模式之后，在15分钟的时间段中向每一孔添加四次晚INa激活剂，使得Na电流的晚成分达到稳定值。然后在晚INa激活剂的存在下加入化合物(典型地为0.3或1μM)，在5分钟内添加3次。在暴露于第三次化合物添加结束时进行测量，并且各个值被归一化为当两次添加0Na-ECF之后所有Na+被从细胞外溶液中除去时的电流水平。
结果被报告为晚INa的阻断百分比，且通过加入晚INa的扫描周期校正来分析结果。
峰INa筛选测定：
评估化合物的有效NaV1.5峰INa。认为式I化合物防止了对峰INa的显著阻断。由于本文所使用的细胞内的峰INa可以非常大，从而在记录中引入伪象，可通过用胆碱等渗取代Na+将溶液中的Na+浓度降至40mM(见下)。
在0.1Hz的低刺激频率下使用从-100mV的保持电位至-20mV的电压步进测量峰INa的Tonic阻断(TB)。由-100mV的保持电位开始，在脉冲数为50的脉冲序列(-20mV，20ms，50次脉冲，3Hz)期间测量峰INa的使用依赖性阻断(UDB)。
典型地，本发明化合物对心脏峰INa的阻断随着刺激频率由0.1Hz增加至3Hz(在正常心脏或在心动过速期间发生的频率)而增加。
用于筛选峰INa的细胞外溶液由以下组成：40mMNaCl、100mM氯化胆碱、4mMKCl、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES和10mM右旋糖，使用NaOH将pH调节至7.35。用于峰INa测定的细胞内溶液与晚INa测定所用的大致相同(见上)。
建立全细胞记录模式之后，以低频率(0.1Hz)刺激通道使其打开，从而可以监控记录，并估计记录被稳定的程度。
然后以60秒的间隔以1或3μM添加两次测试化合物。在第二次添加化合物之后，施加200秒的等待时间段以允许平衡。在存在和不存在化合物的情况下进行TB和UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算TB和UDB。通过加入对峰INa的扫描周期校正来分析TB和UDB。
使用上述测定方法测试化合物。通过在晚INa和峰INa测定中测试1μM和0.3μM浓度(和其它所需的浓度)下的所列化合物，获得表1中所提供的数据(以抑制百分率表示)。
表1：晚INa测定结果
表1中所示的测定结果确定了测试的化合物显示出作为晚期钠电流调节剂的活性，例如，通过抑制(或降低)晚期钠电流。
在一些实施方案中，式I化合物的效果专门针对晚钠电流，并对一种或多种其它离子通道显示极低的活性或无活性。因而，在一些实施方案中，具有降低晚钠电流的化合物也将对峰钠电流呈现极小活性或无活性。
实施例169
CNSNaV1.1钠通道的使用依赖性抑制
人NaV1.1cDNA的表达
使用由Millipore获得的稳定表达野生型(WT)hNaV1.1(SCN1A,NCBI#AB09354)的HEK-293细胞(产品号CYL3009)记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用400ug/mLG418保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.2的使用依赖性阻断的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液(pipettesolution))由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：145NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以60秒的间隔两次添加测试化合物。在第二次添加化合物之后，设置200秒的等待时间段以允许平衡。通过利用在线P/4操作扣除漏电流，并且所有电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以525kHz被数字化。
由-120mV的保持电位开始在脉冲数为20的电压脉冲序列(0mV，20ms，20次脉冲，25Hz)期间测量NaV1.2漏电流的使用依赖性阻断(UDB)。将电流归一化为记录在每个频率序列中响应于第一脉冲的峰电流。在存在和不存在化合物的情况下进行UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算抑制百分比。将结果呈现为平均抑制百分比，并使用QPatchAssaySoftware4.0和Excel2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)进行数据分析。
实施例170
CNSNaV1.2钠通道的使用依赖性抑制
人NaV1.2cDNA的表达
使用稳定表达野生型(WT)hNaV1.2(SCN2ANCBI#NM_021007.2,SCN1BNCBI#NM_001037.4,SCN2BNCBI#NM_004588.2)的HEK-293细胞记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用800ug/mLG418和3ug/mL嘌呤霉素保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.2的使用依赖性阻断(UDB)的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液)由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：145NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库在玻璃瓶中常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至0.3μM和3μM之间，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以60秒的间隔两次添加测试化合物。在第二次添加化合物之后，设置200秒的等待时间段以允许平衡。通过利用在线P/4操作扣除漏电流，并且所有电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以525kHz被数字化。
将结果呈现为平均抑制百分比。
由-120mV的保持电位开始在脉冲数为20的电压脉冲序列(0mV，20ms，20次脉冲，25Hz)期间测量NaV1.2漏电流的使用依赖性阻断(UDB)。
将电流归一化为记录在每个频率序列中响应于第一脉冲的峰电流。在存在和不存在化合物的情况下进行UDB的电压方案，并参照不含化合物的条件计算抑制百分比。
使用QPatchAssaySoftware4.0和Excel2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)进行数据分析。
使用上述方法能够证明，本发明化合物对于抑制心脏晚INa电流是选择性的，而没有抑制脑亚型Nav1.1和Nav1.2的峰电流。本发明化合物可以抑制Nav1.1和Nav1.2非常高频率的发射(firing)，或证明了用癫痫病人观察到的突变Nav1.1和Nav1.2的电压依赖性阻断。样品化合物的数据示于上面的表1中。
实施例171
NaV1.3钠通道的电压依赖性抑制
人NaV1.3cDNA的表达
使用稳定表达野生型(WT)hNaV1.3(SCN3ANCBI#NP_001075,SCN1BNCBI#NM_001037.4,SCN2BNCBI#NM_004588.2)的HEK-293细胞记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用800ug/mLG418和3ug/mL嘌呤霉素保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.3的电压依赖性阻断(VDB)的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液)由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：80NaCl、60氯化胆碱、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库在玻璃瓶中常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至1μM，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以120秒的间隔三次添加测试化合物以允许平衡。通过利用在线P/4操作扣除漏电流，并且电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以25kHz被数字化。将结果呈现为平均抑制百分比。
在电压步进预处理步进(10秒的-55mV，随后10ms的-120mV)之后，在0mV(20ms)的电压步进期间测量NaV1.3峰电流的电压依赖性阻断。保持电位为-120mV，且该电压方案诱导NaV1.3的半数最大失活(halfmaximalinactivation)。在存在和不存在化合物时每45秒进行一次VDB的电压方案，并参照不存在化合物的条件计算抑制百分比。
NaV1.7钠通道的电压依赖性抑制
人NaV1.7cDNA的表达
使用稳定表达野生型(WT)hNaV1.7的HEK-293细胞(获自ScottishBiomedical(Glasgow,Scotland,UnitedKingdom))记录INa。用标准组织培养操作保留细胞，并在培养基中使用500ug/mLG418保留稳定的通道表达。除非另外说明，所有试剂均购自Sigma-Aldrich(StLouis,MO,U.S.A.)。
电生理学
使用全细胞电压钳技术在自动电生理学平台QPatch16X或QPatchHT(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)上进行测量NaV1.7的电压依赖性阻断(VDB)的测定，从而测量穿过细胞膜的电流。将串联电阻补偿设为100％，并且自动进行串联电阻和全细胞补偿。电流被储存在SophionBioscienceOracle数据库中(SophionBioscience,Copenhagen,Denmark)。使用QPatchAssay软件进行分析，并在Excel2010(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)中编辑数据。
电极内液(管液)由以下组成(单位为mM)：105CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES、10右旋糖，pH为7.35且渗透量为300mOsmol/kg。电极外液(槽液)含有(以mM计)：140NaCl、4KCl、1.8CaCl2、1MgCl2、10右旋糖、10HEPES，pH为7.35且渗透量为310mOsmol/kg。在23-25℃进行实验。
化合物原料由吉利德样品库在玻璃瓶中常规地制成二甲亚砜(DMSO)中10mM的溶液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO时，在100％乙醇中制备。如果需要，将原料超声处理。使用MicroLabNimbus(HamiltonRobotics,Reno,NV)将化合物在玻璃瓶中在细胞外溶液中稀释至1μM，接着转移至玻璃孔板中，然后利用机器人添加至细胞中。
在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10分钟。以120秒的间隔三次添加测试化合物以允许平衡。通过利用在线P/4操作扣除漏电流，并且电流以5kHz进行Bessel低通滤波并以25kHz被数字化。将结果呈现为平均抑制百分比。
在电压步进预处理步进(10秒的-60mV，随后10ms的-120mV)之后，在0mV(20ms)的电压步进期间测量NaV1.7峰电流的电压依赖性阻断。保持电位为-120mV，且该电压方案诱导NaV1.7的半数最大失活(halfmaximalinactivation)。在存在和不存在化合物时每45秒进行一次VDB的电压方案，并参照不存在化合物的条件计算抑制百分比。
使用上述方法可以证明所选的本发明化合物也显示出NaV1.3和NaV1.7的电压依从性阻断。认为该活性与化合物的潜在抗糖尿病作用相关。该VDB方案产生峰INa的半数最大失活，且还模拟了胰岛细胞(β、α和δ细胞)的静息膜电位。下表2中示出了实施例化合物的数据。
表2：NaV1.3和NaV1.7测定结果
实施例172
在麻醉的兔子中局部缺血引起的ST段升高
进行该研究以确定本发明化合物在体内兔子模型中的抗局部缺血效果。
方法：
雌性新西兰兔(3.0-4.0kg)购自WesternOregonRabbitry。将动物置于12小时光暗循环中，并接受标准的实验室饲料和水。根据国家研究委员会(TheNationalResearchCouncil)出版的实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratory)以及由吉利德科学公司的动物护理委员会(InstitutionalAnimalCareCommittee)批准的实验方案进行所有实验。
用氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)通过肌内注射(im)麻醉兔子。进行气管切开术并将气管导管插入气管。使用压力控制动物呼吸机(KentScientificCorp.,Torrington,CT)以40下/分钟的呼吸频率和10mmH2O的吸气峰压通过补充有氧气的空气对动物进行通气，其中调节呼吸频率和吸气峰压以使血液的气体和pH保持在生理学范围内(iSTAT临床分析仪,HeskaCorp.；Waukesha,WI)。将导管插入左股动脉以测量血压(BP)。还从股动脉取出血液样品。将导管插入右外颈静脉以用于药物/载体给药。将针电极皮下插入四肢中以记录体表心电图(ECG)。
通过在第四肋间的切口将心脏暴露(为了手术视野清晰，将第四和/或第五肋骨切除)。打开胸腔，并使用4条牵缩肌形成心包支架(pericardialcradle)。围绕动脉左前降支(LAD)将冠状动脉封堵器宽松地置于其起始处，所述冠状动脉封堵器由5cmPE-10导管(其内具有6-0Prolene聚丙烯缝线)制成的勒除器组成。将两个单极性电极连接到左心室的局部缺血区域和正常区域的表面上以记录心外膜心电图，所述单极性电极由聚四氟乙烯包裹的银导线制造，并与一小片滤纸相连。
将对照电极置于脖子的开放切口中。通过直肠体温计监控动物的体温，并通过调节手术台的表面温度将体温保持在37-40℃。结扎LAD，然后通过松开该结扎造成15分钟的再灌注，从而引发区域性局部缺血(15min)。在实验末尾时切除心脏，并将LAD再次结扎。使用1％盐水中的Evans蓝对心脏进行灌注使局部缺血区域成像，并将其计算为总心室重量的百分比。从分析中排除局部缺血区域小于10％或大于25％的兔子。将动物随机分配为载体组和测试化合物组。将测试化合物溶于15％NMP、10％Solutol和75％去离子水(dH2O)中。以旨在达到1μM的血浆浓度的速率通过静脉输液给予测试化合物。在给药化合物30分钟后使心脏经受15分钟的局部缺血，随后经受15分钟的再灌注。
结果：
表3的数据表明本发明的某些化合物可预防局部缺血引起的心肌电功能紊乱。
表3：局部缺血引起的ST段升高的结果
*降低百分率。

Claims (32)

1.式I化合物：
其中：
Y为-L-R1或通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
X为CR8或N；
Z为CR9或N；
L为-O-、-NR5-、-NR5(CHR6)n-、-O(CHR6)n、-O(CHR6)nC(O)-、-O(CHR6)nC(O)O-、-O(CHR6)nNH-、-O(CHR6)nC(O)NH-、-O(CHR6)nNHC(O)O-或-O(CHR6)mNHS(O)2-；
R1为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
R3为氢、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述环烷基或苯基任选被一个或两个卤素原子所取代，条件是当R3为氢时，则p为1或2；
每个R4独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R4与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或-COCH3；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、-CN、-OH或-NH2；
R7为氢、C1-C6烷基、芳基或芳烷基；
R8独立地为氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或-OCF3；或R3和R8与同它们相连的碳原子一起形成C4-C8环，其任选含有1-3个双键且任选含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环可任选被1-3个卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基所取代；
R9为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-OCF3；
每个n独立地为2、3、4或5；
每个n独立地为1、2、3、4或5；和
p和q各自独立地为0、1或2；
或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，Y为通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为通过环氮原子键合的杂环基或杂芳基环，其中每个杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、芳基和氧代，其中所述C1-C6烷基任选被1-3个卤素或-OH所取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y为-L-R1。
5.根据权利要求4的化合物，其中L为-O(CHR6)n-。
6.根据权利要求4的化合物，其中每个R6独立地为氢或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中每个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被1-3个独立地选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、芳基、杂环基、杂芳基、氧代、-OH、-NH2、-COR7、-CO2R7、-NHSO2R7、-NHCO2R7和-CN；且其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C6烷氧基任选被1-3个C1-C6烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2或-OCF3所取代。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1为
9.根据权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2为氟、甲基或甲氧基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R3为氢、氟、-CF3、-OCF3、-O-CH2-CF3或环丙基。
12.根据权利要求9的化合物，其中R4为氟、氯、甲基、甲氧基或-OCF3。
13.根据权利要求1的化合物，其中X为N。
14.根据权利要求1的化合物，其中X为CR8。
15.根据权利要求1的化合物，其中R8为氢。
16.根据权利要求1的化合物，其中Z为N。
17.根据权利要求1的化合物，其中Z为CR9。
18.根据权利要求1的化合物，其中R9为氢。
19.根据权利要求1的化合物，其中q为0或1。
20.根据权利要求1的化合物，其中p为0或1。
21.根据权利要求1的化合物，其中所述式I化合物为式IA化合物：
22.根据权利要求1的化合物，其中所述式I化合物为式IB化合物：
23.根据权利要求1的化合物，其中所述式I化合物为式IC化合物：
24.化合物，其选自：
或其可药用盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
25.化合物，其选自：
26.药物组合物，其包含可药用赋形剂和治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物或其可药用盐。
27.治疗人中通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗可缓解的病状的方法，其包括将治疗有效剂量的权利要求1至25中任一项的化合物给药于需要的人。
28.根据权利要求27的方法，其中所述病状是选自以下的一种或多种心血管疾病：房性心律失常、室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压、长QT综合征、肥厚性心肌病和间歇性跛行。
29.根据权利要求27的方法，其中所述病状是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。
30.根据权利要求27的方法，其中所述病状导致神经性疼痛、癫痫、偏头痛、癫痫发作或瘫痪中的一种或多种。
31.根据权利要求1至25中任一项的化合物在治疗中的用途。
32.根据权利要求1至25中任一项的化合物在制备用于治疗一种或多种疾病的药物中的用途，所述疾病选自：房性心律失常、室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托氏(变异性)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动引发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性局部缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压、长QT综合征、肥厚性心肌病和间歇性跛行。
CN201480069706.1A 2013-12-20 2014-12-03 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 Expired - Fee Related CN105829303B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361919605P 2013-12-20 2013-12-20
US61/919,605 2013-12-20
PCT/US2014/068359 WO2015094670A1 (en) 2013-12-20 2014-12-03 Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105829303A true CN105829303A (zh) 2016-08-03
CN105829303B CN105829303B (zh) 2018-11-06

Family

ID=52146745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480069706.1A Expired - Fee Related CN105829303B (zh) 2013-12-20 2014-12-03 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物

Country Status (19)

Country Link
US (3) US9416115B2 (zh)
EP (1) EP3092234B1 (zh)
JP (2) JP6409067B2 (zh)
KR (1) KR101871613B1 (zh)
CN (1) CN105829303B (zh)
AU (1) AU2014366940B2 (zh)
CA (1) CA2934456C (zh)
EA (1) EA201690988A1 (zh)
ES (1) ES2672476T3 (zh)
HK (2) HK1223358A1 (zh)
IL (1) IL245881A (zh)
MX (1) MX2016008257A (zh)
NO (1) NO3111624T3 (zh)
NZ (1) NZ720807A (zh)
PL (1) PL3092234T3 (zh)
PT (1) PT3092234T (zh)
SG (1) SG11201604466RA (zh)
SI (1) SI3092234T1 (zh)
WO (1) WO2015094670A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019158731A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994010158A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
CN101228139A (zh) * 2005-05-18 2008-07-23 格吕伦塔尔有限公司 作为镇痛剂的取代的苯并(d)异唑－3－基－胺化合物
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CN103328467A (zh) * 2010-12-06 2013-09-25 奥蒂福尼疗法有限公司 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859691A (en) * 1987-07-08 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
PL374946A1 (en) * 2002-09-05 2005-11-14 Aventis Pharma S.A. Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
EP1746991A2 (en) 2004-03-16 2007-01-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Daao inhibiting benzisoxazoles for treating mental disorders
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
CA2774715C (en) * 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2013049263A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994010158A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
CN101228139A (zh) * 2005-05-18 2008-07-23 格吕伦塔尔有限公司 作为镇痛剂的取代的苯并(d)异唑－3－基－胺化合物
CN103328467A (zh) * 2010-12-06 2013-09-25 奥蒂福尼疗法有限公司 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
WO2013064984A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO3111624T3 (zh) 2018-02-17
EA201690988A1 (ru) 2016-11-30
AU2014366940A1 (en) 2016-06-16
JP2017206566A (ja) 2017-11-24
KR20160096715A (ko) 2016-08-16
JP6409067B2 (ja) 2018-10-17
JP2016540808A (ja) 2016-12-28
WO2015094670A1 (en) 2015-06-25
EP3092234A1 (en) 2016-11-16
US20170088527A1 (en) 2017-03-30
AU2014366940B2 (en) 2017-06-29
MX2016008257A (es) 2016-10-14
IL245881A0 (en) 2016-08-02
SG11201604466RA (en) 2016-07-28
ES2672476T3 (es) 2018-06-14
NZ720807A (en) 2017-02-24
HK1225728B (zh) 2017-09-15
US9920018B2 (en) 2018-03-20
KR101871613B1 (ko) 2018-06-26
US20160317504A1 (en) 2016-11-03
IL245881A (en) 2017-08-31
EP3092234B1 (en) 2018-02-14
US20150175560A1 (en) 2015-06-25
CA2934456C (en) 2019-01-29
PT3092234T (pt) 2018-06-12
CA2934456A1 (en) 2015-06-25
SI3092234T1 (en) 2018-06-29
HK1223358A1 (zh) 2017-07-28
PL3092234T3 (pl) 2018-07-31
CN105829303B (zh) 2018-11-06
US9416115B2 (en) 2016-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103096977B (zh) 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
EP2707361B1 (en) Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
TWI466873B (zh) 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
CN105829301A (zh) 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
CN102725290A (zh) 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
TW201029654A (en) Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
CN105829303A (zh) 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
GRAUPE et al. Patent 2934456 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1223358

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20181106

Termination date: 20201203

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1223358

Country of ref document: HK