JP6409067B2 - イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/919,605号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参考として本明細書に援用される。
本開示は、新規の化合物、ならびに心血管疾患および糖尿病を含めた様々な疾患の処置におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、化合物の調製の方法、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
遅延ナトリウム電流(INaL)は、心筋細胞およびニューロンの急速Na+電流の持続性構成要素である。多くの一般の神経および心臓の状態は、異常な(INaL)の増強と関連し、これは哺乳動物(特に、ヒト)における電気的機能障害および収縮機能障害の両方の病態形成の一因となる。例えば、Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac、「Late Sodium Current」、Pharmacology and Therapeutics、119巻(2008年)326〜339頁を参照されたい。したがって、哺乳動物、特に、ヒトにおいて(INaL)を選択的に阻害する化合物は、このような病態の処置において有用である。
哺乳動物、特に、ヒトにおいて(INaLを)選択的に阻害する新規化合物を提供することが望ましい。
したがって、本開示の実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断剤として機能する新規の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Iの化合物
Yは、−L−R1または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
Xは、CR8またはNであり、
Zは、CR9またはNであり、
Lは、−O−、−NR5−、−NR5(CHR6)n−、−O(CHR6)n、−O(CHR6)nC(O)−、−O(CHR6)nC(O)O−、−O(CHR6)nNH−、−O(CHR6)nC(O)NH−、−O(CHR6)nNHC(O)O−または−O(CHR6)mNHS(O)2−であり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
R3は、水素、ハロ、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルであり、シクロアルキルまたはフェニルは、1個または2個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、R3が水素であるとき、pは、1または2であり、
各R4は、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたは−COCH3であり、
各R6は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−CN、−OHまたは−NH2であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R8は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R9は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
各mは、独立に、2、3、4または5であり、
各nは、独立に、1、2、3、4または5であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1または2である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、式中、
Yは、−L−R 1 または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、−OH、−NH 2 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−NHSO 2 R 7 、−NHCO 2 R 7 、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC 1 〜C 6 アルコキシは各々、1〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ、ハロ、−CF 3 、−CN、−OH、−NH 2 または−OCF 3 で任意選択で置換されており、
Xは、CR 8 またはNであり、
Zは、CR 9 またはNであり、
Lは、−O−、−NR 5 −、−NR 5 (CHR 6 ) n −、−O(CHR 6 ) n 、−O(CHR 6 ) n C(O)−、−O(CHR 6 ) n C(O)O−、−O(CHR 6 ) n NH−、−O(CHR 6 ) n C(O)NH−、−O(CHR 6 ) n NHC(O)O−または−O(CHR 6 ) m NHS(O) 2 −であり、
R 1 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH 2 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−NHSO 2 R 7 、−NHCO 2 R 7 、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC 1 〜C 6 アルコキシは各々、1〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ、ハロ、−CF 3 、−CN、−OH、−NH 2 または−OCF 3 で任意選択で置換されており、
各R 2 は、独立に、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシまたは−OCF 3 であり、
R 3 は、水素、ハロ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキルまたはフェニルであり、前記シクロアルキルまたはフェニルは、1個または2個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、R 3 が水素であるとき、pは、1または2であり、
各R 4 は、独立に、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、C 1 〜C 6 アルコキシもしくは−OCF 3 であるか、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC 4 〜C 8 環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 1 〜C 3 ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R 5 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたは−COCH 3 であり、
各R 6 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、−CN、−OHまたは−NH 2 であり、
R 7 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R 8 は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、C 1 〜C 6 アルコキシもしくは−OCF 3 であるか、またはR 3 およびR 8 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC 4 〜C 8 環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキルまたはC 1 〜C 3 ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R 9 は、水素、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシまたは−OCF 3 であり、
各nは、独立に、2、3、4または5であり、
各nは、独立に、1、2、3、4または5であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1または2である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
(項目2)
Yが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C 1 〜C 6 アルコキシ、−OH、−NH 2 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−NHSO 2 R 7 、−NHCO 2 R 7 、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC 1 〜C 6 アルコキシが各々、1〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ、ハロ、−CF 3 、−CN、−OH、−NH 2 または−OCF 3 で任意選択で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Yが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C 1 〜C 6 アルキル、アリール、およびオキソからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、前記C 1 〜C 6 アルキルが、1〜3個のハロまたは−OHで任意選択で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Yが、−L−R 1 である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Lが、−O(CHR 6 ) n −である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
各R 6 が、独立に、水素またはC 1 〜C 6 アルキルである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH 2 、−COR 7 、−CO 2 R 7 、−NHSO 2 R 7 、−NHCO 2 R 7 、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC 1 〜C 6 アルコキシが各々、1〜3個のC 1 〜C 6 アルコキシ、ハロ、−CF 3 、−CN、−OH、−NH 2 または−OCF 3 で任意選択で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、
である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が、フルオロ、メチルまたはメトキシである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 3 が、水素、フルオロ、−CF 3 、−OCF 3 、−O−CH 2 −CF 3 またはシクロプロピルである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたは−OCF 3 である、項目9に記載の化合物。
(項目13)
Xが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目14)
Xが、CR 8 である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 8 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Zが、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
Zが、CR 9 である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 9 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
qが、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
pが、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
式Iの化合物が、式IAの化合物
である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
式Iの化合物が、式IBの化合物
である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
式Iの化合物が、式ICの化合物
である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
(項目25)
からなる群から選択される化合物。
(項目26)
薬学的に許容される添加剤および治療有効量の項目1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目27)
ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、それを必要としているヒトに、治療有効用量の項目1から25のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
(項目28)
前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、QT延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行の一つまたは複数から選択される心血管疾患である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の一つまたは複数をもたらす、項目27に記載の方法。
(項目31)
治療における、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目32)
心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、QT延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行から選択される一つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
1.定義および一般パラメーター
本明細書において使用される場合、下記の単語および語句は一般に、これらが使用される文脈がその他の場合を示す場合を除き、以下に記載するような意味を有することが意図されている。
(i)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を抑止すること;および/または
(iii)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと
を目的に、遅延INa阻害によって軽減可能である疾患を有する哺乳動物(例えば、ヒト)への本開示の化合物(複数可)の任意の投与を意味する。
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのACD/名称ソフトウェア(Advanced Chemistry Development,Inc.、Toronto、Canada)を使用して提供する。他の化合物またはラジカルは、一般名または系統名もしくは非系統名で命名し得る。本開示の化合物の命名および番号付けは、式Iの代表的な化合物で例示され、
したがって、本開示の典型的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断剤として機能する新規の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式Iの化合物
Yは、−L−R1または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
Xは、CR8またはNであり、
Zは、CR9またはNであり、
Lは、−O−、−NR5−、−NR5(CHR6)n−、−O(CHR6)n、−O(CHR6)nC(O)−、−O(CHR6)nC(O)O−、−O(CHR6)nNH−、−O(CHR6)nC(O)NH−、−O(CHR6)nNHC(O)O−または−O(CHR6)mNHS(O)2−であり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
R3は、水素、ハロ、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルであり、シクロアルキルまたはフェニルは、1個または2個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、R3が水素であるとき、pは、1または2であり、
各R4は、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたは−COCH3であり、
各R6は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−CN、−OHまたは−NH2であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R8は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R9は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
各mは、独立に、2、3、4または5であり、
各nは、独立に、1、2、3、4または5であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1または2である。
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−メトキシ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メトキシ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メトキシ−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−メチル−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−メチル−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−フルオロ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−フルオロ−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
6−フルオロ−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−6−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(オキセタン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
4−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン;
3−((1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(オキサゾール−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
2−(1−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリル;
3−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
1−メチル−4−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン;
3−(2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
1−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン;
3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(R)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン;
(S)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン;
3−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((4−モルホリノピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(S)−3−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(R)−3−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ピロリジン−2−オン;
3−((5−メチルピラジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(ピリダジン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン;
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
1−(2−((7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン;
3−((4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(イソキノリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
4−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド;
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−3−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
1−(2−((7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン;
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−3−(オキサゾール−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)オキセタン−3−イル)メタノール;
3−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトニトリル;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−メチル−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
tert−ブチル(S)−2−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
(S)−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(S)−1−(2−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン;
1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン;
tert−ブチル(S)−3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート;
tert−ブチル(R)−3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート;
(S)−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(R)−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(S)−1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタン−1−オン;
(R)−1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタン−1−オン;
(R)−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)プロパン−2−アミン;
(S)−3−メチル−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ブタン−2−アミン;
(R)−1−(1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン−2−オン;
(S)−1−(3−メチル−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ブタン−2−イル)ピロリジン−2−オン;
1−(ピロリジン−1−イル)−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エタン−1−オン;
N−イソプロピル−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトアミド;
N−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン;
3−(ピリミジン−2−イルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(ピリジン−2−イルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N−(ピリミジン−2−イルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N−(シクロプロピルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
3−モルホリノ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N−イソプロピル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N,N−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
(R)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−2−オン;
1−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−2−オン;
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
(1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール;
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾロ[5,4−c]ピリジン;
N−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;
N,N−ジエチル−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトアミド;
3−(ピラジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((3−メチルピラジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
7−フルオロ−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール;
N−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;および
tert−ブチル2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセテート;
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、これらに限定されないが、心血管疾患、例えば、心房細動を含めた心房性および心室性不整脈、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張期および収縮期心不全を含めたうっ血性心疾患、ならびに心筋梗塞を含めた、遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与に反応することが公知である状態または疾患の処置において有効である。一部の実施形態では、遅延ナトリウムチャネル遮断剤として機能する本開示によって提供される化合物は、筋神経系に影響を与え、疼痛、そう痒、発作、もしくは麻痺をもたらす疾患の処置において、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低減、および糖尿病と関連する病態、例えば、糖尿病性末梢神経障害の処置において使用され得る。
本開示によって提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本開示は、活性成分として、記載されている化合物の1種もしくは複数種、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および1種または複数種の薬学的に許容される添加剤、不活性な固体賦形剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、製薬技術において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes編を参照されたい)。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与によって処置される患者は、他の治療剤による処置から利益を得る疾患または状態を示すことが多い。これらの疾患または状態は、心血管系の性質のものであり得るか、または肺障害、代謝性障害、胃腸障害などと関連し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の投与によって処置される一部の冠血管患者は、抗生物質、鎮痛剤、ならびに/または抗うつ薬および抗不安剤である治療剤での処置から利益を得ることができる状態を示す。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤と他の治療剤との組合せ処置から利益を得ることができる心血管が関連する疾患または状態には、限定されないが、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含めた狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含めた心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含めた肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全および拡張期心不全および保たれた駆出分画(拡張機能障害)を伴う心不全、急性心不全を含めた心不全、または再発性虚血が含まれる。
抗狭心症剤は、ベータ遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、およびニトレートを含む。ベータ遮断剤は、その作業負荷を低減させることによって心臓が酸素を必要とすることを低減させ、心拍数低下およびより激しくない心収縮をもたらす。ベータ遮断剤の例には、アセブトロール(Sectral(登録商標))、アテノロール(Tenormin(登録商標))、ベタキソロール(Kerlone(登録商標))、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac(登録商標))、ビソプロロール(Zebeta(登録商標))、カルテオロール(Cartrol(登録商標))、エスモロール(Brevibloc(登録商標))、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標)、Toprol(登録商標)XL)、ナドロール(Corgard(登録商標))、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ソタロール(Betapace(登録商標))、およびチモロール(Blocadren(登録商標))が含まれる。
心不全を処置するのに使用される剤には、利尿剤、ACE阻害剤、血管拡張剤、および強心配糖体が含まれる。利尿剤は組織および循環における過剰な体液を除去し、それによって心不全の症状の多くを緩和する。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn(登録商標))、フロセミド(Lasix(登録商標))、ブメタニド(Bumex(登録商標))、スピロノラクトン(Aldactone(登録商標))、およびエプレレノン(Inspra(登録商標))が含まれる。
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。三つの主要なタイプの抗血栓薬−血小板阻害剤、抗凝血剤、および血栓溶解剤が存在する。
抗不整脈剤を使用して、心拍数および心律動の障害を処置する。抗不整脈剤の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断剤はまた、抗不整脈剤として使用される。
降圧剤を使用して、血圧が正常より一貫して高い状態である高血圧症を処置する。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および血餅形成を含めた心血管疾患の多くの態様と関連する。降圧剤の例には、アルファ−1−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プラゾシン(Minipress(登録商標))、メシル酸ドキサゾシン(Cardura(登録商標))、プラゾシン塩酸塩(Minipress(登録商標))、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide(登録商標))、および塩酸テラゾシン(Hytrin(登録商標));ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ナドロール(Corgard(登録商標))、チモロール(Blocadren(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標))、およびピンドロール(Visken(登録商標));中枢性アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、塩酸クロニジン(Catapres(登録商標))、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン(Clorpres(登録商標)、Combipres(登録商標))、酢酸グアナベンズ(Wytensin(登録商標))、塩酸グアンファシン(Tenex(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、メチルドパおよびクロロチアジド(Aldoclor(登録商標))、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド(Aldoril(登録商標));合わせたアルファ/ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、カルベジロール(Coreg(登録商標));アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、例えば、グアネチジン(Ismelin(登録商標))、レセルピン(Serpasil(登録商標));中枢神経系作用降圧薬、例えば、クロニジン(Catapres(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、グアナベンズ(Wytensin(登録商標));抗アンジオテンシンII剤;ACE阻害剤、例えば、ペリンドプリル(Aceon(登録商標))カプトプリル(Capoten(登録商標))、エナラプリル(Vasotec(登録商標))、リシノプリル(Prinivil(登録商標)、Zestril(登録商標));アンジオテンシン−II受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン(Atacand(登録商標))、エプロサルタン(Teveten(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標))、テルミサルタン(Micardis(登録商標))、バルサルタン(Diovan(登録商標));カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ベラパミル(Calan(登録商標)、Isoptin(登録商標))、ジルチアゼム(Cardizem(登録商標))、ニフェジピン(Adalat(登録商標)、Procardia(登録商標));利尿剤;直接血管拡張剤、例えば、ニトロプルシド(Nipride(登録商標))、ジアゾキシド(Hyperstat(登録商標)IV)、ヒドララジン(Apresoline(登録商標))、ミノキシジル(Loniten(登録商標))、ベラパミル;ならびにカリウムチャネル活性化剤、例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、およびピナシジルが含まれる。
脂質低下剤を使用して、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖(fatty sugars)の量を低下させる。脂質低下剤の例には、ベザフィブラート(Bezalip(登録商標))、シプロフィブラート(Modalim(登録商標))、およびスタチン、例えば、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))、フルバスタチン(Lescol(登録商標))、ロバスタチン(Mevacor(登録商標)、Altocor(登録商標))、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo(登録商標)、Pitava(登録商標))プラバスタチン(Lipostat(登録商標))、ロスバスタチン(Crestor(登録商標))、およびシンバスタチン(Zocor(登録商標))が含まれる。
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、および気腫が含まれる。
代謝性障害の例には、限定されないが、I型およびII型糖尿病を含めた糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇が含まれる。
末梢血管障害は、例えば、アテローム性動脈硬化の結果として内臓、腕、および脚に血液を供給する動脈が完全または部分的にブロックされるときに発生する状態である末梢動脈疾患(PAD)を含めた、心臓および脳の外側に位置する血管(動脈および静脈)に関連する障害である。
胃腸障害は、胃腸管と関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が含まれる。
急性冠疾患事象を示す患者は、本明細書に開示されている化合物(例えば、式I、IA、IB、ICまたはID)と組み合わせた、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ剤および抗不安剤である治療剤(複数可)の投与から利益を得る状態を示し得る。
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含めた微生物を死滅させるか、または増殖を停止させる治療剤である。抗生作用物質の例には、ペニシリン(アモキシシリン)、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef(登録商標))、セファレキシン(Keflex(登録商標))、セフラジン(Velosef(登録商標))、セファクロル(Ceclor(登録商標))、セフロキシムアキセチル(cefuroxime axtel)(Ceftin(登録商標))、セフプロジル(Cefzil(登録商標))、ロラカルベフ(Lorabid(登録商標))、セフィキシム(Suprax(登録商標))、セフポドキシムプロキセチル(Vantin(登録商標))、セフチブテン(Cedax(登録商標))、セフジニル(Omnicef(登録商標))、セフトリアキソン(Rocephin(登録商標))、カルバペネム、およびモノバクタムを含めたβ−ラクタム抗生物質;テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン;マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン;アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン;キノロン、例えば、シプロフロキサシン;環状ペプチド、例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン;オキサゾリジノン(oxazolidinoes)、例えば、リネゾリド;ならびにサルファ系抗生物質、例えば、スルフイソキサゾールが含まれる。
鎮痛剤は、疼痛を緩和するために使用される治療剤である。鎮痛剤の例には、オピエートおよびモルヒネ様作用薬、例えば、フェンタニルおよびモルヒネ;パラセタモール;NSAID、およびCOX−2阻害剤が含まれる。NaV1.7および1.8ナトリウムチャネルの阻害によって神経因性疼痛を処置する本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断剤の能力を考慮すれば、鎮痛剤との組合せが特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照されたい。
抗うつおよび抗不安剤は、不安障害、うつを処置するために使用されるこれらの剤、ならびに鎮静剤およびトランキライザー(tranquillers)として使用されるものを含む。抗うつ剤および抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム;エンゾジアゼピン(enzodiazepines);バルビツレート;グルテチミド;抱水クロラール;メプロバメート;セルトラリン(Zoloft(登録商標)、Lustral(登録商標)、Apo−Sertral(登録商標)、Asentra(登録商標)、Gladem(登録商標)、Serlift(登録商標)、Stimuloton(登録商標));エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、Cipralex(登録商標));フルオキセチン(Prozac(登録商標)、Sarafem(登録商標)、Fluctin(登録商標)、Fontex(登録商標)、Prodep(登録商標)、Fludep(登録商標)、Lovan(登録商標));ベンラファキシン(Effexor(登録商標)XR、Efexor(登録商標));シタロプラム(Celexa(登録商標)、Cipramil(登録商標)、Talohexane(登録商標));パロキセチン(Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標)、Aropax(登録商標));トラゾドン(Desyrel(登録商標));アミトリプチリン(Elavil(登録商標));ならびにブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Zyban(登録商標))が含まれる。
6.実施例の化合物の合成
本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の記載を考慮すると、出発材料を同様の構造を有する他の材料で置き換えることで、それに対応して異なる生成物をもたらすように一般スキームを変更することができることは明らかである。以下の合成の記載は、対応する生成物を得るために出発材料がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するためのものです。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は一般に検査により決定することができる。出発材料は通常商業源から得るか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成する化合物の構造の検査により、各置換基の同一性を提供する。本明細書の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性によって、単純な検査プロセスにより必要な出発材料の同一性が一般に明らかとなる。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられた場合、特に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを認識されたい。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わる得るが、このような条件は、所定の最適化手順により当業者が決定できる。
式I(式IA、IB、ICまたはIDを含む)の化合物は、最初にベンゾイソオキサゾールコアを提供し、次いで、適切なカップリング条件(例えば、鈴木カップリング、光延反応、アルキル化など)を使用して所望の置換基を結合させることによって調製し得る。例示的なプロセスは、式Iの化合物の合成のためのスキーム1および2において下記で示す。
略語および頭字語のリスト
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−メトキシ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メチル−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メトキシ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−7−メトキシ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メトキシ−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−メチル−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−メチル−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−フルオロ−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(実施例33)
6−フルオロ−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
6−フルオロ−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−6−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(オキセタン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
4−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン
3−((1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(オキサゾール−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
2−(1−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリル
3−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
1−メチル−4−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン
3−(2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
1−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(R)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン
(S)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−2−オン
3−(2−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((4−モルホリノピリミジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(S)−3−((1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(R)−3−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ピロリジン−2−オン
3−((5−メチルピラジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(ピリダジン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)オキサゾリジン−2−オン
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
1−(2−((7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
3−((4−メトキシピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(イソキノリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
4−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)チオモルホリン 1,1−ジオキシド
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)メトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メチル−3−((1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
1−(2−((7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピロリジン−2−オン
3−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−メチル−3−(オキサゾール−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
m/z: 391(MH+)
3−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((3−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((3−フルオロピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)オキセタン−3−イル)メタノール
3−(1−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトニトリル
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−7−フルオロ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−7−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
m/z: 432(MH+)
7−メチル−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
tert−ブチル(S)−2−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
(S)−3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(S)−1−(2−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)ピロリジン−1−イル)エタン−1−オン
1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン
tert−ブチル(S)−3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
tert−ブチル(R)−3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
(S)−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(R)−3−(モルホリン−3−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(S)−1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタン−1−オン
(R)−1−(3−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタン−1−オン
(R)−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)プロパン−2−アミン
(S)−3−メチル−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ブタン−2−アミン
(R)−1−(1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)プロパン−2−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−1−(3−メチル−1−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)ブタン−2−イル)ピロリジン−2−オン
1−(ピロリジン−1−イル)−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エタン−1−オン
N−イソプロピル−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトアミド
N−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)エチル)ピリミジン−2−アミン
3−(ピリミジン−2−イルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(ピリジン−2−イルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N−(ピリミジン−2−イルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N−(シクロプロピルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
3−モルホリノ−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N−イソプロピル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N,N−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
(R)−5−(((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−2−オン
1−(2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−2−オン
3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N−(2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(4−(tert−ブチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
(実施例146)
(1−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
3−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾロ[5,4−c]ピリジン
N−((4−メトキシピリミジン−2−イル)メチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
N,N−ジエチル−2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセトアミド
3−(ピラジン−2−イルメトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((3−メチルピラジン−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−(1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
3−((5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
7−フルオロ−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メトキシ)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール
N−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
tert−ブチル2−((5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)オキシ)アセテート
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を調製する。
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
錠剤処方は、下記の成分を使用して調製する。
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
下記の構成要素を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する。
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
それぞれが30mgの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水中の10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
それぞれが25mgの活性成分を含有する坐剤を、下記のように作製する。
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgまで
それぞれが5.0mL用量毎に50mgの活性成分を含有する懸濁剤を、下記のように作製する。
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香味料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLまで
皮下製剤は、下記のように調製し得る。
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
下記の組成を有する注射用調製物を調製する。
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール、USP 50mg/mL
グルコン酸、USP q.s.(pH5〜6)
水(蒸留、無菌) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス、NF q.s.
下記の組成を有する局所調製物を調製する。
成分 グラム
活性成分 0.2〜10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
持続放出組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50〜95
微結晶性セルロース(充填剤) 1〜35
メタクリル酸コポリマー 1〜35
水酸化ナトリウム 0.1〜1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5〜5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜5.0
活性試験を、本明細書に記載されている方法および当技術分野で周知の方法を使用して、下記の実施例において行う。
心臓の遅延ナトリウム電流(遅延INa)およびピークナトリウム電流(ピークINa)アッセイを、全細胞パッチクランプ技術を使用して自動化されている電気生理学プラットフォームであるQPatch 16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。アッセイは、Millipore(Billerica、MA)から購入した野性型ヒト心臓のナトリウムチャネル、hNav1.5を異種発現しているHEK293(ヒト胎児腎)細胞系を使用する。ベータサブユニットは、Naチャネルアルファサブユニットと共に同時発現していなかった。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を、培養培地中の400μg/mLのGeneticinで維持する。実験を23〜25℃にて行う。
遅延INaアッセイのために、−120mVの保持電位から−20mVへと細胞膜を250ミリ秒(ms)間脱分極することによって、10秒毎にナトリウムチャネルを活性化する(0.1Hz)。
NaV1.5ピークINaに対するこれらの効果について化合物を評価した。式Iの化合物は、ピークINaのかなりのブロックを回避することが企図されている。本明細書において使用される細胞におけるピークINaは非常に大きいことがあるため、記録において人為性を導入して、Na+をコリンで等張置換することによって浴中のNa+の濃度を40mMに低減させることができる(下記を参照されたい)。
CNS NaV1.1ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトNaV1.1cDNAの発現
Milliporeから得た野性型(WT)hNaV1.1(SCN1A、NCBI#AB09354)を安定的に発現しているHEK−293細胞(カタログ番号CYL3009)を、INaを記録するために使用した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の400ug/mLのG418で維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.2の使用依存性ブロック(UDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
CNS NaV1.2ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトNaV1.2cDNAの発現
野性型(WT)hNaV1.2(SCN2A NCBI#NM_021007.2、SCN1B NCBI#NM_001037.4、SCN2B NCBI#NM_004588.2)を安定的に発現しているHEK−293細胞を使用して、INaを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の800ug/mLのG418および3ug/mLのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.2の使用依存性ブロック(UDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
NaV1.3ナトリウムチャネルの電圧依存性阻害
ヒトNaV1.3cDNAの発現
野性型(WT)hNaV1.3(SCN3A NCBI#NP_001075、SCN1B NCBI#NM_001037.4、SCN2B NCBI#NM_004588.2)を安定的に発現しているHEK−293細胞を使用して、INaを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の800ug/mLのG418および3ug/mLのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.3の電圧依存性ブロック(VDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
ヒトNaV1.7cDNAの発現
野性型(WT)hNaV1.7を安定的に発現しているHEK−293細胞は、Scottish Biomedical(Glasgow、Scotland、United Kingdom)から得た。細胞を標準的組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の500ug/mLのG418で維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.7の電圧依存性ブロック(VDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用して、自動化した電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
麻酔したウサギにおける虚血によって誘発されるSTセグメント上昇
この研究を行って、in vivoでのウサギモデルにおける本開示の化合物の抗虚血効果を決定した。
雌性ニュージーランドウサギ(3.0〜4.0kg)は、Western Oregon Rabbitryから購入した。動物を12時間の明暗サイクルで収容し、標準的な飼料および水を与えた。米国学術研究会議によって公表されたGuide for the Care and Use of Laboratory AnimalsおよびInstitutional Animal Care Committee of Gilead Sciences,Inc.により承認された実験プロトコールによって全ての実験を行った。
表3のデータは、本開示の特定の化合物が虚血によって誘発される心筋の電気的機能障害を予防し得ることを示唆する。
Claims (33)
- 式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、式中、
Yは、−L−R1または環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
Xは、CR8またはNであり、
Zは、CR9またはNであり、
Lは、−O−、−NR5−、−NR5(CHR6)n−、−O(CHR6)n、−O(CHR6)nC(O)−、−O(CHR6)nC(O)O−、−O(CHR6)nNH−、−O(CHR6)nC(O)NH−、−O(CHR6)nNHC(O)O−または−O(CHR6)mNHS(O)2−であり、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシは各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されており、
各R2は、独立に、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
R3は、水素、ハロ、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルであり、前記シクロアルキルまたはフェニルは、1個または2個のハロ原子で任意選択で置換されており、ただし、R3が水素であるとき、pは、1または2であり、
各R4は、独立に、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R5は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたは−COCH3であり、
各R6は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−CN、−OHまたは−NH2であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、アリールまたはアラルキルであり、
R8は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシもしくは−OCF3であるか、またはR3およびR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1〜3個の二重結合を任意選択で含有し、かつO、N、およびSからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有するC4〜C8環を形成し、この環は、1〜3個のハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシで任意選択で置換されてよく、
R9は、水素、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたは−OCF3であり、
各mは、独立に、2、3、4または5であり、
各nは、独立に、1、2、3、4または5であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1または2であり、
ここで、ZがCR9である場合、Yは−L−R1であり、かつ、Lは−NR5−または−NR5(CHR6)n−ではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - Yが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、C1〜C6アルコキシ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシが各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Yが、環窒素原子を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C1〜C6アルキル、アリール、およびオキソからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、前記C1〜C6アルキルが、1〜3個のハロまたは−OHで任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−L−R1である、請求項1に記載の化合物。
- Lが、−O(CHR6)n−である、請求項4に記載の化合物。
- 各R6が、独立に、水素またはC1〜C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−OH、−NH2、−COR7、−CO2R7、−NHSO2R7、−NHCO2R7、および−CNからなる群から独立に選択される1〜3個の基で任意選択で置換されており、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびC1〜C6アルコキシが各々、1〜3個のC1〜C6アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−OH、−NH2または−OCF3で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、
である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フルオロ、メチルまたはメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、フルオロ、−CF3、−OCF3、−O−CH2−CF3またはシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたは−OCF3である、請求項9に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CR8である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、CR9である、請求項1に記載の化合物。
- R9が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- qが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- pが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、式IAの化合物
である、請求項1に記載の化合物。 - XがCHであり、ZがCHであり、pが0でありそしてqが0である、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、式ICの化合物
-
-
からなる群から選択される化合物。 - 薬学的に許容される添加剤および治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる剤での処置によって軽減可能である病態を処置するための組成物であって、治療有効用量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、QT延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行の一つまたは複数から選択される心血管疾患である、請求項27に記載の組成物。
- 前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、請求項27に記載の組成物。
- 前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の一つまたは複数をもたらす、請求項27に記載の組成物。
- 治療における使用のための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、QT延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行から選択される一つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、QT延長症候群、肥大型心筋症および間欠性跛行から選択される一つまたは複数の疾患を処置するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
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